HU228014B1 - Use of 4-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzene for prophylaxis and treatment of sequelae of reduced circulation in the brain and neurodegenerative disorders - Google Patents
Use of 4-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzene for prophylaxis and treatment of sequelae of reduced circulation in the brain and neurodegenerative disorders Download PDFInfo
- Publication number
- HU228014B1 HU228014B1 HU9900508A HUP9900508A HU228014B1 HU 228014 B1 HU228014 B1 HU 228014B1 HU 9900508 A HU9900508 A HU 9900508A HU P9900508 A HUP9900508 A HU P9900508A HU 228014 B1 HU228014 B1 HU 228014B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- treatment
- formula
- compound
- medicament
- manufacture
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 17
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims description 6
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 title claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 title description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title description 2
- CKMYBWFAEDRURO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-amino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]cyclohexa-1,5-dien-1-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC)=CCC1(N)NCC1=CC=C(F)C=C1 CKMYBWFAEDRURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 8
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 claims 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 claims 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 claims 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 claims 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 claims 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 230000007786 learning performance Effects 0.000 description 14
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 11
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 7
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 7
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000002032 cellular defenses Effects 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 phenytoin Chemical compound 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Virology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Számos bevezetett antikonvuizív szerrel ~ elsősorban a GABA-potencirotó anyagokkal, mint amilyen a fenobarbital, a diaz'epem és a clonazepam, de a pbenytoin is, mely utóbbi nátriumcsatorna-blokkoió: - az a probléma, hogy negatívan befolyásolják a szellemi teljesítményt. A gátlások erősítésével az agyban az antikonvulzív hatás mellett egy központi szedatív hatás is fellép, ami csökkenti a betegek felfogóképességét.
Ezek as antikonvulzív szerek ezenkívül sem az állatkísérletekben, sem a betegeknél nem fejtenek ki neuroprotektív hatást; az agyi vérszegénység - mint az például gutaütésnéi fellép - következményeit nem enyhítik·.
Epilepsziás epizódnál szintén ellátási hiány lép fel az érintett agyterületen, ez azonban nem vérszegénységre, hanem erős sejtaktiválásra vezethető- vissza, ami megterheli, a raktárakat és az érintett területre való ©beszállítás már nem elégséges .
Kívánatos lenne ezért olyan antikonvulzív szór kifejlesztése, ami a megterhelt agyban neuroprotektív hatást fejt ki. Neuroprotektív hatásra szükség van más neurodegeneratív megbetegedések késelésénél is. Ilyennek tekinthetők például az
Alzheimer-kór, a Huntington-chorea, a multiplex szk.lerősis, az AIDS által kiváltott encephalopa.tbia, és más, fertőzésekkel összefüggő encephalopathia-k, amelyeket. rubeolavírusok, berpesvírusok, Sörreliák ás ismeretlen kórokozók váltanak ki, a Creutzfeld-Jakob megbetegedés,· az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) , a Parkinson-kór, a traumák által kiváltott neuroőegsnerácíók és neuronális túlizgatottság következtében beálló állapotok, mint gyógyszermegvonás esetén vagy mérgezéskor, valamint a perifériás idegrendszer neurodegeneratív megbetegedései, úgymint a polyneuropathia és pölyneuritis-ek.
Az agyi vérszegénység és a gutaütés kezelésére jelenlegtöbb stratégiát követnek, Megelőzésképpen alkalmazhatók olyan gyógyszerek, amelyek gátolják a vérrögképződést, és javítják a. vér folyási tulajdonságait· ilyen például az acetil-szalicí1~ sav. Az ilyen kezelés azonban csupáncsak megelőző hatású/ gvógy i t ás ilyen módon nem Iebe tségés.
Amikor krónikus agyi vérszegéuség áll fenn. olyan gyógyszerek. jönnek számításba, amelyek értágitó hatásúak, mint például a kalcium-antagonisták.
A gutaütés mint akut vérszegénység kezelésére olyan készítmények is alkalmazhatók, amelyek vérrögoldó hatásúak, hogy egy esetleges véreizáródást meg lehessen gátolni. Ezeket azonban csak akkor lehet alkalmazni, ha részletes vizsgálatokkal egyértelműen tisztázták, hogy a gutaütés oka nem agyi vérzés. A gutaütés kezelésére klinikai kipróbálás alatt állnak NMDAantagonista hatású készítmények, amelyek az elégtelenül ellátott sejtek tűlaksiválását közvetlenül gátolják. Ezeknek az anyagoknak azonban komoly mellékhatásai lehetségesek, A jelenlegi állapot szerint ezért ezeket csak intenzív orvosi keze* * * V ΦΦΦ
ΦΦ * Λ φ φ X *
Φ ♦ Φ XX »φ» « φ
Φ ΦΦΦΦ φ « φ ΧΦΦΦ « X φ «. «φ χ φ lés mellett, a diagnózis egyértelmű felállítása után lehet alkalmazni. Az NMDA-antagonisták ezen kívül az agy plaszticitásának gátlásával negatív hatást fejtenek ki a tanulási teljesítményre. Ezeknek -a készítményeknek a megelö-ző célzatú alkalmazása ezért, állatkísérletekben mutatott jő megelőző -hatásuk dacára, a jelenlegi álláspont szerint kizárt.
Találmányunk célkitűzése olyan, a gutaütés, az agyi vérszegénység, és más, idegsejteket megterhelő állapotok, megelőzésére. és kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény kifejlesztése volt, amely jő neuroprotektiv tulajdonságokkal rendelkezik -és lehetséges mellékhatásai csekélyek.
Heglepő módon azt találtuk, hogy az (1) képletű vegyűlet jelentős neuroprotektív hatást fejt ki állatkísérletekben.
Ezáltal teljesen új lehetőségek nyílnak az akut és krónikus agyi vérszegénység, különösen a gutaütés, valamint a neurodegeneratív megbetegedések következményeinek megelőzésére és kezelésére.
Farmakológia! vizsgálataink során célunk sz (X) képletű vegyűlet tanulási teljesítményre és neuroprotektív hatásra vonatkozó modellekben való vizsgálata- volt, hogy megbecsülhessük ezeknek, a paramétereknek, a lehetséges befolyásolhatóságát, mivel az il) képletű vegyűlet egyebek között GABA-erg hatást fejt ki. Mivel, az epilepsziás beteg az ismétlődő- epizódok következtében gyakran már tanulási teljesítmény csökkenéstől szenved, ezeket a kísérleteket állat-okon végeztünk, amelyeknél egy amnéziás tényező beiktatásával szintén tanulási teljesítmény csökkenést váltottunk ki. £ célból az állatokat vagy ismételten elektronokkal kezeltük, vagy alkoholéivonásnak vetettük alá; a közvetlen neuroprotektív hatás megbecsülésére az ** *«» * tt
A ·*Γ állatoknál krónikus agyi vérszegény séget .idéztünk elő- az odavezető véredények lekötésével. Mindezek a károsodások a tanulási teljesítmény csökkenéséhez vezetnek, ami az idegsejtkárosodás jeleként értékelhető. Ezekben a modellekben a GAEA-potencirozö epíiepsziaelienes szerek, mint a diazepam, és a nát~ r iurtcsatorna-blokkolök, mint a phenytoin nem fejtenek ki pozitív hatást, nagyobb dózisokban még a tanulási teljesítményre kifejtett negatív hatás is felléphet.
A kővetkező vizsgálati modelleket alkalmaztuk:
Tanulási teljesítmény,csökkenése az agyi vérátáramlás ősökké nősével
Ebben a modellben narko-tízált patkányok egyik nyaké ütőerét (carotis) lekötjük.
A narkózisból való felébredés után az állatok csökkent tanulási teljesítményt mutatnak. Ezt a pálcikára ugrási” vizsgálattal {Stabsprungtest) állapítjuk meg. Ennél a vizsgálatnál az állatoknak azt keli megtanulniuk, hogy egy a lábukra ható enyhe elektromos ütés elöl, amit előre jelez nekik egy akusztikus jel, egy a padló fölött függőlegeset·· lógó pálcikára felugorva térjenek ki. Az állatok tanulási teljesítményé·* a feltételes reakciók száma alapján (ugrás a pálcikára az akusztikus jel Időtartama alatti százalékban mérjük.
A kezeletlen és látszatoperált (narkotizált és az árfeltáráson átesett, azonban ligatúra nem történt; állatok igen gyorsan megtanulják az akusztikus jel és az azt követő kellemetlen, lábra ható ütés kapcsolatát. 4 kísérleti nap után napi 10 próbálkozással az állatok majdnem mindegyik hangjelzésnél a függőleges pálcára való felugrással reagálnak.
A baloldali oarotis ligatúrájávai ez a tanulási teljesít-
►ϊ* mény körülbelül a felére csökken.
Az íl! képletü vegyűlet 2 mg/kg i.p. mennyiségét mindegyik kísérleti fázis előtt 1 órával beadva az előkezelt állatok a ligatúra által kiváltott károsodás fennállása dacára váratlan módon éppen olyan jól, tendenciájában még jobban is tanultak, mint a nem operált állatok, Ha azonban a.z állatokat díazepammel <G> 3 mg/kg i.p. 1 órával mindegyik gyakorlási fázis előtt) előkezeltük, akkor a- tanulási teljesítmény a kezeletlen károsodott állatokéhoz hasonlóan rossz maradt.
Hasonló a helyzet a phenytoín antikonvulziv szerrel való kezelés (3 és lö mg/kg! esetében; a tanulási teljesítményt nem tudta javítani.
A tanulási teljesítmény javulása a fennálló vérszegénység dacára annak a jele, hogy sejtvédő hatás lép fel,, mivel csak a teljesen működőképes idegsejtek' képesek tanulásra..
Várható ezért, hogy ez íl) képletü vegyűlet sejtvédő hatást fejt ki például egy infarktus peremkerületén, ahol vérszegénység is fennáll, vagy a terhelés siló sejtekre, amelyek relatív energiahiánynak vannak kitéve.
Ezáltal ez infarktus: kiterjedése és ezáltal a károsodások csekélyebbek kellene hogy legyenek, és lehetővé válik az erősen megterhelt sejtek túlélése.
* φΦ «.
* X χ χ V β • * ν« > φ X Φ φ♦ ΧΦ X Φ Φ Φ 4 ΧΦΦ ♦ »« X #
1. táblázat
A feltételes reakciók százalékos száza pálcikára ugrásban a bal carotls ligatúráj-a által okozott károsodás után
| Bal carotls ligatúra | 1. nap | 2 . nap | 3. nap | 4 . nap |
| (1! képletü vegyület. 2. mg/kg | 20 ±2,6 | 59±7,7 ' | 54±9,1 | 7 0±6,5 * |
| kontroll ligatúra | 1ő±2,2 | 30±3,7 | 38±3,1 ** | 3913,8 +* |
| kontroll látszati igatúra | 1802,3 | 55±6,9 | 5915,9 | 62±5,9 |
| diazepam 0,3 mg/kg | 9±1, 8 | 37±4,2 ” | 38±5,1 | 44±5,0 |
| kontroli ligstűra | 131:3, ÍT | 30±2,l | 36±3,1 | 38*3,3 |
| kontroli látszatligatúrs | 21±.2,3 | 5215,1 | 64±4,8 | 71±3,8 |
| phenytoin 10 mg/kg | 1.3±2,1 | 3814,2 | 4 5 ±5 f 6 | 4814,4 ' |
| phenytoin 3 mg/kg | 14±1,6 | 3813, >S | 39±4,1 | 4214,7 |
| kontroll ligatúra | . υ \ * | 3Q±2,I | 37±2, β | 3813,6 |
| kontroll ;látszatligatúra | 3112,3 | 5215,1 | 64±4,8 | 711-3,3 |
A látszat-operáit kontrollcsoport, és- a ligatúrán átesett kontrollcsoport közötti jelentős eltérést ft-teszt) * jellel » rf ««4 # 9 « rf vi Φ ♦ * «4 x * jelöltük ρ<0,05 esetében és *r jellel jelöltük p<0,01 esetében,
A ligatúrán átesett ko-nt roll csoport és a kezelt kontrollcsoport közötti jelentős eltérést * jellel jelöltük p<0,05 esetében és *' jellel jelöltök p<0,01 esetében.
Az (ií képleté vegyület nem csak ebben a modellben mutatott kiváló hatást, hanem az elektroso-kk ismételt alkalmazásával kiváltott tanulási teljesítmény csökkenést is enyhíteni lehetett az (1; képleté vegyület z mg/kg mennyiségével a kísérlet előtt 1 órával végzett előkezeléssel,
Híg a 4. kísérleti napon a károsodott kísérleti állatok csak 32±2,9 á-ban mutattak feltételes reakciót, a kezelt állatok 4S±4,5 %-ban hajtották végre helyesen a feltételes reakciót .
£z a hatás 2 érás előkezelési idő után is kimutatható volt, A feltételes reakciók száma itt a kontrollcsoport 35*3,7 %-áról 52±3,9%-rs nőtt a kezelt csoportban.
Az alkoholelvonássai előidézett tanulási teljesítmény csökkenést is pozitívan lehetett befolyásolni.
Az (I) képletű vegyület ezáltal mint igen specifikus hatóanyag alkalmazható akut és krónikus cerebrális vérszegénység - különösen gutaütés - következményeinek kezelésére, valamint minden, az idegsejteket megterhelő állapot alatti és utáni kezelésre ,
Az anyag állatkísérletben mutatott csekély mellékhatása alapján az (I) képlete vegyület a fenti megbetegedések és állapotok megelőzésére is alkalmazható.
Az -I; képletű vegyület szerkezetileg rokon a flupirtinóéi, egy kiinikailag bevezetett centrális anaigetlkammal.. Alt a flupirt.lnnél üHDA-antágonis etikus hatást találtak « *V'· * ί ' '·· *
X X φ « χ V . Φ β « * X » V #««♦ «ΦΦ X X» »
95/05175 számú nemzetközi szabadalmi leírás;·, az ilyen hatás az (1) képletü vegyület esetében az in vitro kísérletekben kizárható volt.
Sem az NHDA-rsceptorok különböző kötődési helyeihez valóaffinitást, sem az HMDA által kiváltott áramlásra kifejtett közvetlen befolyást nem tapasztaltunk.
Az (1) képletü vegyület részletesebb vizsgálata során a központi analgetíkus hatás kimutatására a hot piste” vizsgálatban a flupirtínnel ellentétben ~ amelynek centrális analgetikus hatása a hot plate vizsgálatban egerek esetében 30 mg/kg közepesen hatásos dózissal bizonyítható - nem volt kimutatható centrális analgetíkus hatás,
Az NMDA-antagonisták súlyos pszíchotikus zavarokat, úgy mint sztereotip jelenségekkel járó ataxiát válthatnak ki,
Az (I) képletü vegyület és az annak előállítására szolgáló eljárás ismert (42 00 259 számú MS2K~beli szabadalmi le1rás) .
A vegyüíetet ismert módon szokásos készítményekké, úgymint tablettákká, kapszulákká, drazsékká, pirulákká, granulátumokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenzlókká és oldatokká dolgozhatjuk fel közömbös, nem mérgezd, gyógyszerészetilég elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagok alkalmazásával.
Ennek során az fi) képletü vegyület napi dózisa orális vagy parenterális adagolás esetén 5Ö-S0G mg. Szükség esetén ettől a mennyiségtől el lehet térni, mégpedig a testtömegtől és a beadási út speciális fajtájától eltérően.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYBONTOK vagy gyógyászatiíag alkalmazható sói alkalmazása krónikus ce~ rebrális várszegénység - különösen gutaütés ~ következményeinek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításában,
- 2. Az ί I} képletü vegyületek alkalmazása neuroőegenerativ megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításában .
- 3. Az (Ii képletü vegyület 2, igénypont szerinti alkalmazása Alzhelmer-kór kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításában.
- 4. Az (I) képlete vegyület 2. igénypont szerinti alkalmauuntmeton•a kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításában, ny neoietu vegyület 2, rgényo-or :erinti aiKaima:á.se scierosis multiplex kezelésére alkalmas gyógyszer készít iények előállításában.β. Az fi) képletű vegyület 2. igénypont szerinti alkalma··· zása amiotrdfíás laterális szklerózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításában,
- 7. Az (I) képletű vegyület 2. igénypont szerinti alkalmazása AIDS által kiváltott eneephalopathia, és más, fertőzésekkel összefüggő encephalopathia-k, amelyeket rubeolavírusok, herpesvírusok, Borreliák és Ismeretlen kórokozók váltanak ki, kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításában,
- 8. Az (i) képletü vegyület 2. igénypont szerinti alkalmazása Crentzféld-Jákob megbetegedés kezelésére alkalmas· gyógyszerkészítmények előállításában,3. Az {1} képletű vegyület 2. igénypont szerinti alkalmazésa Parkinson-kór kezelésére alkalmas gyógyszerkészímények. előállíkásában.
- 10, Az ti) képletü vegyület 2. igénypont szerinti alkalmazása trauma által kiváltott neurodegenerácíók és nenronális tóiizgatottság! állapotok, igy gyógyszereIvónás vagy mérgezés által bekövetkező állapotok kezelésére alkalmas gyégysserkész í t menyek e 1 őál Üt ás ában.
- 11, Az 01} képletü vegyület 2. igénypont szerinti alkalmazása a perifériás idegrendszer neurodegenerativ megbetegedéseinek, így polyneuropathia-nak és polyneuritis-nek a kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításában.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19539861A DE19539861A1 (de) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
| PCT/DE1996/001951 WO1997015300A2 (de) | 1995-10-26 | 1996-10-15 | Verwendung von 4-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxycarbonylaminobenzen zur prophylaxe und behandlung der folgen der akuten und chronischen zerebralen minderdurchblutung sowie neurodegenerativer erkrankungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9900508A2 HUP9900508A2 (hu) | 1999-06-28 |
| HUP9900508A3 HUP9900508A3 (en) | 1999-11-29 |
| HU228014B1 true HU228014B1 (en) | 2012-08-28 |
Family
ID=7775835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9900508A HU228014B1 (en) | 1995-10-26 | 1996-10-15 | Use of 4-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzene for prophylaxis and treatment of sequelae of reduced circulation in the brain and neurodegenerative disorders |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5852053A (hu) |
| EP (1) | EP0857065B1 (hu) |
| JP (2) | JP4567101B2 (hu) |
| KR (1) | KR100423823B1 (hu) |
| AR (1) | AR004108A1 (hu) |
| AT (1) | ATE178487T1 (hu) |
| AU (1) | AU706735B2 (hu) |
| BR (1) | BR9610899A (hu) |
| CA (1) | CA2188841C (hu) |
| CZ (1) | CZ291456B6 (hu) |
| DE (2) | DE19539861A1 (hu) |
| DK (1) | DK0857065T3 (hu) |
| ES (1) | ES2131973T3 (hu) |
| GR (1) | GR3030336T3 (hu) |
| HU (1) | HU228014B1 (hu) |
| ID (1) | ID16489A (hu) |
| IL (1) | IL123523A (hu) |
| NO (1) | NO316493B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ326754A (hu) |
| PL (1) | PL185714B1 (hu) |
| RU (1) | RU2201227C2 (hu) |
| SK (1) | SK283222B6 (hu) |
| TW (1) | TW457084B (hu) |
| UA (1) | UA51681C2 (hu) |
| WO (1) | WO1997015300A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA968991B (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
| GB9915414D0 (en) * | 1999-07-01 | 1999-09-01 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
| US6472165B1 (en) * | 1999-08-03 | 2002-10-29 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Modulatory binding site in potassium channels for screening and finding new active ingredients |
| US6117900A (en) * | 1999-09-27 | 2000-09-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain |
| US6348486B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-02-19 | American Home Products Corporation | Methods for modulating bladder function |
| US6589986B2 (en) | 2000-12-20 | 2003-07-08 | Wyeth | Methods of treating anxiety disorders |
| US20020183395A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-12-05 | Wyeth | Methods for treating hyperactive gastric motility |
| US7205307B2 (en) * | 2002-02-14 | 2007-04-17 | Icagen, Inc. | Pyrimidines as novel openers of potassium ion channels |
| PT1578740E (pt) | 2002-12-27 | 2007-05-31 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 1, 2, 4-triaminobenzeno úteis para tratamento de distúrbios do sistema nervoso central |
| UA79666C2 (en) * | 2002-12-27 | 2007-07-10 | Lundbeck & Co As H | 1,2,4-triaminobenzene derivatives suitable for the treatment of the central nervous system disorders |
| MXPA05010174A (es) * | 2003-04-25 | 2005-11-08 | Lundbeck & Co As H | Derivados de indol e indolina sustituidos. |
| US7799832B2 (en) * | 2003-10-23 | 2010-09-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Combinations of retigabine and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
| TWI349666B (en) | 2004-03-12 | 2011-10-01 | Lundbeck & Co As H | Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives |
| EP1861394A1 (en) | 2005-03-03 | 2007-12-05 | H.Lundbeck A/S | Substituted pyridine derivatives |
| US7960436B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
| US20080045534A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators |
| US8993593B2 (en) * | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
| BRPI0716715B1 (pt) * | 2006-08-23 | 2021-07-06 | Xenon Pharmaceuticals, Inc | Derivados de 4-(n-azacicloalquil) anilidas como moduladores de canal de potássio, seus usos, produto, composição, comprimido e cápsula |
| US8722929B2 (en) * | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
| MX2009005652A (es) * | 2006-11-28 | 2009-08-07 | Valeant Pharmaceuticals Int | Analogos 1,4 diamino biciclicos de retigabina como moduladores de canales de potasio. |
| US8367684B2 (en) * | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8563566B2 (en) | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
| US7786146B2 (en) * | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
| US20100323016A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| US20100323015A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| EP2318001A4 (en) * | 2008-07-18 | 2013-02-20 | Valeant Pharmaceuticals Int | FORMULATION WITH MODIFIED RELEASE AND USE METHOD |
| WO2013011518A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of retigabine of the formula i and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN103073455B (zh) * | 2011-10-25 | 2015-08-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途 |
| CA3132310C (en) | 2012-08-07 | 2024-01-09 | Children's Medical Center Corporation | Potassium channel openers for treating neurodegenerative diseases |
| CN105017085B (zh) * | 2014-04-28 | 2018-06-29 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途 |
| CN114667146A (zh) | 2019-11-08 | 2022-06-24 | 泽农医药公司 | 治疗抑郁症的方法 |
| TW202245744A (zh) | 2021-02-09 | 2022-12-01 | 加拿大商再諾製藥公司 | 治療失樂症之方法及用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2817334B2 (ja) * | 1990-03-29 | 1998-10-30 | 株式会社ツムラ | 神経細胞保護剤 |
| DE4200259A1 (de) * | 1992-01-08 | 1993-07-15 | Asta Medica Ag | Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| DE4327516A1 (de) * | 1993-08-17 | 1995-02-23 | Asta Medica Ag | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
| TW280819B (hu) * | 1993-11-17 | 1996-07-11 | Sumitomo Pharma | |
| DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
-
1995
- 1995-10-26 DE DE19539861A patent/DE19539861A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-10-15 UA UA98052705A patent/UA51681C2/uk unknown
- 1996-10-15 HU HU9900508A patent/HU228014B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 PL PL96325956A patent/PL185714B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 KR KR10-1998-0702958A patent/KR100423823B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 RU RU98109951/14A patent/RU2201227C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 IL IL12352396A patent/IL123523A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 WO PCT/DE1996/001951 patent/WO1997015300A2/de active IP Right Grant
- 1996-10-15 JP JP51618597A patent/JP4567101B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-15 EP EP96945354A patent/EP0857065B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-15 ES ES96945354T patent/ES2131973T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-15 DE DE59601624T patent/DE59601624D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-15 AU AU15400/97A patent/AU706735B2/en not_active Ceased
- 1996-10-15 CZ CZ19981225A patent/CZ291456B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 AT AT96945354T patent/ATE178487T1/de active
- 1996-10-15 SK SK520-98A patent/SK283222B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 BR BR9610899A patent/BR9610899A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-15 NZ NZ326754A patent/NZ326754A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 DK DK96945354T patent/DK0857065T3/da active
- 1996-10-21 TW TW085112851A patent/TW457084B/zh active
- 1996-10-24 ID IDP963059A patent/ID16489A/id unknown
- 1996-10-25 ZA ZA968991A patent/ZA968991B/xx unknown
- 1996-10-25 AR ARP960104912A patent/AR004108A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-10-25 CA CA002188841A patent/CA2188841C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-28 US US08/736,166 patent/US5852053A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-25 US US08/937,420 patent/US5849789A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-02 NO NO981503A patent/NO316493B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-27 GR GR990401425T patent/GR3030336T3/el unknown
-
2008
- 2008-07-15 JP JP2008183440A patent/JP2009007366A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228014B1 (en) | Use of 4-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzene for prophylaxis and treatment of sequelae of reduced circulation in the brain and neurodegenerative disorders | |
| Hwang et al. | Microglia signaling as a target of donepezil | |
| EA035711B1 (ru) | Применение d-сорбита для лечения смт и связанных с ним расстройств | |
| AU2002340971B2 (en) | Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the treatment of dyskinesia and movement disorders | |
| US4221784A (en) | Process and composition for treating disorders by administering lecithin | |
| DE69612510T2 (de) | Verwendung von 1-(2-naphtylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin zur herstellung eines medikaments zur behandlung der amyotrophen lateralsklerode | |
| IL97796A0 (en) | Pharmaceutical compositions containing n-alkylated 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid esters,certain such compounds and their preparation | |
| SI9720060A (sl) | Uporaba 2-fenil-1,2-benzizoselenazol-3(2H)-ona za pripravo farmacevtskega pripravka za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni | |
| HUE030367T2 (hu) | Gyógyászati készítmények gyomor-bypass mûtéten átesett páciensekben vitamin- és ásványianyag-hiány kezelésében vagy megelõzésében történõ alkalmazásra | |
| CA2457982C (en) | Use of nefiracetam for treating neurodegeneration | |
| AU784418B2 (en) | Method for treating neurodegeneration | |
| CN109966278A (zh) | 草酰苹果酸在制备治疗神经细胞损伤的药物中的应用 | |
| NZ500849A (en) | 1-aryl-imidazolin-2-ones and 1-aralkylimidazolin-2-ones including 1-(4-chlorophenyl)-4-morpholinoimidazolin-2-one for treating conflict-related anxiety | |
| JPS5824520A (ja) | 精神病治療薬 | |
| MXPA98003172A (en) | Use of 2-amino-4- (4-fluorbencilamino) -1-etoxicarbonilaminobenceno for prophylaxis and the treatment of the consequences of the acute and chronic deficit of brain blood irrigation, as well as neurodegenerati diseases | |
| WO1998004262A1 (de) | Prophylaxe und behandlung der folgen der zerebralen minderdurchblutung sowie neurodegenerativen erkrankungen | |
| Li et al. | Calcium channels mediate mechanically induced bone adaptation in vivo | |
| MXPA98003271A (en) | Use of 1- (2-naft-2-iletil) -4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahydropiridine for the preparation of drugs for the treatment of lateral sclerosis amiotrof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |