HU226561B1 - Process for preparation 4-diphenylmethyl piperidine derivatives and the novel intermediates thereof - Google Patents
Process for preparation 4-diphenylmethyl piperidine derivatives and the novel intermediates thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU226561B1 HU226561B1 HU9402913A HU9402913A HU226561B1 HU 226561 B1 HU226561 B1 HU 226561B1 HU 9402913 A HU9402913 A HU 9402913A HU 9402913 A HU9402913 A HU 9402913A HU 226561 B1 HU226561 B1 HU 226561B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- resulting
- ketone
- defined above
- piperidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) és (II) képletű piperidinszármazékok előállítására, továbbá hasonló kémiai szerkezetű új (IV) és (VI) képletű intermedierek és ezek előállítási eljárása.
A találmány szerinti új eljárással előállított (I) és (II) képletű vegyületek antihisztamin, antiallergiás és hörgőtágító hatásúak. A vegyületeket a 4,254,129, 4,254,130 és 4,285,958 számú USA-beli szabadalmi leírások ismertetik.
A fenti három USA-beli szabadalmi leírás szerinti eljárások magukban foglalják az α,α-dimetil-fenilecetsav-észterek Friedel-Crafts acilezési reakcióját ω-halogén-vajsav-halogenidek alkalmazásával, ezt követi a kapott észterek és az a,a-difenil-4-piperidin-metanol-vegyületek összekapcsolása. A kapott (II) képletű vegyületeket, melyeknél R3 jelentése -COO-alkilcsoport, I) hidrolizálják olyan (II) képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése -COOH csoport, vagy ii) a ketoncsoportját redukálják az (I) képletű vegyületek előállítására.
Hasonlóképpen az (I) képletű vegyületekből az észtercsoport hidrolízisével vagy a ketoncsoport redukciójával más (I), illetve (II) képletű vegyületeket állítanak elő. Az említett szabadalmi leírásokból ismert eljárásoknál tehát a Friedel-Crafts acilezési reakció során α,α-dimetil-fenil-ecetsav-észtereknek ω-halogén-vajsav-halidokkal való reagáltatásával állítják elő az α,αdimetil-fenil-ecetsav-a>-halogén-fenon-észtereket.
A jelen találmány tárgya új eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R-t jelentése hidroxilcsoport, n jelentése 1-5 közötti egész szám,
R3 jelentése -COOH csoport, valamint olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése hidroxilcsoport, n jelentése 1-5 közötti egész szám,
R3 jelentése -CH2OH vagy -COOH csoport, és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására.
A találmány tárgya továbbá új intermedierek, melyek (IV) általános képletében Rí jelentése hidroxilcsoport és n értéke 1-5 közötti egész szám, továbbá amelyek (VI) általános képletében R·, jelentése hidroxilcsoport, n értéke 1-5 közötti egész szám és D jelentése -C(=O)CH3 csoport.
A találmány szerinti új eljárás, melynek során a fenti (I) és (II) képletű vegyületeket állíthatjuk elő, az alábbi műveleteket foglalja magában.
(i) Az (1) képletű fenil-ecetsavat ismert módon, célszerűen lítium-alumínium-hidriddel, redukáljuk;
(ii) a kapott (1) képletű fenetil-alkoholt acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel piridin jelenlétében reagáltatjuk;
(ifi) a kapott (2) általános képletű védett fenetil-alkoholt - ahol D jelentése a 2. igénypontban megadott - egy (3) általános képletű ω-halogénezett vegyülettel reagáltatva acilezzük - ahol B jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és n jelentése a fentiekben megadott - célszerűen bór-triklorid, alumínium-klorid, titán-tetraklorid vagy bór-trifluorid jelenlétében;
(iv) a kapott (4) általános képletű ω-halogénezett, védett hidroxi-etil-fenil-ketont - ahol Hal, n és D jelentése a fentiekben megadott - egy (5) általános képletű piperldinszármazékkal reagáltatjuk - ahol R1 jelentése a fentiekben megadott - nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében;
(v) a kapott (VI) általános képletű piperidinvédett hidroxi-etil-fenil-keton-származék védőcsoportját lehasítjuk, célszerűen nátrium-hidroxiddal metanolban; ily módon olyan (II) általános képletű vegyületet állítunk elő, melynél R3 jelentése -CH2OH csoport, R1 és n jelentése a fentiekben megadott, ezután (vi) az (v) műveletben kapott (Ha) általános képletű piperidin-hidroxi-etil-fenil-ketont, ahol R-| és n jelentése a fentiekben megadott, dimetil-szulfoxiddal, oxalil-kloriddal és trietil-aminnal reagáltatjuk;
(vii) a kapott (IV) általános képletű piperidin-formil-fenilketont - ahol R! és n jelentése a fentiekben megadott oxidáljuk, célszerűen kálium-permanganáttal reagáltatva; ily módon olyan (II) általános képletű vegyületet állítunk elő, melynél R3 jelentése -COOH csoport, Rí és n jelentése a fentiekben megadott, ezután kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek előállítására a (vii) műveletben kapott (llb) általános képletű piperidin-karboxi-fenil-ketont - ahol R1 és n jelentése a fentiekben megadott - redukáljuk, célszerűen nátrium-bórhidriddel, kálium-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bórhidriddel.
Az új (IV) képletű intermedierek találmány szerinti előállítási eljárása a fenti (i)-(vi) műveleteket, az új (VI) képletű intermedierek találmány szerinti előállítása pedig a fenti (i)—(iv) műveleteket foglalja magában.
A találmány szerinti új eljárással az (I) és (II) általános képletű piperidinszármazékok jó kitermeléssel és igen tisztán állíthatók elő.
A találmány szerinti új eljárás alkalmazásával tehát az (I) és (II) általános képletű piperidinszármazékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy az (1) képletű fenil-ecetsavat egy megfelelő redukálószerrel reagáltatunk, a kapott fenetil-alkoholt egy (3) általános képletű ω-halogénezett vegyülettel reagáltatjuk megfelelő Lewis-sav jelenlétében, ezután a kapott ω-halogénezett-hidroxietil-fenil-ketont egy (5) általános képletű piperidinszármazékkal reagáltatjuk egy megfelelő nem nukleofil bázis jelenlétében, majd kívánt esetben a kapott (II) általános képletű, az R3 helyén -CH2OH csoportot tartalmazó piperidin-hidroxi-etil-fenil-keton-származékot egy megfelelő oxidálószerrel reagáltatjuk és kívánt esetben az R3 helyén -COOH csoportot tartalmazó (II) általános képletű piperidin-karboxi-fenil-keton-származékot redukálószerrel reagáltatjuk olyan (I) általános képletű piperidin-karboxi-fenil-származék keletkezése közben, ahol R3 jelentése -COOH csoport.
Az (I) és (II) általános képletű piperidinszármazékokból gyógyászatilag alkalmazható sókat képezhetünk. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói a megfelelő szervetlen vagy szerves savak sói. Megfelelő szervetlen savak
HU 226 561 Β1 például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsavak. Megfelelő szerves savak a karbonsavak, így az ecetsav, propion sav, glikolsav, tejsav, piruvinsav, malonsav, borkősav, fumársav, almasav, borostyánkősav, citromsav, ciklámsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidra- 5 xi-maleinsav és dihidroxi-maleinsav, benzoésav, fenilecetsav, 4-amino-benzoésav, 4-hidroxi-benzoésav, antranilsav, fahéjsav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, 2-fenoxi-benzoésav, 2-acetoxi-benzoésav, mandulasav, a szulfonsavak, így a metánszulfonsav, etánszul- 10 fonsav és β-hidroxi-etánszulfonsav. A fenti általános képletű vegyületek bázisokkal képzett nem toxikus sói szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ilyen sók például az alkálifémek, így nátrium, kálium és lítium; alkáliföldfémek, így kalcium és magnézium; a IIIA csoport könnyűfémjei, így például az alumínium bázisainak sói; szerves aminok, így a primer, szekunder vagy tercier aminok, például ciklohexil-amin, etil-amin, piridin, metil-amino-etanol és piperazinbázisok sói.
Az (I) és (II) általános képletű piperidinszármazékok új előállítási eljárásának főbb műveleteit részletesen az A reakcióvázlattal szemléltetjük. Az A reakcióvázlatban, hacsak más jelölés nincs, a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott.
A reakcióvázlat redukció (1) ->
B (2) acilezés (3) b lépés
-> (4] alkilezés (5)
-> (VI) a lépés c lépés oxidáció
-> (Ilb) kívánt eset d lépés redukció
-> (I) kívánt eset e lépés
Az a lépésben fenil-ecetsav-származék karboxil funkciós csoportját redukáljuk (2) általános képletű megfelelő fenetil-alkohol-származék keletkezése közben.
Például az (1) általános képletű fenil-ecetsav redukcióját lítium-alumínium-hidrid, diborán vagy alumínium-hidrid és diborán segítségével hajthatjuk végre. A reakcióban oldószerként étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazhatunk. A reakció-hőmérséklet kb. 0 °C és a visszafolyató hűtő alatti forralás hőfoka között van, a reakcióidő kb. 1/2 óra és 8 óra közötti.
Az (1) képletű kiindulási fenil-ecetsav ismert vegyület, amelyet valamely ismert eljárással állíthatunk elő.
A b lépésben a (2) általános képletű fenetil-alkoholt a B helyén halogénatomot tartalmazó ω-halogénezett (3) általános képletű vegyülettel acilezzük Friedel-Crafts-körülmények között, a megfelelő (4) általános képletű ω-halogénezett-hidroxi-etil-fenil-keton keletkezése közben.
Például, a (4) általános képletű ω-halogénezett hidroxi-etil-fenil-ketont úgy állíthatjuk elő, hogy a (2) képletű megfelelő fenetil-alkoholt valamely, az irodalomból ismert módon előállítható megfelelő (3) általános képletű ω-halogénezett vegyülettel - ahol B jelentése halogénatom - reagáltatjuk általános Friedel-Crafts acilezési körülmények között, egy megfelelő Lewis-sav alkalmazásával. A reakciót az oldószerben, így széndi35 szulfidban, metilén-kloridban, tetraklór-etánban vagy előnyösen nitro-benzol és metilén-klorid elegyében hajtjuk végre. A reakcióidő kb. 1/2 óra-8 óra, előnyösen 1-5 óra közötti, a reakció-hőmérséklet kb. 0 ’C-25 °C között van. A (4) általános képletű vegyüle40 tét a reakciózónából vizes lefojtással, majd ismert módon való extrahálással távolíthatjuk el. A kapott (4) képletű ω-halogénezett-hidroxi-etil-fenil-ketont ismert módon, pl. kristályosítással tisztíthatjuk.
A b lépés szerinti acilezési reakcióban Lewis-sav45 ként az irodalomban ismert vegyületeket, így pl. bór-trikloridot, alumínium-kloridot, titán-tetrakloridot, bór-trifluoridot, ón-tetrakloridot és cink-kloridot alkalmazhatunk. A megfelelő Lewis-sav kiválasztása a szakember feladata.
A (3) általános képletű ω-halogénezett vegyületek a kereskedelemben kaphatók vagy könnyen előállíthatok.
A (2) általános képletű fenetil-alkoholok hidroxi-etil funkciós csoportját megfelelő védőcsoporttal védjük.
Az acetát-észter védőcsoport kiválasztása és alkalmazása az irodalomból [például „Protective Groups in Organic Syntheses”, Theodora W. Greene, Wiley (1981)] jól ismert módon történt.
A c lépésben a (4) általános képletű ω-halogénezett hidroxi-etil-fenil-keton-halogén funkciós csoportját vala3
HU 226 561 Β1 mely (5) általános képletű megfelelő piperidinszármazékkal alkílezzük, a (II) általános képletű olyan hidroxietil-fenil-keton-származék keletkezése közben, ahol R3——CH2OH csoport.
Ezt az alkilezési eljárást például valamilyen megfelelő oldószerben előnyösen valamilyen bázis és kívánt esetben katalitikus mennyiségű valamilyen jódforrás, így kálium- vagy nátrium-jodid jelenlétében, kb. 4-120 óra reakcióidővel és kb. 70 °C és a visszafolyató hűtő alatti forralás közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az alkilezési reakció megfelelő oldószere pl. alkoholos oldószerek, így metanol, etanol, izopropil-alkohol vagy n-butanol; keton oldószerek, így metil-izobutil-keton; szénhidrogének, így benzol, toluoi vagy xilol; halogénezett szénhidrogének, így klór-benzol vagy metilénklorid vagy dimetil-formamid. Megfelelő bázisok a szervetlen bázisok, pl. a nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, vagy kálium-hidrogén-karbonát; a szerves bázisok, így trialkil-aminok, pl. trietil-amin, vagy a piridin.
Az (5) általános képletű vegyületeknél előnyös, ha az Rt csoporton nincs védőcsoport a c lépés alkilezési reakciójánál.
Az (5) általános képletű piperídinszármazékok a szakember számára könnyen rendelkezésre álló vegyületek.
A kívánt esetben végrehajtott d lépésben az R3 helyén -CH2OH csoportot tartalmazó (II) általános képletű megfelelő piperidin-hidroxi-etil-fenol-keton-származék hidroxi-etil funkciós csoportját oxidáljuk az R3 helyén -COOH csoportot viselő piperidin-karboxi-fenolketon-származék keletkezése közben.
A fenti oxidációs lépést sokféle oxidációs szer és módszer alkalmazásával hajthatjuk végre. Egy ilyen módszer szerint az oxidációt két lépésben hajtjuk végre, ahol az R3 helyén -CH2OH csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület hidroxi-etil funkciós csoportját először ismert módon a megfelelő aldehidcsoporttá alakítjuk pl. Swern-oxidációs körülmények között (dimetil-szulfoxid, oxalil-klorid és trietil-amin). A Swernoxidációt megfelelő aprotikus oldószerekben, így metilén-kloridban, kb. -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő kb. 1/2 óra és 8 óra közötti. Megfelelő oxidációs reagensek lehetnek még a Dess-Martin-reagens, króm(IV)-oxid, nikkel-peroxid, nátrium-dikromát, kálium-dikromát, t-butilkromát, ezüst-oxid, ezüst-pikolinát, mangán-dioxid, ón-tetraacetát, diciklohexil-karbodiimid, 2,3-diklór-5,6diciano-kinon, tetraklór-1,2-benzo-kinon, 2,2,6,6tetrametil-piperidinil-1-oxi (TEMPÓ) vagy kinoliniumklór-kromát.
A kapott intermedier aldehidvegyületet ezután pl. kálium-permanganáttal tovább oxidáljuk a megfelelő olyan (II) általános képletű piperidin-karboxil-fenil-keton-származékká, ahol R3 jelentése -COOH csoport. A kálium-permanganátos oxidációt valamilyen megfelelő savas közegben, így sósav/aceton elegyben, kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő kb. 1/2 óra és 8 óra közötti. Az aldehidvegyület oxidációjához alkalmazható más oxidációs reagensek a króm(IV)-oxid, ezüst(l)-oxid, ezüstoxid, ezüst-pikolinát, peroxid, salétromsav, m-klór-perbenzoesav és perecetsav.
Megfelelő lehet egy másik, egylépéses módszer, ahol a (II) vegyület hidroxi-etil-funkciós csoportját egy lépésben, közvetlenül karboxilcsoporttá oxidáljuk. A direkt egylépéses oxidációs reakció reagensei lehetnek, pl. a króm(IV)-oxid, kálium-permanganát, salétromsav, nitrogén-dioxid, ruténium(VIII)-oxid, nikkel-peroxid, ezüst-oxid, t-butil-kromát és xenonsavval (xenic acid, O3Xe /xenon-trioxid/ vizes oldata, The Merck Index 11. kiadás).
A szakember számára nyilvánvalóan, az R3 helyén védett hidroxi-etil funkciós csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a d lépés oxidációs reakciója előtt valamilyen védőcsoport-eltávolító szerrel kell reagáltatni. A megfelelő reagensek kiválasztása és alkalmazása a következő irodalomban ismertetettek szerint történhet: „Protective Groups in Organic Syntheses”, Theodora W. Greene, Wiley (1981). Például az acetát-észter védőcsoport eltávolítását ismert módon valamilyen bázis, így metanolos nátrium-metoxid segítségével hajthatjuk végre. Más, acetát-észter hasítási módszerek: metanolos kálium-karbonát, metanolos ammónia, metanolos nátrium-hidroxid/piridin és etanolos kálium-cianid segítségével végrehajtott reakciók.
A kívánt esetben végrehajtott e lépésben az R3 helyén -COOH csoportot tartalmazó (II) általános képletű megfelelő piperidin-karboxi-fenil-keton-származék keton funkciós csoportját az R3 helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű piperidin-karboxi-fenilalkohol-származék keletkezése közben redukáljuk.
A fenti redukciós lépést pl. nátrium-bór-hidrid, kálium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid, vagy tetrametil-ammónium-bór-hidrid segítségével hajtjuk végre valamilyen alacsony szénatomszámú alkohol oldószerben, így metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban vagy n-butanolban, kb. 0 °C és a visszafolyató hűtő alatti hőmérséklete közötti hőmérsékleten, a reakcióidő kb. 1/2 óra és 8 óra közötti. Más megfelelő redukálószerek pl. a lítium-tri-terc-butil-alumínium-hidrid és diizobutil-alumínium-hidrid. Ezeket a redukciós eljárásokat dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán oldószerben, kb. 0 °C és a visszafolyató hűtő alatti forralás hőmérséklete közötti hőmérsékleten kb. 1/2 óra és 8 óra között reakcióidővel hajtjuk végre.
Katalitikus redukciót szintén alkalmazhatunk a (ll)->(l) átalakításban. Az eljárást pl. Raney-nikkel, palládium, platina vagy rádium katalizátor jelenlétében, rövid szénláncú alkoholban, így metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, n-butanolban vagy ecetsavban, vagy ezek vizes keverékében hajtjuk végre, de alkalmazhatunk izopropil-alkoholos alumínium-izopropoxidot is.
Az alább következő példák az A reakcióvázlatot szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. Az alkalmazott rövidítések: g gramm mmoi millimól ml milliliter
HU 226 561 Β1
| OP | olvadáspont |
| fp | forráspont |
| °c | Celsius-fok |
| Hgmm | higanymilliméter |
| μΙ | mikroliter |
| pg | mikrogramm |
| μΜ | mikromól. |
1. példa
4-[4-[4-(Hidroxi-difenil-metil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a, α-dimatil-fenil-ecetsav hidroklorid
A módszer a lépés: 2,2-dimetil-fenetil-acetát
140,0 g (0,853 mmol) α,α-dimetil-fenil-ecetsavat 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk és hidrogénatmoszférába helyezünk. Cseppenként lítiumalumínium-hidrid-oldatot adunk hozzá (639 ml, 1,0 ml-es tetrahidrofurános oldat, 24,3 g, 0,639 mól) kb. két óra alatt. A reakcióelegyet 24 ml ionmentesített vízzel 15%-os vizes nátrium-hidroxiddal (24 ml), majd újra ionmentesített vízzel (72 ml) lefojtjuk. A fehéres, tejszerű elegyet 20 percig keverjük, szűrjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és újra átszűrjük. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után 2,2-dimetilfenetil-alkoholt kapunk világossárga olaj formájában.
118,0 g (0,786 mól) 2,2-dimetil-fenetil-alkoholt 700 ml piridinben feloldunk. Cseppenként 222 ml (240,7 g, 2,358 mól) ecetsavanhidridet adunk hozzá és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és desztillációval való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet világos színtelen olaj formájában.
Fp.: 75 °C (0,4 Hgmm) módszer
1,28 mmol 2-metil-2-propenil-acetátot 80 ml benzolban feloldunk és a kevert oldathoz 17 2,3 g (1,29 mól) alumínium-kloridot adunk 800 ml benzolban -10 °C hőmérsékleten, 45 perc alatt, nitrogéngázban. Az elegyet 5 °C-on 20 percen át keverjük, 800 g jégre öntjük és 10 percen át keverjük. Ezt követően a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk (30 °C/8-103 Pa). Desztillációval való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b lépés: 4-(4-klór-1-oxo-butil)-2,2-dimetil-fenetilacetát
Egy lombikot 223 g (1,68 mól) alumínium-kloriddal és 200 ml metilén-kloriddal megtoltunk. Ezután nitrogénatmoszférába helyezzük, 0 °C-5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és cseppenként 188,6 g (1,34 mól) o>klór-butiril-kloridot adunk hozzá. Miután a savkloridbeadagolást befejeztük cseppenként 128,0 g (0,67 mól) 2,2-dimetil-fenetil-acetátot adunk hozzá, a hőmérsékletet kb. 0 °C-on tartva. A keverést 0 °C-on két órán át folytatjuk és a reakciót lassan lefojtjuk kb. 21 összetört jégre öntve a reakcióelegyet. Ezt követően 500 ml metilén-kloridot adunk hozzá és 5 percig keverjük. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist
300 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és 3*200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 200 ml ionmentes (tett vízzel, majd 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk és 30 percig keveijük szűrés előtt. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és kromatográfiával tisztítjuk (eluens: etil-acetát/hexán), így megkapjuk a cím szerinti vegyületet narancssárgás barna olaj formájában.
IR (tiszta) 3239, 2970, 1741, 1684, 1607, 1408, 1375,
1233, 1040, 998, 844, 823 cm-1;
1H-NMR (CDCI3) δ 7,93 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,46 (d, 2H,
J=9,0 Hz), 4,14 (s, 2H), 3,68 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,16 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,2 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,38 (s,
6H);
13C-NMR (CDCI3) δ 198,5, 170,9, 151,9, 134,8, 127,9,
126,2, 72,4, 44,6, 38,6, 35,2, 26,7, 25,7, 20,8;
MS (Cl, CH4) m/z (rel. intenzitás) 297 (MH+, 56), 261 (59), 237(100),219(52).
c lépés: 4-[4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidinil]1-oxo-butil]-2,2-dimetil-fenetil-alkohol
99,5 g (0,335 mól) 4-(4-klór-1 -oxo-butil)-2,2-dimetilfenetil-acetátot, 101,8 g (0,335 mól) a.a-difenil-4-piperidin-metanolt, 83,8 g (0,838 mól) kálium-hidrogén-karbonátot, 1,00 g (0,006 mól) kálium-jodidot, 600 ml toluolt és 220 ml vizet összekeverünk. A keveréket visszafolyató hűtő alatt 72 órán át forraljuk, 200 ml toluolt és 100 ml ionmentesített vizet adunk hozzá. Ezt követően leszűrjük 80 °C hőmérsékleten és a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítunk, szűrünk és kromatográfiával tisztítunk, eluensként etilacetátot alkalmazva. így a 4-[4-[4-(hidroxi-difenil-metil)1-piperidinil]-1-oxo-butil]-2,2,-dimetil-fenetil-acetátot kapunk olajos, szilárd anyag formájában.
IR (KBr) 3690, 3608, 3012, 2950, 2810, 1734, 1681,
1607, 1470, 1448, 1376, 1253, 1040, 997, 704,
667 cm-1;
1H-NMR (CDCI3) δ 7,90 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,4 (m, 5H),
7.3 (m, 5H), 7,2 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,0 (m, 4H),
2.4 (m, 3H), 2,0 (m, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,4 (m, 4H),
1,38 (s, 6H);
13C-NMR (CDCI3) δ 199,4, 170,9, 151,7, 145,8, 135,1,
128,1, 128,0, 126,5, 126,2, 125,7, 79,3, 72,5, 57,6,
53,7, 43,8, 38,6, 36,1, 25,7, 21,2, 20,8;
MS (Cl, CH4) m/z (rel. intenzitás) 528 (MH+, 100), 510 (63),450(12),293(14).
69,0 g (0,131 mól) 4-[4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1piperidinil]-1-oxo-butil]-2,2,-dimetil-fenetil-acetátot 2,5 I metanolban feloldunk és 769 ml (1,92 mól) 10%-os vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Visszafolyató hűtő alatt forralva 1,5 órán át keverjük, lehűtjük 68 °C-ra és az oldószert 700 ml maradékig pároljuk vákuumban. Ezután a maradékhoz 1 I kloroformot adunk és addig keveijük, amíg a szilárd anyag fel nem oldódik. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 3*300 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk, majd toluolból való átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet egy krémszínű por formájában.
HU 226 561 Β1
Op.: 135-137 °C
IR (KBr) 3609, 3011, 2950, 2809, 2772, 1680, 1606,
1492, 1470, 1448, 1366, 1282, 1238, 1044, 791,
704, 668 cm-1;
1H-NMR (CDCI3) δ 7,93 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,4 (m, 5H),
7.3 (m, 5H), 7,2 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,9 (m, 4H),
2.4 (m, 3H), 1,9 (m, 5H), 1,38 (s, 6H), 1,3 (m, 4H); 13C-NMR (CDCI3) δ 199,6, 152,1, 145,9, 135,2, 128,2,
126,4, 125,7, 79,5, 72,7, 57,8, 53,9, 44,0, 40,4,
36,2, 26,1,25,2,22,2;
MS (Cl, CH4) m/z (rel. intenzitás) 486 (MH+, 100), 468 (81), 408(19),293 (23).
A módszer d lépés: 4-[4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidinil]1 -oxo-butil]-a,a, -dimetil-fenil-ecetsav hidroklorid
1,57 g (12,4 mmol) oxalil-kloridot 17 ml metilénkloridban feloldunk, -50 °C-ra lehűtjük és nitrogénatmoszférába helyezzük. Cseppenként 1,77 g (1,61 ml) dimetil-szulfoxid-oldatot adunk hozzá 4,5 ml metilénkloridban. Az elegyet 15 percig keverjük és cseppenként 5,0 g (10,3 mmol) 4-[4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1piperidinil]-1-oxo-butil]-2,2,-dimetil-fenetil-alkohol 33 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá, 30 percig keverjük és cseppenként 7,2 ml trietil-amint adunk hozzá. A keverést 15 percen át folytatjuk, majd hagyjuk felmelegedni az elegyet -10 °C-ra. Ezután 12,66 g oxon 50 ml ionmentesített vízben készült oldatát adjuk hozzá. Újra 15 percen át keverünk és 25 ml metilénkloridot adunk az elegyhez. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Kromatográfiával való tisztítás után (eluens: etil-acetát) 4-[4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidinil]-1-oxo-butil]-a,a,-dimetil-fenil-acetaldehidet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ 9,52 (s, 1H), 7,95 (d, 2H,
J=8,2 Hz), 7,5 (m, 4H), 7,36 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,3 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 2,0 (m, 4H), 1,50 (s, 6H), 1,4 (m, 4H);
13C-NMR (CDCI3) δ 202, 199,9, 146,2, 136,2, 128,7,
128,3, 127,1, 126,6, 125,9, 79,4, 57,7, 53,8, 50,6,
43,9, 42,5, 36,2,25,9,22,3,21,5;
MS (Cl, CH4) m/z (rel. intenzitás) 484 (MH+, 76), 466 (100), 454 (19), 406 (16), 293 (16), 233 (19), 183 (49) 155 (54).
3,40 g (7,03 mmol) 4-[4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1piperidinil]-1 -oxo-butil]-a,a,-dimetil-fenil-acetaldehid 30 ml acetonban készült oldatát 15 °C-ra hűtjük. Ezután cseppenként 10,5 ml 1n sósavat adunk hozzá. Miután a sósav hozzáadását befejeztük cseppenként 1,82 g (11,51 mmol) kálium-permanganát 80 ml acetonban készült oldatát adjuk hozzá. Szobahőmérsékleten 6 órán át keverünk, szűrünk és a szüredéket 60 ml acetonnal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, 500 ml metilén-kloriddal hígítjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban bepárolva és kromatográfiával tisztítva (eluens: etil-acetát) megkapjuk a cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag formájában.
IR (KBr) 3420, 3017, 2964, 1677, 1604, 1569, 1470, 1448, 1406, 1363, 1249, 1189, 1099, 750,
705 cm-1;
1H-NMR (CDCI3) δ 7,75 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,4 (m, 6H), 7,2 (m, 4H), 7,1 (m, 2H), 3,9 (br, s, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 1,9 (m, 3H),
1.7 (m, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,4 (m, 2H);
13C-NMR (CDCI3) δ 199,4, 147,2, 134,5, 127,7, 127,5,
126,2, 125,7, 78,4, 57,3, 46,6, 43,5, 35,6, 26,8, 25,9,21,3;
MS (Cl, CH4) m/z (rel. intenzitás) 500 (MH+, 79), 482 (62), 456 (100), 422 (30), 366 (42).
B módszer
9.7 mmol 4-[4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidinil]1-oxo-butil]-2,2,-dimetil-fenetil-alkoholt, 20 ml acetonitrilt, 30 ml vizet és 5,6 g (24,3 mmol) H5JO6-ot összekeverünk. Ezután 0,15 g (0,49 mmol) ruténium-kloridot (RuCI3.5H2O) adunk hozzá és szobahőmérsékleten két órán át keveijük az elegyet, majd 200 ml metilénkloriddal hígítjuk, 2*100 ml telített nátrium-hidrogénszulfát-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Végül szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk (20 °C/60 torr) és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
C módszer
2.8 g (10,2 mmol) K2S2O8, 1,95 g (85%-os, mmol) kálium-hidroxid és 20 ml víz keverékéhez 30 mg (0,2 mmol) ruténium-kloridot (RuCI3.5H2O) adunk és szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük. 0,97 mmol 4-[4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidinil]-1oxo-butil]-2,2,-dimetil-fenetil-alkoholt 14 ml acetonban és 2 ml acetonitrilben feloldunk és a fenti oldathoz adjuk. Szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, szűrjük és a szűrletet 1 n sósavval pH 5 értékig semlegesítjük. 2*50 ml metilén-kloriddal extrahálunk, magnéziumszulfát felett szárítunk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk (20 °C/60 torr) és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
e lépés: 4-[4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidinil]1 -hidroxi-butil]-a, a, -dimetil-fenil-ecetsa v hidroklorid 0,105 g (2,77 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk
0,053 g (1,33 mmol) nátrium-hidroxid 2 ml ionmentesített vízben készült oldatához és az elegyet cseppenként 0,70 g (1,31 mól) 4-[4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1piperidinil]-1-oxo-butil]-a,a-dimetil-fenil-ecetsav 30 ml etanolban készült oldatához adjuk. Szobahőmérsékleten 3,5 óra hosszat keverjük az elegyet, pH=7-8 értéken. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot 15 ml metilén-kloriddal és 15 ml ionmentesített vízzel összekeverjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezt követően pH=3 értékig savanyítunk gáznemű hidrogén-kloriddal, majd bepároljuk az oldószert. A maradékhoz keverés közben étert adunk, a fehér, szilárd anyagot kiszűrjük és éterrel mossuk. Szárítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
IR (KBr) 3403, 3058, 2971, 1718, 1634, 1492, 1471, 1448, 1393, 1227, 1150. 1099, 1069, 839, 750,
706 cm-1;
HU 226 561 Β1 1H-NMR (CDCI3) δ 7,50 (d, 4H, J=8,2 Hz), 7,3 (m, 8H),
7,2 (m, 2H), 4,66 (t, 1H, J=5,6 Hz), 3,5 (m, 2H), 3,0 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 1,7 (m, 8H), 1,53 (s, 6H); 13C-NMR (CDCI3) δ 181,1, 147,4, 146,1, 144,4, 129,5,
128,0, 127,4, 127,2, 79,9, 73,9, 57,0, 54,1, 42,7,
36,8, 27,1,25,7,21,7;
MS (Cl, CH4) m/z (rel. intenzitás) 502 (MH+, 50), 485 (33), 484 (100), 458 (25), 454 (33), 424 (17).
2. példa (R) -4-[4-[4-(Hidroxi-difenil-metil)-1-piperidinil]-1hidroxi-butil]-a,a-dimetil-fenil-ecetsav, etilészter
2,5 g (7,8 mmol) (+)-B-klór-diizo-pino-kamfenil-boránt 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk. 2 g (3,54 mmol) 4-[4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidinilj1-oxo-butil]-a,a-dimetil-fenil-ecetsav, etil-észter 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Szobahőmérsékleten három napon át keverjük, az elegyet és 0 °C-ra lehűtjük. Ezután 1 ml vizet és 2 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá és 20 percen át keverjük. Ezt követően 30 ml metilénkloridot adunk az elegyhez és 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal, majd 30 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és kromatográfiával való tisztítás (eluens metanol-etil-acetát 1:19 arányú elegye) után megkapjuk a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában.
Op.: 87-90 °C
IR (KBr) 3436, 3058, 2932, 2813, 1725, 1632, 1599,
1470,1448,1255,1147,1097, 830, 749, 704 cm1; 1H-NMR (CDCI3) δ 7,5 (m, 4H), 7,3 (m, 8H), 7,2 (m,
2H), 4,6 (m, 1H), 4,08 (q, 2H, J=7,5 Hz), 3,1 (m,
1H), 3,0 (m, 1H), 2,4 (m, 3H), 2,0 (m, 3H), 1,7 (m,
5H), 1,53 (s, 6H), 1,5 (m, 2H), 1,42 (s, 2H), 1,15 (t,
3H, J=7,5 Hz);
[a]í?+39,4° (c=0,99, CHCI3).
3. példa (S) -4-[4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidinil]-1 hidroxi-butil]-a, α-dimetil-fenil-ecetsav, etilészter
2,5 g (7,8 mmol) (-)-B-klór-diizo-pino-kamfenil-boránt 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk. 2 g (3,54 ml) 4-[4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidinil]-1 oxo-butil]-a,a-dimetil-fenil-ecetsav, etil-észter 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Szobahőmérsékleten három napon át keverjük és 0 °C-ra lehűtjük. Ezután 1 ml vizet és 2 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá és 20 percen át keverjük. Ezt követően 30 ml metilén-kloridot adunk az elegyhez és 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal, majd 30 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, végül 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás és az oldószer vákuumban való bepárlása, végül kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (IV) általános képletű piperidin-formii-fenil-ketonszármazékok - aholR., jelentése hidroxilcsoport;n jelentése 1-5 közötti egész szám.
- 2. (VI) általános képletű piperidinvédett-hidroxi-etilfenil-keton-származékok - aholR-, jelentése hidroxilcsoport;n jelentése 1-5 közötti egész szám;D jelentése -C(=O)CH3 csoport.
- 3. Eljárás a (IV) általános képletű piperidin-formilfenil-keton-származékok - aholRí jelentése hidroxilcsoport;n jelentése 1-5 közötti egész szám;előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) az (1) képletű fenil-ecetsavat ismert módon, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel, redukáljuk;(ii) a kapott (1) képletű fenetil-alkoholt acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel piridin jelenlétében reagáltatjuk;(iii) a kapott (2) általános képletű védett fenetil-alkoholt- ahol D jelentése a 2. igénypontban megadott - egy (3) általános képletű ω-halogénezett vegyülettel reagáltatva acilezzük - ahol B jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és n jelentése a fentiekben megadott - előnyösen bór-triklorid, alumínium-klorid, titán-tetraklorid vagy bór-trifluorid jelenlétében;(ív) a kapott (4) általános képletű ω-halogénezett, védett hidroxi-etil-fenil-ketont - ahol Hal, n és D jelentése a fentiekben megadott - egy (5) általános képletű piperidinszármazékkal reagáltatjuk - ahol R-ι jelentése a fentiekben megadott - nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében;(v) a kapott (VI) általános képletű piperidinvédett hidroxi-etil-fenil-keton-származék védőcsoportját lehasítjuk, előnyösen nátrium-hidroxiddal metanolban; és (vi) a kapott (Ha) általános képletű piperidin-hidroxi-etilfenil-ketont, ahol Rt és n jelentése a fentiekben megadott, dimetil-szulfoxiddal, oxalil-kloriddal és trietilaminnal reagáltatjuk a (IV) általános képletű piperidinilformil-fenil-keton keletkezése közben.
- 4. Eljárás a (VI) általános képletű piperidinvédetthidroxi-etil-fenil-keton-származékok - aholR^ jelentése hidroxilcsoport;n jelentése 1-5 közötti egész szám;D jelentése -C(=O)CH3 csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) az (1) képletű fenil-ecetsavat ismert módon, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel, redukáljuk;(ii) a kapott (1) képletű fenetil-alkoholt acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel piridin jelenlétében reagáltatjuk;(Iii) a kapott (2) általános képletű védett fenetil-alkoholt- ahol D jelentése a 2. igénypontban megadott - egy (3) általános képletű ω-halogénezett vegyülettel reagáltatva acilezzük - ahol B jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, Hal jelentése klór-, bróm- vagyHU 226 561 Β1 jódatom és n jelentése a fentiekben megadott - előnyösen bór-triklorid, alumínium-klorid, titán-tetraklorid vagy bór-trifluorid jelenlétében;(iv) a kapott (4) általános képletű co-halogénezett, védett hidroxi-etil-fenil-ketont - ahol Hal, n és D jelentése a fentiekben megadott - egy (5) általános képletű piperidinszármazékkal reagáltatjuk - ahol Rt jelentése a fentiekben megadott - nátrium-hidrogén-karbonát, káliumkarbonát, vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében.
- 5. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol Rt jelentése hidroxilcsoport; n jelentése 1-5 közötti egész szám;R3 jelentése -COOH csoport -; valamint (llb) általános képletű vegyületek - ahol Rt jelentése hidroxilcsoport; n jelentése 1-5 közötti egész szám;R3 jelentése -COOH csoport -; és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (llb) általános képletű vegyületek előállítására (i) az (1) képletű fenil-ecetsavat ismert módon, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel vagy lítium-bór-hidriddel, redukáljuk;(ii) a kapott (1”) képletű fenetil-alkoholt acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel piridin jelenlétében reagáltatjuk;(iii) a kapott (2) általános képletű védett fenetil-alkoholt - ahol D jelentése a 2. igénypontban megadott - egy (3) általános képletű ω-halogénezett vegyülettel reagáltatva acilezzük - ahol B jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és n jelentése a fentiekben megadott - előnyösen bór-triklorid, alumínium-klorid, titán-tetraklorid vagy bór-trifluorid jelenlétében;(iv) a kapott (4) általános képletű ω-halogénezett, védett hidroxi-etil-fenil-ketont - ahol Hal, n és D jelentése a fentiekben megadott - egy (5) általános képletű piperidinszármazékkal reagáltatjuk - ahol Rt jelentése a fentiekben megadott - nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében;(v) a kapott (VI) általános képletű piperidinvédett hidroxi-etil-fenil-keton-származék védőcsoportját lehasítjuk, előnyösen nátrium-hidroxiddal metanolban; és (vi) a kapott (Ha) általános képletű piperidin-hidroxi-etilfenil-ketont, ahol Rt és n jelentése a fentiekben megadott, dimetil-szulfoxiddal, oxalil-kloriddal és trietilaminnal reagáltatjuk;(vii) a kapott (IV) általános képletű piperidin-formil-fenilketont - ahol Rt és n jelentése a fentiekben megadott oxidáljuk, célszerűen kálium-permanganáttal reagáltatva; majd (viii) kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek előállítására a kapott (llb) általános képletű piperidinkarboxi-fenil-ketont - ahol Rt és n jelentése a fentiekben megadott - redukáljuk, előnyösen nátrium-bór-hidriddel, kálium-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel.
- 6. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek - ahol Rt jelentése hidroxilcsoport; n jelentése 1-5 közötti egész szám;R3 jelentése -CH2OH-csoport és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) az (1) képletű fenil-ecetsavat ismert módon, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel vagy iítium-bór-hidriddel, redukáljuk;(ii) a kapott (1”) képletű fenetil-alkoholt acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel piridin jelenlétében reagáltatjuk; (iii) a kapott (2) általános képletű védett fenetil-alkoholt - ahol D jelentése a 2. igénypontban megadott egy (3) általános képletű ω-halogénezett vegyülettel reagáltatva acilezzük - ahol B jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és n jelentése a fentiekben megadott - bór-triklorid, alumínium-klorid, titán-tetraklorid vagy bór-trifluorid jelenlétében;(iv) a kapott (4) általános képletű ω-halogénezett, védett hidroxi-etil-fenil-ketont - ahol Hal, n és D jelentése a fentiekben megadott - egy (5) általános képletű piperidinszármazékkal reagáltatjuk - ahol Rt jelentése a fentiekben megadott - nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében;(v) a kapott (VI) általános képletű piperidinvédett hidroxi-etil-fenil-keton-származék védőcsoportját lehasítjuk, előnyösen nátrium-hidroxiddal metanolban.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86726192A | 1992-04-10 | 1992-04-10 | |
| US1725193A | 1993-02-25 | 1993-02-25 | |
| PCT/US1993/002103 WO1993021156A1 (en) | 1992-04-10 | 1993-03-10 | 4-diphenylmethyl piperidine derivatives and process for their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402913D0 HU9402913D0 (en) | 1995-01-30 |
| HUT70517A HUT70517A (en) | 1995-10-30 |
| HU226561B1 true HU226561B1 (en) | 2009-04-28 |
Family
ID=26689638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402913A HU226561B1 (en) | 1992-04-10 | 1993-03-10 | Process for preparation 4-diphenylmethyl piperidine derivatives and the novel intermediates thereof |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0635004B1 (hu) |
| JP (3) | JP3686950B2 (hu) |
| KR (1) | KR100257805B1 (hu) |
| AR (1) | AR253777A1 (hu) |
| AT (1) | ATE220666T1 (hu) |
| AU (1) | AU671822B2 (hu) |
| CA (1) | CA2117892C (hu) |
| DE (1) | DE69332117T2 (hu) |
| DK (1) | DK0635004T3 (hu) |
| ES (1) | ES2176201T3 (hu) |
| FI (2) | FI106454B (hu) |
| HU (1) | HU226561B1 (hu) |
| IL (1) | IL105328A (hu) |
| MX (1) | MX9302076A (hu) |
| NO (5) | NO305076B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ251132A (hu) |
| PT (1) | PT635004E (hu) |
| TW (1) | TW362096B (hu) |
| WO (1) | WO1993021156A1 (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2167657C2 (ru) * | 1992-08-03 | 2001-05-27 | Сепракор, Инк. | Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний, способ антигистаминного лечения, применение композиции для получения лекарственного препарата |
| EP0723958A1 (en) * | 1993-06-24 | 1996-07-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Synthesis of substantially pure terfenadine derivatives |
| US20020007068A1 (en) | 1999-07-16 | 2002-01-17 | D'ambra Thomas E. | Piperidine derivatives and process for their production |
| AU699559B2 (en) | 1993-06-25 | 1998-12-10 | Aventisub Ii Inc. | Novel intermediates for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
| US6147216A (en) * | 1993-06-25 | 2000-11-14 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
| JPH10500134A (ja) | 1994-05-18 | 1998-01-06 | ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド | 抗ヒスタミン性ピペリジン誘導体の無水および水和形態、それらの多形態および擬似形態の製造方法 |
| EP0812195B1 (en) | 1995-02-28 | 2002-10-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| US6201124B1 (en) | 1995-12-21 | 2001-03-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| US6153754A (en) * | 1995-12-21 | 2000-11-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| DK1091938T3 (da) * | 1998-07-02 | 2011-02-07 | Aventisub Ii Inc | Antihistamin piperidinderivativer og mellemprodukter til fremstilling af disse |
| AU2002305162A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
| ITRM20010260A1 (it) | 2001-05-17 | 2002-11-18 | Dinamite Dipharma S P A In For | Processo per la preparazione della fexofenadina o acido 4 1-idrossi-4-4- (idrossidifenilmetil)-1-piperidinil|-butil|-alfa,alfa-dimetilbenz |
| US6743941B2 (en) * | 2001-06-15 | 2004-06-01 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Process for the production of piperidine derivatives |
| DE03757471T1 (de) | 2002-06-10 | 2005-09-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphe form xvi von fexofenadin-hydrochlorid |
| GB0319935D0 (en) | 2003-08-26 | 2003-09-24 | Cipla Ltd | Polymorphs |
| ITMI20061492A1 (it) * | 2006-07-27 | 2008-01-28 | Archimica Srl | Processo per la preparazione di fexofenadina. |
| ITMI20070987A1 (it) | 2007-05-16 | 2008-11-17 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di composti chetonici |
| EP2289867A3 (en) | 2009-08-19 | 2012-04-25 | Jubilant Organosys Limited | A process for producing 4-(4-halo-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzene acetic acid or alkyl esters thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4254129A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4254130A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
-
1993
- 1993-03-10 WO PCT/US1993/002103 patent/WO1993021156A1/en active IP Right Grant
- 1993-03-10 ES ES93907333T patent/ES2176201T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-10 AU AU37973/93A patent/AU671822B2/en not_active Expired
- 1993-03-10 AT AT93907333T patent/ATE220666T1/de active
- 1993-03-10 JP JP51831393A patent/JP3686950B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-10 KR KR1019940703575A patent/KR100257805B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 DK DK93907333T patent/DK0635004T3/da active
- 1993-03-10 CA CA002117892A patent/CA2117892C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-10 MX MX9302076A patent/MX9302076A/es unknown
- 1993-03-10 HU HU9402913A patent/HU226561B1/hu unknown
- 1993-03-10 PT PT93907333T patent/PT635004E/pt unknown
- 1993-03-10 NZ NZ251132A patent/NZ251132A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 DE DE69332117T patent/DE69332117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-10 EP EP93907333A patent/EP0635004B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-07 AR AR25377793A patent/AR253777A1/es unknown
- 1993-04-07 TW TW082102558A patent/TW362096B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-04-07 IL IL105328A patent/IL105328A/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-07 FI FI944713A patent/FI106454B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-10-07 NO NO943794A patent/NO305076B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-30 NO NO981434A patent/NO305025B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-03-30 NO NO981431A patent/NO305023B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-03-30 NO NO981433A patent/NO305024B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-03-30 NO NO981432A patent/NO305077B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-09 FI FI20002460A patent/FI20002460A/fi unknown
-
2004
- 2004-05-06 JP JP2004137675A patent/JP4266184B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-01 JP JP2005105603A patent/JP2005213268A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226561B1 (en) | Process for preparation 4-diphenylmethyl piperidine derivatives and the novel intermediates thereof | |
| KR100333790B1 (ko) | 항히스타민성4-디페닐메틸/디페닐메톡시피페리딘유도체제조용신규중간체 | |
| US5618940A (en) | Process for piperidine derivatives | |
| JP4344230B2 (ja) | ピペリジン誘導体フェキソフェナジンの製造方法 | |
| US5654433A (en) | Process for piperidine derivatives | |
| AU2002320847A1 (en) | Process for the production of the piperidine derivative fexofenadine | |
| US6903232B2 (en) | Process for the preparation of a highly pure pharmaceutical intermediate, 4-(cyclopropylcarbonyl)-α, α-dimethylphenylacetic acid | |
| US5112978A (en) | Process for preparing alpha (alkyl phenyl)-4(hydroxy-diphenylmethyl)-1-piperidinyl butanol | |
| US4965359A (en) | Process for the production of 4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-C]-pyridines | |
| JP4207201B2 (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法、並びにその原料化合物及びその製造方法 | |
| WO2006034091A2 (en) | Process for production of carebastine | |
| EP1400511B1 (en) | Methods of producing n-alkoxycarbonylpiperidine derivatives and intermediates therefor | |
| KR930007261B1 (ko) | 7β-아미노-3-[3-(4-치환된 테트라졸린-5-티온-1-일)프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산 유도체 및 그 제조방법 | |
| CS246794B1 (cs) | Způsob výroby (+)-2-(3-aminabenzyl)máselné kyseliny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: AVENTISUB II INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC., US; AVENTIS INC., US |