HU227453B1

HU227453B1 - Hiv replication inhibiting pyrimidines, and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU227453B1
Application number: HU0104177A
Authority: HU
Inventors: Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries; Bart De Corte; Marc Rene De Jonge; Jan Heeres; Chih Yung Ho; Paul Adriaan Jan Janssen; Robert W Kavash; Lucien Maria Henricus Koymans; Michael Joseph Kukla; Donald William Ludovici; Koen Jeanne Alfons Van Aken
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1998-11-10
Filing date: 1999-09-24
Publication date: 2011-06-28
Also published as: HRP20080359B1; AP1683A; NL300373I2; IL143023A0; HK1025330A1; NO2009003I1; EP1002795B1; LTPA2008016I1; HK1048817B; US7037917B2; JP2002529456A; FR09C0004I2; HUP0104177A3; IL169949A; SK287270B6; US20030114472A1; CN1214013C; LU91528I2; US8003789B2; EE05086B1

Description

A. találmány plrinüdis-szártnazékolorak a humán ímmunhiányos vírus fllíV) szaporodásit!: gátló hatású gyógyászán készítmények előállítására való alkalmazására, továbbá új pirismdm-szátmaaékokxa, ezek gyógyászári hasznos kására és előállítására, illetve az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.

A í) 834 507 számú európai szabadalmi leírásban olyan szubsztituált áamri.no-{^:,3,5-triazl'n-származékokat ismertetnek, amelyek képesek a HÍV szaporodást gátolni. A találmány szerinti vegyületek az ismert 1 .Ő.S-trlazrs-szárorazékoktó· .szerkezetükben különböznek, továbbá abban, hogy a HÍV szaporodását gátló hatásuk kedvezőbb,

Mind a ö 945 442, miad a 0 945 443 számú európai szabadalmi leírásban HÍV szaporodását. gátló hatású szubsztituált piriíatdin-származékokat ismertetnek. A találmány -szériát! vegyületek az ezekben a leírásokban isitíerteteö vegyületektől a pirimidin gyűrő szubsztitnenseinek szerkezetében különböznek,

A WÖ 9 8/41512 számú nemzetközt közrebocsátási iratban szubsztituált 2-amlinopirmiitítn-szármar zékokat, illetve ezek fehérje kinázokra kübliéit szelektív gátló hatását-ismertetik.

A t) 135 472 számú európai szabadalmi leírásban. mikrobicid hatású NC-(2-!Ütr<!feríjí)-2.-tín:toopirin-;!<ih!“ -származékokat ismertetnek.

A WO 95/10506 .száma nemzetközi közrshöcsáiási iratban IN-alkü-N-tarii-pirimidlsaímaiokat és ezek származékait, Híetve- ezeknek a vegyületeknek körriketropint felszabadító fektet- gátlására történő alkalmazását ismertetik.

A jelen találmány az (l) általános képfeíó

R

vegyületek, ezek N-oxidjai, gyógyászatilag elfogadható addíciós sói, kvaterner amm-származékaí és sztereokémiát izomer formái HÍV (humán Ímmunhiányos vírus) fertőzés kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazására vonatkozik. Az (f) általános képletben a értéke ö, 1,2,3,4 vagy 5;

R⁵ jelentése hidrogénatom; árucsoport; formilcsoport; az alkllrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkükatbomlcsoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; az alki’részbeo. í-6 szénatomot tartalmazó alkoxtkarbonlicsoport; formil-, az alki-készben 1 -6 szénatomot tartalmazó átkilkarboml-, az ahdlrészfeen 1-6 szénatomot tartalmazó aíkoxikarboní.l- vagy az alkllrészben 1-6-szénatomot tartalmazó aíkükarboniloxieseporttai szubsziítuáh. í tó szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy pedig az alkílrészbes 1-6 szénatomot tartalmazó alk-oxikasdxmilesoperttol szubszri-tuáh, az alfólrészekben külön-kötón l-ő szénatomot tartalmazó alkoxi-alkdkarbotulcsopert: és mindegyik R² egymástól függetlenül halógénatomot; hídroxilcsoportok ciano- vagy -C<~O)R⁶- általános képletö csoporttól adott.esetben szabszfitóált 1-6-szénatomot tartetaazó-alkilcsoportot; 3-7'szénatomot tartól94143-3689 MR/JG mazó cikloalkilesoporíttt; egy vagy több balögéo&totmml vagy cianoesoportód adott esetben szöbszritoálí 2-6 szénatomot tartalmazó Aenüésoportot:. egy vagy több hatogénatommai vagy eiasoesoporttal adott esetben szubsztttaálf 2-6 szénatomot tartalmazó alkinllcsoport-ot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkcíxicsoportof; az alkatrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxikarhonlk'soportot; karboxtfcsoportot; cianocsoportott nítroesöportot; ambtocsöportoi; mono· vagy di(l-6 szénatomot tartahnazó)aikilamsaocsoportot; pehliaiegénatetilcsoportot; po-lihaiogénmetoxiesoportoi; pol-MogénmetÖtíoesoportot; vagy -S<«O)pR^t ~MH-S(-O)_pR⁶-; -C(-O)R⁶-: -NHC(===O)H; -C(-O)KHNH₂-; -NHC{=O0; -C{~NH)R⁶' vagy (c) általános képletű csoportot

jelent;, és az utóbbi képletben mindegyik A egymástól függetlenül mttogémitomot vagy tnetinesopo-rtot vagy CRŐ általános képletö csoportot és· B miiaocsoportot vagy oxigén- vagy kénatorno; vagy -NR^ általános képletö csoportot jelent;

p értéke 1 vagy 2; és

R* jelentése metil-, amino-, mono- vagy dimeiilatnino- vagy poiíhalogémnetilesoport;

L jelentése 1-10 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-10 szénatomot tartateizó alkenil-, 2-1Ö szénatomot tartalmazó alkinii- vagy .3-7 szénatomot tartalmazó m'kíoaSdlcsoport, mintelletí mindegyik említett alifás csoport adott esetben .szubsztitaálva· lehel a következőkben felsorolt, egymástól ©ggedémíl megválasztott 1 vagy 2 szubsztituenssel:

*3-7 szénatomot tartalmazó eikfealkifesopört;

*iadoltl’ vagy izofedotilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben szahszdtuáiva feltét egy, kettő, három vagy négy szubsztitoenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva lA^őnaionmaal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil·, bidroxi-·, 1.-6 szénatomot tartalmazó .alkoxi·, -ciano··, aminokarfeosil-, nitro-, amino-, poübalogémnetii-, polihatogémnetoxi- vagy az alkllrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkilkarbonifcsoporttal;

*foiil-, piridmil--, pinníidmil-, pirazinil- vagy píridazinilcsoport, mely aromás gyűrök mindegyike adott esetben szubsztituálva fehet egy, keltő, három vagy négy vagy öt szubfötjtuenssel,. éspedig egymástól függetlenül megválasztva az R^ jelentésénél megadott. azabszdtaensekksil; vagy

L jelentése -X-R* általános képletö csoport, ahol

R⁵ jelentése feoil-, piriöinil-, pirtnöólmt-, pirazinil- vagy piridazínifesoport, mely aromás gyűrök .mindegyike adott esetben szubsztttoálva lehet egy, kettő, bárom, négy vagy itt szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül meg választva R^ jelentésénél megadott szahsztítoensekkeh és

X jelentése -NR^!-NH-NH-, -N+N-, -<>, -C(O)-, -CHOH-, -S-, -S(=Oj- vagy -S«?}₂- csoport;

Q jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, poiihalogén(l-6 szénatomot íartalmazőjalkll- vagy -NR⁴R³ áitolártos képfehi csoport; és

RÓ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy bidroxi-, 1-12 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-12 szénatomot tartalmazó alkoxi-, az álkérészben I-12 szénatomot tartalmazó alkiikatfeonil-, az. alkilrészhea 1-12 szénatomot tartalmazó alkcodkarboníl-, aril-, amino-, az alkílrészhen· vagy aifcilrészekben. 1-12 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkiiamino- vagy az alkiltészben vagy alkílrészekben 1-12 szén«♦ X* * X <Φ « «« atomot tartalmazó mono- vagy dialkil8m.i.«okartsonilesoporto.| jelest. mimsUstt az említett 1-12 szénatomot tartalmazó alktfcwportok mmdegytke adott őseiben egymástól fSggettewl egy vagy két sznbszbtoensset, éspedig híóroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó- alkoxi.-, az alktbészben 1-6 szénatomot tartalmazó htdtoxtalkoxí-, karboxt-, az slkllrészben 1-6 -szénatomot tartalmazó alköxiteböntí-, ciano-, amino-, Iml-no··, az alkilrészhea vagy aifeilrészekbea 1-6 szénatomot tartalmazó mono- vagy díalktlarnino-, políIxalogénmettl·, poíthnlogémaetoxi-, poldsalogémaettltío-. -S(~OjpR.⁰, -NH-S(~O}₄₎R^f\ -C(”Ö}R.'’,

-CMWíbiiU -NHC<O>R^, -C(-NH}R⁶, aril- és Hét csoportok közül megválasztott sztíbszötoenssel helyettesített lehet; vagy

Rz és R⁵ együtt pimslidtól··, pipettáit»!-, tsorfelinil-, azido- vagy mono- vágy <6(1-12 szénatomét tartaimazó)alkilaau«o-(l-4 szénatomot tartalmazólalkiSáénesöportot a&otnak:

Y jelentése halogénatom; hidroxilcsoport; 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport:; egy vagy több balogénatommal adott esetben, szubsztituált 2.-6 szénatomot tartalmazó aicenüesoport; egy vagy több balogéaatommal adóit esetben szabsz;imák 2-6 szénatomot tartalmazó alkírnlcsoport: ciano- vagy -Cö-OIR⁰általános képletű csoporttal szübsztituák 1-6 szénatomot ''tartalmazó alktfesopórt; 1-6 szénatmnot tartalmazó alkoxicsoport; az aikilrészbes 1-6 .szénatomot tartalmazó alkoxrkarhondcsoport:; ksrboxilesoport; cianocsoport: niítocsoport; aminocseport; sz alkálrészísen vagy álkérészekben 1 -6 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkilamiuoescoortt pelíhabgétmtotílcsoport; pöiíhaiogénmetoxiosopört; polsMogénmetötíocsoport; -SAöSpR⁶; -NH-S(-O)pR⁶- -C(-O)R⁶; -NHC(-O>H; -C{-O)NHNH2; •NílCt-OiR⁶; -C(~NH)R^fe vagy arilcsoport;.

aril jelentése fenilcsoport vagy egy, kettő, bárom, négy vagy Öt szsfeszböienssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva balogénatommal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 3-7 szénatomot tartalmazó cskioalkiicsoportíal, í-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, ctaaóesöportíal, ttitroesoporttal, az alkítrészben i-6 szénatomot tartalmazó polibalogénaíkilcaoporttal vagy az alkoxtrészben 1-6 szénatomot tartalmazó polikaiógénalköxiésöporttal sznbszbtuált fenilcsoport; és

Hét jelentése alifás vagy aromás teeroeddösos csoport, mitneltott az alifás heterociklusos csoport pirroüdinil-, piperidlail··, .Immopipettdmilr, piperazlnil-, morfolimt-, tetraíndrofutanil- vagy tetrahldrotiemícsoport lehet, mely alifás beteroetótsos· csoportok mindegyike· adott esetben .szsbsztitnáiva lehet egy oxocsoporttal; és az említett aromás heteióeildusós csoport pirrolil-, femnil-, ttenil-, pináin!!-, plrítnidinis-, piruzinií- vagy pírídszimlesöport lehet, mely aromás heterociklusos csoportok mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet hidrexiicsoporttul.

A találmány továbbá. az: új (I -a) általános képletű vegyüietekre

CM' ezek N-oxidjaita, addíetós sóira, kvatemer mais-származékaira és sztereokémiái: izomer formáira vonatkozik Az (l-a) általános képletben q értéke ö, L 2,.3 vagy 4;

♦ ♦ ♦ fc * ♦ ♦ fcfc y ««fc* *·»

R* jelentése kkkogéttatom; árucsoport; fertnsktsoport; az alkílrészben 1-6 .szénatomot tsrtahsazó alkílkaibontlcsoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsopoxt; az aikiltészben 1-6 szénatomot tartalmazó tűtexikarbonilcsoport; ionról-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkílkarboml-, az. aikiltészben 1 -6 szénatomot tartalmazó alkoxikarbenil- «agy az aikiltészben I -6 szénatomot tartalmazó aíkiik;nboruloxicsopordal -szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó- alkilcsoport; vagy pedig az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó .slkoxikarboniksoporttal szubszb-uálí, az alki'frészefebea fcölöu-külőö 1-6 szénatoxnot tartalmazó aikoxí-aikiikaxbonilesoport;

R^^a jelentése cianocsoport, atninokarbenífesopöft, mono- vagy dimeíilamiookarbondcsopori, vagy ciano-, ammokathenil- vagy -nono- vagy disnetlknninokarbosilcsoportiai szubsztituált 1-6 szénatomot taxtalmazó alkilcsopoxt, cianocsoporttal sznbszíituáii 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy eianocsoportíal szubsztituált 2-6· szénatomot tartalmazó alkimlcsoport;

mindegyik R- egymástól függetlenül halogénatomot; hidroxiicsoportot; ciano- vagy -0(-0).1^- általános képletű csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkllcsoportot; 3-7 szésaíomot tartalmazó cifcloalfcitcsopottof; egy vagy több balogénál ómmal vagy cianocsoporttal adott esetben szöbsztátaált 2-6· szénatomot tartalmazó alkenilcsoportot;. egy vagy több haiogéogtommal vagy eiaxtocsoporttal adott esetben szafeszlrteáít 2-6 szénatomé¹· tartalmazó alkiniiesoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsopoxtot; az alkílrészben 1-6 szénatomot tartnhnnzó alkoxikarbon.dcsoportot; katboxiicsoportot; eiáísocsoportot; mtrocsepörtoí; aminocsoportot; mono- vagy dí(t-6 szénatomot tartdlnaaző)aikílainis5ocsoportot; polihalogérttnetilesoportoi; poiiliaiogéntsetoxlcsoportot; poíihalogénmetilttocsoportot; vagy -NH-ShOi^R⁶; -C(-O)&⁶;. -NHC(=O)K; -C<<WíNH₂; -NHC(O)R⁶; -C(-W)R⁶; vagy íc) általános képleté csoportot (c) jelem;: és az utóbbi képletben mindegyik A egymástól függetlenül aitógénatomot vagy metincsoportot vagy GR^,<? általános, képleté csoportot és

S nninocsoportoí vagy oxigén- vagy 'kénatomot vagy -NRⁿ általános képletű csoportot jelent;

p -értéke Ϊ vagy 2; és

R^ö jelentése metil-, amino-, rnoao- vagy dtmetiíatnlno- vagy polihafogénmetifesoport;'

I, jelentése 1-10 szénatomot iartalsxazó alkil-, 2-111 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-f.ö szénatotnot tartalmazó alkinil- vagy 3-7 szénatotnot tartalmazó cikloaikilcsoport, mimellett mindegyik említett alifás csoport adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben ieisorolt, egymástól függetlenül megválasztott I vagy 2 szubsztituenssel:

*3-7 szénatomot tartalmazó clkioalkllcsoport;

♦indolil- vagy izoindolilesöpört, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva leket egy. kettő, három vagy négy szabsztitaextssei, éspedig egymástól függetlenül megválasztva balogénatommal vagy I - 6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-, 1-6 szénatotnot tartalmazó alkoxi-, ciano-, antmokarboxtíl·-, nitro-, asűjso-, polihalogémnetií-, polihalogénmetoxi- vagy az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alfcilkarhonlfeso porttal;

«χ«« «« *fe«.íl-, piridkát-, pirimídimk pírazmü- vagy pindázihilesöpört, mely aromás- gyűrök mindegyike adott esetben szubsztituálva tehet egy, kettő, bárom vagy négy vagy öt szufesztítetssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva az R² jelentésénél megadott szubsztituensekkei; vagy

L jelentése -X-R- általános képleté csoport, áhöl

R? jelentése textil-, pírídntil--, piritnidlníi-, plrazinil· vagy píridazutíteoport, mely aromás gyűrűk mindegyike adott esetben szubsztituálva tehet egy, kettő, bárom, négy vagy öt szabsztituenssel, éspedig egymástól mggedeonl megválasztva RX jelentésénél megadott szabszlilaensokkel; és

X jelentése -NR*-, -NM-NH-, -Ν^:::Ν-, -O-, ~C(~^:<)!-, -CHOH-, -S-, vagy -8(--0)7- csoport;

jelentése hidrogén- vagy haíogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, potihaiogéa(l-ó szénatomot tartalmazójánál- vagy -Nte*R- általános. képletö csoport; és

R⁴ és RŰ egymástól függettenSí hidrogénaíorncsi vagy hidroxi-, 1-12 szénatomot tartateazo alkil-, 1-12 szénatomot tartalmazó alkoxi-, .az alkilrészhen 1-12 szénatomot tartalmazó- alkitkarhonlk, az álkérészben 1-12 szénatomot tartalmazó alkitoxikatbtmíl'-, aril-, amino-, az aíkilrészhen vagy álkérészekben 1-12 szénatomot tartalmazó mono- vagy dteikiteí&lno- vagy az alkilré-szben vagy alktkészekbea 1-12 szénatomot tartalmazó mono- vagy diálkilaminokadwmilcsoportot jelent, mimellett az emliielt 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok mindegyike adott esetben egymástól luggetlenöl egy vagy két szubsztitoemsel, éspedig hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó hidroxiaikoxi-, karboxi-, az alkilrészbeo 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxikarbojiil-, ciano-, amino-, bnno-, az alkilfészbsn vagy aikürészekbeo 1-6 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkilaróno·-, poiihalogénmedl-, poi-ihalögémnetoxi-, pokhaiogén-neíikio-, -S(-=0)^.\ -Níí-StbOiptŐS -C(^:=O)R.⁶-., -NHC(=O)H, -C(-0)NHNH₂-, -NHC(-O)R⁶-, ~C(-N?1)R⁶-, aril- és ϊ-let csoportok közül megválasztott szubsztttaenssel helyettesített .tehet; vagy

R⁴és R* együtt pirrolidiml-, píperídnsit-, mortokail-, aztán- vagy mono- vagy di{l-12 szénatomot tarialmazó)aikilamtno-il-d szénatomot tartalmszójalkdidéncsopoítot alkotnak:

Y jelentése- halogénatom; hidroxilcsoport; 3-7 szénatomot tartalmazó eiktoalkitesoport; egy vagy több halogénátommal adott esetben sztöjszfiíuáh 2-6 szénatomot tartalmazó alkenílcsoport; egy vagy több halogénatommal adott esetben szuhszfsteáh 2-6 szénatomot tartalmazó alkisrifcseport; ciano- vagy -C(--O)R^&áhalános képletű csoporttal szebszdtoáh 1-6 -szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 1-6 szénatomot tartalmazó álkexícsöpori; az alkiltsészbes 1-6 szénatomot tartalmazó a&oxttearhonttesoport; karboxilcsoport; eiaaocsopöit; nittocsoport; •amineesöport.; az allálrészben vagy alkilrészekben. 1-6 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkilaminocsoport; poisfeaiogénmetitesoport; potíhalogénmetoxtesöport'; polihalogénmetikíoösoport; -S{=· <)ipR⁶-; -NH-S(=O-?.R⁶-; .f(<})R⁶-; -NíICÍ OiH-; -C{-O)NHNH₂-;

-NHC(=O)R⁶-; C(=NH)R⁶; vagy aritcsoport;

aril jelentése -fenilcsoport vagy egv, kettő, három, négy vagy öt szubsztituenssel, éspedig egymásról Slggetteíiül megválasztva halogéoatonsmal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkifcseporttal, .3-7 szénatomot tartalmazó -cikloalfálcsopörtiai, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkoxteseporttal, csanocsoporttak nitrocsoporttal, az. aíkilrészhen 1-6 szénatomot tartalmazó pelStologénalkttesoporttai vagy :az a&oxsészhon 1-6 -szénatomot tartalnssizó polthatogéna&oxicsoporttal szabsztituáít fenilcsoport; és

Bet jelentése alifás vagy aromás heterociklusos csoport, mimellett az alifás heterociklusos csopmt pirrolidinil-. piperidittil-, homppiperidinil-, pipersziníl-. morfolinil-. tetrahidrofuraail- vagy tetpalyárotienil♦ ♦

X Η Jf « k *♦ · Φ *»* csoport fehet mely slilss betemcskteios csoportok .mindegyike· adott esetten szubszütuáKa lehet egy oxocsoporttal; és az emütetl aromás heterociklusos csoport pirtohl-, íurartíl-, tetál-, piridhul-, pinmidarui-, pirazinil- vagy piríduzhnlcsoport (etet, useíy aromás heterociklusos csoportok mindegyike adott őseiben szubsztituálva letet hidroxilcsoporttal.

A leirásb&s az 1 -6 szénatomot tartalmazó alkifesoport alatt - akár önálló csoportként, akár egy másik csoport részeként - egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó telített szénhidrogén-csoportokat, például a metil-. etil-, propil-, 1 -meületii-, hűül-, pentil-, hexil-, 2-metilpropil- vagy 2-metllh»tí'lcsoportot; az 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok alatt - akár önálló csoportként, akár egy másik csoport részeként egyenes vagy elágazó lástcö,. 1-10 szénatomot tartalmazó telített szénhidrogén-csoportokat, például az 1-6 szénatomot tartalmazó alfcilcsoportaál felsorolt csoportokat, valamint a képül-, oküt-, uooií- vagy decilc-soportof; az

1- 12 szénatomot tartalmazó .alkilcsoportok. alatt - akár önállóan, akár más csoport részeként - egyenes vagy elágazó láncé, 1-I 2 szénatomot tartalmazó telkeit szénhidregésoűsoportokat, például az 1-10 szénatomot tartalmazó alkiíosoportok definíciójánál. korábban említett csoportokat vagy az anáecil- vagy dorfeclfesoporlok 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilidénesoportok alatt egyenes vagy elágazó láncó, 1 -4 szénatomot tartalmazó telített kéív egy érté kű szénhidrogén-csoportokat, például a metilén-, 1,2-eiáudüi- vagy 1,2-eütidéTr·, 1,3-propáadiilvagy i,3-propilidén- vagy 1,4-buíándül- vagy 1,4-fetttilidéscsöportot; a 3-7 szénatomot tartalmazó eikloalkdcsoportok alatt a clktopropil-, elklofeirtih, cikkspenül-, ciklohexii- és eikloheptilcsíjportot; a 2-6 szénatomot tartalmazó alkemlcsoportok alatt egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomot tartalmazó és egy keítőskótést tartalmazó széründrogén-esopartokaí. példásul az stenil-, propeníl-, feuteuil-, pentenil- vagy texeniiesoportot; a

2- 10 szénatomot tartalmazó alkemlcsoportok alatt például egyenes vagy elágazó láncú, 2-16· szénatomot és kéttőskótést tartalmazó szénkidrogén-esoportokaü például a 2-6 szénatomot tartalmazó alkemlcsoportok delink;lójánál említett csoportokat, továbbá képien:!-, okícnih, noneníl- vagy áeeemlcsoportot; a 2-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportok alatt egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomot és háanaskötést tartalmazó szénhidrogén-csoportokat, például az eünil-, proptól-, beikül-, pentinil- vagy hexinifesoportop és a 2-10 szénatomot tartalmazó alkisilesopoítoR alatt egyenes vagy elágazó láncú, 2-16 szénatomot és hármaskőtést.-tartalmazó- szénhidrogéscsoportokat, például a 2-6 szénatomot tartalmazó alkinilesoporütk dcünjciójánál említett csoportokat vagy a heptinil-, oktinil-, nouinii- vagy deemifesoportot értsük.

A helyeíteshó-fefeorelások során a kifejezés alatt karbonilesoportot értünk, ha szénatomhoz kapcsolódik; szulíóxidcsoportot, ha késatorahoz és szulfönife soportot, ha kétszer kapcsolódik kénatomhoz,

A halogénatom kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatontoí értőnk. A korábbiakban: és a későbbiekben a poíihatogénmetilcsoport sdalt olyan csoportot vagy csoport-részt értünk, amely egy vagy több halogénatommal szubszütuáit metiteoport, közelebbről egy vagy több fíuoratotatnal szubszütuált metilcsoport, például dífiuormeul- vagy írllksomreülcsoporí, Az álkérészben 1-6 szénatomot tartalmazó políhalogénalkhcsoportok alatt olyan csoportot vagy csoport-tészt értank, amelynél 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport egyszeresen vagy többszörösen telogénatouanal szubszúmáit, például ilyen csoportok a halogéninetllcsoporícik vagy -az l.l-diS»oretíícsopo«. íía egy alkilcsoporthoz a polihalogénmetlfesoport vagy az alkilrészhen í-6 széisatorsot tartalmazó polihalogénalkllesoport jelentésén belül egynél több telogénatosn kapcsolódik,, akkor ezek .a kalogénatomok azonosak vagy eltérőek lehetnek.

*:♦

A „Bet” kifejezés almi. a Hét dettnfelóiánái említett heterociklusos csoportok báctaely lehetséges izonrer íbnsáját értjük, igy például a pírrolilcsopor; kifejezés · magába foghtija a SB-psnoblcsoporfokat,

A Beí-esopon az (í) vagy (haj általános képletű molekulák további részéhez bánsely gyűrűbe!! szénatomon vagy heteroatomou át kapcsolódtok így például to a tolerociklas piridimlcsopew, akkor fehet 2-pirtdkrií-, 3-ptoátntí’ vagy d-psrídmilosöporí.

Ha bármely változó jelentésű szobsztituöns (példáéi arílcsopotl,. R^z vagy &b> több sót egyszer fordul elő bármelyrk tnoiekulsrészben, akkor mindegyik jelerttése egymástól iuggeífert lehet.

Az egyes szubszzítuensektöl a györürendszerek belsőébe hozott vonalak arra ólainak,, hogy az adott kötés kapcsolódhat a megfelelő gyürűafomok feárnrelyikéhez.

Szakember .számára érthető, hogy a találmány szerinti (1) vagy (l-a) általános képletű vegyületek bármelyike, továbbá ezek N-oxidjai, addfeiós sói, kvateraer amhxszármazékai és sztereokénrial izomer formái tartalmazhatnak: egy vagy több kirabtáseentrnmot, így sztereokémiái izomerek formájába® lehetnek.

A kö-r&bbáafcton· hasatok „sztereokémiát izomer torma'' kifejezés alatt az összes olyas- tehetséges sztoreoizcmet fontot érijük, amelyben az (íj vagy (1-aj általános képletű vegyületek, továbbá ezek N-oxidjfo, addfeiós sói, kvaterner amis-származékai sói vagy feioiógiailag elfogadható íűnkcionáíis származékai lehetnek. Ba csak másképpen nem esküink, az adott vegyület kémiai jelölése az össze lehetséges sztereokémiái izomer forma elegyére mai, ntimőfetí az ilyen elegyek tartalmazhatják, az összes lehetséges áiasztereomert és a molekula alapszerkezetének megfelelő emmtiomert, valamint az egyes: individuális izomer tonnákat. Az (l) -vagy' (i-a) -általános képletű vegyületek, valamim ezek N-oxidjai, sói, szolvátjai vagy kvaterner smm-szármszékai őényősert lényegében mentesek a másik: izomer formától, azaz kevesebb, mint lö %, még előnyösebben kevesebb, mint 5 %, közelebbről kevesebb, trónt 2 % és a leginkább előnyösen kevesebb, mint 1 %-nyi mennyiségben tartalmaznak más izomert. Közelebbről a sztereogén centrumok R- vagy S-koultgutációjúak lehetnek; a kétvegyertékü gyűrűs (részben) telített csoportokhoz kapcsolódó sxubszíiteensek pedig cisz- vagy transz-konóguráeiójűak lehetnek. A kettöskőtésl tartalmazó vegyületek lehetnek e kettosfcötés vonatkozásában E- vagy Z-sztereokerniájú&k. Szakember számára érthető, hogy a találmány ohahró körébe tartozóknak tekintjük nyilvánvaló módon az (I) vagy (ϊ-a) általános képletű vegyületek. sztereokémiái izomer formáit.

Gyógyászati felh&sztolás céljából az (I) vagy (í-a) általános képiéül vegyületek olyan sóit hasznosíthatjuk, amelyeknél a sóképzö ion gyógyászatilag elfogadható. Hasznosíthatunk azonban . gyógyászati lag nem elfogadható savakkal és bázisokkal képzett sókat, példán! gyógyászatilag elfogadható vegyületek előáll kására vagy tisztítására. így szakember számára érthető. hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind a gyógyászatilag elfogadható, mind a gyógyászatilag sem hasznosítható sókat.

A korábbiakban említett, gyógyászatilag elfogadható savakkal és bázisokkal képzett addfeiós sók tehát olyars sók, amelyek terápiásán hatékonyak, nem mérgezitek, illetve ilyen savakkal és bázisokkal kerülnek előállításra azokból az (Ϊ) vagy (í-a) általános képletű vegyületekből, amelyek söképzésre hajlamosak. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat egyszerűen előállíthatjak úgy, hogy a megfelelő szabad bázikus formát egy alkalmas savval kezeljük, £ célra savként használhatunk például szervetlen savakat, így halogénhidrogéneket (például mdrogésktoridoí vagy hidtógénhronndcí), kénsavat, salétromsavat vagy foszforsttvtíE vagy pedig szerves savakat, igy például eceisavat, proplonsavő, bidroxiecetsavaí, tejsavat, píruvmsavat, oxálsavat (azaz etándlkarbonsavat), maionsavaí, IxuxtsSyánkösavat (azaz hmáníilkarbonsavat), maicinsavst, fomársavst, almosavai, korkősavat citrom-savat, tnetánszuhbnsavat, etánszulfonsavat, henzolszalfonsavat, p-toluolsznlfonsstvat, cikktminsavai, szalíclísavat, p-snnnüszs&iisavai vagy pamoesavst.

értelemszerűen -az emíhet-t sók egy megfelelő bázissal végzett kezelés űijái? vísszaalakithatők a szabad bázisos formává.

A savas protont tartalmazó (li vagy (I-s) általános képietö vegyületek átalakíthatok megfelelő nem mérgező fomsókká vagy .aminokka) alkotott addíciós sokká egy alkalmas szerves· vagy szervetlen bázissal végzett kezelés útján. ilyen bázikus sókra példaképpen megemlíthetjük az ammónimtí.sőkat; alkálifém- és alkáliföldfemsőkat, például lítinns-. nátrium·, kálnnm, magnézium- és kalciurasókaS; szerves bázisokkal. például benzaansai, N-meb:I-D-glrtknmlní5s; vagy hidrabaminaal képzett sókat; -valamint aminosavakkal, példán! arginhme.1 vagy llzhxael képzett, sókat.

Az „addíciós só” kifejezés alatt értjük, az (1) vagy (I-a) általános képísiü vegyületek., valamint sóik szolvátjait is. Az ilyen szoívámkra példaképpen megemlíthetünk hidrátokat és alkobolátokat.

Néhány (1) vagy ii-a) .általános képletű vegyület taníomer formában is lehet. Sár sem utalunk kifejezettea az ilyen formákra, szakember számára érthető, hegy ezeket is: a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.

A kővetkezőkben az ,,í l) általános képietö vegyületek vagy ,,<í-a) általános- képletű vegyöietek” kifejezés alatí érdük nem csak ezeket a vegyületeket, hanem N-oxsdjafeM, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat, kvaterner a®m-származé:kaifcaí és összes lehetséges sztereo izomer formáikat

Az (!) általános képletű vegyületek egy speciális csoportját alkotják azok, amelyeknél R* jelentése hidrogénatotn vagy arii-, forrni)-, az alkiSiészoca 1-6 szénatomot tartalmazó alküfcaffeoml-, 1-6 szénatomot tartalmazó ;dkii~, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxlkarbonll- vagy formiksoporttal, az alkí-lrészben l-ő szénatomot iartalmazó aikökarbotüksopo-rüal vagy az alkskészbea 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxikarbooifesoporttal szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

Az (1) általános képletű vegyületek egy további .speciális csoportját alkotják azok, amelyeknél a következőkben említett korlátozások közül egy vagy több érvényes:

i) R^} jelentése hidrogénatom;

ii) n értékei;

iii) R- jelentése cianocsoport, előnyösen az -NR^! - csoporthoz képest para-beiyzetben;

iv) Y jelentése ciano-, -CfeOjNH^ csoport vagy balogén atom, előnyösen halogénatom;

v) Q jelentése hidrogénatom. vagy -NREk? általános képletű csoport, ahol az utóbbiban R⁴ és R? előnyösen hidrogénatomot jelent;

vi) L jelentése. -X~K- általános képiéin csoport, ahol X jelentése előnyösen -N'R^} általános képletű •csoport vagy oxigén- vagy kénatom, különösen előnyösen X jelentése immoesoport, és R- jelentése szabsziitaált fenilcsoport, mimellett az előnyös szuhszütaensek a balogénatonmk, ciamcsoportokés 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok.

Az (ϊ-a) általános képletű vegyületek egy másik speciális csoportját alkotják azok, amelyeknél R^! jelentése hidrogénatom vagy aril-,, foxmil-, az alkílrészbea l-ő szénatomot tartalmazó alkllkatboüil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, az alkíhészhen 1-6 szénatomot tartalmazó alkaxikarboitil- vagy fertnilcsoporttal, az álkérészben 1-6 szénatomot tartahmzé aödtobonilcsoporttal vagy az aikilrószben 1-6 szénatomot tartalmazó aíkoxikarbomksoporttel szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó síkilesoport.

*Φ

Az ü-a) általános képletű vegyületek egy másik speciális csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyeknél a kővetkezőkben említett megkötések közül egy vagy több érvényes:

i) q értéke ö;

ü) R~^a jelentése cianocsoport vagy -0(-0)01¾ képtető csoport, előnyösen R~^a jelentése ctanocsoport;

iii) Y jeíentése ciano- vagy -CC^ÖjNffj képletű csoport vagy halogétraöan, előnyösen halogénatom; ív) Q jelentése hidrogénatom vagy -NR⁴^? általános képletű csoport, ahol az utóbbiban R⁴ és R'' előnyösen, hidrogénatomot jelent

v) L jelentése -X-R-’ általános képtető csoport, ahol X jelentése előnyösen -NRí általános képleté csoport vagy oxigén- vagy kénotoí«, különösen előnyösen X jelentése imlnocsoport, és R-’ jelentése szubs-saitudlt feniícsoport, mimeltett' az előnyös szabsztitnensek a halogénafomok. cíaooesoportok és í -ő szénatomot tartalmazó alkilcsoportok.

Az 0) vagy 0-a) általános képlető vegyületek egy érdekes csoportját alkotják azok, amelyeknél L jelentése -X-R' általános ké'plető csoport, ahol R' jelentése a 2-, 4- és ő-helyzetekben háromszorosan szubsztituált fenilcsoport, ««melleit ezek a szubsztitamtsek egymástól függetlenül megválasztva klór-, brőm- vagy fteocnomok vagy ciano- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkí lesöpörtök lehetnek.

Ugyancsak érdekesek .azok az (1) vagy (l-a) általános képletű vegyületek, amelyeknél Y jelentése klórvagy hrómaiom és Q jelentése hidrogénatom vagy amínocsoport.

Különösen érdekesek azok az (!) vagy (l-a) általános képletű vegyi!letek, melyeknél a pirimldln-györő

2-helyzeiében. kapcsolódó csoport sgy 4-cáanoaaili'nocsopOJrt.

Előnyösek az olyan (Is vagy (l-a) általános képletű vegyületek, amelyeknél a pipim ídisgyürö 2-feelyzetéhen. egy 4-cianoanilinocsoport kapcsolódik, L jelentése -X-R? általános képletű csoport, ahol R- jelentése a 2-, 4- és ó-helyzetekben háromszorosan .szubsztituált fenücsoport, Y jelentése halogésatow és Q jelentése htdrogétmtpm vagy amineosoport;.

A leginkább előnyösek a. kővetkezőkben felsorolt vegyületek, illetve ezek X-oxídlaí, gyógyászatilag el fogadható addíciós sói, kvaterner amin-szarmazékaí és sztereokémiái izomer formák

4-í(4-3«5Íoo-5-ki.ör-ó-[(2,4,6-trtj«eíilfe:níl)famH:o)'-2.-pirimidi«ií]íímlíioj:-bertZíWtrlh

4-((S-klór-4-({2,4,ő-trtmetiífex5íl)aaJim]-2-píxio»diniÍ]amino}ben2om-{nk

4-({5-bróm-4-(4-cimtö~2,ó-danehíienoxi)-2-pi'rín)idiniíjatmno]benzoai»ik

4-í[4-Í;roitto~5~klór~6-rf4-cia««-2,6-rtimertífenil)amrtm}-2~pinmidimll«misoi-he«zos«rik

4-jj5-br6rti-6-((4-eia!K>-2,6-dhrteíiifcmí)3««i!o)-2-pirsmídmd)am!íio]-beHzoí«tr!l;

4-[(4-amíso-5-klőr-ó’<4-eíano-2_ró=-dÍmetilfeönoxi)-2~ptrímidimíjamino]!-be»zonitrtl; és

4-[[4-amíoo-5-bróm-ö-(4~cia«o-2-,6--dí«ÍSt!.li'eniioxi)-2-pírimidi«íijaÍ«!noj-beHzon3ir£l.

Általában az (i-a) általános képletű vegyülefék elöállfthatők ágy, hogy valamely (11) általános képletű közuterméteet ~ a képletben W^! jelentése alkalmas kilépő csoport, például egy halogénatom vagy hidroxi-, öifiátr, iozdát-, tiometíl-, metófezulfoml- vagy triűuernsetllszidfonacsopert - valamely (111) általános képletű ammo-százmazékkal reagáltatunk, adott esetben oldószertől mentes körülmények között, vagy pedig egy, a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, igy például etanolban, l -tucíil-2-pírroli<lÍB<!3iban, N,N-draieíilformamidban, 1,4-dioxánban, tetrahidroíhráoban, dinsetítezulfoxidban, létráimban, szállóimban vagy aceiomtrübeo közömbös atmoszférában, igy például oxigéntől mentes srgongáz- vagy nitrogéngáz-atmoszférában és

X * adott esetben egy sav, például dietíléterrei készült 1 N sősavoldat jelenlétében, 50 °C és 250 T közötti hőmérsékleteik

(Π1 ;Π1)

Ennél a reagáifettásnál és a kővetkezőkben ismertetésre kerülő reagáltafásöknáS; a reakelőíetmékek elkülöníthetők a reakcióelegyből, majd kivárd esetben tovább dsztúhaíok a -szakirodaimból e célra jói ismert módszerekkel, így például exiraháiással, kristályosítással, desztillálássaí, eldörzsöléssel és kroniatografáíássak

Az L helyén -NR^! -általános képletű. csoportot hordozó (l-a) általános képletű vegyületek, azaz az (1-a-l} általános képletű vegyületek eíőállíthatók. úgy, hogy valamely (IV) általános képletű köztiíewéket - a képletben W^z jelentése alkalmas kilépő csoport, például egy hatogénatom vagy egy tríftáícsoport - valamely <V) általános képletű közti termékkel reagáitatank oldószenneotes körülmények. között vagy egy alkalmas oldószerben, például etanolban, 1-metií-i-pirrolidiaoRhan, N.N-dinteblIbntnamldban, 1,4-díoxánhan, teirahldrofaránhaa, dimetilszulfoxiában, iennlinba», szul&láafean vagy acetonibitben a reaktánsokkal szemben közömbös atmoszférában, például oxigéntől mentes argongáz- vagy oúrogengáz-sünoszíerában, adott esetben egy sav, például dietíléterrei készölt 1 N sősavoldat jelealétébeo, 50 'T és 25Ö ^CC közelii hőmérsékleten.

íí-a-í5

Az I. helyén -O-E.-· általános képletű csoportot hordozó (l-a) általános képletű vegyületek, azaz az (l-a-2) általános képletű vegyítetek. előáöííhatők úgy, hogy valamely (IV) általános képletű köztlteméket - a képletben jelentése alkalmas kilépő csoport, példán! egy halogénaíom vagy egy triiláresoport - valamely (VI) általános képletű köztitermékkei reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, például 1,4-dioxánbao, dimeílbzultoxidban, tetrallnban vagy szulfolánban a reaktánsokkal szemben közömbös atmoszférában, például oxigéntől mentes argongáz- vagy irtPogéngáz-stmoszíérában egy bázis, például. náfcrmmhidrid, tóliustbidrid vagy nátrinmhsdroxld jelenlétében 50 °C és 25© %' közötti hőmérsékleten.

Q

Az (I-a) általános képletű vegyületek eíőállíthatók továbbá úgy ís, hogy az (l-a) általános képletű vegyületeket átalakítjuk egymásba a funkciós csoportok átalakítására jól ismert módszerekkel.

♦ «*«« **;*♦ φ * « Φ * * « * * * Φ

X *ΦΦΦ »ΧΧ

Az (l-a) általános képletű vegyületek átalakíthatok a megfelelő N-oxidokfcá a szakirodalomból háromértéfcfi nitrogén N-oxiddá valő átalakítására jói ismert módszerek valamelyikével. Az N-oxldok előáll ítására szolgáló reakciói általában úgy hajijuk végre, kogy a kiindulási (l-a) általános képiéin vegyületet egy alkalmas szerves vagy szervetlen peroxiddal teagáiíatjnk. Az e célra alkalmas szervetlen peroxidokra példaképpen megemlíthetjük a hhfco«énpe.rox.iáot; alkálifém- vagy alkálddidlern-peroxidokat, például a nátrium- vagy kálíuinperoxidot; ugyanakkor az e célra alkalínazható szerves pero.xiáokra példaképpen snegendhltelü-ü: peroxísavakat, igy például beazolkarboperoxokarbowavat vagy hniógénatonunal szubsztituált benzolkarboperoxos&vat; így például 3-klórbenzoilűsrboperoxosavap továbbá peroxcalkánkarbonsavakat, így például peroxoecetsavat; valamint alkilbtshxíperoxidokat, például sere-bntilbidroperoxidot. A reagál tatáshoz célszerűen aikslmazianó oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; rövid szénláneó alkoholokat, például az etanolt; «Kénhidrogéneset, például a tolunk; ketonokat., például a 2-buían.oat; halogénezett szénhidrogéneket, például a díklórtrsstání; valamint az említeti: oldószerek elegyelt, igy például a Q helyén balogénatömot hordozó (l-a) általános képletű vegyületek átalokitbatők Q helyér! -MR⁴H általános képletű csoportot hordozó (1-a| általános képletű vsgyöletekké, e célra reagensként NH-.R⁴ általános képletű vegyületeket .-használva közömbös oldószerben, például 1,4-dloxánfean, adott esetben egy alkalmas bázis, példán! irietíkmnn vagy NIN-diizopropiietilamin jelenlétében. Ha .hídroxílcsoporsot -tartalmas?, akkor célszerű lehet a lenti reagáltatást: a. megfelelő NH>R⁴ általános képletű vegyület védeti formájával végrehajtani, azaz olyan tormával, amelynél a hidroxilcsoport egy alkalmas 8 védöesoportot, például trialkilszililcsoportot íartahnaz. A reagáltatást kővetően a védőexoport a szakirodaioraból e célra jói ismeri módszerekkel eltávolítható.

Néhány (í-a) általános képletű vegyület, továbbá a találmány szerinti eljárások végrehajtásához hasznosítható fcöztíterraékek közül jó néhány aszimmetrikus szénatomot tartalmazhat. .Az ilyen vegyületek és köztitermékek sztereokémiái tag tiszta, izomer formáit a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel állíthatják elő. igy például a áiasziexwizomöreket szeparálhattak fizikai módszerekkel· például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel· például ellenáramú megosztással vagy íólyadékkromiUcgralálással. Az cnantiomerek a megfelelő racém elegyesből előállíthatok úgy, hogy először a racém «legyeket egy alkalmas rezolváiőszsrrel, például egy kiráiis savval a diasztereomersók vagy vegyületek keverékeivé alakítjuk; a dsasztereomersők. vagy vegyületek így kapott, keverékeit ezután fizikai elválasztásnak, például szelektív kristályosításnak vagy kromatográfiás elválasztásnak, például tblyadékrornatograíálásnak vetjük alá; és végül az elkülöníteu áiaszíereomersókaí vagy vegyületeket a megfelelő enaaliomerekké alak ttjuk. Tiszta sztereókéra iái .izomer formákat kaphatunk továbbá a megfelelő köztitersnékek és kiindulási vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formáiból· Feltéve, hogy a végbemenő reakciók sztereospecífikus&k.

Az (l-a) általános képletű vegyületek enantíoiner formálnak elválasztására egy alternatív módszer a íőlyadékkroraatograraiás, közelebbről kiráiis stacioner fázist hasznosító tőlyadékkromaíograiálás. Ugyanez a módszer alkalmazható a megfelelő közli termékeknél is.

.A találmány szerinti eljárásban hasznosított közihensékek és kiindulási vegyületek egy része ismert vegyület: és kereskedelmi forgalomban kapható vagy a szakirodalomból jól ismert módszerekkel előállítható.

Az L helyén -X-R? általános képletű csoportot hordozó (11) általános képletű vegyületek, azaz a (li-1) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (VI1) általános képletű piriraidm-szánuazékot - a képletben mindegyik W^! jelentése a korábban megadott - valamely (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatank a reakfánsokkal szembe» közömbös: oldószerben, például 1.,4-dioxánbau vagy 2-propaaolba« egy bázis, például íriettlamin vagy N,N--diÍzopropi!eti!anün jelenlétében. Kdlönbdző regiospeelíikos izomerek: képződbe·.nek, ezek elválaszthatók egymástól megfeleld szeparálást módszerekkel, így például krotnatograíalásssl.

(YIS)

H—χ—S³

σι-υ

A (ÍV) általános képletű vegyületek előálltthatök úgy, hogy valamely (W-a) általános képletű köAiíerméket · a képletben W- jelentése alkalmas kilépd csoport, például egy halogénatom - valamely (IX) általános képletű köztitermékkel reagáltatok. egy közömbös oldószerben, például l-nietil-T-piíToüdinrmbaií vagy

1,4-dioxánban egy sav, például diettléíemel készült 1 N sósav jelenlétében 50 °C és 250 ^eC közötti bömérsékle-

Ahematfv módon a <íV> általános képleté vegyületek elöáttithgtók úgy, hogy valamely (X) általános képletű közsiterméket ibszfóroxldtrikiorlddal, trittuormetánszulfesav-íínludridde! vagy ezek fenkclonáüs szárroaxékívaí reagáltatok a reaktássokkal szemben közömbös atmoszférában, például oxigéntől mentes argongáz- vagy ni-rogéngáz-stmoszféráhun 20 C és 150 ^eC közötti hőmérsékleten.

Q (ÍV)

A (X) általános képlett! köztitermékek eldállirhatók ágy, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet vagy ennek reakció-képes származékáé valamely (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. B reagóUatást végrehajthattuk oldószertől mentes körülmények, között vagy egy alkalmas oldószerben, példán! bís2<2-tnele«ietllbeterben vagy teönlíohan a reaktánsokka! szemben közömbös atmoszférában, például oxigéntől nrentes argongáz- vagy nitrogéngáz-atmoszférában, adott esetbe» egy bázis, például násbumhldrid vagy kálsomhidrid jelenlétében 100 ^,;‘C és 25© -’C közölt! hőmérsékleten.

♦ ♦*κ ***♦ *«

CH, * Ο;υο

ΤΑ

R²* ,Α% _YJk_;3 t.

Α. (Χ> általános képlett! vegyületek előállíthatok ügy is, hogy valamely (Xll) általános képlető vegyületet ·· a képletben W² jelentése alkalmas kilépő csoport, míg V és Q jelentése az (1-a) általános képletnél megadott valamely (XIH) általános képletű köztiteonekkel reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, példád standba® egy bázis, például náíriumeítlá;. jelenlétében a reahtánsokkal szemben közömbös atmoszférában, példán 1 oxigéntől mentes argongáz-· vagy íiítrogesgáz-ííbnoszférában 20 °C és 150 *C közötti hőmérsékleten.

_w.

o o § 11

05' fos +· I v

ex© (XBt) ,0¾

Az Y helyes klór- vagy brórnatonrot hordozó (IV) általános képlett! vegyületek, azaz a (IV-i) általános képletű vegyületek egyszerűéit előállíthatok ágy, hogy valamely (XÍV) általános képletű kőztitermékbe - ebben a képletben W² jelentése a korábban megadott - egy brétn- vagy klóratomot juttassuk be N-brómszukctnimiddel vagy N-klórsznkemmalddel végzett reagáltatás útján a reaktánsokkai szemben közömbös oldószerben, például Idoroformban vagy széntetrakloridhas 20 ^sCés 125 ^eC közötti hőmérsékleten.

A Q helyén halogénatomot hordozó (baj általános képletű vegyületek Q helyén --WHRv általános képletű csoportot hordozó (I-a) általános képlett! vegyűteíekké történő konvertálásával analóg módon átalakíthatjuk a (II), (IV) és (VII i általános képletű vegyületeket is.

A fentiekben ismertetett eljárásokkal előállítható (1-a) általános képiéin, vegyületek előállíthatok a szíereoizomer formák elegyet, közelebbről az enanttómerek racém elegye! formájában, mely elegyek azután szeparálhatók a szakirodalomból rezolválásra iái ismert módszerek valamelyikével, így példásul az Π-z) általános képletű rácért! vegyületeket megfelelő díasztereomer sókká alakíthatják egy alkalmas· királis savval végzett reagáltatás tkján. Ezt kővetőért az így kapott öiaszísreonrersőkat szeparálhatjuk például szelektív vagy fo&kcionált krastályositássaí, nnnd az enamfomer íörmákat felszabadíthatjuk egy lúggal végzet; kezelés: útján.. Az (haj általános képletű vegyületek enantiomer íbmiáinak szeparálására egy alternatív módszer a királis: stacioner fázist alkalmazó tblyadékkromatograíalás. Az említett tiszta sztereokémiái izomét' formák előállíthatok továbbá a megfelelő kiindulási anyagok tiszta sztereokémiái izomer formáiból, feltéve, hogy a reakció sztereospeeiftkusan

- 14** « χ *ν♦ « AA » « * * X «· * * ♦ « A X ♦ * ** « »*♦ megy végbe. Előnyösen ha egy specifikus sztereeízomert kívánunk előállítani, akkor ezt a vegyületet szieteospeeíEkus előállítási módszerekkel fogjak szintetizálni. Ezek a módszerek előnyösen enauílomerszerűen tiszta, kiindulás! vegyületeket hasznosítanak.

Szakember számára érthető, hogy a kőztítertnékek reakcióképes csoportjait a fentiekben latnerietett eljárások során vevőcsoportokkal meg kell adott esetben védeni.

.A célszerűen megvédendő reskeiöképes csoportok közé tartoznak a kidroxi-, amfeo- és kafboxilcsoportok, A hidroxiksoponok esetén alkalmas védóesoportok többek között a trla&üszilífesoportok (például a terc-bntiidtmetltelil-, terc-butildifeniiszíiil- vagy trimetílszililcsopoit), benzilcsoport és tetóhídropírarúlcsoport többek között. Az aminocsoportok esetén alkalmas védöesoport például κ íerc-bntoxikarbonil- vagy bessziloxikarbörek-soport. A karboxilcsoportok esetén alkalmas védöesoport többek között az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy benzilcsoport, a megfelelő észtetek formájában.

A reakcióképes csoportok megvédéséi és & védöesoport lehasítását végrcltaiíhatjuk az adott műveletet .megelőzően vagy utólag.

A védöcsoporíok alkalmazását általában ismertetik a .következő szakirodalmi helyeken;: „Protective Group» m Organic Chemistry”, a könyv megjelent Mcöntie, .1. W. F. szerkesztésében a Ptenum Press kiadó gondozásában 1973-ban; és „Protecíive Groaps in Organic SynthesisA Π. kiadás, megjelent Greeae, T. W, és Wutz, F. G, M. szerkesztésében a Wiley ínterscteace kiadó gondozásában. 1991-ben.

Az (I) és (l-a) általános képiéin vegyületeknek antiretrovhális talajdonságaik vannak, közelebbről hatékonyak a humátt jmmunh-iányos vírus (angolszász rövidítéssel: HÍV) ellen, mely embereknél a szerzett immuttkiáayos szindróma (angolszász rövidítéssel: AIDS) etlológlaí ágense, A HIV-vírus preferenciái istm fertőz barnán T~4 sejteket és· szétroncsolja ezeket vagy megváltoztatja normális funkcióikat, közelebbről az immunrendszer koordinálásában kifejtett lunkefoikaí. E hatás következtében egy fertőzött betegnél folyamatosan csökken a T-4 sej tek száma, melyek ráadásul abnormálisán, viseltetek. így az immunológiai védekező rendszer nem képes fertőzéseket -és neopiazmákat leküzdeni, így a HÍV-vinmal fertőzött egyén rendszerint elpusztul opportufeszttkus fertőzések, például tüdőgyulladás hatására vagy rákos megbetegedések következtében, A HIV-vírus áltál okozott fertőzésekkel együtt járó további kóros állapotok közé tartozik a csökkent tromboeitaszám, a Kaposí-szarkóma és az előrehaladó izom-sorvadással jellemezhető központi idegrendszeri fertőzés, aminek eredményeképpen: elmebaj és például progresszív artikulációs zavar, ataxra és a tájékozódási képesség megszűnése lép fel. A HlV-vi«ts által okozott: fertőzés együtt járhat továbbá perifériális neuropátiával, előrehaladó generalizált «yirokcsomómegbetegedésekkel (angolszász rövidítéssel;· PGL) és a?, úgynevezett AlDS-relációs komplexszel (angolszász rövidítéssel: ARC).

A találmány szerinti vegyületek ugyanakkor aktivitást mutatnak HIV-1 törzsekkel szemben, amelyek már rezisztenciát: fejlesztettek ki a szakirodalomból ismert, nem-nukleozid típusú reverz transztóptáz inhibitorokkal szemben. A találmány szerinti vegyületek ugyanakkor sem. vagy csak csekély affinitást matatnak humán ο - l sav glükoproietekkeí szemben.

Antirettovlrális tulajdonságaikra, különösen antl-HIV tulajdonságaikra, lég inkább atsít-HlV-f aktivitásukra tekintettel a találmány szerinti (I) vagy fka) általános képletű vegyületek, N-oxidjaifc, gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik, kvaterner amin-származékaifc és sztereokémiái izomer formáik felhasználhatók olyan gyógyászát! készítmények előállítására, amelyek. HIV-vímssal. fertőzött egyének kezelésére. Illetve ilyen típusú fertőzések megelőzésére hasznosíthatók. .Általába» a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan «· gyógyászai! készítmények előállítására, amelyek felhasználhatók olyan melegvérüek kezelésére, melyeket a reverz transzkriptáz erezte által közvetített vagy ettől az, enzimtől íuggö vírusok őkoznak. A találmány szerinti vegyül eteket tartalmazó gyógyászati készítményekkel kezelhető vagy megelőzhető kóros állapotok közé tartoznak különösen a HIV-vírus és más patogén retrovtrusok által okozott koros állapotok, Így többek között az AIDS, ARC, EGE, valamint a retrovirasok által okozott krónikus központi idegrendszeri megbetegedések, például a HÍV -vírus által okozott éteebaj és a szklerózis multiplex.

Ezért a találmány szerinti vegyületek vagy bármely alcsoportjuk felhasználhatók az említett kóros állapotok kezelésére hasznosítható gyógyászati készítmények előállítására. Az Ilyen gyógyászati készítmények szlsztémikus beadásra kerülnek HIV-vírus által fertőzött egyéneknek olyan mennyiségben, hogy a szervezetbe jutó hatóanyag képes legyen a HIV-vírus és más patogén reteo vírusok, különösen a IÖV-1 által okozott kóros állapotok kezelésére,

A találmány szerinti vegyületek vagy bármely alcsoportjuk felhasználhatók a szakírcsáatótóból jól ismert módon különböző módszerekkel beadható különböző gyógyászati készítmények előállítására. Ilyen gyógyászati készítményként megemlíthetünk bármely, sziszíémikusan beadott gyógyszerek előállításánál alkalmazott gyógyászati készítményeket, A találmány szerinti gyógyászati készitmérsyek előállítása céljából egy adott találmány szerinti vegyület - adott esetten savaddselós só tormájában - hatásos mennyiségét mint hatóanyagot bensőségesen összekeverünk a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal. Az ilyen, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok jellege fogé a beadás módjához megválasztott készí tmény je llegétől. A találmány szerinti gyógyászati készítmények célszerűen egységdózisok íbtmájában kerülnek előállításra, különösen orális, rektális, perkután vagy parenterális injekció útján történő alkalmazás céljából, így például orálisan beadható dózisegységek tormájában hasznosított gyógyászati készítmények előállításánál az ilyen célra szokásosan alkalmazóit, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat, így például vizet, ghkolofcai, olajokat és alkoholokat hasznosíthatunk olyan orálisan beadható: folyékony halmazállapotú késziímények előállítása céljából, mint a szuszpenziók, szirupok, etetek, emulziók és oldatok. Másrészt szilárd halmazállapotú gyógyászati készítmények, példáid porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállítása céljából hasznosíthatunk szilárd halmazállapotú hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat, példán! keményáófeleségeket, cukrokat, kaolint, higitóanyagökaí, csúszíatökat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő aityagokat, A beadás módjának egyszerűségére tekintettel a tabletták és a kapszulák jelentik a leginkább előnyösen hasznosítható orális egységdózisokai, amelyek esetében nyilvánvaló módon szilárd halmazállapotú gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat hasznosítunk. Pmertterálisan beadható készítmények előállítása céljából a hordozóanyag legtöbbször steril víz, legalábbis túlnyomó részt, bár más komponensek, például oláékosyságfokozók is hasznosíthatók. Az injektálható oldatok előáliíthatók például úgy, hogy hordozóanyagként sóoldatot, giüközoldatoi vagy sóoldat és glükózoldat elegyét hasznosítjuk. Injektálható szuszpenziók előál l ithatók úgy, hogy hordozóanyagként megfelelő folyékony halmazállapotú anyagokat, továbbá például szuszpesdálószerekeí hasznosítunk. HasznosííbatEjnk továbbá olyan szilárd formájú gyógyászati készítményeket, amelyeket közvetlenül felhasználás előtt folyékony halmazállapotú készítményekké alakítónk, Perkután beadásra alkalmas gyógyászati készítmények esetés a hordozóanyag adott esetben tartalmazhat egy penetrációt fokozó ágenst és/vagy egy alkalmas nedveshőszert, adott esetben kombinálva kisebb mennyiségekben vett további adalékanyagokkal, mely adalékanyagok azonban nem fejtenek ki szignifikáns károst hatást a hőfon. Ezek az adalékanyagok eíőse»*«» φ φ φφ φφ**

X φ φ « φ

Φ. X φ φ Φ Φ φ φ φ φ φ } ί) .. «* ♦ ♦**» ♦ *» githetik a bőrre való kijuttatást és/vagy az előállítani kívánt készítmény nagyüzemi gyártását Az ilyen készítmények a legkülönbözőbb mixbo kputíatbstők, példán! íramxáermáfis tapasz vagy kenőcs formájában.

Az (1-a) általános képfetü vegyőfeíek oklékonyságának tokozása céljából a gyógyászati készítményekhez alkalmas komponensekéi, példán! elklodextrttteket adagolhatunk. Az e célra megfelelő cíklodextrínek a következők: «-. δ- vagy y-etkUxiextria vagy ezek éterei vagy vegyes éterei, amelyeknél a ciklodexfein atüskírogíüközegyságeiben egy vagy több kidroxiicsoport szubsztituálva van 1-6 szénatomot tartalmazó .alkilcsoporttal, különösen metil-,. etil·· vagy izopropilosoporttal: (így például a véletlenszerűen metilezett S-eiklodexírin); az alkatrészben 5.-6 szénatomot tartalmassá hidroxialkllcsoporttai, különösen hídroxíeti!-, hidroxipröpü- vagy hklroxrbntílcsoportlal; az aikibésater 1 -6 szénatomot tartalmazó- karboxialktfesoporítal, különösen karboxirnetil- vagy kadxtxíeiilcsopottlal; és· az alkiÍtészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkilkarbonilesoporítal, különösen nceíllcsoporttal. Különösen előnyösen hasznosíthatók mint komplexképzök és/vagy szolubilizálöszerek a ö-cikíodextrin, véletlenszerűen mentesd δ-eikiodexítin, 2,6-díme-ii-S-ciidödexírm, z-hidrexiebi-b-cikíodextríx;, 2-bidroxieiil-y-eiklodexírit;, ö-hidíOxiprepiby^cikiodexúní és (2-karboxhnetoxi)pro:pil-l3~eikloáextrin,. különösen a 2-hidroxipropil-3-dklödextríu (rövidítve: 2-HP-8~CD),

A „vegyes éter” kifejezés alatt olyan cikfodexírm-szúnaszékokm értünk, ahol legalább két mklodextrin-bídroxilcsoport különböző csoportokkal, példád mdboxipropil- és hídroxíetdesoportSal van éterezve.

Az átlagos moláris szubsztitúció <.M-S·} fcgntl hasznosításra mint anlddroglükóz egy móljára vooatkoztatr va az. alkoxi-egységek móljainak átlagos száma. Az· átlagos s2absztitüclós lók (D.S.) aahidrogíákózegységenkést a szubsztituált kidroxilesoportok átlagos számára utal. Az M.S. és D.S. értékek meghatározhatók különböző analitikai módszerekkel, például magmágneses rezonaneiaspekíreszkőpia (HMR), tömegspektrometria (MSi és infravörös spektroszkópia (IR) alkalmazásúval, Az alkalmazott módszertől függően enyhén eltérő értékeket kapónk egv adott ciklodexüén-szármszék esetében. Előnyösen tömegspektromeíriávai mérve az M, S, tartománya 0,125 és 10 közötti, míg a D.S. tartománya 0,125 és 3 közötti.

Az orális vagy rektális beadásra alkalmas más· készítmények olyan szemcsékből állnak, amelyek előállíö hatók ömledék-extrudálással valamely (ϊ-s) általános képlett! vegyületet és egy alkalmas vízoldható polimert tartalmazó keverékből, majd az igy kapott öíuíedék-extrudált keverék őrlése útján. A kapott szemesek azután szokásos mödszcsekke! gyógyászatilag beadható dőzisegységekké, például tablettákká és kapszulákká alakíthatók.

Az ilyen szemcsék olyan szilárd diszperziók, amelyek valamely (f-a) általános képletű vegyületet és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vízoldható polimert tartalmaznak. Az előnyős módszer ilyen szilárd diszperziók előállítására az úgynevezett őntfedékexirudálásos módszer, amely a következő lépésekből áll:

a) valamely (I-a) általános képiéül vegyületet és egy alkalmas vízöldható polimert összekeverünk; b> az igy kapott keverékhez: adott esetbe» megfelelő keverési adalékanyagokat adunk;

c) az igy kapott keveréket felmelegigük addig, mis homogén öndedéket nem kapunk;

d) az igy kapott ön: ledé kot egy vagy több nyíláson átpréseljük; és

e) az ömíedéket addig hüíjük, míg az meg nem szilárdul.

A szilárd diszperziós terméket ezután Őröljek vagy aprítják 1500 pm-nél, előnyösen 400 pm-oét, még előnyösebbet; 25Ö ptn-nél és a leginkább előnyösen 125 um-néí kisebb szemcseméretü szemcsékké.

A szemcsékben a vízokfkató polimerek olyan polimerek, amelyek látszólagos viszkozitása - 20 °C hőmérsékletet; 2 vegyes?/ mennyiségben vizes oldatban feloldva - I mEa.s és 50ÖÖ mPn.s, előnyösebbet; 1 ntPa.s

Φ-Χ*Φ *·♦*«· Χ·Χ· ·«♦*·« * * * X » φ X Φ ΦΧ« » « * * ♦ «* * #χχ φ *φφ •és 700 mPa.s és 2 leginkább eW>ov&ste« 1 tsFa.s és WO tnPxs közötti. így például meglelelö vizaídható pohmefelre példaként sttegenüítnet-ü-nk alkiteellalöz-származékökat, hídraKjaitóteeMóz-s^nuazékoka^ bidro'xíatkil-^kilceliulós-származékokat, katboxiaikilceitotozsszármszékokat. kafooxialkjlcellnlöz-számjaKétek alkálifémsóit, kzírbcsxialkítolkjfoeihdöz-szármnzékokak torboxialkílcelíulóz-észtereket, keményliőléteségeket, pektineket, kiíin-szánnazékokat, poHszacnaridokat; poliakrilsavakat és ezek sóit, polimetakrtlsavakat és ezek sóit és észtereik metakrilát-kopolimeréfcet, polivinjlalkoholí, poli^tólénoxidokat, valamint eiíiénoxid és propitéaexid köpolitserfélt. Előnyős vizoldható polimer a Műn GmbH német cég által Eudragit E márkanéven szállított polimer, valamint a hidroxiprcsptlmetílcellnlóz-száttttazékok.

A WÖ 97/18839 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetettek szerint a fentiekben említett szemcsék előállításánál vizoldható poiisterként hasznosifbatnnk egy vagy több ciktoáextrint is. Az ilyen eiklodexttinefc közé tartoznak gyógyászatilag elfogadható, a szakírodalomböl jól ismert sznbsztittsálatlan és szafesztituáh. ciklodextrinek, különösen α-, 3 vagy y-cíklodextrínek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható származékai.

A hasznosítható szubsztituált eiklodéxtrmekre példaképpen· megemelhetjük a 3 459 731 szánté amerikai egyesült államokbeli szabadatok leírásban ismertetett poliétereket. További szubsztituált ciklodextrinszármazckokkcnt megemlíthetünk olyan étereket, amelyeknél a ciklodextrin htoroxiicsoportjai közöl egyben vagy többen a hidrogénatomot 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, az aikilrészben l-δ szénatomot tartalmazó hidroxialkilcsoport, az aikilrészben l-ö szénatomot tartalmazó karboxialkifosoport vagy az alkilrészckben

3-6 szénatomot tartalmazó alkoxikartallAíksoport helyettesíti, illetve a megfelelő vegyes étereket ís emiltfeetj'ők.. Közelebbről az ilyen szubsztituált cíkiodexfcm-származékok közé tartoznak olyan éterek, amelyeknél egy vagy több hidroxilcsoport hidrogénatomját 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, az aikilrészben 2-4 szénatomot iartahnazó hidroxi&lkilcsoport vagy az aikilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó karboxia-lkilcsoport, közelebbről metál-, etil-, hidroxietii-, hídroxlpropil-. bidroxibnti!-, karboximeoi- vagy karboxietílosoport helyettesíti. Különösen előnyösen hasznosíthatok Nógrádi, N. által a „Drttgs of the Futáré”, 9. kötet, 8. szánt., 577-578 < 1984} szakirodalmi helye». ismertetett b-eiklodextritt-éterck, például áimeíil-B-ciklodex-rn·, valamint a megfelelő pobéterek, például a hidrex.ipropiS-S-cikiodexirin és hidroxtetil-b-eiklodextrin. Egy ilyen aíkiléter leltet olyan metííéter, amelynek szubsztitúciós foka mintegy 0,125 és .3, például nfétegy S,3 és 2 közötti. Egy ilyen htdroxlpropilcíkloáextrln előállítható: például ágy, hogy S-ciklodextrmt propilénoxiddal reagáltatok, egy ilyen vegyület MS-érféke mintegy 0,125 és 10, például mintegy 0,3 és 3 közötti lehet.. A szubszíitoáií ciklodextrinek egy újabb típusa a szulfebatilcjklodextrin-származékok családja.

Az (I-aj általános képletű vegytíetoek a eikfodextrinhez viszonyított aránya széles tartományban változhat. így például alkalmazhatunk 1:100 és 180:1 közötti arányokat. Célszerűen a hatóanyagnak a ciklodextrínre vonatkoztatott arány mintegy 1:10 és 10:1 közötti. Méginkább célszerűen a hatóanyagnak a cikiodexttiore vonatkoztatott aránya mintegy 1:5 és 5:1 közötti.

Célszerű lehet továbbá az (í-a) általános képletű vegyületeket olyan nanoszemcsék formájába® hasznosítani, amelyek felületükön abszorbeálva felüleöttódosító anyagot tartalmaznak olyan mennyiségben, hogy az elegendő legyen az átlagos szernoseméretet IÖÖÖ » érték alatt tartani. E célra célszerűen olyas fefeiétmodífíkáló •anyagokat hasznosítok, amelyek fizikailag kapcsolódnak az (i-a) általános képletű vegyület felületéhez, azonban kémiailag nem kapcsolódnak ehhez a vegyhlethez..

* ♦ 8 *8* ♦ * * 8 » « ♦· X *«»* ♦*<·

Célszerűen hasznosítható lelüictmodiflkátó -anyagok közé tartoznak ismert szerves és szervetlen segédanyagok. Az ilyen segédanyagok közé tartoznak különböző polimerek, alacsony ntoleknlatömegü poligomerek, természetes eredete termékek és léfeíefetóv anyagok. Előnyös felbietmodosíiö anyjaként említhetünk •nemionos és anionos felületaktív anyagokat

Az (i-a) általános képlete vegyületek egy továbbá érdekes alkalmazási módja az; amikor olyan gyógyászati kászftinényeket hasznosítajik, amelyekben az (I-a) általános képlete vegyületeket hidrofil polimerekbe dolgozzuk he, majd szí a keveréket mint bevonatos filmet hasznosítják kis mérete gyöngyök felaietéo, miáltal olyan készítményt kapunk,, amely könnyen előállítható és ugyanakkor orális beadásra célszerűen alkalmazható gyógyszerek előállítására alkalmas..

Áz ilyen, gyöngyök taríalrnazhaűrak cenífálrs, kerekített vagy gömbalaké magot, egy hidrofil polimerből és valamely íl-a) általános képletű vegyületből álló bevoítófihnet és végül záró-bevonó polimer-réteget,

A gyöngyökhöz magként hasznosítható anyagok kora széles, feltéve, hogy ezek az anyagok gyógyászstiiag elfogadhatok, illetve megfelelő dimenzióval és keménységgel rendelkeznek. Az ilyen anyagokra példaképpen; megernlítijetenk polimereket, szervetlen anyagokat, szerves anyagokat, továbbá szachandokaí és ezek származékait.

Különösen előnyös az előzőekben említett gyógyászati készítményeket olyast dózisegységek formájában előállítani, amelyek könnyes beadhatók, illetve alkalmazásokkal a szervezetbe jutó dózis egységessége biztosítható. Dőzisegység alatt a jelen esetben olyan fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek alkalmasak azonos hatóanyagmenityiségnek a szervezetbe való juttatására, illetve a hatóanyagból számított módos meghatározott mennyiséget tartalmaznak a kívánt terápiás hatás biztosítása céljából, értelemszerűen a szükséges hordozóés/vagy egyéb segédanyaggal kombinálva. Az ilyen: dózisegységekre példaképpen megemlíthetjük a tablettákat (beleértve a bevonatos vagy osztód tablettákat), kapszulákat, piluiákat, poresomagokat, ostyákat, kópékat, injektálható oldatokat vagy szuszpénziókat, illetve ezekből többszörös mennyiséget ínrtalmazó csomagolásokat.

A HIV-vírus által okozod fertőzések kezelésében jártas szakember számára nem jelem nehézséget a hatékony napi mennyiség meghatározása a kö vetkezőkben ismertetett kísérleti eredmények alapján. A halában tervezhető, hogy a hatékony napi dózis a testtömeg 1 kg-jara vonatkoztatva 0.01 mg és 50 mg, előnyösebben Ö,1 mg és 10 mg közötti. Célszerű lehet a kívánatos dózist kettő, három, négy vagy több aldózisfean beadni a nap során megfelelő idöínteivallumokban. Az említett aldózisofc is elkészíthetők mint dózíscgységek, amikor például dózisegységenkéni 1-101)0 mg. közelebbről 5-200 mg hatóanyagot hasznosítunk.

A beadásnál a pontos dózis és a gyakoriság függ többek között a konkrét esetben használt (1) vagy (1-a) áílalános képlete vegyület jel legétől, az adott esetben kezelendő betegségtől, a kezelendő betegség súlyosságától, továbbá az adott beteg korától, testsúlyától és általános fizikai állapotától, valamint az adott befog esetén alkalmazott egyéb gyógvszerezésíői, m iként ezt az adott területen jártas szakember számára, jól ismert. Nyilvánvaló továbbá, hogy az említett hatékony napi dózis csökkenthető vagy növelhető a kezeit személynél mutatkozó hatás függvényében és/vagy a találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszert felíró ötvös kiértékelése alapján. A fentiekben említett hatékony napi döztstriermyíssgeksi csak mist irányelveket szabad tekinteni, semmiképpen sem korlátozzák a találmány oltalrns körét.

Hasznositeatank továbbá a gyógyászatban olyas kombinációkat, amelyek egy ismert atttiretrovirálís vegyületet és valamely (1) vagy (fa) általános képlete vegyületet tartalmaznak. Az ilyen találmány szerinti gyógyászati készítmények tehát tartalmaznak valamely (I) vagy (1-a) általános képlete vegyületet és egy másik »9*9 X* ♦ ·*** « # * 9 * * X Λ <.♦* * ♦ ♦ * * «V » «««» »«« andretrovt-ráíis hatású vegyületet illetve dUsdstai HlV-víras állal okozod fertőzés elfen egyidejű, fcölbakütön vagy -egymás- után. vészeli kezelési is, A különböző hatóanyagok ko-rtbitrálhatók egyetlen gyógyászai! készítményben a gyógyszergyártásban szokásosan hasaméit berdozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt Áz ilyen további anttretrovirális hatóanyagokként megemlttbslKsk olyan jól ismert anttretrwiráhs hatóanyagokat, mint példán! a nukleeztd reverz tra-rszkripíáz: inhibitorokat példán! a következő vegyületeket; ztdovadlae (3'-azído-3'-dezoxitimídrn, AZT), didanosíne (dldezasstnoztn; ddí), zalcdafeíne {didezoxicritdm, ddC) vagy lamívudime (d'-tia-z’-o’-dtdezoxícttidtn, 3TC}; ncm-uuldeozid reverz: danszkriptáz inhibitorok, például stsramme, pentamidine, ibymopentin, eastanospermíoe, dcxtran (destránsznlfát), fescaraet-Háöitaa (trináiriamíoszfonoíónnál}, nevirapine (11 -oikloprcprl-5,1 í -d!h!dro-4-n5£tii-óíí--dipirí<te[3,2-b'2’,3'--ej [ 1,4]diazepis-ó-on} és tacrine (ietrahidroamínoakridin); T1SO (teiralridro-rntídazojdA.l-ikljl,4]:-bertzodiazepm-2(ií-í}-on) és tfontipusú vegyületek, például {S)-8~kiőr~4,5,ó,?-ietrahídro-Smeti!-ó-(3-mcííi-2-bütend)i-nidazo[4,5,l-jk]:ÍMj·benxo(liazspin-2(lí!--tion.; et-APA («r-aailiaofea^fecetamid)· típusú vegyületek, például a-[í2-nítrofoníl)a-runoj-2.6-áiklórbenzoÍacetatniá; ÍAT-iniúlútorok, például RO-5-3335; proieáz-inlribítorok, példán! indinavir, riíanovlr és saqusnovir; vagy ímmudesnoduláns ágensek, például a íevantísoie. Az (1) vagy íl-a) általános képletű vegyület kombinálható más (!) vagy (l -a) általános képleíü vegyülettel.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

A_x.Közdtesnék<előgiMáSd

ÁL.péida

Argongáz-atmoszíérába® 0,00461 mól 2:,4,6-tr!metilfeni!arttín 5 tol M-dioxánnal készült, oldatát hozzáadjuk 0,00439 mól 5-bróra-2,4-dtklörpíriniidin 5 ml í ,4-áioxánHal készüli oldatához,, majd az így kapott reakcióéi egyl^íez 0,00548 mól N',N-bisz(l-metílet!l)etíiamint aduok. Az igy kapott reakcióelegyet visszafoiyató ható alkalmazásával keverés közben 20 órán át forraljuk, ottjd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk eíilacetátban, inaid az így kapott oldatot egymás után telíted vizes uátrinmludrogénkarbonát-oldaíta!, vízzel és telített vizes nátónnAloríd-oldattal mossuk, nátrioínszulíát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkrontatogsáfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként öikiórmetán és hexán 1:5, 1:2, végül 1:1 térfögatarányú elegyed használva. Két tiszta frakciót kapunk, amelyekből az oldószert elpárologtatjuk. így egyrészt Ö.35 g. (24 %) utertnylségberi 5-brőni-4-klór-N-(2,4,ó-írÍmeítlíédíí}-2-pirítntdt:samttnt (1, kóztítenoék), másrészt-0,93 g (65 %) mennyiségben 5-bróni-2-kiór-N-(2,4,ó-trímetilíéíroi)-4-pirí5nídtnamínt (2. köztítermék) kapónk.

AtLnélda

a) 0,0156 mól 4-hídroxi~5-klór-2-n-tetilt!öpirtuíídin és 0-,078 mól ^-amiaebenzooítnl keverékéi megömleszílük, majd az ömieáéket 180-200 *C hőmérsékletért 6 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd eldörzsöljük egymás után forrásban lévő diklórmetánnal, ezt követően pedig amottitriliel így 95 %-os tisztaságú terméket kapunk, amelyet megszáriiunk. Ekkor 1,2? g (33 %} mennyiségben a 301) AE-nál tnagasabb oivadáspontú.4-[(5-klór-4:-hidroxi-2-pirin!Ídin.i!)autHíO]'benzímitrí!t (3. köztítermék} kapjuk.

b) Ö.ÖÖ28 mól 3. köztítermékhez hozzáadunk. 10 rnl Ibszforoxidtrikloridoi, majd. az igy kapott reakcióelegyet tartalmazó •eakeiöedéttyí felszereljük vmzafolyatö hűtővel. Ezután 80 ^VC hőmérsékleten 30 percen át melegítést végzünk, majd a reakcióelegyet jégre öntjük, ezt követően pedig a kivált csapadékot elkülönítjük, és 50 ml vízzel mossuk. Szárítás után a csapadékot további tisztításnak vetjük alá oszlopkromatográfiásan. A tiszta

- 20 ♦ * « * * »Χ « <>*«Χ ♦ ΜΧ frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 4-((4,5-<hkiőr-2-pirhnkSnil)ar?3Ínojbenzoni£dlf (4, közti termék) kapnak,

c) 0,0132 mól 4, köztiterméfc 75 ml tetrahídrolbrán és l© ml diklőrmetá?r eiegyével készült keverékét 15 percen át keverjük, majd. lassan hozzáadunk 0,0145 mái dietiléteres: sősavoldatot. Az adagolás befejezése után 5 percen át keverést végzünk, majd sz oldószert csökkentett nyomáson, cltávolhjuk. így 3,98 g mennyiségben 4':l(4,5-diklér-2-piriít5Ídlmliamii5ojfeenzcnitnl-mosohídrokforídöt (5, kőztltermék) kapunk.

A3.,.példa

a) Argongáz-amvaszfém alak reakcíóedenybe bemérünk 0,01.34 mól 2..45,ő-tctraklörpirbnidím, 30 ml

1,4-dioxánt, 0,0134 mól 2,4,ö-tfHneiilamlmt és 0,0136 mól N,N~biszíl-mePfeííl)etifemmL taajél. az így kapott reakcióelegyet 55 ^!>C hőmérsékletet? 16 órán át keverjük. Ezután az: oldószert .elpárologtatjuk, majd a. maradékot feloldjak, diklórmeíánban. Az így kapott oldatot oazlcpkromstográdás tisztításnak: vetjük alá szilikagélen, eiaálőszerkéot diklőro?etá.n és hexán I:4,. majd 1:2 térfogataráayú elegyét használva. A fctváaí terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így egyrészt 0,15 g: mennyiségben 4„5,6-trikíór~ -N-(2,4,6-trhne!aifén!l)-2-pírüní<iií!3rnlm (6. kőztiterníék), taásíészí 3,15 g mennyiségben 2,5,ő~miklór-N~(2,4,ö~ -trimetilföíul)-4-pjriínidmassint (7. közíitermékj kapnnk.

b) 0,004747 mól 7. köztitermék 21) ml .2,0 M, 2-propanollal készül· aríirnóniutnliidroxid-oidatíal elkészített keverékét nyomás alatt tariható reafcciöedényhcn 75-80 ^eC hőmérsékleten 40 órán át melegítjük., majd a hómérsékletet 110-115 ^CC értékre emeljük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, amikor 1,85 g mennyiségű maradékot kapunk. Ezt azután 20 ml 0,5 Μ, 1,4~ái:ox.ánnal készült ammoniunfeídroxíd-oidattal 125 ^ÖC hörnérsékielet? 18 órán. át melegítjük. Az oldószer elpárclogíatása után 1,7 g mennyiségben kétféle izomer, éspedig a 2,5dÍkiór-N4-(2,4,6-trin3etílfend)-4.ő-pirí.midÍ!?.dían?dn (8. kőztitcnnék) és 5,ó-áikiör-bi4-(2,4,ő-trimetdfenil)-2,4pirissidindiajuin (9. köztitermék) keverékét kapjak.

a) Argtmgáz-atmoszférahas? keverés közben 0,12 mól 4-(( i ,4-dibidro--4-oxo-2-pÍrtmididínd)aminojbenzomtríl és 90 ml foszlőroxidtrikiorid keverékéi visszaíolyaió hütő alkalmazásával 20 percen át forraljuk, maid a reakcióelegyet lassan 75© .ml jeges vízbe öntjük- A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd 500 mi vízben szuszpendáljuk, A kapott szuszpenziö pH-értékét semlegesre beállítjuk 20 %-os vizes r:átrmt?3hidroxid-f>idaítal, maid a szilárd anyagot ismét szűréssel elkülönítjük. Ezután a szilárd anyagot 200 ml 2-propancmban sznszpeadáfjuk, majd a szaszpenziéhoz 1000 ml díklónsetáat adunk. Az igy kapott elegyet addig melegítjük, ?níg a szilárd anyag teljes mennyisége léi nem oldódik. Ezután a kapod oldatot szobahőmérsékletre visszahőíjük, a vizes lázist elválasztjuk és a szerves: fázist megszádtjak, A szárításhoz használt ágenst szűréssel különbjükéi, amikor a szőriéiben fehér színű csapadék képződik, A szűrletet ezután hűtőszekrényben lehűtjük, majd szűrésnek vetjük alá, így 21,38 g (77,2 %) mennyiségben 4-((4-klor~2-pirimídinil)aminojbeszonhrílí {10. köztherméfc) kapunk.

b) Lezárható kémcsőben ö,ö©5 mól lö. köztitermékeí, 0,006 mól l-brórn-2,5-pírrolidit?díc?Hí és 10 r?d trikiönnetáot kombinálunk, majd 100 °C hőmérsékleten egy éjszakán át hevítést végzünk. A reakcióé legyet ezután szobahőmérsékletre visszabafni hagyjuk, majd 2 g szlhkagélt adunk hozzá és az oldószertel párologtatjuk. A maradékot Oash-oszlopkronrategráiíás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként diklórroeíán és hexán 9:1 térfcgalarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat elkülönítjük, majd az: oldószert elpárologtatjuk. így 1,31 g (84,5 %) nsennyiséghen 4'-((5-bróm-4-klór-2-pirímidinil)3mii?ojbcí?zo!3Ítfilt (1 L közi hermák) kapunk.

χχχ* χ*«» »♦ « φ « X ♦ ♦ X χ .·♦* * * ♦ X ♦

XV « »»»« Μ««

AÁESÁk

Argongáz-attnoszforábas reakcióedénytx· bemérünk 6,98564 utói 4-amlsc-2,5,ö-íriklög>itimídínf, 0,1071 mól 4-an»nobeaz»fMtólt, 1? ml I-metil-2-plrrohdmont és 85,6 ml I M, dtetiléterrel .készült sősavoidatot Ezt követően a reakcióelegyet I30 ^CC hőmérsékletit olajfürdőhe helyezzük, majd nítrögéitgtó áramoltatunk át rajta mindaddig, míg. az éter «1 nem távozik. Ezután további 10 ml l-metil~2-pirrobdlnoöt adagolunk, majd a reakcióelegyet srgongáz-atntoszí érában 145 ^CC hőmérsékleten 16 órán át melegkjök. Ezt követően 1,4-dioxánt adagotok, majd a reakcióelegyet visszafolyatő hőtő alkalmazásával forrásba hozzuk, lehűtjük és szűrjük. A szürletet bepároljuk, majd a kapott maradékot feloldjuk diklörmeiánban. Az így kapott oldatot 1 N vizes nátriumhídroxsikolösttííl mossuk, majd szűrjük, A kiszűrt szilárd anyagot 2-propanonban feloldjuk, majd a kapott oldatot szilikagélre felvisszük, ezt kővetően pedig krontatogmfálást végzőnk, eluálószerként 1 térfogat// és 3 tértbgaí% közötti mennyiségű 2-propasont tartalmazó hexánt használva. A tiszta Ifakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 1,63 g (6,3 %) mennyiségben 4-í(4~&nűno-5,_:6-diklőr-2-pirimidinil jmninojfeetszoroirüt (12. köztiíermék} kapunk.

&.VégteSEgk«k^Üiiá«í

EE..példa

a) Argoítgáz-aíJiKiszförában 01)0167 mél 1, köztiterméket tartalmazó reakcíóedényhez dieílletert, majd az igy kapott homogén oldathoz 0,90169 mól 1 M, dietilóterre! készült sősavoidatot adunk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 35 ml 1,4-díoxánt és 0,06322 mól 4~aminobenzon«A adunk. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben: visszafolyatő hűtő alkalmazásával négy napon át forralj uk. majd az oldószert .elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk diklömx-tánban, majd az oldatot telített vizes náírimfoűdrogönkarfeonátoldatíal mossuk, szárítjuk, szórjuk és hepároljuk. Ekkor 0,79 g mennyiségben borostyánszinü olajat kapunk. Ezt az olajat tisztításnak vetjük alá fordított fázisé, nagy folbonfoképssségü íhlyadékkromaiografálásssí. A célve·· gyületet tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, amikor I, és 2. maradékot kapunk.

Az 1. maradékot szilikagélen oszlcpkrematográtiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfbgaí% és 2 térfogat/·/ közötti mennyiségű nreíanolt tartalmazó diklörmeíánt használva. A tiszta frakciókat elkülönítjük, .majd az oldószert elpárologtatjuk, ígv 0,0079 g (2,0 %) mennyiségben 4-((5-klór-2-[(2,4,6-íri:metllíen!l)amÍnoj:4-pirímidiniíjammojbenzcsnilrilt (1. vegyület) kapunk,

A 2. maradókat szilikagélen oszlopkromatográdás tisztításnak véljük alá, elnálöszerként 6 térfogat// és 2 térfogati közötti mennyiségű metanolt tartalmazó díklórtneíání használva. A tiszta ff akciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 1,0044 g (1,0 %) mennyiségben 4-([5-bróm-2-[(2,4,ö-Srimetll(ensl}amiiwl-4-pirimidin.il imnlnojbenzorntrilt (2. vegyület) kapunk.

b) 0,00285 mól 2. közüierrnéket űirtahnazo reakcióedénybe dieíiléiert adagolunk, majd a kapott homogén oldathoz hozzáadunk 0,00855 mól I M, őletiléterrel készült sősavoidatot. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, majd 2© ml 1,4-dioxání adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyhez 9,90291 mól ^-aminobenzonitriít és 15 ml 1,4-dfoxání adunk, majd keverés közben visszafolyatő hűtő alkalmazásával hét napon át forralást végzünk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékét feloldjuk diklónaetánban. Az így kapott oldatot 1 M vizes náiriumhidroxid-oldaüal mossuk, majd az oldószert elpárologtatok. A maradékot telelőjük 10 rnl diklrárnetánfcan, tnajrl az ezt követően kivált csapadékot kiszűrjük és szántjuk, így 0.15 g. {13 %) mennyiségben ó-llS-brÓHi-ó-K^.-fo-triníeíilfomljaHíHíoj-z-pirHíridiniljümlBojbenzonitnjt (3. vegyület) kapunk.

»« *«

B2_;.péída

A 8, köztítennék és 9..kőzritermék A3b. példában ismerteiért módon előáítítosí, 3:1 tömegarányt) elegyóhez hozzáadunk 0,01422 mól 4~8mmolte«zosf-trih, majd az így kapott reakcióelegyet nyomás- aktit tartható reakcióedényben ISO °C hőmérsékleten öt ótón át hevítjük. Ezután az anyagot megosztják dikiörmetán és híg vizes nátttmnhidrogénkarhonát-oldat közért, majd káhomkarbonát tóiőtí szárítást, szűrést és bepárlási végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez acélon tlrík keverünk, majd a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szürletet tovább tisztítjuk fordított fázisú, nagy felbontóképességű foiyaáékkmtnatógraiaiással, a tiszta- írakeíókat elkülönítjük és az oldószert elpárologtatjuk.· igy 0,17 g mennyiségben 4-[(4-g-mmo^5-kfor-ó-[(2,4,6-trsosedí^:fmil}amíno]r2-pirimídmirjáj»j«o]tet-zomtóltríftuorat:etátót (1.: í mól arányú só) (4. vegyidet) kapunk.

M.péída

Lezárható kémcsőbe?!: srgoBgáz-aímoszSra aktit keverés közben 0,063 siói 4. köztitermék 5 mi 1,4•dioxánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,0045 möl 1. M, dteíhetesre! készült sósav-oldatot,.majd reakcióelegyet felíHefogiljnk a dietiléter elpárologtatósa céljából. Ezután 03709 mól 2Aó-trimetilfenilasimt adagolunk, majd a kémcsövet lezárjuk és: a reakcióelegyet 156 T hőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet -szobabőmétséklette vísszafóím hagyjuk, majd 2.2 g szilikagélt és 50 ml metanolt adunk hozzá. Az oldószer elpárologtatósa után. a maradékot Öash-kromaíográSás tisztításnak vetjük alá, gradlens.-eluálás't végezve dikiörmetán, metanol és vizes am-mótnoathidfoxid-oldal 99,5:6,45:0.05 és 99:6,9:6,1 közötti térfogatatónyú elegyeivel.. A tiszta frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, A -maradékot tnegszárííjuk, amikor 0.86 g (73,4 %} mennyiségben 4-[|5-klór-4-((2.4,ó-trimetllfeml.)3miao]-2“ptnmjdmirjammo)benz©nitrilt (5. vegyület) kapunk.

M.nsktó

Argongáz-artnoszléráhaft lezárható kémcsőbe?· 0,0025 mól 5. köztitermék és 6,6075 mól 2,ó-öibrőtn-4-metilfemlamín 5,0 ml 1,3-dmxánnal készült keverékét 160 *C hőmérsékleten, keverés közben ló órán át melegítjük, majd forgó bepárlóban 2,0 g szxlikagébe koncentráljuk. Az anyagot ezután fiash-feamatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként a kővetkezőket használva: hexán és dikíóssnetán 1:1 térfogatarányú elegye, tiszta dikiórmetóa, 1 % mennyiségben 10 %-os metanolos anmtómumbtdroxtd-októtóí tartalmazó ddtlórmetán. így 96 %-os tisztaságú terméket kapunk, amelyet azután: átkristályesítunk. Ekkor 0,15 g (12,2 %.) mennyiségben 95 %-os tisztaságú 4-[[5-klór-4:-jX2,ó-dibróai-4-meülfentI)amin©j-2:-ptrímtdiníl.jarmaojbem:oaítrtlt (10. vegyület) kapunk.

Bfopéktó

Argongáz-atmoszférában lezárható kémcsőben 6,007 5 mól 2,4,.0-trimeölfetttenol 5 ml 1 ,4-dloxátmal készült szuszpenziójához hozzáadunk 6,0075 mól 60 tőmeg%-os ásványolajom -nátritímhidrid-díszperzlót, majd az így kapóit reakcióelegyet 1.5 percen át keverjük és ezután 0,0025 mól 4, kőztitertnékeí adunk hozzá. A kémcsövet lezárjuk, majd a reakcióelegyet 150 °C höntórsékíeters 1.5 órán át mefegltjök. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre vlsszahülat. hagyjuk, majd 2,0 g szilikagélt adunk hozzá és tsz oldószert elpárologtatják. A maradékot Essh-oszlepkrötnatogratóiásnak vetjük alá szilikagélen, gradienseluálást végezve dtklőrmeíán és hexán 9:1 és 100:6 közötti férfogaiarányú elegyeivel, ezt kővetően pedig óikfőmtetán;, metanol és vizes amatómumhsdroxtd-oídaí. 106:6:6 és· 97:2,7 6,3 között) íérfogatarányú elegyeivel. A tiszta frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk.. A maradékot megszárítjuk, amikor 6,73 g (86.2 %) mennyiségben 4-(j(5-klőr-4-(2,4,6-trimet;lfenox i}-2-pirináó«?!Ijamiítojbenzomtrilt.(6. vegyidet) kapunk.

Bő, példa .a) Lezárható kémcsőben ítrgmtgáz-aímosziéráhan 0,003 mól ^faidrooti-S^-dHaetilbenzottitól 3 ml

1,4-áioxármal készült szuszpeuziójahez hozzáadtok 0,003 mól 60 tőmeg%-os ásványolaja «átőurnhidrid-diszperziót és 3 tus l-röeíil-z-pirrolidinösi, majd a hidrogéngáz fejlődésének befejeződése után Ο,ΟΟ 1 mól i 1, köztiterméket. Ezt kővetően a kémcsövet lezárittk, majd a reakcióelegyet lóS ^CC hőmérsékleten lő órán ás melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahulnj hagyjuk, majd keverőbereudezésbe bemérjük és 20 mi metanollal hígítjuk. Ezt követben 200 ml vizet adagotok cseppenként, majd a vizes elegyet 300-300 ml mennyiségben vett, ciíklórmeíán. és metanol 90: 10téríögaiarányü eiegyéböí álló oidőszersteggyei háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szűrjük, szárítjuk és 1 g szílikagélre adszotbeáltatjuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, majd a maradékot szihfcagéiers dasb-oszkgrkrormnográísás íisztitásrtak vetjük alá, gradtenseluálást végezve diklőrmetáu, metanol és vizes astmóniumhídroxid-oidttt 100:0:0 és 98:1,8:0,2 közötti térfogak arányö ©legyeivel. A célvegyületet tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárolegtabuk. A martsdékot forró acetonitrillel eldőrzsóhük, majd kiszűrjük és szárítjuk. így 0,20 g (47,6 %) mennyiségben 4-[j5-hrő;rs-d-(4-cíar!o-2,6-disrtetílfe'noxs}-2-p!riímdisiljaminojbenzöuitrtlt (17. vegyület) kapunk,

b) 0 °C hőmérsékleten keverés közben 0,010 möl N-i 1-tnetilctd)-2-proptlantin 250 ml tetrahidroforáímal készült oldatához hozzáadunk 0,010 mól n-feaílilríiumot, rmpö. az így kapott reakcióelegyet még hidegen 30 percen át keverjük, ezt követően pedig 0,öö5 mól 17. vegyületet adnak hozzá. Az ekkor kapott keveréket hűtés közben 15 -percen át keverjük, majd 0,015 mól 2.-br6oseeetsav-etilésztert adunk hozzá. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 16 órán át keverést végzünk. Ennek eredményeképpen a reakció 50 %-os mértékben fejeződik be. Ezután a reakcióelegyhez hirtelen hozzáadunk C,5 ml vizet, majd forgó vákuurnbepáriő segítségével szílikagélre bepárlási végzünk. Ezt követőim Btotage Flash 40M hordozón fiash-kromatográÖás tisztítást hajijuk végre, ehtálószerksnt 0 %, 0,5 %, illetve 1 % lő %-os mstanolos ammóatoahidroxíd-oldaíot. tartalmazó diklórtustsísr használva, Így olyan fehér színű terméket kapunk, amely a. kiindulási anyag és az előállítani kívánt termék 1: í tömegarányé keveréke. Ezután: végső tisztítási műveiéiként preparativ nagy felbontóképességű folyadékkromtjtograStlásos tisztítást. hajtunk végre 1 mmól aátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó kémcsövekben. Ezt követően lioftlizálásí végzünk, majd a Itefilizált anyagot felvesszük összesen 50 ml olyan eleggyel, amely vtzés diklórmetán 1:1 íérfbgatarányé elegye. Ezután a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 25-25 ml diklórmeiánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfat fölött szárítjuk, szűrjük és forgó vákuambepárldfea-n 65 -‘C hőmérsékleten vákuum alatt 18 órán át szárítjuk. Ekkor 0,33 g (13 3·») mennyiségben 185-190 *C olvadáspomű, fehér színű, szilárd anyagként az alábbi képlető vegyületet (50. vegyüleí) kapjuk::

c) Argcmgázzai végzett kiöblítés közben 0,00600 mól 60 tismeg%-os ásványolajos náirimnlndriődiszperziót bekeverünk 20 rtd tetíahldrofutánha, majd 0,00476 mól 17. vegyületet adagotok, és az így kapott keveréket i 5 percért át kevetjük. Ezutfot beadagolunk 0,00600 mól 2,2-dímctnpsx)piö«sav-klőrmetiészíert, majd

- 24 44 4)· »»4 az így kapott reakcióelegyet szobahönrérsékleien ló órás át keverjük, ezután keverés közben vlsszaíblyaló hűtő alkalmazásával 4,5 órán át forraljuk és végül lehűtjük. Ezt követően 20 ml tetrahidroforání adagolunk, majd ödXIóöö mól 60 iömeg%-os ásvány-olajos nstriumbídrsd-diszperzióí. és íkööóóő mól 2,2-dsmetilpropíonsavklórcneiiíósztert, Az igy kapott reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtattuk. A maradékot feloldjuk diklónnetánba», majd az így kapott oldatot vízzel mossuk és az oldószert eipároíogtatiuk, Á maradékot szilikagélen. oszlopkrematográSás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként díklérmetás és metanol 1.00:0, illetve 99,5 és 0,5 térfogatarányú elegyét használva, A ceivegyűlctet tartalmazó frakciókat elkülötutjök, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot Gtlson-léle berendezésben tisztítják, srtajd 2-proparíolfeól kristályosítják, a kivált kristályokat kiszűrjük és szárítjuk. így 9,60 g (23,ő %) mennyiségben fehér színű, szilárd anyagként az alábbi képletű vegyületet (60. vegyület) kapjuk:

dl 0,0020 mól 17. vegyület 40 ml. ietrakidroforátmal készüli szuszpenziójához egyetlen adagban hozzáadunk 0,24 g ttáttiamhídridet, majd a gázt fejlesztő keveréket két óráit át keverjük, amikor élénksárga színű szuszpenzíót kapunk. Egyidejűleg jeges fürdőben íshütjűk 0,020 mól 2,2’-oxibiszacetilkfond 10 ml íetrahidiOÍhrásnai készült oldatát, majd kanűlon át a hideg 2,2’-oxíbiszaceti-lldond-oldatot cseppenként, 10 perc leforgása alatt hozzáadjuk az előzőekben említett szoszpenzióhoz, Az igy kapott reakcióelegyet az adagolás befejezése után szobahőmérsékletre felnreiegítjük, majd. három napon át keverjük. Ezután további 0,24 g nátmmhidt'idel adagolunk, majd a reakcióé legyei két napon át jeges -fürdőben tartjuk. Ezt: követően 30 perc. leforgása. alatt cseppenként beadagoljuk: 0,150 mól metartói és 0,150 mól trisí Hantin elegyét.. Ezt követően a. reakefoelegyet szobahőmérsékletre fejmelegííjük, majd 16 óra-elteltével dietiíéterbe öntjük. A kapott diettléteres elegyet telített vizes nátriimfoídtOgénteirbonáí-oldattttl extraháljak, majd a vizes frakciót kétszer dietiléíetrel vísszaexíraháljuk, Az egyesített éteres exttakíumot vízzel háromszor visszamossak, magaézínmszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor 2,91 g mennyiségben olajos maradékot kapunk, amelyet fordított fázisú preparatív nagy felbontóképességű folyadékromtsíogralásnak vetjük alá, A célvegyüíetet tartalmazó frakciók íloElízálása útján 0,17 g (14,5 % hozam tisztítás után) mennyiségben beíge szinti porként az aiálfoi képletű vegyületet (61. vegyület) kapjuk;

« * ««XX

Nyomás alatt tartható reakcióedénybe argongáz-aímoszféra alatt bemérünk 0,00286 ától 12, köztítermőkeí, 0,00571 mól 4-cíaa<í-2.é“distteíiíaad.ist, 0,00140 mól 1 M, dtedBtereí készült sősavöldatot és 8 ml

1.4- dioxánt. Az igy kapott: reakdőelegyet ezután aiírogéngázt átáramoltatva olajíurdöben melegítjük mindaddig, míg az oldószer teljes rnenuvisége el nem párolgóit. Ekkor 3 ml l-iuetil-Ú-pinolidirtoni adagolunk, majd a reakcióelegyet 220-240 *Ü hőmérsékleten három órán át hevítjük. Ezt követően a hevítést 210-220 ^:'C hőmérsékletet! hat órán. át folytatjuk, u-ajd a maradékot feloldjak 1,4-diosánbart. Az így kapott oldatot bepároljuk, majd a maradékot megosztjuk diklótmetán és 1 N vizes ríátriumhrdroxid-oldat között. A szerves fázist ezután szűrjük, káiiumkarbo/náttaí szárítják és tepároljuk. A kapott terméket ezt követően preparaíiv fordított fázisú kromatógrafáiásuak vetjük alá, majd a tiszta frakciókat elkülönítjük-és az oldószert elpárologtatjuk. így 0,01.65 g (1,1 % liofilízáíás után) mennyiségben 4-{[4-anmm-5-kiős~ő-[(4-csano-2,:&-dimetiífeml}amh5í(j-2-pirirnkÍinil}a:nrinojbenzonitríi-trifluoraeeíaiot (I:1 mólarányú só) (19. vegyület) kapunk.

Bfopélda

Keverés közben 0,0011 tnől 11. köztiíenuék, 0,0014 mól 2,ő~dimetiM-(2-pröpil)fenilamin, 0,0022 mól N,N,N'',N^?-!e!rameiil-l,S-Haítalmáiamm: és 2,3 ml 1 M, diefiléterrsl készült sósavoldat (Ö.Ö023 :ntól) 25 ml

1.4- dto:xánnaí készült keverékét 95 ^CC hőmérsékleten 16 órán át: melegítjük, majd az: oldószert forgó hepártöban eltávolítjuk és a maradékot fordított fázisú preparatív nagy felbontóképességű folyadátoomatogralásnafc vetjük alá. Az előállítani kívánt vegyületet tartalmazó frakojókat líofihzáljuk, amikor 0,23 g (48 %) mennyiségben a 198-201 ^;:C olvadáspontig alábbi képiéin vegyületet (40, vegyület) kapjuk:

Bfogélda

0,00219 mól 4-a!riine-2,5-dimetil-3,4-be8zomtrd és 0,00218 mól 4~[í(5-bróm-4-,6-d:ikiör)-2-pirimídsnil]arainojbenzoailrii keverékéhez hozzáadunk 0,0024 mól N,N-di(raetiletii)etilamint, majd ezt követően a keveréket tartalmazó reakeióedényí lezárjuk, ezután pedig keverés közben 155-160 ''€ hőmérsékleten másfél napon át hevítjük. 'Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahűtjük, majd szilikagélen d&sh-oszlopkromato·· gráfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként tliklőtmetáni használva. A tisztítást preparatív nagy felbontóképességű folyadékromatógralással fejezzük be, amikor 0,05 g (5 %) mennyiségben a 259-260 ⁿC olvadásponttá 4-([5-bróffi-4-któr’6-:[(4-eiaíto-2,6-dimsíilfeíii:í)at?bsoj-2-pirimtidifíil;:aiSÍnojbe!í2önítrih {42. vegyület) kapjuk..

BHLkÓkla

0,00218 mól 4-[((5-:bróm-4,ő-dikIór)-2-pinmidisiIjumino]benzonitríl 10 ml 1,4-dioxármal készült oldatához egymás után hozzáadunk 0,0022 mól 2,4,6-trimeíilfemlammt, majd 0,0024 mól N,N-di(metifetl[)etilaminí, ezután a reakcióelegyei tartalmazó reafectócsövet lezárjak, a tenne lévő szuszpenzióí pedig 12:0-130 -'C olvadáspont?) oiajfürdőn melegítjük 91) órán át keverés közben. Ezt kővetően a reakcióé legyei visszahűtjük szobahőmérsékletre, majd további 15 ml N.N-d:iímetiieiií)eiiiamínt adunk hozzá. Ezt követően 120-130 °c hőmérsékleten 64 órán át. majd 150 ’C hőmérsékleten hat órán át Kielégítést végzünk. Ezután a reakcióelegyet szobahő***« »*♦>

♦ ♦ A A * ♦ X .♦ *AA x A * * *

-26« ** * ******* mérsékletre visszahfhjük, ötsjd eliinceláítai higitjak és ezt követően hideg, l M vizes náöiamfetdroxíd-oíáatof extraháltak, A vizes fázist efilacetáttal visszamossuk, majd az egyesített szerves fázisokat megszánnak es bepároliak. A maradékot szilikagélen flasb--oszh>pkromatográtrás tisztításnak vetjük alá, eluáiószerkéní diklórmetánt használva. A kapott sertnéfet tovább tisztítjuk preparatív nagy felbontóképességű íolyadékrostatógralással, amikor 0,53 § (54,0 %) ntetntytségbetr a 220-22 i °C olvadáspotns 4-[j5-bróín-4-kíór-6~[(2,4,6-trimetií&nil)~ axniaoj-2~pirrí5údinil]asnúí»jl>enzoniírslt (41. vegyület) kapjak.

SlU&ito

0,0043 mól 4-aötinohenzonhril és 0,0021 mól alábbi képletű vegyület

nd 1,4-dioxánnal készölt keverékét 100 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd. sz oldószert forgó vákr-umbepárióban eltávolítjuk. A kapott szilárd maradékot eidörzsöljük, -majd a maradékot vákuum alatt 40 ⁿC hőmérsékleten 16 órán át szárítjuk. így 0,432 g (55 %} menstyiségben a 300 °C-nál nagyobb olvadásponttá, alábbi képletű vegyftleleí (43. vegyület? kapjak:

Nyomás alá helyezhető reakcióedénybe bemérünk 0,0056? mól alábbi képletű: vegyületet

Ö,Ö l 163 ötól 4-aminobertzmnlrí.lf és 2(1 nd 1 -melii-á-pirrolidiöönt. Az Így kapott reakcióelegyet 140 ’C hőmérsékleten lő órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, ezután pedig acetonitrilt cs_: vizel adunk hozzá. A kapott csapadékot kiszűrjük, tnajd aceton itriihól átkrístáíyoshjak, így 1,27 g (52 %) mennyiségben a260262 ^CC olvadáspont» 4-i:j5-bröm-4-(4-cfesio-2,ő-dlmetlífenosi)-6-metil-2-pirimidsr;!l]ttmmo:benzoBÍínlt (44. vegyidet) kapjuk.

Keverés közben 0,001 mól IL köztítersnék es 0,00473 taől 2,.6-dímetrl-4-.atninobenze®rtrti keverékét 150 X hőmérsékletet? 16 étén át keverjük, majd metanolban íeteidjuk. Az így kapott oldatot 1. g szílík-agélre párologtatják, ezt követően pedig elnáljuk, éspedig egymás után hexán és diklónnetán i: 1 térfogatarányú «legyével, hexán- és díklórmetán. 1:4 térfogatarányú elegyével és végül csupán diktörntetánnal, minden egyes esetben 2-2 I oldószert használva. Az előállítani kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat bepereljük, majd a maradékot vákuum alatt 45 X hőmérsékletet? 16 ótán át szárítjuk. Az Így kapod terméke: 4 ml térfogatú fiolába töltjük dikiórmetánbaa, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 0,120 g (28,6 %) mennyiségben a 277-2SÖ ®C olvadáspontú 4-([5-bróns-ö-«4-ciaíB>2,ö-dimeííi'fenS)atn.inoj^:-2-piti{H?dÍHlfiamírK>jbeHzot?iírib(.45·.. vegyület) kapjuk,

Bl 4. példa

Nyomás alá helyezhető -reakcíóedényben 0,00250 mól 4-([5-bróm-4-(4-cia;ro-2,6-disnsidfcssevn-6-kiőr-2-pirimidmil'jamisojbenzonstól és 0,015 mól 0,5 M, l^-dloxánnal készült ammómumfe-idroxid-oláat keverékét 150 °C hőmérsékleten 4 napon át melegítjük, majd a környezet hőmérsékletén 2 napon át állni hagyjuk. Ezután a keverékhez lassan vizet adónk, míg csapadék nem képződik. A vizes elegyet két órán át keverjük, majd szűrjük. A kiszűrt anyagot acetonitrilből átkrístáíyosltjnk, amikor 0,5S g mennyiségben egy 1. frakciót kapónk. A szfírletet bepároíjnk, a 2. frakciót kapva. A frakciókat egyesítjük, majd osziopkromaíográfrás tisztításnak vetjük alá, d'iklútmeíánmsl élőéivé. A kapott maradékot acetonitrilből slkrisíályoslíjuk, amikor 0,44 g (40,5 %)· mennyiségben 4-[(4-ammo-.5“brőm-:6-(4-cia-no-2_;,6-<hmetilfenoxíj-2-ptrímidinilj-amíno}bfisn2.m»tnit kapnak. Ebből egy mintát 86 X hőmérsékleten 0,2 mmHg nyomás®? 16 órás? át szárítónk. így a 46. vegyüle?®: kapjnk.

BX.péjrb

Nyomás alá helyezhető reakcíóedéaybe bemérünk 0,000660 mól 4-jj5-bróm-4-(4-cíano-2,6-dimeídfenosi)-ó-kJór2-pjritnídinil}atninojbenzonitrtU, I ml tstraihdro&ránt és 0,00198 mól. 1-pirrofiásnetilansint, majd az igy kapott reakcióelegyet 75 X hőmérsékleten 16 órán át melegítjük. Ezután áiklőrmetáat adagolunk, majd a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és a szőrletet bepároljuk. A maradékot flash-oszfopkromatográSás tisztításnak vetjük alá, eluálészetként metanol és metílénhlo-rid 1:9 térfogatarányú. elegyét használva. Ekkor szilárd anyagot, kapunk, amelyet aeetonitrilbeo üjvao'sdunk. A kapott oldathoz 0:,4-¾ ml 1,0 M, dietíléterrel készült sósavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet jeges fürdőbet? lehűtjük. Szűrős után 0,19 g (5Ö,6 %) mennyiségben a- 208-210 X olvadásponté 4-((5-brósn-4-<4-ctaat>-2,6-dimenlfenoxj)-6-<(l^trrolídími)etilaminoj-O-pirimidíniljaíninojíxmzonitril-hidrckhirldoí (|:| mólaráttyü só) (47. vegyület) kapjuk.

Blfrjfrjdií

Nyomás alá helyezhető reakcíóedéaybe. bemérünk 0,00064 mól 44(5-hró?n-4-(4-cíano-2,ő“dimetilfennsíj-ó-klör-Z-pirtmjdiailjanjhtrdbenzeüifrjlí, 3 ml Sferahidroforánt, 0,06- g O-metilhidroxhammt, tetralúárofetánt és 0,00067 mól I N vizes nátrimah-idroxid-oldaíot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten három napon ét, 75 °C hőmérsékleten egy napon át, 90 °C hőmérsékleten egy napon át és. végül 11Ö °C hőmérsékleten két napon át keverjük. Eközben 0,60 g ö-mefilhídroxüammhoz hozzáadunk 4 ml teírakidroferáfe és 0,00719 mól 50 %-os vizes ttálnumhidroscrd-oldaiot,. majd az így kapott elegye: a reakcxőedénybe öntjük, ezt követően pedig a reakelóeíegyet 11:0 X hőmérsékleten három napon át melegítjük. Ezután az oldószert elpárologta^nk, majd a maradékot feloldjuk dtkiórmetánbaa.· Az így kapóit oldatot telített vizes nátriöndudrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrtumszulfát fölött szérűjük, szűrjük és az oldószert bepároljuk. A maradékot sxfökagéfoit oszlopkroraatogtáSás tisztításnak vetjük alá. claáíászetkení diklórmetáís és metanol térfőgaísrányú elegyét használva, A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatják, Á nsaradéitöS: acetoaifrilből: kristályoslónk, majd kiszűrjük és szárítjuk. Igy 0,15 g (51 %} mennybégbea a. 185-1 Só ^CC olvadásponté 4-U5-bróm-4-(4-clano-2,6^metllfeí50st}-ó-(is)etoxtammo}-2-pirimídlsínaminojbsnzoííítrih kapjuk. Ezt azután 0,2 mmíig nyomáson és 8Ö ’C hőmérsékleten 16 órán át keverjük, a 48. vegyületet kapva,

a) 0 hőmérsékleten keverés közben 0,70 mi 10,005 mól) l-(tseetüetíl)-2-prppilaa»ln és 200 mi tetráhidroferán alkotta oldalhoz hozzáadunk 2,0 tál iö,0ÖS mól) u-budifrtiumoű majd ugyanezen a hőmérsékleten végzett 30 perces keverés titán 0,005 mól 17. vegyületet. Az így kapott reakcióelegyet kötés közben 30 percen át keverjük, maid ezután hozzáadunk 1,5 ml (10 mmől) bföntecetsav-l.i-dimeíihrtdésztert, Ezt kővetően a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre felrnclegerbn hagyjak, maid bárom órán át keverést végzünk. Egy külön reakcíóedmyben Ő 'C hőmérsékleten keverés közben 0,70 tnl (5 mmol) í-(metiietif)-2-propilnmin 50 tnl réirahídrolürónnal készült oldatához hozzáadunk 2,0 ml (5 mntói) n-buítlífíimuoí, majd az így kapott reakeioelegyet 30 perces át reagálni hagyjuk. Ezt követően ezt a reakcióelegyet bozzündjok az. előzőekben ismertetett módon előállított, szobahőmérsékletű reskeiöőlegyhcz, Ezt a műveletsort még egyszer megismételjük, majd végűt a reakcióelegyhez 0,5 ml vázét adónk egyszerre. Ezután a -reakcióelegyet forgó vákuuníbepárléban sziiikagélre koncentráljuk;, majd flásh-tonrato-gráfiás: tisztításnak vetjük alá, eluálószerként rendre 0 tórtőgat%, 10 térfogat%: és 20 térfogatba etilacetátct tartalmazó hexánt használva. így fehér színű, szilárd anyagként a 195197 ^CC olvadáspontó, alábbi képletű vegyületet (56. vegyület) kapjuk;:

b) A 17. vegyület 40 ml N.N-dintetílfőrnunűdáiü készült szaszpenzlóiához hozzáadunk 0,24 g nátriumhídriáet majd az így kapott, gázfejlődést matató reakcióelegyet 90 percen át keverjük. Elkészítjük i/frdiklór-1,4-butándioo 10 ml N,N-dbnettlteaasr»dsbl készült oldatát, majd jeges fürdőben lehűtjük. Ezután az I-(mediötil)- l-propllamin hideg oldatához hozzáadjuk a 17. vegyületből készített reakcióelegyet, majd az egyesített elegyet szobahőmérsékleten 42 érán át keverjük. Ezután további. 0,24 g náíriunthldridet adagolunk, majd a reakcióelegyet három napon át keverjük, dieiiiéíerrei hígítjuk és jégre üstjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük.. A. kétfázisú szürletet elkülönítjük, majd a savas-vizes frakciót még kétszer dieídéterre! extraháltak. Az egyesített dietiléteres frakciókat kis féríőgühnennylrégü desztillált vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásuak, majd fordított fázisú, preparatív nagy telbontéképességü íküyaríékltomtstogralásnak és végűi a megfelelő frakciók azonnali; lehűtése utáni iiofllizáiásának vetjük alá, amikor 0,1)7 g; (7,8 %} mennyiségben a 252-233 ^CC olvsdáspontú, alábbi képletű vegyületet (57. vegyület) kapjak:

*Φ*χ #♦ . 29 -

c) Argoagáz-atmoszféra alatt tealíeióeiiéttebe beméritek 60 tömeg%-os ásványolajos nátriumhidriddíszperziót és tetrabidxoforánt, majd az Így kapott keveréket szobahőmérsékleten lö percen át keverjük és ezután 17. vegyület adunk hezzá. Egy órán át tartó keverést követben klórszérisuv-etilésztcrt adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további ib órán ál. keverjük ás az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot részlegesen léloldjuk dimetilszulfoxidban, majd a kapott oldatot szűrjük. A szürletst fordított fáztad krosaatögrafölással tisztítjuk, majd íiofilizáíiuk. így 0,47 g (lg %} mennyiségben az. alábbi képletű vegyületet (58, vegyület) kapjuk::

d) Ö,ÖÖÍ47 mól 4-{f5-an5Íoo-4-<4<elano-2,6-dímei£lfenoxí>2-pírimidiniljíimÍTO]tetz©«ítni 10 ml ecetsavanhidriá és lö ml 2-propantm elegyévei készült keverékét szobahőmérsékleten lő órán át keverjük, majd 55 ^eC hőmérsékletre fohnelegirjük és további 3 ml. ecetsavanhiáridet adunk hozzá. A reakcióelegyet további 18 óráit át melegitjük, majd szobahőmérsékleten b napon át keverjük. Ezután a reakcióelegyet forgó vákuumbepárióbatt bepároijuk, majd a kapott szilárd anyagot oszlopfcrcmaiográfíás tisztításnak verjük alá, eluálószerként rendre 0 tértbgat%, 0,5 térfegaí%, 1 térfogatáé, 1.5 térfogatró, ilíetve 2 térfogati íö %-os metanolos ammóniu-sbidroxiö-oldatót tartalmazó metüénktódot használva. így a 290-295 °C olvadásponté, alábbi (XXV) képletű vegyületet kapjuk, ameiyet azután vákuumban 60 °C hőmérsékleten íó órán át szárítunk, a 49. vegyületet kapva:

BILIÉI

0,0005 utói 4-:(4-(4-ci;uiO-2,ó-dimetdténoxIi-5-3titro-2-pirim:idinÜ1aíninojbenzoíUsrIl, 0,100 g 10 töíneg% fémtartalmú szénhordozós palíádtemkataíizátor és 20 ml íetmludmforán keverékét egy éjszakán át hid- 50 rogéuezzak. 0,0015 mól hidrogéagéz (3 mólefcvivatens} felvétele után a katalizátort kiszűrjük, majd a sződeteí forgó vákuumbepártóbau. hefontényitjük: és vákumnbtut 40 °C hőmérsékleten ló órán át szárítjuk. így ö, 15 g (84 %) mennyiségben a 300 °€-nál magasabb olvadásponté 4-(|5-amlno-4-(4-ciarto-2,ó-dicG»tíltemxi}-2-prtiHÍidrndjatninolbenzotaöüt (50. vegyület) kapjuk..

BlS^gélda

0,001 mól 4-[(4-(2Aő-tómetíifeHÍÍ>mtaoJ-5-nitro-2-pirimidtJHljami«o]beuzonibilt és 0,025 g 10 tömegéi fémtartalmú szérthoráozős paiMdrsmfatalizátort 20 ml etanol és 0,030 nfol hidrazin eiegyévei szuszpendúlunk, majd a kapod szuszpenziói szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután az oldószert forgó vákmtmfeepárlofeaa elpárologtatjuk, majd. a maradékot 20 ml tetKi-hldroturá® és I ml asetanol eiegyévei felvesszük. Ezután további 0,5 -g hidrazuxt adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten lő órán. át keverjük, ezt követően további 0,5 snl indrazint adagolunk, majd a reakcióelegyet, további lő órán át. szobahőmérsékleten keverjük. Végül a reakcióelegyet 1 g szilik&gélrs forgó vákuambepárióbau betöményitjüfc, majd üasMcromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként rendre 0,5 térfogaid, (J térfogattá, illetve 10 térfogati, meíansolos ammóníumbidroxid-oldatot tartalmazó áifcfórmetánt: használva. Az előállitani kívánt terméket tartalmazó frakciókat preparativ nagy felbontóképességű fblyadékromatográfíás tisztításnak vetjük alá, amikor 0,24 g (70 %) mennyiségben a 224-225 olvadásponté 4-[.[5-&mÍTO-4-{2,4.,6-írímetítleml}8mmo)-2-ptíímidÍnjlJarmn.ojbenzottiiri.lt (51. vegyület) kapjuk.

B2fkjfélág

Lezárható reakcíócsóbe bemérünk 0,001: mól 3. vegyületet, 0,0012 mól frímetiíszikmkarbmóírtk, 0,020 g PdíPPh^ACIg-oí, 0,010 § réz(í)joáídot, továbbá 3 ml vizes tóflsrorecctsav-oldaíot, majd 110 °C hőmérsékleten 10 érán át melegítést végzünk. Ezt kővetőm második adagként ismét 0,020 g Pdt'PPb·^ katalizátort, 0,010 g réz(í)jodtdot és 3 ml vizes triSnorecetsav-oldatot adagolunk, majd a reakcióelegyet 110 °C hőmérsékleten 10 órán át keverjük. Ezt kővetően forgó vákuumbepártőban betöményítést végzünk, majd a maradékot fordítóit fázisú preparativ nagy felbontóképességű folyadékrotnafogralálással tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat betöménvitjűk. majd fordított fázisú preparativ nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Végül oltrogéngáz-árammat majd vákuumban 40 *C hőmérsékleten lő órán· át szárítást végzünk. így 0,011 g mennyiségben a 165-175 °'C oivadáspomú 4ó:{5-elinil-4-:[(2,4,f5-írin?et::ífoniS)amá5o]-2phinüílfoiljarninolbenzothtrih 152. vegyület) kapjuk.

Nirtogéngáz-atmoszférában lezárható reskcíócsébe bemérünk 0,000906 mól 3. vegyületet, 0,000006 mól inbniílfenilsztannátofr 0,0027IS mól EéíPEh^-ot és 3 ml 1,4-dloxáat, majd 110 °C hőmérsékleten lő órán át hevítést végzünk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd forgó vákutunbepádöban bepároljuk, A maradékot fordított fázisú nagy felhoriíóképességü folyaóékkromafografálásnak vetjük alá. majd ezután argongáz-áramban szárítjuk. Vákuumban végzett további szárítás után 0,0845 g mennyiségben a 209-214 °C elvadáspcmíú-4-[J5-feuíf-4-«2,4.ó-trinietilfodl)iK8.ü»J-2-piri!nÍ.diKil]aínÍHojbenzsmit'rilt (53. vegyület) kapjuk.

Argongúz-atmoszférában lezárható reakcíócsóbe bemérünk 0,001 mól 5. vegyületet, 0,22 ml tetíaetemlsztatmátot, 2 ml 1,4-őfoxánt' és 0,112 g PőíPPh^la-ot, majd az Így kapott reakcióelegyet keverés: közben íöö C hőmérsékleten l ő órán át melegítjük. Ezután további teíraetemlszíannátet és PdfPPh^-ot adagolunk, majd a reakcióelegyet argnngáz-sttnnszforában keverés közben melegítjük. Végül a reakcióelegyet forgó vákuum*Φ* X ** * Φ

- 5· X Φ Φ * Φ *· Φ X * ** φ φ * φ

Φ » ΦΦΦΧ φφ* hepárlöben betónvinyitjűk, majd preparatív nagy felbontóképességű Etlyadéferomaíográtiás feí&ásaak vetjük alá, Ezután mtrogéngáz-ásamban, majd vákuum alatt 60 X hőmérsékleten négy öten át szárítást végzőnk, amikor 0,422 g mennyiségben a 237-242. ’€ olvadásponté 4-:[(5-eÍeRil-4-((2,4,6-:r:s3et.íifeail)amjr!o]-2-plíáirs!dHÚl]amíaojbenzonitiül ($4. vegyület) kapjuk.

.Argoítgáz-attnoszfertibaa lezárható reakeiócsőbe bemérünk 0,001225 mól 3. vegyületek 0,001470 mól réz(0cia«idíd és 2 rnl Ν,Ν-dimetilferwmíáot, majd az így kapott reaketóelegyet ke verés közben lóö °C hőmérsékleten ló órán át hevítjük. Ezután a maradékot oszlopkrotuatíígráftás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként díklórmetán és hexán 1:1 tértogatarányó elegyét, majd tiszta diklámtetánt használva. Az előállítani kívánt fekciokírt elkülönítjük, majd ttz oldószert elpárologtatjuk. A maradékot titkíórmetánmi szobahőmérsékleten eldörzsöljük, majd a szilárd anyagot vákuumban 40 °C hőmérsékleten 24 órán át szárítjuk:. így Ö,Ö8Ő4 g (24 %)· mennyiségben a 254-259 olvadáspantö. alábbi képletű vegyületet (55, vegyület) kapjuk:

Az 1., 2,, 3. és 4. táblázatokban olyan. (í-aj általános képlete vegyületeket sorolunk fel, melyeket a korábaiakban ismertetett példákban leírt módszerekkel analóg módon állítottunk elő.

1. tábláz as fi

-éh.

íti Ί;'

A vegyület soísz.	A példa sz.	Y	Fizikai adatok
í.	8 la.	Cl	-
·> X-.	8 la.	Br	o.p.: 227-228 A;
22.	813..	NO?	o.p.: 224-226 ^aC

2. táblázat

R^í: H

♦ X ♦»

Vegy. sz.	Pld. sz.	R^a		R^e	X	v	Q	o.p./só
3.	Bib.	ch₃	CH,	at.	NH	Br	H	227-228 ’C
4.	82,	CH₃	ch₃	at.	NH	Cl	nh₂	241-242 ’C; trifiuoracetátsó (1:1 >
5.	83. i	ch₃	cb₃	ch₃	NH	Cl	H	224-226 ’C
6.	85.	CH,	ch₃	ch₃	0	a	H	218-219 ’C
7.	85.	ch.	cn.	ch.	s	a	H	264-266 ’C .
8.	85.	Oh;	Br	ch₃	o	a	H	237-238 ’C
9,	83.	CH,	8r	ai₃	NH	Cl	H	217-219 ’C
10.	84.	Br	CH₃	8f	NH	Cl	H	262-263 ’C
11.	84.	Br	Br	F	NH	a	H	200-202 ’C
12.	84.	CH _λ	€(CH₃>₃	CH,	NH	a	H	214-215 ’C
13.	84.	< B 3	CN	CB--	NH	Cl	H	283-283 ’C
14.	84.	k. i	Cl	CB,	NH	Cl	H	243-245 C
15.	85.	c	8r	ch₃	O	a	H	244-247 ’C
16.	85.	í IC	Cl	ch₃	O	ci	l-i	232-235 ’C
17.	Bő.	ch.	CN	cb₃	i O	Br	H	288-289 ’C
18.	85.	cn.	CN	ah	0	Cl	H	283-284 ’C
19.	87.	O-h	CN	ai₃	NH	Cl	NH,	266-268 ’C; Irifh!c·!·;· ·:χ·';8·;·.> (1:1)
20.	83.	Cl.	Cl	ah	NH	8r	H	253-254 ’C
21.	83,	CHj	Br	ah	NH	Br	H	243-245 ’C
25.	823.	C8₃	CN	CB:.	NH	CN	H	275-290: ’C; trifluoracetársó (1:1)
24.	823.	CH,	Br	ch.	NH	CN	H	291-299 ’C
25.	814.	CH₃	CN	ch.	O	Br	nh-ch₃	248-250 ’C
26.	814,	Cl-h	CN	ch.	0	Br	NH,	2S5-256 ’C
27.	814.	CH,	CH,	ac.	o	Br	NH,	’
28,	814.	cr₃	CH,	ah	0	Br	NH-Cih	213-214’C
22.	814.	ch.	CN	ch₃	0	Br	Nl-LCNC	263-264 ’C
30.	814.	ch.	CN	ch₃	0	Cl	NH,	272-774 ’C
31.	814.	CH,	ch₃	ch₃	o	a	.NH, X.	199-202 ’C
32.	811.	cn₃	ch.	ch₃	NH	no.	H	>300’C
33.	85.	ch₃	ch₃	ah_:	O	8r	H	207-215’C
34.	85.	CH,	ch₃	ah	0	Cl	Cl	225-226 ’C
35,	85.	CH,	CN	CH,	O	Cl	Cl	273-276 ’C
36.	86.	ch,	CN	CB,	O	Cl	Br	283-282 ’C
37.	85.	CH,	ch₃	ch₃.	o	Cl	Br	214-215 ’C
40.	88.	CB,	:CHíCH₃),	ah	NH	Br	H	198’C; íriBuoraceiát (H21

♦ XX ♦ ♦ ΧΧΧ XXXX XX ♦ ♦ X Α X

X X X XXX

X X X * Κ

Vegy. sz.	Pld. sz.	R^a	R^b	R^c	X	Y	Q	O/pJvjö
41.	S;0.	ch_3:	CH;	C%	NH	Sr	Cl	220: ’C
42.	89.	ch_3:	CN	cs.	NH	Br	Cl	259 ^:C
43.	SÍ 1.	CH,	CN	CH,	O	NON c.	H	>300 ^:'C
44.	ΒΪ2.	CH,	CN	ch·,	O	Br	ch₃	260 ^:'C
45.	B13.	CH,	CN	Cih	NH	Br	H	277 x:
46.	S14.	ch₃	CN	ch₃	O	fír	nh₂	255 ’C
47.	815.	Cll₃	CN	ch₃	0	fír		208 ’C;HC1(Í:Í!
48.	B16.	CB,	CN	ch.	O	Br	-NK-Ox h.	185-186’C
49.	S17d.	ch.	CN	ch.	O	-NI-i-COCH,	H	209-295 ’C
50.	B18.	CH;	CN	CH,	O	-NH?	H	>300 ’C
51.	SÍ 8.	CH_?	CIN.	CH,	NH	-NIC •V.	H	224-225 ’C: tiíllijoraeetós 41:1)
52.	S20.	ch₃	CIN,	CHj	NH	CN	H	165-175 ’C
53.	B21.	CH,	CK₃	CH·,	NH	fésül	H	209-214’C
54.	S22.	CH,	CS₃	CB,	NH	-CH-QC	H	237-242 ’C: trl'flaoraeeíát (13)
5.5.	.823.	CH,	ch₃	CB,	NH	~ch===ch₂	H	254-259 ’C

3. táblázat

A vegy. sorsz.	A pld. sz.	Z	Fizikai adatok (o.p.)
38.	BÍ7<:.		194-196’C
56.	8Í7&.	-CH_rCOOC(CH,),.	195-197 ’C
57.	B17b.	-CHO	232-233 ’C
58.	SÍ7e,	-COOCdU	209-210-’C
59.	B6b,	-0)2-0300¾	185-190 ’C
60.	B6e.	-Oíi-CÖOC(CH,)^	168-169 ’C
61.	Síid.	-CO-ON-OCH>-CÖ-OOh	184-185 ’C

4. táblázat

** ***

Vgy. sz.	Pld.sz.	Sa	Rb	X	Y	Q	Fizikai adatok (o.p.)
39.	B5.	Cl	Cl	s	Br	H	198-200 ^CC

C. Farmakolómi példa

CLpélda

Gyors, érzékeny és antotnabzáit kísérleti módszert használunk möi-HíV ágensek ia vitro kiértékelése céljából. Kísérleti sejtvööaiként olyan, HiV-1 vírussal iramzfotmált T4-sejtwnabt (MT-4) használunk, amely Koyanagí és munkatársai által az iné .1. Cancer, 36, 445-451 (1985) szakirtfealml telvén ismertetettek szériái rendkívül érzékeny HlV-fertÖzésre. Végpontnak a HÍV által kiváltott citnpatíkus· hatás fefeblíáíását tekintjük. Mind HÍV által fertőzött sejtek, mint a kontroliként használt sejtek. életképességét spekttofbtometriásaa vizsgáljuk 3-<4,5-dtitteíí}dazoi-2-íÍ)-2,5-dííéníÍtetmólitanl>t5on5iddaí (MTT) in situ végzett redukálás· útján. Az 50 %-os citotoxikus koncentrációt (tX'50 μΜ dimenzióban kifejezve) úgy dstínláljuk, mint a kísérleti vegyületnek kontroílminta abszorbaneiájáí 50 %-kal csökkenté koncentrációját HíV-fertözőtt sejtekben az adott kísérlett vegyület által elért %-os védelmet a kővetkező képlet alapién -számítjuk ki:

(OD r)|_HV - (ODAHÍV

-—--—--------^zúzalékban kifejezve,

ÍOD_c)_k<}nírí!g - í (®<;)h : y ahol (OD-p)^{v HiV-fertőzött sejtekben a kísérleti vegyület adott köneentrác tójánál mért optikai sűrűség; (OE^Tfepy kontrollként kezeletlen HiV-fertőzött sejtekben inért optikai sűrűség; (ÖÖc)koarínll kezeletlen, nem fertőzött koníroHsejteknél mén. optikai sűrűség; mimeifet mindegyik optikát sűrűség értéket 540 am-nél. határozunk meg. A fenti képlet szerint az 50 %-os védelemhez szükséges dózist detiniáljnk rstfet az 50 %-os gáöási konceottációt (IC5Q n.M egységekben).. A CC₅q és ttz ÍC5Q. arányát mint a szelektivitást fedését (Sí) definiáljuk. Az (l) általános képletű vegyületek HiV-í vírust hatékonyan gátolják az alábbiakban közölt adatok szerint. Konkrét ICsp, CCgo és Sí értekeket az 5. táblázatban adunk meg, iLtáblázaí

Vgy.sz.	ICjq tuM)	>>%:10^!	Sí
2..	0,030	82.6	2230
3.	0.006	4,4	738-
I.	0,004	10.9	2287
4.	0.002	10,0	5555
5.	0,002	0,4	178:
6.	0.09	>100	11049
7.	0,084	>100	>1182
8,	0.012	>100	>8298
9.	0.003	1,2	376
	0,002	>200	>71428
ói.	0,002	>100	>52631

Vgy. sz.	ICíp t .ti.S'l)	C-Cjt) (μΜ)	SÍ
10.	0,(8)5	0,4	92
11.	0,002	0,4	183
12.	0,20	48,5	2393
13.	0,0005	0,4	860
14.	0,002	0,4	181
15.	0,010	>100	>96ől
16.	0,010	>100	>10416
17,	0,002	>10	>-645 í
13.	0,001.	>10	>7142
60.	0,002	74,52	39223

*»*♦ **♦«

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1.. Egy (l-a) általános képletű vegyület (l-a)

- <: képletben q értéke- 0, 1,2,5 vagy 4:

R¹ jelentése· hidrogénatom; arilcsopon; fenuilesoport; az sikilrészhes 1-6 szénatomot tartalmazó alk-ilkarbontlcsoport; 1-6- szénatomot tartalmazó alkilcsoport; az alkílrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alfeoxikarlxmílesoport; ibrmil-, az alkiltészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkOkarbonil-, az .aikilxészben 1-6 -szénatomot tartalmazó alkoxikarbonií- vagy az. alkílrészben-1-6 szénatomot -tartalmazó- alkilkarbomloxicsoporttal szabsztítoált 1-6 szénatomot tartalmazó -alkilcsoport; vagy pedig az alkílrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxilmíboai-losoporttaí szubsztituált, az alkilrészefcben kSIÓn-kalon 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-a^ilkarbomlcst^nM;

R^2s jelentése eianocsoport, mninokatbomloseport, mono- vagy dimedlaminofcarboníksoport, vagy ciano-, atninokarboníl- vagy mono- vagy áimetiíaminokafbonilcsoporttai szubsztituált t-ó szénatomot tartalmazó alkilcsoport, cianocsöperttal szabsztíttiált 2-6 Szénatomot tartalmazó alkemlcsopert. vagy éianocsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomot tartalmazó alkiailcsoport;

mindegyik R^z egymástól függetlenül feafcgénatomot; bidroxiicsoportot; ciano- vagy -C<-“Ö)R⁶- általános képiétö. csoporttal .ssuitóibtáít 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot; 3-7 szénatomot tartalmazó eikloalkilcsopor-ot; egy vagy több baiogénatommal vagy cianocseporttal adott -esetben szuhsziitoáh 2 -6 -szén· atomot tartalmazó alkenilosoportoi: egy vagy több baiogénatommal. vagy cxanoesopörttal adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomot tartalmazó slklmtösoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxsesoportot; sz aifcibéssben 1 -6 szénatomot tartalmazó alkoxikartmnilcsoportot; karhoxilesoportoi;. esanoesoportot; HÍtrocsopörtot; aminocsoportot; mono- vagy dili-6 szénatomot tormlmazáJa-Sóltomnocsoportot;. polifealogénmetílcsoportot; polibalogénmetoxícsoportot; pobhalogénmetílttoesoportöt;. vagy -S(-~O),.,R⁶; -NH-S(“O)pK⁶; -Q=»ö)R⁶; -NÜCp-ORi; -C{«O)NHNH2; -N.BC(O>R^é; -CteNH)R⁶; vagy (e) általános képletű csoportot (C) jelent; és az utóbbi képletben adsáegyik Á egymástól téiggetlenűl niöegénato-mot. vagy meíloesoportol vagy C.R⁶ általános képletű csoportot és 8 Imioecsoportot vagy oxigén- vagy kénstomot vagy -NR⁶ általános képletű csoportot jelent;

p értéke 1 vagy 2; és

R⁰ jelentése· metil-, amino-, mono- vagy átmetilamino- vagy polihalogénntetílcsoport;

-36í„ jelentése ί-ÍÖ szénatomot tartalmazó aikll:-, 2-10 szénatomot tartalmazó süketül-, 2-10 szénatomot. tartalmazó- alkinil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó- cikloalkilcsoport, mimellett mindegyik. említett. alifás csoport adott esetben szubsztituálva lehet a- kővetkezőkben felsorolt, egymástól függetlenig megválasztott 1 vagy 2 szöbsztlfuenssel:

2. Egy, az 1. igénypont szerinti (1-a) általános képletű vegyület, ahol R* jelentése hidrogénatom vagy aril-, formil-, sz alkilrészhes 1-6 szénatomot tartalmazó slkiikarbonil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, az álkérészben 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxikarbosii- vagy iórmilesoporttal, az aíkilrésxben 1-6 szénatomot tartalmazó aürilkarbendcsoporttal vagy ez álkérészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxikajbmnicsopordai szybszrimáh 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

3. Egy, az 1. vagy 2. igénypont szerinti (í-a) általános képletű vegyület, ahol L jelentése -X-R- általános képletű csoport, ahol R-’ jelentése a 2-, 4- és 6-helyzetókben háromszorosan szubsztimáit fenilcsoport.

*3-7 szénatomot tartalmazó c-íkfeaikilcsoport;

*mdólíl- vagy izoindolilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben szuosziiíusha lehet egy, kettó, három vagy négy szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva balogéaatommal vagy 1-6 .szénatomot tartalmazó alkil:-, hidroxi-, l-ó szénatomot tartalmazó alkoxi-, ciano-,. amiaokarbond-, nitro-, «•minő-, poltlralogénmetíl··, polMegémtetoxi- vagy az aikilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó· alkilkarbonilcsoporttal;

*fenil-, piridioil-, pirrmalinil.-, pirazinil- vagy piridazinilcsoport, mély aromás gyűrök mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet egy, kettő, bárom vagy négy vagy öt szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva az R^ jelentésénél megadott szubsztítuensekfcek vagy t jelentése -X-R^J általános képlett csoport, ahol

R- jelentése fenil-, piridirdl··, pirrmidinil-, pirazinil- vagy pirtdaziaüesöpori, mely aromás gyűrűk mindegyike adott esetben szubsztituálva. lehet egy, kettő, három, négy vagy öt szubsztituenssel, éspedig: egymástól függetlenül megválasztva Kijelentésénél megadott szubsztitoensekköi; és

X jelentése -NR¹-, -NTÍ-NIÍ-, -N-N-, -Ö-, 47(-0)-, -CHOH-, -S-, -S(-^:0)- vagy -St -ö)?- csoport;.

Q jelentése hidrogén- vagy halogemtom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó altól-, pclihalogér!(l-6 szénatomot tartalraazójalkii - vagy ·\';·2’Κ·'' általános képleté csoport; és

R¹ és R-⁵ egymástól függetlenéi hidrogénatomot vagy hidroxi-, 1-12 szénatomot tartalmazó alkd-, 1 -12 szénatomot tartalmazó alkdxi-, az aikilrészben 1.-12 szénatomot tartalmazó áftólkarhosü-, az aikilrészben i-12 szénatomot tartalmazó aíkitoxikathsmrk, aril··, amino-, az álkérészben vagy aikilrészekben 1-12 szénatomot tartalmazó mono- vagy diahötamino- vagy az aikilrészben vagy alkilrészekltefi i-12 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkilammokatbonilesoportot jelent, mimellett az említett 1-12 szénatomot tartalmazó .alkilcsoportok mindegyike adott esetben egymástól függetlenül egy vagy két szubsztituenssei, éspedig hidroxi-, t-ő szénatomot tartalmazó alkoxi-, .sz aikilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó hidroxialkoxi-, kaiboxi-, az aikilrészben í-6 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonii-, ciano-, amino-. itmno-, az: aikilrészben vagy alksirészekben 1-6 szénatomot tartalmazó mono- vagy dladdlamino-, polihalogénmetU-, polihalogénmetoxi-, polihalogémnetütto-, ~S(~O)._;E^Ö~, -NH-Sf-OjpRfo, -C(-öjR⁶-, -NH€(-^:0)H, -Ct>0}NliNH2-» -N'HC(~O>>R^fe-, -Cf-NHtS⁹-, aril- és Hét csoportok közül megválasztott -szabszfitoemsel helyettesített leltei: vagy

K⁴ és R- együtt pirroiidiad-, piperidinil-, mortöitnil-, szidó- vagy mono- vagy di(l-12 szénatomot tartalmazó)alkilamino-(l-4 szénatomot tortafmazó^lkílidéncsoportot.alkotnak;

Y jelentése halogértatom; hidroxilcsoport; 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; egy vagy több halogénatommal adott -esetben szubsztituált 2-ó szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; egy vagy több halo.génatommál adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomot. tartalmazó alkinilcsoport; eiano- vagy 47{~O)K^!!áluíános képletű csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; l-ó szénatomot tartalmazó alkoxiosoport: az aikilrészben. t -6 szénatomot tartalmazó tdkoxikarbomlcsoport; karbexiícsoport;. eianoesoport; rúírocsoport: aminocsoport: az -aikilrészben vagy alkiifészefcben l-Ő szénatomot tartalmazó χ*»0 «Φ*Χ «* «ΧΦΦ φ * * φ * * φ φ *φφ • 37jsoao- vagy diaífeilaruinoctoport: po-libatogénmetiícsoport; poíihalogéametoxicsoport; ροΙΙΙκΰορέηΗϊοίΙΙttoesoport; -S(-O)_pR⁶-; -HH-SfeOlpR⁶·-; Ci-Ö)^: -NHC(-öiH-; -C(-O)NHNKr; -NHC(-O)R⁶-; •-Cí^:::'NH):R'^f5; vagy árucsoport:;

aril jelentése fenilcsoport vagy egy, kettő, Htom, négy vagy öí xzübszttt&enxsel, éspedig egymástól Inggé:!lenül megválasztva fealogcaatomtaal, 1-6 szénatomé; tartahmczó olRilcsöporSisl, 3-7 szénatomot tartalmazó ciktoalkiicsoporttai, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoporüal, cianocseporitai, ni'txocsoporttal» az alkilrészfeext 1-6 szénatomot tartalmazó poiihalogémdkilesopöraal: vagy az alkoxíreszben 1-6 szénatomot tartalojazó políkalogénalkoxicst^orttal szuhsztitoáh femfesopert; és

Két jelentése alifás vagy aromás teerticikiesos csoport, nümellett az alifás heterociklusos -csoport pirrohdiml-, piperidinii-, homepiperidinil-, píperazinil-, .«mrfolinil-., tetmhidrofutaoil- vagy teírahidrottenilcsoport lehet, mely alifás heterociklusos csoportok mindegyike adóst esetben szubsztituálva lehel egy oxocsoportias; és az említeti aromás heterociklusos csoport pirrolil-, finutúi-, rienil-., piridsmi-. pinmidimí-, piraziml- vagy piridazinilcsoport lehet, mely aromás heterociklusos csoportok mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet hidroxilcsoporttal -, ennek N-oxidja, addieiós sója, kva-emer anriu-számmzéka. vagy sztereokémiái izomer formája.

4. Egy, az 1-3. igénypontok l’árutelyike szerinti (1-a) általános képletű vegyület, ahol Y jelentése halogénatom vagy ciano- vagy -C(~O)Xl-Iy csoport.

5. Egy, az. 1-4. igénypontok báramiylke szerinti (1-a) általános képletű vegyület, ahol Q jelentése hidrogénatom vagy -NR^rS általános képletű csoport.

6. Egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I-a) általános képlett! vegyület, éspedig 4-[[4-stnbso*5-klór-6-[(2,4,6-trimeíílÍéml)aminoj:-2-pifimidhiillaminoj-betizonitÍÍh 4-r[5klór-4-[í2,fe6~trimeiiifeoil)ammo)-2-pirimidiaiilaminoibenzonitrii; 4-[i5-brónv4-(4~oiano-2,ó-íhmerilfersuxÍ)-2-pirimidiníljammo]beuzönitril; 4-1(4-a.mitto-5-ktor-6-IX4-eiaao-2,ö-dimeíilfem!)amíüoh2~píriiOÍdtniijaíÍnÍnöj-hefizomtrik 4-([5-bróm-ó-:l(4-ciano-2,6~dímetilien!Í)an-mo’j-2-píriiSÍdiniliamiaol-henzothtr!l; 4-{j4-3rtrtao-5-kiór-6-(4-ciano-2,6-dimetiifemioxs)-2-pirimidishHammoI-benzomtrik vagy 4~|j4-anüíto-5-lnrirís-ö-{4-ci;mo-2-,6-dhneiiifefeioxi)-2-plrimidm5Í]ammojbeszonitril, és. ezek N-oxidjai, addíciós sói, kvaterner atnin-származékaí és. sziereokentiai izomer formái.

7. Egy, a 6. igénypont szerinti vegyület, éspedig 4-i(4-amhto-5-bróm-6-(4-clano-2- .ó-dimetiiiemloxij-d-piri.miditoljami.nojbeazouitril, és esnek M-oxídja és addieiós sója,

8. Egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerhatóanyagkénti alkaintazásra.

9. Egy t i) általános képletű vegyület

-

- a képletben n értéke ű, 1, 2, 3,4 vagy 5,

R *, KA, L, Q és Y jelentése az 1. igénypontban megadok esKíek K-oxid;a, gyógyászatilag elfogadható adáieiös sója, kvateraer amin-származéka vagy sztereokémiái izomét· fortnája alkalmazása 1-11V (búmán tmmunhlányos vírus) okozta fertőzések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

lö.

Egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása humán immubhiúttyos vírus okozta fertőzések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

11, Egy, az '1-7, igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása sz 1-7. igénypontokban definiált mhibitorekiöl elférő, nem-mtkleoziá reverz transzkriptáz inhibitorokkal szemben rezisztens HÍV-I fertőzés kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

12. Egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyidet - tűtől R* jelentése hidrogénaíorn. vagy aril-, forrni!-, az álkérészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkilkaxbomi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, az alkilrészben 1 -6 szénatomot tartalmazó alkoxikarhomí- vagy íoraxflesoportíal, az alkürészbem 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilkarbomiosoporítal vagy az alkatrészben 1-6 -szénatomot tartalmazó aikoxtkíírbonilcsopprtlai szuhsztlíaált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - alkalmazása HÍV (humán hnmtrehiáuvos vírus) et·· rd· ' < ;.P4 j,y ,·< ΐ .ÍÍ'R.^.'S^ííjíS

13. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként terápiásán hatásos mennyiségben azf-7. igény bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz, a gyógyszergyártásban szokásosan haszttáfi Εοιζίοζό- és/v-agy egyé segédanyagokkal -együtt •-'te.

14. Eljárás egy, a 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-7, igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét bensőségesen összekeverjük egy, a gyógyszergyártásban szokásosa® használt hofoozóanyaggal.

15, Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy

a): valamely (Il i általános képiéin vegyülster. valamely (Ili) általános képiéin animo-száratazékkal (fos)

- ahol W* jelentése alkalmas kilépő csoport, inig L, Y, Q, Rj, R.A R-^és o jelentése az 1. igénypontban megadott - reagákatank oldószertől mentes körülmények között vagy egy, a reaktánsokkai szemben közömbös oldószerben közömbös atmoszférában, vagy

b) valamely (IV) általános képiéin vegyölatet valamely (V) általános képletéi vegyülettel

.. Υ) -

- ahol W² jelentése alkalmas kilépő csoport, mig Y, Q, R^!, R², R^2s, R^J és q jelentése az I. igénypontban megadott - reagáltatunk oldószertől mentes körülmények között vagy egy alkalmas oldószerben közömbös atmoszférában, vágyéi valamely {IV t általános képiéin vegyületet valamely (Vit általános képletű vegyülettel

- a képietekben W- jelentése alkalmas kilépő csoport, míg Y, Q, R^{;, R². S²®, R- és q az 1. Igénypontban megadott - rcagáltatank alkalmas oldószerben fcőzötnbös atmoszférában egy alkalmas bázis jelenlétében.

és kívánt esetben egy így kapott (í-a) általános képletö vegyület reaketóképes csoportját ismert módon egy másik rsakcíófeépes csoporttá alakítjuk és/vagy egy igy kapott (í-a) általános képleté vegyületet savval kezelve savaddíciós sóvá alakítunk vagy egy ilyet; savaddíciós sóból a megfelelő szabad bázist lúggal végzett kezelés útján felszabadítjuk, és kívánt esetben sztereokémiái izomer formákat állítunk elő.

16. Az 1. vagy 9. igénypont szerinti vegyület és egy másik anííretrovirális vegyület kombinációja.

17. A 16. igénypont szerinti kombináció gyégyszerbat&myagkéitíi aikateazásta.

18. Egyidejű, szeparált vagy egymást kővető IfiV-elleni kezelésre alkalmas gyógyászati készítmény, amely (a) az I. vagy 9. igénypont szerinti vegyületet és (b) egy másik anbreirovirábs vegyületet tartalmaz.

19. Gyógyászati készítmény, amely (a) az 1. vagy 9. igénypont szerinti, vegyületet és (bi egy másik anurettovirális vegyületet tartalmaz a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó·· és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.