HU224220B1

HU224220B1 - Triciklusos vegyületek, eljárás előállításukra és alkalmazásuk

Info

Publication number: HU224220B1
Application number: HU9900616A
Authority: HU
Inventors: Kohji Fukatsu; Masaomi Miyamoto; Shigenori Ohkawa; Osamu Uchikawa
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 1996-03-08
Filing date: 1997-03-05
Publication date: 2005-06-28
Also published as: HK1087112A1; JP4358917B2; SK115098A3; TW562803B; SK283970B6; NZ330656A; CA2241666C; DE69713294T3; PL188093B1; DE69713294D1; PT885210E; AU2231897A; DK0885210T5; NO322205B1; HUP9900616A3; EP0885210A1; EP0885210B1; ES2175350T3; KR19990087628A; EP0885210B2

Abstract

A találmány (I) általános képletű vegyületekre és sóikra, ezekelőállítási eljárására, az eljárásban alkalmazható intermedierekre,valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazógyógyszerkészítményekre vonatkozik. Az (I) általános képletben R1jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport,aminocsoport vagy heterociklusos csoport, R2 jelentése hidrogénatomvagy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport, R3 jelentésehidrogénatom vagy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoportvagy heterociklusos csoport, X jelentése CHR4, NR4, O vagy S, ahol R4jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesítettszénhidrogéncsoport, Y jelentése C, CH vagy N, A gyűrű egy adottesetben helyettesített 5–7 tagú gyűrűt képvisel, B gyűrű egy adottesetben helyettesített benzolgyűrűt képvisel, m értéke 1–4.

Description

A találmány olyan triciklusos vegyületekre vonatkozik, amelyek kiváló kötőaffinitást mutatnak a melatoninreceptorral szemben. A találmány tárgya továbbá eljárás a vegyületek előállítására és alkalmazásukra.

A melatonin (N-acetil-5-metoxi-triptamin) egy főleg a tobozmirigyben szintetizálódó és kiválasztódó hormon, amelynek szintje sötétben emelkedik és világosban csökken. A melatonin szuppresszív hatást fejt ki a pigmentsejtekre és a női ivarmirigyekre, és a biológiai óra szinkronizálófaktoraként hat, miközben részt vesz a fotoperiodikus kód átvitelében. Ezért a melatonin feltételezhetően használható olyan betegségek kezelésében, amelyek a melatoninaktivitással függnek össze, így például a reprodukciós és endokrin rendellenességek, alvási-ébrenléti ritmus szabálytalanságai, rendellenességei, repülési betegség és az öregedéssel kapcsolatos különböző rendellenességek stb. esetén.

Nemrégiben számoltak be arról, hogy a melatonin termelése átállíthatja a szervezet öregedő biológiai óráját [lásd Ann. N. Y. Acad. Sci., 719, 456-460, (1994)].

Korábban beszámoltak azonban arról, hogy a melatonin könnyen metabolizálódik in vivő metabolikus enzimekkel [lásd Clinical Examinations, 38, (11), 282-284, (1994)]. Ezért nem állítható az, hogy a melatonin alkalmas gyógyító anyag.

Számos melatoninagonista és -antagonista anyag ismeretes, például a következők.

Az (1) általános képletű vegyületeket ismerteti az EP-A-578620 számú dokumentum, a képletben

X=H,	Y=Br,	R=Me,
X=H,	Y=l.	R=Me,
X=CI,	Y=H,	R=Me,
X=H,	y=ch₃,	R=ciklopropil.

A (2) képletű vegyületet ismerteti az EP-A-420 064 számú dokumentum.

A (3) képletű vegyületet ismerteti az EP-A-447285 számú dokumentum.

A (4) képletű vegyületet ismerteti az EP-A-662471 számú dokumentum.

Az (5) képletű vegyületet ismerteti az EP-A-591057 számú dokumentum.

A (6-1) és (6-2) általános képletű vegyületeket ismerteti az EP-A-527687 számú dokumentum, a képletekben

X=S, 0, Y=CH,

X=O, NH, Y=N.

A (7-1), (7-2) és (7-3) képletű vegyületeket ismerteti az EP-A-506539 számú dokumentum.

Ismeretesek triciklusos és többgyűrűs vegyületek, amelyek ciklusos étercsoportot tartalmaznak, így például a következők: a (8-1) és (8-2) képletű vegyületet ismertetik a Tetrahedron Lett., 36, 7019, (1995) irodalmi helyen.

A (9-1), (9-2), (9-3), (9-4), (9-5), (9-6) képletű vegyületeket ismertetik a J. Med. Chem., 35, 3625, (1992) irodalmi helyen.

A (10-1) és (10-2) képletű vegyületeket ismertetik a Tetrahedron, 48, 1039, (1992) irodalmi helyen.

A (11-1) és (11-2) képletű vegyületeket ismertetik a Tetrahedron Lett., 32, 3345, (1991) irodalmi helyen.

A (12) képletű vegyületet ismertetik a Bioorg. Chem. 18, 291, (1990) irodalmi helyen.

A (13) képletű vegyületet ismertetik a J. Electroanal. Chem. Interfectial Electrochem., 278, 249, (1990) irodalmi helyen.

Nem számolnak be azonban arról, hogy összefüggés van az említett vegyületek és a melatoninreceptorok között.

Ismeretesek melatoninreceptor-affinitással rendelkező triciklusos vegyületek, így például a (14) képletű vegyület, ahol

R¹ hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése -CR³R⁴(CH₂)_pNR⁵COR⁶ általános képletű csoport, ahol

R³, R⁴ és R⁵ azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és

R⁶ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, n értéke 2-4, és p értéke 1-4 (WO95/17405 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés);

és a (15) általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése -CR³R⁴(CH₂)_pNR⁵COR⁶ általános képletű csoport, ahol R³, R⁴ és R⁵ jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R⁶ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

R² jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy OR⁷ vagy CO2R⁷ általános képletű csoport, ahol R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha q értéke 2, akkor a két R² jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, OR⁷vagy CO2R⁷ általános képletű csoport, n értéke 0-2, p értéke 1-4, és q értéke 1 vagy 2 (WO-95/29173 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés).

A melatonintól eltérő szerkezettel rendelkező és a melatoninreceptorok iránt kiváló kötőaktivitást mutató, kiváló intracerebrális mobilitást és kiváló metabolikus stabilitást mutató melatoninagonisták feltehetőleg jóval hatékonyabb gyógyszerhatóanyagok, mint a melatonin.

Jelenleg ismeretesek olyan vegyületek, amelyek a melatoninreceptorok iránti aktivitás és metabolikus stabilitás, valamint intracerebrális mobilitás szempontjából teljesen megfelelőek. Ezért szükség van olyan vegyületekre, amelyek a fent említett vegyületektől kémiai szerkezetükben eltérnek, és a melatoninreceptor iránt kiváló agonista, illetve antagonista aktivitást mutatnak, és így gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként megfelelnek.

A találmány tárgya tehát olyan új vegyületek, amelyek az (I) általános képlettel szemléltethetők, és amelyek nem várt módon kiváló kötőaktivitást mutatnak a melatoninreceptor iránt, melatoninagonistaként, és

HU 224 220 Β1 ezért gyógyszerkészítmények hatóanyagaként megfelelnek.

A találmány tárgya tehát:

(1) olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol R¹ jelentése (i) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek adott esetben egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-,

6- 10 szénatomos aril-oxi-, és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, (ii) aminocsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy kettővel: 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- és 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett

1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1 —6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, 6-10 szénatomos aril-oxiés adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, vagy (iii) 5-14 tagú heterociklusos csoport, amely a szénatomok mellett 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom,

1- 6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-,

2- 6 szénatomos alkinil-, 2-6 szénatomos alkenil-,

7- 11 szénatomos aralkil-, 6-10 szénatomos aril-,

1-6 szénatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, formil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (6-10 szénatomos aril)-karbonil-, formil-oxi-, (6-10 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, (6-10 szénatomos aril)-karbonil-oxi-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (7-11 szénatomos aralkil-oxi-karbonil-, karbamoil-, adott esetben halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, ΟΧΟ-, amidino-, imino-, amino-, mono(1-4 szénatomos alkil)-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-,

3- 6 tagú ciklusos amino-, (1-3 szénatomos alkilén)-dioxi-, hidroxil-, nitro-, ciano-, merkapto-, szulfo-, szulfino-, foszfono-, szulfamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-, (6-10 szénatomos aril)-tio-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-, (6-10 szénatomos aril)-szulfinil-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfonilés (6-10 szénatomos aril)-szulfonil-csoport,

R² jelentése (i) hidrogénatom vagy (ii) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogén-, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-oxi- és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport,

R³ jelentése (i) hidrogénatom, (ii) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(6-10 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoíl-, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-oxi- és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport vagy (iii) egy 5-14 tagú heterociklusos csoport, amely a szénatomok mellett 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 7-11 szénatomos aralkil-, 6-10 szénatomos aril-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, formil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (6-10 szénatomos aril)-karbonil-, formil-oxi-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, (6-10 szénatomos aril)-karbonil-oxi-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (7-11 szénatomos aralkil)-oxi-karbonil-, karbamoil-, adott esetben halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, OXO-, amidino-, imino-, amino-, monoiig szénatomos alkil)-amino-, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-, 3-6 tagú ciklusos amino-, (1-3 szénatomos alkilén)-dioxi-, hidroxil-, nitro-, ciano-, merkapto-, szulfo-, szulfino-, foszfono-, szulfamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-, (6-10 szénatomos aril)-tio-, (1-6 szénatomos alkil)szulfinil-, (6-10 szénatomos aril)-szulfinil-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil- és (6-10 szénatomos aril)-szulfonil-csoport,

X jelentése -CHR⁴, =NR⁴, O vagy S általános képletű csoport, ahol

HU 224 220 Β1

R⁴ jelentése (i) hidrogénatom vagy (ii) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-oxi- és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, vagy

Y jelentése C, CH vagy N, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése CH₂ képletű csoport, akkor Y jelentése C vagy CH,

...........jelentése egyszeres vagy kettős kötés, az A gyűrű egy 5-7 tagú heterociklusos csoportot képvisel, amely a szénatomok és egy oxigénatom mellett 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely egyszeresen-négyszeresen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy többel: (i) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-,

3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek adott esetben egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-,

1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-, (6-10 szénatomos aril)-oxi-, és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, (ii) halogénatom, (iii) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (iv) 6-10 szénatomos aril-oxi-csoport, (v) formilcsoport, (vi) (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, (vii) 6-10 szénatomos aril-karbonil-csoport, (viii) formil-oxi-csoport, (ix) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, (x) 6-10 szénatomos aril-karbonil-oxi-csoport, (xi) karboxilcsoport, (xii) 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (xiii) 7-11 szénatomos aralkil-oxi-karbonil-csoport, (xiv) karbamoilcsoport, (xv) adott esetben halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoport, (xvi) oxocsoport, (xvii) amidinocsoport, (xviii) iminocsoport, (xix) aminocsoport, (xx) mono(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, (xxi) di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, (xxii) 3-6 tagú ciklusos aminocsoport, (xxiii) (1-3 szénatomos alkilén)-dioxi-csoport, (xxiv) hidroxilcsoport, (xxv) nitrocsoport, (xxvi) cianocsoport, (xxvii) merkaptocsoport, (xxviii) szulfocsoport, (xxix) szulfinocsoport, (xxx) foszfonocsoport, (xxxi) szulfamoilcsoport, (xxxii) mono(1-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-csoport, (xxxiii) di(1—6 szénatomos alkil)-szulfamoil-csoport, (xxxiv) (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoport, (xxxv) (6-10 szénatomos aril)-tio-csoport, (xxxvi) (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, (xxxvii) (6-10 szénatomos aril)-szulfinil-csoport, (xxxviii) (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport és (xxxix) (6-10 szénatomos aril)-szulfonil-csoport, a B gyűrű egy benzolgyűrűt képvisel, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy kettővel:

(1) halogénatom, (ii) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-,

2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-oxi- és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, (iii) aminocsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy kettővel: 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-oxi- és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, (iv) (1-6 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, (v) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely egyszeresen-háromszorosan helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-oxi- és egy adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, (vi) (1-3 szénatomos alkilén)-dioxi-csoport, és m értéke 1-4;

(2) olyan (1) pont szerinti vegyületek, ahol az (a) általános képletű csoport (a-1), (a-2), (a—3) vagy (a^4)

HU 224 220 Β1 általános képletű csoportot képvisel, ahol R⁴ jelentése az R⁴ esetén a fent megadott, és a többi szimbólum jelentése a fenti;

(3) olyan (1) pont alatti vegyületek, amelyeket a (II) általános képlet szemléltet, ahol az A’gyűrű egy, az (1) pontban az A gyűrű esetén megadott gyűrűt képvisel, n értéke 0-2;

____és........... jelentése azonos vagy eltérő, éspedig egyszeres vagy kettős kötés;

míg a többi szimbólum jelentése a fenti;

(4) az (1) pont szerinti olyan vegyületek, ahol

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett

1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-, (6-10 szénatomos aril)-oxi-, és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, aminocsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy kettővel: 1-6 szénatomos alkil- és

6- 14 szénatomos arilcsoport, amelyek egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, 6-10 szénatomos aril-oxi- és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, vagy vagy 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amely egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 2-6 szénatomos alkenil-,

7- 11 szénatomos aralkil-, 6-10 szénatomos aril-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, formil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (6-10 szénatomos aril)-karbonil-, formil-oxi-, (6-10 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, (6-10 szénatomos aril)-karbonil-oxi-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (7-11 szénatomos aralkil-oxi)-karbonil-, karbamoil-, adott esetben halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, oxo-, amidino-, imino-, amino-, mono(1-4 szénatomos alkil)-amino-, dí(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 3-6 tagú ciklusos amino-, (1-3 szénatomos alkilén)-dioxi-, hidroxil-, nitro-, ciano-, merkapto-, szulfo-, szulfino-, foszfono-, szulfamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-, (6-10 szénatomos aril)-tio-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-, (6-10 szénatomos aril)-szulfinil-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil- és (6-10 szénatomos aril)-szulfonil-csoport;

(5) olyan (1) pont szerinti vegyületek, ahol R¹ jelentése adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport;

(6) olyan (1) pont szerinti vegyületek, ahol R² jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1 -6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1 —6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, 6-10 szénatomos aril-oxiés adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport;

(7) olyan (1) pont szerinti vegyületek, ahol R² jelentése hidrogénatom;

(8) olyan (1) pont szerinti vegyületek, ahol R³ jelentése hidrogénatom vagy az (1) pontban R³ jelentésénél a (ii) pontban megadott;

(9) olyan (1) pont szerinti vegyületek, ahol R³ jelentése hidrogénatom;

(10) olyan (1) pont szerinti vegyületek, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, 6-10 szénatomos aril-oxi- és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport;

(11) olyan (1) pont szerinti vegyületek, ahol X jelentése CHR⁴ általános képletű csoport;

(12) olyan (1) pont szerinti vegyületek, ahol X jelentése CHR⁴ és.......kötés jelentése egyszeres kötés;

(13) olyan (12) pont szerinti vegyületek, ahol X jelentése CH₂ képletű csoport;

(14) olyan (1) pont szerinti vegyületek, ahol X jelentése NR⁴ általános képletű csoport;

(15) olyan (1) pont szerinti vegyületek, ahol Y jelentése szénatom vagy CH képletű csoport;

(16) olyan (1) pont szerinti vegyületek, ahol Y jelentése CH képletű csoport;

(17) olyan (1) pont szerinti vegyületek, ahol m értéke 2;

(18) olyan (1) pont szerinti vegyületek, ahol az A gyűrű egy tetrahidrofurángyűrűt képvisel;

HU 224 220 Β1 (19) olyan (1) pont szerinti vegyületek, ahol az A gyűrű nem helyettesített;

(20) olyan (1) pont szerinti vegyületek, ahol a B gyűrű nem helyettesített;

(21) olyan (3) pont szerinti vegyületek, ahol n értéke 0 vagy 1;

(22) olyan (1) pont szerinti vegyületek, amelyeket a (23) általános képlet szemléltet, ahol

R^1b jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

X’ jelentése CH₂, NH vagy NCHO képletű csoport, jelentése egyszeres vagy kettős kötés,

R^3a jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,

E^a jelentése CH₂CH₂, CH=CH, CH₂O, CH=N, CONH vagy CH₂NH képletű csoport, n^a értéke 0 vagy 1, az A” gyűrű egy 5 vagy 6 tagú oxigént tartalmazó heterociklusos gyűrűt képvisel, amely egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, és a B' gyűrű egy benzolgyűrűt képvisel, amely halogénatommal lehet helyettesítve;

(23) olyan (22) pont szerinti vegyületek, ahol

........... jelentése egyszerű kötés, és

X’ jelentése NH képletű csoport;

(24) az (1) pont szerinti vegyületek közé tartozó (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8il)-etil]-propionamid;

(25) az (1) pont szerinti vegyületek közé tartozó

N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)etilj-propionamid;

(26) az (1) pont szerinti vegyületek közé tartozó

N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)etilj-butiramid;

(27) az (1) pont szerinti vegyületek közé tartozó

N-[2-(7-fenil-1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furán-8-il)etilj-propionamid;

(28) az (1) pont szerinti vegyületek közé tartozó

N-[2-(7-fenil-1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etilj-butiramid;

(29) eljárás az (1) pont szerinti vegyületek és sóik előállítására oly módon, hogy egy (30—i) általános képletű vegyületet, ahol az egyes szimbólumok jelentése a fenti, vagy egy (30—ii) általános képletű vegyületet, ahol a szimbólumok jelentése a fenti, vagy ezek sóját egy R¹COOH általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával vagy reaktív származékával reagáltatunk, ahol R¹ jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott vegyületet redukáljuk és/vagy alkilezzük, majd a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk;

(30) eljárás a (3) pont szerinti vegyületek előállítására oly módon, hogy egy (31) általános képletű vegyületet, ahol R⁵ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, nitro-, ciano- vagy aminocsoport, ahol az alkil-, alkoxi- és aminocsoport egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, 6-10 szénatomos aril-oxi- és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport; L jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, alkil-szulfonil- vagy alkil-szulfonil-oxi-csoport; és a többi szimbólum jelentése a fenti, vagy ennek sóját ciklizáljuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet redukáljuk;

(31) (32) általános képletű vegyületek és sóik, ahol a szimbólumok jelentése a fenti;

(32) (33) képletű vegyületek és sóik, ahol X^a jelentése CHR^4a, NR^4a, O vagy S, ahol R^4a jelentése az (1) pontban R⁴ esetén megadott, Y^a jelentése C, CH vagy N, azzal a megkötéssel, hogy ha X^a jelentése NH képletű csoport, akkor Y^a jelentése CH vagy N, és a többi szimbólum jelentése a fenti;

(33) gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként valamely az (1) pont szerinti vegyületet tartalmaznak;

(34) a (33) pont szerinti készítmények, amelyek kötőaffinitást mutatnak a melatoninreceptor iránt;

(35) a (36) pont szerinti készítmények, amelyek a cirkadián ritmus szabályozóágensei;

(36) a (34) pont szerinti készítmények, amelyek az alvási-ébrenléti ritmus szabályozóágensei;

(37) a (34) pont szerinti készítmények, amelyek az időeltolódással kapcsolatos tünetek szabályozóágensei;

(38) a (34) pont szerinti készítmények, amelyek az alvási rendellenességek terápiás ágensei;

(39) az (1) pont szerinti vegyületek alkalmazása a melatonin hatásával kapcsolatos betegségek emlősökben történő kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására;

(40) az (1) pont szerinti vegyületek körébe tartozó N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furán-8-il)etilj-acetamid;

(41) a (31) pont szerinti vegyületek körébe tartozó (E)-2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furán-8ilidén)-etil-amin;

(42) a (32) pont szerinti vegyületek körébe tartozó

2-( 1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furán-8-il)etil-amin.

A „szénhidrogéncsoport” kifejezés az „adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport’’ kifejezésben például alifás szénhidrogéncsoportokat, monociklusos telített szénhidrogéncsoportokat, aromás szénhidrogéncsoportokat stb. jelent, amelyek előnyösen 1-16 szénatomot tartalmaznak. Pontosabban idetartoznak például az alkilcsoportok, alkenilcsoportok, alkinilcsoportok, cikloalkilcsoportok, arilcsoportok stb.

Az „alkilcsoport” kifejezés például előnyösen rövid szénláncú alkilcsoportokat, általában 1-6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, pentil-, hexil- stb. csoportokat.

Az „alkenilcsoport” kifejezés például előnyösen rövid szénláncú alkenilcsoportokat jelent, általában

HU 224 220 Β1

2-6 szénatomos alkenilcsoportokat, így például vinil-, 1-propenil-, allil-, izopropenil-, butenil-, izobutenil- stb. csoportokat.

Az „alkinilcsoport” kifejezés például előnyösen rövid szénláncú alkinilcsoportokat jelent, általában 2-6 szénatomos alkinilcsoportokat, így például etinil-, propargil-, 1 -propinil- stb. csoportokat.

A „cikloalkilcsoport” kifejezés például előnyösen rövid szénláncú cikloalkilcsoportokat, általában 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportokat jelent, így például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- stb. csoportokat.

Az „arilcsoport” kifejezésen 6-14 szénatomos árucsoportot értünk, így például fenil-, 1-naftil-, 2-naftil-, bifenilil-, 2-antril- stb. csoportot. Ezek közül általában a fenilcsoportot alkalmazzuk.

Az „adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport” kifejezésben a szénhidrogéncsoport helyettesítői lehetnek például halogénatom (például fluor-, klór-, bróm-, jódatom stb.), nitrocsoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, adott esetben halogénezett rövid szénláncú alkilcsoport, (például adott esetben halogénezett

1- 6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, klór-metil-, difluor-metil-, triklór-metil-, trifluor-metil-, etil-,

2- bróm-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, pentafluor-etil-, propil-,

3,3,3-trifluor-propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, 4,4,4-trifluor-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, 5,5,5-trifluor-pentil-, hexil-, 6,6,6-trifluor-hexil- stb.), rövid szénláncú alkoxicsoport (például 1-6 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, pentil-oxi-, hexil-oxi- stb.), aminocsoport, mono(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport, [például mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport, például metil-amino-, etil-aminostb.j, di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport [pl. di(1—6 szénatomos rövid szénláncú alkil)-amino-csoport, például dimetil-amino-, dietil-amino-csoport stb.], karboxilcsoport, rövid szénláncú alkil-karbonil-csoport [például (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, például acetil-, propionilcsoport stb.], rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport [például (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-csoport stb.], karbamoilcsoport, mono(rövid szénláncú alkil)-karbamoil-csoport [például mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, például metil-karbamoil-, etil-karbamoil-csoport stb.], di(rövid szénláncú alkilj-karbamoil-csoport [például di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, például dimetil-karbamoil-, dietil-karbamoil-csoport stb.], aril-karbamoil-csoport [például (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-csoport, például fenil-karbamoil-, naftil-karbamoil-csoport stb.], arilcsoport (például 6-10 szénatomos arilcsoport, például fenil-, naftilcsoport stb.), aril-oxi-csoport [például (6-10 szénatomos aril)-oxi-csoport, például fenil-oxi-, naftil-oxi-csoport stb.], adott esetben halogénezett rövid szénláncú alkil-karbonil-amino-csoport [például adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, például acetil-amino-, trifluor-acetil-amino-csoport stb.], oxocsoport stb. Az „adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport” kifejezésben a szénhidrogéncsoport egy-ötszörösen, előnyösen egy-háromszorosan lehet helyettesítve a fent felsorolt helyettesítőkkel, bármely helyzetben. Ha a csoport két vagy több helyettesítőt tartalmaz, ezek lehetnek azonosak vagy eltérőek.

Az „adott esetben helyettesített heterociklusos csoport” kifejezésben a heterociklusos csoport például 5-14 tagú (előnyösen 5-10 tagú) mono-triciklusos (előnyösen mono- vagy diciklusos) heterociklusos csoportot képvisel, amelyek egy vagy kétféle, 1-4 (előnyösen 1-3) heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomot tartalmaznak a szénatomok mellett. Közelebbről például 1-5 tagú, 1-4 heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, így például 2- vagy 3-tienil-, 2vagy 3-furil-, 1-, 2- vagy 3-pirrolil-, 1-, 2- vagy 3-pirrolidinil-, 2-, 4- vagy 5-oxazolil-, 3-, 4- vagy 5-izoxazolil-,

2- , 4- vagy 5-tiazolil-, 3-, 4- vagy 5-izotiazolil-, 3-, 4vagy 5-tiazolil-, 2-, 3- vagy 4-pirazolidinil-, 2-, 4- vagy 5-imidazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolil-, 1H- vagy 2H-tetrazolil-; 6 tagú 1-4 heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, így például 2-, 3- vagy 4-piridil-, N-oxido-2-, -3- vagy -4-piridil-, 2-, 4- vagy 5-pirimidinil-, N-oxido-2-, -4- vagy -5-pirimidinil-, tiomorfolinil-, morfolinil-, piperidino-, 2-, 3- vagy 4-piperidil-, tiopiranil-, 1,4-oxazinil-, 1,4-tiazinil-, 1,3-tiazinil-, piperazinil-, triazinil-, 3- vagy 4-piridazinil-, pirazinil-, N-oxido-3- vagy -4-piridazinil; di- vagy triciklusos kondenzált heterociklusos csoport, amely a szénatomok mellett 1-4 heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaz (előnyösen olyan csoport, amely a fent említett 5 vagy 6 tagú heterociklusos és egy vagy két 5 vagy 6 tagú ciklusos csoport kondenzálásával jön létre, amelyek adott esetben 1-4 oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaznak a szénatomok mellett), így például indolil-, benzofuril-, benzotiazolil-, benzoxazolil-, benzimidazolil-, kinolil-, izokinolil-, ftalazinil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, indolidinil-, kinolidinil-, 1,8-naftiridinil-, dibenzofuranil-, karbazolil-, akridinil-, fenantridinil-, kromanil-, fenotiazinil-, fenoxazinil- stb. csoport. Ezek közül előnyösek az 5-7 tagú (előnyösen 5-6 tagú) heterociklusos csoportok, amelyek 1-3 oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaznak a szénatomok mellett.

Az „adott esetben helyettesített heterociklusos csoport” kifejezésben a heterociklusos csoport helyettesítői lehetnek például halogénatom (például fluor-, klór-, bróm-, jódatom stb.), rövid szénláncú alkilcsoport (például 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, hexilcsoport stb.), cikloalkilcsoport (például

3- 6 szénatomos cikloalkilcsoport, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport stb.), rövid szénláncú alkinilcsoport (például 2-6 szénatomos alkinilcsoport, például etinil-, 1-propinil-, propargilcsoport stb.), rövid szénláncú alkenilcsoport (például 2-6 szénatomos alkenilcsoport, például vinil-, allil-, izopropenil-, butenil-, izobutenilcsoport stb.), aralkilcsoport (például 7-11 szénatomos aralkilcsoport, például benzil-,

HU 224 220 Β1 α-metil-benzil-, fenetilcsoport stb.), arilcsoport (például 6-10 szénatomos arilcsoport, például fenil-, naftilcsoport stb., előnyösen fenilcsoport), rövid szénláncú alkoxicsoport (például 1-6 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-csoport stb.), aril-oxi-csoport (például 6-10 szénatomos aril-oxi-csoport, például fenoxicsoport stb.), rövid szénláncú alkanoilcsoport (például formil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, például acetil-, propionil-, butiril-, izobutirilcsoport stb.), aril-karbonil-csoport (például 6-10 szénatomos aril-karbonil-csoport, például benzoil-, naftoilcsoport stb.), rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoport (például formil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, például acetil-oxi-, propionil-oxi-, butiril-οχί-, izobutiril-oxi-csoport stb.), aril-karbonil-oxi-csoport (például 6-10 szénatomos aril-karbonil-oxi-csoport, például benzoil-oxi-, naftoil-oxi-csoport stb.), karboxilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport (például 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-csoport stb.), aralkil-oxi-karbonil-csoport (például 7-11 szénatomos aralkil-oxi-karbonil-csoport, például benzil-oxi-karbonil-csoport stb.), karbamoilcsoport, mono-, di- vagy trihalogén-(rövid szénláncú alkil)-csoport [például mono-, di- vagy trihalogén-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, például klór-metil-, diklór-metil-, trifluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil-csoport stb.], oxocsoport, amidinocsoport, iminocsoport, aminocsoport, mono(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport [például monoiig szénatomos alkil)-amino-csoport, például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-csoport stb.], di(rövid szénláncú alkii)-amino-csoport [például di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, például dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino-, dibutil-amino-, metil-etil-amino-csoport stb.], 3-6 tagú ciklusos aminocsoport, amely adott esetben 1-3 oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaz a szénatomok és az egy nitrogénatom mellett (például 3-6 tagú ciklusos aminocsoportok, például aziridinil-, azetidinil-, pirrolidinil-, pirrolinil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, imidazolidinil-, piperidil-, morfolinil-, dihidropiridil-, piridil-, N-metil-piperazinil-, N-etil-piperazinil-csoport stb.), alkilén-dioxi-csoport [például (1-3 szénatomos alkilén)-dioxi-csoport, például metilén-dioxi-, etilén-dioxi-csoport stb.], hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, merkaptocsoport, szulfocsoport, szulfinocsoport, foszfonocsoport, szulfamoilcsoport, monoalkil-szulfamoil-csoport [például mono(1-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-csoport, például Ν-metil-szulfamoil-, N-etil-szulfamoil-, N-propil-szulfamoil-, Ν-izopropil-szulfamoil-, N-butil-szulfamoil-csoport stb.], dialkil-szulfamoil-csoport [például di(1—6 szénatomos alkil)-szulfamoil-csoport, például Ν,Ν-dimetil-szulfamoil-, Ν,Ν-dietil-szulfamoil-, Ν,Ν-dipropil-szulfamoil-, Ν,Ν-dibutil-szulfamoil-csoport stb.], alkil-tio-csoport [például (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoport, például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio-csoport stb.], aril-tio-csoport [például (6-10 szénatomos aril)-tio-csoport, például fenil-tio-, naftil-tio-csoport stb.], rövid szénláncú alkil-szulfinil-csoport [például (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, például metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinil-, butil-szulfinil-csoport stb.], aril-szulfinil-csoport [pl. (6-10 szénatomos aril)-szulfinil-csoport, például fenil-szulfinil-, naftil-szulfinil-csoport stb.], rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport [például (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, például metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, butil-szulfonil-csoport stb.], aril-szulfonil-csoport [például (6-10 szénatomos aril)-szulfonil-csoport, például fenil-szulfonil-, naftil-szulfonil-csoport stb.] stb.

Az „adott esetben helyettesített heterociklusos csoport” kifejezésben a heterociklusos csoport 1-5, előnyösen 1-3 helyettesítőt tartalmazhat a fentiek közül, bármilyen helyzetben. Abban az esetben, ha a csoport két vagy több helyettesítőt tartalmaz, ezek lehetnek azonosak vagy eltérőek.

Az „adott esetben helyettesített aminocsoport” kifejezésen olyan aminocsoportokat értünk, amelyek adott esetben egy vagy két helyettesítőt tartalmaznak, például az adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport helyettesítőinél felsoroltak közül. Az aminocsoport előnyös helyettesítői lehetnek például egy adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport és az adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport és a 6-10 szénatomos arilcsoport adott esetben jelen levő helyettesítői lehetnek például a szénhidrogéncsoport helyettesítőiként felsorolt csoportok.

A „rövid szénláncú alkilcsoport” az „adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezésben lehet például 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobutil-, szekunder butil- és tercier butilcsoport. A rövid szénláncú alkilcsoport adott esetben egy-három helyettesítőt tartalmazhat, például a szénhidrogéncsoportok helyettesítőinéi felsorolt csoportok közül.

A „rövid szénláncú alkoxicsoport” az „adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkoxicsoport” kifejezésben lehet például 1-6 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szekunder butoxi- és tercier butoxicsoport. A rövid szénláncú alkoxicsoport adott esetben egy-három helyettesítőt tartalmazhat, például a szénhidrogéncsoportok helyettesítőinéi felsorolt csoportok közül.

Az „adott esetben helyettesített benzolgyűrű” kifejezésen olyan benzolgyűrűt értünk, amely adott esetben egy vagy két helyettesítőt tartalmazhat, éspedig halogénatomot (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot), adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoportot, adott esetben helyettesített aminocsoportot, amidocsoportot [például (1-3 szénatomos acil)-amino-csoportot, például formamido- vagy acetamidocsoportot], adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkoxicsoportot vagy egy rövid szénláncú alkilén-dioxi-csoportot [például (1-3 szénatomos alkilén)-dioxi-csoportot, például

HU 224 220 Β1 metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot], a gyűrű bármely helyzeténél.

Az itt említett „adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoportok”, „adott esetben helyettesített aminocsoportok” és az „adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkoxicsoportok” a korábbiakban felsorolt csoportok lehetnek. Abban az esetben, ha a szénhidrogéncsoport, aminocsoport és rövid szénláncú alkoxicsoport két vagy több helyettesítőt tartalmaz, akkor ezek lehetnek azonosak vagy eltérőek.

Az „adott esetben helyettesített benzolgyűrű” előnyösen olyan benzolgyűrű, amely egy vagy két következő helyettesítővel van helyettesítve: halogénatom (például fluor-, klór- stb. atom), 1-6 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil- stb. csoport) és mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport.

A fent említett képletekben R¹ jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport vagy adott esetben helyettesített heterociklusos csoport.

A szénhidrogéncsoport „adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport” kifejezésben R¹ esetén lehet például alkilcsoport (például 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil- stb. csoport), alkenilcsoport (például 2-6 szénatomos alkenilcsoport, például vinilcsoport stb.), alkinilcsoport (például

2-6 szénatomos alkinilcsoport, például etinilcsoport), cikloalkilcsoport (például 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- stb. csoport) vagy arilcsoport (például 6-14 szénatomos arilcsoport, például fenilcsoport stb.), különösen előnyösen alkilcsoport (például 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport stb.) vagy cikloalkilcsoport (például 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, például ciklopropilcsoport stb.). Az alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, cikloalkilcsoport és arilcsoport 1-5, előnyösen 1-3 helyettesítőt tartalmazhat, így például a szénhidrogéncsoport helyettesítőiként felsorolt csoportokat, előnyösen halogénatomot, például fluoratomot.

Az R¹ csoport előnyös jelentéseként említett „adott esetben helyettesített aminocsoport” helyettesítői előnyösen egy adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített arilcsoport, még előnyösebben adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport. A „rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezés például 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil—, szek-butil- vagy terc-butil lehet. A rövid szénláncú alkilcsoport adott esetben 1-3 helyettesítőt tartalmazhat, például a szénhidrogéncsoport adott esetben jelen levő fent említett helyettesítői közül. Az „arilcsoport” például 6-10 szénatomos arilcsoport, például fenilcsoport stb. lehet. Az arilcsoport adott esetben 1-5, előnyösen 1-3 helyettesítőt, például a szénhidrogéncsoport helyettesítőiként említett helyettesítőket tartalmazhatja, előnyösen halogénatomot, például fluor- vagy klóratomot vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, például metoxi- vagy etoxicsoportot. Az „adott esetben helyettesített aminocsoport” például fenil-amino-csoportot, amely 1-3 rövid szénláncú alkilcsoporttal (például

1- 4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal stb.) lehet helyettesítve, vagy monoalkil-amino-csoportot jelenthet, amely egy rövid szénláncú alkilcsoporttal (például 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metil-, etil-, propil-, butit-, terc-butil-csoporttal stb.) lehet helyettesítve.

Az R¹ csoport jelentéseként megadott „adott esetben helyettesített heterociklusos csoporf’-ban a heterociklusos csoport például 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport lehet, amely a szénatomok mellett 1-3 heteroatomot, nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaz. Közelebbről például a következő csoportokat jelentheti: 1-, 2- vagy 3-pirrolidinil-, 2- vagy 4-imidazolinil-, 2-, 3- vagy 4-pirazolidinil-, piperidino-, 2-, 3- vagy

4-piperidil-, 1- vagy 2-piperazinil-, morfolinil-, 2- vagy

3-tienil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2- vagy 3-furil-, pirazinil-,

2- pírimidinil-, 3-pirrolil-, 3-piridazinil-, 3-izotiazolil- és

3- izoxazolilcsoport. Különösen előnyösen egy 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot, például piridilcsoportot stb. jelenthet.

Az R¹ csoport jelentéseként megadott „adott esetben helyettesített heterociklusos csoport” helyettesítői lehetnek például halogénatom (például klór-, fluoratom stb.), 1-6 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etilcsoport stb.), 1-6 szénatomos alkoxicsoport (például metoxi-, etoxicsoport stb.) és aralkil-oxi-karbonil-csoport [például (7-12 szénatomos aralkil)-oxi-karbonil-csoport, például benzil-oxi-karbonil-csoport stb.].

R¹ jelentése előnyösen (i) adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, (ii) adott esetben helyettesített rövid szénláncú cikloalkilcsoport, (iii) adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkenilcsoport, (iv) adott esetben helyettesített arilcsoport, (v) adott esetben helyettesített mono- vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport, (vi) adott esetben helyettesített aril-amino-csoport vagy (vii) adott esetben helyettesített 5 vagy 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoport.

A „rövid szénláncú alkilcsoport” előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, így például lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport. A „rövid szénláncú cikloalkilcsoport” jelentése előnyösen 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, így például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport. A „rövid szénláncú alkenilcsoport” jelentése előnyösen 2-6 szénatomos alkenilcsoport, így például vinil-, 1-propenil- és butenilcsoport. Az „arilcsoport” jelentése előnyösen 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil-, 1-naftil- és 2-naftilcsoport. A „rövid szénláncú alkil-amino-csoport” jelentése előnyösen monovagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-csoport, így például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, terc-butil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino- és metil-etil-amino-csoport. Az „aril-amino-csoport” jelentése előnyösen (6-10 szénatomos arilj-amino-csoport, például fenil-amino-csoport. Az „5 vagy 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoport” jelentése például előnyösen 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport stb. Ezek a csoportok adott esetben 1-5 helyettesítőt tartalmazhatnak, például a szénhidrogéncsoport helyettesítőiként felsoroltakat.

HU 224 220 Β1

R¹ jelentése még előnyösebben (i) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy-négyszeresen helyettesítve lehet halogénatommal és/vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, (ii) 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (iii) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (iv) 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben egy-négyszeresen helyettesítve lehet 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoporttal és/vagy halogénatommal, (v) mono- vagy di(1 —6 szénatomos alkil)-amino-csoport, (vi) (6-10 szénatomos aril)-amino-csoport, amely adott esetben egy-háromszorosan helyettesítve lehet 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy (vii) 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy két (7-11 szénatomos aralkil)-oxi-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve. R¹ jelentése egészen előnyösen adott esetben halogénezett

1- 6 szénatomos alkilcsoport (például metil-, klór-metil-, difluor-metil-, triklór-metil-, trifluor-metil-, etil-,

2- bróm-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, pentafluor-etil-, propil-,

3,3,3-trifluor-propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, 4,4,4-trifluor-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, 5,5,5-trifluor-pentil-, hexil-, 6,6,6-trifluor-hexil-csoport stb.), 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport (például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport stb.) vagy mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport (például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, terc-butil-amino-csoport stb.). R¹ jelentése többek között egy adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport, különösen egy adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, közelebbről 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, propilcsoport stb.).

A fenti képletekben R² jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport.

R² jelentése előnyösen hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, még annál is előnyösebben hidrogénatom.

A fenti képletekben R³ jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy adott esetben helyettesített heterociklusos csoport.

Az R³ jelentésében az „adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport” kifejezésben a szénhidrogéncsoport előnyösen például alkilcsoport (például

1- 6 szénatomos alkilcsoport, például etil-, metil-, propil-, izopropilcsoport stb.), alkenilcsoport (például

2- 6 szénatomos alkenilcsoport, például vinilcsoport stb.), alkinilcsoport (például 2-6 szénatomos alkinilcsoport, például etinilcsoport stb.), cikloalkilcsoport (például 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport stb.) vagy arilcsoport (például 6-14 szénatomos arilcsoport, például fenilcsoport). Még előnyösebben alkilcsoport (például 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport stb.) vagy arilcsoport (például 6-14 szénatomos arilcsoport, például fenilcsoport stb.). Ezek az alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil- és arilcsoportok adott esetben 1-5, előnyösen 1-3 szubsztituenssel lehetnek helyettesítve, például a szénhidrogéncsoport helyettesítőiként említettekkel (például halogénatomokkal, például fluoratomokkal stb.).

Az R³ jelentésében az „adott esetben helyettesített heterociklusos csoport”-ban a heterociklusos csoport előnyösen egy 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely a szénatomok mellett 1-3 heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazhat. így például 1-, 2- vagy 3-pirrolidinil-, 2- vagy 4-imidazolinil-, 2-, 3- vagy 4-pirazolidinil-, piperidino-, 2-, 3- vagy 4-piperidil-, 1- vagy 2-piperazinil-, morfolinil-, 2- vagy 3-tienil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2- vagy 3-furil-, pirazinil-, 2-pirimidinil-, 3-pirrolil-, 3-piridaziníl-, 3-izotiazolil-, 3-izoxazolilcsoport stb.). Még előnyösebben 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoport (például piridilcsoport stb.).

Az R³ jelentésében az „adott esetben helyettesített heterociklusos csoport” előnyös helyettesítői például halogénatom (például klór-, fluoratom stb.), 1-6 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etilcsoport stb.), 1-6 szénatomos alkoxicsoport (például metoxi-, etoxicsoport stb.), aralkil-oxi-karbonil-csoport [például (7-12 szénatomos aralkil)-oxi-karbonil-csoport, például benzil-oxi-karbonil-csoport stb.], aminocsoport, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport (például metil-amino-, etil-amino-csoport stb.), di(1—6 szénatomos alkil)-amino-csoport (például dimetil-amino-, dietil-amino-csoport stb.) stb.

R³ jelentése például előnyösen (i) hidrogénatom, (ii) adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, (iii) adott esetben helyettesített arilcsoport, (iv) adott esetben helyettesített 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport stb., még előnyösebben például (i) hidrogénatom, (ii) rövid szénláncú alkilcsoport, (iii) adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport, (iv) adott esetben helyettesített 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoport.

A fenti helyettesítők lehetnek például hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-csoport stb.

R³ jelentése még előnyösebben például hidrogénatom, fenilcsoport vagy 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom.

A fenti képletekben X jelentése CHR⁴, NR⁴, 0 vagy S, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport.

X^a jelentése CHR^4a, NR^4a, O vagy S, ahol R^4a jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport.

R⁴ és R^4a jelentése előnyösen hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, még előnyösebben hidrogénatom.

X jelentése előnyösen CHR⁴ általános képletű csoport, ahol R⁴ jelentése a fenti, továbbá O vagy S. Más esetben X jelentése előnyösen CHR⁴ vagy NR⁴ általános képletű csoport, ahol R⁴ jelentése a fenti.

X^a jelentése előnyösen CHR^4a vagy NR^4a általános képletű csoport, ahol R^4a jelentése a fenti.

HU 224 220 Β1

A fenti képletekben Y jelentése C, CH vagy N. Y jelentése előnyösen C vagy CH.

Y^a jelentése C, CH vagy N. Y^a jelentése előnyösen C vagy CH.

A fenti képletekben az A gyűrű, illetve az A’ gyűrű egy adott esetben helyettesített 5-7 tagú oxigéntartalmú heterociklusos gyűrűt képvisel.

Az „5-7 tagú oxigéntartalmú heterociklusos gyűrű” kifejezésen olyan 5-7 tagú (előnyösen 5 vagy 6 tagú) heterociklusos gyűrűket értünk, amelyek adott esetben a szén- és oxigénatomok mellett egy- vagy kétféle, 1-3 heteroatomot tartalmazhatnak, éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot.

Az említett heterociklusos gyűrű előnyösen egy (b) általános képletű gyűrű lehet, ahol E jelentése (i) CH₂CH₂, (ii) CH=CH, (iii) CH₂O, (ív) OCH₂, (v) CH₂S(O)q·, ahol q’ értéke 0-2 egész szám, (vi) S(O)q'CH₂, ahol q’ értéke a fenti, (vii) CH₂NH, (viii) NHCH₂, (ix) N=N, (x) CH=N, (xi) N=CH vagy (xii) CONH; és n’ értéke 0-2 egész szám.

E jelentése előnyösen (i) CH₂CH₂, (ii) CH=CH, (iii) CH₂O, (ív) OCH₂, (v) CH₂NH, (vi) NHCH₂, (vii) N=N, (viii) CH=N vagy (ix) N=CH, még előnyösebben (i) CH₂CH₂, (ii) CH=CH.

A fenti gyűrű konkrétan lehet például 5 tagú oxigéntartalmú heterociklusos gyűrű, például 2,3-dihidrofurán, furán, 1,3-dioxol, oxazolin, izoxazol, 1,2,3-oxadiazol vagy oxazol, vagy 6 tagú oxigéntartalmú heterociklusos gyűrű, például 2H-3,4-dihidropirán, 2H-pirán,

2,3-dehidro-1,4-dioxán és 2,3-dehidromorfolin.

A fenti gyűrű még előnyösebben egy (c) képletű gyűrű, ahol n értéke a fenti.

Konkrétan 2,3-dihidrofurán, furán, 2H-3,4-dihidropirán vagy 2H-pirán az előnyösek.

Az A és A’ gyűrű adott esetben például a következő helyettesítőkkel lehet helyettesítve: halogénatom (például fluor-, klór-, bróm-, jódatom stb.), adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport (például 1-6 szénatomos alkilcsoport), adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport (például 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport), adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkinilcsoport (például 2-6 szénatomos alkinilcsoport), adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkenilcsoport (például 2-6 szénatomos alkenilcsoport), adott esetben helyettesített arilcsoport (például 6-10 szénatomos arilcsoport), rövid szénláncú alkoxicsoport (például 1-6 szénatomos alkoxicsoport, így például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-csoport stb.), aril-oxi-csoport [például (6-10 szénatomos aril)-oxi-csoport, például fenoxicsoport stb.], rövid szénláncú alkanoilcsoport [például formil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, például acetil-, propionil-, butiril-, izobutirilcsoport stb.], aril-karbonil-csoport [például (6-10 szénatomos aril)-karbonil-csoport, így például benzoil-, naftoilcsoport stb.], rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoport [például formil-oxi-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoport, például acetil-oxi-, propionil-oxi-csoport, butiril-oxi-, izobutiril-oxi-csoport stb.], aril-karbonil-oxi-csoport [például (6-10 szénatomos aril)-karbonil-oxi-csoport, például benzoil-oxi-, naftoil-oxi-csoport stb.], karboxilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport [például (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-csoport stb.], aralkil-oxi-csoport [például (7-11 szénatomos aralkil)-oxi-karbonil-csoport, például benzil-oxi-karbonil-csoport stb.], karbamoilcsoport, mono-, di- vagy trihalogén-(rövid szénláncú alkil)-csoport [például mono-, di- vagy trihalogén-(1-4 szénatomos alkilcsoport, például klór-metil-, diklór-metil-, trifluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil-csoport stb.], oxocsoport, amidinocsoport, iminocsoport, aminocsoport, mono(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport [például mono(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-csoport stb.], di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport [például di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, például dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino-, dibutil-amino-, metil-etil-amino-csoport stb.], 3-6 tagú ciklusos aminocsoport, amely a szén- és egy nitrogénatom mellett 1-3 heteroatomot tartalmazhat, például oxigén-, kénés/vagy nitrogénatomot (például 3-6 tagú ciklusos aminocsoport, például aziridinil-, azetidinil-, pirrolidinil-, pirrolinil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, imidazolidinil-, piperidil-, morfolinil-, dihidropiridil-, piridil-, N-metil-piperazinil-, N-etil-piperazinil-csoport stb.), alkilén-dioxi-csoport [például (1-3 szénatomos alkilén)-dioxi-csoport, például metilén-dioxi-, etilén-dioxi-csoport stb.], hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, merkaptocsoport, szulfocsoport, szulfinocsoport, foszfonocsoport, szulfamoilcsoport, monoalkil-szulfamoil-csoport [például mono(1-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-csoport, például N-metil-szulfamoil-, Ν-etil-szulfamoil-, N-propil-szulfamoil-, Ν-izopropil-szulfamoil-, N-butil-szulfamoil-csoport stb.], dialkil-szulfamoil-csoport [például di(1—6 szénatomos alkil)-szulfamoil-csoport, például Ν,Ν-dimetil-szulfamoil-, Ν,Ν-dietil-szulfamoil-, Ν,Ν-dipropil-szulfamoil-, Ν,Ν-dibutil-szulfamoil-csoport stb.], alkil-tio-csoport [például (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoport, például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio-csoport stb.], aril-tio-csoport [például (6-10 szénatomos aril)-tio-csoport, például fenil-tio-, naftil-tio-csoport stb.], (rövid szénláncú alkil)-szulfinil-csoport [például (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, például metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinil-, butil-szulfinil-csoport stb.], aril-szulfinil-csoport [például (6-10 szénatomos aril)-szulfinil-csoport, például fenil-szulfinil-, naftil-szulfinil-csoport stb.], (rövid szénláncú alkil)-szulfonil-csoport [például (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, például metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, butil-szulfonil-csoport stb.], aril-szulfonil-csoport [például (6-10 szénatomos aril)-szulfonil-csoport, például fenil-szulfonil-, naftil-szulfonil-csoport stb.] stb.

A fent említett „rövid szénláncú alkilcsoport”, „rövid szénláncú alkenilcsoport”, „rövid szénláncú alkinilcsoport”, „rövid szénláncú cikloalkilcsoport” és „arilcsoport” adott esetben 1-5, előnyösen 1-3 szubsztituenssel le11

HU 224 220 Β1 hét helyettesítve, például a szénhidrogéncsoport helyettesítőiként említettekkel.

Az A és A' gyűrűk adott esetben jelen levő előnyös helyettesítői például halogénatom, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkoxícsoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport vagy oxocsoport. Az említett „adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport”, „adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport” és „adott esetben helyettesített aminocsoport” helyettesítői lehetnek például a szénhidrogéncsoport helyettesítőiként említett szubsztituensek.

Az A és A’ gyűrű egy-négyszeresen, előnyösen egyszeresen vagy kétszeresen, a gyűrűt alkotó szénatomok számától függően bármely helyzetben helyettesítve lehet a fenti helyettesítőkkel. Ha a gyűrű két vagy több szubsztituenst tartalmaz, akkor ezek lehetnek azonosak vagy eltérőek.

Az A és A’ gyűrű lehet például (d) általános képletű gyűrű, ahol n értéke a fenti, és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két szubsztituens, az ,Λ vagy A’ gyűrű előnyös szubsztituensei”-ként felsorolt helyettesítő. R⁵ jelentése előnyösen hidrogénatom vagy egy vagy két adott esetben helyettesített rövid szénláncú (1-6 szénatomos) alkilcsoport, még előnyösebben hidrogénatom, ami nem helyettesített A gyűrűt és nem helyettesített Á gyűrűt jelent.

A fenti képletekben a B gyűrű egy adott esetben helyettesített benzolgyűrűt képvisel,

A B gyűrű adott esetben jelen levő helyettesítői lehetnek például azok a helyettesítők, amelyeket az „adott esetben helyettesített benzolgyűrű” helyettesítőiként felsoroltunk. A B gyűrű helyettesítői többek között előnyösen halogénatom vagy adott esetben helyettesített rövid szénláncú (1-6 szénatomos) alkilcsoport, még előnyösebben halogénatom vagy rövid szénláncú (1-6 szénatomos) alkilcsoport (különösen metilcsoport). Az „adott esetben helyettesített rövid szénláncú (1-6 szénatomos) alkilcsoport” helyettesítői lehetnek például a szénhidrogéncsoport helyettesítőiként felsorolt szubsztituensek.

A B gyűrű előnyösen az (e) általános képletű csoport, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben helyettesített rövid szénláncú (1-6 szénatomos) alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített rövid szénláncú (1-6 szénatomos) alkoxícsoport. R⁶ jelentése előnyösen hidrogénatom, halogénatom vagy rövid szénláncú (1-6 szénatomos) alkilcsoport (különösen metilcsoport). R⁶ jelentése még előnyösebben hidrogénatom.

A fenti képletekben m értéke 1-4 egész szám. m értéke előnyösen 1-3 egész szám. Még előnyösebben 2 vagy 3. Különösen előnyösen 2.

A fenti képletekben n értéke 0-2 egész szám. n értéke előnyösen 0 vagy 1. Különösen előnyösen 0.

Az (a) általános képletű csoport jelenthet például (a-1), (a-2), (a-3) vagy (a—4) képletű csoportot, ahol R⁴ jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport, és a többi szimbólum jelentése a fenti.

R⁴’ jelentése adott esetben helyettesített rövid szénláncú (1-3 szénatomos) alkilcsoport.

Az (a) képletű csoport jelentése előnyösen (a—5), (a—6), (a-7) vagy (a—8) általános képletű csoport, ahol a szimbólumok jelentése a fenti. Ezek közül előnyös az (a-5), (a—6) és (a-7) általános képletű csoport, ahol a szimbólumok jelentése a fenti.

Előnyös továbbá (i) az (a-5), (a-6), (ii) (a-5), (a-7) vagy (iii) az (a-7), (a-8) általános képletű csoport, ahol a szimbólumok jelentése a fenti.

Még előnyösebb az (a-5) és (a-6) általános képletű csoport, ahol a szimbólumok jelentése a fenti. Különösen előnyös az (a-5) általános képletű csoport, ahol a szimbólumok jelentése a fenti.

Az (a-9) általános képletű csoport előnyös képviselői például az (a-10), (a—11), (a-12) és (a-13) általános képletű csoport, ahol a szimbólumok jelentése a fenti.

Az (a-5) általános képletű csoport különösen előnyös képviselői például az (a-14), (a-15), (a-16) és (a-17) általános képletű csoport, ahol a szimbólumok jelentése a fenti.

Ezek közül előnyös az (a-14), (a-15) és (a-16) általános képletű csoport, ahol a szimbólumok jelentése a fenti.

Előnyös továbbá (i) az (a—14), (a—15), (ii) az (a-14), (a-16) vagy (iii) (a-16), (a-17) általános képletű csoport, ahol a szimbólumok jelentése a fenti.

Ezek közül még előnyösebb az (a-14) és (a-15) általános képletű csoport, ahol a szimbólumok jelentése a fenti.

Még előnyösebb továbbá az (a-14) és (a-16) általános képletű csoport, ahol a szimbólumok jelentése a fenti.

Különösen előnyös az (a-14) általános képletű csoport, ahol a szimbólumok jelentése a fenti.

Az (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak például az (1-1), (I—2), (I-3) és (I-4) általános képletű vegyületek, ahol a szimbólumok jelentése a fenti.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői például az (I-5), (I—6), (I-7), (I-8), (I—9), (1-10), (1-11), (1-12) általános képletű vegyületek, ahol a szimbólumok jelentése a fenti.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői például továbbá azok, ahol R¹ jelentése (i) adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, (ii) adott esetben helyettesített rövid szénláncú cikloalkilcsoport, (iii) adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkenilcsoport, (iv) adott esetben helyettesített arilcsoport, (v) adott esetben helyettesített mono- vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport, (vi) adott esetben helyettesített aril-amino-csoport vagy (vii) adott esetben helyettesített 5 vagy 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövid szénláncú (1-6 szénatomos) alkilcsoport,

R³ jelentése (i) hidrogénatom, (ii) adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport vagy (iii) adott esetben helyettesített arilcsoport,

HU 224 220 Β1

X jelentése CHR⁴ vagy NR⁴ általános képletű csoport, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú (1-6 szénatomos) alkilcsoport, amely adott esetben oxocsoporttal van helyettesítve,

Y jelentése C, CH vagy N, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése CH₂, akkor Y jelentése C vagy CH,

........... jelentése egyszeres vagy kettős kötés,

A gyűrű egy adott esetben helyettesített 5-7 tagú oxigéntartalmú heterociklusos gyűrűt képvisel,

B gyűrű egy adott esetben helyettesített benzolgyűrűt képvisel, m értéke 1 vagy 2.

Még előnyösebbek azok a vegyületek, ahol

R¹ jelentése (i) halogénatommal és/vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal egy-négyszeresen adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (ii)

3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (iii) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (iv) 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoporttal és/vagy halogénatommal egy-négyszeresen adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport, (v) monovagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-csoport, (vi) egy-háromszorosan 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos aril-amino-csoport vagy (vii) adott esetben egy vagy két 7-11 szénatomos aralkil-oxi-karbonil-csoporttal adott esetben helyettesített 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú (1-6 szénatomos) alkilcsoport,

R³ jelentése (i) hidrogénatom, (ii) rövid szénláncú (1-6 szénatomos) alkilcsoport vagy (iii) 6-14 szénatomos arilcsoport,

X jelentése CHR⁴ vagy NR⁴ általános képletű csoport, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy oxocsoporttal helyettesített rövid szénláncú (1-6 szénatomos) alkilcsoport,

Y jelentése C, CH vagy N, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése CH₂, akkor Y jelentése C vagy CH, ςςςςς: jelentése egyszeres vagy kettős kötés,

A gyűrű egy, az (f) általános képlettel képviselt csoport, ahol a szimbólumok jelentése a fenti,

B gyűrű egy, a (g) általános képlettel képviselt csoport, ahol R^6a jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövid szénláncú (1-6 szénatomos) alkilcsoport, és m értéke 1 vagy 2.

A fentiek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyeket az (1-13) általános képlet szemléltet, ahol R^1b jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R^6b jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, n értéke 0 vagy 1, ...β.....jelentése egyszeres vagy kettős kötés, ..3.:.:.. jelentése egyszeres vagy kettős kötés, ha X^b jelentése CH₂ képletű csoport, és ...θ.....jelentése egyszeres kötés, ha X^b jelentése NH képletű csoport, valamint ezek sói.

Előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyeket az (1-14) általános képlet szemléltet, ahol R^1b jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, X’ jelentése CH₂, NH vagy NCHO képletű csoport, .........jelentése egyszeres vagy kettős kötés, R^3a jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, E^a jelentése CH₂CH₂, CH=CH, CH₂O, CH=N, CONH vagy CH₂NH képletű csoport, n^aértéke 0 vagy 1, A gyűrű egy 5 vagy 6 tagú oxigéntartalmú heterociklusos gyűrűt képvisel, amely egy vagy két, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, és B’ gyűrű egy benzolgyűrűt képvisel, amely halogénatommal lehet helyettesítve, valamint ezek sói. Ezek közül előnyösek azok a vegyületek is, ahol...........jelentése egyszeres vagy kettős kötés, ha X' jelentése CH₂ vagy

NCHO képletű csoport, és...........jelentése egyszeres kötés, ha X’ jelentése NH képletű csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői például a következők:

N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etilj-acetamid,

N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etilj-butiramid,

N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etilj-propionamid,

N-[2-(3,7,8,9-tetrahidropirano[3,2-e]indol-1-il)-etil]-propionamid,

N-[2-(3,7,8,9-tetrahidropirano[3,2-e]indol-1-il)-etil]-butiramid,

N-[2-(1,2,3,7,8,9-hexahidropirano[3,2-e]indol-1-il)etilj-propionamid,

N-[2-(1,2,3,7,8,9-hexahidropirano[3,2-e]indol-1-il)etilj-butiramid,

N-[2-(4-fluor-1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan8-il)-etil]-butiramid,

N-[2-(4-fluor-1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan8-il)-etil]-propionamid,

N-[2-(5-fluor-3,7,8,9-tetrahidrociklopenta[f][1]benzopiran-9-il)-etil]-propionamid, (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan8-il)-etil]-propionamid, (R)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno-[5,4-b]furan8-il)-etil]-propionamid,

N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etilj-butiramid,

N-(2-(1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-acetamid,

N-[2-(1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamid,

N-[2-(1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-butiramid,

N-[2-(7,8-dihidro-6H-indeno[4,5-d]-1,3-dioxol-8-il)etilj-propionamid,

N-[2-(7,8-dihidro-6H-indeno[4,5-d]-1,3-dioxol-8-il)etilj-butiramid,

N-[2-(2,3,8,9-tetrahidro-7H-indeno[4,5-b]-1,4-dioxin-9-il)-etil]-propionamid,

N-[2-(2,3,8,9-tetrahidro-7H-indeno[4,5-b]-1,4-dioxin-9-il)-etil]-butiramid,

N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)etiij-propionamid,

N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)etilj-butiramid,

HU 224 220 Β1

N-[2-(7-fenil-1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-propionamid és

N-[2-(7-fenil-1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-butiramid.

Még előnyösebbek a következő vegyületek: N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-acetamid,

N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-propionamid,

N-[2-(5-fluor-3,7,8,9-tetrahidrociklopenta[f][1]benzopiran-9-il)-etil]-propionamid,

N-[2-(5-fluor-1,2,3,7,8,9-hexahidrociklopenta[f][1]benzopiran-9-il)-etil]-propionamid, (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamid, (R) -N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno-[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamid,

N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-butiramid,

N-[2-(1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-acetamid,

N-[2-(1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamid,

N-[2-(1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-butiramid,

N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)etil]-propionamid,

N-[2-( 1,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)etil]-butiramid,

N-[2-(7-fenil-1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-propionamid és

N-[2-(7-fenil-1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-butiramid.

Különösen előnyösek a következő vegyületek:

(S) -N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan8-il)-etil]-propionamid,

N-(2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)etil]-propionamid,

N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)etil]-butiramid,

N-[2-(7-fenil-1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-propionamid és

N-[2-(7-fenil-1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-butiramid.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói lehetnek például a farmakológiailag elfogadható sóik. Idetartoznak például a szervetlen bázisokkal, szerves bázisokkal, szervetlen savakkal, szerves savakkal, bázisos vagy savas aminosavakkal alkotott sóik. Szervetlen bázisokkal alkotott sók például az alkálifémsók, mint például nátriumsók és káliumsók, alkáliföldfémekkel alkotott sók, például kalciumsók és magnéziumsók, alumíniumsók és ammóniumsók. Szerves bázisokkal alkotott sók például a következő vegyületekkel alkotott sók: trimetil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, 2,6-lutidin, etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, ciklohexil-amin, ciklohexil-amin, diciklohexil-amin és Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin. Előnyös szervetlen savakkal alkotott sók például a sósavval, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval és foszforsavval alkotott sók. Szerves savakkal alkotott előnyös sók például a következő vegyületekkel alkotott sók: hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, ftálsav, fumársav, oxálsav, borkősav, maleinsav, citromsav, borostyánkősav, malinsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav és a p-toluolszuifonsav. Bázisos aminosavakkal alkotott sók például az argininnel, lizinnel és ornitinnel alkotott sók. Savas aminosavakkal alkotott sók például az aszpartinsawal és a glutaminsawal alkotott sók.

Farmakológiailag elfogadható sók például többek között a szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval és foszforsavval alkotott sók vagy a szerves savakkal, például ecetsavval, ftáisawal, fumársawal, borkősavval, maleinsavval, citromsavval, borostyánkősavval, metánszulfonsawal vagy p-toluolszulfonsawal alkotott sók, ha az (I) általános képletű vegyületek bázisos funkciós csoportokat tartalmaznak, valamint az alkálifémsók, például nátriumsók és káliumsók vagy az alkáliföldfémekkel alkotott sók, például kalciumsók és magnéziumsók, valamint az ammóniumsók, ha az (I) általános képletű vegyületek savas funkciós csoportokat tartalmaznak.

Az (I) általános képletű vegyületek lehetnek hidratált vagy szolvatált formában.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik [a továbbiakban ezeket az (I) általános képletű vegyületek körébe értjük] az alábbi eljárásokkal állíthatók elő.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek például a következő reakcióvázlatokon bemutatott eljárásokkal, illetve azokkal analóg eljárásokkal állíthatók elő.

A következő reakcióvázlatokon bemutatott (III)—(LXXIV) általános képletű vegyületek körébe értjük azok sóit is, amint azt az (I) általános képletű vegyületek esetén ismertettük.

A következő reakcióvázlatokon megadott szimbólumok jelentése a fenti.

Az 1. reakcióvázlaton bemutatott reakcióban kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű vegyületek ismert módon állíthatók elő, így például Jikken Kagaku Koza (Lectures on Experimental Chemistry), 4. kiadás, 21,1-148. (kiadó: Japan Chemical Society) irodalmi helyen ismertetett vagy azokkal analóg módszerekkel.

A (VI) általános képletű vegyületek, ahol L jelentése kilépőcsoport, így például halogénatom, alkil-szulfonil-, alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, és R⁷jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport, ismert módszerekkel állíthatók elő, így például Bull. Chem. Soc. Japan, 64, 1410 (1991); J. Indián Chem. Soc., 66, 656 (1989), J. Med. Chem. 29,1586 és 1904 (1986) irodalmi helyeken ismertetett vagy azokkal analóg módszerekkel.

A (XIII) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő, így például J. Chem. Soc. 4691 (1963), Chem. Lett. 165 (1986) irodalmi helyen ismertetett vagy azokkal analóg módszerekkel.

Az L szubsztituens helyén a halogénatom lehet például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az L szubszti14

HU 224 220 Β1 tuens helyén az alkil-szulfonil-csoport lehet például (1-5 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport (például metánszulfonil-, etánszulfonil-csoport stb.). Az L szubsztituens jelentésében az alkil-szulfonil-oxi-csoport lehet például adott esetben halogénezett (1-5 szénatomos alkil)-szulfonil-oxi-csoport (például metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-, triklór-metánszulfonil-oxi-csoport stb.). Az L szubsztituens jelentésében az aril-szulfonil-oxi-csoport lehet például adott esetben helyettesített benzolszulfonil-oxi-csoport (például p-toluolszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-csoport stb.).

A fenti reakcióvázlaton szemléltetett reakciókban kereskedelmi forgalomban levő termékek, ha hozzáférhetők, közvetlenül alkalmazhatók.

A (IV) általános képletű vegyületek a (III) általános képletű vegyületek és malonsav Knoevenagel-kondenzációval bázis jelenlétében állíthatók elő. 1 mól (III) általános képletű vegyületet mintegy 1,0-5,0 mól, előnyösen mintegy 1,0-2,0 mól malonsawal reagáltatunk. Bázisként alkalmazhatunk például szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.; bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás amínokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb. Az alkalmazott bázis mennyisége mintegy 0,1-10,0 mól, előnyösen mintegy 0,1-5,0 mól 1 mól (III) általános képletű vegyületre számítva. A reakciót előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Bármilyen oldószer alkalmazható, amely a reakcióra nézve közömbös, így például alkalmazhatók alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; szerves savak, például hangyasav, ecetsav stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid,

1,2-diklór-etán stb. vagy ezek elegyei. A reakció ideje az alkalmazott reagensektől és oldószerektől függően változó, általában 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 30 perc és 8 óra közötti. A reakció hőmérséklete általában 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 0 °C és 130 °C közötti. A (IV) általános képletű termék a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában a következő reakciólépésben felhasználható. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

A (Vili) általános képletű vegyületeket (ahol R⁹ jelentése szénhidrogéncsoport) úgy állítjuk elő, hogy egy foszfonáto-karbaniont, amelyet trialkil-foszfono-acetát bázissal történő kezelésével állítunk elő, (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A vegyületet E- vagy Z-konfigurációjú izomerek formájában, vagy az E- és Z-izomerek elegye formájában kapjuk. Trialkil-foszfono-acetátként például trietil-foszfono-acetátot stb. alkalmazhatunk. 1 mól (III) általános képletű vegyületet körülbelül 1,0-3,0 mól, előnyösen 1,0-1,5 mól trialkil-foszfono-acetáttal reagáltatunk. Bázisként például alkálifém-hidridet, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet, stb., fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb., fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. alkalmazhatunk. A bázist körülbelül 1,0-5,0 mól, előnyösen körülbelül 1,0-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (III) általános képletű vegyületre számítva. A reakciót előnyösen egy inért oldószerben hajtjuk végre. E célra bármilyen, a reakció szempontjából közömbös oldószer alkalmazható, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek alkalmas elegyei. A reakció általában 1 óra és 50 óra közötti, előnyösen 1 óra és 10 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -78 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti. A (Vili) általános képletű vegyületek izomerjeinek elegye alkalmazható a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

A (IX) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (Vili) általános képletű vegyületek észtercsoportját egy savval vagy bázissal hidrolizáljuk. A savas hidrolízishez általában ásványi savakat, például sósavat, kénsavat stb., Lewis-savat, például bór-trikloridot, bór-trifluoridot stb., Lewis-sav és egy tiol vagy szulfid kombinációját, szerves savakat, például trifluor-ecetsavat, para-toluolszulfonsavat stb. alkalmazhatunk. A lúgos hidrolízishez általában szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, bárium-hidroxidot stb., bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot stb., fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb., szerves bázisokat, például trietil-amint, imidazolt, formamidint stb. alkalmazhatunk. Az említett savakat és bázisokat mintegy 0,5-10 mól, előnyösen mintegy 0,5-3,0 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (Vili) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A reakciót egy inért oldószer jelenlétében vagy anélkül hajthatjuk végre. Oldószerként a reakció szempontjából közömbös bármilyen oldószert alkalmazhatunk, így például alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt stb.; aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt stb.; telített szénhidrogéneket, például ciklohexánt, hexánt stb.; szerves savakat, például hangyasavat, ecetsavat stb.; étereket, például tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt stb.; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot stb.; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, 1,2-diklór-etántstb.; nitrileket, például acetonitrilt, propionitrilt stb.; ketonokat, például acetont, metil-etil-ketont stb.; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot stb.; vizet

HU 224 220 Β1 vagy az említett oldószerek elegyét. A reakcióidő általában 10 perc és 60 óra közötti, előnyösen 10 perc és 12 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -10 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 120 °C közötti. A (IX) általános képletű terméket felhasználhatjuk a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálható és egyszerűen tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

A (VII) általános képletű vegyületek (ahol R⁹ jelentése szénhidrogéncsoport) úgy állíthatók elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy bázis jelenlétében egy R³CH₂COOR⁹ általános képletű észterszármazékkal reagáltatunk, ahol R³ és R⁹ jelentése a fenti. Az R⁹szubsztituens jelentésében a szénhidrogéncsoport a korábbiakban említett szénhidrogéncsoportot jelentheti. Az R⁹ jelentése többek között előnyösen rövid szénláncú alkilcsoport (például 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, izopropilcsoport stb.) vagy egy adott esetben helyettesített benzilcsoport. Az adott esetben helyettesített benzilcsoport 1-3 szubsztituenssel, például halogénatommal és 1-3 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, a benzilcsoport bármely helyzetében. Idetartozik például a benzil-, p-klórbenzil-, p-metil-benzil-csoport stb.

Az említett észterszármazékot mintegy 1,0-5,0 mól, előnyösen mintegy 1,0-2,0 mól mennyiségben alkalmazzuk az 1 mól (VI) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. Bázisként alkalmazhatunk például szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.; bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb.; alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidotstb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist mintegy 1,0-5,0 mól, előnyösen mintegy 1,0-2,0 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (VI) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A reakciót előnyösen egy szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként a reakció szempontjából közömbös oldószereket alkalmazhatunk, így például alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt stb.; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt stb.; szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, ciklohexánt, hexánt stb.; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot stb.; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, 1,2-diklór-etánt stb.; nitrileket, például acetonitrilt, propionitrilt stb.; ketonokat, például acetont, metil-etil-ketont stb.; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot stb. vagy az említett oldószerek elegyét. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 30 perc és 5 óra közötti.

A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen -10 °C és 150 °C közötti. A kapott (VII) általános képletű terméket felhasználhatjuk a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztíthatjuk.

Az olyan (VII) általános képletű vegyületek, ahol R³és R⁴ jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatók, hogy a (Vili) általános képletű vegyületeket hidrogénatmoszférában különböző katalizátorok jelenlétében katalitikusán redukáljuk. Katalizátorként alkalmazhatunk például platina-oxidot, szénhordozós platinát, szénhordozós palládiumot, bárium-szulfát-hordozós palládiumot, nikkelt, réz-króm-oxidot, rádiumot, kobaltot, ruténiumot stb. Az alkalmazott katalizátor mennyisége mintegy 5-1000 tömeg%, előnyösen mintegy 5-300 tömeg% a (Vili) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A reakciót inért oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármilyen, a reakció szempontjából semleges oldószert alkalmazhatunk, így például alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt stb.; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt stb.; telített szénhidrogéneket, például ciklohexánt, hexánt stb.; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot stb.; szerves savakat, például hangyasavat, ecetsavat stb.; vizet vagy ezek elegyét. A reakcióidő az alkalmazott katalizátor aktivitásától és mennyiségétől függően változik, általában 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 30 perc és 6 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti. A reakciót általában 101,3 kPa és 10,13 MPa közötti nyomáson hajtjuk végre. A reakcióelegyhez a katalizátor aktivitását fokozó adalék anyagokat is adagolhatunk. Savas adalék anyagok lehetnek például szervetlen savak, például sósav, kénsav, salétromsav, perklórsav, hidrogén-bromid, foszforsav stb.; szerves savak, például ecetsav, trifluor-ecetsav, oxálsav, ftálsav, fumársav, borkősav, citromsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, para-toluolszulfonsav, 10-kámforszulfonsav stb. Bázisos adalék anyagok lehetnek például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb. A (VII) általános képletű terméket felhasználhatjuk a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztíthatjuk.

Az olyan (V) általános képletű vegyületek, ahol R³és R⁴ jelentése hidrogénatom, úgy állíthatók elő, hogy egy (IV) általános képletű vagy egy (IX) általános képletű vegyületet hidrogénatmoszférában, a (VII) általános képletű vegyület redukciójánál ismertetett módon katalitikusán redukálunk.

Az (V) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy egy (VII) általános képletű vegyület észtercsoportját savasan vagy bázikusan hidrolizáljuk. Savas hidrolízishez általában ásványi savakat, például sósa16

HU 224 220 Β1 vat, kénsavat stb.; Lewis-savakat, például bór-trikloridot, bór-trifluoridot stb.; egy Lewis-sav és egy tiol vagy szulfid kombinációját; szerves savakat, trifluor-ecetsavat, p-toluolszulfonsavat stb. használunk. A lúgos hidrolízishez általában szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, bárium-hidroxidot stb.; bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb.; szerves bázisokat, például trietil-amint, imidazolt, formamidot stb. használunk. Az említett savakat és bázisokat 1 mól (VII) általános képletű vegyületre számítva mintegy 0,5-10 mól, előnyösen mintegy 0,5-6,0 mól mennyiségben használjuk. A reakciót előnyösen egy, a reakcióra nézve inért oldószer jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármilyen olyan oldószer alkalmazható, amely elősegíti a reakciót, így például alkoholok, például etanol, metanol, propanol stb.; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol stb.; telített szénhidrogének, például ciklohexán, hexán stb.; szerves savak, például hangyasav, ecetsav stb.; éterek, például tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; ketonok, például aceton, metil-etil-keton stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb.; víz vagy az említett oldószerek elegye. A reakcióidő általában 10 perc és 60 óra közötti, előnyösen 10 perc és 12 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -10 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 120 °C közötti. Az (V) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztíthatjuk.

A (XIV) általános képletű vegyületek a (XIII) általános képletű vegyületek és egy R⁴CHO általános képletű aldehidszármazék (ahol R⁴ jelentése a fenti) bázis jelenlétében végzett aldol koncentrációjával állíthatók elő. A vegyületeket E-konfigurációjú vagy Z-konfigurációjú izomerek formájában, vagy az E- és Z-izomerek elegye formájában kapjuk. Az aldehidszármazékot 1 mól (XIII) általános képletű vegyületre számítva mintegy 1,0-5,0 mól, előnyösen mintegy 1,0-2,0 mól mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.; bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, N,N-dimetil-alinint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb.; alkálifém-hidridet, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszílazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázisokat 1 mól (XIII) általános képletű vegyületre számítva mintegy 1,0-5,0 mól, előnyösen mintegy 1,0-2,5 mól mennyiségben használjuk. A reakciót előnyösen egy inért oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely elősegíti a reakciót, így például alkoholok, például etanol, metanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid,

1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 30 perc és 5 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -78 °C és 200 °C közötti, előnyösen -10 °C és 150 °C közötti. A (XIV) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy egy aldol intermediert, amelyet bázis, például lítium-diizopropil-amid jelenlétében kaptunk, szobahőmérsékleten vagy hevítés alatt egy savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében dehidratálunk. A (XIV) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztíthatjuk.

A (X) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet vagy egy (XIV) általános képletű vegyületet ciklizációnak vetünk alá. A ciklizálást ismert módon hajtjuk végre, így például hevítéssel, savas segédanyag alkalmazásával, vagy egy olyan módszerrel, amelyben halogénezőszerrel végzett reakciót, majd egy Lewis-sav jelenlétében végzett ciklizációt végzünk, vagy az említett módszerek analógjaival.

A hő hatására végzett ciklizálást előnyösen egy, a reakció szempontjából inért oldószer jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármilyen oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például magas forráspontú szénhidrogének, például 1,2,3,4-tetrahidronaftalin stb.; magas forráspontú éterek, például difenil-éter, dietilénglikol-dimetil-éter stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 10 perc és 24 óra közötti, előnyösen 10 perc és 10 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 100 °C és 300 °C közötti, előnyösen 100 °C és 200 °C közötti.

A savas körülmények között végzett ciklizáció esetén savként alkalmazhatunk például foszfor-oxi-kloridot, foszfor-pentoxidot, foszfor-trioxidot, tionil-kloridot, sósavat, kénsavat, polifoszforsavat, p-toluolszulfonsavat stb. A savas anyagot 1 mól (V) vagy (XIV) általános képletű vegyületre számítva mintegy 0,5-100 mól, előnyösen mintegy 5,0-20 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából inért oldószer jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható,

HU 224 220 Β1 amely elősegíti a reakciót, így például aromás szénhidrogének, például benzol, toluol stb.; telített szénhidrogének, például ciklohexán, hexán stb.; éterek, például tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; savanhidridek, például ecetsavanhidrid stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 12 óra közötti, előnyösen 30 perc és 6 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti.

Abban az esetben, ha a ciklizálást Lewis-sav jelenlétében hajtjuk végre, miután az (V) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel reagáltattuk, halogénezőszerként például tionil-halogenidet, például tionil-kloridot, tionil-bromidot stb.; foszforil-halogenidet, például foszforil-kloridot, foszforil-bromidot stb.; foszfor-halogenidet, például foszfor-pentakloridot, foszfor-trikloridot, foszfor-pentabromidot, foszfor-tribromidot stb.; oxalil-halogenidet, például oxalil-kloridot stb.; foszgént stb. alkalmazhatunk. A halogénezőszert 1 mól (V) általános képletű vegyületre számítva mintegy 1,0-30 mól, előnyösen mintegy 1,0-10 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából inért oldószer jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például aromás szénhidrogének, például benzol, toluol stb.; telített szénhidrogének, például ciklohexán, hexán stb.; éterek, például tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 10 perc és 12 óra közötti, előnyösen 10 perc és 5 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -10 °C és 200 °C közötti, előnyösen -10 °C és 120 °C közötti. A termék felhasználható a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztíthatjuk. A ciklizálásban alkalmazott Lewis-sav lehet például vízmentes alumínium-klorid, vízmentes cink-klorid, vízmentes vas-klorid stb. A Lewis-savat 1 mól (V) általános képletű vegyületre számítva mintegy 0,1-20 mól, előnyösen mintegy 0,2-5,0 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából inért oldószer jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például aromás szénhidrogének, például benzol, toluol stb.; halogénezett szénhidrogének, például monoklórbenzol, o-diklór-benzol, 1,2,4-triklór-benzol, diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 12 óra közötti, előnyösen 30 perc és 6 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen -5 °C és 120 °C közötti. A (X) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztíthatjuk.

A (XII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy karbaniont, amelyet acetonitril bázissal végzett kezelésével képezünk, egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így (XI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet dehidratálunk. A (XII) általános képletű vegyületeket E-konfigurációjú vagy Z-konfigurációjú izomerek formájában, vagy az E- és Z-izomerek elegye formájában kapjuk. Az acetonitrilt 1 mól (X) általános képletű vegyületre számítva mintegy 1,0-3,0 mól, előnyösen mintegy 1,0-1,3 mól mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként például alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. alkalmazhatunk. A bázist 1 mól (X) általános képletű vegyületre számítva mintegy 1,0-10,0 mól, előnyösen mintegy 1,0-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából inért oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószert alkalmazhatunk, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholokat, például metanolt, etanolt, propánon stb.; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt stb.; szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, ciklohexánt, hexánt stb.; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot stb.; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot,

1,2-diklór-etánt stb. vagy ezek elegyét. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 30 perc és 5 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -78 °C és 100 °C közötti, előnyösen -78 °C és 50 °C közötti. A termék felhasználható a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztíthatjuk.

A dehidratáláshoz alkalmazott katalizátor lehet például savas katalizátor, így például sósav, kénsav, foszforsav, kálium-hidrogén-szulfát, oxálsav, p-toluolszulfonsav, 10-kámforszulfonsav, bór-trifluorid-éter komplex stb.; bázisos katalizátor, így például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb. Kívánt esetben dehidratálószerként használhatunk N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, alumínium-oxidot, nátrium-dioxidot, foszfor-oxi-kloridot, tionil-kloridot vagy metánszulfonil-kloridot is. A reakciót előnyösen a reakció szempontjából inért oldószer jelenlétében vagy anélkül végezzük. Oldószerként bármely olyan oldószert alkalmazhatunk, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt stb.; étereket, például

HU 224 220 Β1 dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt stb.; szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, ciklohexánt, hexánt stb.; amidokat, például N,N-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot stb.; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot stb. vagy ezek elegyét. A reakcióidő általában 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 30 perc és 5 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti.

A (XII) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy foszfonát-karbaniont, amelyet egy dialkil-ciano-metil-foszfonát bázissal végzett kezelésével állítunk elő, egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A terméket E-izomer vagy Z-izomer formájában, vagy az E- és Z-izomerek elegye formájában kapjuk. A dialkil-ciano-metil-foszfonát lehet például dietil-ciano-metil-foszfonát stb. A dialkil-ciano-metil-foszfonátot 1 mól (X) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 3,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 1,5 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (X) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól, előnyösen körülbelül 1,0 mól és

1,5 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen a reakció szempontjából inért oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármilyen oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 1 óra és 50 óra közötti, előnyösen 1 óra és 10 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -78 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti. A kapott (XII) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztíthatjuk.

A (XII) általános képletű vegyület oldalláncában levő szénlánc meghosszabbítását önmagában ismert szénlánc-hosszabbítási reakcióval végezhetjük, így például a cianocsoportot alkalikus vagy savas körülmények között végzett hidrolízisével karboxilcsoporttá alakíthatjuk, vagy a karboxilcsoportot észterré alakíthatjuk, majd ezt alkohollá redukálhatjuk, ezután halogénezhetjük és cianidcsoporttá alakíthatjuk.

A (XV) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületek redukálásával állítjuk elő. Redukálószerként alkalmazhatunk például fém-hidridet, például alumínium-hidridet, diizobutil-alumínium-hidridet stb.; fém-hidrid-komplexeket, például lítium-alumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet stb.; hidrogénezési katalizátorként alkalmazhatunk például Raney-nikkelt, Raney-kobaltot stb. A redukálószerként alkalmazott fém-hidrideket 1 mól (XII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 10 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 3,0 mól közötti mennyiségben, a fém-hidrid-komplexeket 1 mól (XII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 10 mól közötti, előnyösen 1,0 mól és 3,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A hidrogénezéshez katalizátorként használt Raney-nikkelt vagy Raney-kobaltot a (XII) általános képletű vegyület tömegére számítva körülbelül 10-1000%, előnyösen körülbelül 80-300% mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen a reakció szempontjából inért oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármilyen oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid stb.; szerves savak, például hangyasav, ecetsav stb. vagy ezek elegye. Ha katalizátorként Raney-nikkelt vagy Raney-kobaltot alkalmazunk, a reakcióelegyhez aminokat, például ammóniát adagolhatunk annak érdekében, hogy az esetleges mellékreakciókat megelőzzük. A reakcióidő az alkalmazott katalizátor aktivitásától és mennyiségétől függ, általában 1 óra és 100 óra közötti, előnyösen 1 óra és 50 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti. Abban az esetben, ha katalizátorként Raney-nikkelt vagy Raney-kobaltot alkalmazunk, a hidrogénnyomás általában 101,3 kPa és 10,13 MPa közötti. A kapott (XV) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztíthatjuk.

Az olyan (XVI) általános képletű vegyületeket, ahol m értéke 2 vagy 3, a (XV) általános képletű vegyületek savval végzett izomerizációjával állítjuk elő. Savkatalizátorként alkalmazhatunk például szervetlen savakat, például sósavat, kénsavat, salétromsavat, hidrogén-bromidot, foszforsavat stb.; szerves savakat, például ecetsavat, trifluor-ecetsavat, oxálsavat, ftálsavat, fumársavat, borkősavat, maleinsavat, citromsavat, borostyánkősavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, 10-kámforszulfonsavat stb.; bór-trifluorid-éter komplexet stb. A savkatalizátort 1 mól (XV) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,01 mól és 10 mól közötti, előnyösen körülbelül 0,01 mól és 5,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen a reakció szempontjából inért oldószerben vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármilyen oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán,

HU 224 220 Β1

1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. víz vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 10 perc és 12 óra közötti, előnyösen 10 perc és 2 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -10 °C és 200 °C közötti, előnyösen -10 °C és 100 °C közötti. A kapott (XVI) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztíthatjuk.

Az olyan (XVI) általános képletű vegyületeket, ahol m értéke 1, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet Lewis-sav jelenlétében trimetil-szilil-cianiddal kezelünk, majd a kapott intermedier trimetil-szilil-oxi-csoportját savval kezelve eltávolítjuk, és a cianocsoportot redukáljuk. Lewis-savként alkalmazhatunk például cink-jodidot, vízmentes alumínium-kloridot, vízmentes cink-kloridot, vízmentes vas-kloridot stb. A Lewis-sav katalizátort 1 mól (X) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,01 mól és 10 mól közötti, előnyösen körülbelül 0,01 mól és 1,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy a reakció szempontjából inért oldószer jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán,

1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 10 perc és 12 óra közötti, előnyösen 30 perc és 3 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -10 °C és 200 °C közötti, előnyösen -10 °C és 100 °C közötti. A kapott termék felhasználható a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztíthatjuk. Ezután a kapott terméket savval kezeljük. Savként alkalmazhatunk például szervetlen savakat, például sósavat, kénsavat, salétromsavat, hidrogén-bromidot, foszforsavat stb.; szerves savakat, például ecetsavat, trifluor-ecetsavat, oxálsavat, ftálsavat, fumársavat, borkősavat, maleinsavat, citromsavat, borostyánkősavat, metánszulfonsavat, para-toluolszulfonsavat, 10-kámforszulfonsavat stb.; bór-trifluor-éter komplexet stb. A savat 1 mól (X) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1 mól és 100 mól közötti, előnyösen körülbelül 1 mól és 10 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen a reakció szempontjából inért oldószerben vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 12 óra közötti, előnyösen 30 perc és 5 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 20 °C és 150 °C közötti. A kapott vegyület cianocsoportjának redukcióját olyan körülmények között végezhetjük, mint a (XV) általános képletű vegyületek (XII) általános képletű vegyületekből történő előállítása során. A kapott (XVI) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztíthatjuk.

A (XVII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet egy karbonsavval vagy annak sójával vagy reaktív származékával reagáltatunk. Karbonsavként alkalmazhatunk például R¹COOH általános képletű vegyületeket, ahol R¹ jelentése a fenti. A karbonsav reaktív származékaként alkalmazhatunk például savhalogenideket (például savkloridokat, savbromidokat stb.), savamidokat (például pirazollal, imidazollal, benzotriazollal stb. alkotott savamidokat), savanhidrideket, például 1-6 szénatomos alifás karbonsavak anhidridjeit (például ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet, vajsavanhidridet stb.), savazidokat, aktív észtereket (például dietoxi-foszfátokat, difenoxi-foszfátokat, p-nitro-fenil-észtereket, 2,4-dinitro-fenil-észtereket, ciano-metil-észtereket, pentaklór-fenil-észtereket, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1-hidroxi-benzotriazollal, 6-klór-1-hidroxibenzotriazollal, 1-hidroxi-1H-2-piridonnal alkotott észtereket), aktív tioésztereket (például 2-piridil-tioésztereket, 2-benzotiazolil-tioésztereket stb.) stb.

A fenti reaktív származékok helyett a (XVI) általános képletű vegyülettel, alkalmas kondenzálószer jelenlétében reagáltathatjuk közvetlenül a karbonsavat vagy sóját. Kondenzálószerként alkalmazhatunk például Ν,Ν'-diszubsztituált karbodiimideket, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet, 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-(WSC)-hidrokloridot stb.; azolidokat, például Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt stb.; dehidratálószereket, például N-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolint, foszfor-oxi-kloridot, alkoxi-acetiléneket stb.; 2-halogén-piridinium-sókat, például 2-klór-metil-piridinium-jodidot, 2-fluor-1-metil-piridinium-jodidot stb. Feltételezhető, hogy a kondenzálószerrel végbemenő reakció az alkalmazott karbonsav reaktív származékán keresztül folyik le. Az R¹COOH általános képletű karbonsavat (ahol R¹ jelentése a fenti) vagy reaktív származékát 1 mól (XVI) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából inért oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halo20

HU 224 220 Β1 génezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb., víz vagy ezek elegye. Amennyiben a karbonsavak reaktív származékaként savhalogenideket használunk, a reakciót savmegkötő szer jelenlétében hajtjuk végre annak érdekében, hogy a képződött hidrogén-halogenidet kivonjuk a reakciórendszerből. Savmegkötő szerként alkalmazhatunk például bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfoiint stb. Kívánatos, hogy a savmegkötő szert előzetesen adagoljuk a reakciórendszerbe. A reakcióidő az alkalmazott reagensektől és oldószerektől függ, általában 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 30 perc és 4 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 70 °C közötti.

A (XVII) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy - a reakciórendszerben végzett izomerizáció kíséretében - egy R¹COOH általános képletű karbonsavat (ahol R¹ jelentése a fenti) vagy annak reaktív származékát egy (XV) általános képletű vegyülethez adunk, a reakcióelegyet savas körülmények között 5 perc és 3 óra közötti, előnyösen 10 perc és 1 óra közötti ideig 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet a fent említett savmegkötő szer adagolásával acilezzük. A karbonsavat vagy annak reaktív származékát 1 mól (XV) általános képletű vegyületre számítva általában körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából inért oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A kapott (XVII) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztíthatjuk.

Az optikailag aktív (XVII) általános képletű vegyületek előállítására olyan eljárást alkalmazunk, amelynek során egy (XV) általános képletű vegyületet egy aszimmetriás redukcióhoz alkalmas katalizátor, például átmenetifém - optikailag aktív foszfin komplex alkalmazásával redukálunk, majd a kapott terméket acilezzük. Átmeneti fém - optikailag aktív foszfin komplexként alkalmazhatunk például ruténium - optikailag aktív foszfin komplexet. így például előnyösen ruténium-2,2’-bisz(difenil-foszfino)-1,1’-binaftil-származékokat, például diruténium-tetraklór-bisz[2,2’-bisz(difenil-foszfino)-1,1 ’-binaftilj-trietil-amint és [2,2’-bisz(difenil-foszfino)-1,1’-binaftilj-ruténium-diacetátot. A reakciókörülmények lényegében véve azonosak a (XXXV) általános képletű vegyületekből a későbbiekben ismertetendő módon optikailag aktív amino-alkil-származékok előállításánál alkalmazottakkal. Az optikailag aktív amino-alkil-származékok acilezésének körülményei lényegében véve azonosak az (I) általános képletű vegyületek a későbbiekben ismertetett módon történő (XXXVI) általános képletű vegyületekből történő előállításánál alkalmazottakkal.

Az optikailag aktív (XVII) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XV) általános képletű acilezett vegyületet aszimmetriás redukcióhoz alkalmas katalizátor, így például átmenetifém - optikailag aktív foszfin komplex alkalmazásával redukálunk. Átmeneti fém - optikailag aktív foszfin komplexként alkalmazhatunk például ruténium - optikailag aktív foszfin komplexeket, előnyösen ruténium-2,2’-bisz(difenil-foszfino)-1,1’-binaftil-származékokat, például diruténium-tetraklór-bisz[2,2'-bisz(difenil-foszfino)-1,1’-bínaftilj-trietil-amint és [2,2’-bisz(difenil-foszfino)-1,1’-binaftilj-ruténium-diacetátot. A reakciókörülmények lényegében véve azonosak a (XXXV) általános képletű vegyületekből a későbbiekben ismertetendő módon optikailag aktív amino-alkil-származékok előállításánál alkalmazottakkal. Az optikailag aktív amino-alkil-származékok acilezésének körülményei lényegében véve azonosak az (I) általános képletű vegyületek a későbbiekben ismertetett módon történő (XXXVI) általános képletű vegyületekből történő előállításánál alkalmazottakkal.

Az olyan (XVII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² jelentése alkilcsoport, a fenti eljárásban kapott acilezett vegyületet egy bázis jelenlétében egy megfelelő alkilezőszerrel, például alkoholban alkil-halogenidekkel és -szulfonátokkal alkilezzük. Az alkilezőszert 1 mól (XVII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.; bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot, nátrium-hídrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb.; alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (XVII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely oldó21

HU 224 220 Β1 szer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán,

1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például N,N-dimetil-fomnamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 30 perc és 6 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen -10 °C és 150 °C közötti. A kapott (XVII) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztíthatjuk.

Az olyan (XVII) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a kettős kötést tartalmazó csoport redukált állapotban van, a redukciót katalitikusán hajtjuk végre olyan körülmények között, amelyeket a (VII) általános képletű vegyületek (Vili) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertettünk.

A (XVIII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (XVII) általános képletű vegyületekben levő hidroxil-védőcsoportot eltávolítjuk. Ezt a lépést önmagában ismert módon hajtjuk végre, így például a következő irodalmi helyen ismertetett módon: T. W. Green: „Protective Groups in Organic Synthesis” című munka (2. kiadás, 1991) „Protection fór Phenols and Catechols” című fejezete.

A (XIX) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy bázis jelenlétében megfelelő alkilezőszerrel, például alkil-halogenidekkel, alkoholok szulfonátjaival stb. reagáltatunk. Az alkilezőszert 1 mól (XVIII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól, előnyösen 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.; bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb.; alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (XVIII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán,

1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 1 óra és 24 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti. A kapott (XIX) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztíthatjuk.

Az olyan (XX) általános képletű vegyületeket, ahol R⁸ jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport, adott esetben helyettesített alkoxícsoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport vagy adott esetben helyettesített aminocsoport, R⁹ jelentése szénhidrogéncsoport, és a többi szimbólum jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy bázis jelenlétében egy megfelelő α-halogén-ketonnal (például a-klór-ketonnal, α-bróm-ketonnal, a-jód-ketonnal stb.) reagáltatunk. Az a-halogén-ketont 1 mól (XVIII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.; bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, N,N-dimetil-anilint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb.; alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, káliumterc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (XVIII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából inért oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; ketonok, például aceton, metil-etil-keton stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril

HU 224 220 Β1 stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 1 óra és 24 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti. A kapott (XX) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztíthatjuk.

A (XXI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy bázis jelenlétében egy megfelelő alkilezőszerrel, például helyettesített acetilén-alkil-halogeniddel, helyettesített acetilén-alkoholok szulfonátjaival stb. reagáltatunk. Az alkilezőszert 1 mól (XVIII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 20 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 10 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.; bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, N,N-dimetil-anilint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb.; alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (XVIII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán,

1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 1 óra és 24 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti. A kapott (XXI) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben, a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztíthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek a (XIX), (XX) és (XXI) általános képletű vegyületekből önmagában ismert módszerekkel ciklizációval állíthatók elő. A ciklizálást például a vegyület hevítésével, sav alkalmazásával végzett módszerrel, bázisos anyag alkalmazásával végzett módszerrel vagy e módszerek analógjaival végezhetjük.

A hevítéssel végzett ciklizálást előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerrel vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például magas forráspontú szénhidrogének, például 1,2,3,4-tetrahidronaftalin, bróm-benzol stb.; magas forráspontú éterek, például difenil-éter, dietilénglikol, dimetil-éter stb.; N,N-dimetil-aniIin, Ν,Ν-dietil-anilin stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 10 perc és 24 óra közötti, előnyösen 10 perc és 10 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 100 °C és 300 °C közötti, előnyösen 150 °C és 250 °C közötti.

Savas anyag alkalmazásával végzett cikiizálás esetén savas anyagként alkalmazhatunk például foszfor-oxi-kloridot, foszfor-pentoxidot, foszfor-trioxidot, tionil-kloridot, hidrogén-bromidot, sósavat, kénsavat, foszforsavat, polifoszforsavat, para-toluolszulfonsavat stb. A savas anyagot 1 mól (XIX), (XX) vagy (XXI) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,5 mól és 100 mól közötti, előnyösen körülbelül 5,0 mól és 20 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából inért oldószer jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például aromás szénhidrogének, például benzol, toluol stb.; telített szénhidrogének, például ciklohexán, hexán stb.; éterek, például tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; savanhidridek, például ecetsavanhidrid stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb., víz vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 12 óra közötti, előnyösen 30 perc és 6 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti.

Bázisos anyag alkalmazásásával végzett cikiizálás esetén bázisos anyagként alkalmazhatunk például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb. A bázist 1 mól (XIX), (XX) vagy (XXI) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,5 mól és 100 mól közötti, előnyösen körülbelül 5,0 mól és 20 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy a reakció szempontjából inért oldószer jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; ketonok, például aceton, metil-etil-keton stb.; víz vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 12 óra közötti, előnyösen 30 perc és 6 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti.

A kapott (I) általános képletű termék a reakcióelegyből önmagában ismert módszerrel izolálható, és

HU 224 220 Β1 elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztítható.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a kettős kötés redukált állapotban van, a kettős kötést katalitikusán redukáljuk olyan körülmények között, mint amelyeket a (VII) általános képletű vegyületek (Vili) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertettünk.

Amint a 2. reakcióvázlaton bemutatjuk, a (XXII) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet alkilezünk, majd hidrogén-bromiddal kezelünk. Alkilezéshez olyan Grignard-reagenst alkalmazunk, amelyet ciklopropil-bromid és magnézium reakciójával állítunk elő, és egy inért oldószerrel hígítunk. A Grignard-reagens ciklopropil-bromidból történő előállítását ismert módon végezhetjük. A magnéziumot 1 mól ciklopropil-bromidra számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 1,5 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például aromás szénhidrogének, így például benzol, toluol stb.; telített szénhidrogének, például ciklohexán, hexán stb.; éterek, például tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 10 perc és 10 óra közötti, előnyösen 15 perc és 3 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 40 °C és 80 °C közötti. A reakciórendszerben egy kis mennyiségű jód lehet jelen. Az így előállított Grignard-reagenst szobahőmérsékleten állni hagyjuk, hogy a reakció végbemenjen. Ezután az oldószer ledesztillálásával vagy anélkül a Grignard-reagenst egy oldószerrel hígítjuk, és a (X) általános képletű vegyületet cseppenként hozzáadjuk. A (X) általános képletű vegyületet 1 mól Grignard-reagensre számítva körülbelül 0,4 mól és 3,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 0,4 mól és 1,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A Grignard-reagens hígítására alkalmazott oldószer bármely olyan oldószer lehet, amely a reakciót elősegíti, így például alkalmazhatunk aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt stb.; telített szénhidrogéneket, például ciklohexánt, hexánt stb.; halogénezett szénhidrogéneket, például klór-toluolt stb.; étereket, például tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt stb. vagy ezek elegyét. A hígításra használt oldószer mennyisége a Grignard-reagens térfogatára számítva körülbelül 1,0-30-szoros, előnyösen körülbelül 1,0-15-szörös. A reakcióidő általában 10 perc és 10 óra közötti, előnyösen 15 perc és 3 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 40 °C és 100 °C közötti. A kapott termék felhasználható a következő reakciólépésben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből önmagában ismert módszerrel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztítható.

A hidrogén-bromidot 1 mól (X) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 30 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából inért oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; szerves savak, például hangyasav, ecetsav stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb., víz vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 1 óra és 60 óra közötti, előnyösen 1 óra és 15 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 80 °C közötti.

A kapott (XXII) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből önmagában ismert módszerrel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztítható.

A (XXIII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XXII) általános képletű vegyületet kálium-ftálimiddel reagáltatunk. A kálium-ftálimidet 1 mól (XXII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 1,5 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A (XXII) általános képletű vegyület és a kálium-ftálimid kondenzációját előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy anélkül és adott esetben egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként alkalmazhatunk például szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.; bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb.; alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (XXII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Oldószerként előnyösen alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt stb.; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt stb.; szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, ciklohexánt, hexánt stb.; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot stb.; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, 1,2-diklór-etánt stb.; nitrileket, például acetonitrilt, propionitrilt stb.; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot stb. vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A reakcióidő általában 30 perc és 20 óra közötti, előnyösen 30 perc és 8 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti. A kapott (XXIII) általános képletű termék felhasználható a

HU 224 220 Β1 következő reakciólépésben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből önmagában ismert módszerrel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztítható.

A (XXIV) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (XXII) általános képletű vegyületet egy cianoszármazékkal reagáltatunk. Cianoszármazékként alkalmazhatunk például nátrium-cianidot, kálium-cianidot vagy ezek elegyét. Ezek a reakcióelegyben állíthatók elő oly módon, hogy hidrogén-cianidot egy bázisos anyaggal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal reagáltatunk. A cianoszármazékot a (XXII) általános képletű vegyület 1 móljára számítva körülbelül 0,8 mól és 10 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán,

1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán, klór-benzol, orto-diklór-benzol stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. Víz és egy vízoldhatatlan vagy vízben kevéssé oldódó szerves oldószer, például valamely fenti oldószer kombinációja szintén alkalmazható, egy fázistranszfer katalizátor jelenlétében. Fázistranszfer katalizátorként alkalmazhatunk például kvaterner ammóniumsókat, például tetrabutil-ammónium-bromidot, benzil-trietil-ammónium-kloridot stb. vagy kvaterner foszfóniumsókat. A fázistranszfer katalizátort 1 mól (XXII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,001 mól és 10 mól közötti, előnyösen körülbelül 0,005 mól és 0,5 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióidő általában 30 perc és 20 óra közötti, előnyösen 30 perc és 8 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 20 °C és 150 °C közötti. A kapott (XXIV) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből önmagában ismert módszerrel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztítható.

A (XVI) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (XXIII) általános képletű vegyület imidocsoportját elbontjuk. E célból általában úgy járunk el, hogy 1 mól (XXIII) általános képletű vegyületet körülbelül 1,0 mól és 20 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 5 mól közötti aminnal, például metil-aminnal, etil-aminnal stb.; hídrazinnal, például hidrazinnal, fenil-hidrazínnal stb.; alkálifém-szulfiddal, például nátrium-szulfiddal, kálium-szulfiddal stb.; ásványi savakkal, például sósavval, kénsavval stb. kezelünk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán,

I, 2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 12 óra közötti, előnyösen 30 perc és 5 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti. A kapott (XVI) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből önmagában ismert módszerrel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztítható.

A (XVI) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy (XXIV) általános képletű vegyület cianocsoportját olyan körülmények között redukáljuk, mint amelyeket a (XV) általános képletű vegyületek (XII) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertettünk.

A 3. reakcióvázlaton bemutatott reakcióban kiindulási anyagként alkalmazott (XXV) általános képletű vegyületek önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő, így például a következő irodalmi helyeken ismertetett módszerekkel vagy azokkal analóg módszerekkel:

J. Org. Chem. 49, 409 (1984) és J. Indián Chem. Soc., 36, 76 (1959).

A (XXVIII) általános képletű vegyületek, ahol L jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szulfonil-oxi-csoport vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő, így például a következő irodalmi helyen vagy azzal analóg módszerekkel: J. Chem. Soc., 2455 (1956) és 4665(1958).

Az L helyén jelen levő halogénatom lehet például fluor-, klór-, bróm-, jódatom stb. Az L helyén jelen levő alkil-szulfonil-csoport lehet például (1-5 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport (például metánszulfonil-, etánszulfonil-csoport stb.). Az L helyén jelen levő alkil-szulfonil-oxi-csoport lehet például adott esetben halogénezett (1-5 szénatomos alkil)-szulfonil-oxi-csoport (például metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-, triklór-metánszulfonil-oxi-csoport stb.) stb. Az L helyén jelen levő aril-szulfonil-oxi-csoport lehet például egy adott esetben helyettesített benzolszulfonil-oxi-csoport (para-toluolszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-csoport stb.) stb.

A fenti reakcióvázlatokon bemutatott reakciókban kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek kereskedelemben hozzáférhető anyagok, amelyek közvetlenül alkalmazhatók.

A (XXVI) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (XXV) általános képletű vegyületet Knoevenagel-kondenzációban egy bázis jelenlétében malonsavval reagáltatunk, ugyanolyan módon, mint a (IV) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületekből történő előállítása esetén. 1 mól (XXV) általános képletű vegyületet körülbelül 1,0 mól és

HU 224 220 Β1

5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségű malonsavval reagáltatunk. Bázisként használhatunk például szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.; bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetii-amint, piridint, 4-dimetil-amino-piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, piperidint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb. A bázist 1 mól (XXV) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,1 mól és 10,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 0,1 mól és 5,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából inért oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; szerves savak, például hangyasav, ecetsav stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő az alkalmazott reagensektől és oldószerektől függően általában 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 30 perc és 8 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 0 °C és 130 °C közötti. A kapott (XXVI) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből önmagában ismert módszerrel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztítható.

A (XXX) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy foszfonát-karbaniont, amelyet trialkil-foszfono-acetát bázissal történő kezelésével állítunk elő, egy (XXV) általános képletű vegyülettel kezelünk, a (Vili) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon. A (XXX) általános képletű vegyületet E-izomer vagy Z-izomer formájában, vagy az E- és Z-izomerek elegye formájában kapjuk. Trialkil-foszfono-acetátként alkalmazhatunk például etil-dietil-foszfono-acetátot stb. 1 mól (XXV) általános képletű vegyületet körülbelül 1,0 mól és 3,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 és

1,5 mól közötti mennyiségű dialkil-alkil-foszfonáttal reagáltatunk. Bázisként alkalmazhatunk például alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (XXV) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 1,5 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán,

1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 1 óra és 50 óra közötti, előnyösen 1 óra és 10 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -78 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti. A kapott (XXX) általános képletű vegyület izomerjeinek elegye felhasználható a következő reakciólépésben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből önmagában ismert módszerrel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztítható.

A (XXXI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XXX) általános képletű vegyületek észtercsoportját egy savval vagy bázissal hidrolizáljuk, a (IX) általános képletű vegyületek (Vili) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon. A hidrolízishez alkalmazhatunk ásványi savakat, például sósavat, kénsavat stb.; Lewis-savakat, például bór-trikloridot, bór-trifluoridot stb.; egy Lewis-sav és egy tiol vagy szulfid kombinációját; szerves savakat, például trifluor-ecetsavat, para-toluolszulfonsavat stb. A bázikus hidrolízishez használhatunk fém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, bárium-hidroxidot stb.; fém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb.; szerves bázisokat, például trietil-amint, imidazolt, formamidot stb. A savakat és bázisokat 1 mól (XXX) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,5 mól és 10 mól közötti, előnyösen körülbelül 0,5 mól és 3,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol stb.; telített szénhidrogének, például ciklohexán, hexán stb.; szerves savak, például hangyasav, ecetsav stb.; éterek, például tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; ketonok, például aceton, metil-etil-keton stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb., víz vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 10 perc és 60 óra közötti, előnyösen 10 perc és 12 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -10 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 120 °C közötti. A kapott (XXXI) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből önmagában ismert módszerrel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztítható.

HU 224 220 Β1

A (XXIX) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (XXVIII) általános képletű vegyületet egy bázis jelenlétében egy R³CH₂COOR⁹ általános képletű észterszármazékkal reagáltatunk (ahol R³ és R⁹ jelentése a fenti), a (VII) általános képletű vegyületek (VI) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon. Az R⁹ helyén jelen levő szénhidrogéncsoport lehet például a korábban említett szénhidrogéncsoportok valamelyike. A felsoroltak közül R⁹ jelentése előnyösen rövid szénláncú alkilcsoport (például 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, izopropilcsoport stb.) vagy egy adott esetben helyettesített benzilcsoport. Az adott esetben helyettesített benzilcsoport egy-három helyettesítőt hordozhat, így például halogénatomokat vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportokat, a benzilcsoport bármely helyzetében. Közelebbről megemlíthetők például a benzil-, p-klór-benzil-, p-metil-benzil-csoport stb.

Az észterszármazékot 1 mól (XXVIII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.; bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás amidokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, N,N-dimetil-alinint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb.; alkálifém-hidridet, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb., fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (XXVIII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; ketonok, például aceton, metil-etil-keton stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 30 perc és 5 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen -10 °C és 150 °C közötti. A kapott (XXXIX) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből önmagában ismert módszerrel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztítható.

A (XXIX) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy (XXX) általános képletű vegyületet hidrogénatmoszférában, különböző katalizátorok jelenlétében katalitikusán redukálunk, a (Vili) általános képletű vegyületek (VII) általános képletű vegyületekből katalitikus redukcióval történő előállítása esetén ismertetett módon. A redukcióhoz katalizátorként alkalmazhatunk például platina-oxidot, szénhordozós platinát, szénhordozós palládiumot, bárium-szulfát-hordozós palládiumot, nikkelt, réz-króm-oxidot, ródiumot, kobaltot, ruténiumot stb. A katalizátort a (XXX) általános képletű vegyület tömegére számítva körülbelül 5-1000%, előnyösen körülbelül 5-300% mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; telített szénhidrogének, például ciklohexán, hexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid stb.; szerves savak, például hangyasav, ecetsav stb., víz vagy ezek elegye. A reakcióidő az alkalmazott katalizátor mennyiségétől és aktivitásától függően változik, általában 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 30 perc és 6 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti. A hidrogén nyomása általában 101,3 kPa és 10,13 MPa közötti. A reakcióelegyhez adagolhatunk olyan adalék anyagokat (promotereket), amelyek a katalizátor aktivitását fokozzák. E céllal alkalmazható savas adalék anyagok például a szervetlen savak, például sósav, kénsav, salétromsav, perklórsav, hidrogén-bromid, foszforsav stb.; szerves savak, például ecetsav, trifluor-ecetsav, oxálsav, ftálsav, fumársav, borkősav, citromsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, para-toluolszulfonsav, 10-kámforszulfonsav stb. Bázikus adalék anyagok szintén alkalmazhatók, így például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb. A kapott (XXIX) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből önmagában ismert módszerrel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztítható.

A (XXVII) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (XXVI) általános képletű vegyületet vagy egy (XXXI) általános képletű vegyületet hidrogénatmoszférában redukálunk, a (XXX) általános képletű vegyületek (XXIX) általános képletű vegyületekké történő redukálásánál ismertetett módon vagy a (IV) általános képletű vegyületek vagy (IX) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyületekké történő katalitikus redukciójánál ismertetett módon.

A (XXVII) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy (XXIX) általános képletű vegyület észtercsoportját egy savval vagy bázissal hidrolizáljuk, az (V) általános képletű vegyületek (VII) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon. A savas hidrolízishez általában alkalmazhatunk

HU 224 220 Β1 ásványi savakat, például sósavat, kénsavat stb.; Lewis-savakat, például bór-trikloridot, bór-trifluoridot stb.; egy Lewis-sav és egy tiol vagy szulfid kombinációját; szerves savakat, például trifluor-ecetsavat, para-toluolszulfonsavat stb. A bázikus hidrolízishez általában alkalmazhatunk fém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, bárium-hidroxidot stb.; fém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb.; szerves bázisokat, például trietil-amint, imidazolt, formamidot stb. A savat és a bázist 1 mól (XXIX) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,5 mól és 10 mól közötti, előnyösen körülbelül 0,5 mól és 6,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol stb.; telített szénhidrogének, például ciklohexán, hexán stb.; szerves savak, például hangyasav, ecetsav stb.; éterek, például tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid,

1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; ketonok, például aceton, metil-etil-keton stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb.; víz vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 10 perc és 60 óra közötti, előnyösen 10 perc és 12 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -10 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 120 °C közötti. A kapott (XXXVII) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből önmagában ismert módszerrel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztítható.

A (XXXII) általános képletű vegyületek a (XXVII) általános képletű vegyületekből önmagában ismert módon történő ciklizációval állíthatók elő, az (V) általános képletű vegyületek (X) általános képletű vegyületekké történő ciklizációjánál ismertetett módon. A ciklizáció végezhető például a vegyület hevítésével, egy savas anyag felhasználásán alapuló módszerrel, egy halogénezőszerrel történő reagáltatáson, majd egy Lewis-sav jelenlétében végzett ciklizáción alapuló módszerrel, vagy az ezen módszerek analógjaival.

A hevítéssel végzett ciklizációt előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például magas forráspontú szénhidrogének, például 1,2,3,4-tetrahidronaftalin stb.; magas forráspontú éterek, például difenil-éter, dietilénglikol-dimetil-éter stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 10 perc és 24 óra közötti, előnyösen 10 perc és 10 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 100 °C és 300 °C közötti, előnyösen 100 °C és 200 °C közötti.

Amennyiben a ciklizálást egy savas anyag jelenlétében hajtjuk végre, savas anyagként alkalmazhatunk például foszfor-oxi-kloridot, foszfor-pentoxidot, foszfor-trioxidot, tionil-kloridot, sósavat, kénsavat, polifoszforsavat, para-toluolszulfonsavat stb. A savas anyagot 1 mól (XXVII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,5 mól és 100 mól közötti, előnyösen körülbelül 5,0 mól és 20 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószert alkalmazhatunk, amely a reakciót elősegíti, így például aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt stb.; telített szénhidrogéneket, például ciklohexánt, hexánt stb.; étereket, például tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt stb.; amidokat, például N,N-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot stb.; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, 1,2-diklór-etánt stb.; savanhidrideket, például ecetsavanhidridet stb.; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot stb. vagy ezek elegyét. A reakcióidő általában 30 perc és 12 óra közötti, előnyösen 30 perc és 6 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti.

Amennyiben a ciklizálást egy Lewis-sav jelenlétében végezzük, miután a (XXVII) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel reagáltattuk, halogénezőszerként alkalmazhatunk például tionil-halogenideket, például tionil-kloridot, tionil-bromídot stb.; foszforil-halogenideket, például foszforil-kloridot, foszforil-bromidot stb.; foszfor-halogenideket, például foszfor-pentakloridot, foszfor-trikloridot, foszfor-pentabromidot, foszfor-tribromidot stb.; oxalil-halogenideket, például oxalil-kloridot stb.; foszgént stb. A halogénezőszert 1 mól (XXVII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 30 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 10 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például aromás szénhidrogének, például benzol, toluol stb.; telített szénhidrogének, például ciklohexán, hexán stb.; éterek, például tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 10 perc és 12 óra közötti, előnyösen 10 perc és 5 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -10 °C és 200 °C közötti, előnyösen -10 °C és 120 °C közötti. A kapott termék felhasználható a következő reakciólépésben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből önmagában ismert módszerrel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztítható.

A rákövetkező ciklizációban Lewis-savként alkalmazhatunk például vízmentes alumínium-kloridot, víz28

HU 224 220 Β1 mentes cink-kloridot, vízmentes vas-kloridot stb. A Lewis-savat 1 mól (XXVII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,1 mól és 20 mól közötti, előnyösen körülbelül 0,2 mól és 5,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például aromás szénhidrogének, például benzol, toluol stb.; halogénezett szénhidrogének, például monoklór-benzol, orto-diklór-benzol, 1,2,4-triklór-benzol, diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 12 óra közötti, előnyösen 30 perc és 6 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen -5 °C és 120 °C közötti. A fenti ciklizációval kapott (XXXII) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből önmagában ismert módszerrel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztítható.

Annak érdekében, hogy a ciklizálási reakció főleg a kívánt irányban menjen végbe, a ciklizálást végezhetjük úgy, hogy a benzolgyűrű azon helyeit, amelyek nemkívánatosak a ciklizálás szempontjából, halogénatommal vagy -atomokkal helyettesítjük. Ebben az esetben a halogénezést végezhetjük szokásos halogénezőszerekkel (például halogénnel, például brómmal vagy klórral); halogénezőszerrel egy fémkatalizátorral, például vassal együtt; klórozással, titán-tetraklorid és trifluor-ecetsav felhasználásával; halogénezéssel, réz-halogenid felhasználásával; klórozással, szulfuril-klorid és alumínium-klorid felhasználásával stb. Ezek közül előnyösen szokásos halogénezést végzünk az első halogénezési lépésben, majd ha egy második halogénezési lépés szükséges, vaskatalizátor jelenlétében végzett módszert alkalmazunk. A halogénezőszert 1 mól (XXVII) általános képletű vegyületre számítva 0,8 mól és 3 mól közötti, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk. A vaskatalizátort 1 mól (XXVII) általános képletű vegyületre számítva 0,01-0,5 ekvivalens, előnyösen 0,05-0,2 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például szénhidrogének, például ciklohexán, hexán stb.; éterek, például tetrahidrofurán, dioxán,

1,2-dimetoxi-etán, dietil-éter stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; szerves savak, például ecetsav, propionsav stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 10 perc és 10 óra közötti, előnyösen 10 perc és 5 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 120 °C közötti, előnyösen -10 °C és 80 °C közötti. Eljárhatunk úgy is, hogy a két- vagy háromlépéses halogénezést egyetlen lépésben végezzük, ebben az esetben a halogénezőszert a fent említett mennyiség kétszeres mennyiségében alkalmazzuk.

A (XXXIV) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy karbaniont, amelyet acetonitril bázissal végzett kezelésével állítunk elő, egy (XXXII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így egy (XXXIII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet dehidratálunk a (XII) általános képletű vegyületek (X) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon. A (XXXIV) általános képletű vegyületeket E-izomer vagy Z-izomer formájában, vagy az E- és Z-izomerek elegye formájában kapjuk. Az acetonitrilt 1 mól (XXXII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 3,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 1,3 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (XXXII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 1,5 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószert alkalmazhatunk, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt stb.; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt stb.; szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, ciklohexánt, hexánt stb.; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot stb.; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot,

1,2-diklór-etánt stb. vagy ezek elegyét. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 30 perc és 5 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -78 °C és 100 °C közötti, előnyösen -78 °C és 50 °C közötti. A kapott termék felhasználható a következő reakciólépésben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből önmagában ismert módszerrel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztítható.

A dehidratáláshoz alkalmazott katalizátor lehet például savas katalizátor, például sósav, kénsav, foszforsav, kálium-hidrogén-szulfát, oxálsav, para-toluolszulfonsav, 10-kámforszulfonsav, bór-trifluorid és éter komplexe stb.; a bázisos katalizátor lehet például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb. Kívánt esetben dehidratálószert, például Ν,Ν-ciklohexil-karbodiimidet, valamint alumínium-oxidot, nátrium-dioxidot, foszfor-oxi-kloridot, tionil-kloridot, metánszulfonil-kloridot stb. is alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószert alkalmazhatunk, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt stb.; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt stb.; szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, ciklohexánt, hexánt stb.; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-di29

HU 224 220 Β1 metil-acetamidot stb.; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot stb. vagy ezek elegyét. A reakcióidő általában 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 30 perc és 5 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti.

A (XXXIV) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy foszfonát-karbaniont, amelyet trialkil-foszfono-acetát bázissal végzett kezelésével állítunk elő, egy (XXXII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a (XII) általános képletű vegyületek (X) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon. A (XXXIV) általános képletű vegyületeket E-izomer vagy Z-izomer formájában, vagy az Eés Z-izomerek elegye formájában kapjuk. Trialkil-foszfono-acetátként alkalmazhatunk például dietil-ciano-metil-foszfonátot stb. 1 mól (XXXII) általános képletű vegyületet körülbelül 1,0 mól és 3,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 1,5 mól közötti mennyiségű trialkil-foszfono-acetáttal reagáltatunk. Bázisként alkalmazhatunk például alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amídokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (XXXII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 1,5 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószert alkalmazhatunk, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt stb.; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt stb.; szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, ciklohexánt, hexánt stb.; amidokat, például N.N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot stb.; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot stb. vagy ezek elegyét. A reakcióidő általában 1 óra és 50 óra közötti, előnyösen 1 óra és 10 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -78 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti. A (XXXIV) általános képletű vegyületek izomerjeinek kapott elegyét felhasználhatjuk a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből önmagában ismert módszerrel izolálható, és elválasztással, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával egyszerűen tisztítható.

Abban az esetben, ha a (XXXIV) általános képletű vegyület oldalláncának szénláncát meghosszabbítjuk, ezt önmagában ismert lánchosszabbítási módszerrel végezhetjük, így például oly módon, hogy a cianocsoportot alkalikus vagy savas körülmények között karboxilcsoporttá hidrolizáljuk, vagy a karboxilcsoportot észtercsoporttá alakítjuk, amelyet azután redukálunk, és így alkoholt állítunk elő, amelyet halogénezünk és cianidcsoporttá alakítunk.

A (XXXV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XXXIV) általános képletű vegyületeket redukáljuk, a (XV) általános képletű vegyületek (XII) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon. E célra redukálószerként alkalmazhatunk például fém-hidrideket, például alumínium-hidridet, diizobutil-alumínium-hidridet stb., fém-hidrid-komplexeket, például lítium-alumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet stb. A hidrogénezésnél katalizátorként alkalmazhatunk például Raney-nikkelt, Raney-kobaltot stb. A redukálószerként alkalmazott fém-hidridet 1 mól (XXXIV) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 10 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 3,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A fém-hidrid-komplexet a (XXXIV) általános képletű vegyület 1 móljára számítva körülbelül 1,0 mól és 10 mól közötti, előnyösen 1,0 mól és 3,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A hidrogénezési katalizátorként használt Raney-nikkelt vagy Raney-kobaltot a (XXXIV) általános képletű vegyület tömegére számítva körülbelül 10-1000%, előnyösen 80-300% mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például etanol, metanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán,

1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; szerves savak, például hangyasav, ecetsav stb. vagy ezek elegye. Abban az esetben, ha Raney-nikkel vagy Raney-kobalt katalizátort alkalmazunk, a reakcióelegyhez aminokat, például ammóniát adhatunk abból a célból, hogy az esetleges mellékreakciót megelőzzük. A reakcióidő a katalizátor aktivitásától és mennyiségétől függ, általában 1 óra és 100 óra közötti, előnyösen 1 óra és 50 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti. Abban az esetben, ha Raney-nikkel vagy Raney-kobalt katalizátort alkalmazunk, a hidrogén nyomása általában körülbelül 101,3 kPa és 10,13 MPa közötti. A kapott (XXXV) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

Abban az esetben, ha a (XXXV) általános képletű vegyületek előállítására erősebb körülményeket alkalmazunk (például a reakciót magasabb hőmérsékleten és hosszabb ideig folytatjuk), a kettős kötés, valamint a szilanocsoport redukciója párhuzamosan végezhető.

Optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítására a (XXXV) általános képletű vegyületeket aszimmetrikus redukcióhoz alkalmazható katalizátor segítségével redukáljuk, majd a kapott terméket acilezzük.

Aszimmetrikus redukcióhoz alkalmazható katalizátorként használhatunk például átmenetifémek optikailag aktív foszfinszármazékokkal alkotott komplexeit, például ruténium/optikailag aktív foszfin komplexeket, így például ruténium-2,2’-bisz(difenil-foszfino)-1,1 ’-binaftil-szár30

HU 224 220 Β1 mazékot, például diruténium-tetraklór-bisz[2,2’-bisz(difenil-foszfino)-1,1’-binaftil]-trietil-amint.

Az optikailag aktív tercier foszfincsoport a ruténium/optikailag aktív foszfin komplexben kétféle optikai izomer, azaz (R)- és (S)-izomer formájában létezhet. A ruténium/optikailag aktív foszfin komplexben levő optikailag aktív foszfincsoport (R)- vagy (S)-izomerjének adott esetben történő kiválasztásával a kívánt optikailag aktív vegyület szelektíven (lényegében véve tiszta állapotban) állítható elő.

A redukálás végezhető megemelt nyomáson, például autoklávban hidrogénnyomás alatt, hevítéssel és keverés közben, amint az alábbiakban ismertetjük.

A ruténium/optikailag aktív foszfin komplex katalizátort 1 mól (XXXV) általános képletű vegyületre számítva 0,5 mól és 0,001 mól, előnyösen 0,1 mól és 0,002 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk.

A reakciót szerves oldószerben folytathatjuk le. Szerves oldószerként alkalmazhatunk például aromás szénhidrogéneket, például toluolt, benzolt, klór-benzolt stb.; alifás észtereket, például etil-acetátot, N-propil-acetátot, N-butil-acetátot stb.; étereket, például izopropil-étert, dietil-étert, tetrahidrofuránt stb.; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, diklór-etánt stb.; alkoholokat, például metanolt, etanolt, izopropanolt stb.; amidokat, például N,N-dimetil-formamidot vagy ezek elegyét. Ezek közül az alkoholok előnyösek, és a metanol még előnyösebb.

A reakcióban a szerves oldószert 1 tömegrész (XXXV) általános képletű vegyületre számítva 1-1000 térfogatrész, előnyösen 2-20 térfogatrész mennyiségben alkalmazzuk. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 150 “C közötti, előnyösen 5 °C és 105 °C közötti, még előnyösebben 10 °C és 80 °C közötti. A reakcióban a hidrogén nyomása rendszerint 490,3 kPa és 14,7 MPa közötti, előnyösen 2,9 MPa és

10,8 MPa közötti. A reakcióidő rendszerint 0,5 óra és 100 óra közötti, előnyösen 1 óra és 50 óra közötti, még előnyösebben 5 óra és 25 óra közötti.

A reakcióelegyhez adott esetben Lewis-savat, protonsavat vagy hasonlókat adagolhatunk.

A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a reakcióelegyhez először hozzáadjuk a redukálandó vegyületet, a kiindulási (XXXV) általános képletű vegyület tömegegységére számítva 0,005-0,2-szeres, előnyösen 0,01-0,1-szeres mennyiségben.

A (XXXV) általános képletű vegyület kívánt optikailag aktív vegyületté történő átalakításának aránya a következő módszerrel állapítható meg. A reakció befejezése után a reakcióelegyből vett mintát ismert módon alkalmas királis oszlopon HPLC elemzésnek vetjük alá [például Chiralpak (Daicel Chemical Industries Ltd. gyártmány), ULTRON ES-OVM (SHINWA CHEMICAL INDUSTRIES LTD.)], így a kívánt optikailag aktív vegyület megfelelő mennyisége meghatározható.

A fenti reakcióban kapott reakcióelegyből az optikailag aktív amin önmagában ismert módszerekkel állítható elő (így például oldószeres extrakcióval, fázistranszferrel, kristályosítással, átkristályosítással és kromatográfiával).

A kapott optikailag aktív aminból az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek acilezéssel állíthatók elő. A reakciókörülmények lényegében véve azonosak az (I) általános képletű vegyületek (XXXVI) általános képletű vegyületekből történő előállításánál alkalmazottakkal.

Az olyan (XXXVI) általános képletű vegyületeket, ahol m értéke 2 vagy 3, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXV) általános képletű vegyületet egy savval izomerizálunk, a (XVI) általános képletű vegyületek (XV) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon. Savkatalizátorként alkalmazhatunk például szervetlen savakat, például sósavat, kénsavat, salétromsavat, hidrogén-bromidot, foszforsavat stb.; szerves savakat, például ecetsavat, trifluor-ecetsavat, oxálsavat, ftálsavat, fumársavat, borkősavat, maleinsavat, citromsavat, borostyánkősavat, metánszulfonsavat, para-toluolszulfonsavat, 10-kámforszulfonsavat stb.; bór-trifluorid-éter komplexet stb. A savkatalizátort mól (XXXV) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,01 mól és 10 mól közötti, előnyösen körülbelül 0,01 mól és 5,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például etanol, metanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb., víz vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 10 perc és 12 óra közötti, előnyösen 10 perc és óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -10 °C és 200 °C közötti, előnyösen -10 °C és 100 °C közötti. A kapott (XXXVI) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

Az olyan (XXXVI) általános képletű vegyületek, ahol m értéke 1, úgy állíthatók elő, hogy egy (XXXII) általános képletű vegyületet egy Lewis-sav jelenlétében trimetil-szilil-cianiddal kezelünk, majd a kapott intermedierről a trimetil-szilil-oxi-csoportot savas kezeléssel eltávolítjuk, és ezután a cianocsoportot redukáljuk, a (XVI) általános képletű vegyületek (X) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon. Lewis-savként alkalmazhatunk például cink-jodidot, vízmentes alumínium-kloridot, vízmentes cink-kloridot, vízmentes vas-kloridot stb. A Lewis-savat 1 mól (XXXII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,01 mól és 10 mól közötti, előnyösen körülbelül 0,01 mól és 1,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakció szempontjából a reakciót elősegíti, így például éterek, így például dietil-éter, tetrahidrofurán,

HU 224 220 Β1 dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 10 perc és 12 óra közötti, előnyösen 30 perc és 3 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -10 °C és 200 °C közötti, előnyösen -10 °C és 100 °C közötti. A kapott intermediert felhasználhatjuk a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával. A kapott intermediert ezután egy savval kezeljük. Savként alkalmazhatunk például szervetlen savakat, például sósavat, kénsavat, salétromsavat, hidrogén-bromidot, foszforsavat stb.; szerves savakat, például ecetsavat, trifluor-ecetsavat, oxálsavat, ftálsavat, fumársavat, borkősavat, maleinsavat, citromsavat, borostyánkősavat, metánszulfonsavat, para-toluolszulfonsavat, 10-kámforszulfonsavat stb.; bór-trifluorid-éter komplexet stb. A savat 1 mól (XXXII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1 mól és 100 mól közötti, előnyösen körülbelül 1 mól és 10 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 12 óra közötti, előnyösen 30 perc és 5 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 20 °C és 150 °C közötti. A kapott intermedierben a cianocsoport redukcióját a (XV) általános képletű vegyületek (XII) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett körülmények között végezhetjük. A kapott (XXXVI) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

Az (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy (XXXVI) általános képletű vegyületet egy karbonsavval vagy annak sójával vagy reaktív származékával reagáltatunk. Karbonsavként alkalmazhatunk például egy R¹COOH általános képletű savat, ahol R¹jelentése a fenti. A karbonsav reaktív származékaként alkalmazhatunk például savhalogenideket (például savkloridot, savbromidot stb.), savamidokat (például pirazollal, imidazollal, benzotriazollal stb. alkotott savamidokat), savanhidrideket (például 1-6 szénatomos alifás karbonsavak anhidridjeit, például ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet, vajsavanhidridet stb.), savazidokat, aktív észtereket (például dietoxi-foszfátokat, difenoxi-foszfátokat, para-nitro-fenil-észtereket, 2,4-dinitro-fenil-észtereket, ciano-metil-észtereket, pentaklór-fenil-észtereket, N-hidroxi-szukcinimiddel alkotott észtereket, N-hidroxi-ftálimiddel alkotott észtereket,

1- hidroxi-benzotriazollal alkotott észtereket, 6-klór-1hidroxi-benzotriazollal alkotott észtereket, 1-hidroxi-1 Η-2-piridonnal alkotott észtereket stb.), aktív tioésztereket (például 2-piridil-tioésztereket, 2-benzotiazolil-tioésztereket stb.) stb.

Reaktív származék alkalmazása helyett a (XXXVI) általános képletű vegyülettel reagáltatható közvetlenül maga a sav vagy annak egy sója is, alkalmas kondenzálószer jelenlétében. Kondenzálószerként alkalmazhatunk például Ν,Ν'-diszubsztituált karbodiimideket, például Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet, 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-(WSC)-hidrokloridot stb.; azolidokat, például Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt stb.; dehidratálószereket, például N-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolint, foszfor-oxi-kloridot, alkoxi-acetiléneket stb.; 2-halogén-piridinium-sókat, például

2- klór-metil-piridinium-jodidot, 2-fluor-1 -metil-piridinium-jodidot stb. Feltételezhető, hogy a kondenzálószerrel végzett reakció a karbonsav reaktív származékán keresztül megy végbe. Az R¹COOH általános képletű karbonsavat, ahol R¹ jelentése a fenti, vagy reaktív származékát 1 mól (XXXVI) általános képletű vegyületre számítva általában körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid,

1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb., víz vagy ezek elegye. Abban az esetben, ha a karbonsav reaktív származékaként egy savhalogenidet alkalmazunk, a reakciót egy savmegkötő szer jelenlétében hajtjuk végre annak érdekében, hogy a felszabaduló hidrogén-halogenidet eltávolítsuk a reakcióelegyből. Savmegkötő szerként alkalmazhatunk például bázisokat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb. Kívánatos, hogy a savmegkötő szert előzetesen adagoljuk a reakciórendszerbe. A reakcióidő az alkalmazott reagensektől és oldószerektől függ, általában 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 30 perc és 4 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 70 °C közötti.

Az (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy (XXXV) általános képletű vegyületet egy R¹COOH általános képletű karbonsavval, ahol R¹ jelentése a fenti, vagy annak sójával vagy reaktív származékával kezelünk, savas körülmények között 5 perc és 3 óra közötti ideig, előnyösen 10 perc és 1 óra kö32

HU 224 220 Β1 zötti ideig, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd egy savmegkötő szert, például a fent említett savmegkötő szerek valamelyikét adagoljuk a reakcióelegyhez, és így a kapott intermediert acilezzük. Az eljárás végezhető a reakcióelegy izomerizációjával, hogy az (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. A karbonsavat vagy annak reaktív származékát 1 mól (XXXV) általános képletű vegyületre számítva általában körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A kapott (I) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² jelentése alkilcsoport, a fent kapott acilezett vegyületet egy megfelelő alkilezőszerrel (például alkil-halogenidekkel, alkoholok szulfonátjaival) egy bázis jelenlétében alkilezzük. Az alkilezőszert 1 mól alkilezendő (I) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.; bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb.; alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (I) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például etanol, metanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán,

1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például

N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 30 perc és 6 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen -10 °C és 150 °C közötti. A kapott (I) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a kettős kötés redukált állapotban van, a kapott (I) általános képletű vegyületeket a (VII) általános képletű vegyületek (Vili) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon katalitikusán redukálhatjuk.

A 4. reakcióvázlaton bemutatott reakcióban kiindulási anyagként alkalmazott (XXXVII) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő, így például a következő irodalmi helyeken ismertetett módokon vagy azokkal analóg módszerekkel: J. Chem. Soc. 2525. oldal (1952); idézett hely 1165. oldal (1954); J. Org. Chem. 49, 4833 (1984); J. Heterocyclic Chem., 24, 941 (1987); J. Med. Chem., 17, 747 (1974); Helv. Chim. Acta, 48, 252 (1965).

A (XXXVIII) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (XXXVII) általános képletű vegyületet egy bázis jelenlétében megfelelő alkilezőszerrel (például alkil-halogenidekkel, alkoholok szulfonátjaival) reagáltatunk. Az alkilezőszert 1 mól (XXXVII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,5 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 0,8 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.; bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb.; alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, káliumterc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (XXXVII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán,

1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például ben33

HU 224 220 Β1 zol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 1 óra és 24 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen -20 °C és 150 °C közötti. A kapott (XXXVIII) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

A (XXXIX) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (XXXVII) általános képletű vegyületet egy bázis jelenlétében megfelelő a-halogén-ketonnal reagáltatunk. Az a-halogén-ketont 1 mól (XXXVII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 10,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.; bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, N,N-dimetil-anilint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb.; alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (XXXVII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; ketonok, például aceton, metil-etil-keton stb.; amidok, például N.N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 1 óra és 24 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti. A kapott (XXXIX) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillálóval vagy kromatográfiával.

A (XL) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (XXXVII) általános képletű vegyületet egy bázis jelenlétében megfelelő alkilezőszerrel (például helyettesített acetilén-alkil-halogeniddel, helyettesített acetilén-alkoholok szulfonátjaival stb.) reagáltatunk. Az alkilezőszert 1 mól (XXXVII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 20,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 10,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.; bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, N,N-dimetil-anilint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb.; alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (XXXVII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként alkalmazhatunk bármely olyan oldószert, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt stb.; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etántstb.; szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, ciklohexánt, hexánt stb.; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot stb.; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, 1,2-diklór-etántstb.; nitrileket, például acetonitrilt, propionitrilt stb.; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot stb. vagy ezek elegyét. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 1 óra és 24 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti. A kapott (XL) általános képletű vegyületek felhasználhatók a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálhatók és tisztíthatók, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

A fenti alkilezési reakciókban, amennyiben az alkilezés nem szelektíven a vegyület hidroxilcsoportjára irányul, az aminocsoportot védőcsoporttal kell ellátni, majd kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítani. Az aminocsoport védőcsoporttal történő ellátása és a védőcsoport eltávolítása szokásos ismert módszerekkel végezhető, így például a következő irodalmi helyen ismertetett módszerekkel: T. W. Green: „Protecting Groups in Organic Synthesis” „Protection fór the Amino Group” című fejezete (2. kiadás, 1991).

A (XLI) általános képletű vegyületek a (XXXVIII), (XXXIX) vagy (XL) általános képletű vegyületek ismert

HU 224 220 Β1 módon történő ciklizálásával állíthatók elő. A ciklizálást végezhetjük például hevítéssel, savas anyag alkalmazásán alapuló módszerrel, bázisos anyag alkalmazásán alapuló módszerrel vagy ezek analógjaival.

A hevítéssel végzett ciklizálást előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében vagy anélkül végezzük. Oldószerként bármely olyan oldószert használhatunk, amely a reakciót elősegíti, így például magas forráspontú szénhidrogéneket, például 1,2,3,4-tetrahidronaftalint, bróm-benzoltstb.; magas forráspontú étereket, például difenil-étert, dietilénglikol-dimetil-étert stb.; N,N-dimetil-anilint, Ν,Ν-dietil-anilint stb. vagy ezek elegyét. A reakcióidő általában 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 10 perc és 10 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 100 °C és 300 °C közötti, előnyösen 100 °C és 250 °C közötti.

A savas anyag alkalmazásán alapuló ciklizálási módszerben savas anyagként alkalmazhatunk például foszfor-oxi-kloridot, foszfor-pentakloridot, foszfor-pentoxidot, foszfor-trioxidot, tionil-kloridot, sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, polifoszforsavat, para-toluolszulfonsavat stb. A savas anyagot 1 mól (XXXVIII), (XXXIX) vagy (XL) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,5 mól és 100 mól közötti, előnyösen körülbelül 5,0 mól és 20 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószert használhatunk, amely a reakciót elősegíti, így például aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt stb.; telített szénhidrogéneket, például ciklohexánt, hexánt stb.; étereket, például tetrahidrofuránt, dioxánt, 2-dimetoxi-etánt stb.; amidokat, például N,N-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot stb.; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, 1,2-diklór-etánt stb., savanhidrideket, például ecetsavanhidridet stb.; szulfoxidot, például dimetil-szulfoxidot stb.; vizet vagy ezek elegyét. A reakcióidő általában 30 perc és 12 óra közötti, előnyösen 30 perc és 6 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti.

A bázisos anyag alkalmazásán alapuló ciklizálási módszerben bázisos anyagként alkalmazhatunk például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb. A bázisos anyagot 1 mól (XXXVIII), (XXXIX) vagy (XL) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,5 mól és 100 mól közötti, előnyösen körülbelül 5,0 mól és 20 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószert használhatunk, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt stb.; ketonokat, például acetont, metíl-etil-ketont stb.; vizet vagy ezek elegyét. A reakcióidő általában 30 perc és 12 óra közötti, előnyösen 30 perc és 6 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti.

A ciklizálással kialakított új gyűrű kettős kötése adott esetben a (VII) általános képletű vegyületek (Vili) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon redukálható.

A kapott (XLI) általános képletű vegyületek felhasználhatók a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálhatok és tisztíthatok, például átkristályosítással, desztillálóval vagy kromatográfiával.

A (XLII) általános képletű vegyületek a (XLI) általános képletű vegyületekből ismert módon állíthatók elő, így például a következő irodalmi helyeken ismertetett vagy azokkal analóg módszerekkel: The Chemistry of Heterocyclic Compounds 25, 3. rész [W. J. Houlihan (szerk.), John Wiley and Sons, Inc., New York], 361. oldal (1979); J. Chem. Soc., 3842. old. (1954); Tetrahedron, 36, 2505. old. (1980); Monatsh. Chem., 117, 375. old. (1986).

A (XLI11) általános képletű vegyületek a (XLII) általános képletű vegyületekből és nitro-metánból bázis jelenlétében végzett aldolkondenzációval állíthatók elő. A vegyületeket E-izomer vagy Z-izomer formájában, vagy az E- és Z-izomerek elegye formájában kapjuk. A nitro-metánt 1 mól (XLII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 100 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 50 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; primer aminokat, például metil-amint, propil-amint, butil-amint, benzil-amint, anilint stb.; ammónium-acetátot, alumínium-oxidot stb. A bázist 1 mól (XLII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,01 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 0,1 mól és 1,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószert alkalmazhatunk, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt stb.; szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, ciklohexánt, hexánt stb.; amidokat, például N,N-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot stb., vizet vagy ezek elegyét. A reakcióidő általában 30 perc és 72 óra közötti, előnyösen 30 perc és 24 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen -10 °C és 150 °C közötti. A kapott (XLIII) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

A (XLIV) általános képletű vegyületek a (XLIII) általános képletű vegyületek redukálásával állíthatók elő. Redukálószerként alkalmazhatunk például fém-hidrideket, például alumínium-hidridet, diizobutil-alumínium-hidridet stb.; fém-hidrid-komplexeket, így például lítium-alumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet, lítium-bór-hidridet, nátrium-bór-hidrid-cianidot stb. Hidro35

HU 224 220 Β1 génezőkatalizátorként alkalmazhatunk például Raney-nikkelt, platina-oxidot, szénhordozós platinát, szénhordozós palládiumot, bárium-szulfát-hordozós palládiumot, nikkelt, réz-króm-oxidot, ródiumot, kobaltot, ruténiumot stb. A reakcióelegyhez adagolhatunk olyan adalék anyagokat (promotereket), amelyek a katalizátor aktivitását fokozzák. E célra alkalmazhatunk például savas adalék anyagokat, így például szervetlen savakat, például sósavat, kénsavat, salétromsavat, perklórsavat, hidrogén-bromidot, foszforsavat stb.; szerves savakat, például ecetsavat, trifluor-ecetsavat, oxálsavat, ftálsavat, fumársavat, borkősavat, maleinsavat, citromsavat, borostyánkősavat, metánszulfonsavat, para-toluolszulfonsavat, 10-kámforszulfonsavat stb. Alkalmazhatunk bázisos adalék anyagokat, így például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb. A redukálószerként alkalmazott fém-hidridet 1 mól (XLIII) általános képletre számítva körülbelül 1,0 mól és 10 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 3,0 mól közötti mennyiségben, a fém-hidrid-komplexet 1 mól (XLIII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 10 mól közötti, előnyösen 1,0 mól és 3,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A hidrogénezőkatalizátorként alkalmazott Raney-nikkelt vagy Raney-kobaltot a (XLIII) általános képletű vegyület tömegére számítva körülbelül 10-1000%, előnyösen körülbelül 100-300% mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, mint például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán,

1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; szerves savak, például hangyasav, ecetsav stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő a katalizátor és a redukálószer aktivitásától és alkalmazott mennyiségétől függ, általában 1 óra és 100 óra közötti, előnyösen 1 óra és 50 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 20 “C és 80 °C közötti. Ha a hidrogénezéshez Raney-nikkelt vagy hasonló katalizátort alkalmazunk, a hidrogén nyomása általában 101,3 kPa és 10,13 MPa közötti. A kapott (XLIV) általános képletű vegyületek felhasználhatók a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálhatok és tisztíthatok, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

A (XLIV) általános képletű vegyületek önmagában ismert módszerekkel is előállíthatok, így például a következő irodalmi helyen ismertetett vagy azzal analóg módszerekkel: J. Med. Chem., 35, 3625. old. (1992); Tetrahedron, 48, 1039. old. (1992).

Az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (XLIV) általános képletű vegyületet egy karbonsavval vagy annak sójával vagy reaktív származékával reagáltatunk. Karbonsavként alkalmazhatunk például egy R¹COOH általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése a fenti. Karbonsav reaktív származékaiként alkalmazhatunk például savhalogenideket (például savkloridokat, savbromidokat stb.), savamidokat (például pirazollal, imidazollal, benztríazollal stb. alkotott savamidokat), savanhidrideket (például 1-6 szénatomos alifás savanhidrideket, például ecetsavanhidrídet, propionsavanhidridet, vajsavanhidridet stb.), savazidokat, savésztereket (például dietoxi-foszfátokat, difenoxi-foszfátokat, para-nitro-fenil-észtereket, 2,4-dinitro-fenil-észtereket, ciano-metil-észtereket, pentaklór-fenil-észtereket, N-hidroxi-szukcinimiddel alkotott észtereket, N-hidroxi-ftálimiddel alkotott észtereket,

1- hidroxi-benzotriazollal alkotott észtereket, 6-klór-1hidroxi-benzotriazollal alkotott észtereket, 1-hidroxi-1H-2-piridonnal alkotott észtereket stb.), aktív tioésztereket (például 2-piridil-tioésztereket, 2-benzotiazolil-tioésztereket stb.) stb.

Reaktív származékok alkalmazása helyett a karbonsav vagy annak sója közvetlenül reagáltatható a (XLIV) általános képletű vegyülettel, alkalmas kondenzálószer jelenlétében. Kondenzálószerként alkalmazhatunk például Ν,Ν-diszubsztituált karbodiimideket, például Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet, 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot (WSC) stb.; azolidokat, például Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt stb.; dehidratálószereket, például N-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolint, foszfor-oxi-kloridot, alkoxi-acetiléneket stb.; 2-halogén-piridinium-sókat, például

2- klór-metil-piridinium-jodidot, 2-fluor-1-metil-piridinium-joditot stb. Feltételezhető, hogy a kondenzálószer jelenlétében végbemenő reakciót az alkalmazott karbonsav képződő reaktív származéka segíti elő. Az R¹COOH általános képletű karbonsavat (ahol R¹ jelentése a fenti) vagy reaktív származékát 1 mól (XLIV) általános képletű vegyületre számítva általában körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogén, például benzol, toluol, ciklohexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb.; víz vagy ezek elegye. Amennyiben a karbonsav reaktív származékaként savhalogenideket alkalmazunk, a reakciót egy savmegkötő szer jelenlétében hajtjuk végre annak érdekében, hogy a képződő hidrogén-halogenidet eltávolítsuk a reakcióelegyből. Savmegkötő szerként alkalmazhatunk például bázisos anyagokat, így például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb. A savmegkötő szert előnyösen előzetesen adagoljuk a reakcióelegyhez.

HU 224 220 Β1

A reakcióidő az alkalmazott reagensektől és oldószerektől függően változó, általában 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 30 perc és 4 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 70 °C közötti.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² jelentése alkilcsoport, a fentiekben kapott acilezett származékot egy bázis jelenlétében megfelelő alkilezőszerrel (például alkil-halogenidekkel, alkoholok szulfonátjaival) alkilezzük. Az alkilezőszert 1 mól (I) általános képletű vegyületre számítva 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.; bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb.; alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (I) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, így például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 30 perc és 6 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen -10 °C és 150 °C közötti. A kapott (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálhatok és tisztíthatok, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

Az olyan (I) általános képletű vegyületekben, amelyekben a kettős kötés redukált állapotban van, a (VII) általános képletű vegyületek (Vili) általános képletű vegyületekből történő előállításához hasonló módon állíthatók elő.

Az 5. reakcióvázlaton bemutatott reakciókban kiindulási anyagként alkalmazott (XLV) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy az 5-hidroxi-triptamin (5—HT) primer aminocsoportját védőcsoporttal látjuk el. Az R¹⁰ helyén jelen levő védőcsoport és a „védőcsoport” kifejezésen valamely a következőkben ismertetendő „amino-védőcsoportot” értünk. Az aminocsoport védőcsoporttal történő ellátását önmagában ismert módszerekkel végezhetjük, így például a következő irodalmi helyen ismertetett módszerekkel: T. W. Green: „Protecting Groups in Organic Synthesis” „Protection fór the Amino group” című fejezete (2. kiadás, 1991).

A (XLVI) általános képletű vegyületek a (XLV) általános képletű vegyületekből úgy állíthatók elő, amint azt a (XXXVIII) általános képletű vegyületek (XXXVII) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertettük.

A (XLVII) általános képletű vegyületek a (XLV) általános képletű vegyületekből úgy állíthatók elő, amint azt a (XXXIX) általános képletű vegyületek (XXXVII) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertettük.

A (XLVIII) általános képletű vegyületek a (XLV) általános képletű vegyületekből úgy állíthatók elő, amint azt a (XL) általános képletű vegyületek (XXXVII) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertettük.

A (XLIX) általános képletű vegyületek a (XLVI), (XLVII) vagy (XLVIII) általános képletű vegyületekből úgy állíthatók elő, amint azt a (XLI) általános képletű vegyületek (XXXVIII), (XXXIX) vagy (XL) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertettük. Előállíthatok önmagában ismert módszerekkel is, így például a következő irodalmi helyen ismertetett vagy azzal analóg módszerekkel: Tetrahedron Lett., 36, 7019. old. (1995). Az olyan (XLIX) általános képletű vegyületek, amelyekben a kettős kötés redukált állapotban van, a (VII) általános képletű vegyületek (Vili) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon állíthatók elő.

Az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (XLIX) általános képletű vegyület oldalláncában jelen levő védett aminocsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott vegyületet olyan módon dolgozzuk fel, amint azt az (I) általános képletű vegyületek (XLIV) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertettük. Az amino-védőcsoport eltávolítását önmagában ismert módszerekkel végezhetjük, így például a következő irodalmi helyen ismertetett vagy azzal analóg módszerekkel: T. W. Green: „Protecting Groups in Organic Synthesis” „Protection fór the Amino Group” című fejezete (2. kiadás, 1991).

A 6. reakcióvázlaton bemutatott reakcióban az (L) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy bázis jelenlétében megfelelő alkilezőszerrel (például helyettesített allil-halogeniddel vagy helyettesített allil-alkoholok szulfonsav-észterével) reagáltatunk. Az alkilezőszert 1 mól (XVIII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 20,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 10,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot,

HU 224 220 Β1 nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, N,N-dimetil-anilint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb.; alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (XVIII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, így például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 1 óra és 24 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti. A kapott (L) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

Az (Ll) általános képletű vegyületek az (L) általános képletű vegyületekből Claisen-átrendezéssel állíthatók elő. A Claisen-átrendezés önmagában ismert módon hajtható végre, így például a következő irodalmi helyen ismertetett vagy azzal analóg módszerekkel: Shin Jikken Kagaku Koza, 14. kötet - Syntheses and Reactions of Organic Compounds (I), 3.2 Phenol, 559. oldal (The Chemical Society of Japan összeállítása), Organic Reactions, 2, 1-48. old., 22, 1-252. old. Közelebbről az átrendezést az (Ll) általános képletű vegyületek oldószerben vagy anélkül végzett hevítésével hajtjuk végre. Oldószerként magas forráspontú oldószereket, így például Ν,Ν-dietil-anilint, difenil-étert, 1,2,3,4-tetrametilbenzolt stb. alkalmazhatunk. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 1 óra és 24 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 150 °C és 250 °C közötti, előnyösen 180 °C és 220 °C közötti. A kapott (Ll) általános képletű vegyületek felhasználhatók a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálhatok és tisztíthatok, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

Az (Lll) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy az (Ll) általános képletű vegyületekben levő kettős kötést oxidatív hasításnak vetjük alá, majd a kapott vegyületet redukáljuk. Az (Lll) általános képletű vegyületben jelen levő L kilépőcsoport lehet előnyösen hidroxilcsoport, halogénatom, alkil-szulfonát- vagy aril-szulfonát-csoport. Az oxidatív hasítást önmagában ismert módszerrel végezhetjük, így például permanganát, permanganát-perjodát, krómsav, ólom-tetraacetát-N₃ komplex, ózon, ozmium-tetroxid-hidrogén-peroxid, ozmium-tetroxid, perjódsav, ruténium-tetroxid, jodozilszármazék, oxigén, hidrogén-peroxid vagy szerves peroxid, szerves persav, nitro-benzol alkalmazásával és anódos oxidálással, egy, a következő irodalmi helyen ismertetett vagy azzal analóg módszerrel: Shin Jikken Kagaku Koza, 15. kötet - Oxidation and Reduction - (The Chemical Society of Japan összeállítása). Ózonnal végzett oxidáció esetén a reakciót bármely olyan oldószerben végezhetjük, amely a reakciót elősegíti, így például alkalmazhatók alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dietoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; észterek, például etil-acetát stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; ketonok, például aceton stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid vagy ezek elegye. A reakcióidő az ózongenerátor kapacitásától függően általában 5 perc és 48 óra közötti, előnyösen 5 perc és 12 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -100 °C és 0 °C közötti, előnyösen -75 °C és -20 °C közötti. A rákövetkező redukálás során redukálószerként alkalmazhatunk például fém-hidrideket, például alumínium-hidridet és diizobutil-alumínium-hidridet, fém-hidrid-komplexeket, például lítium-alumínium-hidridet és nátrium-bór-hidridet. A redukálószerként alkalmazott fém-hidridet 1 mól (Ll) általános képletű vegyületre vonatkoztatva körülbelül 1,0 mól és 20 mól közötti, előnyösen 1,0 mól és 10 mól közötti mennyiségben, a fém-hidrid-komplexet 1 mól (Ll) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 20 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 10 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószert alkalmazhatunk, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt stb.; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt stb.; szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, ciklohexánt stb.; amidokat, például N,N-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot stb.; szerves savakat, például hangyasavat, ecetsavat stb. vagy ezek elegyét. A reakcióidő az alkalmazott reagensek aktivitásától függően változó, általában 5 perc és 100 óra közötti, előnyösen 5 perc és 50 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -78 °C és 120 °C közötti, előnyösen -78 °C és 50 °C közötti. A kapott (Lll) általános képletű vegyületek felhasználhatók a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakció38

HU 224 220 Β1 elegyből szokásos módszerekkel izolálhatok és tisztíthatok, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

Az (la) általános képletű vegyületek az (Lll) általános képletű vegyületekből, ahol L jelentése hidroxilcsoport, szulfonátszármazékká vagy halogenidszármazékká történő átalakítás után gyűrűzárással állíthatók elő.

A szulfonátszármazékok úgy állíthatók elő, hogy egy (Lll) általános képletű vegyületet egy bázis jelenlétében megfelelő szulfonil-klorid-származékkal (például benzolszulfonil-kloriddal, toluolszulfonil-kloriddal vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-kloriddal, például metánszulfonil-kloriddal) reagáltatunk. A szulfonil-kloridot 1 mól (Lll) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 50,0 mól közötti, előnyösen 1,0 mól és 20,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetii-amint, 4-dimetil-amino-piridint, N-metil-morfolint stb.; alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (Lll) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 10,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 3,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 10 perc és 6 óra közötti, előnyösen 10 perc és 2 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -78 °C és 150 °C közötti, előnyösen -30 °C és 30 °C közötti. A kapott szulfonát felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

A halogénszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy egy (Lll) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel reagáltatunk. Halogénezőszerként alkalmazhatunk például foszfor-halogenideket, például foszfor-trikloridot, foszfor-oxi-kloridot, foszfor-tribromidot, halogént és tionil-kloridot. A halogénezőszert 1 mól (Lll) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 100 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 10 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószert alkalmazhatunk, amely a reakciót elősegíti, így például étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt stb.; szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, ciklohexánt, hexánt stb.; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot stb.; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, 1,2-diklór-etánt stb.; nitrileket, például acetonitrilt, propionitrilt stb.; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot stb. vagy ezek elegyét. A reakcióidő általában 10 perc és 24 óra közötti, előnyösen 30 perc és 12 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 10 °C és 100 °C közötti. A kapott halogenideket felhasználhatjuk a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

Az (la) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a fenti módon kapott szulfonát- vagy halogenidszármazékokat bázis jelenlétében gyűrűzárásnak vetjük alá. Bázisként alkalmazhatunk például szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.; bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-dimetii-amint, 4-dimetil-amino-piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb.; alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól szulfonát- vagy halogenidszármazékra számítva körülbelül 1,0 mól és 50 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 10 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, így például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán,

1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; észterek, például etil-acetát stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb., víz vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 10 perc és 6 óra közötti, előnyösen 10 perc és 2 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 20 °C és 250 °C közötti, előnyösen 10 °C és 120 °C közötti. A kapott (la) általános képletű vegyületek felhasználhatók a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálhatok és tisztíthatok, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

HU 224 220 Β1

A 7. reakcióvázlaton bemutatott reakcióban kiindulási anyagként alkalmazott (Lili) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő, így például a következő irodalmi helyeken ismertetett vagy azzal analóg módszerekkel: J. Chem. Soc., 548. old. (1927), Tetrahedron, 25, 5475. old. (1969), 34, 1435. old. (1978), 39, 2803. old. (1983) és Can. J. Chem. 57, 1598. old. (1979).

Az (LIV) általános képletű vegyületek a hidroxil-védőcsoport eltávolításával állíthatók elő, a (XVIII) általános képletű vegyületek (XVII) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon. A védőcsoport eltávolítását általában ismert módszerrel végezzük, például a következő irodalmi helyen ismertetett módon: T. W. Green: „Protective Groups in Organic Synthesis” „Protection fór Phenols and Catechols” című fejezete (2. kiadás, 1991).

Az (Ib) általános képletű vegyületek az (LIV) általános képletű vegyületből a diolrésznél történő gyűrű kialakításával állíthatók elő. A reakció általában ismert módon hajtható végre, így például a következő irodalmi helyeken ismertetett vagy azokkal analóg módszerekkel: T. W. Green „Protective Groups in Organic Synthesis’’ „Protection fór 1,2 and 1,3-diols” című fejezete (2. kiadás, 1991); Synthesis, 839. old. (1986), Tetrahedron Letters, 32, 2461. old. (1991), 33, 4165. old. (1992), J. Heterocyclic Chem. 26, 193. old. (1989).

A 8. reakcióvázlaton bemutatott reakcióban az (LV) általános képletű vegyületeket a (X) általános képletű vegyületekből nitrálással állítjuk elő. A nitrálást végezhetjük például a következő irodalmi helyen ismertetett módon: „Shin Jikken Kagaku Koza 14. kötet - Synthesis and Reaction of Organic Compounds (III), „7 N-containing compounds” című fejezete (The Chemical Society of Japan összeállítása). Részletesebben: (1) salétromsav és kénsav elegyének alkalmazásával végzett szintézissel, (2) acetil-nitrát alkalmazásával végzett szintézissel, (3) salétromsav alkalmazásával végzett szintézissel, (4) nitrónium-trifluor-metánszulfonát alkalmazásával végzett szintézissel, (5) egy nitrát, például nátrium-nitrát vagy kálium-nitrát és egy ásványi sav alkalmazásával végzett szintézissel, ezek közül általában a nitrát és ásványi sav alkalmazásával végzett nitrálást alkalmazzuk. A nitrátot 1 mól (X) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,8 mól és 3,0 mól közötti, előnyösen 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Ásványi savként általában kénsavat alkalmazunk, a (X) általános képletű vegyület tömegére számítva körülbelül 10-2000% mennyiségben. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, általában a katalizátorként alkalmazott ásványi savat alkalmazzuk oldószerként. A reakcióidő általában 5 perc és 10 óra közötti, előnyösen 10 perc és 3 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 120 °C közötti, előnyösen -10 °C és 20 °C közötti. A kapott (LV) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

Az (LVII) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, amint azt a (XII) általános képletű vegyületek (X) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertettük, éspedig egy acetonitrilből bázissal képzett karbaniont egy (LV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így (LVI) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeket dehidratálunk. Az (LVII) általános képletű vegyületeket E- vagy Z-izomerek formájában, vagy az E- és Z-izomerek elegye formájában kapjuk. Az acetonitrilt 1 mól (LV) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 3,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 1,3 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (LV) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 1,5 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót elősegíti, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán,

1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 30 perc és 5 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -78 °C és 100 °C közötti, előnyösen -78 °C és 50 °C közötti. A kapott termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

A dehidratálás során katalizátorként alkalmazhatunk például savas katalizátort, így például sósavat, kénsavat, foszforsavat, kálium-hidrogén-szulfátot, oxálsavat, para-toluolszulfonsavat, 10-kámforszulfonsavat, bór-trifluorid-éter komplexet; bázisos katalizátort, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot; alkalmazhatunk továbbá dehidratálószerként N,N-ciklohexil-karbodiimidet, alumínium-oxidot, nátrium-dioxidot, foszfor-oxi-kloridot, tionil-kloridot és metánszulfonil-kloridot. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót nem gátolja, így például alkoholok, metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dime40

HU 224 220 Β1 til-acetamid stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 30 perc és 5 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti.

Az (LVII) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, amint azt a (XII) általános képletű vegyületek (X) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertettük, hogy egy alkil-szulfonsav-diészter bázissal történő kezelésével kapott foszfonát-karbaniont egy (LV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így a terméket E-izomer vagy Z-izomer formájában, vagy az E- és Z-izomerek elegye formájában kapjuk. Alkil-szulfonsav-diészterként alkalmazhatunk például dietil-ciano-metil-foszfonátot. Az alkil-foszfonsav-diésztert 1 mól (LV) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 3,0 mól közötti, előnyösen 1,0 mól és

1,5 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (LV) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen 1,0 mól és 1,5 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót nem gátolja, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 1 óra és 50 óra közötti, előnyösen 1 óra és 10 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -78 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 150 °C közötti. A kapott termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

Az (LVII) általános képletű vegyületek oldalláncában levő szénlánc meghosszabbítását ismert szénlánc-hosszabbítási módszerrel végezhetjük. így például a cianocsoportot alkalikus vagy savas körülmények között hidrolizálva karboxilcsoporttá alakítjuk, vagy a karboxilcsoportot észtercsoporttá alakítjuk, a kapott terméket redukálva alkoholt állítunk elő, amelyet halogénezünk és cianidcsoporttá alakítunk.

Az (LVIII) általános képletű vegyületeket az (LVII) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, a (LXII) általános képletű vegyületek nitrocsoportjának redukálására az alábbiakban ismertetett módszer és Raney-nikkel alkalmazásával végzett katalitikus hidrogénezés kombinációjával. Redukálószerként alkalmazhatunk például fém-hidrideket, például alumínium-hidridet, diizobutil-alumínium-hidridet stb.; fém-hidrid-komplexeket, például lítium-alumínium-hidridet és nátriumbór-hidridet; vagy a katalitikus hidrogénezésben katalizátorként alkalmazhatunk Raney-nikkelt vagy Raney-kobaltot vagy ezek alkalmas kombinációját. A redukálószerként használt fém-hidridet 1 mól (LVII) általános képletű vegyületre számítva 1,0 mól és 10 mól közötti, előnyösen 1,0 mól és 3,0 mól közötti mennyiségben, a fém-hidrid-komplexet 1 mól (LVII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 10 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,0 mól és 3,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk, hidrogénezés esetén a katalizátorként használt Raney-nikkelt vagy Raney-kobaltot (LVII) általános képletű vegyület tömegére számítva 10-1000%, előnyösen 80-300% mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót nem gátolja, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; szerves savak, például hangyasav, ecetsav stb. vagy ezek elegye. Raney-nikkel vagy Raney-kobalt katalizátor alkalmazása esetén a reakcióelegyhez adott esetben aminokat, például ammóniát is adhatunk annak érdekében, hogy a nemkívánatos mellékreakciókat visszaszorítsuk. A reakcióidő az alkalmazott reagensek mennyiségétől és aktivitásától függ, általában 1 óra és 100 óra közötti, előnyösen 1 óra és 50 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti. A Raney-nikkel vagy Raney-kobalt katalizátor alkalmazásával végzett hidrogénezés esetén a hidrogén nyomása általában 101,3 kPa és 10,13 MPa közötti. A kapott (LVIII) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

Az olyan (LIX) általános képletű vegyületek, ahol m értéke 1, a (XVI) általános képletű vegyületek (X) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon állíthatók elő, éspedig úgy, hogy egy (LV) általános képletű vegyületet Lewis-sav jelenlétében trimetil-szilil-cianiddal kezelünk, a kapott trimetil-szilil-oxi-csoportot egy savval eltávolítjuk, majd a cianocsoportot és a kettős kötést redukáljuk, és azután a kapott aminszármazékot acilezzük. Az első lépésben Lewis-savként alkalmazhatunk például cink-jodidot, vízmentes alumínium-kloridot, vízmentes cink-kloridot, vízmentes vas-kloridot. A Lewis-savat 1 mól (LV) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,01 mól és 10 mól közötti, előnyösen körülbelül 0,01 mól és 1,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót

HU 224 220 Β1 nem gátolja, így például éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 10 perc és 12 óra közötti, előnyösen 30 perc és 3 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -10 °C és 200 °C közötti, előnyösen -10 °C és 100 °C közötti. A kapott termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

A kapott terméket azután egy savval kezeljük, így a trimetil-szilil-oxi-csoportot eltávolítjuk. Savként alkalmazhatunk például szervetlen savakat, például sósavat, kénsavat, salétromsavat, hidrogén-bromidot, foszforsavat stb.; szerves savakat, például ecetsavat, trifluor-ecetsavat, oxálsavat, ftálsavat, fumársavat, borkősavat, maleinsavat, citromsavat, borostyánkősavat, metánszulfonsavat, para-toluolszulfonsavat, 10-kámforszulfonsavat stb. vagy bór-trifluorid-éter komplexet. A savat 1 mól (LV) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1 mól és 100 mól közötti, előnyösen körülbelül 1 mól és 10 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót nem gátolja, így például éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid stb.; szulfoxidok, például dietil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 12 óra közötti, előnyösen 30 perc és 5 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 20 °C és 150 °C közötti. A cianocsoport és a kettős kötés redukálását a (XV) általános képletű vegyületek (XII) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismert módon végezhetjük. A rákövetkező acilezést a (XVII) általános képletű vegyületek (XVI) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismert módon végezhetjük. A kapott (LIX) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

Az olyan (LIX) általános képletű vegyületek acilezését, ahol m értéke 2 vagy 3, a (XVII) általános képletű vegyületek (XVI) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon végezhetjük. A kapott (LIX) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

Az (le) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (LIX) általános képletű vegyület fenolos hidroxilcsoportjának R⁷ védőcsoportját eltávolítjuk, majd a terméket ciklizálva oxazolgyűrűt alakítunk ki. A védőcsoport eltávolítását általában savkatalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Savként alkalmazhatunk például Lewis-savakat, például bór-tribromidot vagy vízmentes alumínium-kloridot és egy ásványi savat, például sósavat vagy hidrogén-bromidot. A savat 1 mól (LIX) általános képletű vegyületre számítva 0,1 mól és 100 mól, előnyösen körülbelül 1 mól és 10 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószert alkalmazhatunk, amely a reakciót nem gátolja, így például halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-etánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, 1,2-diklór-etánt stb.; szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, ciklohexánt, hexánt stb.; amidokat, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamidot stb.; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot stb., vizet vagy ezek elegyét. A reakcióidő általában 30 perc és 12 óra közötti, előnyösen 30 perc és 5 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -10 °C és 120 °C közötti, előnyösen 0 °C és 80 °C közötti. A kapott termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

A rákövetkező ciklizálást önmagában ismert módszerekkel végezhetjük, így például a következő irodalmi helyen ismertetett vagy azzal analóg módszerekkel: Synth. Commun. 16, 365. old. (1986); Org. Prep. Proc. Int. 22, 613. old. (1990).

Az olyan (le) általános képletű vegyületek, ahol R²jelentése alkilcsoport, úgy állíthatók elő, hogy a fenti ciklizálási reakció után egy bázis jelenlétében megfelelő alkilezőszerrel (például alkil-halogeniddel vagy egy alkohol szulfonsav-észterével) alkilezést végzünk. Az alkilezőszert 1 mól (le) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatunk például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.; bázisos sókat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot stb.; aromás aminokat, például piridint, lutidint stb.; tercier aminokat, például trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, ciklohexil-trimetil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, N,N-dimetil-anilint, N-metil-piridint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint stb.; alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; fém-amidokat, például nátrium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-hexametil-diszilazidot stb.; fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb. A bázist 1 mól (le) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 5,0 mól közötti, előnyösen 1,0 mól és 2,0 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót nem gátolja,

HU 224 220 Β1 így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 30 perc és 6 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen -10 °C és 150 °C közötti. A kapott (le) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

A 9. reakcióvázlaton bemutatott reakcióban a (LXI) általános képletű vegyületet a (LX) általános képletű vegyületből megfelelő alkilezőszer alkalmazásával állítjuk elő, lényegében véve az (LV) általános képletű vegyületek (X) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon.

A (LXII) általános képletű vegyületeket a (LXI) általános képletű vegyületekből lényegében véve a (XX) általános képletű vegyületek (XVIII) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon állítjuk elő.

A (LXIII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (LXII) általános képletű vegyületek nitrocsoportját egy redukálószerrel katalitikusán redukáljuk, majd ciklizálást végzünk. A nitrocsoport redukálását önmagában ismert módszerekkel végezhetjük, így például a következő irodalmi helyen ismertetett vagy azzal analóg módszerekkel: Shin Jikken Kagaku Koza 15. kötet - Oxidation and Reduction (The Chemical Society of Japan összeállítása). A nitrocsoport redukálásához redukálószerként alkalmazhatunk például fémet, például cinket, vasat, ónt stb.; fém-halogenidet, például ón-kloridot stb.; kénvegyületeket, például nátrium-szulfidot, nátrium-hidroszulfidot, nátrium-hidroszulfitot, ammónium-szulfidot stb.; fém-hidrid-komplexeket, például lítium-alumínium-hidridet stb., vagy végezhetünk katalizátor jelenlétében hidrogénezést, katalizátorként alkalmazhatunk például platinát, Raney-nikkelt, Raney-kobaltot, szénhordozós platinát, szénhordozós palládiumot, alumínium-oxid-hordozós ródiumot. A redukálószerként alkalmazott fém-hidridet 1 mól (LXII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1,0 mól és 10,0 mól közötti, előnyösen 1,0 mól és 3,0 mól közötti mennyiségben, hidrogénezés esetén a katalizátort a (LXII) általános képletű vegyület tömegére számítva 10-1000%, előnyösen 80-300% mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószert alkalmazhatunk, amely a reakciót nem gátolja, így például alkoholokat, így például metanolt, etanolt, propanolt stb.; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt stb.; szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, ciklohexánt stb.; amidokat, például N,N-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot stb.; szerves savakat, például hangyasavat, ecetsavat stb. vagy ezek elegyét. A reakcióidő az alkalmazott reagensek mennyiségétől és aktivitásától függ, általában 1 óra és 100 óra közötti, előnyösen 1 óra és 50 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti. Raney-nikkel vagy szénhordozós palládiumkatalizátor esetén a hidrogén nyomása általában 101,3 kPa és 10,13 MPa közötti. A kapott termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával. A ciklizálást végezhetjük hevítéssel vagy egy bázisos katalizátor jelenlétében. Bázisos katalizátorként alkalmazhatunk például fém-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot stb.; fém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet stb.; lítiumreagenseket, például butil-lítiumot, fenil-lítiumot stb.; Grignard-reagenseket, például metil-magnézium-bromidot, fenil-magnézium-bromidot stb.; a reagenseket általában 0,01 és 5 ekvivalens közötti, előnyösen 0,05 és 0,5 ekvivalens közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakciót nem gátolja, így például alkoholok, például metanol, etanol, propanol stb.; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.; szénhidrogének, például benzol, toluol, ciklohexán, hexán stb.; amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid stb.; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid,

1,2-diklór-etán stb.; nitrilek, például acetonitril, propionitril stb.; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb. vagy ezek elegye. A reakcióidő általában 30 perc és 48 óra közötti, előnyösen 30 perc és 12 óra közötti. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen -10 °C és 150 °C közötti. A kapott (LXIII) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

A (LXIV) általános képletű vegyületeket a (LXIII) általános képletű vegyületekből lényegében a (XII) általános képletű vegyületek (X) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon állítjuk elő.

A (LXIV) általános képletű vegyületek oldalláncában levő szénlánc meghosszabbítását ismert szénlánc-meghosszabbítási eljárással végezhetjük, így például oly módon, hogy a cianocsoportot alkalikus vagy savas körülmények között hidrolizálva karboxilcsoporttá alakítjuk, a karboxilcsoportot észterezzük, majd redukáljuk, a kapott alkoholszármazékot halogénezzük és cianidcsoporttá alakítjuk.

HU 224 220 Β1

A (LXV) általános képletű vegyületek előállítását a (LXIV) általános képletű vegyületekből végezzük, lényegében véve a (XV) általános képletű vegyületek (XII) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon. A (LXVI) általános képletű vegyületeket a (LXV) általános képletű vegyületekből katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. A (LXVI) általános képletű vegyületek a (LXIV) általános képletű vegyületekből is előállíthatok közvetlenül, a (LXV) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazottaknál erősebb reakciókörülmények között.

A (LXVII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (LXVI) általános képletű vegyületek amidocsoportját redukáljuk. Redukálószerként alkalmazhatunk például fém-hidrid-komplexeket, így például lítium-alumínium-hidridet. Oldószerként rendszerint étereket, így például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy ilyen étereknek egy közömbös oldószerrel (például hexánnal, ciklohexánnal stb.) képzett elegyét alkalmazzuk. A redukálószert általában 1 és 30 ekvivalens közötti, előnyösen 3 és 10 ekvivalens közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakció-hőmérséklet -20 °C és 150 °C közötti, előnyösen 10 °C és 100 °C közötti. A kapott (LXVII) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

Az (Id) és (le) általános képletű vegyületek a (LXVI) és (LXVII) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, lényegében véve a (XVII) általános képletű vegyületek (XVI) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon.

A (LXIX) általános képletű vegyületek a (LXVIII) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, lényegében véve a (XVII) általános képletű vegyületek (XVI) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon.

A 10. reakcióvázlaton bemutatott reakcióban kiindulási anyagként alkalmazott (LXVIII) általános képletű vegyületek ismert módon állíthatók elő vagy kereskedelemben kaphatók, úgymint például a szerotonin vagy annak sója.

A (LXX) általános képletű vegyületek a (LXIX) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, lényegében véve az (L) általános képletű vegyületek (XVIII) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon.

A (LXXI) általános képletű vegyületek a (LXX) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, lényegében véve az (Ll) általános képletű vegyületek (L) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon.

A (LXXII) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (LXXI) általános képletű vegyületet redukálunk, majd a kapott terméket formilezzük. Redukálószerként alkalmazhatunk például fém-hidrid-komplexeket, például nátrium-ciano-bór-hidridet. Oldószerként rendszerint szerves savakat, például ecetsavat, propionsavat vagy az ilyen savak közömbös oldószerekkel (például éterekkel, például dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal stb. vagy szénhidrogénekkel, például hexánnal, ciklohexánnal stb.) alkotott elegyét alkalmazzuk. A redukálószert általában 1 és 30 ekvivalens közötti, előnyösen 3 és 10 ekvivalens közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 80 °C közötti. A reakció-hőmérséklet általában 30 perc és 12 óra közötti, előnyösen 30 perc és 3 óra közötti. A rákövetkező formilezést például a következő irodalmi helyen ismertetett vagy azzal analóg módszerrel végezhetjük: T. W. Green: „Protective Groups in Organic Synthesis” (2. kiadás, 1991) „Protection fór the Amino Group” című fejezete. A kapott (LXXII) általános képletű termék felhasználható a következő reakciólépésben a reakcióelegyben vagy nyerstermék formájában. Kívánt esetben azonban a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható, például átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával.

A (LXXIII) általános képletű vegyületek a (LXXII) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, lényegében véve az (Lll) általános képletű vegyületek (Ll) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon.

A (LXXIV) általános képletű vegyületek a (LXXIII) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, lényegében véve az (la) általános képletű vegyületek (Lll) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon.

A (LXXIV) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő, így például savas katalizátor (például sósav, kénsav, bór-trifluorid-éter komplex stb.), persav (például m-klór-perbenzoesav stb.) vagy halogén (jód, bróm, stb.) alkalmazásával végzett ciklizálással.

Az (If) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a (LXXIV) általános képletű vegyületekről egy savas vagy bázisos katalizátor jelenlétében eltávolítjuk a formilcsoportot. A formilcsoport eltávolítását a következő irodalmi helyen ismertetett módon végezzük: T. W. Green: „Protective Groups in Organic Synthesis” (2. kiadás, 1991) „Protection fór the Amino Group” című fejezete.

Kívánt esetben az indolinszármazékból alkilezéssel vagy oxidálással indolszármazékot állíthatunk elő.

Az izomerizálás után közvetlenül a (XII), (XV), (XXXIV), (XXXV), (LVII), (LXIV) és (LXV) általános képletű vegyületek E- és Z-izomerjei izolálhatok, és önmagában ismert elválasztási lépésekkel, így például extrahálással, átkristályosítással, desztillálással, kromatografálással vagy hasonlóval tiszta vegyületté tisztíthatok. Kívánt esetben e vegyületekben levő kettős kötést tartalmazó csoport izomerizációja a következő irodalmi helyen ismertetett módszerekkel vagy azokkal analóg módszerekkel végezhető: „Shin Jikken Kagaku Koza (New Lectures on Experimental Chemistry)” 14. kötet (szerk. Japan Chemical Society), 251-253. old.; „Jikken Kagaku Koza (Lectures on Experimental Chemistry 19)”, 4. kiadás, 273-274. old. (szerk. Japan

HU 224 220 Β1

Chemical Society), így például hevítéssel, savas katalizátor alkalmazásával, átmenetifém-katalizátor, fémkatalizátor-gyökös katalizátor vagy erős báziskatalizátor alkalmazásával vagy fénybesugárzással a megfelelő tiszta izomerek állíthatók elő.

Az (I) általános képletű vegyületek körébe - a szubsztituensektől függően - sztereoizomerek is tartoznak. A találmány nemcsak az egyes izomereket, hanem az izomerek elegyét is felöleli.

Kívánt esetben a fenti reakciólépések mellett ismert védőcsoport-eltávolítási, acilezési, alkilezési, hidrogénezési, oxidáló, redukáló, szénlánc-meghosszabbító és kicserélési reakciók közül egyet vagy többet végezhetünk a kívánt (I) általános képletű vegyületek előállítása érdekében. Az ilyen reakciók például a következő irodalmi helyen ismertetett vagy azokkal analóg módszerekkel végezhető: „Shin Jikken Kagaku Koza (New Lectures on Experiental Chemistry)”, 14. és 15. kötet (Japan Chemical Society összeállítása, publikálva 1977-ben és 1978-ban).

A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló fenti reakciólépésekben, valamint a kiindulási vegyületek előállítására szolgáló reakciólépésekben abban az esetben, ha a kiindulási vegyület helyettesítőként aminocsoportot, karboxilcsoportot és/vagy hidroxilcsoportot tartalmaz, ezek a csoportok szokásos, a peptidkémiában általában alkalmazott védőcsoportokkal védhetők. A reakció befejezése után a védőcsoportok eltávolíthatók a kívánt vegyület előállítása érdekében.

Az amino-védőcsoportok lehetnek például formilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoportok (például acetil-, propionilcsoport stb.), (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoportok (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-csoport stb.), (6-10 szénatomos aril)-karbonil-csoportok (például benzoilcsoport stb.), (7-11 szénatomos aralkil)-karbonil-csoportok (például benzil-karbonil-csoport stb.), tritilcsoport, ftaloilcsoport, Ν,Ν-dimetil-amino-metilén-csoport stb. Ezek a védőcsoportok adott esetben 1-3 helyettesítővel, például halogénatomokkal (például fluor-, klór-, bróm-, jódatommal stb.) és nitrocsoporttal lehetnek helyettesítve. A karboxilcsoport védőcsoportjai lehetnek például 1-6 szénatomos alkilcsoportok (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-csoport stb.), 6-10 szénatomos arilcsoport (például fenilcsoport stb.), tritilcsoport, szililcsoport stb. Ezek a védőcsoportok adott esetben helyettesítve lehetnek 1-3 helyettesítővel, például halogénatomokkal (például fluor-, klór-, bróm-, jódatommal stb.), formilcsoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoportokkal (például acetil-, propionil-, butil-karbonil-csoportokkal stb.) és nitrocsoporttal.

A hidroxil-védőcsoportok lehetnek például 1-6 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-csoport stb.); 6-10 szénatomos arilcsoport (például fenilcsoport stb.); 7-11 szénatomos aralkilcsoport (például benzilcsoport stb.); (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport (például acetil-, propionilcsoport stb.); (7-11 szénatomos aralkil)-karbonil-csoport (például benzil-karbonil-csoport stb.), tetrahidropiranilcsoport, tetrahidrofuranilcsoport, szililcsoport stb. Ezek a védőcsoportok adott esetben helyettesítve lehetnek

1-3 helyettesítővel, például halogénatomokkal (például fluor-, klór-, bróm-, jódatommal stb.), 1-6 szénatomos alkilcsoporttal (például metil-, etil-, propilcsoporttal stb.), (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal (például fenilcsoporttal), 7-11 szénatomos aralkilcsoporttal (például benzilcsoporttal) és nitrocsoporttal.

Ezek a védőcsoportok önmagában ismert módszerekkel vagy azokkal analóg módszerekkel eltávolíthatók. Végezhetünk például redukciót vagy egy savat, bázist, ultraibolya sugárzást, hidrazint, fenil-hidrazint, nátrium-N-metil-ditiokarbamátot, tetrabutil-ammónium-fluoridot vagy palládium-acetátot alkalmazó módszert.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel izolálhatok és tisztíthatok. így például oldószeres extrakcióval, folyadékátalakítással, oldószerátvitellel, kristályosítással, átkristályosítással vagy kromatográfiával. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazott kiindulási vegyületek és sóik szintén ismert módszerekkel izolálhatok és tisztíthatok, amint fent említettük, azonban a következő reakciólépésben izolálás nélkül közvetlenül is felhasználhatók.

Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületeket átkristályosítással tisztítjuk, oldószerként alkalmazhatunk például vizet, alkoholokat (például metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt stb.), aromás szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt, xilolt stb.), halogénezett szénhidrogéneket (például diklór-metánt, kloroformot stb.), telített szénhidrogéneket (például hexánt, heptánt, ciklohexánt stb.), étereket (például dietil-étert, izopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt stb.), ketonokat (például acetont, metil-etil-ketont stb.), nitrileket (például acetonitrilt stb.), szulfoxidokat (például dimetil-szulfoxidot stb.), savamidokat (például Ν,Ν-dimetil-formamidot stb.), észtereket (például etil-acetátot stb.), karbonsavakat (például ecetsavat, propionsavat stb.) stb. Ezeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy kívánt esetben két vagy több oldószer elegye formájában alkalmas arányban, például 1:1 és 1:10 közötti térfogatarányban.

Abban az esetben, ha a terméket a fenti reakciólépésekben szabad vegyület formájában kapjuk, a vegyületek önmagában ismert módszerekkel sóikká alakíthatók. Abban az esetben, ha a vegyületeket sóik formájában kapjuk, a sók szabad vegyületekké vagy más sókká alakíthatók szokásos módszerekkel. Az így kapott (I) általános képletű vegyületek a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálhatok vagy tisztíthatok, oldószerátvitellel, bepárlással, oldószeres extrakcióval, frakcionált desztillációval, kristályosítással, átkristályosítással vagy kromatográfiával.

Ha az (I) általános képletű vegyületek konfigurációs izomerek, diasztereomerek vagy konformerek formájában léteznek, kívánt esetben elkülönítve izolálhatok a fenti elválasztási és tisztítási módszerekkel. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek elegyei szokásos optikai rezolválási módszerekkel (+)-formában és (-)-formában izolálhatok.

A fenti eljárásokkal kapott (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (30—i) és (30—ii) általános kép45

HU 224 220 Β1 letű vegyületek, ahol a szimbólumok jelentése a fenti, illetve sóik új vegyületek, és a találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagaiként alkalmazhatók. Ezek közül előnyösek a következő vegyületek:

2-(1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil-amin,

2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil-amin és sóik.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek erős kötőaktivitást mutatnak a melatoninreceptorok iránt, különösen nagymértékű szelektivitást az ML-1 receptor iránt. A vegyületek alacsony toxicitást és kevés mellékhatást mutatnak, így gyógyszerként alkalmazhatók.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek melatoninagonistaként hatnak emlősökben, így például egér, patkány, hörcsög, nyúl, macskafélék, kutyafélék, szarvasmarha, birka, majom, ember stb. esetén, így melatoninreceptor-kötő aktivitást mutató kompozíciókban, különösen melatoninreceptor-agonista hatással rendelkező kompozíciókban alkalmazhatók, és bioritmus-szabályozási rendellenességek és más különböző olyan rendellenességek megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók, amelyeket a melatonin befolyásol, így például az alvási-ébrenléti ritmus rendellenességei, légibetegség, váltott műszakkal kapcsolatos tünetek, évszakokkal kapcsolatos melankólia, nemi és neuroendokrinális rendellenességek, öregkori elmebetegség, Alzheimer-kór, öregséggel kapcsolatos különböző rendellenességek (például az öregedés megelőzése stb.), agyérrendszeri rendellenességek (például agyi hemorrágia), koponyasérülés, gerincsérülés, stressz, epilepszia, görcsrohamok, szorongás, depresszió, Parkinson-kór, magas vérnyomás, glaukóma, rák, álmatlanság és cukorbetegség esetén. Emlősök esetén melatoninantagonistaként szintén hatásos. Emellett immunszabályozóként, nootropikus, nyugtató és peteérés-szabályozóként (például fogamzásgátlóként) szintén hatásosak. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók például bioritmus-szabályozó gyógyszerekben, különösen olyan gyógyszerekben, amelyek az alvási rendellenességek kezelésére szolgálnak (altatók stb.), alvási-ébrenléti ritmus szabályozó gyógyszerekben (beleértve az alvási-ébrenléti ritmus beállítására szolgáló gyógyszereket), az időzónaváltás által okozott pszichológiai tünetek, például az úgynevezett légibetegség kezelésére szolgáló gyógyszerekben stb.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alacsony toxicitást mutatnak, és biztonságosan adagolhatok perorális vagy parenterális úton (például helyi adagolással, rektális adagolással, intravénás adagolással stb.), akár közvetlenül, akár gyógyszerkészítmények formájában, farmakológiailag elfogadható vivőanyagokkal önmagában ismert módszerekkel keverve, például tabletták (beleértve a cukorral bevont tablettákat, filmbevonatú tablettákat stb.), porok, granulátumok, kapszulák (beleértve a lágykapszulákat), folyadékok, injekciók, kúpok, elnyújtott hatású készítmények, flastromok és rágógumi stb. formájában is. A találmány szerinti kompozíciókban az (I) általános képletű vegyületek mennyisége körülbelül 0,01% és körülbelül 100% közötti, a kompozíció teljes tömegére számítva. A kompozíció adagolandó dózisa függ a kezelendő egyedtől, az adagolási módtól, a kezelendő rendellenességtől stb. így például ha a kompozíciót egy felnőtt, alvási rendellenességben szenvedő személynek adagoljuk, akkor ez előnyösen naponta egyszer vagy többször, testtömegkilogrammra számítva körülbelül 0,0005-2 mg, előnyösen körülbelül 0,001-1 mg, még előnyösebben körülbelül 0,001-0,5 mg (I) általános képletű hatóanyag formájában történik. A találmány szerinti kompozíciók alkalmazhatók más hatóanyagokkal együtt (így például benzodiazepin típusú gyógyszerekkel, amelyek benzodiazepinszármazékokat tartalmaznak, így például triazolammal, diazepammal, alprazolammal, esztazolammal stb.; alvási ritmus szabályozó szerekkel, amelyek zsírsavszármazékokat tartalmaznak, így például butoktamidot és sóikat stb.; alvásredukáló anyagokkal, amelyek cisz-9,10-oktadecenamidot tartalmaznak stb.). Ezek az egyéb hatóanyagok az (I) általános képletű vegyietekkel önmagában ismert módszerekkel keverhetők és gyógyszerkészítményekké (például tablettákká, porokká, granulátumokká, kapszulákká, beleértve a lágykapszulákat, folyadékokká, injekciókká, kúpokká, elnyújtott hatóanyag-leadású készítményekké stb.) alakíthatók, vagy külön-külön készítményekké formulálhatók, amelyek ugyanannak az egyednek párhuzamosan vagy eltérő időben adagolhatok.

A találmány szerinti kompozíciók előállításánál alkalmazható farmakológiailag elfogadható vivőanyagok lehetnek különböző szerves vagy szervetlen vivőanyagok, amelyek a gyógyszergyártásban általánosan használatosak. így például szilárd kompozíciókban alkalmazhatók szilárd hordozóanyagok, síkosítóanyagok, kötőanyagok, dezintegrálószerek stb.; folyékony készítményekben alkalmazhatók oldószerek, szolubilizálószerek, szuszpendálószerek, izotonizálószerek, pufferek, fájdalomcsillapítók stb. Kívánt esetben alkalmazhatók továbbá szokásos konzerválószerek, antioxidánsok, színezőanyagok, édesítőszerek, abszorbeálószerek, nedvesítőszerek és más adalék anyagok.

A találmány szerinti kompozíciókban alkalmazható hordozóanyagok lehetnek például laktóz, fehér cukor, D-mannit, keményítő, kukoricakeményítő, kristályos cellulóz, könnyű kovasavanhidrid stb.

Síkosítóanyagok lehetnek például a magnéziumsztearát, kalcium-sztearát, talkum, kolloid szilíciumoxid stb.

Kötőanyagok lehetnek például a kristályos cellulóz, fehér cukor, D-mannit, dextrin, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), keményítő, szacharóz, zselatin, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz stb.

Dezintegrálószerek lehetnek például a keményítő, karboxi-metil-cellulóz, kalcium-karboxi-metil-cellulóz, nátrium-karmellóz, nátrium-karboxi-metil-keményítő, L-hidroxi-propil-cellulóz stb.

Oldószerek lehetnek például injekciós víz, alkohol, propilénglikol, makrogol, szezámolaj, kukoricacsíra-olaj, olívaolaj stb.

HU 224 220 Β1

A szolubilizálószerek lehetnek például polietilénglikol, propilénglikol, D-mannit, benzil-benzoát, etanol, triszamino-metán, koleszterin, trietanol-amin, nátrium-karbonát, nátrium-citrát stb.

Szuszpendálószerek lehetnek például felületaktív anyagok, például sztearil-trietanol-amin, nátrium-lauril-szulfát, lauril-amino-propionsav, lecitin, benzalkónium-klorid, benzetónium-klorid, glicerin-monosztearát stb.; hidrofil polimerek, például poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz stb.

Izotonizálószerek lehetnek például glükóz, D-szorbit, nátrium-klorid, glicerin, D-mannit stb.

Pufferek lehetnek például pufferfolyadékok, például foszfátok, acetátok, karbonátok, cifrátok stb.

Fájdalomcsillapítók lehetnek például benzil-alkohol.

Konzerválószerek lehetnek például para-hidroxibenzoátok, klór-butanol, benzil-alkohol, fenetil-alkohol, dehidroecetsav, szorbinsav stb.

Antioxidánsok lehetnek például szulfitok, aszkorbinsav, α-tokoferol stb.

Példák

A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. A bemutatott eljárások különböző változatai és módosításai lehetségesek anélkül, hogy a találmány oltalmi körétől és szellemétől eltérnénk.

A „szobahőmérséklet” kifejezésen általában 10 °C és 35 °C közötti hőmérsékletet értünk. Hacsak másképpen nem jelöljük, a „%” tömegszázalékot jelent.

A leírásban a következő rövidítéseket használjuk:

s: d: t: q:	szingulett duplett triplett kvartett
m:	multiplett
br:	széles
J:	kapcsolási állandó
Hz:	hertz
CDCI₃:	deuterokloroform
d₆-DMSO:	(dimetil-szulfoxíd)-d₆
D₂O:	deutérium-oxid
NMR:	proton magmágneses rezonancia
BINAP:	2,2’-bisz(difenil-foszfino)-1,1’-binaftil
T-BINAP:	2,2’-bisz[di(4-metil-fenil)- foszfino]-1,1’-binaftil
DM-BINAP:	2,2’-bisz[di(3,5-dimetil-fenil)foszfino]-1,1 ’-binaftil

1. referenciapélda

2,3-Dihidrobenzofurán-5-karbaldehid ml titán-kloridot jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 10,0 g (83,2 mmol) 2,3-dihidrobenzofuránt és 11,3 ml (0,125 mmol) (diklór-metil)-metil-étert tartalmazó 100 ml diklór-metánhoz. Az elegyet jeges hűtés közben 1 óra hosszat keverjük, majd vizet adunk hozzá. A diklór-metánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített konyhasóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 11,4 g (92%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.

NMR (CDCI₃) δ: 3,28 (2H, t, J=8,8 Hz), 4,70 (2H, t,

J=8,8 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,67 (1H, dd,

J=1,0 Hz, 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J=1,0 Hz), 9,83 (1H,s).

2. referenciapélda

Etil-(E)-3-(2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-2-propenoát

3,39 g 60%-os (84,6 mmol) nátrium-hidridet jeges hűtés közben hozzáadunk 19,0 g (84,6 mmol) trietil-foszfono-acetát 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és az elegyet 20 percig keverjük. Ezután cseppenként hozzáadjuk 11,4 g (76,9 mmol) 2,3-dihidrobenzofurán-5-karbaldehid 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és 1 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített konyhasóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 95:5-ről 9:1-re változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 14,7 g (88%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.

NMR (CDCI3) δ: 1,33 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,23 (2H, t,

J=8,8 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,63 (2H, t,

J=8,8 Hz), 6,28 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,79 (1H, d,

J=8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,41 (1H, s), 7,64 (1H, d, J=16,0 Hz).

3. referenciapélda

Etil-3-(2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-propionát

14,7 g (66,7 mmol) etil-(E)-3-(2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-2-propenoát 150 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 1 g 5%-os szénhordozós palládiumot (amely 50% vizet tartalmaz), és az elegyet hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 14,6 g (99%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában. A kapott vegyületet tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban. NMR (CDCI3) δ: 1,24 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,57 (2H, t,

3=7,8 Hz), 2,88 (2H, t, 3=7,8 Hz), 3,18 (2H, t,

J=8,6 Hz), 4,13 (2H, q, 3=7,2 Hz), 4,55 (2H, t,

J=8,6 Hz), 6,70 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,94 (1H, d,

J=8,2 Hz), 7,05 (1H, s).

4. referenciapélda

Etil-3-(7-bróm-2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-propionát

10,5 g (65,8 mmol) etil-3-(2,3-dihidrobenzofurán-5il)-propionát és 5,94 g (72,4 mmol) nátrium-acetát 150 ml ecetsavval készült oldatához cseppenként hozzáadunk 10,5 g (65,8 mmol) brómot, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, és a szűrletet csökkentett

HU 224 220 Β1 nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített konyhasóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, azután csökkentett nyomáson bepároljuk, így 19,2 g (97%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.

NMR (CDCI₃) δ: 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,57 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,85 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,28 (2H, t, J=8,8 Hz), 4,13 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,65 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,97 (1H, s), 7,11 (1H, s).

A kapott vegyületet tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban.

5. referenciapélda

3- (7-Bróm-2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-propionsav 15 g nátrium-hidroxid 100 ml vizes oldatát hozzáadjuk 19,1 g (63,8 mmol) etil-3-(7-bróm-2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-propionát 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 12,8 g (73%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 117-118 °C.

NMR (CDCI3) δ: 2,64 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,87 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,82 (2H, t, J=8,8 Hz), 4,65 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,97 (1H, s), 7,11 (1H, s), rejtett (1H).

6. referenciapélda

4- Bróm-1,2,6,7-tetrahidro-8H-indeno[5,4-bJfuran8-on

10,1 ml (0,139 mól) tionil-kloridot hozzáadunk 12,7 g (46,2 mmol) 3-(7-bróm-2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-propionsavhoz, és az elegyet 75 °C-on 30 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így savkloridot kapunk. A kapott savkloridot cseppenként jeges hűtés közben hozzáadjuk 6,77 g (50,8 mmol) vízmentes alumínium-klorid 100 ml 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenziójához, és az elegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített konyhasóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk, majd etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így 1,00 g (9%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 149-150°C.

NMR (CDCI3) δ: 2,64-2,72 (2H, m), 3,08 (2H, t, J=5,8 Hz), 3,57 (2H, t, J=9,0 Hz), 4,76 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,41-7,43 (1H, m).

7. referenciapélda (E)-(4-Bróm-1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ilidén)-acetonitril

0,17 g (4,35 mmol) 60%-os nátrium-hidridet jeges hűtés közben hozzáadunk 0,77 g (4,35 mmol) dietil-ciano-metil-foszfonát 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és az elegyet 20 percig keverjük. Ezután hozzáadjuk 1,00 g (3,95 mmol) 4-bróm1,2,6,7-tetrahidro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 85:15-ről 8:2-re változó térfogatarányú elegyét használjuk, etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így 0,47 g (43%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 200-203 °C.

NMR (CDCI₃) δ: 3,02-3,18 (4H, m), 3,41 (2H, t, J=8,8 Hz), 4,77 (2H, t, J=8,8 Hz), 5,42-5,46 (1H, m), 7,31 (1H, s).

8. referenciapélda

3-(3-Fluor-4-metoxi-fenil)-propionsav

7,5 g (72,1 mmol) malonsavat és 0,84 g (9,83 mmol) piperidint hozzáadunk 10,1 g (65,5 mmol)

3- fluor-4-metoxi-benzaldehid 20 ml piridinnel készült oldatához, és az elegyet 120 °C-on 7 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a képződött csapadékot leszűrjük, majd szárítjuk, és tisztítás nélkül 300 ml ecetsavban oldjuk. A kapott oldathoz hozzáadunk 3 g 5%-os szénhordozós palládiumot (amely 50% vizet tartalmaz), és az elegyet hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 8,54 g (66%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 114-117 °C.

NMR (CDCI₃) δ: 2,65 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,89 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,87 (3H, s), 6,80-7,00 (3H, m), rejtett (1H).

9. referenciapélda

5-Fluor-6-metoxi-1 -indanon

A 6. referenciapélda szerinti eljárással 3-(3-fluor4- metoxi-fenil)-propiortsavból kapjuk a cím szerinti terméket 91%-os hozammal.

Olvadáspont: 152-153 °C (metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 2,71 (2H, t, J=5,7 Hz), 3,08 (2H, t, J=5,7 Hz), 3,92 (3H, s), 7,17 (1H, d, J=10,3 Hz), 7,29 (d, J=8,1 Hz).

Elemanalízis a C₁₀H₉FO₂ képletre számítva:

C(%) H(%) számított: 66,66 5,03 talált: 66,82 5,06

10. referenciapélda (E)-(5-Fluor-6-metoxi-indan-1-ilidén)-acetonitril A 7. referenciapélda szerinti eljárással 5-fluor-6metoxi-1-indanolból és dietil-ciano-etil-foszfonátból kapjuk a cím szerinti terméket 75%-os hozammal.

HU 224 220 Β1

Olvadáspont: 197-199 °C (hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 3,00-3,19 (4H, m), 3,92 (3H, s), 5,53 (1H, t, J=2,2 Hz), 7,02 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,07 (1H, d, J=10,3 Hz).

Elemanalízis a C₁₂H₁₀FNO képletre számítva:

C(%) H(%) N(%) számított: 70,93 4,96 6,89 talált: 70,65 5,13 6,99

11. referenciapélda

2-(5-Fluor-6-metoxi-indan-1-il)-etil-amin

A 18. példa szerinti módon (E)-5-(fluor-6-metoxi-indán-1-ilidén)-acetonitrilből kapjuk a cím szerinti terméket 88%-os hozammal olaj formájában.

NMR (CDCI3) δ: 1,50-1,80 (2H, m), 1,90-2,08 (1H, m),

2,20-2,40 (1H, m), 2,67-2,90 (4H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,87 (3H, s), 6,80 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,92 (1H, d, J=11,0 Hz), rejtett (2H).

12. referenciapélda

N-[2-(5-Fluor-6-metoxi-indan-1-il)-etil]-propionamid

2,5 g (27,0 mmol) propionil-kloridot jeges hűtés közben fokozatosan cseppenként hozzáadunk 4,35 g (20,8 mmol) 2-(5-fluor-6-metoxi-indan-1-il)-etil-amin tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített konyhasóoldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,87 g (88%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 76-78 °C.

NMR (CDCI3) δ: 1,16 (3H, t, J=7,7 Hz), 1,47-1,81 (2H, m), 1,94-2,41 (2H, m), 2,21 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,70-2,90 (2H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,38 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,87 (3H, s), 5,50 (1H, br s), 6,82 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,92 (1H, d, J=11,4 Hz).

Elemanalízis a C₁₅H₂₀NFO₂ képletre számítva:

C(%) H(%) N(%) számított: 67,90 7,60 5,28 talált: 67,83 7,27 5,25

13. referenciapélda

N-[2-(5-Fluor-6-hidroxi-indan-1-il)-etil]propionamid

7,9 g (31,5 mmol) bór-tribromidot jeges hűtés közben fokozatosan cseppenként hozzáadunk 4,18 g (15,8 mmol) N-[2-(5-fIuor-6-metoxi-indan-1-il)-etil]-propionamid 100 ml diklór-metánnal készült oldatához. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 2 óra hosszat keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és szobahőmérsékleten további 3 óra hosszat keverjük, ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített konyhasóoldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,68 g (93%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 93-96 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,20 (3H, t, J=7,7 Hz), 1,47-1,80 (2H, m), 1,88-2,10 (1H, m), 2,22 (2H, q, J=7,7 Hz),

2.20- 2,40 (1H, m), 2,65-2,90 (2H, m), 2,95-3,13 (1H, m), 3,37 (2H, q, J=7,5 Hz), 5,59 (1H, br, s),

6,09 (1H, br s), 6,83 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,89 (1H, d,

J=10,6 Hz).

Elemanalízis a C₁₄H₁₈NFO₂ képletre számítva:

C(%) H(%) N(%) számított: 66,91 7,22 5,57 talált: 66,84 7,10 5,54

14. referenciapélda

N-[2-{5-Fluor-6-(2-propinil-oxi)-indan-1-il}-etil]propionamid

1,37 g (9,95 mmol) kálium-karbonátot és 2,4 g (19,9 mmol) propargil-bromidot hozzáadunk 0,5 g (1,99 mmol) N-[2-(5-fluor-6-hidroxi-indan-1-il)-etil]-propionamid 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához, és az elegyet 120 °C-on 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített konyhasóoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 0,56 g (97%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 78-81 °C (etil-acetáttal átkristályosítva) NMR (CDCI3) δ: 1,16 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,50-1,83 (2H,

m), 1,91-2,11 (1H, m), 2,21 (2H, q, J=7,5 Hz),

2.20- 2,41 (1H, m), 2,55 (1H, t, J=2,3 Hz),

2,65-2,95 (2H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,38 (2H, q,

J=7,5 Hz), 4,74 (2H, d, J=2,2 Hz), 5,47 (1H, br s),

6,91 (1H, s), 6,96 (1H,s).

15. referenciapélda

Etil-3-(6,7-dibróm-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)propionát

0,80 g (5,01 mmol) brómot cseppenként hozzáadunk 1,0 g (3,34 mmol) etil-3-(7-bróm-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-propionát és 10 mg vas 10 ml ecetsavval készült eiegyéhez, és a reakcióelegyet 50 °C-on 5 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített vizes nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,67 g (53%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 42-43 °C.

HU 224 220 Β1

NMR (CDCI₃) δ: 1,25 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,60 (2H, t,

J=7,7 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,27 (2H, t,

J=8,8 Hz), 4,14 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,68 (2H, t,

J=8,8 Hz), 7,06 (1H, s).

16. referenciapélda

3-(6,7-Dibróm-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)propionsav

Az 5. referenciapélda szerinti eljárással etil-3(6,7-dibróm-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-propionátból kapjuk a cím szerinti terméket 93%-os hozammal. Olvadáspont: 177-178 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 2,67 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,08 (2H, t,

J=7,5 Hz), 3,27 (2H, t, J=8,8 Hz), 4,68 (2H, t,

J=8,8 Hz), 7,07 (1H,s).

17. referenciapélda

4,5-Dibróm-1,2,6,7-tetrahidro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on (17) képletű vegyület

A 6. referenciapélda szerinti eljárással 3-(6,7-dibróm-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-propionsavból kapjuk a cím szerinti terméket 88%-os hozammal.

Olvadáspont: 224-226 °C (kloroform és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 2,72 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,05 (2H, t,

J=5,9 Hz), 3,55 (2H, t, J=9,0 Hz), 4,79 (2H, t,

J=9,0 Hz).

18. referenciapélda

1,2,6,7-Tetrahidro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on (18) képletű vegyület

2,9 g 50% víztartalmú 5%-os szénhordozós palládiumot és 17,9 g (0,22 mól) nátrium-acetátot hozzáadunk 29,0 g (87,4 mmol) 4,5-dibróm-1,2,6,7-tetrahidro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on 550 ml ecetsavval készült oldatához, és a reakcióelegyet hidrogénatmoszférában normálhőmérsékleten és normálnyomáson katalitikusán redukáljuk. A számított mennyiségű hidrogén abszorbeálódása után a szénhordozós palládiumot leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített vizes nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 15:85 térfogatarányú elegyét használjuk, így

13,5 g (89%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 133-134 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 2,68 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,08 (2H, t,

J=5,9 Hz), 3,47 (2H, t, J=8,8 Hz), 4,65 (2H, t,

J=8,8 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,21 (1H, d,

J=8,1 Hz).

Elemanalízis a C₁₁H₁₀O₂ képletre számítva:

C(%) H(%) számított: 75,84 5,79 talált: 75,69 5,75

19. referenciapélda (E)-(1,6,7,8- Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ilidén)-acetonitril

A 7. referenciapélda szerinti eljárással 1,2,6,7-tetrahidro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-onból és dietil-ciano-metil-foszfonátból kapjuk a cím szerinti terméket 60%-os hozammal.

Olvadáspont: 149-151 °C (metanolból átkristályosítva) NMR (CDCI3) δ: 3,00-3,20 (4H, m), 3,31 (2H, t,

J=8,8 Hz), 4,67 (2H, t, J=8,8 Hz), 5,45 (1H, t,

J=2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,11 (1H, d,

J=8,1 Hz).

Elemanalízis a C₁₃H₁₁NO képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	79,17	5,62	7,10
talált:	79,21	5,82	7,18

20. referenciapélda (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan8-il)-etil-amin-hidroklorid

Egy 200 ml-es Hastelloy autoklávba nitrogénatmoszférában bemérünk 1,00 g (5,00 mmol) (E)-2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ilidén)-etil-amint, 21,0 mg Ru₂CI₄[(R)-BINAP]₂NEt₃-t és 10 ml metanolt. Az edénybe 10,13 MPa nyomás eléréséig hidrogéngázt vezetünk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 50 °C-on keverjük. A reakciórendszer nyomását normálnyomásra csökkentjük, majd a konverzió mértékét és az (S)-2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil-amin-temriék optikai tisztaságát nagy sebességű folyadékkromatográfiás úton meghatározzuk. A konverzió mértéke 100%-nak és az optikai tisztaság 88,8% e.e.-nek adódik.

A reakcióelegy csökkentett nyomáson történő bepárlásával kapott 1,02 g maradékhoz 10 ml toluolt adunk. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, és keverés közben hozzáadunk 10 ml 2%-os sósavat. A reakcióelegyet ezután 30 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,21 g maradékot kapunk. Ezt a maradékot 5 ml metanolban oldjuk, és hozzáadunk 10 ml acetont. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, majd leszűrjük, így 0,64 g cím szerinti terméket kapunk. A szűrletet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 0,34 g bepárlási maradékot 1,5 ml metanol és 3,0 ml aceton elegyéből átkristályosítjuk, így 0,17 g cím szerinti terméket kapunk, az összes hozam 0,81 g (68%). Ezt a hidrokloridsót 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal feldolgozzuk, így (S)-2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil-amint kapunk. A termék optikai tisztaságát nagy sebességű folyadékkromatográfiás úton meghatározzuk, ami 100% e.e.-nek adódik.

21. referenciapélda (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan8-il)-etil-amin

Egy 200 ml-es Hastelloy autoklávba nitrogénatmoszférában bemérünk 0,20 g (1,00 mmol) (S)-2(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil-amint, 0,42 g Ru₂CI₄[(R)-BINAP]₂NEt₃-t, 20 ml metanolt és

HU 224 220 Β1 ml metilén-kloridot. A reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük, majd az edénybe 50 atm nyomás eléréséig hidrogéngázt vezetünk. A reakcióelegyet 15 percig 50 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és a nyomását normálértékre csökkentjük. A reakcióelegyhez hozzáadjuk 20,0 g (99,4 mmol) (E)-2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ilidén)-etil-amin 30 ml metanollal készült oldatát. A reakcióedénybe 10,13 MPa nyomásig újra hidrogéngázt vezetünk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 55 °C-on keverjük. Ezután az edény nyomását normálértékre csökkentjük, majd a konverzió mértékét és a termék, az (S)-2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil-amin optikai tisztaságát nagy sebességű kromatográfiás úton meghatározzuk. A konverzió mértéke 100%-nak és az optikai tisztaság 90,3% e.e.-nek adódik.

22. referenciapélda (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan8-il)-etil-amin

Egy 100 ml-es Hastelloy autoklávba nitrogénatmoszférában bemérünk 0,50 g (2,50 mmol) (E)-2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ilidén)-etil-amint, 5,0 mg Ru₂CI₄[(R)-TBINAR]2NEt3-t és 5,0 ml metanolt, majd az edénybe 10,13 MPa nyomásig hídrogéngázt vezetünk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 50 °C-on keverjük. Ezután az edény nyomását normálértékre csökkentjük, és a konverzió mértékét és az (S)-2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil-amin-termék optikai tisztaságát nagy sebességű folyadékkromatográfiás módon meghatározzuk. A konverzió mértéke 100%-nak, az optikai tisztaság 74,0% e.e.-nek adódik.

23-25. referenciapéldák

A 22. példa szerinti módon járunk el, azonban a katalizátort a következő vegyületekkel helyettesítjük: Ru(OCOCH₃)₂[(R)-BINAP], Ru(OCOCH₃)₂[(R)-T-BINAP], illetve Ru₂CI₄((R)-DM-BINAP]₂NEt₃, és a hidrogénezést ugyanolyan módon végezzük, [gy a követke-

ző eredményeket kapjuk:
Katalizátor	Konverzió	Optikai tisztaság
23. ref.-példa, Ru(OAc)₂[(R)-BINAP]	100%	75,4% e.e.
24. ref.-példa, Ru(OAc)₂[(R)-T-BINAP]	100%	74,0% e.e.
25. ref.-példa, Ru₂CI₄[(R)-DM-BINAP]₂NEt₃	100%	36,4% e.e.
A 20-25. referenciapéldákban a konverzió mérté-

kének és az optikai tisztaságnak a nagy sebességű folyadékkromatográfiás úton történő meghatározásához a következő körülményeket alkalmazzuk:

Nagy sebességű folyadékkromatográfia: SHIMAZU

SCL-10A

Oszlop: ULTRON ES-OVM (4,6 m><150 mm, SHINWA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)

Mobil fázis: 40 mmol/l KH₂PO₄ vizes oldat/etanol=90/10 (pH=7,5 NaOH)

Hullámhossz: UV 280 nm

Átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc.

26. referenciapélda (E)-(6-Metoxi-indan-1-ilidén)-acetonitril

A 7. referenciapélda szerinti eljárással dietil-6-metoxi-1-indanonból és dietil-ciano-metil-foszfonátból kapjuk a cím szerinti terméket 73%-os hozammal. Olvadáspont: 92-95 °C (etil-acetátból átkristályosítva). NMR (CDCI₃) δ: 2,97-3,20 (4H, m), 3,84 (3H, s), 5,61 (1H, t, J=2,6 Hz), 6,95-7,03 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J=0,7 és 8,1 Hz).

Elemanalízis a C^H-nNO képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	77,81	5,99	7,56
talált:	77,79	6,01	7,58

27. referenciapélda (E)-2-(6-Metoxi-indan-1-ilidén)-etil-amin-hidroklorid

5,0 g (27 mmol) (E)-(6-metoxi-indan-1-ilidén)-acetonitril 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 250 ml ammóniával telített etanolt és 10 g Raney-kobaltot. A reakcióelegyet 5 óra hosszat szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában (490,3 kPa) keverjük. Ezután a Raney-kobaltot leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így (E)-2-(6-metoxi-indan-1-ilidén)-etil-amint kapunk. A kapott olajos maradékot 20 ml-es etanolban oldjuk, -40 °C-ra lehűtjük, és sósavval telített etanolt adunk hozzá. A kivált kristályos csapadékot leszűrjük, így 4,3 g (71%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 177-179 °C.

NMR (d₆-DMSO, D₂O) δ: 2,76-3,00 (4H, m), 3,40-3,65 (2H, m), 3,77 (3H, s), 5,98 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,85 (1H, dd, J=2,2 és 8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J=2,2 Hz),

7,22 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,22 (2H, br s).

Elemanalízis a C₁₂H₁₅NO.HCI képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)	Cl(%)
számított:	63,85	7,14	6,21	15,71
talált:	63,53	6,85	6,16	15,40

28. referenciapélda (E)-N-[2-(6-Metoxi-indan-1-ilidén)-etil]-propionamid A 12. referenciapélda szerinti eljárással (E)-2(6-metoxi-indan-1-ilidén)-etil-aminból és propionil-kloridból kapjuk a cím szerinti terméket 78%-os hozammal.

Olvadáspont: 129-131 °C (etil-acetátból átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,18 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,24 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,73-2,86 (2H, m), 2,90-3,20 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,04 (2H, t, J=6,2 Hz), 5,55 (1H, br s), 5,88 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J=2,4 és 8,1 Hz), 6,93 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,1 Hz).

Elemanalízis a C₁₅H₁₉NO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	73,44	7,81	5,71
talált:	72,91	7,81	5,58

29. referenciapélda (S)-N-[2-(6-Metoxi-indan-1-il)-etil]-propionamid 70 ml gázmentesített abszolút metanolba bemértünk 3,5 g (14,26 mmol) (E)-N-[2-(6-metoxi-indan-1-ili51

HU 224 220 Β1 dén)-etil]-propionamidot és 120 mg (142 pmol) Ru(OCOCH₃)₂[(S)-BINAP]-t. Az oldatot 70 °C-on 3 óra hosszat autoklávban 9,1 MPa hidrogénnyomás mellett keverjük. A reakcióelegyet ezután egy királis oszlopon nagy sebességű folyadékkromatográfiás úton elemez- 5 zük, az (S)-N-[2-(6-metoxi-indan-1-il)-etil]-propionamid optikai tisztasága 95% e.e.-nek adódik, a hozam 99%-os.

A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajos maradékot rövid oszlopon kro- 10 matográfiásan tisztítjuk (7 g szilikagélen), majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 2,92 g (83%) cím szerinti terméket kapunk, melynek optikai tisztasága legalább 99% e.e., és a kémiai tisztasága legalább 99%. 15 [a]$=-7,0° (c=1,000, etanol)

Olvadáspont: 76-77 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,15 (3H, t, J=8 Hz), 1,56-1,64 (1H, m), 1,72 (1H, qd, J=8 és 13 Hz), 2,04 (1H, dtd, J=4, 20 8 és 13 Hz), 2,19 (2H, q, J=8 Hz), 2,32 (1H, dtd,

J=4, 8 és 13 Hz), 2,77 (1H, td, J=8 és 16 Hz), 2,85 (1H, dtd, J=4, 8 és 16 Hz), 3,11 (1H, ddt, J=4, 8 és 14 Hz), 3,34 (3H, s), 3,37-3,41 (2H, m), 5,53 (1H, br s), 6,71 (1H, dd, J=2 és 8 Hz), 6,75 (1H, d, 25 J=2 Hz), 7,10 (1H, d, J=8 Hz).

ten 10 percig keverjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes konyhasóoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 51,12 g (94%) cím szerinti terméket kapunk.

[α]ϊ?=+2,7° (c=1,001, etanol)

Olvadáspont: 146-148 °C (etil-acetátból átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,16 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,50-1,80 (2H, m), 1,90-2,40 (1H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 2,24 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65-2,95 (2H, m), 3,00-3,18 (1H, m), 3,38 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,82 (1H, br s), 6,86 (1H, s), 7,27 (1H, s), rejtett (1H).

Elemanalízis a C₁₄H₁₈BrNO₂ képletre számítva:

C(%) H(%) N(%) számított: 53,86 5,81 4,49 talált: 53,85 5,78 4,52

Elemanalízis a C₁₅H₂₁NO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	72,84	8,56	5,66
talált:	72,59	8,50	5,84	30

30. referenciapélda (S)-N-[2-(5-Bróm-6-metoxi-indan-1-il)-etil]propionamid

A 4. referenciapélda szerinti eljárással (S)-N-[2(6-metoxi-indan-1 -il)-etil]-propionamidból brómmal kapjuk a cím szerinti terméket 86%-os hozammal. [α]$=+5,2° (c=1,000, etanol)

Olvadáspont: 105-107 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,16 (3H, t, 3=7,7 Hz), 1,49-1,81 (2H, m), 1,98-2,41 (2H, m), 2,21 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,69-2,98 (2H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,39 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,88 (3H, s), 5,48 (1H, br s), 6,78 (1H, s), 7,37 (1H, s).

Elemanalízis a C₁₅H₂₀BrNO₂ képletre számítva:

C(%) H(%) N(%) számított: 55,23 6,18 4,29 talált: 55,15 6,18 4,25

32. referenciapélda (S)-N-[2-(6-Allil-oxi-5-bróm-indan-1-il)-etil]propionamid

48,8 g (156 mmol) (S)-N-[2-(5-bróm-6-hidroxi-indan-1-il)-etíl]-propionamid 110 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát jéggel hűtjük, és fokozatosan hozzáadunk 6,35 g (172 mmol, 65%-os) nátrium-hidridet. A reakcióelegyet körülbelül 15 percig keverjük. Amikor a hidrogén buborékolása megszűnik, hozzáadunk 22,7 g (188 mmol) allil-bromidot, és a reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és híg sósavval semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített konyhasóoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 52,97 g (96%) cím szerinti terméket kapunk.

[a]$=+3,7° (c=1,003, etanol)

Olvadáspont: 86-87 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,16 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,48-1,80 (2H, m), 1,90-2,40 (2H, m), 2,20 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,70-2,91 (2H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,37 (2H, q, J=7,4 Hz), 4,59 (2H, m), 5,25-5,60 (3H, m), 5,97-6,20 (1H, m), 6,76 (1H, s), 7,37 (1H, s).

Elemanalízis a C₁₇H₂₂BrNO₂ képletre számítva:

C(%) H(%) N(%)

31. referenciapélda (S)-N-[2-(5-Bróm-6-hidroxi-indan-1-il)-etil]propionamid

56,7 g (174 mmol) (S)-N-[2-(5-bróm-6-metoxi-indan-1-il)-etil]-propionamid 400 ml diklór-metánnal készült oldatát -30 °C-ra hűtjük, majd cseppenként lassan hozzáadunk 95,8 g (382 mmol) bór-tribromidot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, miközben a hőmérsékletet -20 °C és -15 °C között tartjuk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, szobahőmérsékleszámított:

talált:

57,96

57,91

6,29

6,28

3,98

4,04

33. referenciapélda (S)-N-[2-(7-Allil-5-bróm-6-hidroxi-indan-1-il)etilj-propionamid

50,75 g (144 mmol) (S)-N-[2-(6-allil-oxi-5-bróm-indan-1-il)-etil]-propionamid 150 ml N,N-dietil-anilinnel készült oldatát 2,5 óra hosszat 200-205 °C-on argonatmoszférában keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd az Ν,Ν-dietil-anilint csökkentett nyomáson ledesztillál52

HU 224 220 Β1 juk, így olajos maradékot kapunk, amelyhez 50 ml vizet, 50 ml 2 n sósavat és 100 ml etil-acetátot adunk. Az elegyet kétszer extraháljuk, az extraktumot telített vizes konyhasóoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 40,6 g (80%) cím szerinti terméket kapunk.

[afi?=-51,3° (c=1,003, etanol)

Olvadáspont: 85-87 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) 8: 1,14 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,45-2,13 (4H, m), 2,18 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68-3,65 (7H, m), 4,93-5,13 (2H, m), 5,41 (1H, br s), 5,49 (1H, s),

5,89-6,10 (1H, m), 7,20 (1H,s).

Elemanalízis a C₁₇H₂₂BrNO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)	Br(%)
számított:	57,96	6,29	3,98	22,68
talált:	57,95	6,22	4,00	22,52

34. referenciapélda (S)-N-[2-{5-Bróm-6-hidroxi-7-(2-hidroxi-etil)indan-1-il}-etil]-propionamid

588 mg (1,67 mmol) (S)-N-[2-(7-allil-5-bróm-6-hidroxi-indan-1-il)-etil]-propÍonamid 30 ml metanollal készült oldatát körülbelül -70 °C-ra lehűtjük, és 5 percig ózont vezetünk bele. A kiindulási anyag eltűnése után fölösleges mennyiségű 510 mg (13,4 mmol) nátrium-bór-hidrid-port adunk a reakcióelegyhez körülbelül -70 °C-on az ózon elbontására. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, híg sósavval semlegesítjük, majd etil-acetát és butanol 1:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel mossuk, így 0,59 g (99%) cím szerinti terméket kapunk.

[aj^°=—43,7° (c=1,002, etanol)

Olvadáspont: 85-87 °C (etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,13 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,40-2,10 (4H, m), 2,17 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,62-3,01 (4H, m), 3,07-3,22 (1H, m), 3,28 (2H, q, J=6,8 Hz), 3,89 (2H, br s), 5,47 (1H, t, J=3,7 Hz), 6,31 (1H, br s), 7,20 (1H,s), 9,07 (1H, s).

Elemanalízis a C₁₆H₂₂BrNO₃ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)	Br(%)
számított:	53,94	6,22	3,93	22,43
talált:	53,97	6,09	3,97	22,40

35. referenciapélda (S)-N-[2-{6-Hidroxi-7-(2-hidroxi-etil)-indan-1-il}etil]-propionamid

590 mg (1,66 mmol) (S)-N-[2-{5-bróm-6-hidroxi-7(2-hidroxi-etil)-indan-1-il)-etil]-propionamid, 184 mg (1,82 mmol) trietil-amin és 100 mg 5%-os szénhordozós palládium metanolos szuszpenzióját hidrogénatmoszférában katalitikusán redukáljuk. Amikor a számított mennyiségű hidrogén abszorbeálódott, a katalizátort leszűrjük. A szűrletet híg sósavval enyhén megsavanyítjuk, majd etil-acetát és butanol 1:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ezután a maradékot dietil-éterrel mossuk, így 0,42 g (91%) cím szerinti terméket kapunk.

[a]%°=-69,7° (c=1,002, etanol)

Olvadáspont: 144-146 °C (etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,12 (3H, t, J=7,7 Hz), 1,45-2,10 (4H, m), 2,16 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,60-3,00 (4H, m), 3,10-3,23 (1H, m), 3,29 (2H, q, J=6,8 Hz), 3,86 (2H, q, J=5,5 Hz), 5,00 (1H, t, J=4,4 Hz), 6,41 (1H, brs), 6,69 (1H, d, 3=7,9 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,9 Hz),

8,86 (1H, s).

Elemanalízis a C₁₆H₂₃NO₃ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	69,29	8,36	5,05
talált:	69,46	8,28	5,11

36. referenciapélda

6,7-Dimetoxi- 1-indanon

A 18. referenciapélda szerinti eljárással 4-bróm-6,7dimetoxi-1-indanonból olajos termék formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet 84%-os hozammal.

NMR (CDCI₃) δ: 2,69 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,04 (2H, t,

J=6,0 Hz), 3,89 (3H, s), 4,00 (3H, s), 7,10 (1H, d,

J=8,4 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,4 Hz).

37. referenciapélda (E)-(6,7-Dimetoxi-indan-1 -ilidén)-acetonitril

A 7. referenciapélda szerinti eljárással 6,7-dimetoxi-1-indanonból és dietil-ciano-metil-foszfonátból kapjuk a cím szerinti terméket 81 %-os hozammal. Olvadáspont: 111-113 °C (etil-acetátból átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 2,95-3,15 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,24 (1H, t, J=2,4 Hz), 6,95 (1H, d,

J=8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,6 Hz).

Elemanalízis a C₁₃H₁₃NO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	72,54	6,09	6,51
talált;	72,38	6,11	6,53

38. referenciapélda

2-(6,7-Dimetoxi-indan-1 -il)-etil-amin-hidroklorid

1,8 g (8,36 mmol) (E)-(6,7-dimetoxi-indan-1-ilidén)-acetonitril 10 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,5 g Raney-nikkelt (W2) és 20 ml 4 mol/l-es etanolos ammóniaoldatot. Az elegyet 6 óra hosszat 60 °C-on 405,2 kPa hidrogénnyomáson keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml etanolban oldjuk, és hozzáadunk 0,2 g 50% víztartalmú 5%-os szénhordozós palládiumot. A reakcióelegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten normálnyomáson hidrogénatmoszférában keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, így

HU 224 220 Β1 (E)-2-(6,7-dimetoxi-indan-1-il)-etil-amint kapunk. Ezt a vegyületet 2 ml etanolban oldjuk, sósavval telített etanolt adunk hozzá. A kivált kristályos csapadékot leszűrjük, így 1,68 g (78%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 141-143 °C (etanolból átkristályosítva) NMR (d₆-DMSO) δ: 1,59-1,83 (2H, m), 1,95-2,26 (2H,

m), 2,60-2,94 (4H, m), 3,21-3,41 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,83 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,89 (1H,d, J=8,4 Hz), 7,99 (2H, br s).

Elemanalízis a C₁₈H₁₉NO₂.HCI képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)	Cl(%)
számított:	60,58	7,82	5,43	13,75
talált:	60,03	7,55	5,66	14,11

39. referenciapélda

N-[2-(6,7-Dímetoxi-indan-1 -il)-etil]-acetamid A 12. referenciapélda szerinti eljárással 2-(6,7-dimetoxi-indan-1-il)-etil-aminból acetil-kloriddal kapjuk a cím szerinti terméket 83%-os hozammal.

Olvadáspont: 79-81 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,70-1,93 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,15-2,36 (1H, m), 2,67-3,21 (3H, m), 3,25-3,53 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,90 (1H, br s), 6,75 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz).

Elemanalízis a C₁₅H₂₁NO₃ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	68,42	8,94	5,32
talált:	68,16	7,78	5,35

40. referenciapélda

N-[2-(6,7-Dimetoxi-indan-1-il)-etil]-propionamid A 12. referenciapélda szerinti eljárással 2-(6,7-dimetoxi-indan-1-il)-etil-aminból propionil-kloriddal kapjuk a cím szerinti terméket 86%-os hozammal. Olvadáspont: 90-92 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,14 (3H, t, 3=7,7 Hz), 1,70-1,94 (3H, m), 2,10-2,36 (1H, m), 2,18 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,65-3,20 (3H, m), 3,25-3,55 (2H, m), 3,85 (3H, s),

3,87 (3H, s), 5,90 (1H, br s), 6,75 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,90 (1H,d, J=8,0 Hz).

Elemanalízis a C₁₆H₂₃NO₃ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított;	69,29	8,36	5,05
talált:	69,23	8,09	5,14

41. referenciapélda

N-[2-(6,7-Dimetoxi-indan- 1-il)-etil]-butiramid A 12. referenciapélda szerinti eljárással 2-(6,7-dimetoxi-indan-1-il)-etil-aminból butiril-kloriddal kapjuk a cím szerinti terméket 84%-os hozammal.

Olvadáspont: 66-68 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,57-1,95 (5H, m), 2,10-2,35 (1H, m), 2,13 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,66-3,20 (3H, m), 3,26-3,55 (2H, m), 3,85 (3H, s),

3,87 (3H, s), 5,87 (1H, br s), 6,75 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,90 (1H,d, J=8,1 Hz).

Elemanalízis a Ο-|₇Η₂₅ΝΟ₃ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	70,07	8,65	4,81
talált:	69,84	8,43	4,80

42. referenciapélda

N-[2-(6,7-Dihidroxi-indan-1-il)-etil]-propionamid A 31. referenciapélda szerinti eljárással N-[2(6,7-dimetoxi-indan-1-il)-etil]-propionamidból kapjuk a cím szerinti terméket 73%-os hozammal.

Olvadáspont: 98-101 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,60-1,98 (3H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,31 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,60-3,15 (3H, m), 3,22-3,40 (1H, m), 3,52-3,75 (1H, m), 5,95 (1H, s), 6,01 (1H, br s), 6,63 (1H, d, 3=7,9 Hz), 6,74 (1H, d, 3=7,9 Hz), 9,62 (1H, s).

Elemanalízis a C₁₄H₁₉NO₃ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	67,45	7,68	5,62
talált:	67,35	7,60	5,66

43. referenciapélda

N-[2-(6,7-Dihidroxi-indan-1-il)-etil]-butiramid

A 31. referenciapélda szerinti eljárással N-[2(6,7-dimetoxi-indan-1-il)-etil]-butiramidból kapjuk a cím szerinti terméket olaj formájában 92%-os hozammal. NMR (CDCI3) δ: 0,96 (3H, t, 3=7,5 Hz), 1,60-2,00 (5H,

m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,23 (2H, t, J=7,5 Hz),

2,60-2,78 (1H, m), 2,80-3,00 (1H, m), 3,03-3,21 (1H, m), 3,22-3,40 (1H, m), 3,42-3,61 (1H, m),

6,20 (1H, br s), 6,38 (1H, br s), 6,62 (1H, d,

J=7,7 Hz), 6,74 (1H, d, J=7,7 Hz), 9,13 (1H, br s).

44. referenciapélda

6-Metoxi-7-nitro-1-indanon

30,0 g (185 mmol) 6-metoxi-1-indanon 130 ml koncentrált kénsavval készült oldatához hozzáadjuk 24,3 g (0,24 mól) kálium-nitrát 100 ml koncentrált kénsavval készült oldatát, miközben a belső hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 20 percig kezeljük, majd jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 21,7 g (58%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 155-158 °C.

NMR (CDCI₃) δ: 2,78 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,13 (2H, t,

J=5,6 Hz), 3,94 (3H, s), 7,34 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J=8,4 Hz).

45. referenciapélda (E)-(6-Metoxi-7-nitro-indan-1-ilidén)-acetonitril

A 7. referenciapélda szerinti eljárással 6-metoxi-7-nitro-1-indanonból dietil-ciano-metil-foszfonáttal kapjuk a cím szerinti terméket 84%-os hozammal. Olvadáspont: 138-141 °C (etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

HU 224 220 Β1

NMR (CDCI₃) δ: 3,00-3,20 (4H, m), 3,92 (3H, s), 5,42 (1H, t, J=2,6 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,43 (1H, d, J=8,6 Hz).

46. referenciapélda (E)-(7-Amino-6-metoxi-indan-1-ilidén)-acetonitril A 3. referenciapélda szerinti eljárással (E)-(6-metoxi-7-nitro-indan-1-ilidén)-acetonitrilből kapjuk a cím szerinti terméket 79%-os hozammal.

Olvadáspont: 119-121 °C (hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 2,90-3,20 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,23 (2H, br s), 5,60 (1H, t, J=2,2 Hz), 6,69 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,0 Hz).

47. referenciapélda

N-[2-(7-Amino-6-metoxi-indan-1-il)-etil]-acetamid A 38. referenciapélda szerinti eljárással az (E)(7-amino-6-metoxi-indan-1-ilidén)-acetonitrilből 2-(7-amino-6-metoxi-indan-1-il)-etil-amint állítunk elő. Az így kapott nyersterméket további tisztítás nélkül az alábbi reakcióban használjuk. 30 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk 3,3 g (17,2 mmol) 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 2,2 g (14,4 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-monohidrátot. A szuszpenzióhoz jeges hűtés közben hozzáadunk 0,65 ml ecetsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd jégen lehűtjük. Az elegyhez cseppenként hozzáadjuk az előbbi nyers 2-(7-amino-6-metoxi-indan-1-il)-etil-amin 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisból a hidrokloridsót 2 n sósavval extraháljuk. Ezután a kapott vizes fázis pH-ját 4 n nátrium-hidroxid-oldattal 10 értékre állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és etanol 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,6 g (66%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 94-97 °C (etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,60-2,10 (6H, m), 2,20 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,92 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,32 (2H, q, J=5,0 Hz), 3,78 (2H, brs), 3,83 (3H, s), 5,70 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,60 (1H, d, J=8,0 Hz).

48. referenciapélda

N-[2-(7-Amino-6-metoxi-indan-1-il)-etil]-propionamid A 47. referenciapélda szerinti eljárással (E)-(7-amino-6-metoxi-indan-1 -ilidén)-acetonitrilből propionsavval a cím szerinti terméket kapjuk 40%-os hozammal. Olvadáspont: 71-73 °C (etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,09 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,6-2,0 (3H, m), 2,12 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,25 (1H, m), 2,7-3,2 (3H, m), 3,34 (2H, q, J=5,0 Hz), 3,80 (2H, br s), 3,83 (3H, s), 5,67 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,66 (1H,d, J=8,0 Hz).

49. referenciapélda

N-[2-(7-Amino-6-metoxi-indan-1-il)-etil]-butiramid A 47. referenciapélda szerinti eljárással (E)-(7-amino-6-metoxi-indan-1-ilidén)-acetonitrilből vajsavval kapjuk a cím szerinti terméket 71%-os hozammal. Olvadáspont: 65-68 °C (etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 0,91 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,50-2,40 (8H, m), 2,60-3,20 (3H, m), 3,34 (2H, q, J=5,1 Hz), 3,80 (2H, br s), 3,83 (3H, s), 5,67 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,66 (1H, d, J=8,2 Hz).

50. referenciapélda

N-[2-(7-Amino-6-hidroxi-indan-1-il)-etil]-acetamid-hidroklorid

1,1 g (4,4 mmol) N-[2-(7-amino-6-metoxi-indan-1-il)-etil]-acetamid 20 ml diklór-metánnal készült oldatához cseppenként fokozatosan hozzáadunk

2,1 ml (22,1 mmol) bór-tribromidot. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd vízbe öntjük, és 10% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 10.Ί térfogatarányú elegyét használjuk, így 630 mg (61 %) N-[2-(7-amino-6-hidroxi-indan-1 -il)-etil]-acetamidot kapunk. A termék egy részletét etanolban oldjuk, és sósavval telített etanolt adunk hozzá. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradék kristályos csapadékot etanolbói átkristályosítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk.

Olvadáspont: 225-228 °C (etanolbói átkristályosítva) NMR (d₆-DMSO) δ: 1,30-1,80 (2H, m), 1,83 (3H, s),

1,90-2,20 (2H, m), 2,60-3,50 (5H, m), 6,79 (1H, d,

J=8,2 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,96 (1H, br s),

10,32 (1H, br s), rejtett (2H).

51. referenciapélda

N-[2-(7-Amino-6-hidroxi-indan-1-il)-etil]-propionamid

Az 50. referenciapélda szerinti eljárással N-[2(7-amino-6-metoxi-indan-1-il)-etil]-propionamidból kapjuk a cím szerinti terméket 88%-os hozammal olaj formájában.

NMR (CDCI₃) δ: 1,11 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,60-2,20 (3H, m), 2,14 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,23 (1H, m), 2,70-2,90 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,34 (2H, q, J=5,1 Hz), 4,10 (2H, br s), 5,69 (1H, br s), 6,52 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,60 (1H, d, J=7,6 Hz), rejtett (1H).

52. referenciapélda

N-[2-(7-Amino-6-hidroxi-indan-1 -il)-etil]-butiramid Az 50. referenciapélda szerinti eljárással N-[2-(7-amino-6-metoxi-indan-1-il)-etil]-butiramidból kapjuk a cím szerinti terméket 89%-os hozammal olaj formájában. NMR (CDCI3) δ: 0,90 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,50-1,90 (6H,

m), 2,04 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,23 (1H, m), 2,60-2,90 (2H, m), 3,10-3,40 (3H, m), 4,40 (2H, br s), 5,86 (1H, br s), 6,50 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,62 (1H, d, J=8,0 Hz).

HU 224 220 Β1

53. referenciapélda

N-[2-(5-Bróm-6-(2-propinil)-oxi-indan-1-il)-etil]-propionamid

A 32. referenciapélda szerinti eljárással N-[2(5-bróm-6-hidroxi-indan-1-il)-etil]-propionamidból propargil-bromiddal kapjuk a cím szerinti terméket 99%-os hozammal.

Olvadáspont: 104-107 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,16 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,50-2,40 (6H, m), 2,55 (1H, t, J=2,3 Hz), 2,7-3,2 (3H, m), 3,38 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,76 (2H, d, J=2,3 Hz), 5,48 (1H, brs), 6,93 (1H, s), 7,38 (1H,s).

54. referenciapélda

N-[2-(6-Allil-oxi-5-bróm-indan-1-il)-etil]-propionamid A 32. referenciapélda szerinti eljárással N-[2(5-bróm-6-hidroxi-indan-1 -il)-etil]-propionamidból allil-bromiddal kapjuk a cím szerinti terméket 93%-os hozammal. NMR (CDCIg) δ: 1,16 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,60-2,20 (4H, m), 2,32 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,6-3,2 (3H, m), 3,32 (2H, q, J=5,3 Hz), 4,60 (2H, d, J=4,6 Hz), 5,28 (1H, d, J=10,6 Hz), 5,43 (1H, s), 5,52 (1H, br s), 6,05 (1H, m), 6,78 (1H,s), 7,35 (1H,s).

55. referenciapélda

N-[2-(5-Bróm-6-(2-metil-2-propenil)-oxi-indan1 -il)-etil]-propionamid

A 32. referenciapélda szerinti eljárással N-[2(5-bróm-6-hidroxi-indan-1 -il)-etil]-propíonamídból metallil-kloriddal kapjuk a cím szerinti terméket 84%-os hozammal.

Olvadáspont: 105-108 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,16 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,86 (3H, s), 1,9-2,4 (6H, m), 2,80 (2H, m), 3,08 (1H, m), 3,38 (2H, q, J=7,6 Hz), 4,47 (2H, s), 5,00 (1H, s), 5,17 (1H, s), 5,40 (1H, br s), 6,76 (1H, s), 7,37 (1H, s).

56. referenciapélda

N-[2-(7-Allil-5-bróm-6-hidroxi-indan-1-il)-etil]-propionamid

A 33. referenciapélda szerinti eljárással N-[2(5-bróm-6-allil-oxi-indan-1-il)-etil]-propionamidból kapjuk a cím szerinti terméket 87%-os hozammal olaj formájában.

NMR (CDCI3) δ: 1,14 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,50-2,10 (4H, m), 2,18 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,70-3,70 (7H, m),

4.90- 5,20 (2H, m), 5,41 (1H, br s), 5,49 (1H, s),

5.90- 6,20 (1H,m), 7,20 (1H, s).

57. referenciapélda

N-[2-(5-Bróm-6-hidroxi-7-(2-metil-2-propenil)indan-1-il)-etil]-propionamid

A 33. referenciapélda szerinti eljárással N-[2(5-bróm-6-(2-metil-2-propenil)-oxi-indan-1-il)-etil]-propionamidból kapjuk a cím szerinti terméket 91 %-os hozammal.

Olvadáspont: 89-91 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,14 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,40-1,80 (2H, m), 1,80 (3H, s), 1,90-2,10 (2H, m), 2,17 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,60-3,50 (7H, m), 4,49 (1H, s), 4,79 (1H, s), 5,32 (1H, brs), 5,47 (1H, s), 7,21 (1H, s).

58. referenciapélda (R) -N-[2-(6-Metoxi-indan-1-il)-etil]-acetamid 119,0 mg (0,515 mmol) (E)-N-[2-(6-metoxi-indan-1-ilidén)-etil]-acetamidhoz és 40 mg (50 pmol) Ru(OCOCH₃)₂[(R)-BINAP]-hoz hozzáadunk 70 ml gázmentesített abszolút metanolt. Az oldatot egy autoklávba helyezzük, és 6 óra hosszat 50 °C-on 10,13 MPa nyomáson hidrogénatmoszférában keverjük. A reakcióelegyet királis oszlopon nagy sebességű folyadékkromatográfiával elemezzük, az aszimmetriás termék tisztasága 81% e.e., és a kémiai tisztaság 82%.

59. referenciapélda (S) -N-[2-(6-Etoxi-indan-1-il)-etil]-propionamid

239.5 mg (0,924 mmol) (E)-N-[2-(6-etoxi-indan-1-ilidén)-etil]-propionamid és 78 mg (93 pmol) Ru(OCOCH₃)₂[(S)-BINAP] elegyéhez hozzáadunk 70 ml gázmentesített abszolút metanolt. A kapott oldatot autoklávba helyezzük, és 50 °C-on 10,13 MPa gőznyomásnál 6 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet királis oszlopon nagy sebességű kromatográfiával elemezzük, az aszimmetriás termék tisztasága 95% e.e., és a kémiai tisztaság 88%.

60. referenciapélda (R)-N-[2-(6-Metoxi-indan-1-il)-etil]-propionamid

258.5 mg (1,05 mmol) (Z)-N-[2-(6-metoxi-indan-1-ilidén)-etil]-propionamid és 84 mg (100 pmol) Ru(OCOCH₃)₂[(S)-BINAP] elegyéhez hozzáadunk 70 ml gázmentesített abszolút metanolt. A kapott oldatot egy autoklávba helyezzük, és 70 °C-on 10,13 MPa hidrogénnyomáson 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet királis oszlopon nagy sebességű folyadékkromatográfiával elemezzük, az aszimmetriás termék tisztasága 80% e.e., és a kémiai tisztaság 95%.

61. referenciapélda (R)-N-[2-(6-Metoxi-indan-1-il)-etil]-propionamid

245.5 mg (1,0 mmol) (Z)-N-[2-(6-metoxi-indan-1-ilidén)-etil]-propionamid és 169 mg (100 pmol) Ru₂CI₄[(S)-BINAP]₂NEt₃ elegyéhez hozzáadunk 70 ml gázmentesített metanolt. A kapott oldatot autoklávba helyezzük, és 70 °C-on 10,13 MPa hidrogénnyomáson 6 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet királis oszlopon nagy sebességű folyadékkromatográfiával elemezzük, az aszimmetriás termék tisztasága 86% e.e., és a kémiai tisztaság 82%.

62. referenciapélda

6-Hidroxi-7-nitro-indanon

A 45. referenciapélda szerinti eljárással 6-hidroxi-1-indanonból kapjuk a cím szerinti terméket 61 %-os hozammal.

Olvadáspont: 218-220 °C (etanol és hexán elegyéből átkristályosítva)

HU 224 220 Β1

NMR (CDCI₃) δ: 2,37 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,74 (2H, t,

J=5,5 Hz), 2,95 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,4 Hz).

63. referenciapélda

Etil-[(4-nitro-3-oxo-indan-5-il)-oxi]-acetát

8,0 g (41 mmol) 6-hidroxi-7-nitro-1-indanon 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk

11.7 g (82 mmol) kálium-karbonátot. Az elegyet jeges hűtés közben keverjük, majd cseppenként hozzáadunk

5,5 ml (50 mmol) etil-bróm-acetátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes konyhasóoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott kristályos csapadékot leszűrjük, hexánnal mossuk, így

10.8 g (94%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 137-139 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,29 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,79 (2H, t,

J=6,0 Hz), 3,14 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,25 (2H, q,

J=7,1 Hz), 4,74 (2H, s), 7,25 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J=8,4 Hz).

64. referenciapélda

Etil-[(4-nitro-3-oxo-indan-5-il)-oxi]-acetát

A 3. referenciapélda szerinti eljárással etil-[(4nitro-3-oxo-indan-5-il)-oxi]-acetátból kapjuk a cím szerinti terméket 98%-os hozammal.

NMR (CDCI3) δ: 1,29 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,3-3,0 (4H, m), 4,28 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,61 (2H, s), 5,89 (2H, brs), 6,53 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,2 Hz).

65. referenciapélda

7,8-Dihidroindeno[5,4-b][1,4]oxazin2,9(1 H,3H)-dion

8,7 g (34,9 mmol) [(4-amino-3-oxo-indan-5-il)oxij-acetát 200 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 400 mg (3,6 mmol) kálium-terc-butoxidot. Az elegyet 12 óra hosszat argonatmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, vízbe öntjük és híg sósavval semlegesítjük. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot telített vizes konyhasóoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,8 g (66%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 136-139 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 2,74 (2H, t, J=5,8 Hz), 3,10 (2H, t,

J=5,8 Hz), 4,68 (2H, s), 7,01 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,17 (1H, d, J=7,2 Hz), 9,52 (1H, brs).

66. referenciapélda (E)-(1,2,3,7,8,9-Hexahidro-2-oxo-indeno[5,4-b][1,4]oxazin-9-ilidén)-acetonitril

A 7. referenciapélda szerinti eljárással 7,8-dihidroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2,9(1 H,3H)-dionból dietil-ciano-metil-foszfonáttal kapjuk a cím szerinti terméket 86%-os hozammal.

Olvadáspont: 158-161 °C (kloroformból átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 3,00-3,20 (4H, m), 4,62 (2H, s), 5,62 (1H, t, J=2,3 Hz), 6,97 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,07 (1H, br s).

67. referenciapélda

N-[2-(5-Hidroxi-indol-3-il)-etil]-propionamid g (47,5 mmol) szerotonin-hidroklorid 50 ml vízzel készült oldatához argonatmoszférában hozzáadunk 20 ml tetrahidrofuránt és 5,3 g nátrium-karbonát 20 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 6,2 g (49,9 mmol) propionsavanhidridet. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 1 n sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk, így 10,0 g (98%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában. A kapott vegyületet a következő reakcióban tisztítás nélkül használjuk fel.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,01 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,09 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,73 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,30 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,72 (1H, br s), 6,61 (1H, dd, J=8,8 és

2,2 Hz), 6,85 (1H, d, 3=2,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,15 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,91 (1H, t, J=7,2 Hz), 10,45 (1H, s).

68. referenciapélda

N-[2-(5-Allil-oxi-indol-3-il)-etil]-propionamid 20,0 g (92,5 mmol) N-[2-(5-hidroxi-indol-3-il)etilj-propionamid, 31,6 g (97 mmol) cézium-karbonát és 150 ml N.N-dimetil-formamid elegyéhez 0 °C-on argonatmoszférában hozzáadunk 11 g (90,8 mmol) allil-bromidot. A reakcióelegyet egy óra hosszat 50 °C-on keverjük, majd vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, így 20,0 g (79,4%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában. A kapott terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban.

NMR (CDCI₃) δ: 1,11 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,14 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,92 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,58 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,57 (2H, dt, J=5,6 és 1,6 Hz), 5,28 (1H, dq, J=10,6 és 1,4 Hz), 5,35 (1H, dq, J=17,2 és 1,4 Hz), 5,61 (1H, t, J=7,0 Hz), 6,10 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J=8,8 és 2,2 Hz), 6,99 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,05 (1H, d, 3=2,6 Hz), 7,25 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,33 (1H, brs).

69. referenciapélda

N-[2-(4-Allil-5-hídroxi-indol-3-il)-etil]-propionamid 100 ml Ν,Ν-dietil-anilinben feloldunk 20,0 g (73,4 mmol) N-[2-(5-allil-oxi-indol-3-il)-etil]-propionamidot. Az oldatot 6 óra hosszat nitrogénatmoszférában 100 °C-on hevítjük, majd lehűtjük. Az ezután elvált oldatot eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot 1 n sósavval és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk

HU 224 220 Β1 és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk, így 14,1 g (71%) cím szerinti terméket kapunk.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,03 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,11 (2H, q,

J=7,2 Hz), 2,91 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,31 (2H, q,

J=7,4 Hz), 3,67 (2H, d, J=5,2 Hz), 4,86 (1H, d,

J=9,2 Hz), 4,90 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,00 (1H, m),

6,68 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,87 (1H, t, J=5,0 Hz), 8,35 (1H, s), 10,49 (1H, s), rejtett (1H).

70. referenciapélda

N-[2-(4-Allil-2,3-dihidro-5-hidroxi-indol-3-il)-etil]propionamid

3,73 g (14,3 mmol) N-[2-(4-allil-5-hidroxi-indol-3il)-etil]-propionamid 20 ml ecetsawal készült oldatához részletekben hozzáadunk 2,7 g (43,0 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül 15 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet egy óra hosszat 15-20 °C-on keverjük, majd vízbe öntjük, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, konyhasóoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk. A vegyületet tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban.

71. referenciapélda

N-[2-(4-Allil-1-formil-2,3-dihidro-5-hidroxi-indol-3il)-etil]-propionamid

3,3 g (71,7 mmol) hangyasavat és 7,32 g (71,7 mmol) ecetsavanhidridet jeges hűtés közben összekeverünk, majd 10 percig keverjük. Az elegyhez hozzáadjuk N-[2-(4-allil-2,3-dihidro-5-hidroxi-indol-3-il)-etil]-propionamid 10 ml hangyasavval készült oldatát. A reakcióelegyet jeges hűtés közben egy óra hosszat keverjük, majd vízbe öntjük. A terméket 10% metanolt tartalmazó etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, konyhasóoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,0 g (46%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 173-175 °C (metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva)

NMR (dg-DMSO) δ: 1,01 (3H, dt, J=1,6 és 7,6 Hz),

1,30-1,50 (1H, m), 1,60-1,87 (1H, m), 2,08 (2H, dq, J=1,6 és 7,6 Hz), 3,00-3,50 (5H, m), 3,60^,10 (2H, m), 4,90-5,10 (2H, m), 5,80-6,04 (1H, m), 6,65 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,08, 7,59 (1H, dx2, J=8,4 Hz), 7,86 (1H, br s), 8,36, 8,85 (1H, sx2), 9,17, 9,23 (1H, sx2).

Elemanalízis a C₁₇H₂₂N₂O₃ képletre számítva:

C(%) H(%) N(%) számított: 67,53 7,33 9,26 talált: 67,25 7,26 9,25

72. referenciapélda

N-[2-( 1-Formil-2,3-dihidro-5-hidroxi-4-(2-hidroxietil)-indol-3-il)-etil]-propionamid

A 34. referenciapélda szerinti eljárással N-[2-(4-allil-1-formil-2,3-dihidro-5-hidroxi-indol-3-il)-etil]-propionamidból kapjuk olajos formájában 66%-os hozammal. NMR (dg-DMSO) δ: 1,00 (3H, dt, J=2,2 és 7,4 Hz),

1,30-1,55 (1H, m), 1,58-2,02 (1H, m), 2,06 (2H, dq, J=2,2 és 7,4 Hz), 2,50-2,80 (2H, m), 2,95-3,20 (2H, m), 3,22-4,00 (5H, m), 4,70-4,80 (1H, m), 6,62 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,05, 7,57 (1H, dx2, J=8,4 Hz), 7,81 (1H, br s), 8,36, 8,84 (1H, sx2), 9,16, 9,21 (1H, sx2).

73. referenciapélda

N-[2-(5-Hidroxi-indol-3-il)-etil]-butiramid

A 67. referenciapélda szerinti eljárással szerotonin-hidrokloridból és vajsav-kloridból a cím szerinti terméket kapjuk 39%-os hozammal olaj formájában.

NMR (dg-DMSO) δ: 0,86 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,49 (2H, szextett, J=7,4 Hz), 2,05 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,72 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,29 (2H, q, J=6,8 Hz), 6,59 (1H, dd, J=8,4 és 1,8 Hz), 6,83 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,03 (1H, s), 7,12 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,87 (1H, t, J=7,4 Hz), 8,59 (1H, s), 10,47 (1H, s).

74. referenciapélda

N-[2-(5-Allil-oxi-indol-3-il)-etil]-butiramid

A 68. referenciapélda szerinti eljárással N-[2-(5-hidroxi-indol-3-il)-etil]-butiramidból allil-bromiddal a cím szerinti terméket kapjuk 91 %-os hozammal olaj formájában.

NMR (CDCI₃) δ: 0,90 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,62 (2H, szextett, J=7,4 Hz), 2,09 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,92 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,61 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,57 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,27 (1H, dq, J=10,2 és 1,4 Hz), 5,43 (1H, dq, J=17,2 és 1,4 Hz), 5,63 (1H, t, J=7,0 Hz), 5,80-6,20 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J=8,8 és 2,2 Hz), 6,98 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,05 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,25 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,37 (1H, br s).

75. referenciapélda

N-[2-(4-Allil-5-hidroxi-indol-3-il)-etil]-butiramid A 69. referenciapélda szerinti eljárással N-[2-(5-allil-oxi-indol-3-il)-etil]-butiramidból kapjuk a cím szerinti terméket 90%-os hozammal olaj formájában.

NMR (dg-DMSO) δ: 0,88 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,54 (2H, szextett, J=7,4 Hz), 2,07 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,31 (2H, q, J=7,4 Hz), 3,67 (2H, d, J=5,2 Hz), 4,86 (1H, dd, J=9,2 és 1,8 Hz), 4,93 (1H, d, J=1,4 Hz), 5,80-6,20 (1H, m), 6,68 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, s), 7,02 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,90 (1H, t, J=5,0 Hz), 8,36 (1H, s), 10,49 (1H, s).

76. referenciapélda

N-[2-(4-Allil-2,3-dihidro-5-hidroxi-indol-3-il)-etil]butiramid

A 70. referenciapélda szerinti eljárással N-[2-(4-allil-5-hidroxi-indol-3-il)-etil]-butiramidból kapjuk a cím szerinti terméket 84%-os hozammal olaj formájában.

HU 224 220 Β1

NMR (d₆-DMSO) δ: 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,40-1,80 (4H, m), 2,06 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,00-3,70 (8H, m),

4,91-5,07 (2H, m), 5,80-6,01 (1H, m), 6,63 (1H, d,

J=8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,88 (1H, t,

J=5,5 Hz), 9,13 (1H,s).

77. referenciapélda

N-[2-(4-Allil-1-formil-2,3-dihidro-5-hidroxi-indol-3il)-etil]-butiramid

A 71. referenciapélda szerinti eljárással N-[2-(4-allil-2,3-dihidro-5-hidroxi-indol-3-il)-etil]-butiramidból kapjuk a cím szerinti terméket 75%-os hozammal olaj formájában.

NMR (d₆-DMSO) δ: 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,25-1,83 (4H, m), 2,04 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,00-3,40 (5H, m),

3,60-4,03 (2H, m), 4,90-5,10 (2H, m), 5,80-6,01 (1H, m), 6,64 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,08, 7,59 (1H, d><2, J=8,4 Hz), 7,88 (1H, br s), 8,36, 8,85 (1H, sx2), 9,17, 9,22 (1H, s*2).

Elemanalízis a C₁₈H₂₄N₂O₃ képletre számítva:

C(%) H(%) N(%) számított: 68,33 7,65 8,85 talált: 68,17 7,65 8,99

78. referenciapélda

N-[2-[1-Formil-2,3-dihidro-5-hidroxi-4-(2-hidroxietil)-indol-3-il]-etil]-butiramid

A 34. referenciapélda szerinti eljárással N-[2-(4-allil-1-formil-2,3-dihidro-5-hidroxi-indol-3-il)-etil]-butiramidból kapjuk a cím szerinti terméket 69%-os hozammal olaj formájában.

NMR (d₆-DMSO) δ: 0,85 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,38-1,81 (4H, m), 2,03 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,50-2,82 (2H, m),

2,98-4,00 (7H, m), 4,74-4,83 (1H, m), 6,62 (1H, d,

J=8,1 Hz), 7,06, 7,57 (1H, d*2, J=8,1 Hz), 7,83 (1H, br s), 8,35, 8,83 (1H, sx2), 9,17, 9,22 (1H, sx2).

79. referenciapélda (2,3-Dihidrobenzofurán-5-il)-metanol

30,0 g (0,202 mól) 2,3-dihidrobenzofurán-5-karbaldehid 150 ml metanollal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 3,83 g (0,101 mól) nátrium-bór-hidridet. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 27,6 g (91%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.

NMR (CDCI₃) δ: 1,67 (1H, s), 3,20 (2H, t, J=8,6 Hz),

4,57 (2H, t, J=8,6 Hz), 4,58 (2H, s), 6,76 (1H, d,

J=8,0 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,22 (1H, s).

80. referenciapélda

5-Bróm-metil-2,3-dihidrobenzofurán

29,0 g (0,193 mól) (2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-metanol 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához sós jeges hűtés közben hozzáadunk 34,8 g (0,129 mól) foszfor-tribromidot. Az elegyet 20 percig keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 27,6 g (91%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 57-60 °C.

NMR (CDCI₃) δ: 3,20 (2H, t, 3=8,8 Hz), 4,51 (2H, s),

4,59 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,73 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,24 (1H, s).

81. referenciapélda

Etil-3-(2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-2-fenil-propionát

37.4 g (0,232 mól) 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánból 127 ml 1,6 mol/l-es hexános n-butil-lítium-oldattal készített lítium-hexametil-diszilazid 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 33,3 g (0,203 mól) etil-fenil-acetát 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -78 °C-on. Az elegyet 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 41,0 g (0,193 mól) 5-bróm-metil-2,3-dihidrobenzofurán 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet további 20 percig keverjük, majd vízzel hígítjuk és szobahőmérsékletre felmelegítjük. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 54,5 g cím szerinti terméket kapunk 95%-os hozammal olaj formájában.

NMR (CDCI₃) δ: 1,13 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,93 (1H, dd,

J=6,2 és 13,8 Hz), 3,14 (2H, t, J=8,8 Hz), 3,32 (1H, dd, J=9,0 és 13,8 Hz), 3,78 (1H, dd, J=6,2 és 9,0 Hz), 4,00-4,15 (2H, m), 4,52 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,64 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,96 (1H, s), 7,21-7,38 (5H, m).

82. referenciapélda

Etil-3-(7-bróm-2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-2fenil-propionát

A 4. referenciapélda szerinti eljárással 3-(2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-2-fenil-propionsavból 97%-os hozammal kapjuk olaj formájában.

NMR (CDCI₃) δ: 1,15 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,89 (1H, dd,

J=6,2 és 13,8 Hz), 3,23 (2H, t, J=8,6 Hz), 3,29 (1H, dd, J=8,8 és 13,8 Hz), 3,75 (1H, dd, J=6,2 és

8,8 Hz), 4,12 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,62 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,87 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,30-7,32 (5H, m).

83. referenciapélda

Eti/-3-(6,7-dibróm-2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-2fenil-propionát

A 15. referenciapélda szerinti eljárással etil-3(7-bróm-2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-2-fenilpropionátból kapjuk a cím szerinti terméket 35%-os hozammal olaj formájában.

NMR (CDCI₃) δ: 1,14 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,11 (1H, dd,

J=5,4 és 14,0 Hz), 3,19 (2H, t, J=8,8 Hz), 3,50 (1H, dd, J=9,4 és 14,0 Hz), 3,96 (1H, dd, J=5,4 és

9.4 Hz), 4,08 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,64 (2H, t,

J=8,8 Hz), 6,92 (1H, s), 7,28-7,32 (5H, m).

HU 224 220 Β1

84. referenciapélda

3-(6,7-Dibróm-2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-2fenil-propionsav

Az 5. referenciapélda szerinti eljárással etil-3(6,7-dibróm-2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-2-fenil-propionátból kapjuk a cím szerinti terméket 56%-os hozammal. Olvadáspont: 188-189 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 3,06-3,21 (3H, m), 3,50 (1H, dd,

J=8,8 és 14,0 Hz), 4,01 (1H, dd, J=5,8 és 8,8 Hz),

4,63 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,85 (1H, s), 7,32 (5H, s), rejtett (1H).

85. referenciapélda

4,5-Dibróm-1,2,6,7-tetrahidro-7-fenil-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on

A 6. referenciapélda szerinti eljárással 3-(6,7-dibróm-2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-2-fenil-propionsavból kapjuk a cím szerinti terméket 81 %-os hozammal. Olvadáspont: 208-211 °C.

NMR (CDCI₃) δ: 3,19 (1H, dd, J=3,9 és 17,7 Hz), 3,55 (2H, t, J=9,0 Hz), 3,61 (1H, dd, J=8,3 és 17,7 Hz),

3,92 (1H dd, J=3,9 és 8,3 Hz), 4,81 (2H, t,

J=9,0 Hz), 7,15-7,45 (5H, m).

86. referenciapélda

1,2,6,7-Tetrahidro-7-fenil-8H-indeno[5,4-b]furan8-on

A 18. referenciapélda szerinti eljárással 4,5-dibróm-1,2,6,7-tetrahidro-7-fenil-8H-indeno[5,4-b]furan-8onból kapjuk a cím szerinti terméket 70%-os hozammal. Olvadáspont: 108-110 °C.

NMR (CDCI₃) δ: 3,12 (1H, dd, J=4,0 és 16,8 Hz), 3,38 (2H, t, J=8,8 Hz), 3,53 (1H, dd, J=8,1 és 16,8 Hz),

3,79 (1H, dd, J=4,0 és 8,1 Hz), 4,57 (2H, t,

J=8,8 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,07-7,29 (6H, m).

87. referenciapélda (E)-(1,6,7,8-Tetrahidro-7-feníl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ilidén)-acetonitril és (1,6-dihidro-7-fenil-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)acetonitril

4,4 g (17,6 mmol) 1,2,6,7-tetrahidro-7-fenil-8H-indeno[5,4-bjfuran-8-on 100 ml tetrahidrofuránnal készült forró oldatához hozzáadunk 3,27 g (18,5 mmol) dietil-ciano-metil-foszfonátból, 0,73 g (18,5 mmol) 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióból 80 ml tetrahidrofuránban készített foszfonát-ilid-oldatot. A reakcióelegyet másfél óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd ugyanolyan mennyiségű foszfonát-ilid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet további 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk, majd etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk, így 0,85 g (18%) terméket kapunk, amely (A) (E)-(1,6,7,8-tetrahidro-7-fenil-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ilidén)-acetonitril és (B) (1,6-dihidro-7-fenil-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-acetonitril 1:2 arányú keveréke.

Olvadáspont: 123-126 °C.

NMR (CDCI₃) δ: (A) 3,03 (1H, dd, J=17,2 és 1,8 Hz), 3,32 (2H, dt, J=11,4 és 2,2 Hz), 3,59 (1H, dd, J=17,2 és 8,4 Hz), 4,48 (1H, dt, J=8,4 és 1,8 Hz),

4,68 (2H, t, J=11,4 Hz), 5,53 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,10-7,60 (6H, m).

(B) 3,61 (2H, t, J=8,8 Hz), 3,68 (2H, s), 3,75 (2H, s),

4,68 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,73 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,10-7,60 (6H, m).

1. példa

N-[2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan8-il)-etil]-acetamid

1,5 ml vizes 1 n nátrium-hidroxid-oldatot és

0,050 ml (0,528 mmol) ecetsavanhidridet hozzáadunk 0,10 g (0,352 mmol) 2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil-amin-hidrobromid 1,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot izopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 0,057 g (66%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 78-79 °C.

NMR (CDCI₃) δ: 1,53-2,12 (3H, m), 1,96 (3H, s), 2,20-2,38 (1H, m), 2,70-2,96 (2H, m), 3,02-3,40 (5H, m), 4,45-4,68 (2H, m), 5,46 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,0 Hz).

Elemanalízis a C₁₅H_igNO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	73,44	7,81	5,71
talált:	73,55	7,90	5,60

2. példa

N-[2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan8-il)-etil]-propionamid

Az 1. példa szerinti eljárással 2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil-amin-hidrobromidból propionIl-kloriddal kapjuk a cím szerinti terméket 78%-os hozammal.

Olvadáspont: 102-104 °C (izopropil-éter és hexán elegyéböl átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,14 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,55-2,38 (4H, m), 2,18 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,69-2,99 (2H, m), 3,02-3,40 (5H, m), 4,42-4,63 (2H, m), 5,61 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,8 Hz).

Elemanalízis a C₁₆H₂₁NO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	74,10	8,16	5,40
talált:	74,20	8,37	5,25

3. példa

N-[2-(3,7,8,9-Tetrahidropirano[3,2-e]indol-1-il)etil]-acetamid

Az 1. példa szerinti eljárással 2-(3,7,8,9-tetrahidropirano[3,2-e]indol-1-il)-etil-aminból ecetsavan60

HU 224 220 Β1 hidriddel kapjuk a cím szerinti terméket 54%-os hozammal.

Olvadáspont: 185-186 °C (metanol és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,96 (3H, s), 2,03-2,15 (2H, m), 3,09 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,20 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,56 (2H, q, J=6,4 Hz), 4,18 (2H, t, J=7,0 Hz), 5,60 (1H, brs), 6,73 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,96 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,09 (1H,d, J=8,8 Hz), 7,98 (1H, br s).

Elemanalízis a C₁₅H₁₈N₂O₂ képletre számítva:

számított:

talált:

C(%)

69,74

69,69

H(%)

7,02

7,09

N(%)

10,84

10,79

4. példa

N-[2-(3,7,8,9-Tetrahidropirano[3,2-e]indol-1-il)etil]-propionamid

Az 1. példa szerinti eljárással 2-(3,7,8,9-tetrahidropirano[3,2-e]indol-1 -il)-etil-aminból propionil-kloriddaI kapjuk a cím szerinti terméket 67%-os hozammal. Olvadáspont: 147-148 °C (metanol és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,14 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,02-2,16 (2H, m), 2,17 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,57 (2H, q, J=6,2 Hz), 4,18 (2H, t, J=5,0 Hz), 5,60 (1H, br s), 6,72 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,11 (1H, brs).

Elemanalízis a C₁₆H₂₀N₂O₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	70,56	7,40	10,29
talált:	70,69	7,54	10,27

5. példa

N-[2-(3,7,8,9-Tetrahidropirano[3,2-e]indol-1-il)- 35 etil]-butiramid

Az 1. példa szerinti eljárással 2-(3,7,8,9-tetrahidropirano[3,2-e]indol-1-il)-etil-aminból butiril-kloriddal kapjuk a cím szerinti terméket 62%-os hozammal.

Olvadáspont: 154-155 °C (metanol és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 0,93 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,57-1,73 (2H, m), 2,02-2,16 (4H, m), 3,08 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,19 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,52-3,63 (2H, m), 4,18 (2H, t, J=5,2 Hz), 5,58 (1H, br s), 6,72 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,05 (1H, br s).

Elemanalízis a C₁₇H₂₂N₂O₂ képletre számítva:

C(%) számított: 71,30 talált: 71,45

H(%) N(%)

7,74 9,78

7,86 9,78

6. példa

N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahidropirano[3,2-e]indol-1-il)- 55 etilj-acetamid mg platina-oxidot és 2 ml sósavat hozzáadunk 0,90 g (3,48 mmol) N-[2-(3,7,8,9-tetrahidropirano[3,2-e]indol-1-il)-etil]-acetamid 40 ml etanollal készült oldatához, és az elegyet 50 °C-on 405-507 kPa 60 hidrogénnyomáson 6 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd sóval telítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így 0,53 g (59%) cím szerin10 ti terméket kapunk.

Olvadáspont; 137-138 °C.

NMR (CDCI₃) δ: 1,78-2,05 (4H, m), 1,90 (3H, s),

2,68 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,96-3,14 (1H, m),

3,31-3,50 (3H, m), 3,65 (1H, t, J=9,4 Hz),

3,98—4,10 (1H, m), 4,15-4,26 (1H, m), 6,13 (1H, br s), 6,49 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,4 Hz), rejtett (1H).

Elemanalízis a C₁₅H₂₀N₂O₂ képletre számítva:

számított:

talált:

C(%)	H(%)	N(%)
69,20	7,74	10,76
69,65	7,74	10,61

7. példa

N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahidropirano[3,2-e]indol-1 -il)etilj-propionamid

A 6. példa szerinti eljárással N-[2-(3,7,8,9-tetrahidropirano[3,2-e]indol-1-il)-etil]-propionamidból kapjuk a cím szerinti terméket 42%-os hozammal.

Olvadáspont: 106-107 °C (etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,11 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,76-2,08 (4H, m), 2,13 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68 (2H, t, J=6,4 Hz),

2,99-3,16 (1H, m), 3,31-3,51 (3H, m), 3,65 (1H, t, J=9,4 Hz), 3,98—4,10 (1H, m), 4,15-4,24 (1H, m), 6,10 (1H, br s), 6,48 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,56 (1H, d, J=8,4 Hz), rejtett (1H).

Elemanalízis a C₁₆H₂₂N₂O₂ képletre számítva:

számított:	C(%) 70,04	H(%) 8,08	N(%) 10,21
40 talált:	70,18	8,34	10,13

8. példa

N-[2-(1,2,3,7,8,9-Hexahidropirano[3,2-e]indol-1-il)etil]-butiramid

A 6. példa szerinti eljárással N-[2-(3,7,8,9-tetrahidropirano[3,2-e]indol-1-il)-etil]-butiramidból kapjuk a cím szerinti terméket 55%-os hozammal.

Olvadáspont: 91-93 °C (etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 0,92 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,53-1,71 (2H, m), 1,76-1,88 (2H, m), 1,91-2,10 (2H, m), 2,05 (2H, q, J=8,2 Hz), 2,68 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,99-3,16 (1H, m), 3,30-3,50 (3H, m), 3,64 (1H, t, J=9,2 Hz), 3,98-4,09 (1H, m), 4,15-4,23 (1H, m), 6,11 (1H, br s), 6,48 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,56 (1H, d, J=8,4 Hz), rejtett (1H).

Elemanalízis a C₁₇H₂₄N₂O₂ képletre számítva:

számított:

talált:

C(%)	H(%)	N(%)
70,80	8,39	9,71
70,55	8,45	9,68

HU 224 220 Β1

9. példa

N-[2-(5-Fluor-3,7,8,9-tetrahidrociklopenta[f][1 ]benzopiran-9-il)-etil]-propionamid

0,55 g (1,90 mmol) N-[2-(5-fluor-6-(2-propionil-oxi)-indan-1-il)-etil]-propionamid 15 ml brómbenzollal készült elegyét egy lezárt csőben 8 óra hosszat 250 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 0,27 g (49%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 108-110 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) 8: 1,14 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,50-1,81 (2H, m), 1,89-2,30 (2H, m), 2,18 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,55-3,00 (2H, m), 3,16-3,40 (3H, m), 4,66^,92 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 5,88 (1H, dt, J=9,9 és 3,7 Hz), 6,43-6,53 (1H, m), 6,80 (1H, d, J=10,6 Hz).

10. példa

N-[2-(5-Fluor-1,2,3,7,8,9-hexahidrociklopenta[f}[f1]benzopiran-9-il)-etil]-propionamid

A 3. referenciapélda szerinti eljárással N-[2-(5fluor-3,7,8,9-tetrahidrociklopenta[f][1]benzopiran-9-il)etilj-propionamidból kapjuk a cím szerinti terméket 80%-os hozammal.

Olvadáspont: 106-108 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,14 (3H, t, J=7,7 Hz), 1,47-1,84 (2H, m), 1,84-2,27 (4H, m), 2,17 (2H, q, J=7,7 Hz),

2,60-3,01 (4H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 3,21-3,41 (2H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,27-1,39 (1H, m),

5,40 (1H, br s), 6,77 (1H, d, J=10,6 Hz).

11. példa (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamid

N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamidot nagy sebességű oszlopkromatográfiás módszerrel optikailag rezolválunk [berendezés: LC Modulé 1 (Nippon Millipore Ltd.); oszlop: Ceramospher RU-1 (10*250 mm, Shiseido); mobil fázis: metanol; átfolyási sebesség: 4,4 ml/perc; oszlophőmérséklet: 50 °C; a minta koncentrációja: 17% (t/tf); injektált mennyiség: 8,5 mg], így a cím szerinti terméket kapjuk.

[aft°=-57,8° (c=1,004, kloroform)

Olvadáspont: 113-115 °C (etil-acetátból átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,14 (3H, t, J=7,7 Hz), 1,52-2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,69-3,00 (2H, m), 3,01-3,40 (5H, m), 4,42-1,64 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,7 Hz).

Elemanalízis a C₁₆H₂₁NO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	74,10	8,16	5,40
talált:	73,86	7,97	5,47

12. példa (R)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamid

N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8il)-etil]-propionamidot a 11. példa szerinti módon nagy sebességű oszlopkromatográfiás módszerrel optikailag rezolválunk, így kapjuk a cím szerinti terméket. [atf?=+57,8° (c=1,005, kloroform)

Olvadáspont: 113-115 °C (etil-acetátból átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,14 (3H, t, J=7,7 Hz), 1,52-2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,69-3,00 (2H, m), 3,01-3,40 (5H, m), 4,42-4,64 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,7 Hz).

Elemanalízis a C₁₆H₂₁NO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	74,10	8,16	5,40
talált:	73,97	7,97	5,47

13. példa

N-[2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan8-il)-etil]-butiramid

Az 1. példa szerinti eljárással 2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil-amin-hidrokloridból butiril-kloriddal kapjuk a cím szerinti terméket 67%-os hozammal.

Olvadáspont: 55-57 °C (etil-acetátból átkristályosítva) NMR (CDCI3) δ: 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,51-1,90 (4H,

m), 1,92-2,08 (1H, m), 2,12 (2H, t, J=7,3 Hz),

2,17-2,38 (1H, m), 2,68-2,98 (2H, m), 3,00-3,40 (5H, m), 4,41—4,68 (2H, m), 5,43 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,0 Hz). Elemanalízis a C₁₇H₂₃NO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	74,69	8,48	5,12
talált:	74,59	8,33	5,36

14. példa

N-[2-( 1,6-Dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-acetamid

0,24 g (3,03 mmol) acetil-kloridot lassan cseppenként hozzáadunk jeges hűtés közben 0,6 g (2,52 mmol) 2-(1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil-amin-hidroklorid és 0,64 g (6,31 mmol) trietil-amin 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk, így 425 mg (70%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 153-155 ’C (etil-acetátból átkristályosítva) NMR (CDCI₃) δ: 1,98 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,31 (2H, br

s), 3,43 (2H, t, J=8,6 Hz), 3,57 (2H, q, J=7,0 Hz),

4,60 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,62 (1H, brs), 6,30 (1H, s),

6,67 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,9 Hz).

HU 224 220 Β1

Elemanalízis a C₁₅H₁₇NO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	74,05	7,04	5,76
talált:	73,98	7,06	5,92

15. példa

N-[2-( 1,6-Dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-propionamid

A14. példa szerinti eljárással 2-(1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil-amin-hidrokloridból propionil-kloriddal kapjuk a cím szerinti terméket 90%-os hozammal. Olvadáspont: 131-133 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,15 (3H, t, 3=7,7 Hz), 2,20 (2H, q,

J=7,7 Hz), 2,80 (2H, m), 3,31 (2H, brs), 3,44 (2H, t,

J=8,6 Hz), 3,58 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,60 (2H, d,

J=8,6 Hz), 5,60 (1H, brs), 6,29 (1H, s), 6,68 (1H, d,

J=7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J=7,9 Hz).

Elemanalízis a C₁₆H₁₉NO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	74,68	7,44	5,44
talált:	74,59	7,34	5,71

16. példa

N-[2-(1,6-Dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-butiramid

A 14. példa szerinti eljárással 2-(1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil-amin-hidrokloridból butiril-kloriddal kapjuk a cím szerinti terméket 95%-os hozammal.

Olvadáspont: 131-133 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,58-1,76 (2H, m), 2,14 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,80 (2H, m), 3,31 (2H, br s), 3,44 (2H, t, J=8,6 Hz), 3,58 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,60 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,60 (1H, br s), 6,29 (1H, s), 6,67 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,9 Hz).

Elemanalízis a C₁₇H₂₁NO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	75,25	7,80	5,16
talált:	75,25	7,73	5,23

Az 1-16. példák szerinti vegyületek kémiai szerkezetét az 1. táblázatban foglaltuk össze.

1. táblázat (1-15) általános képletű vegyületek

Példa- szám	R¹	R²	R³	R5	R⁶	X	m	n	a	b	Optikai forga- tás

1.	Me	H	H	H	H	ch₂	2	0	-	-
2.	Et	H	H	H	H	ch₂	2	0	-	-
3.	Me	H	H	H	H	NH	2	1	=	-
4.	Et	H	H	H	H	NH	2	1	=	-
5.	Pr	H	H	H	H	NH	2	1	=	-
6.	Me	H	H	H	H	NH	2	1	-	-
7.	Et	H	H	H	H	NH	2	1	-	-
8.	Pr	H	H	H	H	NH	2	1	-	-
9.	Et	H	H	H	F	ch₂	2	1	-	=
10.	Et	H	H	H	F	ch₂	2	1	-	-
11.	Et	H	H	H	H	ch₂	2	0	-	-
12.	Et	H	H	H	H	ch₂	2	0	-	-	+
13.	Pr	H	H	H	H	ch₂	2	0	-	-
14.	Me	H	H	H	H	ch₂	2	0	=	-
15.	Et	H	H	H	H	ch₂	2	0	=	-
16.	Pr	H	H	H	H	ch₂	2	0	=	-

17. példa

2-(1,6-Dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)- 55 etil-amin-hidroklorid

150 ml ammóniával telített etanolt és 8,4 g Raney-kobaltot adunk 2,6 g (13,2 mmol) (E)-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ilidén)-acetonitril 150 ml etanollal készült oldatához, és a reakcióelegyet 60 szobahőmérsékleten 490,3 kPa hidrogénatmoszférában 3 óra hosszat keverjük. A Raney-kobaltot leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ilidén)-etil-amint kapunk. A maradékhoz 100 ml sósavval telített etanolt adunk, és az oldatot egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a

HU 224 220 Β1 reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk, így 2,75 g (88%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 243-245 °C (etanolból átkristályosítva) NMR (dg-DMSO, D₂O) δ: 2,90 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,13 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,28 (2H, s), 3,40 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,56 (2H, t, J=8,7 Hz), 6,41 (1H, s), 6,62 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J=7,9 Hz). Elemanalízis a C₁₃H₁₅NOHCI képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)	Cl(%)
számított:	65,68	6,78	5,89	14,91
talált:	65,81	6,83	5,90	14,89

18. példa

2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil-amin-hidrobromid

0,4 g Raney-nikkelt (W2) és 10 ml 4 mol/l-es etanolos ammóniaoldatot adunk 0,44 g (1,59 mmol) (E)(4-bróm-1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ilidén)-acetonitril 30 ml etanollal készült szuszpenziójához, és az elegyet 405-507 kPa nyomáson hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml etanolban feloldjuk, és hozzáadunk 1 g 50% víztartalmú 5%-os szénhordozós palládiumot, és az elegyet normálnyomáson hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,42 g (93%) cím szerinti terméket kapunk amorf formában.

NMR (CDCI₃) δ: 1,58-1,83 (2H, m), 1,97-2,36 (2H, m),

2,70-2,96 (6H, m), 3,03-3,36 (3H, m), 4,42-4,64 (2H, m), 6,61 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,95 (1H, d,

J=8,2 Hz).

19. példa (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamid

2,57 g (27,8 mmol) propionil-kloridot jeges hűtés közben fokozatosan cseppenként hozzáadunk 5,55 g (23,1 mmol) (S)-2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil-amin-hidroklorid és 4,7 g (46,3 mmol) trietil-amin 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes konyhasóoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk, így 5,25 g (88%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 113-115 °C (etil-acetátból átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,14 (3H, t, 3=7,7 Hz), 1,52-2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, 3=7,7 Hz), 2,69-3,00 (2H, m), 3,01-3,40 (5H, m), 4,42^1,64 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 6,62 (1H, d, 3=7,7 Hz), 6,95 (1H, d, 3=7,7 Hz).

Elemanalízis a C₁₆H₂₁NO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	74,10	8,16	5,40
talált:	73,83	8,12	5,23

20. példa (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamid g (18 mmol) (S)-N-[2-(6-hidroxi-7-(2-hidroxi-etil)-indan-1-il)-etil]-propionamid 14,6 ml piridinnel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 1,4 ml (18 mmol) metánszulfonil-kloridot, miközben a reakcióelegyet hőmérsékleti jeges hűtéssel körülbelül -10 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten 25 percig keverjük, majd további 0,7 ml (9 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet további 25 percig keverjük -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten. Ezután fokozatosan hozzáadunk 10 ml etil-acetátot és 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 30 percig keverjük, azután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 2 n sósavval és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml etil-acetátban oldjuk. A kapott oldathoz hozzáadunk 4,6 g (45,1 mmol) trietil-amint, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 40 percig forraljuk. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 2 n sósavat, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 4,04 g (86%) cím szerinti terméket kapunk.

[«]??——57,8° (c=1,004, kloroform)

Olvadáspont: 113-115 °C (etil-acetátból átkristályosítva) NMR (CDCI₃) δ: 1,14 (3H, t, J=7,7 Hz), 1,52-2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,69-3,00 (2H, m), 3,01-3,40 (5H, m), 4,42-4,64 (2H, m), 5,40 (1H, br

s), 6,62 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,7 Hz).

Elemanalízis a C₁₆H₂₁NO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	74,10	8,16	5,40
talált:	73,86	7,97	5,47

21. példa

N-[2-(7,8-Dihidro-6H-indeno[4,5-d]-1,3-dioxol-8-il)etil]-propionamid ml hexametil-foszfor-amidot jéggel lehűtünk, és fokozatosan hozzáadunk 0,28 g 65%-os (7,5 mmol) nátrium-hidridet. Az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 0,85 g (3,41 mmol) N-[2-(6,7-dihidroxi-indan-1-il)etilj-propionamid 5 ml hexametil-foszfor-amiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 6 perc alatt. Amikor a hidrogéngáz buborékolása megszűnik, a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 1,1 g (4,4 mmol) dijód-metánt, és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, híg sósavval semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes konyhasóoldattal és vízzel

HU 224 220 Β1 mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 280 mg (31 %) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 102-104 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,16 (3H, t, J=7,7 Hz), 1,70-1,89 (2H, m), 1,90-2,10 (1H, m), 2,15-2,40 (1H, m), 2,20 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,68-3,00 (2H, m), 3,13-3,36 (2H, m), 3,40-3,59 (1H, m), 3,68 (1H, br s), 5,92 (2H, dd, J=1,5 és 9,9 Hz), 6,67 (2H, s).

Elemanalízis a C₁₅H₁₉NO₃ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	68,94	7,33	5,36
talált:	68,89	7,28	5,42

24. példa

N-[2-(2,3,8,9-Tetrahidro-7H-indeno[4,5-b]-1,4dioxin-9-il)-etil]-butiramid

A 22. példa szerinti eljárással N-[2-(6,7-dihidroxi-indan-1-il)-etil]-butiramidból 1,2-dibróm-etánnal kapjuk a cím szerinti terméket 90%-os hozammal.

Olvadáspont: 84-87 °C (etil-acetát, dietil-éter és petroléter elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 0,95 (3H, t, J=7,7 Hz), 1,57-2,00 (5H,

m), 2,14 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,18-2,34 (1H, m),

2,61-3,01 (2H, m), 3,10-3,55 (3H, m), 4,25 (4H, s),

5,65 (1H, br s), 6,60 (2H, s).

Elemanalízis a C₁₇H₂₃NO₃ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	70,56	8,01	4,84
talált:	70,45	7,85	4,98

22. példa

N-[2-(7,8-Dihidro-6H-indeno[4,5-d]-1,3-dioxol-8-il)etil]-butiramid

1,13 g (4,29 mmol) N-[2-(6,7-dihidroxi-indan-1-il)eti Ij-butira mid, 2,98 g (17,2 mmol) dibróm-metán, 1,78 g (12,9 mmol) kálium-karbonát és 34 mg (0,43 mmol) réz(ll)-oxid 15 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát 3 óra hosszat 110 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük, és híg sósavval semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes konyhasóoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 785 mg (67%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 71-73 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 0,95 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,57-2,40 (6H, m), 2,15 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,67-3,00 (2H, m), 3,15-3,34 (2H, m), 3,39-3,58 (1H, m), 5,67 (1H, s), 5,91 (2H, dd, J=1,5 és 9,5 Hz), 6,67 (2H, s).

Elemanalízis a C₁₆H₂₁NO₃ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	69,79	7,69	5,09
talált:	69,75	7,40	5,28

23. példa

N-[2-(2,3,8,9-Tetrahidro-7H-indeno[4,5-b]-1,4dioxin-9-il)-etil]-propionamid

A 22. példa szerinti eljárással N-[2-(6,7-dihidroxi-indan-1-il)-etil]-propionamidból 1,2-dibróm-etánnal kapjuk a cím szerinti terméket 80%-os hozammal. Olvadáspont: 120-122 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,15 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,60-2,00 (3H, m), 2,10-2,32 (1H, m), 2,19 (2H, q, J=7,5 Hz),

2,61-3,01 (2H, m), 3,08-3,53 (3H, m), 4,25 (4H, br s), 5,67 (1H, brs), 6,69 (2H, s).

Elemanalízis a C₁₆H₂₁NO₃ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	69,79	7,69	5,09
talált:	69,90	7,61	5,20

25. példa

N-[2-(7,8-Dihidro-6H-indeno[4,5-d]oxazol-8-il)etil]-acetamid

630 mg (2,7 mmol) N-[2-(7-amino-6-hidroxi-indan-1 -il)-etil]-acetamid 5 ml metanollal készült oldatához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 7,4 ml (67,3 mmol) metil-ortoformiátot és 1,4 ml, sósavval telített metanolt. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten, majd egy óra hosszat 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, jeges vízbe öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes konyhasóoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 520 mg (79%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 89-92 °C (etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,88-2,02 (3H, m), 2,04 (3H, s),

2,34-2,53 (1H, m), 2,86-3,19 (3H, m), 3,59-3,72 (2H, m), 6,94 (1H, br s), 7,25 (1H, d, J=8,4 Hz),

7,40 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,09 (1H, s).

Elemanalízis a C₁₄H₁₆N₂O₂ képletre számítva:

C(%) H(%) N(%) számított: 68,83 6,60 11,47 talált: 68,64 6,43 11,50

26. példa

N-[2-(7,8-Dihidro-6H-indeno[4,5-d]oxazol-8-il)etil]-propionamid

A 25. példa szerinti módon N-[2-(7-amino-6-hidroxi-indan-1-il)-etil]-propionamidból metil-ortoformiáttal kapjuk a cím szerinti terméket 79%-os hozammal.

Olvadáspont: 81-84 °C (etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,80-2,10 (3H, m), 2,27 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,37-2,53 (1H, m), 2,80-3,20 (3H, m), 3,55-3,80 (2H, m), 6,93 (1H, br s), 7,25 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,09 (1H, s).

HU 224 220 Β1

Elemanalízis a Ci₅Hi₈N₂O₂ képletre számítva:

C(%) számított: 69,75 talált: 69,76

H(%) N(%)

7,02 10,84

6,90 10,76

27. példa

N-[2-(7,8-Dihidro-6H-indeno[4,5-d]oxazol-8-il)etil]-butiramid

A 25. példa szerinti eljárással N-[2-(7-amino-6hidroxi-indan-1-il)-etil]-butiramidból metil-ortoformiáttal kapjuk a cím szerinti terméket 90%-os hozammal.

Olvadáspont: 65-68 °C (etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 0,97 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,67-1,80 (2H, m), 1,80-2,12 (3H, m), 2,22 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,33-2,53 (1H, m), 2,80-3,20 (3H, m), 3,50-3,73 (2H, m), 6,90 (1H, br s), 7,25 (1H, d, J=8,0 Hz),

7,40 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,08 (1H, s).

Elemanalízis a C₁₈H₂₀N₂O₂ képletre számítva:

H(%) N(%)

7,40 10,29

7,30 10,45

C(%) számított: 70,56 talált: 70,48

28. példa 25

N-[2-(5-Bróm-3,7,8,9-tetrahidrociklopenta[f][ 1]benzo-piran-9-il)-etil]-propionamid

2,9 g (8,4 mmol) N-[2-(5-bróm-6-(2-propinil)-oxi-indan-1-il)-etil]-propionamid 30 ml bróm-benzollal készült oldatát egy lezárt csőben 200 °C-on 18 óra hosszat ke- 30 vegük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 2,5 g (85%) cím szerinti terméket kapunk. 35

Olvadáspont: 110-111 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,14 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,50-2,50 (5H, m), 2,60-3,10 (3H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,32 (2H, q, J=7,5 Hz), 4,80^,90 (2H, m), 5,40 (1H, br 40 s), 5,88 (1H, dt, J=10,0 és 3,8 Hz), 6,45 (1H, dd,

J=1,6és 9,8 Hz), 7,18 (1H,s).

Elemanalízis a C₁₇H₂₀BrNO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)	Br(%)
számított:	58,30	5,76	4,00	22,81	45
talált:	58,17	5,54	3,98	22,65

29. példa

N-[2-(5-Bróm-1,2,3,7,8,9-hexahidrociklopenta[f][1 ]benzopiran-9-il)-etil]-propionamid 50

1,2 g (3,4 mmol) N-[2-(5-bróm-3,7,8,9-tetrahidrociklopenta[f][1]benzo-piran-9-il)-etil]-propionamid 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 120 mg 50% vizet tartalmazó 5%-os szénhordozós palládiumot.

A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogénat- 55 moszférában egy óra hosszat keverjük, majd leszűrjük.

A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 327 mg (27%) cím szerinti terméket kapunk. 60

Olvadáspont: 114-116 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) 8: 1,14 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,50-2,30 (7H, m). 2,60-3,20 (6H, m), 3,30 (2H, q, J=7,6 Hz), 4,10-4,22 (1H, m), 4,30-4,42 (1H, m), 5,40 (1H, br

s), 7,22 (1H,s).

Elemanalízis a Ci₇H₂₂BrNO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)	Br(%)
számított:	57,96	6,29	3,98	22,68
talált:	57,84	6,20	4,01	22,42

30. példa

N-[2-(2,3,4,5,6,7-Hexahidrociklopenta[f][ 1Jbenzopiran-9-il)-etil]-propionamid

200 mg (0,6 mmol) N-[2-(5-bróm-2,3,4,5,6,7-hexahidrociklopenta[f][1]benzo-piran-9-il)-etil]-propionamid 5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 200 mg 50% vizet tartalmazó 5%-os szénhordozós palládiumot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában három óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 130 mg (85%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 85-88 °C (etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,16 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,80-2,10 (6H, m), 2,15 (2H, q, 3=7,6 Hz), 2,60-3,50 (7H, m), 4,00-4,30 (2H, m), 5,35 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,2 Hz).

Elemanalízis a C₁₇H₂₃NO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	74,69	8,48	5,12
talált:	74,56	8,25	5,16

31. példa

N-[2-(4-Bróm-2,2-dimetil-1,6,7,8-tetrahidro-2Hindeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamid

2,4 g (6,5 mmol) N-[2-(5-bróm-6-hidroxi-7-(2-metil-2propenil)-indan-1-il)-etil]-propionamid 40 ml metilén-kloriddal készült oldatát jéggel lehűtjük, és cseppenként fokozatosan hozzáadunk 4,0 ml (32,5 mmol) dietil-éter-bór-trifluorid komplexet. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 3 óra hosszat keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így 2,1 g (89%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 98-101 °C (etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,15 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,48 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,76-2,02 (2H, m), 2,19 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,25-2,38 (1H, m), 2,62-3,16 (6H, m), 3,32 (2H, q, 3=5,3 Hz), 5,41 (1H, brs), 7,11 (1H, s).

Elemanalízis a C₁₈H₂₄BrNO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)	Br(%)
számított:	59,02	6,60	3,82	21,81
talált:	58,94	6,48	3,98	21,97

HU 224 220 Β1

32. példa

N-[2-(2,2-Dimetil-1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamid

A 35. példa szerinti eljárással N-[2-(4-bróm-2,2-dimetil-1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etilj-propionamidból kapjuk a cím szerinti terméket 76%-os hozammal.

Olvadáspont: 69-72 °C (etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

NMR(CDCI₃)Ö: 1,14 (3H,s), 1,43 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,60-2,10 (2H, m), 2,13 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,24-2,40 (1H, m), 2,60-3,20 (6H, s), 3,35 (2H, q, J=5,3 Hz), 5,39 (1H, br s), 6,55 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,95 (1H,d, J=7,6 Hz).

Elemanalízis a C₁₈H₂₅NO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	75,22	8,77	4,87
talált:	74,98	8,74	4,96

33. példa

N-[2-(4-Bróm-2-metil-1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamid

A 31. példa szerinti módon N-[2-(5-bróm-6-hidroxi-7-allil-indan-1-il)-etil]-propionamidból kapjuk a cím szerinti terméket 65%-os hozammal.

Olvadáspont: 131-133 °C (etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI₃) δ: 1,15 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,46-2,40 (9H, m), 2,60-3,40 (7H, m), 4,90-5,03 (1H, m), 5,42 (1H, brs), 7,11 (1H,s).

Elemanalízis a C₁₇H₂₂BrNO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)	Br(%)
számított:	57,96	6,29	3,98	22,68
talált:	58,08	6,28	4,07	22,80

34. példa

N-[2-(4-Bróm-2-hidroxi-metil-2-metil-1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamid 550 mg (1,5 mmol) N-[2-(5-bróm-6-hidroxi-7-(2metil-2-propenil)-indan-1-il)-etil]-propionamid 5 ml diklór-metánnal készült oldatát jéggel lehűtjük, és az oldathoz hozzáadunk 0,2 ml (1,5 mmol) trietil-amint és 1,0 g (1,4 mmol) meta-klór-perbenzoesavat. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd vizes nátrium-tioszulfát-oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 1 n sósavval és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és hozzáadunk 1 ml trietil-amint. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 420 mg (73%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.

NMR (CDCI3) δ: 1,00-1,20 (3H, m), 1,50-2,40 (10H, m), 2,60-3,81 (9H, m), 5,50 (1H, br s), 7,11 (1H, s).

Elemanalízis a C₁₈H₂4BrNO3.1/2H₂O képletre számítva:

C(%)	H(%)	N(%)	Br(%)
számított: 55,25	6,44	3,58	20,42
talált: 55,58	6,46	3,58	20,28

35. példa

N-[2-(2-Metil-1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamid

A 35. referenciapélda szerinti eljárással N-[2(4-bróm-2-metil-1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil]-propionamidból kapjuk a cím szerinti terméket 76%-os hozammal.

Olvadáspont: 68-72 °C (etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,14 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,43 (1,2H, d, J=6,2 Hz), 1,50 (1,8H, d, J=6,2 Hz), 1,60-2,40 (6H, m), 2,60-3,40 (7H, m), 4,80-5,00 (1H, m), 5,30-5,45 (1H, m), 6,58 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,0 Hz).

Elemanalízis a C₁₇H₂₃NO₂ képletre számítva:

	C(%)	H(%)	N(%)
számított:	74,69	8,48	5,12
talált:	74,62	8,55	5,24

36. példa

N-[2-( 1,2,3,7,8,9-Hexahidro-2-oxo-indeno[5,4-b](1,4]oxazin-9-il)-etil]-propionamid

372,0 mg (1,9 mmol) 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodíimid-hidrokloridot és 257 mg (1,9 mmol) 1 -hidroxi-benzotriazol-monohidrátot szuszpendálunk

2,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. A szuszpenzióhoz jeges hűtés közben hozzáadunk 0,11 ml (1,4 mmol) propionsavat. A reakcióelegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd jéggel lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 300 mg (1,3 mmol) 9-(2-amino-etil)-1,7,8,9-tetrahidroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2(3H)-on 1,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet egy óra hosszat jeges hűtés közben keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 253,0 mg (88%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 216-219 °C (etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,18 (3H, d, J=7,5 Hz), 1,50-2,00 (3H, m), 2,10-2,30 (3H, m), 2,70-3,10 (2H, m), 3,30-3,50 (3H, m), 4,59 (2H, s), 5,97 (1H, br s), 6,81 (2H, s), 9,77 (1H, brs).

37. példa

N-[2-( 1,2,3,7,8,9-Hexahidro-2-oxo-indeno[5,4-b][1,4]oxazin-9-il)-etil]-butiramid

A 36. példa szerinti eljárással 9-(2-aminoetil)-1,7,8,9-tetrahidroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2(3H)-onból vajsavval állítjuk elő a cím szerinti terméket 64%-os hozammal.

Olvadáspont: 209-212 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

HU 224 220 Β1

NMR (CDCI₃) δ: 0,95 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,50-2,00 (5H, m), 2,10-2,30 (3H, m), 2,70-3,10 (2H, m), 3,20-3,50 (3H, m), 4,58 (2H, s), 5,93 (1H, br s),

6,80 (2H, s), 9,72 (1H, brs).

38. példa

N-[2-( 1,2,3,7,8,9-Hexahidroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-9-il)-etil]-propionamid

1,2 g (5,3 mmol) 9-(2-amino-etil)-1,7,8,9-tetrahidroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2(3H)-on 30 ml tetrahidrofu- 10 ránnal készült oldatát jéggel lehűtjük, és hozzáadunk 0,8 g (21,4 mmol) lítium-alumínium-hidridet. A reakcióelegyet 18 óra hosszat argonatmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és hozzáadunk 0,8 ml vizet, 0,8 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxidot, 15 majd 2,4 ml vizet. A reakcióelegyet ezután 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan részt leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd az így kapott 2-(1,2,3,7,8,9-hexahidroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-9-il)-etil-aminból a 36. példa sze- 20 rinti módon propionsawal 250 mg cím szerinti terméket kapunk 51%-os hozammal.

Olvadáspont: 80-83 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,11 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,50-2,30 (6H, 25 m), 2,60-3,20 (3H, m), 3,32 (2H, q, J=6,7 Hz), 3,43 (2H, t, J=4,4 Hz), 3,85 (1H, br s), 4,20 (2H, t, J=4,4 Hz), 5,84 (1H, br s), 6,50 (1H, d, J=8,0 Hz),

6.62 (1H, d, J=8,0 Hz).

39. példa

N-[2-( 1,2,3,7,8,9-Hexahidroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-9-il)-etil]-butiramid

A 38. példa szerinti eljárással a 9-(2-aminoetil)-1,7,8,9-tetrahidroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2(3H)-on- 35 ból vajsavval kapjuk a cím szerinti terméket 61%-os hozammal.

Olvadáspont: 115-118 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 0,93 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,50-2,30 (8H, 40 m), 2,60-3,20 (3H, m), 3,32 (2H, q, J=6,7 Hz), 3,45 (2H, t, J=4,4 Hz), 3,80 (1H, br s), 4,22 (2H, t,

J=4 Hz), 5,54 (1H, br s), 6,52 (1H, d, J=8,0 Hz),

6.63 (1H, d, J=8,0Hz).

40. példa

N-[2-(6-Formil-1,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)-etil]-propionamid

0,8 g (2,61 mmol) N-{2-[1-formil-2,3-dihidro5-hidroxi-4-(2-hidroxi-etil)-indol-3-il]-etil}-propionamid 50 10 ml piridinnel készült oldatához körülbelül 10 °C-on hozzáadunk 0,2 ml (2,61 mmol) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet -10 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd további 0,1 ml (1,3 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá, és a 55 reakcióelegyet 15 percig ugyanazon a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, és lassan hozzáadunk 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fá- 60 zist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 n sósavval és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,25 g (33%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 139-141 °C (etil-acetátból átkristályosítva) NMR (CDCI3) δ: 1,15 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,62-2,11 (2H, m), 2,19 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,01-3,50 (5H, m), 3,70-3,95 (1H, m), 4,07^t,30 (1H, m), 4,48-4,71 (2H, m), 5,70 (1H, br s), 6,63, 6,65 (1H, dx2, J=8,4 Hz), 6,92, 7,87 (1H, d*2, J=8,4 Hz), 8,43,

8,80 (1H, sx2).

Elemanalízis a C₁₆H₂oN₂0₃ képletre számítva:

számított:

talált:

C(%)	H(%)	N(%)
66,65	6,99	9,72
66,43	7,01	9,73

41. példa

N-[2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)etil]-propionamid

1. lépés: 0,18 g (0,62 mmol) N-[2-(6-formil-1,6,7,8tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)-etil]-propionamid 5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 15 ml sósavval telített etanolt. A reakcióelegyet másfél óra hosszat 80 °C-on keverjük, majd lehűtjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk amorf formában.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,01 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,54-1,76 (1H, m), 1,88-2,10 (1H, m), 2,08 (2H, q, J=7,5 Hz),

3,00-3,95 (7H, m), 4,61 (2H, q, J=8,1 Hz), 6,76 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,98 (1H, br s), 11,23 (1H, br s), rejtett (1H).

2. lépés: Az előbbi hidrokloridsót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz adjuk, és a kapott szabad bázist 10% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot konyhasóoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk, majd a terméket átkristályosítjuk, így 97 mg (60%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 96-98 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,12 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,70-2,06 (2H, m), 2,15 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,99-3,50 (6H, m), 3,68 (1H, t, J=8,3 Hz), 4,40-4,63 (2H, m), 5,86 (1H, br s), 6,44 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,52 (1H, d, J=8,2 Hz).

Elemanalízis a C₁₅H₂₀N₂O₂ képletre számítva:

számított:

talált:

C(%)	H(%)	N(%)
69,20	7,74	10,76
68,80	7,48	10,73

42. példa

N-[2-(6-Formil-1,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)-etil]-butiramid

A 40. példa szerinti eljárással N-{2-[1-formil-2,3-dihidro-5-hidroxi-4-(2-hidroxi-etil)-indol-3-il]-etil}-butiramid68

HU 224 220 Β1 ból a cím szerinti terméket kapjuk 55%-os hozammal amorf formában.

NMR (CDCI₃) δ: 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,30-1,80 (4H, m), 2,17 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,82-3,60 (5H, m), 3,80-4,26 (2H, m), 4,40-4,60 (2H, m), 5,77 (1H, br 5 s), 6,61, 6,63 (1H, d*2, J=8,3 Hz), 6,92, 7,96 (1H, d*2, J=8,3 Hz), 8,40, 8,78 (1H, s*2).

43. példa

N-[2-( 1,6,7,8-Tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)- 10 etil]-butiramid

A 41. példa szerinti eljárással N-[2-(6-formil1,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)-etil]-butiramidból a cím szerinti terméket kapjuk 64%-os hozammal amorf formában. 15

NMR (CDCI3) δ: 0,93 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,50-1,90 (4H,

m), 2,13 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,00-3,50 (6H, m), 3,67 (1H, m), 4,40-4,60 (2H, m), 6,00 (1H, br s), 6,47 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,55 (1H, d, J=8,2 Hz), rejtett (1H).

44. példa

N-[2-(7-Fenil-1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan8-il)-etil]-acetamid

A 14. példa szerinti eljárással 2-(1,6-dihidro-7fenil-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil-amin-hidrokloridból 25 acetil-kloriddal kapjuk a cím szerinti terméket 69%-os hozammal.

Olvadáspont: 150-153 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,78 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,42 30 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,53 (2H, t, J=8,6 Hz), 3,70 (2H, s), 4,63 (2H, t, J=8,6 Hz), 5,41 (1H, brs), 6,70 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,21 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,26-7,50 (5H, m).

45. példa

N-[2-(7-Fenil-1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan8-il)-etil]-propionamid

Az 1. példa szerinti eljárással 2-(1,6-dihidro-7fenil-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-etil-amin-hidrokloridból propionsavanhidriddel kapjuk a cím szerinti terméket 67%-os hozammal.

Olvadáspont: 166-168 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,02 (3H, t, J=7,7 Hz), 2,01 (2H, q,

J=7,7 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,44 (2H, q,

J=7,3 Hz), 3,54 (2H, t, J=8,6 Hz), 3,70 (2H, s), 4,63 (2H, t, J=8,6 Hz), 5,40 (1H, br s), 6,70 (1H, d,

J=8,1 Hz), 7,21 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,26-7,50 (5H, m).

46. példa

N-[2-(7-Fenil-1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan8-il)-etil]-butiramid

A 14. példa szerinti eljárással 2-(1,6-dihidro-7fenil-2H-indeno[5,4-bjfuran-8-il)-etil-amin-hidrokloridból butiril-kloriddal kapjuk a cím szerinti terméket 71%-os hozammal.

Olvadáspont: 172-175 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,40-1,62 (2H, m), 1,95 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,44 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,54 (2H, t, J=8,8 Hz), 3,70 (2H, s), 4,63 (2H, t, J=8,8 Hz), 5,41 (1H, brs), 6,70 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,21 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,26-7,50 (5H, m).

A 19-46. példák szerinti vegyületek kémiai szerkezetét a 2. táblázatban foglaltuk össze.

2. táblázat (1-16) általános képletű vegyületek

Példa- szám

R¹

R²

R3a

R5a

R5b

R⁶’

X

E'

m

n

Optikai forga- tás

19.

Et

H

CH_Z

ch₂ch₂

2

0

-

20.

Et

H

ch₂

ch₂ch₂

2

0

-

21.

Et

H

ch₂

ch₂o

2

0

-

22.

Pr

H

ch₂

ch₂o

2

0

-

23.

Et

H

ch₂

ch₂o

2

1

-

24.

Pr

H

ch₂

ch₂o

2

1

-

25.

Me

H

ch₂

CH=N

2

0

-

26.

Et

H

ch₂

CH=N

2

0

-

27.

Pr

H

ch₂

CH=N

2

0

-

28.

Et

H

Br

ch₂

ch=ch

2

1

-

29.

Et

H

Br

ch₂

ch₂ch₂

2

1

-

30.

Et

H

ch₂

ch₂ch₂

2

1

-

31.

Et

H

Me

Br

ch₂

ch₂ch₂

2

0

-

32.

Et

H

Me

H

ch₂

ch₂ch₂

2

0

-

33.

Et

H

Me

H

Br

ch₂

ch₂ch₂

2

0

-

HU 224 220 Β1

2. táblázat (folytatás)

Példa- szám

R¹

R²

R3a

R5a

R5b

R⁶’

X

E’

m

n

—

Optikai forga- tás

34.

Et

H

Me

CH₂OH

Br

CH_Z

CH₂CH₂

2

0

-

35.

Et

H

Me

H

ch₂

ch₂ch₂

2

0

-

36.

Et

H

ch₂

CONH

2

1

-

37.

Pr

H

ch₂

CONH

2

1

-

38.

Et

H

ch₂

CH₂NH

2

1

-

39.

Pr

H

ch₂

ch₂nh

2

1

-

40.

Et

H

NCHO

ch₂ch₂

2

0

-

41.

Et

H

NH

ch₂ch₂

2

0

-

42.

Pr

H

NCHO

ch₂ch₂

2

0

-

43.

Pr

H

NH

ch₂ch₂

2

0

-

44.

Me

H

Ph

H

CH₂

ch₂ch₂

2

0

=

45.

Et

H

Ph

H

ch₂

ch₂ch₂

2

0

=

46.

Pr

H

Ph

H

ch₂

ch₂ch₂

2

0

=

Me: metil, Et: etil, Pr: propil, Ph: fenil

47. példa (E)-2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan8- ilidén)-etil-amin (47) képletű vegyület

A 27. példa szerinti eljárással (E)-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ilidén)-acetonitrilből kapjuk a cím szerinti terméket 65%-os hozammal olaj formájában.

NMR (CDCI₃) δ: 2,61-2,78 (2H, m), 2,80-2,94 (2H, m),

3,20-3,38 (4H, m), 4,56 (2H, t, J=8,8 Hz), 5,83 (1H, m), 6,60 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,1 Hz), rejtett (2H).

48. példa

9- 2-(Amino-etil)-1,7,8,9-tetrahidroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2(3H)-on (48) képletű vegyület

3,0 g (13,3 mmol) (E)-(1,2,3,7,8,9-hexahidro-2-oxo-indeno[5,4-b][1,4]oxazin-9-ilidén)-acetonitrilt és 14,0 g Raney-nikkelt szuszpendálunk 300 ml ammóniával telített etanolban. A szuszpenziót 6 óra hosszat 40 °C-on 490,3 kPa nyomású hidrogénatmoszférában keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a Raney-nikkelt leszűrjük. A szűrietből csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk, így olajos maradékot kapunk. A maradékot 2 n sósavba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 4 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10 értékre állítjuk, és kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így 1,9 g (62%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 128-134 °C (etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

NMR (CDCI3) δ: 1,40-1,90 (6H, m), 2,20-2,50 (2H, m),

2,70 (1H, dd, J=8,0 és 15,4 Hz), 2,90-3,00 (2H, m),

3,40 (1H, q, J=7,9 Hz), 4,44 (1H, d, J=15,0 Hz),

4,58 (1H, d, J=15,0 Hz), 6,75 (1H, d, J=8,0 Hz),

6,79 (1H, d, J=8,0 Hz).

49. példa

2-(1,2,3,7,8,9-Hexahidroindeno[5,4-b][1,4]oxazin9-il)-etil-amin

A 38. példa szerinti eljárással 9-(2-aminoetil)-1,7,8,9-tetrahidroindeno[5,4-b][1,4]oxazin-2(3H)-onból kapjuk a cím szerinti terméket 80%-os hozammal olaj formájában.

NMR (CDCI3) δ: 1,10-3,20 (12H, m), 3,41 (2H, m),

4,20 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,61 (1H, d,

J=8,0 Hz).

50. példa

2-(1,6-Dihidro-7-fenil-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil-amin-hidrokloríd (50) képletű vegyület 0,815 mg (2,98 mmol) (E)-(1,6,7,8-tetrahidro-7fenil-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ilidén)-acetonitril és (1,6-dihidro-7-fenil-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)-acetonitril elegyét 2,8 g Raney-kobalt jelenlétében 250 ml ammóniával telített etanolban szobahőmérsékleten 6 óra hosszat 490,3 kPa hidrogénnyomásnál redukáljuk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és 10% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot konyhasóoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 ml sósavval telített etanolban oldjuk, és egy óra hosszat 80 °C-on keverjük. Lehűtés után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, és így 390 mg (42%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 165-168 °C (etanolból átkristályosítva)

HU 224 220 Β1

NMR (CDCIg) δ: 2,87-3,14 (4H, m), 3,51 (2H, t, J=8,4 Hz), 3,72 (2H, s), 4,58 (2H, t, J=8,4 Hz), 6,63 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,30-7,58 (5H, m), 8,33 (2H, br s).

1. formulálási példa (1) 1. példa szerinti vegyület 10,0 g (2) Laktóz 60,0 g (3) Kukoricakeményítő 35,0 g (4) Zselatin 3,0 g (5) Magnézium-sztearát 2,0 g

A hatóanyag, laktóz és kukoricakeményítő elegyét 30 ml 10 tömeg%-os zselatinoldattal granuláljuk 1 mm-es szitanyílású szitán, majd szárítjuk és újra szitáljuk. A kapott granulátumot a magnézium-sztearáttal összekeverjük, és tablettává alakítjuk. A kapott tablettákat cukorbevonattal látjuk el, szacharózt, titán-dioxidot, talkumot és gumiarábikumot tartalmazó vizes szuszpenzió segítségével. Az így kapott bevonatos tablettákat méhviasszal fényezzük. Ilyen módon 1000 db cukorbevonatos tablettát kapunk.

2. formulálási példa
(1)1. példa szerinti vegyület	10,0 g
(2) Laktóz	70,0 g
(3) Kukoricakeményítő	50,0 g
(4) Oldható keményítő	7,0 g
(5) Magnézium-sztearát	3,0 g
A hatóanyagot és a magnézium-sztearátot az old-

ható keményítő 70 ml vizes oldatával granuláljuk, majd megszárítjuk, és elkeverjük a laktózzal és a kukoricakeményítővel. A keveréket 1000 db tablettává alakítjuk.

3. formulálási példa (1) 19. példa szerinti vegyület 1,0 g (2) Laktóz 60,0 g (3) Kukoricakeményítő 35,0 g (4) Zselatin 3,0 g (5) Magnézium-sztearát 2,0 g

A hatóanyagot, laktózt és a kukoricakeményítőt 30 ml 10 tömeg% zselatinoldattal granuláljuk 1 mm szitanyílású szitán, majd megszárítjuk és újra szitáljuk. A kapott granulátumot elkeverjük a magnézium-sztearáttal, és tablettákká alakítjuk. A kapott tablettákat cukorbevonattal látjuk el, szacharózt, titán-dioxidot, talkumot és gumiarábikumot tartalmazó vizes oldat segítségével. A kapott bevonatos tablettákat méhviasszal fényezzük. így 1000 db cukorbevonatos tablettát kapunk.

Kísérleti példa

2-[¹²⁵l]-jód-melatonin-kötő aktivitás gátlása

Hétnapos fehér leghorn csirkék előagyát jéghideg vizsgálati pufferben (50 mM Tris-HCI, pH=7,7, 25 °C) homogenizáltuk, és 4 °C-on 44 000*g-vel 10 percig centrifugáltuk. Az üledéket egyszer mostuk ugyanazzal a pufferrel, és felhasználásig -30 °C-on tároltuk. A vizsgálathoz a fagyasztott szövetet felengedtettük, és a vizsgálati pufferrel homogenizálva 0,3-0,4 mg/ml proteinkoncentrációt állítottunk be. A homogenizátumból kivett 0,4 ml-es aliquot mintát a tesztvegyülettel és pmol/l 2-[¹²⁵l]-jód-melatoninnal 0,5 ml össztérfogatban 90 percig 25 °C-on inkubáltuk. A reakciót 3 ml jéghideg vizsgálati puffer hozzáadásával leállítottuk, majd vákuumban, Whatman GF/B szűrőn azonnal leszűrtük, és kétszer 3 ml jéghideg vizsgálati pufferrel utánamostuk. A szűrő radioaktivitását γ-számlálóval mértük. A specifikus kötődést úgy számoltuk, hogy levontuk a nemspecifikus kötődést, amelyet 10^-5 mol/l melatonin jelenlétében mértünk. Az 50%-os gátlókoncentrációt (IC₅o) log-probit elemzéssel határoztuk meg. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze.

3. táblázat

2-[¹²⁵l]-jód-melatonín-kötő aktivitás gátlása

Példaszám (vegyület)	IC₅₀ (nmol/l)
1.	0,28
2.	0,13
3.	0,46
4.	0,13
5.	0,082
7.	0,46
8.	0,22
11.	0,048
13.	0,12
14.	0,24
15.	0,1
16.	0,095
Melatonin	0,68

A 3. táblázat szerinti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kiváló melatoninreceptor-agonista aktivitással rendelkeznek.

Ipari alkalmazhatóság

Amint részletesen ismertettük és konkrétan bemutattuk, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik kiváló melatoninkötő aktivitással rendelkeznek. így e vegyületek olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók, amelyek in vivő a melatoninaktivitással kapcsolatos különböző rendellenességek megelőzésére és gyógyítására alkalmazhatók. Emellett a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik kiváló in vivő tulajdonságokat és vízoldhatóságot mutatnak.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol R¹ jelentése (i) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek adott esetben egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett

HU 224 220 Β1

1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-,

6-10 szénatomos aril-oxi- és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, (ii) aminocsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy kettővel: 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- és 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-,

6- 10 szénatomos aril-oxi- és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, vagy (iii) 5-14 tagú heterociklusos csoport, amely a szénatomok mellett 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 2-6 szénatomos alkenil-,

7- 11 szénatomos aralkil-, 6-10 szénatomos aril-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, formil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (6-10 szénatomos aril)-karbonil-, formil-oxi-, (6-10 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, (6-10 szénatomos aril)-karbonil-oxi-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (7-11 szénatomos aralkil-oxi)-karbonil-, karbamoil-, adott esetben halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, OXO-, amidino-, imino-, amino-, mono(1-4 szénatomos alkil)-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 3-6 tagú ciklusos amino-, (1-3 szénatomos alkilén)-dioxi-, hidroxil-, nitro-, ciano-, merkapto-, szulfo-, szulfino-, foszfono-, szulfamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-, (6-10 szénatomos aril)-tio-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-, (6-10 szénatomos aril)-szulfinil-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil- és (6-10 szénatomos aril)-szulfonil-csoport;

R² jelentése (i) hidrogénatom vagy (ii) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett

1- 6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1— 6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-oxiés adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport;

R³ jelentése (i) hidrogénatom, (ii) 1-6 szénatomos alkil-,
2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-,
3- 6 szénatomos cikloalkil- vagy 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(6-10 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-oxi- és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport vagy (iii) egy 5-14 tagú heterociklusos csoport, amely a szénatomok mellett 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 7-11 szénatomos aralkil-, 6-10 szénatomos aril-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, formil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (6-10 szénatomos aril)-karbonil-, formil-oxi-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, (6-10 szénatomos aril)-karbonil-oxi-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (7-11 szénatomos aralkil)-oxi-karbonil-, karbamoil-, adott esetben halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, oxo-, amidino-, imino-, amino-, mono(1-4 szénatomos alkil)-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 3-6 tagú ciklusos amino-, (1-3 szénatomos alkilén)-dioxi-, hidroxil-, nitro-, ciano-, merkapto-, szulfo-, szulfino-, foszfono-, szulfamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-, (6-10 szénatomos aril)-tio-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-, (6-10 szénatomos aril)-szulfiníl-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil- és (6-10 szénatomos aril)-szulfonil-csoport;

HU 224 220 Β1

X jelentése -CHR⁴, =NR⁴, O vagy S általános képletű csoport;

R⁴ jelentése (i) hidrogénatom vagy (ii) 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-oxiés adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport;

Y jelentése C, CH vagy N, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése CH₂ képletű csoport, akkor Y jelentése C vagy CH;

........... jelentése egyszeres vagy kettős kötés;

az A gyűrű egy 5-7 tagú heterociklusos csoportot képvisel, amely a szénatomok és egy oxigénatom mellett 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely egyszeresen-négyszeresen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy többel: (i)

1- 6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-,

2- 6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-, (6-10 szénatomos aril)-oxi-, és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, (ii) halogénatom, (iii) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (iv) 6-10 szénatomos aril-oxi-csoport, (v) formilcsoport, (vi) (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, (vii) 6-10 szénatomos aril-karbonil-csoport, (viii) formil-oxi-csoport, (ix) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, (x) 6-10 szénatomos aril-karbonil-oxi-csoport, (xi) karboxilcsoport, (xii) 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (xiii) 7-11 szénatomos aralkil-oxi-karbonil-csoport, (xiv) karbamoilcsoport, (xv) adott esetben halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoport, (xvi) oxocsoport, (xvii) amidinocsoport, (xviii) iminocsoport, (xix) aminocsoport, (xx) mono(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, (xxi) di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, (xxii)

3- 6 tagú ciklusos aminocsoport, (xxiii) (1-3 szénatomos alkilén)-dioxi-csoport, (xxiv) hidroxilcsoport, (xxv) nitrocsoport, (xxvi) cianocsoport, (xxvii) merkaptocsoport, (xxviii) szulfocsoport, (xxix) szulfinocsoport, (xxx) foszfonocsoport, (xxxi) szulfamoilcsoport, (xxxii) mono(1-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-csoport, (xxxiii) di(1—6 szénatomos alkil)-szulfamoil-csoport, (xxxiv) (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoport, (xxxv) (6-10 szénatomos aril)-tio-csoport, (xxxvi) (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, (xxxvii) (6-10 szénatomos aril)-szulfinil-csoport, (xxxviii) (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport és (xxxix) (6-10 szénatomos aril)-szulfonil-csoport;

a B gyűrű egy benzolgyűrűt képvisel, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy kettővel: (i) halogénatom, (ii) 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-,

1- 6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-oxi- és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, (iii) aminocsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy kettővel: 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenil-,

2- 6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-oxiés adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, (iv) (1-6 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, (v) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely egyszeresen-háromszorosan helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di73

HU 224 220 Β1 (1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-oxi- és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport és (vi) (1-3 szénatomos alkilén)-dioxi-csoport; és m értéke 1-4.

2. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol az (a) általános képletű csoport (a-1), (a-2), (a-3) vagy (a-4) általános képletű csoportot képvisel, ahol R⁴’ jelentése az R⁴ esetén az 1. igénypontban megadott, és a többi szimbólum jelentése az 1. igénypont szerinti.

3. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyeket a (II) általános képlet szemléltet, ahol az A’ gyűrű egy, az 1. igénypontban az A gyűrű esetén megadott gyűrűt képvisel, n értéke 0-2;____és...........jelentése azonos vagy eltérő, éspedig egyszeres vagy kettős kötés; míg a többi szimbólum jelentése az 1. igénypont szerinti.
4. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy

6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-, (6-10 szénatomos aril)-oxi-, és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport vagy aminocsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy kettővel: 1-6 szénatomos alkil- és 6-14 szénatomos arilcsoport, amelyek egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehetnek a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett

1- 6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkii)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, 6-10 szénatomos aril-oxiés adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, vagy
5 vagy 6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amely egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkinil-,

2- 6 szénatomos alkenil-, 7-11 szénatomos aralkil-,
6-10 szénatomos aril-, 1-6 szénatomos alkoxi-,

6-10 szénatomos aril-oxi-, formil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (6-10 szénatomos aril)-karbonil-, formil-oxi-, (6-10 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, (6-10 szénatomos aril)-karbonil-oxi-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (7-11 szénatomos aralkil-oxi)-karbonil-, karbamoil-, adott esetben halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, oxo-, amidino-, imino-, amino-, mono(1-4 szénatomos alkil)-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 3-6 tagú ciklusos amino-, (1-3 szénatomos alkilén)-dioxi-, hidroxil-, nitro-, ciano-, merkapto-, szulfo-, szulfino-, foszfono-, szulfamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-, (6-10 szénatomos aril)-tio-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-, (6-10 szénatomos aril)-szulfinil-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil- és (6-10 szénatomos aril)-szulfonil-csoport.

5. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol R¹ jelentése adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport.

6. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol R² jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, 6-10 szénatomos aril-oxi- és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport.
7. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol R² jelentése hidrogénatom.
8. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol R³ jelentése hidrogénatom vagy az 1. igénypontban R³jelentésénél a (ii) pontban megadott.
9. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol R³ jelentése hidrogénatom.
10. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, 6-10 szénatomos aril-oxi- és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport.
11. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol X jelentése CHR⁴ általános képletű csoport.
12. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol

X jelentése CHR⁴ és...........egyszeres kötést képvisel.

HU 224 220 Β1
13. A 12. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol X jelentése CH₂ képletű csoport.
14. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol X jelentése NR⁴ képletű csoport.
15. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol

Y jelentése C vagy CH képletű csoport.
16. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol

Y jelentése CH képletű csoport.
17. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol m értéke 2.
18. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol az A gyűrű egy tetrahidrofurángyűrűt képvisel.
19. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol az A gyűrű nem helyettesített.
20. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol a B gyűrű nem helyettesített.
21. A 3. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol n értéke 0 vagy 1.
22. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó (23) általános képletű vegyületek, ahol R^1b jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, X’ jelentése CH₂, NH vagy NCHO képletű csoport, ......... egyszeres vagy kettős kötést képvisel, R^3a jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, E^a jelentése CH₂CH₂, CH=CH, CH₂O, CH=N, CONH agy CH₂NH képletű csoport, n^aértéke 0 vagy 1, az A” gyűrű egy 5 vagy 6 tagú oxigéntartalmú heterociklusos gyűrűt képvisel, amely egy vagy két 1-6 szénatomos, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoporttal lehet helyettesítve, a B’ gyűrű egy benzolgyűrűt képvisel, amely halogénatommal lehet helyettesítve.
23. A 22. igénypont szerinti vegyületek, ahol egyszeres vagy kettős kötést képvisel, és X’ jelentése NH képletű csoport.
24. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-bjfuran-8-il)-etil]-propionamid.
25. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)etilj-propionamid.
26. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)etilj-butiramid.
27. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó N-[2-(7-fenil-1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furán-8-il)-etil]-propionamid.
28. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó N-[2-(7-fenil-1,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furán-8-il)-etil]-butiramid.
29. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol a szimbólumok jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (30—i) általános képletű vegyületet, ahol a szimbólumok jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy egy (30—ii) általános képletű vegyületet, ahol a szimbólumok jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy ezek sóját egy R¹COOH általános képletű savval vagy ennek sójával vagy reaktív származékával reagáltatunk, ahol R¹ jelentése az 1. igénypont szerinti, majd kívánt esetben a kapott vegyületet redukáljuk és/vagy alkilezzük, majd a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
30. Eljárás a 3. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (31) általános képletű vegyületet, ahol R⁵ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, nitro-, ciano- vagy aminocsoport, ahol az alkil-, alkoxi- és aminocsoport egyszeresen-ötszörösen helyettesítve lehet a következő csoportok közül eggyel vagy többel: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, mono(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, di(1—6 szénatomos alkil)-karbamoil-, (6-10 szénatomos aril)-karbamoil-, 6-10 szénatomos aril-, 6-10 szénatomos aril-oxi- és adott esetben halogénezett (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport; L jelentése kilépőcsoport, célszerűen halogénatom, alkil-szulfonil- vagy alkil-szulfonil-oxi-csoport; és a többi szimbólum jelentése a 3. igénypont szerinti, vagy ennek sóját ciklizáljuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet redukáljuk.
31. (32) általános képletű vegyületek és sóik, ahol a szimbólumok jelentése az 1. igénypont szerinti.
32. (33) általános képletű vegyületek és sóik, ahol X^a jelentése CHR^4a, NR^4a, O vagy S, ahol R^4a jelentése az 1. igénypontban R⁴ esetén megadott; Y^a jelentése C, CH vagy N, azzal a feltétellel, hogy ha X^a jelentése NH vagy NCH₃ képletű csoport, akkor Y^a jelentése CH vagy N; és a többi szimbólum jelentése az 1. igénypont szerinti.
33. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak.
34. A 33. igénypont szerinti készítmények, amelyek melatoninreceptor iránti kötőaffinitást mutatnak.
35. A 34. igénypont szerinti készítmények, amelyek a 24 órás ritmus szabályozószereiként hatnak.
36. A 34. igénypont szerinti készítmények, amelyek az alvási-ébrenléti ritmus szabályozóiként hatnak.
37. A 34. igénypont szerinti készítmények, amelyek az időzónaváltással kapcsolatos tünetek szabályozóiként hatnak.
38. A 34. igénypont szerinti készítmények, amelyek alvási rendellenességek kezelésére szolgálnak.
39. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása a melatonin hatásával kapcsolatos betegségek emlősökben történő kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
40. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó N-[2-( 1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furán-8-il)-etil]-acetamid.
41. A 31. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (E)-2-(1,6,7,8-tetrahídro-2H-indeno[5,4-b]furán-8-ilidén)-etil-amin.
42. A 32. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furán-8-il)etil-amin.