HU220046B

HU220046B - Pirazolo-pirimidinon-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Info

Publication number: HU220046B
Application number: HU9202267A
Authority: HU
Inventors: Andrew Simon Bell; Nicholas Kenneth Terrett
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1991-07-09
Filing date: 1992-07-08
Publication date: 2001-10-28
Also published as: KR950011739B1; DK0526004T3; NO922685D0; FI923157A0; NZ243472A; CN1068329A; JPH05202050A; ATE159019T1; CN1034503C; PL170893B1; PL295199A1; GB9114760D0; IE922222A1; ES2107506T3; FI103509B1; AU636816B2; JP2554824B2; TW358096B; IL102368A; DE69222595D1

Abstract

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű pirazolo-pirimidinon-származékok előállítására a szerves kémiából jól ismertmódszerekkel, valamint az (I) általános képletű vegyületek és azazokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is a találmány tárgyátképezik. Az (I) általános képletben R1 jelentése alkilcsoport; R2jelentése alkilcsoport; R3 jelentése alkilcsoport; R4 jelentésehidroxil-, –NR5R6, –CONR5R6 vagy –CO2R7 csoporttal adott esetbenszubsztituált alkilcsoport; ciano-, – CONR5R6 vagy –CO2R7 csoporttaladott esetben szubsztituált alkenilcsoport; –NR5R6 csoporttal a 2-helyzetben szubsztituált alkanoilcsoport; –NR5R6 csoporttal adottesetben szubsztituált 1-hidroxi-alkil-csoport; hidroxil- vagy –NR5R6csoporttal adott esetben szubsztituált alkoxi-alkil-csoport; –CONR5R6csoport; –CO2R7 csoport; halogénatom; –NHSO2NR5R6 csoport; –NHSO2R8csoport; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetbenszubsztituált imidazolilcsoport; és ezekben a csoportokban R5 és R6egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent vagyazzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidino-,morfolino-, 4-(NR9)-piperazino- vagy imidazolilcsoportot alkotnak, ésaz utóbbi adott esetben metilcsoporttal és a piperidinocsoport adottesetben hidroxilcsoporttal helyettesített lehet; R7 jelentésehidrogénatom vagy alkilcsoport; R8 jelentése –NR5R6 csoporttal adottesetben szubsztituált alkilcsoport; és R9 jelentése hidrogénatom,fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport vagy alkanoil- csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha R1jelentése alkilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentésealkilcsoport, akkor R4 jelentése alkilcsoporttól vagy halogénatomtóleltérő. Az (I) általános képletű vegyületek szelektív cGMP PDEinhibitorok, így felhasználhatók kardiovaszkuláris rendellenességek,például angina, magas vérnyomás, szívelégtelenség és érelmeszesedéskezelésére. ŕ

Description

KIVONAT

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű pirazolo-pirimidinon-származékok előállítására a szerves kémiából jól ismert módszerekkel, valamint az (I) általános képletű vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is a találmány tárgyát képezik. Az (I) általános képletben

R¹ jelentése alkilcsoport;

R² jelentése alkilcsoport;

R³ jelentése alkilcsoport;

R⁴ jelentése hidroxil-, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶ vagy -CO2R⁷ csoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport; ciano-, -CONR⁵R⁶ vagy -CO2R⁷ csoporttal adott esetben szubsztituált alkenilcsoport; -NR⁵R⁶csoporttal a 2-helyzetben szubsztituált alkanoilcsoport; -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált

1-hidroxi-alkil-csoport; hidroxil- vagy -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált alkoxi-alkil-csoport; -CONR⁵R⁶ csoport; -CO2R⁷ csoport; halogénatom; -NHSO2NR⁵R⁶ csoport; -NHSO₂R⁸ csoport; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport;

és ezekben a csoportokban

R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidino-, morfoA leírás terjedelme 26 oldal (ezen belül 4 lap ábra) linó-, 4-(NR⁹)-piperazino- vagy imidazolilcsoportot alkotnak, és az utóbbi adott esetben metilcsoporttal és a piperidinocsoport adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített lehet;

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

R⁸ jelentése -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport; és

R⁹ jelentése hidrogénatom, fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport vagy alkanoilcsoport;

azzal a megkötéssel, hogy ha R¹ jelentése alkilcsoport, R² jelentése metilcsoport és R³ jelentése alkilcsoport, akkor R⁴ jelentése alkilcsoporttól vagy halogénatomtól eltérő.

Az (I) általános képletű vegyületek szelektív cGMP

PDE inhibitorok, így felhasználhatók kardiovaszkuláris rendellenességek, például angina, magas vérnyomás, szívelégtelenség és érelmeszesedés kezelésére.

HU 220 046 B

HU 220 046 Β

A találmány olyan új pirazolo-pirimidinon-származékokra, közelebbről pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-származékokra vonatkozik, amelyek hatásos és szelektív inhibitorai a ciklusos guanozin-3’,5’-monofoszfát-foszfodiészteráznak (angolszász rövidítéssel: cGMP PDE). így a találmány szerinti vegyületek hasznosíthatók különböző terápiás területeken, így például különböző kardiovaszkuláris rendellenességek, például angina, magas vérnyomás, szívelégtelenség és érelmeszesedés kezelésében.

A találmány szerinti vegyületek szelektív módon gátolják a cGMP PDE hatását, illetve erősebben gátolják, mint a ciklusos adenozin-3’,5’-monofoszfát-foszfodiészteráz (angolszász rövidítése: cAMP PDE) különböző típusainak hatását, és így e szelektív PDE-gátlás következtében a cGMP koncentrációja nő a szervezetben, aminek következtében viszont jótékony trombocitaromboló, antineutrofil, érgörcs elleni és értágító hatás jelentkezik, továbbá az endoteliumból származó relaxáns faktor (angolszász rövidítése: EDRF) hatásai és a nitrovazodilátorok hatása potenciálásra kerül. így a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók számos különböző megbetegedés, beleértve a stabil, instabil és változó (Prinzmetal) angina, magas vérnyomás, tüdőbeli túlnyomás, kongesztív szívelégtelenség, érelmeszesedés, lecsökkent véredénynyitottság, például posztperkután transzluminális koszorúéri érplasztika (angolszász rövidítéssel : post-PTCA), perifériális vaszkuláris megbetegedés, agyvérzés, bronchitis, krónikus asztma, allergikus asztma, allergikus nátha, glaukóma és a bélmozgás rendellenességével kapcsolatos megbetegedések, így például az irritábilis bélszindróma (angolszász rövidítéssel : IBS) kezelésére.

A 201 188 számú európai közrebocsátási iratból olyan pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-származékok váltak ismertté, amelyek adenozinreceptor-antagonisták és PDE-inhibitorok, így felhasználhatók kardiovaszkuláris rendellenességek, például szívelégtelenség vagy kardiális elégtelenség kezelésére. Ezek a vegyületek azonban a PDE vonatkozásában nem fejtenek ki komoly gátlóhatást, ugyanakkor a cGMP PDE vonatkozásában sincs szelektív gátlóhatásuk, hiszen vonatkozó IC₅₀-értékük átlagosan két nagyságrenddel nagyobb a találmány szerinti vegyületekénél.

A találmány szerinti vegyületek tehát az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben R¹ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ jelentése hidroxil-, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶ vagy

-CO₂R⁷ csoporttal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; ciano-, -CONR⁵R⁶ vagy -CO₂R⁷ csoporttal a 2-helyzetben szubsztituált

2-4 szénatomos alkenilcsoport; -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoilcsoport; -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált l-hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport; hidroxil- vagy -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált (2 vagy 3 szénatomos)-alkoxi-(l vagy 2 szénatomos)-alkil-csoport; -CONR⁵R⁶ csoport; -CO₂R⁷ csoport; halogénatom; -NHSO₂NR⁵R⁶ csoport;

-NHSO₂R⁸ csoport; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport;

és ezekben a csoportokban

R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy

-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR⁹)-piperazino- vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazol-l-il-csoportot alkotnak;

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R⁸ jelentése -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport; és

R⁹ jelentése hidrogénatom, fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(2 vagy 3 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport;

azzal a megkötéssel, hogy ha R¹ jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R² jelentése metilcsoport és R³ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor R⁴ jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttól vagy halogénatomtól eltérő. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is.

A fenti helyettesítő jelentéseknél - ha csak másképpen nem jelezzük - a 3 vagy több szénatomot tartalmazó alkilcsoportok lánca egyenes vagy elágazó lehet. Ráadásul a 4 vagy több szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok, illetve a 3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok lánca is egyenes vagy elágazó lehet. „Halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.

Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak és így enantiomerek vagy diasztereoizomerek formájában lehetnek. Továbbá bizonyos, alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek cisz- vagy transz-izomerek formájában is lehetnek. Minden egyes esetben szakember számára érthető módon a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az egyes szeparált izomereket, mind ezek keverékeit.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tautomer formákban is lehetnek, így a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük szakember számára érthető módon mind az egyes szeparált tautomereket, mind ezek keverékeit.

Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületeknek azon, radioaktív izotóppal jelzett származékait, amelyek biológiai kísérletekre alkalmasak.

Az (I) általános képletű vegyületek közül a bázikus centrumot tartalmazók gyógyászatilag elfogadható sói gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sók. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetjük a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, hidrogén-szulfátokat, foszfátokat, hidrogén-foszfátokat, acetátokat, benzoátokat, szukcinátokat, fümarátokat, maleátokat, laktátokat, cifrátokat, tartarátokat, glükonáto2

HU 220 046 Β kát, metánszulfonátokat, benzolszulfonátokat és a p-toluolszulfonátokat. Egyes (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható fémsókat, különösen alkálifémsókat képezhetnek bázisokkal. Példaképpen megemlíthetjük a nátrium- és káliumsókat.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében R¹ jelentése metilcsoport vagy etilcsoport; R² jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R³ jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport; R⁴ jelentése hidroxil-, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶ vagy -CO2R⁷ csoporttal adott esetben helyettesített 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport; -NR⁵R⁶csoporttal adott esetben helyettesített acetilcsoport; -NR⁵R⁶ csoporttal helyettesített hidroxi-etil-csoport, hidroxil- vagy -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben helyettesített etoxi-metil-csoport; -CH=CHCN; -CH=CHCONR5R6; -CH=CHCO2R⁷; -CO2H; -CONR5R6; brómatom; -NHSO2NR³R6; -NHSO₂R⁸; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport; R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelentenek vagy hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR⁹)-piperazino- vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált imidazol-l-il-csoportot képeznek azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak; R⁷ jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport; R⁸ jelentése metil- vagy -CH₂CH₂CH₂NR⁵R⁶ csoport; és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, 2-hidroxi-etil- vagy acetilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek egy különösen előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében R¹ jelentése metilcsoport; R² jelentése n-propilcsoport; R³ jelentése etil- vagy n-propilcsoport; R⁴ jelentése -CH₂NR5R6; -CH₂OCH₂CH₂NR5R6; -CH₂OCH₂CH₃, -CH₂OCH₂CH₂OH; -CX)CH₂NR⁵R⁶;

-CH(OH)CH₂NR5R6; -CH=CHCON(CH₃)₂; -CH=CHCO₂R⁷; -CO₂H; -CONR5R6; brómatom; -NHSO₂NR5R6, -NHSO₂CH₂CH₂CH₂NR5R6; 2-piridil-, 1-imidazolil- vagy l-metil-2-imidazolil-csoport; R⁵és R⁶ piperidino-, 4-hidroxi-piperidino-, morfolino-, 4(NR⁹)-piperazino-, vagy 2-metil-l-imidazolil-csoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak; R⁷ jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport; és R⁹jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, 2-hidroxietil- vagy acetilcsoport.

Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek a következőkben felsoroltak:

5-[2-etoxi-5-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenil]-1 -metil3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin7-on;

5-[2-etoxi-5-(4-metil-piperazino-karbonil)-fenil]-lmetil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;

5-[5-(4-acetil-piperazino)-acetil-2-etoxi-fenil]-lmetil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;

5-[2-etoxi-5-(morfolino-acetil)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7on; és

5-[5-(morfolino-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on.

R⁴ jellegétől függően az (I) általános képletű vegyületek többféle módszerrel előállíthatok a (II) általános képletű vegyületekből - a képletben R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott. Ha R⁴ jelentése -NR⁵R⁶ csoporttal - a képletben R⁵ és R⁶ jelentése a korábban megadott - szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, akkor a megfelelő (I) általános képletű vegyület előállítható úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott először egy megfelelő halogén-ketonná, azaz egy olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynél R⁴jelentése -CO-(l-3 szénatomos alkilén)-X általános képletű csoport és X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, majd egy így kapott halogénketont egy megfelelő R⁵R⁶NH általános képletű aminnal reagáltatunk legalább egy mólekvivalens mennyiségben vett bázis jelenlétében, az utóbbit a melléktermékként képződő sav (HX) megkötése céljából hasznosítva. A reagáltatást egy alkalmas oldószerben, például acetonitrilben szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken hajthatjuk végre. Bázisként használhatunk egy szervetlen sót, például vízmentes kálium-karbonátot, egy tercier amint, például trietil-amint, vagy pedig fölöslegben magát a reagáltatáshoz használt R⁵R⁶NH általános képletű amint. Azokban az esetekben, amikor R⁵ vagy R⁶ hidrogénatomot jelent, előnyös lehet R⁵NHP vagy R⁶NHP általános képletű védett amin - a képletben P jelentése kompatibilis védőcsoport, például benzilcsoport, mely a reagáltatás után katalitikus hidrogénezés útján eltávolítható - alkalmazása. Ha R⁵ és R⁶ egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor a megfelelő ekvivalens ammóniaszármazék, azaz P’₂NH általános képletű vegyület - a képletben P’ védőcsoport, például terc-butoxi-karbonil-csoport - előnyösen használható. Ilyen esetekben a nem bázikus jellegű aminálóreagens káliumsóját használjuk a halogén-ketonnal való reagáltatáshoz; a védőcsoport lehasítását acidolízis útján hajtjuk végre, például hidrogén-kloridot használva, amely lehetővé teszi az előállítani kívánt amino-keton egyszerű izolálását hidrokloridsója formájában. A köztitermékként felhasználásra kerülő halogén-ketonok előállíthatok a korábbiakban ismertetett módon Friedel-Crafts-reakcióban, ebben az esetben egy (II) általános képletű vegyületet egy megfelelő X-(l-3 szénatomos alkilén)-COY általános képletű halogén-acil-halogeniddel - a képletben X és Y jelentése a korábban megadott - reagáltatva.

Az (IA) általános képletű ketonok - a képletben R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy -NR⁵R⁶ csoport, míg R¹, R², R³, R⁵ és R⁶ jelentése a korábban megadott - a megfelelő (IB) általános képletű alkoholszármazékokká - a képletben R¹, R², R³ és R¹⁰ jelentése a korábban megadott - redukálhatok. Redukálószerként előnyösen nátrium-bór-hidridet használunk, továbbá a reagáltatást egy alkalmas oldószerben, például etanolban, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az R⁴ helyén hidroxi-metil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R¹, R² és R³

HU 220 046 Β jelentése a korábban megadott - előállíthatok úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet szokásos klór-metilezési módszerek valamelyikének vetjük alá, például paraformaldehid és tömény sósavoldat segítségével, szobahőmérséklet és 120 °C közötti hőmérsékleteken, majd egy így kapott (III) általános képletű klór-metil-származékot egy alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, például etilénglikol és dimetil-szulfoxid elegyében szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleteken.

A (III) általános képletű klór-metil-származékok

- a képletben Rl, R² és R³ jelentése a korábban megadott - értékes köztitermékek további (I) általános képletű vegyületek előállítása során. így például ha valamely (III) általános képletű vegyületet 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanollal reagáltatunk közel 1 mólekvivalens alkálifém, előnyösen fémnátrium jelenlétében szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, akkor a megfelelő, az alkoxirészben 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-metil-származékokat kapjuk. Hasonló módon, ha ennél a reagáltatásnál 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó dióit használunk, akkor az analóg hidroxi-(2 vagy 3 szénatomos alkoxi)-metil-származékokat kapjuk. Az utóbbiak tovább alakíthatók úgy, hogy a terminális hidroxilcsoportot reakcióképessé tesszük, például hagyományos mezilezéssel, közel 10%-os fölöslegben mezilkloridot használva piridinben mint oldószerben 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken, majd a mezilátot például egy R⁵R⁶NH általános képletű aminnal reagáltatva. Az utóbbi reagáltatást az amin legfeljebb ötszörös feleslegének jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például acetonitrilben, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Miként korábban említettük, ha R⁵ vagy R⁶ valamelyike vagy mindkettő hidrogénatomot jelent, akkor célszerű lehet egy amin-védőcsoport bevitele, majd később a védőcsoport lehasítása. így előállíthatok olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R⁴ jelentése hidroxilcsoporttal vagy -NR⁵R⁶ általános képletű csoporttal adott esetben helyettesített (2 vagy 3 szénatomos)-alkoxi-metil-csoport, míg R¹, R², R³, R⁵ és R⁶ jelentése a korábban megadott.

Az utóbbi vegyületek magasabb homológjai, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R⁴ jelentése hidroxilcsoporttal vagy NR⁵R⁶ általános képletű csoporttal adott esetben helyettesített (2 vagy 3 szénatomos)-alkoxi-etil-csoport, előállíthatok hasonló módszerekkel a (III) általános képletű 2-klór-etil-, 2-bróm-etilvagy 2-mezil-oxi-etil-analógokból, amelyek viszont előállíthatok a megfelelő 2-hidroxi-etil-prekurzorokból a korábbiakban ismertetett szokásos módszerekkel. Ezek a prekurzorok előállíthatok tehát például R⁴ helyén brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből

- a képletben R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott -, azaz a (IV) általános képletű vegyületekből úgy, hogy lítium-bróm cserét hajtunk végre n-butil-lítiumot használva, majd a köztitermékként képződött, a következőkben még ismertetésre kerülő aril-lítium-származékot etilén-oxiddal reagáltatjuk.

A (III) általános képletű klór-metil-köztitermékek felhasználhatók továbbá olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R⁴ jelentése -CH₂NR⁵R⁶általános képletű csoport, míg R¹, R², R³, R⁵ és R⁶ jelentése a korábban megadott, úgyhogy valamely (III) általános képletű vegyületet egy R⁵R⁶NH általános képletű aminnal (vagy ennek védett származékával - lásd korábban) reagáltatunk. Előnyösen a reagáltatást az amin mintegy háromszoros fölöslege jelenlétében alkalmas oldószerben, például 2-butanonban 0 °C és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.

A klór-metil-köztitermékek felhasználhatók továbbá a megfelelő metilszármazékok előállítására, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R⁴ jelentése metilcsoport, míg R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott. Ez az előállítási módszer végrehajtható katalitikus hidrogénezéssel szénhordozós palládiumkatalizátoron, alkalmas oldószert, például etil-acetátot használva közel 3,45 bar nyomáson és szobahőmérsékleten. Analóg módon az R⁴ helyén etil-, npropil- vagy n-butilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő alkil-kloridokból, amelyek viszont a korábbiakban említett megfelelő alkoholokból állíthatók elő szokásos módon. Felhasználhatunk más alkoholszármazékokat, például a megfelelő bromidokat vagy mezilátokat is.

A Heck-módszer alkalmazásával a (IV) általános képletű brómköztitermékek átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyeknél R⁴ jelentése -CH = CHCN, -CH = CHCONR⁵R⁶ vagy -CH=CHCO2R⁷ csoport, míg Rl, R², R³, R⁵, R⁶ és R⁷jelentése a korábban megadott - akrilnitril vagy egy megfelelő akrilsavamid vagy akrilsav-észter alkalmazásával. A reagáltatást rendszerint az alkénreagens és a tercier amin, például trietil-amin 50-50%-os fölöslegével közel 0,1 mólekvivalens tercier aril-foszfin, előnyösen tri-o-tolil-foszfín és közel 0,05 mólekvivalens palládium(II)-acetát jelenlétében, egy alkalmas oldószerben, például acetonitrilben, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. A képződött akrilsav-észtereket kívánt esetben hidrolizálhatjuk, például vizes nátrium-hidroxid-oldatot és ko-oldószerként metanolt használva, amikor a megfelelő cinnaminsavszármazékokat kapjuk. Továbbá az összes így szintetizált alkeniltermék katalitikus hidrogénezésnek vethető alá, például 5 tömeg%-os fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használva alkalmas oldószerben 1,0 bar körüli nyomáson és szobahőmérsékleten, amikor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R⁴ jelentése -CH2CH₂CN, -CH₂CH₂CONR5R6 vagy -CH₂CH₂CO₂R⁷ csoport, míg Rl, R², R³, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése a korábban megadott. Egy alternatív redukciós módszer értelmében az akrilnitril-származékot (cinnamonitril-analógot) kimerítő hidrogénezésnek vetjük alá Raney-nikkel jelenlétében jégecetben, amikor egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R⁴ jelentése 3-amino-propil-csoport, míg R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott.

HU 220 046 Β

A magasabb homológok, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R⁴ jelentése -CONR⁵R⁶ vagy -CO2R⁷ csoporttal szubsztituált 3 vagy 4 szénatomos alkil- vagy ciano-, -CONR⁵R⁶vagy -CO2R⁷ csoporttal szubsztituált 3 vagy 4 szénatomos alkenilcsoport, vagy pedig 4-amino-butil-csoport, előállíthatok a korábbiakban említett alkenolokból, amelyeket Heck-reakcióban egy (IV) általános képletű brómszármazékból és allil-alkoholból vagy 3-butén-lol-ból kaptunk. Szakember számára jól ismert, hogy a terminális hidroxilcsoportok hagyományos módon átalakíthatok egy alkalmas reakcióképes származékon, például egy megfelelő kloridon, bromidon vagy meziláton át megfelelő funkciós csoportot hordozó származékokká, és így ekvivalens módon alkalmazhatók a korábbiakban említett 2-hidroxi-etil-analógok előállítására, ezáltal alternatívát biztosítva a Heck-féle módszerhez képest. Az R⁴ helyén -CH2CONR³R6, -CH2CO₂R⁷vagy -CH₂CH₂NH₂ csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (III) általános képletű klór-metil-származékokból, az utóbbiakat először egy alkálifém-cianiddal, például nátrium-cianiddal vagy kálium-cianiddal reagáltatva, majd a képződött nitrilt szokásos transzformációk valamelyikének alávetve.

A korábbiakban említett Heck-módszer alternatív megoldásaként szolgál az, hogy az előállítani kívánt alkéneket (és az ezekből katalitikus hidrogénezés útján leszármaztatható alkánokat) Wittig-Homer-módszerrel állítjuk elő úgy, hogy egy (I) általános képletnek megfelelő aldehidet - a képletben R⁴ jelentése formilcsoport, míg R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott - egy alkalmas foszfóniumsóval vagy foszfonáttal reagáltatunk egy megfelelő bázis jelenlétében. Magát az aldehidet előállíthatjuk a korábbiakban ismertetett (IV) általános képletű vegyületből származtatható aril-lítium-származékok formilezése útján, például dimetil-formamidot használva, és az aldehid maga analóg módon alkalmas prekurzor olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkilcsoport, míg R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott.

Ez az aril-lítium-köztitermék felhasználható olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is, amelyeknél R⁴ jelentése -CONR⁵R⁶ vagy -CO₂R⁷ általános képletű csoport, míg R¹, R², R³, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése a korábban megadott. így például egy (IV) általános képletű vegyületet lítiumozhatunk vízmentes tetrahidrofuránban -78 °C körüli hőmérsékleten, közel ötszörös fölöslegben n-butil-lítium hexánnal készült oldatát használva, majd az így képződött aril-lítium-származékot szén-dioxiddal kezelve -40 °C-on, végül a reakcióelegyet vizes feldolgozásnak vetve alá 0 °C körüli hőmérsékleten, beleértve a pH 3 értékre történő óvatos savanyítást is. így egy megfelelő benzoesavszármazékot kapunk. Az utóbbi azután reakcióképes származékká alakítható át enyhe reakciókörülmények között, például olyan körülmények között, amelyeket a peptidkötés kialakítására alkalmazunk aminosavak kapcsolása útján, majd ezt a reakcióképes származékot az előállítani kívánt észter- vagy amidszármazékká alakíthatjuk. így például a benzoesavszármazékot egy karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol keverékével reakcióképes származékká alakíthatjuk a reagáltatáshoz szükséges R⁵R⁶NH általános képletű amin vagy R⁷OH általános képletű alkohol jelenlétében, egy alkalmas oldószerben, például diklór-metánban, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken, amikor a megfelelő amidot vagy észtert kapjuk.

A (IV) általános képletű brómköztitermékek felhasználhatók olyan (I) általános képletű vegyületek szintézisénél is, amelyek képletében R⁴ jelentése piridilcsoport vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport, míg R¹, R², R³ jelentése a korábban megadott. Ezek a csoportok bevihetők tehát palládiummal katalizált kapcsolási reakcióban in situ megfelelő piridil-lítium- vagy imidazolil-lítium-származékból generált cinkátszármazékból, mely utóbb említett köztitermékek előállíthatok egy megfelelő heterociklusos vagy halogénnel szubsztituált heterociklusos vegyületből, kívánt esetben n-butil-lítiummal végzett kezelés után. így például egy piridil-lítium- vagy imidazolil-lítium-származékot (közel egy extra mólekvivalens n-butil-lítium jelenlétében, amelynek feladata a pirazolo-pirimidinonszubsztrát reakcióképes hidrogénatomjának kiegyenlítése) közel 2 mólekvivalens vízmentes cink-kloriddal kezelünk vízmentes tetrahidrofúránban -78 °C körüli hőmérsékleten, majd szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten egy (IV) általános képletű vegyülettel végzünk reagáltatást palládiumkatalizátor, előnyösen tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) jelenlétében. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával melegíthetjük, szükséges esetben további legfeljebb 2 mólekvivalens vízmentes cink-klorid adagolása mellett. Ha R⁴ jelentése imidazolilcsoport, akkor a reagáltatást legfeljebb ötszörös fölöslegben vett megfelelő heterociklusos vegyülettel hajthatjuk végre legfeljebb 10% fölöslegben vett bázis, például vízmentes kálium-karbonát jelenlétében a melléktermékként képződő hidrogén-bromid megkötése céljából. Ugyanakkor közel 10%-os fölöslegben rézbronzot és mintegy 0,25 mólekvivalens jódkatalizátort használunk a reagáltatáshoz egy megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban, a reagáltatást a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet körüli hőmérsékleteken végezve.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R⁴ jelentése -NHSO2NR⁵R⁶ vagy -NHSO2R⁸ általános képletű csoport, továbbá R¹, R², R³, R⁵, R⁶ és R⁸ jelentése a korábban megadott, előállíthatok a megfelelő primer aminokból, amelyek viszont előállíthatok egy (II) általános képletű vegyület nitrálása útján, például hagyományos módon tömény salétromsav és tömény kénsav elegyét használva, majd az így kapott nitro-arén-származékot redukálva katalitikus hidrogénezéssel hagyományos módon. A reagáltatást általában úgy hajtjuk végre, hogy ekvimoláris mennyiségekben valamely (I) általános képletű amint - a képletben R⁴ jelentése aminocsoport, míg R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott - és a megfelelő R⁵R⁶NSO2halogén általános képletű szulfamoil-halogenidet vagy R⁸SO2-halogén általános képletű alkil-szulfonil-haloge5

HU 220 046 Β nidet (előnyösen kloridokat) reagáltatunk fölöslegben vett tercier amin, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében (ezeket abból a célból alkalmazzuk, hogy a melléktermékként képződő savat megkössék), alkalmas oldószerben, például diklór-metánban 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken. A piridin hagyományos módon egyidejűleg szolgálhat bázisként és oldószerként, továbbá a reagáltatást adott esetben katalizálhatjuk mintegy 0,1-0,2 mólekvivalens mennyiségben egy 4-(terc-amino)-piridint, például 4-(dimetil-amino)piridint alkalmazva. Ha R⁵ és R⁶ egyaránt hidrogénatom, akkor a kívánt termék előállítható úgy is, hogy a primer amint szulfamiddal reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, például 1,4-dioxánban 100 °C körüli hőmérsékleten.

A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok az (V) általános képletű vegyületekből - a képletben R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott - a pirimidinongyűrű kialakítására jól ismert ciklizációs módszerekkel, így például a ciklizálást úgy hajthatjuk végre, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal kezeljük, adott esetben hidrogén-peroxid jelenlétében, etanol és víz elegyében a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Ilyen körülmények között a rokon (VI) általános képletű nitrilszármazékokat - a képletben R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott - is alkalmazhatjuk, mint az (V) általános képletű vegyületek prekurzoqait.

Egy alternatív gyűrűzárási módszer értelmében a (II) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet polifoszforsavval reagáltatunk 140 °C körüli hőmérsékleten.

Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok a (VII), illetve (VIII) általános képletű vegyületekből - a képletekben R¹ és R² jelentése a korábban megadott - valamely (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben R³ és Y jelentése a korábban megadott végzett reagáltatás útján.

A reagáltatást általában a (IX) általános képletű vegyületek fölöslegének, illetve egy tercier aminnak, például trietil-aminnak a fölöslege (a reakcióban melléktermékként képződő HY általános képletű sav megkötése céljából) jelenlétében, továbbá adott esetben egy katalizátor, példái 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében közömbös oldószerben, például diklór-metánban, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre.

Az (I) általános képletű vegyületek még közvetlenebb módon előállíthatok a (X) általános képletű vegyületekből - a képletben R³, R⁴ és Y jelentése a korábban megadott -, ha az ilyen acil-halogenidek könnyen hozzáférhetők, egy (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyülettel való reagáltatás, majd az így kapott köztiterméknek a korábbiakban ismertetett módon végrehajtott gyűrűzárása útján. Nyilvánvalóan ez az alternatív szintézismódszer csak abban az esetben alkalmas, ha R⁴kompatibilis a mindkét lépésben szükséges reakciókörülményekkel, azaz például akkor, amikor R⁴ jelentése acetilcsoport, miként ezt a 17. példában bemutatjuk.

A (VII) és (VIII) általános képletű amino-pirazolszármazékok, a (IX) és (X) általános képletű acil-halogenidek, továbbá a (II) általános képletű vegyületekbe különböző R⁴ szubsztituensek bevitelére alkalmazott köztitermékek - ha kereskedelmi forgalomban nem kaphatók vagy nem kerültek ismertetésre - előállíthatok hagyományos szintézismódszerekkel, más könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, alkalmas reagenseket használva és megfelelő reakciókörülményeket alkalmazva.

Különböző olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R⁹ jelentése a korábban megadott, azonban hidrogénatomtól eltérő, előállíthatok közvetlenül a megfelelő 4-(N-szubsztituálatlan)-piperazin-analógokból, azaz olyan prekurzorokból, amelyeknél R⁹ jelentése hidrogénatom. Ezek a módszerek szintén szokásos szintézismódszerek.

A fentiekben ismertetett összes reakció hagyományos reakció, így a végrehajtásukhoz szükséges összes reagens és reakciókörülmény megismerhető szakkönyvekből, illetve a későbbiekben ismertetésre kerülő kiviteli példákból.

A találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitását a következő kísérleti módszerekkel határozhatjuk meg.

Foszfodiészteráz-aktivitás

A cGMP és cAMP PDE vonatkozásában a találmány szerinti vegyületek által mutatott affinitást IC₅₀értékük (az inhibitor azon koncentrációja, amely az enzimaktivitás 50%-os csökkentéséhez szükséges) meghatározása útján értékeljük ki. A PDE enzimeket nyúlvérlemezkékből és patkányveséből izoláljuk, lényegében a Thompson, W. J. és munkatársai által a Biochem., 10, 311 (1971) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A kalcium/calmodulin (Ca/CAM) independens cGMP PDE és cGMP-inhibitált cAMP PDE enzimeket nyúlvérlemezkékből kapjuk, míg a patkányvesében megtalálható 4 fő PDE enzim közül a Ca/CAM dependens cGMP PDE enzimet (I frakció) izoláljuk. A kiértékelési módszereket a Thompson, W. J. és Appleman, Μ. M. által a Biochem., 18, 5228 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett „Batch”-módszer modifikálásával hajtjuk végre. Az ezekben a kísérletekben kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatékony és szelektív inhibitorok mindkétféle cGMP PDE enzim vonatkozásában.

Vérlemezke vonatkozásában kifejtett aggregáciögátló aktivitás

Ezt úgy értékeljük ki, hogy meghatározzuk a kísérleti vegyületnek a vérlemezke-aggregálódás in vitro gátlásában kifejtett aktivitását, mely aggregálódást vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) alkalmazásával váltjuk ki. Megállapítjuk továbbá a kísérleti vegyület azon képességét, hogy hogyan potenciálja in vitro a guanilátcikláz-csoporthoz tartozó aktivátorok, például nitroprusside és EDRF vérlemezke aggregálódását gátló aktivitását. Mustard, J. F. és munkatársai által a Methods in Enzymol., 169, 3 (1989) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel mosott vérlemezkéket készítünk, majd az aggregációt a Bőm, G. V. R. által a J. Physiol. (Lond), 162, 67 (1962) szakirodalmi helyen ismertetett standard turbidimetriás módszerrel határozzuk meg.

HU 220 046 Β

Magas vérnyomást csökkentő aktivitás

Ezt azt követően határozzuk meg, hogy a kísérleti vegyületet intravénásán vagy orálisan beadtuk spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányoknak. A vérnyomást egy kanülön át méljük, amelyet ébren lévő vagy elaltatott állatok karotid artériájában helyezünk el.

Angina, magas vérnyomás vagy kongesztív szívelégtelenség gyógyító vagy megelőző jellegű kezelése céljából embernek naponta általában a találmány szerinti vegyületekből 4-800 mg-ot adunk be orálisan egy átlagos felnőtt beteg (70 kg) esetében, így egy jellegzetes felnőtt betegnél 2-400 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat alkalmazunk, melyek a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. A tabletták beadása történhet egyetlen vagy többszörös dózisban, naponta egyszer vagy többször. Intravénás, bukkális vagy szublingvális alkalmazás esetén a jellegzetes dózis naponta 1 -400 mg egyszer beadva. A mindennapi gyakorlatban a kezelőorvos határozza meg az aktuális dózist, amelyet az egyes betegek szükséglete szerint állapít meg, így a dózis változhat többek között az adott beteg korától, testtömegétől és a nála jelentkező hatástól. A fentiekben említett dózisok átlagos esetekre vonatkozó példaszerű dózisok, de szakember számára érthető, hogy egyes individuális esetekben kisebb vagy nagyobb dózisok is alkalmazhatók.

Humán alkalmazásnál a találmány szerinti vegyületek beadhatók önmagukban is, általában azonban a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban. Az ilyen gyógyászati készítmények beadhatók például orálisan, bukkálisan vagy szublingválisan segédanyagokat, például keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták, csak a hatóanyagot vagy segédanyagokat is tartalmazó kapszulák vagy pirulák, továbbá ízesítő- vagy színezőanyagokat tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában. A találmány szerinti vegyületek beadhatók továbbá parenterális, például intravénás, intramuszkuláris, szubkután vagy koszorúérbe történő injektálás útján. Parenterális beadás céljából a találmány szerinti vegyületeket a leginkább célszerűen olyan steril vizes oldatok formájában használjuk, amelyek tartalmazhatnak egyéb anyagokat, például sókat vagy monoszacharidokat, így például mannitot vagy glükózt abból a célból, hogy az oldatot a vérrel izotóniássá tegyük.

így a találmány kiterjed olyan gyógyászati készítményekre is, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban.

Ezek a találmány szerinti gyógyászati készítmények felhasználhatók többek között a következő kóros állapotok kezelésére: stabil, instabil és változó (Prinzmetal) angina, magas vérnyomás, tüdőbeli túlnyomás, kongesztív szívelégtelenség, érelmeszesedés, lecsökkent véredénynyitottság, például posztperkután transzluminális koszorúéri érplasztika (angolszász rövidítéssel: postPTCA), perifériális vaszkuláris megbetegedés, agyvérzés, bronchitis, krónikus asztma, allergikus asztma, allergikus nátha, glaukóma és a bélmozgás rendellenességével kapcsolatos megbetegedések, így például az irritábilis bélszindróma (angolszász rövidítéssel: IBS) kezelésére.

A találmány egyik aspektusát jelentik az új (II), (III) és (IV) általános képletű köztitermékek is.

A találmányt közelebbről a következő kiviteli és referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban a vegyületek tisztaságát rendszerint vékonyréteg-kromatográfiásan (angolszász rövidítéssel: TLC) vizsgáljuk, a Merck amerikai cég által, ,Kieselgel 60 F₂₅₄” márkanéven szállított lemezeket használva. Az 'H-magmágneses rezonanciaspektrumokat egy Nicolett QE-300 vagy egy Bruker AC-300 jelzésű spektrométerrel rögzítjük. Ezek a spektrumok összhangban vannak a várt szerkezettel.

1. példa

5-[2-Etoxi-5-(piperidino-acetil)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

Keverés közben 0,95 g (0,0022 mól), a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-[5-(brómacetil)-2-etoxi-fenil]-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on és 0,6 g (0,0044 mól) vízmentes kálium-karbonát 50 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,22 ml (0,0022 mól) piperidint, majd 18 óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben feloldjuk, majd a kapott oldatot 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot 20-20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga színű csapadékot 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 0 térfogat% és 2 térfogat% közötti menynyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal gradienseluálást végezve. Az ekkor kapott szürkésfehér csapadékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,27 g (28%) menynyiségben 149-151 °C olvadáspontú szürkésfehér por alakjában.

Elemzési eredmények a C₂₄H₃₁N₅O₅ képlet alapján: számított: C%=65,88, H%=7,14, N%=16,01;

talált: C%=66,13, H%=6,90, N%=15,95.

2-8. példák

Az 1. példában ismertetett módon megfelelő aminokat mint kiindulási vegyületeket használva állíthatók elő a (IC) általános képletű vegyületek.

HU 220 046 Β

A példa sorszáma	NR⁵R⁶ csoport	Hozam (%)	Olvadáspont (°C)	Elemzési eredmények % (számított zárójelben)
C	H	N
2.	dietil-amino	4	120-121	65,21 (64,92)	7,31 (7,34)	16,37 (16,46)
3.	4-acetil-piperazino	23	183-185	62,48 (62,48)	6,62 (6,71)	17,32 (17,49)
4.	morfolino	29	159-160	63,20 (62,85)	6,58 (6,65)	15,87 (15,94)
5.	2-metil-imidazolil	21	202-204	61,84 (62,28)	6,12 (6,14)	18,68 (18,95)a
6.	piperazino	39	142-143	62,83 (63,00)	7,09 (6,90)	18,90 (19,16)
7.	4-(2-hidroxi-etil)-piperazino	36	135-136	62,46 (62,22)	6,91 (7,10)	17,36 (17,41)
8.	4-hidroxi-piperidino	40	151-152	63,44 (63,56	6,80 6,89	15,63 15,44)

a=0,50 H₂O.

9. példa

5-{2-Etoxi-5-[l-hidroxi-2-piperazino-etil]-fenil}-l-me- 25 til-3-(n-propil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

Keverés közben 0,12 g (0,0027 mól) 5-[2-etoxi-5(piperazino-acetil)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 10 ml etanollal ké- 30 szült szuszpenziójához hozzáadunk 0,01 g (0,0027 mól) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 50 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatban szuszpen- 35 dáljuk. A szuszpenziót 20-20 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban olajjá bepároljuk. Az utóbbi dietil-éterrel végzett eldörzsölésekor fehér csapadékot kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítunk, így 0,050 g (42%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 139-140 °C olvadáspontú fehér por alakjában.

Elemzési eredmények a C₂₃H₃₂N₆O₃ képlet alapján: számított: C%=62,71, H%=7,32, N%= 19,08;

talált: C%=62,55, H%=7,44, N%= 18,79.

10-13. példák

A 9. példában ismertetett módon megfelelő ketonokból (a 3., 4., 5., illetve 1. példák szerinti ketonokból) állíthatók elő a következőkben felsorolt vegyületek (ID) általános képletű vegyületek.

A példa sorszáma	NR⁵R⁶ csoport	Hozam (%)	Olvadáspont (°C)	Elemzési eredmények % (számított zárójelben)
C	H	N
10.	4-acetil-piperazino	37	139-141	61,92 (62,22)	7,01 (7,10)	17,08 (17,42)
11.	morfolino	69	125-127	62,23 (62,56)	7,10 (7,08)	15,53 (15,86)
12.	2-metil-imidazolil	77	221-222	63,68 (63,29)	6,39 (6,47)	19,17 (19,25)
13.	piperidino	97	117-118	65,51 (65,58)	7,57 (7,57)	15,84 (15,93)

14. példa

-Metil-5-[5-(morfolino-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-3(n-propil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on

A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon morfolinból és a 11. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-[5-(bróm-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból 47%-os hozammal 128-129 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C₂4H₃₁N₅O₄ képlet alapján: számított: C%=63,56, H%=6,89, N%= 15,44;

talált: C%=63,62, H%=7,07, N%=15,53.

HU 220 046 Β

15. példa

1- Metil-5-[5-(4-metil-piperazino-acetil)-2-(n-propoxi)fenil]-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon 4-metil-piperazinból és a 11. referencipéldában ismertetett módon előállítható 5-[5-(bróm-acetil)2- (n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból 27%-os hozammal 124-125 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában.

Elemzési eredmények a C₂₅H₃₄N₆O₃ képlet alapján: számított: C%=64,36, H%=7,34, N%=18,01;

talált: C%=63,96, H%=7,19, N%=17,80.

16. példa

5-[5-(l-Hidroxi-2-morfolino-etil)-2-n-propoxi-fenil]-lmetil-3-(n-propil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

A cím szerinti vegyület a 9. példában ismertetett módon állítható elő l-metil-5-[5-(morfolino-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból 28%-os hozammal 104-105 °C olvadáspontú fehér csapadékként.

Elemzési eredmények a C₂₄H₃₃N₅O₄ képlet alapján: számított: C%=63,28, H%=7,30, N% = 15,37;

talált: C%=62,90, H%=7,50, N%= 15,48.

17. példa

5-(5-Acetil-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on

A cím szerinti vegyület a 7. referenciapéldában ismertetett módszerrel állítható elő a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-(5-acetil-2-etoxibenzamido)-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamidból 77%-os hozammal 196-198 °C olvadáspontú fehér csapadékként.

Elemzési eredmények a C₁₉H₂₂N₄O₃ képlet alapján: számított: C%=64,39, H%=6,26, N%=15,81;

talált: C%=64,35, H%=6,16, N%= 15,85.

18. példa

5-[5-Bróm-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)1,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

4,0 g (0,010 mól), a 10. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[2-(n-propoxi)-fenil)-l-metil-3(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadjuk 2,6 g (0,016 mól) N-bróm-szukcinimid 40 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd 7 óra elteltével az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 50-50 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítást végzünk. így 3,39 g (68%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 117-118 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C₁₈H₂₁BrN₄O₂ képlet alapján:

számított: C%=53,34, H%=5,22, N%= 13,82;

talált: C%=53,15, H%=5,03, N%= 13,82.

19. példa (E)-3-[1 -Metil- 7-oxo-3-n-(propil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4-(n-propoxi)-fahéjsav-tercbutil-észter

1,0 g (0,0025 mól) 5-[5-bróm-2-(n-propoxi)-fenil]1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on és 0,38 g (0,0038 mól) trietil-amin 2 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,03 g (0,00013 mól) palládium(II)-acetátot, 0,076 g (0,00025 mól) tri-o-tolil-foszfint és 0,48 g (0,0038 mól) terc-butil-akrilátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, ezután pedig lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 20-20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sárgászöld csapadékot 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Végül etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítást végzünk, amikor 0,65 g (58%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 167-168 °C olvadáspontú fehér csapadékként.

Elemzési eredmények a C₂₅H₃₂N₄O₄ képlet alapján: számított: C%=66,35, H%=7,13, N%= 12,38;

talált: C%=66,47, H%=7,00, N%=12,31.

20. példa (E)-3-[l-Metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4-(n-propoxi)-fahéjsav

0,40 g (0,00088 mól) (E)-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4(n-propoxi)-fahéjsav-terc-butil-észter 2,3 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 2,28 ml (0,0046 mól) 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Ezt követően a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 25 ml vízben feloldjuk. Az így kapott vizes oldatot 15-15 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk, majd a vizes fázist elválasztjuk, pH-értékét sósavval 1-re beállítjuk, és ezt követően metanol és etil-acetát 3:9 térfogatarányú elegyéből 20-20 ml-rel négyszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. így 0,27 g (77%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 229-230 °C olvadáspontú fehér csapadékként.

Elemzési eredmények a C₂₁H₂₅N₄O₄ képlet alapján: számított: C%=63,46, H%=6,34, N%=14,10;

talált: C%=63,64, H%=5,98, N%= 14,14.

21. példa

5-(5-Bróm-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on

HU 220 046 Β

Keverés közben 1,1 g (0,00352 mól), a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-(2-etoxi-fenil)- l-metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-djpirimidin-7-on 20 ml jégecettel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,93 g (0,0058 mól) elemi brómot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 6,5 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot feloldjuk diklórmetán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyéből 50 miben. Az így kapott oldatot 50 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml vízzel és végül 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használva. így acetonitrilből végzett átkristályosítás után 0,62 g (45%) mennyiségben a 157-159 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₁₇H₁₉BrN₄O₂ képlet alapján: számított: C%=52,18, H%=4,89, N%=14,32;

talált: C%=52,41, H%=5,25, N%=14,01.

22. példa (E)-4-Etoxi-3-[1 -metil- 7-oxo-3-(n-propil)-l, 6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fahéjsav-terc-butilészter

A cím szerinti vegyület a 19. példában ismertetett módon 5-(5-bróm-2-etoxi-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból állítható elő 31%-os hozammal 179-180 °C olvadáspontú, fehér színű kristályos csapadékként.

Elemzési eredmények a C₂₄H₃₀N₄O₄ képlet alapján: számított: C%=65,89, H%=6,68, N%=12,81;

talált: C%=65,83, H%=6,90, N%=12,75.

23. példa (E)-4-Etoxi-3-[l-metil- 7-oxo-3-(n-propil)-l ,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fahéjsav

A cím szerinti vegyület a 20. példában ismertetett módon (E)-4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fahéjsav-terc-butil-észterből állítható elő 66%-os hozammal 234-236 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C₂₀H₂₂N₄O₄ képlet alapján: számított: C%=62,82, H%=5,80, N%=14,65;

talált: C%=63,01, H%=5,59, N%=14,62.

24. példa

3-[4-Etoxi-3-(l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-fenil]-propionsav

0,426 g (0,0011 mól) (E)-4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin5-il]-fahéjsav 28,5 ml metanol, 100 ml etil-acetát és 1,5 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,05 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogéngázatmoszférában 3 órán át keverjük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítása után a cím szerinti vegyületet kapjuk

0,23 g (54%) mennyiségben 165-167 °C olvadáspontú bézs színű kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C₂₀H₂₄N₄O₄ képlet alapján: számított: C%=62,39, H%=6,33, N%= 14,41;

talált: C%=62,24, H%=6,17, N%=14,09.

25. példa (E)-4-Etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fahéjsav-dimetilamid

A cím szerinti vegyület a 19. példában ismertetett módon állítható elő Ν,Ν-dimetil-akrilamidból és 5-(5bróm-2-etoxi-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 38%-os hozammal 219-221 °C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk.

Elemzési eredmények a C₂₂H₂₇N₅O₃ képlet alapján: számított: C%=64,53, H%=6,65, N%=17,10;

talált: C%=64,15, H%=6,46, N%= 16,96.

26. példa

3-{4-Etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fenil}-propionsavdimetilamid

A cím szerinti vegyület a 24. példában ismertetett módon (E)-4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fahéjsav-dimetilamidból állítható elő. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 74%-os hozammal 155-157 °C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk.

Elemzési eredmények a C₂₂H₂₉N₅O₃ képlet alapján: számított: C%=64,21, H%=7,10, N%=17,02;

talált: C%=64,09, H%=7,04, N%= 16,71.

27. példa (E)-4-Etoxi-3-[1 -metil- 7-oxo-3-(n-propil)-l, 6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fahéjsavnitril

A cím szerinti vegyület a 19. példában ismertetett módon állítható el akrilnitrilből és 5-(5-bróm-2-etoxi-fenil)l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból. így 33%-os hozammal szürkésfehér kristályokat kapunk.

Elemzési eredmények a C₂₀H₂₁N₅O₂ képlet alapján: számított: C%=66,10, H%=5,82, N%= 19,27;

talált: C%=65,99, H%=5,52, N%=19,07.

28. példa

5-[5-(3-Amino-propil)-2-etoxi-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

0,25 g (0,00064 mól) (E)-4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5ilj-fahéjsavnitril 25 ml jégecettel készült oldatát 25 mg Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogéngázatmoszférában szobahőmérsékleten és 3,4 10⁵ Pa nyomáson 3 órán át keverjük, majd szüljük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot megosztjuk 50 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldat és 30 ml diklór-metán között, majd a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist pe10

HU 220 046 Β dig 30-30 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott barna színű csapadékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, amikor 96 mg (38%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 115-117 °C olvadáspontú őzbama színű kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C20H27N5O2 képlet alapján: számított: C%=65,02, H%=7,37, N%=18,96;

talált: C%=65,29, H%=7,35, N%=18,66.

29. példa

4- Etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-benzoesav

Száraz nitrogéngáz-atmoszférában -78 °C-on keverés közben 0,60 g (0,00074 mól) 5-(5-bróm-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 1,53 ml (0,0038 mól), hexánnal készült 2,5 mólos n-butil-lítiumoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet -78 °C-on tartjuk 0,3 órán át, ezt követően pedig -40 °C-ra felmelegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyen gáz alakú szén-dioxidot buborékoltatunk át, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk és vízbe öntjük. A vizes elegy pH-értékét 2 N sósavoldattal 3-ra beállítjuk, majd diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyéből 50-50 ml-rel négyszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott színtelen csapadékot 20 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 2 térfogat% és 5 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Az eluátum bepárlásakor kapott csapadékot feloldjuk diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyéből 50 ml-ben, majd az így kapott oldatot 50 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,144 g (26%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 285-288 °C olvadáspontú fehér porként.

Elemzési eredmények a C_2gH₂₀N₄O₄ képlet alapján: számított: C%=60,66, H%=5,66, N%=15,72;

talált: C%=60,74, H%=5,72, N%=15,61.

30. példa

5- [2-Etoxi-5-(4-metil-piperazino-karbonil)-fenil]-lmetil-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

0,095 g (0,00027 mól) 4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5ilj-benzoesav, 0,265 g (0,00265 mól) 1-metil-piperazin, 0,077 g (0,0004 mól) l-[3-(dimetil-amino)-propil]3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 0,054 g (0,0004 mól) 1-hidroxi-benztriazol 25 ml diklór-metánnal készült oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd 25 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, amikor 0,03 g (25%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 196-197 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C₂₃H₃₀N₆O₃ képlet alapján:

számított: C%=62,99, H%=6,90, N%=19,16;

talált: C%=63,12, H%=6,81, N%=18,96.

31. példa

5-[2-Etoxi-5-(l-imidazolil)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

Nitrogéngáz-atmoszférában 0,20 g (0,00051 mól) 5(5-bróm-2-etoxi-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 0,172 g (0,0025 mól) imidazol, 0,077 g (0,00056 mól) vízmentes káliumkarbonát, 0,036 g (0,00057 mól) rézbronz és 0,015 g (0,00012 mól) elemi jód 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 50 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyéből 50-50 ml-rel hatszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott, halványbama színű olajat 20 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, diklór-metán, metanol és trietil-amin 97,8:2:0,2 térfogatarányú elegyével eluálva. A kapott sárga színű csapadékot végül etilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,073 g (38%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 193-194 °C olvadáspontú krémszínű csapadékként. Elemzési eredmények a C₂₀H₂₂N₆O₂ képlet alapján: számított: C%=63,61, H%=5,97, N%=22,03;

talált: C%=63,48, H%=5,86, N%=22,21.

32. példa

5-[2-Etoxi-5-(l-metil-2-imidazolil)-fenilJ-l-metil-3-(npropil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

-78 °C-on keverés közben 0,628 g (0,0077 mól) 1metil-imidazol 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 9,6 ml (0,0153 mól), hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott elegyet 0,25 órán át keverjük. Ezt követően beadagoljuk 2,08 g (0,0153 mól) vízmentes cink-klorid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, ezt követően pedig hozzáadunk 1,0 g (0,0026 mól) 5-(5-bróm-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(npropil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ont és 0,036 g (0,031 mmol) tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palIádium(0)-katalizátort. Az ekkor kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd még 2,08 g (0,0153 mól) vízmentes cink-kloridot adunk hozzá. Ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával további 60 órán át forralást végzünk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, 2 ml metanolt adunk hozzá és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 23,0 g (0,0618 mól) dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsavdihidrát 100 ml vízzel készült oldatával 100 °C-on 0,2 órán át hevítjük, majd a kapott oldat pH-értékét telített vizes nátrium-karbonát-oldattal 8-ra beállítjuk, ezt követően pedig 100-100 ml diklór-metánnal hatszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes

HU 220 046 Β nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sárga csapadékot 13 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 3 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Végül etil-acetátból végzett kristályosítás után 0,542 g (53%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 199-202 °C olvadáspontú, szürkésfehér csapadékként. Elemzési eredmények a C2iH₂4N₆O₂ képlet alapján: számított: C%=64,27, H%=6,16, N%=21,42;

talált: C%=64,45, H%=6,27, N%=21,56.

33. példa

5-[2-Etoxi-5-(2-piridil)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on

A cím szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő 2-bróm-piridinből és 5-(5-bróm-2etoxi-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból. így 33%-os hozammal 216-218 °C olvadáspontú szürkésfehér csapadékot kapunk.

Elemzési eredmények a C₂₂H₂₃N₅O₂ képlet alapján: számított: C%=67,85, H%=5,95, N%=17,98;

talált: C%=67,61, H%=5,81, N%=17,63.

34. példa l-Metil-5-[5-(morfolino-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-3-(npropil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

Keverés közben 0 °C-on 0,42 g (0,0048 mól) morfolin 40 ml 2-butanonnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,60 g (0,0016 mól), a 16. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[5-(klórmetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 10 ml 2-butanonnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, ezután pedig lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 20-20 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot 30-30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 2 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Az így kapott olaj hexánnal végzett eldörzsöléskor megszilárdul. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 0,36 g (53%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 106-107 °C olvadáspontú színtelen csapadékként. Elemzési eredmények a C₂₃H₃iN₅O₃ képlet alapján: számított: C%=64,92, H%=7,34, N%=16,46;

talált: C%=64,76, H%=7,34, N%= 16,36.

35. példa l-Metil-5-[5-(4-metil-piperazino-metil)-2-(n-pmpoxi)fenil]-3-(n-propil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

A cím szerinti vegyület 5-[5-(klór-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból és 1-metil-piperazinból állítható elő a 34. példában ismertetett módon. így 36%-os hozammal 149-150 °C olvadáspontú színtelen csapadékot kapunk.

Elemzési eredmények a C₂₄H₃₄N₆O₂ képlet alapján: számított: C%=65,73, H%=7,81, N%= 19,16;

talált: C%=65,68, H%=7,83, N%= 19,10.

36. példa l-Metil-5-[5-metil-2-(n-propoxi)-fenil]-3-(n-propil)1,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on

0,5 g (0,0013 mól) 5-[5-(klór-metil)-2-(n-propoxi)fenil] -1 -metil-3 -(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 50 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten és 3,4 · 10⁵ Pa nyomáson hidrogénezést végzünk egy órán át. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott halványzöld csapadékot 4 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, metanol és diklór-metán elegyével gradienseluálást végezve. Az ekkor kapott fehér színű csapadékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, így 0,12 g (26%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 115-116 °C olvadáspontú színtelen tűkristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C₁₉H₂₄N₄O₂ képlet alapján: számított: C%=67,04, H%=7,11, N%= 16,46;

talált: C%=66,66, H%=7,12, N%= 16,55.

37. példa

5-[5-(Hidroxi-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

0,5 g (0,0013 mól) 5-[5-(klór-metil)-2-(n-propoxi)fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 0,26 g (0,0065 mól) nátrium-hidroxidot és 0,41 g (0,0065 mól) etilénglikolt, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on tartjuk 6 órán át. Lehűtése után a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot szűrjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat 6 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 3 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. A szilárd terméket végül hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. így 2%-os hozammal 174-175 °C olvadáspontú fehér csapadékot kapunk.

Elemzési eredmények a C_t9H₂₄N₄O₃ képlet alapján: számított: C%=64,03, H%=6,79, N%= 15,72;

talált: C%=63,97, H%=6,66, N%=15,57.

38. példa

5-[5-(Etoxi-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on ml etanolhoz 1 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 0,15 g (0,0013 mól) fémnátriumot, majd az

HU 220 046 Β így kapott oldathoz 0,5 g (0,0013 mól) 5-[5-(klórmetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ont adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott zöld színű csapadékot 6 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, metanol és diklór-metán elegyével gradienseluálást végezve. Végül a kívánt terméket hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. így 0,2 g (39%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 89-90 °C olvadáspontú fehér csapadékként. Elemzési eredmények a C₂₁H₂₈N₄O₃ képlet alapján: számított: C%=65,60, H%=7,34, N%=14,57;

talált: C%=65,87, H%=7,57, N%=14,66.

39. példa

5-[5-(2-Hidroxi-etoxi-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

A 38. példában ismertetett módon állítható elő a cím szerinti vegyület 5-[5-(klór-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból és etilénglikolból 45%-os hozammal 101-102 °C olvadáspontú fehér csapadékként.

Elemzési eredmények a C₂₁H_2gN₄O₄ képlet alapján: számított: C%=62,98, H%=7,05, N%=13,99;

talált: C%=63,13, H%=6,88, N%= 13,98.

40. példa l-Metil-5-[5-(2-morfolino-etoxi-metil)-2-(n-propoxi)fenil]-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (a) 0 °C-on keverés közben 1,8 g (0,0045 mól) 5[5-(2-hidroxi-etoxi-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin7-on 25 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,56 g (0,0049 mól) metánszulfonil-kloridot, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot megosztjuk 30 ml 2 N sósavoldat és 30 ml diklór-metán között. A vizes fázist elválasztjuk, majd 30-30 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott barna színű olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 3 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Az ekkor kapott olajat végül hexánnal eldörzsöljük, majd a kapott csapadékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, így az előállítani kívánt mezilátot kapjuk 0,19 g (9%) mennyiségben 74-76 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C₂₂H₃₀N₄O₆ képlet alapján: számított: C%=55,21, H%=6,32, N%=11,71;

talált: C%=55,71, H%=6,25, N% = 11,69.

(b) 0,20 g (0,00042 mól), az előző bekezdés szerinti mezilát, azaz 5-[5-(2-metánszulfonil-oxi-etoxi-metil)2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 25 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,19 g (0,0021 mól) morfolint, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot telített vizes nátrium-karbonát-oldatban feloldjuk. A kapott oldatot 20-20 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 4 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 2 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. A terméket tartalmazó frakciók vákuumban történő bepárlása után a maradékot hexánból kristályosítjuk. így 0,098 g (48%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 65-66 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C₂₅H₃₅N₅O5 képlet alapján: számított: C%=63,94, H%=7,51, N%=14,91;

talált: C%=64,17, H%=7,69, N%=14,96.

41. példa

5-[2-Etoxi-5-metánszulfonamido-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on °C-on keverés közben 0,45 g (0,00137 mól) 5-(5amino-2-etoxi-fenil)-1 -metil-3 -(n-propil)-1,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 30 ml vízmentes piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,157 g (0,00137 mól) metánszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 30-30 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 30-30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 98,5:1,5 térfogatarányú elegyét használva. Végül a kívánt terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,32 g (58%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 205-206 °C olvadáspontú fehér por alakjában.

Elemzési eredmények a Ci₈H₂₃N₅O₄ képlet alapján: számított: C%=53,32, H%=5,72, N%= 17,27;

talált: C%=53,63, H%=5,66, N%=17,24.

42. példa

5-[2-Etoxi-5-(3-morfolino-propánszulfonamido)-fenil]l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

A 41. példában ismertetett módon 5-(5-amino-2etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból és 3-morfolino-propánszulfonil-kloridból a cím szerinti vegyület állítható elő

HU 220 046 Β

14%-os hozammal 157-159 °C olvadáspontú barna kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C24H₃₄N₆O₅ képlet alapján: számított: C%=55,58, H%=6,61, N%=16,21;

talált: C%=55,42, H%=6,53, N%= 16,01.

43. példa

5-[2-Etoxi-5-(4-metil-piperazino-szulfonamido)-fenil]l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

A 41. példában ismertetett módon 4-metil-l-piperazinil-szulfonil-kloridból és 5-(5-amino-2-etoxi-fenil)-lmetil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból a cím szerinti vegyület állítható elő 13%-os hozammal 152-153 °C olvadáspontú, narancsszínű porként.

Elemzési eredmények a C₂2H₃₁N₇O₄ képlet alapján: számított: C%=53,97, H%=6,38, N%=20,03;

talált: C%=54,32, H%=6,38, N%= 19,88.

44. példa

5-[5-(4-Benzil-piperazino-szulfonamido-fenil)-2-etoxi]l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

Keverés közben 0,94 g (0,0029 mól) 5-(5-amino-2etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 0,050 g (0,00041 mól) 4-(dimetil-amino)-piridin és 1,09 g (0,0108 mól) trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,9 g (0,0029 mól), a 19. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-benzil-piperazino-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keveijük és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 30-30 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot egymás után 20-20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, majd 20-20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 4 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklórmetánnal. Végül a terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,185 g (11%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szürkésfehér porként. Elemzési eredmények a C₂₈H₃₅N₇O₄ képlet alapján: számított: C%=58,52, H%=6,31, N%=17,06;

talált: C%=58,30, H%=6,20, N%=16,80.

1. referenciapélda l-Metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsav-etil-észter

24,1 g (0,132 mól), a Chem. Pharm. Bull., 32, 1568 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsav-etil-észter és 16,8 g (0,133 mól) dimetil-szulfát keverékét 90 °C-on tartjuk 2,5 órán át, majd diklór-metánban feloldjuk és a kapott oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott csapadékot 300 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metánt használva, így 20,4 g (79%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan színtelen olajként, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke 0,8 szilikagéllemezen, futtatószerként diklór-metán, metanol és ecetsav 80:20:1 térfogatarányú elegyét használva.

2. referenciapélda l-Metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsav ml (0,30 mól) 6 N vizes nátrium-hidroxid-oldatban 20,2 g (0,10 mól) l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5karbonsav-etil-észtert szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót 80 °C-on tartjuk 2 órán át. 50 ml vízzel végzett hígítás, majd 25 ml tömény sósavoldattal végzett megsavanyítás után szűrést végzünk, amikor 12,3 g (71%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 150-154 °C olvadáspontú, halványbama színű kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C₈H₁₂N₂O₂ képlet alapján: számított: C%=57,13, H%=7,19, N%= 16,66;

talált: C%=56,99, H%=7,25, N%=16,90.

3. referenciapélda l-Metil-4-nitro-3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsav ml óleum és 11 ml füstölgő salétromsav keverékéhez kis adagokban hozzáadunk 12,1 g (0,072 mól) 1metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsavat úgy, hogy a hőmérséklet 60 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 60 °C-on tartjuk egy éjszakán át, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és jégre öntjük. Az ekkor végzett szűréskor 11,5 g (75%) mennyiségben a cím szerinti vegyület különíthető el 124-127 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában.

Elemzési eredmények a C₈H,,N₃O₄ képlet alapján: számított: C%=45,57, H%=5,20, N%= 19,71;

talált: C%=45,43, H%=5,22, N%= 19,42.

4. referenciapélda l-Metil-4-nitro-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamid 50 ml tionil-kloridhoz hozzáadunk 11,3 g (0,053 mól) l-metil-4-nitro-3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsavat, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd a fölös tionil-kloridot vákuumban elpárologtatjuk. Az olajos maradékot 50 ml acetonban feloldjuk, majd az így kapott oldatot óvatosan hozzáadjuk 50 g jég és 50 ml telített vizes ammónium-hidroxid-oldat keverékéhez. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 8,77 g (78%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 141-143 °C olvadáspontú halványsárga csapadék formájában.

Elemzési eredmények a C₈H₁₂N₄O₃ képlet alapján: számított: C%=45,28, H%=5,70, N%=26,40;

talált: C%=45,22, H%=5,71, N%=26,12.

5. referenciapélda

4-Amino-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamid

HU 220 046 Β

3,45 g (16,2 mmol) l-metil-4-nitro-3-(n-propil)pirazol-5-karboxamid és 18,4 g (81 mmol) ón(II)-klorid-dihidrát keverékét etanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően a kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, pH-értékét 2 N vizes nátriumhidroxid-oldat adagolásával 9-re beállítjuk, ezután pedig 150-150 ml diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 2,77 g (94%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 98-101 °C olvadáspontú szürkésfehér csapadékként. Elemzési eredmények a C₈H₁₄N₄O képlet alapján: számított: C%=52,73, H%=7,74, N%=30,75;

talált: C%=52,84, H%=7,81, N%=30,38.

6. referenciapélda

4- (2-Etoxi-benzamido)-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5karboxamid

Keverés közben 0 °C-on 3,0 g (16,4 mmol) 4-amino-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamid, 0,02 g (0,164 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin és 3,34 g (33,0 mmol) trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 6,1 g (33,0 mmol) 2-etoxi-benzoil-klorid 50 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk és további 2 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot feloldjuk diklór-metán és metanol 19:1 térfogatarányú elegyében 250 ml-ben. Az így kapott oldatot 100 ml 1 N sósavoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket ezután 200 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásakor kapott rózsaszínű csapadékot végül etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 2,2 g (40%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 153-155 °C olvadáspontú, halvány rózsaszínű csapadékként.

Elemzési eredmények a C₁₇H₂₂N₄O₃ képlet alapján: számított: C%=61,80, H%=6,71, N%=16,96;

talált: C%=61,66, H%=6,77, N%=16,95.

7. referenciapélda

5- (2-Etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7Hpirazolo]4,3-d]pirimidin-7-on g (1,35 mól) nátrium-hidroxid és 224 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldat 2000 ml vízzel készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 223 g (0,676 mól) 4-(2-etoxibenzamido)-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamidot, ezt követően pedig 700 ml etanolt adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával

2,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 380 ml 2 N sósavoldattal kezeljük külső hűtés közben, majd egyszer 700 ml, ezt követően pedig háromszor 200-200 ml diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot egymás után 400-400 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal háromszor, ezt követően pedig 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 1000 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 1 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklórmetánnal. A nyersterméket végül 300 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. Ekkor 152,2 g (72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 143-146 °C olvadáspontú színtelen csapadékként.

Elemzési eredmények a C₁₇H₂₀N₄O₂ képlet alapján: számított: C%=65,36, H%=6,45, N%= 17,94;

talált: C%=65,56, H%=6,44, N%=18,14.

8. referenciapélda

5-[5-(Bróm-acetil)-2-etoxi-fenil]-l-metil-3-(n-propil)1,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

Keverés közben 0 °C-on 10,0 g (0,032 mól) 5-(2etoxi-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 150 ml diklór-metánnal készült oldatához 1 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 12,8 g (0,096 mól) alumínium-trikloridot és

5,6 ml (0,064 mól) bróm-acetil-bromid 150 ml diklórmetánnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk és ezután jég és 400 g víz elegyébe öntjük. A kapott keveréket intenzív keverésnek vetjük alá, majd a szerves fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist 100-100 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott szürkésfehér csapadékot dietil-éterrel eldörzsöljük. így 10,87 g (78%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 159-160 °C olvadáspontú fehér csapadékként.

Elemzési eredmények a C₁₉H₂₁N₄O₃ képlet alapján: számított: C%=52,67, H%=4,88, N%=12,93;

talált: C%=52,54, H%=4,88, N%=12,78.

9. referenciapélda l-Metil-4-[2-(n-propoxi)-benzamido]-3-(n-propil)pirazol-5-karboxamid

A cím szerinti amid a 6. referenciapétdában ismertetett módon 2-(n-propoxi)-benzoil-kloridból állítható elő. így 63%-os hozammal 148-149 °C olvadáspontú rózsaszín csapadékot kapunk.

Elemzési eredmények a C₁₈H₂₄N₄O₃ képlet alapján: számított: C%=62,77, H%=7,02, N%= 16,27;

talált: C%=62,97, H%=7,00, N%=16,29.

10. referenciapélda l-Metil-5-[2-(n-propoxi)-fenil]-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

Keverés közben 1,0 ml 30%-os hidrogén-peroxidoldat, 0,54 g (3,92 mmol) kálium-karbonát, 10 ml víz és 5 ml etanol keverékéhez hozzáadunk 0,34 g (0,99 mmol) l-metil-4-[2-(n-propoxi)-benzamido]-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 38 órán át forraljuk és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 2 N sósavoldat15

HU 220 046 Β tál megsavanyítjuk és ezután 20-20 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 6 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 1 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Az így kapott olajat végül dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 0,19 g (59%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 111 -114 °C olvadáspontú fehér csapadékként.

Elemzési eredmények a C_lgH₂₂N₄O₂ képlet alapján: számított: C%=66,23, H%=6,80, N%=17,17;

talált: C%=66,26, H%=6,92, N%=17,15.

11. referenciapélda

5-[5-(Bróm-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l, 6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

Keverés közben 5,0 g (0,0153 mól) l-metil-5-[2-(npropoxi)-fenil]-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on és 2,5 ml (0,0303 mól) 2-brómacetil-klorid 100 ml diklór-metánnal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 6,0 g (0,045 mól) alumínium-trikloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, 18 órán át keveijük, visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, végül jég és víz keverékéből 100 g-hoz óvatosan hozzáadjuk. Az ekkor kapott vizes elegyet 1 órán át keverjük, majd 50-50 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 50-50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott szürkésfehér csapadékot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 4,1 g (60%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. Egy ebből vett kisebb mintát etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítunk, amikor a 136-137 °C olvadáspontú tiszta terméket kapjuk.

Elemzési eredmények a C₂₀H₂₃BrN₄O₃ képlet alapján: számított: C%=53,70, H%=5,18, N%= 12,52;

talált: C%=53,82, H%=5,24, N%=12,57.

12. referenciapélda

5-Acetil-2-etoxi-benzoesav-metil-észter g (51,5 millimól) 5-acetil-2-hidroxi-benzoesavmetil-észter és 14,4 g (0,104 mól) vízmentes káliumkarbonát 200 ml 2-butanonnal készült keverékéhez keverés közben hozzáadunk 16,4 g (0,105 mól) jód-etánt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, míg a maradékot 100 ml víz és 100 ml etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd 100-100 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 130 g szilikagélen kromatografáljuk, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 1 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 10,15 g (89%) mennyiségben 50-55 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C,₂H_I4O₄ képlet alapján:

számított: C%=64,85, H%=6,35;

talált: C%=64,88, H%=6,38.

13. referenciapélda 5-Acetil-2-etoxi-benzoesav

9,6 g (0,043 mól) 5-acetil-2-etoxi-benzoesav-metil-észter, 44 ml (0,217 mól) 5 mólos vizes nátriumhidroxid-oldat, 80 ml víz és 80 ml 1,4-dioxán keverékét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml vízben feloldjuk, majd az így kapott oldat pH-értékét tömény sósavoldattal 1-re beállítjuk. A vizes elegyet ezután 100-100 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott csapadékot etil-acetátból kristályosítjuk, amikor 5,4 g (60%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 122-125 °C olvadáspontú színtelen csapadékként.

Elemzési eredmények a C_nH₁₂O₄ képlet alapján: számított: C%=63,45, H%=5,81;

talált: C%=63,20, H%=5,81.

14. referenciapélda 5-Acetil-2-etoxi-benzoil-klorid

3,0 g (0,014 mól) 5-acetil-2-etoxi-benzoesav 15 ml diklór-metán és 0,1 ml dimetil-formamid elegyével készült, kevert oldatához cseppenként hozzáadunk 3,66 g (0,029 mól) oxalil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 30-30 ml hexánnal háromszor azeotrop desztillálásnak vetjük alá. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet felhasználunk továbbtisztítás nélkül.

15. referenciapélda

4- (5-Acetil-2-etoxi-benzamido)-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamid

A cím szerinti vegyület a 6. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő 5-acetil-2-etoxi-benzoilkloridból és 4-amino-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-karboxamidból 60%-os hozammal 225-227 °C olvadáspontú fehér csapadékként.

Elemzési eredmények a C₁₉H₂₄N₄O₄ képlet alapján:

számított: C%=61,28, H%=6,50, N%= 15,04;

talált: C%=61,35, H%=6,25, N%= 15,07.

16. referenciapélda

5- [5-(Klór-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

Keverés közben 10 ml tömény sósavoldathoz szobahőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 0,80 g (0,00246 mól) l-metil-5-[2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7ont, majd ezt követően 0,20 g (0,00246 mól) paraformaldehidet adagolunk. Az így kapott oldatot 120 °C-on 22 órán át keveijük, majd lehűtjük, ezután pedig jég és víz keverékéből 50 g-ba öntjük. Az így kapott vizes elegyet 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd

HU 220 046 Β az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott fehér csapadékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,65 g (70%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 102-104 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a CjgH^ClN,^ képlet alapján: számított: C%=60,88, H%=6,18, N%=14,95;

talált: C%=60,91, H%=6,14, N%=14,94.

17. referenciapélda

5-(2-Etoxi-5-nitro-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

Keverés közben 0 °C-on 2,0 g (0,0064 mól) 5-(2etoxi-5-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 10 ml tömény kénsavval készült oldatához hozzáadunk cseppenként 0,5 ml tömény salétromsavat, majd a képződött narancsszínű oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet cseppenként hozzáadjuk keverés közben jég és víz keverékéből 200 g-hoz, majd a képződött csapadékot kiszűijük. A csapadékot ezután 50 ml diklór-metánban feloldjuk, majd a kapott oldatot egymás után 30-30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer, majd 30 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga színű csapadékot acetonitrilből kristályosítjuk, amikor 1,40 g (61%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 214-216 °C olvadáspontú, sárga színű tűkristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C₁₇H|₉N₅O₄ képlet alapján: számított: C%=57,13, H%=5,36, N%=19,60;

talált: C%=57,36, H%=5,21, N%= 19,49.

18. referenciapélda

5-(5-Amino-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on

0,64 g (0,0018 mól) 5-(2-etoxi-5-nitro-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 50 ml etanollal készült oldatát 0,050 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten és 3,4 χ 10⁵ Pa nyomáson 4 órán át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. így 0,56 g (95%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 147-148 °C olvadáspontú szürkésfehér csapadékként.

Elemzési eredmények a C₁₇H₂₁N₅O₂ képlet alapján: számított: C%=62,36, H%=6,47, N%=21,39;

talált: C%=62,63, H%=6,60, N%=21,57.

19. referenciapélda

4-Benzil-piperazino-szulfonil-klorid ml (0,346 mól) szulfuril-klorid 50 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadjuk 20,0 g (0,114 mól)

1-benzil-piperazin 45 ml acetonitrillel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 17 órán át forraljuk és ezután lehűtjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 50-50 ml dietil-éterrel hússzor eldörzsöljük. így 27,8 g (89%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.

A következő táblázatban a találmány szerinti vegyületek közül néhány in vitro kifejtett biológiai aktivitását mutatjuk be.

Táblázat

In vitro PDE-gátlási adatokat tartalmaz, éspedig a kalcium/kalmodulin (Ca/CAM) independens cGMP PDE és a cGMP-inhibitált cAMP PDE közötti szelektivitást mutatjuk be

A példa sorszáma	IC₅₀(nM)	Szelektivitási arány
cGMP	cAMP
3.	2,2	86 000	39 090
4.	1,8	63 000	35 000
11.	4,9	57 000	11 632
14.	1,0	57 000	57 000
15.	3,4	75 000	22 058
16.	3,7	53 000	14 324
20.	3,7	59 000	15 945
25.	3,4	84 000	24 705
29.	5,5	84 000	24 705
30.	1,4	58 000	41428
31.	3,4	56 000	16 470
32.	1,4	38 000	27 142
39.	5,3	54 000	10188

Néhány találmány szerinti vegyületet vizsgálatnak vetettünk alá alkalmazásuk biztonságosságának megállapítása céljából. Legfeljebb 1 mg/testtömeg-kg intravénás és legfeljebb 3 mg/kg perorális terápiás dózisok esetében patkányoknál hátrányos akut toxicitás semmiféle jelét nem tudtuk megfigyelni. Egereknél legfeljebb 100 mg/testtömeg-kg intravénás dózisokban nem következett be elhullás.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű pirazolo-pirimidinon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - az (I) általános képletben R¹ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ jelentése hidroxil-, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶ vagy

-CO₂R⁷ csoporttal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; ciano-, -CONR⁵R⁶ vagy -CO2R⁷ csoporttal a 2-helyzetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport; -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoilcsoport; -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált l-hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport; hidroxilvagy -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált (2 vagy 3 szénatomos)-alkoxi-(l vagy 2 szénatomos)-alkil-csoport; -CONR⁵R⁶ csoport; -CO2R⁷

HU 220 046 Β csoport; halogénatom; -NHSO₂NR⁵R⁶ csoport;

-NHSO₂R⁸ csoport; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport; és ezekben a csoportokban

R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy

1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR⁹)-piperazino- vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazol-1-ilcsoportot alkotnak;

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R⁸ jelentése -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport; és

R⁹ jelentése hidrogénatom, fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1 -3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(2 vagy 3 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport;

azzal a megkötéssel, hogy ha R¹ jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R² jelentése metilcsoport és R³ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor R⁴ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttól vagy halogénatomtól eltérő azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott - olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R⁴ jelentése (A) 2-4 szénatomos alkanoil- vagy l-hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport, mimellett mindkét csoport -NR⁵R⁶ általános képletű csoporttal - a képletben R⁵és R⁶ jelentése a tárgyi körben megadott - szubsztituált, egy X-(l-3 szénatomos)-alkilén-COY általános képletű halogén-acil-halogeniddel - a képletben X és Y jelentése halogénatom - reagáltatunk egy Lewis-sav jelenlétében, majd egy így kapott halogén-ketont vagy egy R⁵R⁶NH általános képletű aminnal reagáltatunk, és ezt követően adott esetben a kapott amino-ketont redukálásnak vetjük alá, vagy pedig egy R⁵NHP vagy R⁶NHP vagy P’₂NH általános képletű védett aminnal - ezekben a képletekben P és P’ jelentése amino-védőcsoport - reagáltatunk, majd ezt követően adott esetben egy így kapott amino-ketont redukálásnak vetünk alá a P vagy P’ védőcsoport eltávolítását megelőzően vagy ezt követően;

(B) brómatom vagy olyan metilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van hidroxilcsoporttal vagy -NR⁵R⁶általános képletű csoporttal - ebben a képletben R⁵ és R⁶ jelentése a tárgyi körben megadott (i) klór-metilezésnek vetünk alá, majd az így kapott klór-metil- köztiterméket (a) redukáljuk, vagy (b) egy alkálifém-hidroxiddal reagáltatjuk, vagy (c) egy R⁵R⁶NH általános képletű aminnal reagáltatjuk; vagy (ii) aromás brómozásnak vetjük alá;

(C) olyan 2-4 szénatomos alkenilcsoport, amely a 2helyzetben ciano-, -CONR⁵R⁶ vagy -CO2R⁷ csoporttal szubsztituált, vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely a 2-helyzetben -CONR⁵R⁶, -CO2R⁷ vagy -CH₂NH₂ csoporttal szubsztituált, mimellett R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése a tárgyi körben megadott, egy, a fenti (B) (ii) lépésben ismertetett módon előállított brómszármazékot egy megfelelő telítetlen nitrillel, amiddal vagy észténél reagáltatunk, ezt követően adott esetben a képződött észtert hidrolizáljuk, a képződött alkenilcsoportot redukáljuk, és - ha nitril képződött - a nitrilcsoportot egyidejűleg vagy egy következő lépésben a megfelelő primer aminocsoporttá redukáljuk;

(D) olyan (2-3 szénatomos)-alkoxi-(l vagy 2 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy -NR⁵R⁶ általános képletű csoporttal szubsztituált, mimellett R⁵ és R⁶ jelentése a tárgyi körben megadott, a fenti (B) (i) lépés szerinti klór-metil-származékon vagy klór-etil-származékon át vagy (a) 2 vagy 3 szénatomos alkanollal, vagy (b) 2 vagy 3 szénatomos diollal reagáltatunk, ezt követően adott esetben a kapott köztitermék hidroxilcsoportját reakcióképessé tesszük, célszerűen a megfelelő mezilát előállítása útján, majd a kapott mezilátot egy R⁵R⁶NH általános képletű aminnal vagy egy R⁵NHP, R⁶NHP vagy P’₂NH általános képletű aminnal

- ezekben a képletekben P és P’ jelentése az igénypontban korábban megadott - reagáltatunk, és a védőcsoportot lehasítjuk;

(E) -CONR⁵R⁶ vagy -CO₂R⁷ általános képletű csoport, mimellett R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése a tárgyi körben megadott, a fenti (B) (ii) lépés szerinti brómszármazékot lítiumbróm kicserélési reakcióba viszünk, majd a kapott arillítium-származékot szén-dioxiddal reagáltatjuk, ezt követően adott esetben az így kapott karbonsavat megfelelő reakcióképes formájába, majd ezt egy amid- vagy észterszármazékká alakítjuk át;

(F) -NHSO₂NR⁵R⁶ vagy -NHSO2R⁸ általános képletű csoport, míg R⁵, R⁶ és R⁸ jelentése a tárgyi körben megadott aromatikus nitrálásnak vetünk alá, majd a kapott nitrovegyületet egy megfelelő primer aminná redukáljuk, és ezt követően a kapott amint valamely R⁵R⁶NSO2halogén általános képletű szulfamoil-halogeniddel vagy R⁸SO₂-halogén általános képletű szulfonil-halogeniddel

- a képletekben a halogénatom előnyösen klóratom vagy szulfamiddal - ha R⁵ és R⁶ egyaránt hidrogénatomot jelent - reagáltatunk;

(G) piridilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal helyettesített imidazolilcsoport, a fenti (B) (ii) lépés szerinti brómszármazékot (i) ha R⁴ jelentése piridil- vagy adott esetben helyettesített, szénatomon át kapcsolódó imidazolilcsoport, egy megfelelő, piridil- vagy adott esetben helyettesített imidazolil-cink-származékkal reagáltatunk palládiumkatalizátor jelenlétében, vagy (ii) ha R⁴ jelentése nitrogénatomon át kapcsolódó adott esetben helyettesített imidazolilcsoport, akkor imidazollal reagáltatunk rézbronz, elemi jód és egy bázis jelenlétében; vagy

b) valamely (X) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése klór- vagy brómatom, míg R³ és

HU 220 046 Β

R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (VII) vagy (VIII) általános képletű amino-pirazol-származékkal - a képletekben R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, majd a képződött amidok valamelyikét ciklizálásnak vetjük alá bázissal végzett kezelés útján, adott esetben hidrogén-peroxid jelenlétében, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű terméket gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (A) esetében X és Y jelentése klór- vagy brómatom, P jelentése benzilcsoport és katalitikus hidrogénezés útján kerül eltávolításra, és P’ jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport és hidrogén-klorid alkalmazásával kerül eltávolításra;

(B) esetében (i) a klór-metilezést paraformaldehidet és tömény sósavoldatot használva hajtjuk végre, és (a) a redukálást palládiumkatalizált hidrogénezéssel hajtjuk végre, (b) alkálifém-hidroxidként nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használunk, (c) az R⁵R⁶NH általános képletű aminnal végzett reagáltatást az amin fölöslegének jelenlétében hajtjuk végre, (ii) az aromatikus brómozást N-bróm-szukcinimidet használva hajtjuk végre;

(C) esetében a megfelelő telítetlen nitrillel, amiddal vagy észterrel való reagáltatást a Heck-reakció körülményei között tri-o-tolil-foszfínt, palládium(II)-acetátot és trietil-amint használva hajtjuk végre, az észter adott esetben végrehajtott hidrolíziséhez vizes nátrium-hidroxid-oldatot használunk metanolban, az alkenilcsoport adott esetben végzett redukálását palládiumkatalizált hidrogénezéssel hajtjuk végre, és a nitrilcsoport adott esetben végzett további vagy egyidejű redukálását Raney-nikkellel jégecetben hajtjuk végre, (D) esetben (a) a 2 vagy 3 szénatomos alkanollal végzett reagáltatást egy ekvivalens fémnátrium jelenlétében hajtjuk végre, vagy (b) a 2 vagy 3 szénatomos diollal végzett reagáltatást egy ekvivalens fémnátrium jelenlétében hajtjuk végre, a hidroxilcsoportot meziláttá mezil-kloridot használva piridinben mint oldószerben hajtjuk végre, és az R⁵R⁶NH általános képletű aminnal végzett reagáltatást az amin fölöslegének jelenlétében hajtjuk végre, (E) esetében a lítium-bróm cserét n-butil-lítiumot használva hajtjuk végre, a karbonsavat egy karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol elegyének felhasználásával alakítjuk át reakcióképes származékká;

(F) esetében a nitrálást tömény salétromsav és tömény kénsav elegyével hajtjuk végre, a nitrovegyületet katalitikus hidrogénezés útján redukáljuk, egy szulfamoil-kloriddal vagy szulfonil-kloriddal való reagáltatást fölös mennyiségű piridin vagy trietil-amin és adott esetben 4(dimetil-amino)-piridin jelenlétében hajtjuk végre, és a szulfamiddal való reagáltatást 100 °C körül végezzük, (G) esetében (i) palládiumkatalizátorként tetrakisz(trifenil-foszfm)palládium(0)-katalizátort használunk, és a piridil- vagy adott esetben szubsztituált imidazolil-cink-származékot egy megfelelő, piridil- vagy adott esetben szubsztituált imidazolil-lítium-származékból és vízmentes cink-kloridból állítjuk elő, és (ii) az imidazolt fölöslegben használjuk, és bázisként vízmentes kálium-karbonátot használunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport, R² jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R³ jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, R⁴ jelentése hidroxilcsoporttal vagy -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶ vagy -CO2R⁷ csoporttal adott esetben helyettesített, 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport; -NR⁵R⁶csoporttal adott esetben helyettesített acetilcsoport; -NR⁵R⁶ csoporttal helyettesített 1-hidroxi-etil-csoport; hidroxilcsoporttal vagy -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben helyettesített etoxi-metil-csoport; -CH=CHCN csoport; -CH=CHCONR⁵R⁶ csoport; -CH=CHCO2R⁷csoport; karboxilcsoport; -CONR⁵R⁶ csoport; brómatom; -NHSO2NR⁵R⁶ csoport; -NHSO2R⁸; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazolilcsoport; R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelent vagy együtt hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR⁹)-piperazino- vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazol-1-ilcsoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, R⁷ jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport, R⁸ jelentése metilcsoport vagy -CH₂CH₂CH₂NR⁵R⁶ csoport, és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, 2-hidroxi-etil- vagy acetilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport, R² jelentése metilcsoport és R³ jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, akkor R⁴ jelentése metil- vagy etilcsoporttól vagy brómatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében R¹ jelentése metilcsoport, R² jelentése n-propilcsoport, R³ jelentése etilvagy n-propilcsoport, R⁴ jelentése -CH2NR⁵R⁶, -CH2OCH₂CH₂NR5R6, -CH₂OCH₂CH₃,

-CH₂OCH₂CH₂OH, -COCH₂NR⁵R⁶,

-CH(OH)CH₂NR5R6, -CH=CHCON(CH₃)₂, -CH=CHCO₂R⁷, karboxilcsoport, -CONR⁵R⁶, brómatom, -NHSO₂NR5R6, -NHSO₂(CH₂)₂CH₂NR5R6, 2piridil-, 1-imidazolil- vagy l-metil-2-imidazolil-csoport, R⁵ és R⁶ piperidino-, 4-hidroxi-piperidino-, morfolino-, 4-(NR⁹)-l-piperazinil- vagy 2-metil-l-imidazolil-csoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, R⁷ jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport, és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, 2-hidroxi-etil- vagy acetilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:

HU 220 046 Β

5-[2-etoxi-5-(l-metil-2-imidazolil)-fenil]-l-metil3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin7-on;

5-[2-etoxi-5-(4-metil-piperazino-karbonil)-fenil]-lmetil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;

5-[5-(4-acetil-piperazino-acetil)-2-etoxi-fenil]-lmetil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;

5-[2-etoxi-5-(morfolino-acetil)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7on; és

5-[5-(morfolino-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű pirazolo-pirimidinon-származékot vagy gyógyászatilag lefogadható sóját - a képletben R>, R², R³ és R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeveijük, és a keveréket ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
7. Az (I) általános képletű pirazolo-pirimidinon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben

R¹ jelentése 1 -3 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ jelentése hidroxil-, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶ vagy

-CO₂R⁷ csoporttal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; ciano-, -CONR⁵R⁶ vagy -CO2R⁷ csoporttal a 2-helyzetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport; -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoilcsoport; -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált l-hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport; hidroxilvagy -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált (2 vagy 3 szénatomos)-alkoxi-(l vagy 2 szénatomos)-alkil-csoport; -CONR⁵R⁶ csoport; -CO2R⁷csoport; halogénatom; -NHSO2NR⁵R⁶ csoport; -NHSO2R⁸ csoport; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport; és ezekben a csoportokban

R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy

1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR⁹)-piperazino- vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazol-l-ilcsoportot alkotnak;

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

R⁸ jelentése -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport; és

R⁹ jelentése hidrogénatom, fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(2 vagy 3 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1 -4 szénatomos alkanoilcsoport;

azzal a megkötéssel, hogy ha R¹ jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R² jelentése metilcsoport és R³ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor R⁴ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttól vagy halogénatomtól eltérő.
8. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport, R² jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R³ jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, R⁴ jelentése hidroxilcsoporttal vagy -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶ vagy -CO2R⁷ csoporttal adott esetben helyettesített, 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport; -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben helyettesített acetilcsoport; -NR⁵R⁶ csoporttal helyettesített 1-hidroxietil-csoport; hidroxilcsoporttal vagy -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben helyettesített etoxi-metil-csoport; -CH=CHCN csoport; -CH=CHCONR³R6 csoport; -CH=CHCO2R⁷ csoport; karboxilcsoport; -CONR⁵R⁶csoport; brómatom; -NHSO2NR⁵R⁵ csoport; -NHSO2R⁸; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazolilcsoport; R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelent vagy együtt hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR⁹)piperazino- vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazol-l-il-csoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, R⁷ jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport, R⁸ jelentése metilcsoport vagy -CH₂CH₂CH₂NR⁵R⁶ csoport, és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, 2-hidroxi-etilvagy acetilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport, R² jelentése metilcsoport és R³ jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, akkor R⁴ jelentése metil- vagy etilcsoporttól vagy brómatomtól eltérő.
9. A 8. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R¹ jelentése metilcsoport, R² jelentése n-propilcsoport, R³ jelentése etil vagy n-propilcsoport, R⁴ jelentése -CH₂NR⁵R⁶, ^CH2OCH₂CH₂NR5R6, -CH₂OCH₂CH₃, -CH₂OCH₂CH₂OH, -COCH₂NR5R6, -CH(OH)CH₂NR5R6, -CH=CHCON(CH₃)₂, -CH=CHCO₂R⁷, karboxilcsoport, -CONR⁵R⁶, brómatom, -NHSO₂NR5R6, -NHSO₂(CH₂)₂CH₂NR5R6, 2piridil-, 1-imidazolil- vagy l-metil-2-imidazolil-csoport, R⁵ és R⁶ piperidino-, 4-hidroxi-piperidino-, morfolino-,

4-(NR⁹)-piperazino- vagy 2-metil-l-imidazolil-csoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, R⁷ jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport, és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-,

2- hidroxi-etil- vagy acetilcsoport.
10. A 9. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:

5-[2-etoxi-5-(l-metil-2-imidazolil)-fenil]-l-metil3- (n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin7-on;