HU221308B1 - Process for producing microcapsules - Google Patents
Process for producing microcapsules Download PDFInfo
- Publication number
- HU221308B1 HU221308B1 HU9401329A HU9401329A HU221308B1 HU 221308 B1 HU221308 B1 HU 221308B1 HU 9401329 A HU9401329 A HU 9401329A HU 9401329 A HU9401329 A HU 9401329A HU 221308 B1 HU221308 B1 HU 221308B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- solution
- spray
- polymer
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
- B01J13/043—Drying and spraying
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/12—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
A találmány tárgya porlasztva szárításos javított eljárásmikrokapszulák előállítására egy vagy több biológiailag lebonthatópolimerből. A találmány értelmében a) a biológiailag lebonthatópolimert feloldják egy oldószerben; b) legalább egy hatóanyagotbevisznek az a) lépésben kapott polimer oldatba, akár a hatóanyagnak abiológiailag lebontható oldószerben készült oldata formájában, akár ahatóanyagnak mikronizált pora formájában, vagy a hatóanyagnak vizesoldata formájában; és c) a b) lépésben kapott oldatot, szuszpenziótvagy víz-az-olajban diszperziót porlasztva szárítják, ahol azeljárásban a biológiailag lebontható polimer egy polilaktid és/vagyegy poli(laktid-koglikolid)po- limer, vagy ezeknek a polimereknek akeveréke, és az a) lépésben használt oldószer egy 1–5 szénatomosmonokarbon- sav 1–5 szénatomos alkil-észtere, és a b) lépésbenhasznált oldószer víz, egy 1–5 szénatomos monokarbonsav 1– 5szénatomos alkil-észtere, vagy 1–5 szénatomos monokarbonsav 1–5szénatomos alkil-észtereknek 1–5 szénatomos alkoholokkal képzettkeveréke, és a b) lépésben kapott oldat, szuszpenzió vagy víz-az-olajban diszperzió porlasztva szárítását 45 °C és 70 °C közöttihőmérsékleten, és 400 normálliter/óra (NL/óra) és 500 normálliter/óraközötti porlasztási áramlással hajtják végre. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás biológiailag lebontható mikrokapszulák előállítására biológiailag lebontható és toxikológiailag ártalmatlan oldószerek alkalmazásával. Leírásunkban a „mikrokapszula” kifejezés alatt az egyszerűség kedvéért a valódi mikrokapszulákon kívül azokat a mikrogömböket és mikrorészecskéket is értjük, amelyek megfelelnek a következő definícióknak. A „mikrokapszula” kifejezés golyó formájú részecskéket jelöl, amelyeknek magmérete 1-1000 pm, és egy belső magból, amely a szilárd vagy folyékony formában levő hatóanyagot, továbbá egy polimer kapszulafalból áll. A „mikrogömbök”, illetve „mikrorészecskék” kifejezések golyó formájú vagy nem golyó formájú részecskéket jelölnek, amelyek magmérete 1-1000 pm, és egy polimer mátrixból épülnek fel, ami a hatóanyagot úgynevezett szilárd oldat vagy szuszpenzió formájában beágyazva tartalmazza.
A biológiailag igen aktív és érzékeny hatóanyagok, úgymint bizonyos gyógyszerek, peptidek, proteinek, enzimek és oltóanyagok előnyösen parenterálisan, injekciós oldatok alakjában kerülnek alkalmazásra. Számos ilyen hatóanyag biológiai felezési ideje rövid vagy oldatban alkalmazva nem nagyon aktívak (oldóanyagok). Ez azt jelenti, hogy egy folytonos vagy lökésszerű hatóanyag-bejuttatás (elnyújtott hatóanyag-felszabadítás) elengedhetetlen előfeltétele egy eredményes terápiás vagy megelőző kezelésnek. Ilyen típusú, hosszabb időn át tartó hatóanyag-bejuttatás például úgy érhető el, hogy a hatóanyagot például egy biológiailag lebontható leadórendszerbe építik be. Ilyen leadórendszerek mikrokapszulák vagy implantátum rudacskák alakjában állíthatók elő. A biológiailag lebontható mikrokapszulák a múltban különösen jól beváltak, mivel ezeket a részecskéket szokásos injekciós tűvel parenterálisan könnyen be lehet adni. Ismert biológiailag lebontható gyógyszerleadó-rendszerek a tej- és glikolsav-K poliészterein alapulók [D. H. Lewis: Controlled release of bioactive agents írom lactide/glycolide polymers; Biodegradable polymers as drug delivery systems, M. Chasin és R. Langer szerkesztésében, M. Dekker, New York, 1990,1-41. oldal].
Mikrokapszulák előállítására olyan poliészterekből, mint a polilaktidok és a poli(laktid-koglikolidok), alapvetően három eljárás ismeretes : a koacerválás (fáziselválasztás), például egy nem oldó oldószer hozzáadásával; az oldószerlepárlás (solvent evaporation) vagy az oldószer-extrakció (solvent extraction) egy olaj-avízben típusú diszperzióból; és a porlasztva szárítás [R. Jalil és munkatársai: J. of Microencapsulation, 7, 297-325, (1990)]. Mindezekben az eljárásokban közös az, hogy a biológiailag lebontható polimer feloldására egy szerves oldószert kell adagolni, amit az eljárás során nagyrészt újra el kell távolítani. Mivel azonban az oldószer teljes eltávolítása a polimerből nem lehetséges, a mikrokapszulákban mindig maradnak oldószermaradékok, 0,01-10% nagyságrendben [G. Spenlehauer és munkatársai: Biomaterials, 10, 557-563, (1989); D. H. Lewis és munkatársai: PCT WO 89/03678]. A fenti három eljárás megvalósításához eddig általánosan ismertetett oldószerek biológiailag nem bonthatók le, és részben igen toxikus vagy környezetkárosító anyagok (metilén-klorid, kloroform, benzol, tetrahidrofurán, acetonitril, fluor-klór-szénhidrogének és más hasonlók), amelyek ezeknek a biológiailag lebontható leadórendszereknek az előnyeit lerontják.
így például az 5 066 436. számú USA-beli szabadalmi leírás szerint koacerválással állítanak elő mikrokapszulákat, amelyek különösen nagy mértékben tartalmaznak ilyen szerves oldószereket. A polimer oldószere mellett további szerves oldószereket is alkalmaznak a tulajdonképpeni fáziselválasztáshoz, a mikrokapszulák keményítéséhez és mosásához. Ezenkívül az így előállított mikrokapszulák viszonylag nagyok és már az előállítási eljárás során könnyen agglomerálódnak, ami az oldószermaradékok eltávolítását még tovább nehezíti.
Az oldószerlepárláshoz vagy -extrakcióhoz kapcsolódó hátrányok közé tartozik egyrészt a már említett, toxikológiailag nem ártalmatlan oldószermaradék a mikrokapszulákban, másrészt az a nehézség, hogy a vízoldható hatóanyagokat, úgymint bizonyos gyógyszereket, peptideket, proteineket, enzimeket és oltóanyagokat a vizes diszperziós fázis kioldhatja, és ezáltal azok a kapszulákból részlegesen vagy egészen kijutnak.
A porlasztva szárítás egy ismert, egyszerű és gyors eljárás biológiailag lebontható mikrokapszulák előállítására. Ezzel kapcsolatosan mindig újra utalnak arra, hogy milyen nehéz a tej- és a glikolsav biológiailag lebontható polimerjeiből gömb alakú és nem porózus részecskéket előállítani. A metilén-kloridban feloldott poli(D,L-tejsav)-val igen szabálytalan alakú és szabálytalan felszínű mikrokapszulákat lehet előállítani, amelyek nagy részarányban tartalmaznak szálas jellegű anyagokat [R. Bodmeier és munkatársai: J. Pharm. Pharmacol., 40, 754-757, (1988)]. Az EP-A1 315 875 számú európai szabadalmi leírásból ismeretes, hogy a tej- és a glikolsav kopolimerjei (PLGA) porlasztva szárítással nem dolgozhatók fel mikrokapszulákká. Ismeretes azonban az, hogy ezek a kopolimerek kapszulázóanyagként különösen érdekesek, mivel a szervezetben gyorsabban lebomlanak, mint a tejsav, illetve a glikolsav tiszta homopolimerjei. Leírták, hogy a PLGA-polimerek, különösen az 50-50% arányban tej- és glikolsavat tartalmazó PLGA (PLGA 50:50) 3-4 hetes hatóanyagleadást tesznek lehetővé, ami például a hormon- és enzimterápiában egy kívánatos dozírozásí időtartam.
Az EP 505 966 számú szabadalmi leírás porlasztva szárításos eljárást ismertet hatóanyagként terápiásán aktív peptideket, hordozóként pedig PLGA (polilaktidkoglikolid) polimert tartalmazó mikrokapszulák előállítására. Az EP 505 966 számú szabadalmi leírásban ismertetettek szerint ezt az eljárást 60 °C alatti, előnyösen 30-50 °C közötti, legelőnyösebben 30-40 °C közötti hőmérsékleten hajtják végre, és a porlasztási áramlás 500 normálliter/óra (NL/óra) fölött van, előnyösen körülbelül 800 NL/óra, az alkalmazott oldószerek kloroform, metilén-klorid, dimetil-formamid, aceton, etilacetát, jégecetes ecetsav és víz.
A fenti európai szabadalmi leírásban ismertetett módszer hátránya, hogy az alkalmazott oldószerek az etilacetát kivételével toxikusak az emberre és a melegvérű
HU 221 308 Bl állatokra. Minthogy a használt oldószerek a porlasztva szárításos mikrokapszulázásos eljárásban soha nem távolíthatók el maradéktalanul, az ilyen mikrokapszulák paranterális alkalmazása veszélyes és ezért elkerülendő. Az EP 505 966 szerinti permetezési eljárással előállítva a nem toxikus etil-acetáttal előállított mikrokapszulák viszont nem adnak kielégítő eredményeket.
A porlasztva szárítással végzett mikrokapszulázás egy további problémája a kapszulázandó anyag tulajdonságaiból adódik. Azok az anyagok, amelyek oldódnak a többnyire metilén-kloridos polimer oldatban általában viszonylag nagy hatékonysággal és homogén hatóanyag-eloszlással (nagy „content uniformity”) építhetők be a mikrokapszulákba. Nehezebb ezzel szemben az olyan anyagok mikrokapszulázása, amelyek a polimer oldatban nem vihetők oldatba, mint például bizonyos gyógyszerek, peptidek, proteinek, enzimek és oltóanyagok. Ha ezeket a hatóanyagokat mikronizált formában szuszpendálják a szerves polimer oldatban, gyakran csak egy nem kielégítő beépülési hatékonyságot lehet elérni, ami igen erősen függ a hatóanyag finomságától. A vízoldható hatóanyagokat ezért gyakran először feloldják vízben, és ezután a vizes hatóanyagoldatot diszpergálják a polimer oldatban (víz-az-olajban diszperzió). Az ismert, szokásos oldószerekkel azonban olyan víz-az-olajban diszperziókat lehet előállítani, amelyek finomsága és fizikai stabilitása nem kielégítő. Ennek következménye a diszpergált vizes fázis gyors összefolyása (koaleszcencia), és ezzel összefüggésben rossz kapszulázási hatékonyság. Az a tapasztalat, hogy a mikrokapszulázott protein 1-3 napon belül felszabadul; ezt általában a nem eléggé bekapszulázott hatóanyag nagy részarányára és a mikrokapszulák nagy porozitására vezetik vissza [Wang, Η. T. és munkatársai: Biomaterials, 11, 679-685, (1990)]. Ezenkívül vízzel elegyedő oldószerek, úgymint aceton, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril és más hasonlók nem alkalmazhatók, mivel éppen emiatt az elegyedési képesség miatt a hatóanyag és/vagy a polimer kicsapódik vagy agglomerálódik.
A találmány szerinti célkitűzést úgy érjük el, hogy a biológiailag lebontható polimert egy biológiailag lebontható és toxikológiailag ártalmatlan oldószerben oldjuk, és ehhez adjuk a hatóanyagokat, illetve a biológiailag aktív anyagokat, úgymint gyógyszereket, peptideket, proteineket, enzimeket vagy oltóanyagokat, és porlasztva szárítással mikrokapszulákat állítunk elő.
A találmány szerinti eljárást az 1. ábra folyamatábráján szemléltetjük részletesebben, ahol az általános lépéseket mutatjuk be. A különböző eljárási lépések ismertetéséhez a folyamatábrán feltüntetett hivatkozási számokat használjuk, amelyeket az egyes lépéseknél tüntettünk fel. Az 1-5. példákban az eljárásunkat megvalósító kiviteli példákat ismertetünk. A 9. összehasonlító példa a találmány szerinti eljárással kapott eredmények jobbságát igazolja az EP 505 966 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárás eredményeivel összehasonlítva.
Az 1. ábra mikrokapszulák előállítási eljárását ismertető folyamatábra, amely eljárás az alább ismertetett 1-8. lépésekből áll.
1. Oldás (I)
Az eljárás kiindulási anyaga lehet minden biológiailag lebontható polimer, amelyik oldható a találmány szerinti oldószerekben; ilyenek például a tej-, glikol- és β-hidroxi-vajsav mono- és kopoliészterei, valamint a δvalerolaktonéi és az ε-kaprolaktonéi. A politejsavat és a poliglikolsavat polilaktidnak és poliglikolidnak is nevezzük. A biológiailag lebontható polimer, illetve a biológiailag lebontható polimer keveréket oldjuk a találmány szerinti oldószerekben, így egy polimer oldatot (első oldat) kapunk. Ezek közé az oldószerek közé tartozik az egyszerű észterek csoportja, ami egy 1-5 szénatomos alkoholból és egy 1-5 szénatomos monokarbonsavból épül fel, valamint ezeknek az egyszerű észtereknek egy 1-5 szénatomos alkohollal alkotott keverékei. Ezek közé a biológiailag lebontható oldószerek közé tartoznak például a hangyasav-etil-, -propil-, -butil-észterek, ecetsav-etil-, -propil-, -izopropil-észterek, propionsav-etil-észter, vajsav-etil-észter vagy valeriánsav-etil-észter, valamint ezeknek az észtereknek egyebek között etanollal, propanollal, izopropanollal képzett keverékei. Ezek az oldószerek, illetve oldószerkeverékek meglepően nagy mértékben oldják például a glikol-, tej-, β-hidroxi-vajsav, δ-valerolakton és ε-kaprolakton biológiailag lebontható poliésztervegyületeit. Oldják továbbá ezeknek a hidroxi-karbonsavaknak úgy a homo-, mint a kopolimerjeit a legkülönbözőbb mólarányokban, úgymint 50:50, 65:35, 75:25 vagy 85:15, és széles molekulatömeg-tartományban (2000-150000). Ennek során a polimereket egymagukban vagy keverékben oldatba visszük, és a találmány szerinti oldószereket egymagukban vagy oldószerkeverékek alakjában alkalmazzuk, amelyek különböző észterekből vagy észterekből és alkoholokból állnak.
2. A hatóanyag hozzáadása
A kapszulázandó hatóanyag hozzáadása a biológiailag lebontható polimerhez oldhatóságának függvényében háromféle módon következhet be, a 3., 5. vagy 6. lépésben ismertetett módon. Hatóanyagként az alábbiakban definiált olyan anyagokat alkalmazunk, amelyek az élő szervezetben biológiai hatást fejtenek ki, mely hatás lehet például farmakológiai, immunológiai vagy enzimes természetű. A kapszulázandó anyag általában szilárd formában (por) áll rendelkezésre, lehet azonban folyadék is, és feldolgozható folyadék formájában is.
3. Oldás (II)
Azokat a hatóanyagokat, amelyek a találmány szerinti biológiailag lebontható oldószerekben - amelyek észterekből, 1-5 szénatomos alkoholokból és ezek tetszőleges észter/alkohol keverékeiből állnak - feloldhatók, közvetlenül feloldjuk az oldószerekben, így egy szerves hatóanyagoldatot (második oldat) kapunk. Ez a fajta hatóanyagoldás a legelőnyösebb oldási lépés, mivel ez hajtható végre a legegyszerűbben, és termodinamikailag stabil.
4. Keverés
Ezután a polimer oldatot (első oldat) és a szerves hatóanyagoldatot (második oldat) összeöntjük és össze3
HU 221 308 Bl keverjük, így az „oldat” megnevezéssel jelölt szubsztrátumot kapjuk. Az itt leírt oldószerek nagy oldási képességükkel tűnnek ki számos kismolekulájú hatóanyaggal, úgymint bizonyos gyógyszerekkel és peptidekkel szemben. Ezeknek az oldószereknek ez az előnyös tulajdonsága azt is lehetővé teszi, hogy a hatóanyagot és a biológiailag lebontható polimert egyidejűleg vigyük oldatba, úgy, hogy ugyanazt az oldószert vagy biológiailag lebontható oldószerek kombinációját alkalmazzuk. Az eljárást ebben az esetben a 8. lépéssel folytatjuk.
5. Szuszpendálás
Azokat a hatóanyagokat, amelyek sem vízben, sem a találmány szerinti oldószerekben nem oldódnak kielégítően, mechanikusan vagy ultrahanggal szuszpendáljuk a biológiailag lebontható polimert biológiailag lebontható oldószerekben tartalmazó polimer oldatban, így a „szuszpenzió” megnevezéssel jelölt szubsztrátumot kapjuk. Nagy beépülési hatékonyság elérésére a hatóanyagot előnyösen mikronizált formában alkalmazzuk. Ehhez általában 10 pm-nél kisebb hatóanyagrészecskék alkalmazására törekszünk. Az eljárást ebben az esetben a 8. lépéstől folytatjuk.
6. Oldás (III)
A vízben jól oldódó hatóanyagokat, így bizonyos gyógyszereket, peptideket, proteineket, enzimeket vagy oltóanyagokat, amelyek a találmány szerinti oldószerekben nem oldhatók, előnyösen feloldjuk egy vizes közeg lehetőleg kis mennyiségében, így vizes hatóanyagoldatot kapunk. A vizes közeg a víz mellett adalék anyagokat is tartalmazhat, mint például puffersókat, tenzideket, stabilizátorokat és tartósítószereket.
7. Diszpergálás
A 6. lépésben kapott vizes hatóanyagoldatot azután a biológiailag lebontható polimert a találmány szerinti oldószerben tartalmazó polimer oldatban a lehető legfinomabban diszpergáljuk, így a „W/O-diszperzió” megnevezéssel jelölt, víz-az-olajban típusú szubsztrátumot kapjuk. Ennek során a vizes hatóanyagoldatokat 50 térfogatiig teijedő mennyiségben, kis energiaszükséglettel nanodiszperz módon beledolgozzuk a polimer oldatba. A diszpergálást egyszerű összerázással, vagy előnyösen mechanikus diszpergáló berendezéssel vagy ultrahanggal végezhetjük. Az előnyös diszpergálási módszer az ultrahangos kezelés 50-400 W-tal, 10-300 másodpercig, vagy szükség esetén tovább is. Ezek a vizes hatóanyagoldatot polimer oldatban tartalmazó diszperziók meglepő módon tenzidek vagy pszeudoemulgeátorok hozzáadása nélkül is több órán át stabilak maradnak (nincs koaleszcencia), és különösen nagy előnyt jelent, hogy a porlasztási folyamat alatt nem kell azokat folytonosan diszpergálni. A találmány szerinti oldószerek vizes hatóanyagoldatokkal víz-az-olajban típusú diszperziókat képeznek, amelyek olyan finom részecskékből állnak és olyan stabilak, ami a szokásosan alkalmazott oldószerekkel, mint például metilén-kloriddal nem érhető el. Az eljárást a 8. lépéssel folytatjuk.
8. Porlasztva szárítás
A 4., 5. és 7. lépések után kapott szubsztrátumokat, amiket „oldat”-nak, „szuszpenzió”-nak, illetve „diszperziódnak neveztünk, porlasztva szárítással mikrokapszulákká dolgozzuk fel, például egy Mini Spray Dryer (Büchi) berendezés segítségével. A porlasztva szárításos művelet legfontosabb paraméterei a porlasztási hőmérséklet szabályozása és a porlasztási áramlás. A Mini Spray Dryer berendezésben a hőmérséklet szabályozása előnyösen 40-70 °C közötti értékeken történik, és a porlasztási áramlási érték 400-500 NL/óra között van. A porlasztva szárítással előállított mikrokapszulák szokásos átmérője 1-50 pm közötti, de legfeljebb 100 pm, és ezáltal azok még könnyen át tudnak haladni egy injekciós tűn. A mikrokapszulák töltöttségi foka (hatóanyag-tartalom) 0-50%, előnyösen azonban 0-20% között van.
Az így előállított mikrokapszulákat célszerűen - a végső felhasználóval egyeztetve - továbbalakíthatjuk, aminek során például egy mosási folyamatot, egy különböző magméretekre való szétválasztást, egy nagyvákuumban végzett végső szárítást, egy gamma-besugárzással végzett sterilizálást vagy tetszőleges más lépéseket hajthatunk végre.
A fenti 1-8. lépésekben ismertetett eljárás lehetővé teszi a hatóanyagnak a polimerbe való nagy beépülési hatékonyságát és a hatóanyagnak a polimerben való homogén eloszlását, igen eltérő oldékonysági tulajdonságokkal bíró hatóanyagok esetében. Ez a találmány szerinti megoldásban alkalmazott oldószerek számos hatóanyaggal szembeni jó oldóképességének, és a vizes hatóanyagoldatok könnyű diszpergálhatóságának köszönhető. A mikrokapszulákból a hatóanyag az alkalmazott polimertől, a polimer töltöttségi fokától és az esetleges adalék anyagoktól (felszabadulásszabályozók) függően 1 nap és 1 év közötti idő alatt szabadul fel.
A szokásosan alkalmazott halogénezett és nem halogénezett szerves oldószerekkel ellentétben a találmány szerinti, biológiailag lebontható oldószerek lehetővé teszik, hogy a 4., 5. és 7. lépés szerinti „oldatok”, „szuszpenziók” és „W/O diszperziók” alkalmazásával porlasztva szárítással poli(D,L-tejsav) vagy poli(tej-koglikolsav) mikrokapszulákat készíthessünk 400-500 NL/óra közötti alacsony áramlási sebességgel, egy Büchi Mini Spray Dryer készülékben. Ez az alacsony áramlási sebesség azért előnyös, mert magasabb kitermelés és jobb kapszulázási hatékonyság elérését teszi lehetővé, összehasonlítva a nagyobb áramlási sebesség mellett kapott eredményekkel. Ez az alacsony áramlási sebesség alkalmazható a találmány szerinti oldószerekkel együtt, az oldószerek egymagukban, vagy vizes fázissal kombinációban mutatott alacsony viszkozitásának, valamint alacsony molekulakohéziós energiájának köszönhetően. A kapott termékek szabályos golyó alakú részecskemorfológiával rendelkeznek, és sima, nem porózus felületük van. A részecskék összeragadását, agglomerálódását vagy alaktorzulását általában nem tapasztaltuk.
Ezenfelül a találmány szerinti oldószereknek megvan az a rendkívüli előnyük, hogy toxikológiailag ártalmatlanok. Éppúgy, mint a mikrokapszulák alapjául szol4
HU 221 308 BI gáló polimerek, a találmány szerinti oldószerek is kisebb, nem mérgező, és részben fiziológiás alkotórészekre bomlanak le a szervezetben. Ez a lebomlás lényegében hidrolízissel történik, végbemehet azonban enzimesen is, például észterázok vagy dehidrogenázok hatására is. A találmány szerinti oldószerekkel ellentétben az egyébként szokásosan alkalmazott oldószerek a szervezetben mérgező metabolitokká alakulnak át. Ezek lehetséges rákkeltő hatására és különböző toxikus hatásaira vonatkozó megalapozott gyanún túlmenően például a metilén-kloridból a szervezetben szén-monoxid szabadul fel, ami légzési méreg.
A találmány szerinti megoldást a következő nem korlátozó példákkal szemléltetjük.
1. példa
Proteint tartalmazó mikrokapszulák előállítása
0,09 g marhaszérum-albumint (Fluka, CH-Buchs) feloldunk 2,16 g vízben. A vizes oldatot egy ultrahanggenerátor segítségével diszpergáljuk 3,0 g poli(D,Ltejsav) (Resomer R202, Boehringer Ingelheim) 57,0 g ecetsav-izopropil-észterrel készített oldatában. A diszpergálást jeges hűtés közben végezzük egy ultrahangprocesszorban (Vibracell, VC375, Sonics and Materials, Danbury, CT) 260 W energiával kétszer 30 másodpercig. A diszperziót laboratóriumi porlasztva szárítóval (Mini Spray Dryer, Büchi 190, Büchi Laboratorien, CH-Flawil) porlasztjuk a következő körülmények között: belépési hőmérséklet: 55 °C; porlasztási áramlás: 400 skálarész; aspirátor: 15 skálarész; porlasztási sebesség: 2,4 ml/perc (skálarész=NL/óra).
A mikrokapszulák fehér, szabadon folyó por alakjában hullanak ki. Kitermelés: 1,8 g (58%), hatóanyagtartalom: 2,9% (100%).
2. példa
Proteint tartalmazó mikrokapszulák előállítása
0,09 g marhaszérum-albumint (Fluka, CH-Buchs) feloldunk 2,16 g vízben. A vizes oldatot egy ultrahanggenerátor segítségével (260 W 30 másodpercig) diszpergáljuk 3,0 g poli(D,L-tejsav) (Resomer R202, Boehringer Ingelheim) 57,0 g ecetsav-etil-észterrel készített oldatában. A diszpergálást és a porlasztva szárítást az 1. példában leírttal azonos körülmények között végezzük. Kitermelés: 1,6 g (52%), hatóanyag-tartalom: 2,9 g (100%).
3. példa
Oltóanyagot tartalmazó mikrokapszulák előállítása
0,100 g liofilizált tetanusz toxoidot feloldunk 2,0 ml vízben. A vizes oldatot egy ultrahang-generátor segítségével diszpergáljuk 5,0 g poli(D,L-tejsav-koglikolsav) (Resomer RG502, Boehringer Ingelheim) 100,0 hangyasav-etil-észterrel készített oldatában. A diszpergálást jeges hűtés közben végezzük 210 W ultrahang-energiával kétszer 30 másodpercig. A diszperziót laboratóriumi porlasztva szárítóval porlasztjuk a következő körülmények között: belépési hőmérséklet: 55 °C; porlasztási áramlás: 500 skálarész; aspirátor: 17,5 skálarész; porlasztási sebesség: 2,4 ml/perc.
A mikrokapszulák fehér, szabadon folyó por alakjában hullanak ki. Kitermelés: 0,7 g (40%), proteintartalom: 1,82% (93%).
4. példa
Enzimet tartalmazó mikrokapszulák előállítása mg torma-peroxidázt, amelynek aktivitása 75,8 egység/ml (Fluka, CH-Buchs) feloldunk 0,6 ml vízben. A vizes oldatot ultrahang segítségével (375 W, 30 másodperc) diszpergáljuk jeges hűtés közben 1,5 g poli(D,L-tejsav) (Resomer R202, Boehringer Ingelheim) 30,0 g hangyasav-etil-észterrel készített oldatában. A diszperziót laboratóriumi porlasztva szárítóval porlasztjuk a következő körülmények között: belépési hőmérséklet: 47 °C; porlasztási áramlás: 450 skálarész; aspirátor: 17 skálarész; porlasztási sebesség: 1,6 ml/perc.
A mikrokapszulák fehér, szabadon folyó por alakjában hullanak ki. Kitermelés: 0,92 g (61%), enzimaktivitás 0,177 U/mg mikrokapszula (az elméleti enzimaktivitás 23,4%-a).
5. példa
Gyógyszerhatóanyagot tartalmazó mikrokapszulák előállítása mg prosztaglandin-E2-t (Fluka, CH-Buchs) és 6,0 g poli(D,L-tejsav-koglikolsav)-at (Resomer RG502, Boehringer Ingelheim) külön-külön feloldunk 60-60 g hangyasav-etil-észterben. Az egyesített oldatokat következő körülmények között porlasztjuk: belépési hőmérséklet: 45 °C; porlasztási áramlás: 420 skálarész; aspirátor: 15 skálarész; porlasztási sebesség: 2,4 ml/perc.
A mikrokapszulák fehér, szabadon folyó por alakjában hullanak ki. Kitermelés: 4,2 g (70%), töltöttségi fok: 4,99 g/mg mikrokapszula (100%).
6. példa
Hormont tartalmazó mikrokapszulák előállítása g 17-P-ösztradiolt feloldunk 125 ml vízmentes etanol és 312,5 ml ecetsav-etil-észter keverékében. 100 g Resomer RG 503-at (Boehringer Ingelheim) feloldunk 812,5 ml hangyasav-etil-észterben. A két oldatot porlasztás előtt egyesítjük, keverés és stabil emulzió képződése közben.
A szuszpenziót egy hordozható Minor Spray Drier (Niro AS, Koppenhága, Dánia) alkalmazásával porlasztjuk a következő körülmények között: belépési hőmérséklet: 67 °C; porlasztási sebesség: 0,9 1/óra, porlasztási áramlás: 450 skálarész.
A mikrokapszulák különálló, gömb alakú részecskéket tartalmazó fehér por alakjában hullanak ki. Kitermelés: 80 g (80%), töltöttségi fok: 70,2 pg/mg mikrokapszula (85,1%).
7. példa
Hormont tartalmazó mikrokapszulák előállítása g 17-p-ösztradiolt feloldunk 100 ml vízmentes etanol és 250 ml ecetsav-etil-észter keverékében. 90 g Resomer RG 752-t (poli(D,L-tejsav-koglikolsav), Boeh5
HU 221 308 Β1 ringer Ingelheim) feloldunk 650 ml hangyasav-etil-észterben. A két oldatot porlasztás előtt egyesítjük keverés közben, és egy hordozható Minor Spray Drier (Niro AS, Koppenhága, Dánia) alkalmazásával porlasztjuk a következő körülmények között : belépési hőmérséklet : 70 °C; porlasztási sebesség: 0,9 l/óra, porlasztási áramlás : 450 skálarész.
A mikrokapszulák különálló, gömb alakú részecskéket tartalmazó fehér por alakjában hullanak ki. Kitermelés: 100 g (85%), töltöttségi fok: 89,6 pg/mg mikrokapszula (89,6%).
8. példa
Szintetikus oltóanyagot tartalmazó mikrokapszulák előállítása
0,02 g szintetikus proteint, ami a tetanusz toxin peptidszekvenciájának 947-967. aminosavait és a Plasmodium berghei circumsporozoit proteinje repetitív régiójának B-sejt epitopját tartalmazza, feloldunk 1,0 ml vízben. A vizes oldatot egy ultrahang-generátor segítségével diszpergáljuk 2,0 g poli(D,L-tejsav-koglikolsav) (Resomer RG 752, poli(D,L-tejsav-koglikolsav), Boehringer Ingelheim) 40,0 g hangyasav-etil-észterrel készített oldatával. A diszpergálást jeges hűtés közben végezzük 210 W energiával kétszer 30 másodpercig. A diszperziót laboratóriumi porlasztva szárítóval porlasztjuk a következő körülmények között: belépési hőmérséklet: 50 °C; porlasztási áramlás: 450 skálarész; aspirátor: 14 skálarész; porlasztási sebesség: 2,6 ml/perc.
A mikrokapszulák fehér, szabadon folyó por alakjában hullanak ki. Kitermelés: 1,12 g (56%), proteintartalom : 0,66% (0,6%).
A találmány szempontjából igen lényeges a biológiailag lebontható oldószerek alkalmazása, miáltal az így előállított mikrokapszulák mentesek a mérgező oldószermaradékoktól. A mikrokapszulákat egy hatóanyagból és polimerből álló oldat, szuszpenzió vagy diszperzió porlasztásával állítjuk elő. Beágyazandó hatóanyagként alkalmazhatók akár vízoldható, akár vízben nem oldható anyagok. A vízoldható hatóanyagokat, úgymint a peptideket, proteineket, oltóanyagokat előnyösen vizes oldatban diszpergáljuk a polimer oldatban. Ezáltal egy olyan eljárás áll rendelkezésre, ami alkalmazható gyógyszer-, oltóanyag- és enzimkészítmények előállításánál.
A találmány szerinti eljárás előnyeinek bizonyítására az alábbi 9. összehasonlító példában összehasonlítjuk az EP 506 966 számú szabadalmi leírás szerinti eljárással és a találmány szerinti eljárással kapott eredményeket.
9. összehasonlító példa
1. Kitermelés
A találmány szerinti eljárás előnyösségét az EP 506 966 irodalom szerinti eljáráshoz viszonyítva elsősorban a kiviteli példák összehasonlítása bizonyítja. Az EP 506 966 leírás 1-15. példáiban megadott kitermelések alapján az átlagos kitermelés 48%, míg a találmány szerinti 1-8. példák alapján számítva ez az átlagos kitermelési adat 63%.
2. Részecskeméret és kapszulázási hatékonyság
A találmány szerinti eljárással és az EP 506 966 irodalom szerinti eljárással kapható részecskeméret és kapszulázási hatékonyság összehasonlítására a következő kísérleteket hajtottuk végre
7. kísérlet
Anyagok:
Hatóanyag: Borjúszérum-albumin (Fluka).
Polimer: Poli-(laktid) 50:50 (Resomer R 202, Boehringer Ingelheim).
Eljárás: 90 mg hatóanyagot feloldottunk 2,16 g vízben. 3 g polimert a találmány szerinti eljárás 3. példája szerint eljárva feloldottunk 57 g etil-formiátban, vagy, a találmány szerinti leírás vagy az EP 505 966 leírás szerint eljárva etil-acetátban. Ezt követően a kapott vizes oldatot összekevertük a kapott szerves oldattal és ultrahang segítségével emulgeáltuk. Az emulziókat ezután porlasztottuk, porlasztási áramlás: 400 vagy 800 NL/óra, belépési hőmérséklet: 50 °C, kilépési hőmérséklet: 40 °C.
Az eredmények az 1. táblázatban láthatók:
7. táblázat
| Alkalmazott eljárási paraméterek: | Oldószer | Porlasz- tási áramlás (NL/óra) | Rcszccs- keki termelés (%) | “l Kapszu- lázási haté- konyság (%) |
| a találmány sze- | Etil- | 400 | 58 | 100 |
| rinti eljárásban | foriniát | |||
| a találmány sze- | Etil- | 400 | 63 | 95 |
| rinti eljárásban | acetát | |||
| EP 505 966 sze- | Etil- | 800 | 42 | 82 |
| rinti eljárásban | acetát |
Az 1. táblázat szerinti adatokból látható, hogy a találmány szerint eljárva oldószerként az etil-acetátot alkalmazva, a részecskeméret és a kapszulázási hatékonyság 400 NL/óra porlasztási áramlás alkalmazásával szignifikánsan jobb, mint az EP 505 966 leírás szerint eljárva 800 NL/óra porlasztási áramlás mellett kapott részecskeméret és kapszulázási hatékonyság. Az eredmények azt is mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással etil-formiát alkalmazásával nagyobb részecskekitermelést és nagyobb kapszulázási hatékonyságot kapunk.
2. kísérlet
Anyagok:
Hatóanyag: Buserelin (Sigma).
Polimer: Poli(laktid-koglikolid) 50:50 (Resomer
RG 504, Boehringer Ingelheim).
Eljárás: 10 mg hatóanyagot feloldottunk 0,5 g vízben. 2 g polimert feloldottunk 40 g ecetsavban, az EP 505 966 leírás 1. példája szerint eljárva. A kapott két oldatot összekevertük és porlasztottuk 400 vagy 800 NL/h porlasztási áramlás, 50 °C belépési hőmérséklet és 38 °C kilépési hőmérséklet mellett.
A 2. kísérlet eredményei a 2. táblázatban láthatók.
HU 221 308 Β1
2. táblázat
| Alkalmazott eljárási paraméterek | Oldószer | Porlasz- tási áramlás (NL/óra) | Részecs- kekiter- melés (%) | Kapszu- lázási haté- konyság (%) |
| találmány szerinti eljárás | Ecetsav | 400 | 15 | 75 |
| EP 505 966 szerinti eljárás | Ecetsav | 800 | 63 | 93 |
A 2. táblázat eredményeiből látszik, hogy ecetsav alkalmazásával az EP 505 966 szerinti eljárás szerint 800 NL/óra porlasztási áramlás mellett szignifikánsan jobb részecskekitermelést és kapszulázási hatékonyságot kapunk, mint a találmány szerinti eljárással, 400 NL/óra porlasztási áramlás mellett végezve a műveletet.
3. kísérlet
Anyagok:
Hatóanyag: Tetanusz toxoid (Aventis Pasteur). Polymer: Poli(laktid-koglikolid) 50:50 (Resomer
RG 504, Boehringer Ingelheim).
Eljárás: 50 mg hatóanyagot feloldottunk 0,5 g vízben. 2 g polimert feloldottunk 40 g metilén-kloridban, etil-acetátban vagy etil-formiátban. A két kapott oldatot összekevertük, ultrahang segítségével emulgeáltuk és porlasztottuk 400 vagy 800 NL/óra porlasztási áramlás, 50 °C belépési hőmérséklet és 38 °C kilépési hőmérséklet mellett.
A 3. kísérlet eredményei a 3. táblázatban láthatók:
3. táblázat
| Alkalmazott eljárási paraméterek | Oldószer | Porlasz- tási áramlás (NL/óra) | Részecske kitermelés (%) |
| találmány szerinti eljárás | Etil- acetát | 400 | 58 |
| találmány szerinti eljárás | Metilén- klorid | 400 | 52 |
| EP 505 966 szerinti eljárás | Etil- acetát | 800 | 21 |
| EP 505 966 szerinti eljárás | Metilén- klorid | 800 | 41 |
A 3. táblázat eredményeiből látszik, hogy az etilacetát és metilén-klorid használatával a találmány szerinti eljárásban 400 NL/óra porlasztási áramlás mellett szignifikánsan jobb részecskekitermelést kaptunk, mint az EP 505 966 leírás szerint eljárva 800 NL/óra porlasztási áramlás alkalmazásával.
Összefoglalva: a találmány szerinti eljárás példái alapján, az EP 505 966 leírás példái alapján bemutatott adatok, valamint az 1., 2. és 3. kísérletek alapján bemutatott adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárásban alkalmazott porlasztási paraméterek kiugróan jobb eredményeket adnak a termékkitermelés, részecskekitermelés, és a kapszulázási hatékonyság tekintetében összehasonlítva az EP 505 966 leírásban ismertetett porlasztási körülmények között kapott ugyanezen adatokkal. Ez igaz a metilén-klorid mint oldószer alkalmazására is, amely nincs a találmány oltalmi körében. Az EP 505 966 leírás szerinti eljárást reprodukálva csak ecetsav alkalmazásával kaptunk jobb eredményt, amely nincs a találmány oltalmi körében.
Claims (5)
1. Porlasztva szárításos eljárás biológiailag lebontható polimert és legalább egy hatóanyagot tartalmazó mikrokapszulák előállítására, amelynek során
a) a biológiailag lebontható polimert feloldjuk egy oldószerben;
b) legalább egy hatóanyagot beviszünk az a) lépésben kapott polimer oldatba, vagy a hatóanyagnak egy biológiailag lebontható oldószerben készült oldata formájában, vagy a hatóanyagnak mikronizált pora formájában, vagy a hatóanyagnak vizes oldata formájában; és
c) a b) lépésben kapott oldatot, szuszpenziót vagy víz-azolajban diszperziót porlasztva szárítjuk, azzal jellemezve, hogy a biológiailag lebontható polimer egy polilaktid és/vagy egy poli(laktid-koglikolid)polimer, vagy ezeknek a polimereknek a keveréke, és az a) lépésben használt oldószer egy 1-5 szénatomos monokarbonsav 1-5 szénatomos alkil-észtere, és a b) lépésben használt oldószer víz, egy 1-5 szénatomos monokarbonsav 1-5 szénatomos alkil-észtere, vagy 1-5 szénatomos monokarbonsav 1-5 szénatomos alkil-észtereknek 1-5 szénatomos alkoholokkal képzett keveréke, és a b) lépésben kapott oldat, szuszpenzió vagy víz-az-olajban diszperzió porlasztva szárítását 45 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, és 400 normálliter/óra (NL/óra) és 500 normálliter/óra közötti porlasztási áramlással hajtjuk végre.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a biológiailag lebontható polimer(ek) feloldására és a hatóanyagoldat előállítására használt oldószer hangyasav-etil-észter, ecetsav-etil-észter, vagy ecetsavizopropil-észter.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a biológiailag lebontható polimer(ek) feloldására és a hatóanyagoldat előállítására használt oldószer hangyasav-etil-észter.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a biológiailag lebontható polimer(ek) feloldására használt oldószer ecetsav-etil-észter, és a hatóanyagoldat előállítására használt oldószer ecetsav-etil-észter és etanol keveréke.
5. Az 1 -5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag valamilyen gyógyszerhatóanyag, protein, enzim vagy oltóanyag.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH331992 | 1992-10-26 | ||
| PCT/CH1993/000246 WO1994009898A1 (de) | 1992-10-26 | 1993-10-18 | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401329D0 HU9401329D0 (en) | 1994-08-29 |
| HUT70418A HUT70418A (en) | 1995-10-30 |
| HU221308B1 true HU221308B1 (en) | 2002-09-28 |
Family
ID=4253421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401329A HU221308B1 (en) | 1992-10-26 | 1993-10-18 | Process for producing microcapsules |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5648096A (hu) |
| EP (1) | EP0625069B1 (hu) |
| JP (1) | JP3523254B2 (hu) |
| KR (1) | KR100225983B1 (hu) |
| CN (1) | CN1058864C (hu) |
| AT (1) | ATE175132T1 (hu) |
| CA (1) | CA2126685C (hu) |
| DE (1) | DE59309257D1 (hu) |
| DK (1) | DK0625069T3 (hu) |
| ES (1) | ES2127835T3 (hu) |
| FI (1) | FI943067A0 (hu) |
| GR (1) | GR3029504T3 (hu) |
| HU (1) | HU221308B1 (hu) |
| WO (1) | WO1994009898A1 (hu) |
Families Citing this family (96)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5693343A (en) | 1984-03-16 | 1997-12-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Microparticle carriers of maximal uptake capacity by both M cells and non-M cells |
| US20030161889A1 (en) * | 1984-03-16 | 2003-08-28 | Reid Robert H. | Vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres |
| US6410056B1 (en) | 1984-03-16 | 2002-06-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Chemotherapeutic treatment of bacterial infections with an antibiotic encapsulated within a biodegradable polymeric matrix |
| US6309669B1 (en) | 1984-03-16 | 2001-10-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix |
| USRE40786E1 (en) | 1984-03-16 | 2009-06-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Vaccines against intracellular pathogens using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres |
| US6217911B1 (en) | 1995-05-22 | 2001-04-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres |
| WO1992019263A1 (en) | 1991-04-24 | 1992-11-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army | Oral-intestinal vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres |
| KR100291357B1 (ko) * | 1993-01-08 | 2001-09-17 | 터베이 피터. | 백신제제 |
| US6939546B2 (en) | 1993-05-21 | 2005-09-06 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Model for testing immunogenicity of peptides |
| US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US6855331B2 (en) | 1994-05-16 | 2005-02-15 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres |
| US6447796B1 (en) | 1994-05-16 | 2002-09-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres |
| GB9420355D0 (en) * | 1994-10-10 | 1994-11-23 | Univ Nottingham | Preparation of protein microspheres, films and coatings |
| GB9423419D0 (en) * | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
| US6333021B1 (en) * | 1994-11-22 | 2001-12-25 | Bracco Research S.A. | Microcapsules, method of making and their use |
| US6902743B1 (en) * | 1995-05-22 | 2005-06-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive material(s) encapuslated within a biodegradable-bio-compatable polymeric matrix |
| US7033608B1 (en) | 1995-05-22 | 2006-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | “Burst-free” sustained release poly-(lactide/glycolide) microspheres |
| EP0862420A4 (en) * | 1995-10-13 | 1999-11-03 | Penn State Res Found | SYNTHESIS OF DRUG SPRAY DRUG NANOPARTICLES |
| US6270795B1 (en) | 1995-11-09 | 2001-08-07 | Microbiological Research Authority | Method of making microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy |
| JP2000500744A (ja) | 1995-11-09 | 2000-01-25 | マイクロバイオロジカル リサーチ オーソリティー | ワクチン接種および遺伝子治療のためのマイクロカプセル化ｄｎａ |
| DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| US5980945A (en) * | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
| FR2757510B1 (fr) * | 1996-12-23 | 2000-01-07 | Sanofi Sa | Forme microparticulaire d'un derive de tetrahydropyridine |
| US20030203036A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| US5985248A (en) | 1996-12-31 | 1999-11-16 | Inhale Therapeutic Systems | Processes for spray drying solutions of hydrophobic drugs and compositions thereof |
| US20020182258A1 (en) * | 1997-01-22 | 2002-12-05 | Zycos Inc., A Delaware Corporation | Microparticles for delivery of nucleic acid |
| US5783567A (en) * | 1997-01-22 | 1998-07-21 | Pangaea Pharmaceuticals, Inc. | Microparticles for delivery of nucleic acid |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| US20050171408A1 (en) * | 1997-07-02 | 2005-08-04 | Parker Jeffery R. | Light delivery systems and applications thereof |
| DE69722610T2 (de) * | 1997-08-08 | 2004-04-29 | Rotta Research Laboratorium S.P.A., Monza | Neue Inhalationspräparate enthaltend CR 2039 (Andolast) |
| US6716823B1 (en) | 1997-08-13 | 2004-04-06 | The Uab Research Foundation | Noninvasive genetic immunization, expression products therefrom, and uses thereof |
| US20030045492A1 (en) * | 1997-08-13 | 2003-03-06 | Tang De-Chu C. | Vaccination by topical application of recombinant vectors |
| US6348450B1 (en) | 1997-08-13 | 2002-02-19 | The Uab Research Foundation | Noninvasive genetic immunization, expression products therefrom and uses thereof |
| US20030125278A1 (en) * | 1997-08-13 | 2003-07-03 | Tang De-Chu C. | Immunization of animals by topical applications of a salmonella-based vector |
| UA65607C2 (uk) | 1998-03-04 | 2004-04-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування |
| AU744354B2 (en) | 1998-03-20 | 2002-02-21 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained-release preparation of physiologically active polypeptide and production thereof |
| GB9810236D0 (en) | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Microbiological Res Authority | Improvements relating to encapsulation of bioactive agents |
| US6406719B1 (en) | 1998-05-13 | 2002-06-18 | Microbiological Research Authority | Encapsulation of bioactive agents |
| AU4697099A (en) | 1998-06-18 | 2000-01-05 | Johns Hopkins University School Of Medicine, The | Polymers for delivery of nucleic acids |
| US7087236B1 (en) | 1998-09-01 | 2006-08-08 | Merrion Research I Limited | Method for inducing a cell-mediated immune response and improved parenteral vaccine formulations thereof |
| US20040009936A1 (en) * | 1999-05-03 | 2004-01-15 | Tang De-Chu C. | Vaccine and drug delivery by topical application of vectors and vector extracts |
| US20050037086A1 (en) * | 1999-11-19 | 2005-02-17 | Zycos Inc., A Delaware Corporation | Continuous-flow method for preparing microparticles |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| WO2001093835A1 (en) * | 2000-06-02 | 2001-12-13 | Zycos Inc. | Delivery systems for bioactive agents |
| US7575761B2 (en) | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
| WO2002009669A2 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution and particles made thereby |
| US7666445B2 (en) * | 2000-10-20 | 2010-02-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use |
| DE10055857A1 (de) * | 2000-11-10 | 2002-08-22 | Creative Peptides Sweden Ab Dj | Neue pharmazeutische Depotformulierung |
| US7749539B2 (en) * | 2000-11-30 | 2010-07-06 | Efrat Biopolymers Ltd. | Polymeric formulations for drug delivery |
| US6899898B2 (en) | 2000-12-21 | 2005-05-31 | Nektar Therapeutics | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents |
| US20030032675A1 (en) * | 2001-02-15 | 2003-02-13 | Franz G. Andrew | Manufacture of thyroid hormone tablets having consistent active moiety amounts |
| US20030224047A1 (en) * | 2001-02-15 | 2003-12-04 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions and methods |
| EP1365745A2 (en) * | 2001-02-15 | 2003-12-03 | King Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation |
| US6555581B1 (en) | 2001-02-15 | 2003-04-29 | Jones Pharma, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
| US20030198671A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties |
| US20030190349A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-09 | Franz G. Andrew | Methods of stabilizing pharmaceutical compositions |
| US20030198667A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-23 | Franz Andrew G. | Methods of producing dispersible pharmaceutical compositions |
| US20030180353A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-09-25 | Franz G. Andrew | Stabilized pharmaceutical compositions |
| US20030195253A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-16 | Franz G. Andrew | Unadsorbed levothyroxine pharmaceutical compositions, methods of making and methods of administration |
| US7101569B2 (en) | 2001-08-14 | 2006-09-05 | Franz G Andrew | Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions |
| US20030199586A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Unique levothyroxine aqueous materials |
| US20030198672A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique triidothyronine plasma AUC properties |
| US20030203967A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-30 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique Tmax properties |
| US20030199587A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique Cmax properties |
| US7098305B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
| US20030171436A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-09-11 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties |
| EP1992335A1 (en) * | 2001-11-01 | 2008-11-19 | Nektar Therapeutics | Spray drying methods and compositions thereof |
| US20040142902A1 (en) * | 2001-11-08 | 2004-07-22 | Struijker- Boudier Harry A.J. | Implant dosage form and use thereof for the delivery of a cholosterol lowering agent |
| US8128957B1 (en) * | 2002-02-21 | 2012-03-06 | Valeant International (Barbados) Srl | Modified release compositions of at least one form of tramadol |
| US20050182056A9 (en) * | 2002-02-21 | 2005-08-18 | Seth Pawan | Modified release formulations of at least one form of tramadol |
| GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| WO2004035028A1 (fr) * | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Gosudarstvenny Nauchny Tsentr Virusologii I Biotekhnologii 'vektor' | Procede de production d'une forme microencapsulee d'un vaccin viral vivant |
| AU2003302329B2 (en) * | 2002-12-30 | 2010-01-07 | Novartis Ag | Prefilming atomizer |
| KR20060015316A (ko) * | 2003-05-28 | 2006-02-16 | 넥타르 테라퓨틱스 | 아미노산 및/또는 인지질로 부분 또는 완전 코팅된수불용성 활성제 미립자의 제조를 위한 알코올성 수용액의분무 건조법 |
| BRPI0318456B8 (pt) * | 2003-08-08 | 2021-05-25 | Biovail Laboratories Int Srl | tablete com liberação modificada |
| US20050037047A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-17 | Young-Ho Song | Medical devices comprising spray dried microparticles |
| WO2005070332A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-08-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Long-term delivery formulations and methods of use thereof |
| US8221778B2 (en) | 2005-01-12 | 2012-07-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
| BRPI0511807C8 (pt) * | 2004-06-04 | 2021-05-25 | Camurus Ab | pré-formulação, processo de formação de uma pré-formulação e uso da mesma |
| JP2008531581A (ja) * | 2005-02-23 | 2008-08-14 | ユーエービー リサーチ ファウンデーション | アルキル−グリコシドで増強されたワクチン接種 |
| EP1896002A4 (en) * | 2005-06-27 | 2009-11-25 | Biovail Lab Int Srl | BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE |
| WO2007014445A1 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Miv Therapeutics Inc. | Microdevices comprising nanocapsules for controlled delivery of drugs and method of manufacturing same |
| US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
| CN101239296B (zh) * | 2008-03-07 | 2010-04-21 | 清华大学 | 一种制备溶剂微胶囊的方法 |
| CN101543757B (zh) * | 2009-04-30 | 2011-05-04 | 上海交通大学 | 利用声表面波雾化器实现芯材微胶囊化的制备方法 |
| WO2012009973A1 (zh) * | 2010-07-20 | 2012-01-26 | 上海交通大学医学院附属新华医院 | 一种含有抗帕金森病药物的微球组合药物及其应用 |
| US10087401B2 (en) | 2012-03-16 | 2018-10-02 | Monosol, Llc | Water soluble compositions incorporating enzymes, and method of making same |
| US9394092B2 (en) | 2012-04-16 | 2016-07-19 | Monosol, Llc | Powdered pouch and method of making same |
| CN102698664B (zh) * | 2012-05-26 | 2014-03-12 | 云南恩典科技产业发展有限公司 | 一种包水微胶囊的制备方法 |
| SI2877155T1 (sl) | 2012-07-26 | 2021-04-30 | Camurus Ab | Opioidne formulacije |
| EA034855B1 (ru) | 2012-07-26 | 2020-03-30 | Камурус Аб | Предшественник депо-препарата, содержащий бупренорфин, и способ лечения путем его введения |
| CN103506058B (zh) * | 2013-10-09 | 2015-05-13 | 上海理工大学 | 微胶囊喷雾干燥装置 |
| WO2016054528A2 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Monosol, Llc | Degradable materials and packaging made from same |
| WO2016097848A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Alternating and semi-alternating poly(ester-anhydride) copolymers |
| AU2017406466A1 (en) | 2017-03-29 | 2019-10-17 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising biodegradable copolymers |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4637905A (en) * | 1982-03-04 | 1987-01-20 | Batelle Development Corporation | Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones |
| US4530840A (en) * | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
| JPS6067417A (ja) * | 1983-09-24 | 1985-04-17 | Tetsuo Kato | 生体内代謝性マイクロカプセルの製法 |
| IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| DE3738228A1 (de) * | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von bioabbaubaren mikrokapseln wasserloeslicher peptide und proteine sowie nach diesem verfahren erhaltene mikrokapseln |
| JP2670680B2 (ja) * | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
| ES2051968T3 (es) * | 1988-12-22 | 1994-07-01 | American Cyanamid Co | Metodo para el tratamiento de enfermedad periodontal mediante la liberacion continua de un agente terapeutico a la bolsa periodontal; composicion de materia del mismo y aparato para su administracion. |
| IL92344A0 (en) * | 1989-01-04 | 1990-07-26 | Gist Brocades Nv | Microencapsulation of bioactive substances in biocompatible polymers,microcapsules obtained and pharmaceutical preparation comprising said microcapsules |
| JPH04247987A (ja) * | 1991-01-18 | 1992-09-03 | Fuji Photo Film Co Ltd | 感熱記録材料 |
| YU48420B (sh) * | 1991-03-25 | 1998-07-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | Postupak za dobijanje biološki razgradljivih mikročestica sa dugotrajnim delovanjem |
-
1993
- 1993-10-18 DE DE59309257T patent/DE59309257D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-18 EP EP93922486A patent/EP0625069B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-18 ES ES93922486T patent/ES2127835T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-18 HU HU9401329A patent/HU221308B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-10-18 AT AT93922486T patent/ATE175132T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-18 WO PCT/CH1993/000246 patent/WO1994009898A1/de active IP Right Grant
- 1993-10-18 CA CA002126685A patent/CA2126685C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-18 DK DK93922486T patent/DK0625069T3/da active
- 1993-10-18 JP JP51051894A patent/JP3523254B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-18 KR KR1019940702042A patent/KR100225983B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-26 CN CN93119645A patent/CN1058864C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-06-22 US US08/264,007 patent/US5648096A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 FI FI943067A patent/FI943067A0/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-26 GR GR990400601T patent/GR3029504T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0625069B1 (de) | 1998-12-30 |
| CA2126685A1 (en) | 1994-05-11 |
| WO1994009898A1 (de) | 1994-05-11 |
| US5648096A (en) | 1997-07-15 |
| GR3029504T3 (en) | 1999-05-28 |
| JPH07502686A (ja) | 1995-03-23 |
| CN1090172A (zh) | 1994-08-03 |
| CA2126685C (en) | 2002-07-23 |
| KR940703713A (ko) | 1994-12-12 |
| JP3523254B2 (ja) | 2004-04-26 |
| CN1058864C (zh) | 2000-11-29 |
| FI943067L (fi) | 1994-06-23 |
| ATE175132T1 (de) | 1999-01-15 |
| EP0625069A1 (de) | 1994-11-23 |
| DE59309257D1 (de) | 1999-02-11 |
| DK0625069T3 (da) | 1999-08-30 |
| HUT70418A (en) | 1995-10-30 |
| FI943067A0 (fi) | 1994-06-23 |
| ES2127835T3 (es) | 1999-05-01 |
| HU9401329D0 (en) | 1994-08-29 |
| KR100225983B1 (ko) | 1999-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU221308B1 (en) | Process for producing microcapsules | |
| EP0350246B1 (en) | Sustained release microcapsule for water soluble drug | |
| US5271945A (en) | Sustained release microcapsule for water soluble drug | |
| AU712351B2 (en) | Process for the production of morphologically uniform microcapsules and microcapsules that are produced according to this process | |
| EP1343478B1 (en) | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents | |
| CA2105374C (en) | Method of producing sustained-release microcapsules | |
| US5100669A (en) | Polylactic acid type microspheres containing physiologically active substance and process for preparing the same | |
| US5288502A (en) | Preparation and uses of multi-phase microspheres | |
| EP0709085B1 (en) | Sustained-release preparation | |
| JP4361144B2 (ja) | 徐放性製剤 | |
| EP0535937B1 (en) | Prolonged release microparticle preparation and production of the same | |
| HU224008B1 (hu) | Kapszulázási eljárás | |
| CA2172508C (en) | Method for preparing microspheres comprising a fluidized bed drying step | |
| WO2000076483A1 (en) | Process for preparing biodegradable microspheres containing physiologically active agents | |
| CA2435415A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance | |
| US20040052855A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance and sustained release pharmaceutical formulations containing same | |
| JPH1179976A (ja) | 徐放性製剤の製造法 | |
| Hıncal et al. | Microsphere preparation by solvent evaporation method | |
| CA2238352C (en) | Process for the production of morphologically uniform microcapsules and microcapsules that are produced according to this process | |
| ZA200403065B (en) | Prolonged release biodegradable microspheres and method for preparing same. | |
| AU2002224721A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |