HU222492B1 - Mono-vagy diszacharid hordozón alprazolam hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya olyan alprazolamtartalmú gyógyászati készítmény,mely 0,1–15 mg alprazolam hatóanyagot 0,1– 80 mg vízoldékony mono-vagy diszacharidok közül választott szacharid típusú hordozóra felvittállapotban, és kívánt esetben egy vagy több, a gyógyászatikészítmények előállításánál szokásosan alkalmazott segédanyagottartal- maz. ŕ

Description

A találmány tárgyát alprazolam hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények, és ezek előállítására szolgáló eljárás képezi. Az alprazolam kémiai képlete: 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin. Az alprazolam jól ismert szorongásoldó szer.

Az optimális abszorpció, és ennek következtében az optimális gyógyászati hatás biztosítására a hatóanyag megfelelő oldódási kinetikáját kell biztosítani. A gyógyászati hatóanyagok, így például az alprazolam, alkalmazásánál a rossz oldékonyság és lassú oldódás gyakran jelent problémát. Az alacsony oldékonyság és az alacsony oldódási sebeség problémáját legelőnyösebb, ha fizikai megoldással közelítjük meg, vagyis mindkét oldódási paramétert formulázástechnológiai megoldással kell javítani.

Jól ismert az, hogy egy gyógyászati hatóanyag oldékonyságát és oldódási sebességét a hatóanyag polimorfizmusa is befolyásolja. A hatóanyag metastabil módosulatai gyakran kedvezőbb oldékonyságot és nagyobb oldódási sebességet mutatnak mint a stabil módosulatok; ez a kristályok kisebb rácsenergiájának köszönhető. Vízben kevéssé oldódó gyógyászati hatóanyagok esetében előnyös lenne a gyógyászati készítmények előállításához metastabil módosulatokat alkalmazni. Azonban a hatóanyag metastabil módosulatainak (hatóanyag formában és gyógyászati készítménnyé alakítva egyaránt) nem kielégítő fizikai és kémiai stabilitása problémát okozhat. A készítmények előállításának során, továbbá a tárolás alatt a metastabil módosulatok igen gyakran stabil alakká alakulnak át, amikor is a készítmények biogyógyászati tulajdonságai (így a biológiai felhasználhatósága is) egyidejűleg szintén megváltoznak. A kész készítmények polimorfizmusa és a polimorf átalakulás különösen nagyjelentőségű olyan esetekben, amikor a gyógyászati hatóanyagot igen alacsony dózisban adjuk, és ahol a hatóanyag oldékonysága és oldódási sebessége kismértékű.

A 4 721 709 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan technológiai eljárást ismertetnek, amelynek eredményeként gyorsan oldódó benzodiazepinszármazékokat kapnak; ezen származékok között említik meg az alprazolamot is. Azonban ebben a szabadalmi leírásban nem vízoldékony hordozókat alkalmaznak, melyek nem mutatják a találmány szerinti megoldás esetén tapasztalható rendkívül jó oldódási tulajdonságokat.

A találmány szerinti eljárás segítségével olyan szilárd gyógyászati készítményeket állíthatunk elő (kapszulákat, hagyományos és filmmel bevont tablettákat, továbbá drazsékat), amelyekkel kiküszöbölhetők a hatóanyag, azaz az alprazolam polimorfizmusából adódó problémák is, mimellett az eljárással stabil és a hatóanyagot gyorsan leadó készítményt állíthatunk elő, ahol a készítmény tulajdonságai az alkalmazott kiindulási hatóanyag fizikai jellemzőitől függetlenek. A hatóanyag-leadás kifejezés alatt a hatóanyag oldódási kinetikáját és oldékonyságát értjük. A találmány szerinti megoldással olyan alprazolamtartalmú készítményt állítunk elő, amelyből a hatóanyag igen gyorsan és megbízhatóan oldódik ki a hatóanyag 90±5%-a kioldódik perc alatt, ahol a kioldódás sebessége és profilja független a kiindulási anyagként alkalmazott alprazolam fizikai jellemzőitől, és ahol ezenkívül a találmány szerinti technológiai eljárás lényegesen egyszerűbb, mint a fent említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer.

A találmány szerinti megoldás tárgyát képezik olyan szilárd gyógyászati készítmények, amelyek az alprazolam (kémiai képlete: 8-klór-l-metil-6-fenil-4H[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepin) megbízható hatóanyag-leadását biztosítják.

A találmány szerinti készítmény olyan alprazolamtartalmú gyógyászati készítmény, mely 0,1-15 mg alprazolam hatóanyagot 0,1-80 mg vízoldékony monovagy diszacharidok közül választott szacharid típusú hordozóra felvitt állapotban, és kívánt esetben egy vagy több, a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott segédanyagot tartalmaz.

A találmány szerinti készítmény célszerűen 0,25-5 mg alprazolamot, 0,1-80 mg mono- vagy diszacharid vízoldható vivőanyagot, továbbá adott esetben 0,01-15 mg 13-18, célszerűen 14,5-15,5 HLBértékű nemionos felületaktív anyagot, és adott esetben 2-20 tömeg% szétesést elősegítő anyagot, mint nátrium-keményítőglikolátot, keresztkötésű poli(vinil-pirrolidon)-t vagy keresztkötésű karboxi-metil-cellulóznátriumot tartalmaz.

A találmány tárgya továbbá eljárás 0,1 to 15 mg alprazolamot 0,1 to 80 mg vízoldékony mono- vagy diszacharid típusú hordozóra felhordva tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, oly módon, hogy az alprazolamot feloldjuk, és

a) a szacharid típusú hordozót szuszpendáljuk az alprazolam oldatában, majd az oldószert eltávolítjuk, vagy

b) a kapott oldatot rápermetezzük egy fluidizációs berendezésben a szilárd szacharid típusú hordozóra, miközben az oldószer elpárolog, és kívánt esetben a hatóanyagot tartalmazó szilárd hordozót gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott egy vagy több egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

A találmány tárgyát képezi tehát továbbá a fent említett megbízható hatóanyag-leadású, hatóanyagként alprazolamot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása (az alprazolam kémiai képlete: 8-klór-l-metil-6-fenil4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin), amelynek során a készítmény előállítását oly módon végezzük, hogy a hatóanyagot oldat formájában visszük fel egy vivőanyag felszínére az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatva vagy az oldatot spray-szárítókészülékben szétpermetezve, vagy az oldatot egy fluidizációs ágyban hordjuk fel a vivőanyagra. Oldószerként vizet és normál atmoszféranyomáson 100 °C alatti forráspontot mutató szerves oldószert alkalmazunk. Oldószerként előnyösen etanolt és etanol-víz elegyet használunk, ahol az etanol koncentrációja 50-96 térfogat% között van.

A készítményhez adott esetben adagolt gyógyászatilag megfelelő segédanyagok biztosítják a készítmény szétesését, a találmány szerinti tabletták esetében ez 1 percnél kisebb szétesési időt jelent; szétesést elősegítő szerként

HU 222 492 BI kukoricakeményítőt (0-70%), laktózt (0-70%), kolloidális állapotú szilícium-dioxidot (0-10%), magnéziumsztearátot (0-5%), sztearinsavat (0-5%), vagy poli(vinilpnrolidon)-t (0-20%) alkalmazunk.

Egy nagyon jó hatású szétesést elősegítő szemek a készítményhez való hozzáadása döntő mértékben befolyásolja a tabletta szétesését, és ennek következtében az alprazolam oldódási kinetikáját. Nagyon jó hatású szétesést elősegítő szerként használhatunk keresztkötésű poli(vinil-pirrolidon)-t, keresztkötésű karboxi-metil-cellulóz-nátriumot vagy nátrium-keményítőglikolátot; előnyösen keresztkötésű poli(vinil-pirrolidon)-t használunk. A fent említett anyagokat oly módon kombináljuk a készítményben, hogy ezek az alprazolam oldékonysági kinetikáját optimális mértékben biztosítsák, vagyis az alprazolam 90%-a 10 percen belül feloldódjon.

A készítmény előállításával kapcsolatos kísérleteink során azt találtuk, hogy az alprazolam legalább kétféle polimorf módosulatban fordul elő, amelyek egyaránt beszerezhetők a kereskedelmi forgalomban. A találmány szerinti megoldást alkalmazva a kereskedelmi forgalomban előforduló eltérő polimorf módosulatok már nem jelentenek problémát.

A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.

1. példa

Alprazolam felvitele laktózra (10%-os készítmény)

I. Alprazolam 10%

Laktóz ad 100%

Etanol (96 térfogat%-os) q. s.

Alprazolamot etanolban feloldunk. A hatóanyagnak laktózra való felvitelét az alábbi módszerek egyikével végezzük:

A - a laktózzal képzett diszperzióból az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, vagy

B - a laktózzal képzett diszperziót spray-szárítókészülékben szétpermetezzük, vagy

C - az alprazolamtartalmú oldatot fluidizációs ágyban visszük fel a laktóz-vivőanyagra az alábbi körülmények alkalmazásával: 75-85 °C, T_termék:

40-50 °C, permetezési sebesség: 2-3 g/perc.

A fentiek szerint kapott terméket elporítjuk, majd 0,540 mm pórusátmérőjű szitán áttörjük.

II. Alprazolam 10%

Tween® 80 [Tween® 80=poli(etilénoxid-szorbitán)-monooleát] 1%

Laktóz ad 100%

Etanol (96 térfogat%-os) q. s.

Az előállítást az I. pont alatt leírtak szerint végezzük.

2. példa

Alprazolam felvitele laktózra (2,5%-os készítmény) A készítmény összetétele

| Alprazolam	25,0 g
Etanol (koncentrátum)	470,0 g
| Tween 80	5,0 g
Laktóz	970,0 g

Előállítás

Az alprazolamot Tween 80 etanolos, 35 °C-os oldatában feloldjuk, majd az oldatot laktózra permetezzük Glatt GPCG-3 fluid ágyas granulátorban, melynek paraméterei a következők: T^^ö _levegő: 40-50 °C, Τ^^: 20-27 °C, permetezési sebesség: 5-8 g/perc.

A permetezés befejeztét követően a készítményt a granulálóberendezésben szárítjuk forró levegővel.

3. példa

Alprazolam felvitele mannitra (2,5%-os készítmény)

Előállítás

A 2. példa szerinti eljárást hajtjuk végre azzal az eltéréssel, hogy a laktóz helyett mannitot alkalmazunk.

4. példa

Referenciapélda 20% alprazolamot tartalmazó Aerosil-alapú készítmény előállítására

A készítmény összetétele
| Alprazolam	30,0 g
I Etanol (koncentrátum)	570,0 g
| Tween 80	6,0 g
1 Aerosil 200	124,0 g

Előállítás

Az alprazolamot Tween 80 etanolos, 35 °C-os oldatában feloldjuk egy gyors laboratóriumi keverőben, majd ezt az oldatot Aerosilra permetezzük 5 g/perc adagolási sebesség mellett. Minden 200 g alprazolamoldat kipermetezése után a nedves készítményt egy szárítóba visszük, és azt maximálisan 1,5%-os nedvességtartamig szárítjuk 40 °C-on.

5. példa

Referenciapélda 10% alprazolamot tartalmazó bentonitalapú készítmény előállítására

A készítmény összetétele

1 Alprazolam	15,0 g
Etanol (koncentrátum)	290,0 g
Tween 80	6,0 g
| Bentonit	129,0 g

Előállítás

A 4. példa szerinti eljárást hajtjuk végre azzal az eltéréssel, hogy Aerosil helyett bentonitot alkalmazunk.

6. példa

Vivőanyagra felvitt alprazolamtartalmú tabletták Az 1. példa szerinti alprazolamkészítmény (10% alprazolamtartalom) 7,70%

Kukoricakeményítő 24,00%

Laktóz 62,25%

Poli(vinil-pirrolidon) 3,00%

Magnézium-sztearát 0,05%

Színezék 0,004%

Keresztkötésű CMC-Na 3,00%.

A fent felsorolt komponenseket elkeverve az elegyet közvetlenül tablettává préseljük.

HU 222 492 Β1

7. példa

Különféle vivőanyagra felvitt alprazolam oldékonyságiprofiljának összehasonlítása

Lásd az 1. ábrát.

Az 1. ábrán a függőleges tengelyen a feloldódott alprazolam%-ot tüntetjük fel. A vízszintes tengelyen a mérés időpontját adjuk meg percben.

Az 1. ábra szemlélteti a különféle vivőanyagokra felvitt alprazolam oldékonysági profilját [a: alprazolam önmagában; b: laktózra felvive (lásd 2. példa); c: mannitra felvive (lásd 3. példa); d: kolloidális szilíciumdioxidra felvive (lásd 4. példa); e: bentonitra felvive (lásd 5. példa).

A görbék grafikus jelölései a következők:

Alprazolam önmagában (a): —O—

Laktózhordozó (b): —·—

Mannithordozó (c): —X—

Aerosilhordozó (d): —▲—

Bentonithordozó (e): ——

Claims (11)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Alprazolamtartalmú gyógyászati készítmény, mely 0,1-15 mg alprazolam hatóanyagot 0,1-80 mg vízoldékony mono- vagy diszacharidok közül választott szacharid típusú hordozóra felvitt állapotban, és kívánt esetben egy vagy több, a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott segédanyagot tartalmaz.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, mely 0,25-5 mg alprazolamot tartalmaz.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, mely szacharid típusú hordozóként laktózt tartalmaz.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, mely felületaktív anyagot és dezintegrátort tartalmaz egyéb segédanyagként.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, mely laktózt tartalmaz egyéb segédanyagként.
6. 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az alprazolamot feloldjuk, és

   a) a szacharid típusú hordozót szuszpendáljuk az alprazolam oldatában, majd az oldószert eltávolítjuk, vagy

   b) a kapott oldatot rápermetezzük egy fluidizációs berendezésben a szilárd szacharid típusú hordozóra, miközben az oldószer elpárolog, és kívánt esetben a hatóanyagot tartalmazó szilárd hordozót gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott egy vagy több egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
7. 7. A 6. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert csökkentett nyomáson végzett bepárlással vagy porlasztva szárítással távolítjuk el.
8. 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy 0,25-5 mg alprazolamot alkalmazunk.
9. 9. A 6-8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szacharid típusú hordozóként laktózt alkalmazunk.
10. 10. A 6-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kívánt esetben egyéb segédanyagként felületaktív anyagot és dezintegrátort alkalmazunk.
11. 11. A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kívánt esetben egyéb segédanyagként laktózt alkalmazunk.