HU219494B - 7-[(2-Imidazolidinilidén)-amino]-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
7-[(2-Imidazolidinilidén)-amino]-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU219494B HU219494B HU9601661A HU9601661A HU219494B HU 219494 B HU219494 B HU 219494B HU 9601661 A HU9601661 A HU 9601661A HU 9601661 A HU9601661 A HU 9601661A HU 219494 B HU219494 B HU 219494B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- treatment
- cyano
- formula
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- LFMYMTWXTSZDTL-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)quinolin-7-amine Chemical class N1CCN=C1NC1=CC=C(C=CC=N2)C2=C1 LFMYMTWXTSZDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 cifrates Chemical class 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 7
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 6
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 6
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 5
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VYHNGOXCBUWRKT-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(N)C=C(C#N)C=C1N VYHNGOXCBUWRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLZYQRLDGGJMDI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3,5-dinitrobenzonitrile Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O XLZYQRLDGGJMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SAJBHTWZKCMENH-UHFFFAOYSA-N 7-amino-8-methylquinoline-5-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(C)=C(N)C=C(C#N)C2=C1 SAJBHTWZKCMENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 3
- SDACWVJCIXNYBF-UHFFFAOYSA-N 7-isothiocyanato-8-methylquinoline-5-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(C)=C(N=C=S)C=C(C#N)C2=C1 SDACWVJCIXNYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FKZYYYDRLJCHGL-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-trimethoxypropane Chemical compound COCCC(OC)OC FKZYYYDRLJCHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- AMYXBBLHFDFILL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-3-(5-cyano-8-methylquinolin-7-yl)thiourea Chemical compound C1=CN=C2C(C)=C(NC(=S)NCCN)C=C(C#N)C2=C1 AMYXBBLHFDFILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCZNNAKNUVJVGX-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1 VCZNNAKNUVJVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYIZMEZIRJXYNA-UHFFFAOYSA-N 7-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylamino)-8-methylquinoline-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C2=CC=CN=C2C(C)=C1NC1=NCCN1 DYIZMEZIRJXYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026344 Nasal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030880 Nose disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 150000005010 aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 230000001168 anti-motility effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K bismuth subsalicylate Chemical compound C1=CC=C2O[Bi](O)OC(=O)C2=C1 ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002249 decongestive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- IKYOVSVBLHGFMA-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-yloxymethanethione Chemical compound C=1C=CC=NC=1OC(=S)OC1=CC=CC=N1 IKYOVSVBLHGFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 229960002017 echothiophate Drugs 0.000 description 1
- BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N ecothiopate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)SCC[N+](C)(C)C BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 229940044631 ferric chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N n-(9,10-dioxoanthracen-1-yl)-4-[4-[[4-[4-[(9,10-dioxoanthracen-1-yl)carbamoyl]phenyl]phenyl]diazenyl]phenyl]benzamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1N=NC(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C2=O AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 description 1
- PKIDNTKRVKSLDB-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PKIDNTKRVKSLDB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000001043 yellow dye Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek, mely képletben Rjelentése szubsztituálatlan 1–3 szénatomos alkilcsoport és R’jelentése cianocsoport – és gyógyászatilag elfogadható savaddícióssóik képezik. A találmány továbbá a fenti vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítményekre és a vegyületek alkalmazására is vonatkozik?2-adrenoreceptor-agonistákként. ŕ
Description
A találmány új szubsztituált 7-[(2-imidazolidinilidén)aminoj-kinolin-származékokra, ezek alkalmazására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek a-adrenoreceptoragonisták, és felhasználhatók egy vagy több légzőszervi rendellenesség, különösen a nazális congestio; szemészeti rendellenesség, különösen a glaukóma; valamint gastrointestinalis rendellenesség, különösen a diaré, valamint asztma kezelésére.
Az α-adrenergreceptorokkal, -agonistákkal és -antagonistákkal kapcsolatos általános információk, valamint a találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületekre vonatkozó információk találhatók a következő dokumentumokban: Timmermans, Ρ. Β. M. W. M. et al., “12.1 α-Adrenergic Receptors”, Comprehensive Medicinái Chemistry, Vol. 3, Membranes & Receptors, P. G. Sammes & J. B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), 133-185; Timmermans, Ρ. Β. M. W. Μ. & P. A. van Zwieten, „α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”, Drugs of the Future, 9 (1), 41-55 (1984); Megens, A. A. Η. P. et al., „Further Validation of in vivő and in vitro Pharmacological Procedures fór Assessing the ar and a2-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists”, European Journal of Pharmacology, 129, 57-64 (1986); Timmermans, Ρ. Β. M. W. M. et al., „Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”, Journal of Medicinái Chemistry, 27,495-503 (1984); van Meel, J. C. A. et al., „Selectivity of Somé Alpha Adrenoceptor Agonists fór Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat”, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 219 (3), 760-767 (1981); Chapleo, C. B. et al., „Effect of 1,4Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Somé Standard α-Adrenoreceptor Agents”, European Journal of Medicinái Chemistry, 24, 619-622 (1989); Chapleo, C. B. et al., „Heteroaromatic Analogues of the a2-Adrenoreceptor Partfal Agonist Clondine”, J. Med. Chem., 32, 1627-1630 (1989); Clare, K. A. et al., “Effects of arAdrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggreagation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Humán Platelets”, Br. J. Pharmac., 82, 467-476 (1984); 3,890,319 és 5,091,528 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a WO 92/21349 számú PCT közzétételi irat. Ugyanakkor azonban a légzőszerví, szemészeti vagy gastrointestinalis rendellenességek kezelésekor a találmány szerinti vegyületekkel rokon szerkezetű származékok közül igen sok nem biztosítja a kívánt aktivitást és specifitást.
A jelen találmány szempontjából lényeges, hogy különösen szisztémás alkalmazás esetén a hatásos nazális decongestiv vegyületek gyakran nemkívánatos mellékhatásokat, például hipertenziót és álmatlanságot okoznak. Jelentős igény van olyan új hatóanyagokra, amelyek nemkívánatos mellékhatások nélkül képesek a nazális congestio enyhítésére.
A találmány egyik célkitűzése új, a nazális congestio megelőzésében vagy kezelésében jelentős aktivitással rendelkező vegyületekre vonatkozik.
A találmánynak egy további célkitűzése olyan vegyületekre irányul, amelyek nem okoznak hipotenziót, álmosságot, hipertenziót, álmatlanságot vagy egyéb nemkívánatos mellékhatást, például szedálást.
A találmány célkitűzései közé tartoznak az olyan, új vegyületek is, amelyek a köhögés, a krónikus obstrukciós tüdőbaj (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) és/vagy az asztma kezelésére szolgálnak.
Szintén a találmány célkitűzései közé tartoznak a glaukóma és/vagy a diaré kezelésére szolgáló vegyületek.
A találmánynak egy további célkitűzése olyan vegyületekre irányul, amelyek orális és/vagy helyi dózisformák alkalmazása esetén is jó aktivitással rendelkeznek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a cianocsoport bevezetése a 7-[(2-imidazolidinilidén-amino]-kinolinszerkezet kinolingyűrűjére szignifikánsan megnöveli a vegyületek perifériás aktivitását, és ezáltal biztosítja a találmány célkitűzéseiben szereplő aktivitásokat.
A fentiek alapján a találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, mely képletben R jelentése szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkilcsoport; és
R’ jelentése cianocsoport, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik képezik.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek alkalmazására légzőszervi, szemészeti, gastrointestinalis rendellenességek és/vagy asztma megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításában.
A jelen leírásban alkalmazott „alkilcsoport” kifejezés egy egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogéncsoportra vonatkozik.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben R jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek különösen jól használhatók az allergiával, megfázással kapcsolatos nazális congestiónak, valamint más, nazális congestióval együtt járó nazális rendellenességeknek és ezek következményeinek (például a sinusitisnek és az otitisnek) a kezelésére. Ugyanakkor azt is megfigyeltük, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmazása mellett a nemkívánatos mellékhatások, például a hipotenzió, az álmosság, a hipertenzió vagy az álmatlanság elkerülhető. Anélkül, hogy mereven ragaszkodnánk bármely hatásmechanizmushoz, véleményünk szerint a nazális decongestio kezelésében a találmány szerinti vegyületek oly módon fejtik ki előnyös hatásukat, hogy képesek kölcsönhatásba lépni az α-adrenoreceptorokkal. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek aradrenoreceptor-agonisták, amelyek a turbinátumokban előidézik a perifériás érrendszer összehúzódását.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a fokozott intraocularis nyomással együtt járó szemészeti rendellenességek, például a glaukóma kezelésére is.
HU 219 494 Β
A vegyületeket orális úton adjuk be vagy helyileg, szemcseppek, gélek vagy krémek formájában közvetlenül az emlős szemfelületén alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületek a gastrointestinalis traktusra gyakorolt motilitás- és szekrécióellenes hatásuk révén az előbbiek mellett felhasználhatók a gastrointestinalis motilitási rendellenességek, például a diaré kezelésére is.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitását és szelektivitását ismert teszteljárások alkalmazásával határozhatjuk meg. A találmány szerinti vegyületek a2-szelektivitását például úgy határozzuk meg, hogy ismert, a2- és/vagy aj-receptorokkal rendelkező különféle szövetekben mérjük a receptorkötési affinitást és in vitro a funkcionális hatásfokot (lásd például: TheAlpha—2AdrenergicReceptors, L. E. Limbird, ed., Humana Press, Clifton, NJ, US). Az alábbi in vivő vizsgálatokat jellegzetesen rágcsálókban vagy egyéb speciesekben hajtottuk végre. A központi idegrendszeri aktivitást a lokomotoros aktivitásnak a mérésével határozzuk meg, és szedatív index formájában fejezzük ki [lásd például: Spyraki, C. and H. Fibiger, J. Neural. Trans., 54, 153-163 (1982)]. A nazális decongestiv aktivitást rhinomanometria alkalmazásával, a nazális légúti ellenállást értékelve mértük [lásd például: Salem, S. and E. Clemente, Arch. Otolarynng, 96, 524-529 (1972)]. A glaukómaellenes aktivitást az intraocularis nyomás mérésével határoztuk meg [lásd például: Potter, D., Pharmacol. Rév., 13, 133-153 (1981)]. A hasmenéscsökkentő aktivitást a vegyületeknek a prosztaglandinindukált diarét gátló képességének a mérésével határoztuk meg [lásd például: Thollander, M. et al., Aliment. Pharmacol. Therap., 5, 255-262 (1991)]. Az antiasztmatikus aktivitást úgy határoztuk meg, hogy megmértük a vegyületeknek a pulmonalis provokációkkal, például inhalált antigénekkel kapcsolatos bronchoconstrictióra gyakorolt hatását [lásd például: Chang, J. et al., Int. Arch. Allergy Appl. Immun., 86, 48-54 (1988); és Delehunt, J. et al., Am. Rév. Respir. Dis., 130, 748-754 (1984)]. A köhögéscsillapító aktivitást úgy határoztuk meg, hogy megmértük a légzési provokációkra, például citrómsavinhalációra válaszreakcióként fellépő köhögések számát és látenciáját [lásd például: Callaway, J. and R. King, Eur. J. Pharmacol., 220, 187-195 (1992)].
A találmány szerinti vegyületeket az [A] reakcióvázlatban összefoglalt általános eljárások alkalmazásával állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóik formájában izoláljuk. Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus savaddíciós sók, mint például a hidrokloridok, hidrobromidok, laktátok, acetátok, foszfátok, szulfátok, cifrátok, tartarátok, oxalátok, maleinátok, fumarátok stb.
A találmány egy további tárgyát olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a (I) általános képletű vegyületet biztonságos és hatásos mennyiségben tartalmazzák egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó mellett. A jelen leírásban alkalmazott „biztonságos és hatásos mennyiség” kifejezés egy találmány szerinti vegyület olyan mennyiségét jelöli, amely egyrészt elegendően nagy a kezelendő állapot szignifikáns, pozitív megváltoztatásának kiváltásához, másrészt elég kicsi ahhoz, hogy (ésszerű előny/kockázat arány mellett) a veszélyes mellékhatások elkerülhetőek legyenek. A találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos menynyiségét több tényező befolyásolja, például - egyebek mellett - a következők: a kezelendő beteg kora és testi állapota, a betegség súlyossága, a kezelés időtartama, az egyidejűleg folytatott egyéb terápia jellege, az alkalmazott konkrét gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok, továbbá számos más, a kezelést végző orvos ismeretanyaga és gyakorlata alapján figyelembe veendő egyéb tényező.
A találmány szerinti készítmények a találmány szerinti vegyületet előnyösen körülbelül 0,0001 tömeg% és körülbelül 99 tömeg% közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,01 tömeg% és körülbelül 90 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák; ugyancsak előnyösen a készítmények hatóanyag-tartalma körülbelül 10 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti értékű; ugyancsak előnyösen a készítmények hatóanyagtartalma körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti értékű; ugyancsak előnyösen a készítmények hatóanyag-tartalma körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti értékű; és ugyancsak előnyösen a készítmények hatóanyag-tartalma körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 1 tömeg% közötti értékű.
A szakember számára magától értetődő, hogy (I) képletű vegyület mellett a találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót is tartalmaznak. A jelen leírásban alkalmazott „gyógyszerészetileg elfogadható hordozó” kifejezés egy vagy több olyan, kompatibilis, szilárd vagy folyékony töltőanyagra, hígítószerre vagy kapszulázóanyagra vonatkozik, amelyek alkalmasak a humán vagy állati szervezetbe történő beadásra. A jelen leírásban alkalmazott „kompatibilis” jelző arra utal, hogy a készítmény komponensei oly módon elegyíthetők egymással és a találmány szerinti vegyülettel, amelynek eredményeként semmiféle olyan kölcsönhatás nem lép fel, amely szokásos alkalmazási körülmények között a készítmény gyógyászati hatékonyságát lényegesen csökkentené. Ahhoz, hogy a gyógyszerészetileg elfogadható hordozók a kezelendő humán vagy állati szervezetekbe történő beadásra alkalmasak legyenek, magától értetődően elegendően nagy tisztasággal kell rendelkezniük, valamint kellőképpen alacsony toxicitásúaknak kell lenniük.
A gyógyszerészetileg elfogadható hordozókként vagy ezek komponenseiként felhasználható anyagok példái közé tartoznak - egyebek mellett - a következők: cukrok, például laktóz, glükóz és szacharóz; keményítők, például kukoricakeményítő és burgonyakeményítő; cellulóz és származékai, például nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, etil-cellulóz és metil-cellulóz; porított tragakantmézga; maláta; zselatin; talkum; szilárd kenőanyagok (lubrikánsok), például sztearinsav és magnézium-sztearát; kalcium-szulfát; növényi olajok, például mogyoróolaj, gyapotmagolaj, szezámolaj, olíva3
HU 219 494 Β olaj, kukoricaolaj és kakaócserje-olaj; poliolok, például propilénglikol, glicerin, szorbit, mannit és polietilénglikol; alginsav; emulgeálószerek, például a különféle Tween® emulgeálószerek; nedvesítőszerek, például nátrium-lauril-szulfát; színezőanyagok; ízesítőanyagok; tablettázószerek; stabilizálószerek; antioxidánsok; tartósítószerek; pirogénmentes víz; izotóniás nátrium-klorid-oldat; és foszfátpufferoldatok.
A találmány szerinti vegyülettel együttesen alkalmazandó gyógyszerészetileg elfogadható hordozó kiválasztását alapvetően a vegyület beadási módja határozza meg.
Amennyiben a találmány szerinti vegyületet injekció útján kívánjuk beadni, az előnyös hordozó egy olyan, a vérrel kompatibilis szuszpendálószerrel együttesen alkalmazott steril, fiziológiás sóoldat, amelynek a pH-értékét előzetesen körülbelül 7,4-re állítjuk be.
A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orális úton adjuk be. Az erre a célra szolgáló előnyös egységdózisformák a tabletták, kapszulák, cukorkák, rágótabletták stb., amelyek a találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazzák. Az ilyen egységdózisformák előnyösen körülbelül 0,01 mg és körülbelül 200 mg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,1 mg és körülbelül 50 mg közötti mennyiségben, még inkább előnyösen körülbelül 0,5 mg és körülbelül 25 mg közötti mennyiségben, és legelőnyösebben körülbelül 1 mg és körülbelül 10 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. Az orális beadásra szolgáló egységdózisformák előállítására alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozók a szakterületen jól ismertek. A tabletták jellegzetesen olyan, szokásosan alkalmazott, gyógyszerészetileg kompatibilis adalékanyagokat tartalmaznak, amilyenek például a következők: inért hígítók, például kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, mannit, laktóz és cellulóz; kötőanyagok, például keményítő, zselatin és szacharóz; szétesést elősegítő szerek, például keményítő, alginsav és kroszkarmellóz; kenőanyagok (lubrikánsok), például magnézium-sztearát, sztearinsav és talkum. A porkeverékek folyási jellemzőinek javítása érdekében síkosítóanyagokat, például szilícium-dioxidot alkalmazhatunk. A külső megjelenés javításához színezőanyagokat, például FD&C színezékeket használhatunk. A rágótabletták esetén hasznos kiegészítőanyagok az édesítő- és ízesítőszerek, például az aszpartám, a szacharin, a mentol, a borsmenta és a gyümölcsaromák. A kapszulák jellegzetesen egy vagy több, a fentiekben ismertetett szilárd hígítót tartalmaznak. A hordozókomponensek kiválasztását az olyan másodlagos, azaz a találmány céljai szempontjából nem kritikus jellemzők határozzák meg, amilyen például az íz, az ár vagy a stabilitás. Az adott esetben alkalmazandó hordozók kiválasztása a szakember számára nem okoz nehézséget.
Az orális beadásra alkalmas készítmények közé tartoznak a folyékony oldatok, emulziók, szuszpenziók stb. Az ilyen kompozíciók előállítására alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók a szakterületen jól ismertek. A folyékony orális készítmények a találmány szerinti vegyületet előnyösen körülbelül 0,001 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti, még előnyösebben körülbelül 0,01 tömeg% és körülbelül 0,5 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák. A szirupok, elixírek, emulziók és szuszpenziók hordozóinak jellegzetes komponensei közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: etanol, glicerin, propilénglikol, polietilénglikol, invertcukor (folyékony szacharóz), szorbit és víz. A szuszpenziók esetén a jellegzetes szuszpendálószerek közé tartozik a metil-cellulóz, a nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, az Avicel® RC-591, a tragakantmézga és a nátrium-alginát, a jellegzetes nedvesítőszerek közé tartozik a lecitin és a poliszorbát 80, és a jellegzetes tartósítószerek közé tartozik a metil-parabén és a nátrium-benzoát. Az orális beadásra szolgáló folyékony kompozíciók egy vagy több, a fentiekben ismertetett édesítő-, ízesítő- és színezőszert is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületek szisztémás eloszlását célzó egyéb kompozíciók közé tartoznak a szublingvális és a bukkális dózisformák. Az ilyen típusú készítményformák jellegzetesen egy vagy több, a következőkben felsorolt adalékanyagot tartalmaznak: oldható töltőanyagok, például szacharóz, szorbit és mannit; kötőanyagok, például akácmézga, mikrokristályos cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz és (hidroxi-propll)-metilcellulóz. A készítmények magukban foglalhatják a fentiekben ismertetett síkosítóanyagokat, édesítőszereket, színezőanyagokat, antioxidánsokat és ízesítőszereket is.
A találmány szerinti vegyületeket az egyik előnyös megoldás értelmében helyileg, közvetlenül azon a területen alkalmazzuk, ahol a hatóanyag által kifejtett hatásra szükség van. Ennek megfelelően nazális decongestio esetén intranazális dózisokat, asztma esetén inhalációs készítményeket, szemészeti rendellenességek esetén szemcseppeket, géleket és krémeket, míg gastrointestinalis rendellenességek kezelésére orális dózisformákat használunk.
Az előnyös találmány szerinti gyógyszerkészítmények közé tartoznak a helyi Intranazális kezelésre szolgáló, a találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazó vizes oldatok. Az ilyen típusú készítmények előnyösen körülbelül 0,001 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti, még előnyösebben körülbelül 0,01 tömeg% és körülbelül 0,5 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. Az ilyen kompozíciók biztonságos és hatásos mennyiségben jellegzetesen a következő komponenseket tartalmazhatják: tartósítószerek, például benzalkónium-klorid és timerozal; pufferek, például foszfátés acetátpufferek; tonizálószerek, például nátrium-klorid; antioxidánsok, például aszkorbinsav; aromás szerek; valamint a vizes kompozíciók pH-értékének beállításához szükséges mennyiségben savak vagy bázisok.
Az előnyös találmány szerinti gyógyszerkészítmények közé tartoznak a porlasztásra és helyi inhalálásra szolgáló, a találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazó vizes oldatok, szuszpenziók és száraz porok. Az ilyen típusú készítmények előnyösen körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti, még előnyösebben körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 20 tömeg% közötti mennyiségben tartal4
HU 219 494 Β mázzák a találmány szerinti vegyületet. Ezek a készítmények jellegzetesen egy megfelelő porlasztóeszközzel ellátott tartályban kerülnek elhelyezésre. A kompozíciók jellegzetesen a következő további komponenseket tartalmazhatják: hajtógázok, például 12/11 és 12/144 perszubsztituált klór-fluor-szénhidrogén; oldószerek, például víz, glicerin és etanol; stabilizálószerek, például aszkorbinsav, nátrium-piroszulfit; tartósítószerek, például cetil-piridinium-klorid és benzalkóniumklorid; tonizálószerek, például nátrium-klorid; és ízesítőszerek, például szacharin-nátrium.
Az előnyös találmány szerinti gyógyszerkészítmények közé tartoznak a helyi intraocularis alkalmazásra szolgáló, a találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazó vizes oldatok. Az ilyen típusú készítmények előnyösen körülbelül 0,0001 tömeg0/ és körülbelül 5 tömeg0/ közötti, még előnyösebben körülbelül 0,01 tömeg0/ és körülbelül 0,5 tömeg0/ közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. A kompozíciók jellegzetesen a következő további komponensek egy vagy több tagját tartalmazhatják: tartósítószerek, például benzalkónium-klorid, timerozal, fenil-higany-acetát; vivőanyagok, például polioxamerek, módosított cellulózok, povidon és tisztított víz; tonizálószerek, például nátrium-klorid, mannit és glicerin; pufferek, például acetát-, citrát-, foszfát- és borátpufferek; anitoxidánsok, például nátrium-piroszulfit, butilezett hidroxi-toluol és acetil-cisztein; valamint a kompozíciók pH-értékének beállításához szükséges mennyiségben savak vagy bázisok.
Az előnyös találmány szerinti gyógyszerkészítmények közé tartoznak a gastrointestinalis traktus helyi kezelésére szolgáló, orális úton bejuttatott, egy találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazó szilárd készítményformák, például tabletták és kapszulák, valamint folyékony készítményformák, például oldatok, szuszpenziók és emulziók (előnyösen lágyzselatin kapszulákban). Az ilyen típusú készítmények dózisonként előnyösen körülbelül 0,01 mg és körülbelül 100 mg közötti, még előnyösebben körülbelül 0,1 mg és körülbelül 5 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. A kompozíciókat szokásos módszerekkel bevonhatjuk, jellegzetesen pH- vagy időfüggő bevonatokkal láthatjuk el, és így a találmány szerinti vegyület a gastrointestinalis traktusban a kívánt helyi kezelés közvetlen közelében szabadul fel, illetve különböző idő elteltével szabadul fel, és így meghosszabbítható a hatás időtartama. Az ilyen dózisformák - egyebek mellett - jellegzetesen a következő komponenseket tartalmazhatják még: cellulóz-acetát-flalát, poli(vinil-acetát-ftalát), (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát, etil-cellulóz, Eudragit® bevonatok, viaszok és sellak.
A találmány szerinti készítmények adott esetben egyéb gyógyszerhatóanyagokat is tartalmazhatnak. A következőkben felsoroljuk a találmány szerinti készítményekbe beépíthető egyéb hatóanyagok néhány példáját, zárójelben megadva az adott hatóanyag jellegzetes dózismennyiségét is. Légúti hatóanyagok: klasszikus antihisztaminok, például klórfeniramin (dózisonként körülbelül 1 mg és körülbelül 4 mg között) és difenhidramin (dózisonként körülbelül 10 mg és körülbelül 50 mg között); nemszedatív antihisztaminok, például terfenadin (dózisonként körülbelül 30 mg és körülbelül 60 mg között), joratadin (dózisonként körülbelül 5 mg és körülbelül 10 mg között) és cetirizin (dózisonként körülbelül 5 mg és körülbelül 10 mg között); expektoránsok, például dextrometorfán (dózisonként körülbelül 5 mg és körülbelül 30 mg között); analgetikumok, például ibuprofén (dózisonként körülbelül 100 mg és körülbelül 800 mg között) és acetaminofen (dózisonként körülbelül 80 mg és körülbelül 1000 mg között); szemészeti hatóanyagok: acetil-kolin-észteráz-inhibitorok, például echotiofát (helyi oldatban körülbelül 0,03 tömeg0/ és körülbelül 0,25 tömeg0/ között); gastrointestinalis hatóanyagok: antidiarrhoicumok, például loperamid (dózisonként körülbelül 0,1 mg és körülbelül 1,0 mg között) és bizmut-szubszalicilát (dózisonként körülbelül 25 mg és körülbelül 300 mg között).
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazhatók nazális congestio megelőzésére vagy kezelésére, amelynek során egy nazális congestiótól szenvedő vagy a nazális congestio által veszélyeztetett embernek vagy állatnak beadjuk egy találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét. A nazális congestio együtt járhat - egyebek mellett - például a következő humán betegségekkel vagy rendellenességekkel: szezonális allergiás rhinitis, akut felső légúti vírusos fertőzések, sinusitis, perennialis rhinitist és vazomotoros rhinitis. A találmány szerinti vegyületet az egyes beadások során körülbelül 0,001 mg/kg és körülbelül 10 mg/kg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 5 mg/kg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 1 mg/kg közötti mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen ezeket a dózisokat orális úton adjuk be. A találmány szerinti vegyülettel végzett kezelést naponként körülbelül 1-6 alkalommal hajtjuk végre, előnyösen a kezelés napi gyakorisága 2-4. Előnyösen ilyen dózisokat és kezelési gyakoriságokat alkalmazunk egyéb légúti betegségek, például az otitis média, a köhögés, a krónikus obstructiós tüdőbaj (COPD) és az asztma kezelése során is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények felhasználhatók glaukóma megelőzésére vagy kezelésére, amelynek során egy glaucomától szenvedő vagy a glaukóma által veszélyeztetett embernek vagy állatnak beadjuk egy találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét. A találmány szerinti vegyületet az egyes beadások során körülbelül 0,01 pg/kg és körülbelül 10 mg/kg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 0,001 mg/kg és körülbelül 1 mg/kg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 0,1 mg/kg közötti mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen ezeket a dózisokat intraocularis úton adjuk be. A találmány szerinti vegyülettel végzett kezelést előnyösen naponként körülbelül 1-6 alkalommal hajtjuk végre, még előnyösebben a kezelés napi gyakorisága 2-4.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazhatók funkcionális bélrendellenességek, például
HU 219 494 Β diaré megelőzésére vagy kezelésére is, amelynek során egy diarétól szenvedő vagy a diaré által veszélyeztetett embernek vagy állatnak beadjuk egy találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét. A találmány szerinti vegyületet az egyes beadások során körülbelül 0,001 mg/kg és körülbelül 10 mg/kg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 5 mg/kg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 1 mg/kg közötti mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen ezeket a dózisokat orális úton adjuk be. A találmány szerinti vegyülettel végzett kezelést előnyösen naponként körülbelül 1-6 alkalommal hajtjuk végre, még előnyösebben a kezelés napi gyakorisága 2-4.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények felhasználhatók asztma kezelésére vagy megelőzésére is.
Az alábbi, nem korlátozó jellegű példákkal közelebbről ismertetjük a találmányt.
1. példa
5-Ciano-7-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-8-metil-kinolin-monotartarát előállítása
4-Ciano-2,6-dinitro-toluol
10,3 g (87,9 mmol) 4-ciano-toluol, 65 ml szulfolán oldatát cseppenként hozzáadtuk 14,6 g (109,9 mmol) nitrónium-tetrafluoro-borát (NO2BF4) 130 ml szulfolánnal készített oldatához. A reakciókeveréket egy órán keresztül 95 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk további 15,58 g (117,3 mmol) nitrónium-tetrafluoro-borátot. A reakciókeveréket újabb két órán keresztül kevertettük, majd jégre öntöttük. Az így nyert keveréket további 500 ml vízzel meghígítottuk, négyszer 500 ml etil-acetáttal extraháltak, a szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottak és rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékként kapott narancssárga olajat szilikagélrétegen szűrtük keresztül, amelynek során eluensként 10 :90 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A szűrletet rotációs vákuumbepárlón betöményítettük, majd a maradékot forró metilén-dikloridból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 6,54 g 4-ciano-2,6-dinitro-toluolt nyertünk fehér, szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (300 MHz, CDClj) δ: 8,97 (s, 2H), 2,7 (s, 3H). 13C-NMR (CDClj) δ: 151,8, 132,5, 130,4, 114,5,
112,3,15,3.
MS (Cl) m/z 208 (M+H)+.
4-Ciano-2,6-diamino-toluol
8,55 g (41,3 mmol) 4-ciano-2,6-dinitro-toluol 70 ml tömény sósavval és 10 ml jégecettel készített oldatához lassan hozzáadtunk 14,66 g (123,5 mmol) szemcsés fémónt; a fémón beadagolását olyan ütemben végeztük, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 50 °C fölé. A reakciókeveréket 2,5 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük, majd jégre öntöttük. Az így nyert keveréket tömény ammónium-hidroxid-oldattal 11-es pH-értékig meglúgosítottuk, majd ötször 300 ml etilacetáttal extraháltak. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 3,56 g 4-ciano-2,6-diamino-toluolt nyertünk sárga, szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (300 MHz, CDClj) δ: 6,4 (s, 2H), 2,0 (s, 3H). C-NMR (CDClj) δ: 148,4, 121,1, 113,6, 110,3, 109,7,10,6.
IR (film) 2218,8 cm-' (CN).
7-Amino-5-ciano-8-metil-kinolin
3,56 g (24,2 mmol) 4-ciano-2,6-diamino-toluol,
11,63 g (43,03 mmol) vas(III)-klorid-hexahidrát, 0,499 g (3,7 mmol) cink-klorid és 600 ml etanol keverékét 65 °C hőmérsékletre melegítettük. Ehhez a keverékhez dugattyús fecskendő alkalmazásával cseppenként, körülbelül 90 perc alatt hozzáadtak 5,23 g (39,0 mmol) 1,1,3-trimetioxi-propán 90 ml etanollal készített oldatát. A reakciókeveréket ezt követően 2,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Az oldószert rotációs vákuumbepárlón eltávolítottuk. A maradékot összekevertük 300 ml vízzel, és a keveréket tömény ammónium-hidroxiddal 11-es pH-értékig meglúgosítottuk. A keveréket négyszer 300 ml etil-acetáttal extraháltak, a szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,93 g sárga, szilárd anyag formájában nyertük a 7-amino-5-ciano-8-metil-kinolint. Ή-NMR (300 MHz, DMSOd_6) δ: 8,8 (dd, J=4,0 Hz, J= 1,5 Hz, 1H), 8,1 (dd, J=8,4 Hz, J=l,5 Hz, 1H), 7,3 (dd, J=8,4 Hz, J=4,0 Hz, 1H), 5,9 (s, 2H), 2,4 (s, 3H). 13C-NMR (CDjOD) δ: 150,7, 147,0, 146,6, 132,4, 123,9,119,7,119,3,118,4,117,1,106,3,10,8.
MS (Cl) m/z 184 (M+H)+. IR (film) 2226 cm-' (CN).
5-Ciano-8-metil-7-kinolil-izotiocianát
1,22 g (6,7 mmol) 7-amino-5-ciano-8-metil-kinolin ml metilén-dikloriddal készített oldatát cseppenként hozzáadtuk 1,22 g (10,0 mmol) di(2-piridil)-tiokarbonát és 0,08 g (0,65 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin 60 ml metilén-dikloriddal készített oldatához. A reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,85 g sárga, szilárd anyag formájában nyertük az 5-ciano-8-metil-7-kinolil-izotiocianátot.
'H-NMR (300 MHz, DMSOd_6) δ: 9,0 (dd, J=4,0 Hz, J=1,8 Hz, 1H), 8,4 (dd, J=8,4 Hz, J=1,8 Hz, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,5 (dd, J=8,4 Hz, J=4,0 Hz, 1H), 2,9 (s, 3H). 13C-NMR (CDjOD) Ő: 151,7, 146,6, 140,0, 139,0, 133,3,130,2,125,9,123,0,115,4,109,13,7.
N-(5-Ciano-8-metil-7-kinolil)-N’-(2-amino-etil)-tiokarbamid
0,85 g (3,8 mmol) 5-ciano-8-metil-7-kinolil-izotiocianát 100 ml toluollal készített oldatát cseppenként
HU 219 494 Β hozzáadtuk 1,94 g (32,3 mmol) 1,2-etilén-diamin 100 ml toluollal készített oldatához. Miután a reakciókeveréket 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, sárgásfehér csapadék kiválását tapasztaltuk. A csapadékot kiszűrtük és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 1,03 g sárgásfehér, szilárd anyag formájában nyertük az 7V-(5-ciano-8-metil-7-kinolil)A’-(2-amino-etil)-tiokarbamidot.
•H-NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ: 9,0 (dd, J=4,4 Hz, J=l,5 Hz, 1H), 8,4 (dd, J=8,4 Hz, J=l,5 Hz, 1H),
8.3 (br s, 1H), 7,7 (dd, J=8,4 Hz, J=4,4 Hz, 1H),
3.4 (br m, 2H), 2,7 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,6 (s, 3H). •3C-NMR (CD3OD) δ: 181,4, 150,9, 146,4, 1438,0, 134,1, 132,7, 124,7, 122,8, 116,6, 105,0, 47,2, 12,6.
5-Ciano-7-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-8-metilkinolin-monotartarát
1,01 g (3,5 mmol) A-(5-ciano-8-metil-7-kinolil)A’-(2-amino-etil)-tiokarbamid, 1,61 g (5,1 mmol) higany(II)-acetát és 70 ml etanol keverékét 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az így nyert fekete keveréket celiten szűrtük, majd a szűrletet rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot meghígítottuk 20 ml vízzel, a keverék pH-jának értékét telített, vizes kálium-karbonát-oldattal 10-re állítottuk be, majd ötször 100 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1% ammónium-hidroxidot tartalmazó, 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,85 g sárga, szilárd anyag formájában nyertük az 5-ciano-7[(2-imidazolidinilidén)-amino]-8-metil-kinolint. A szilárd anyagot feloldottuk 25 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtuk 0,096 g (0,64 mmol) L-borkősav 25 ml metanollal készített oldatát. Az oldószert rotációs vákuumbepárlón eltávolítottuk, majd a maradékot metanol/dietil-éter oldószerelegyből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,26 g 5-ciano-7-[(2imidazolidinilidén)-amino]-8-metil-kinolin-monotartarátot kaptunk.
•H-NMR (300 MHz, DMSOd_6) δ: 9,0 (dd, J=4,4 Hz, J=l,8 Hz, 1H), 8,4 (dd, J=8,4 Hz, J=l,5 Hz, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,7 (dd, J=8,4 Hz, J=4,4 Hz, 1H), 4,0 (s, 2H), 3,6 (s, 4H).
•3C-NMR (CD3OD) (szabad bázis) δ: 160,0, 151,7,
149,3, 148,8, 136,4, 134,5, 133,3, 125,5, 122,2, 117,9, 108,7,43,6,12,9.
MS (Cl) m/z 252 (M+H)+.
Elemanalízis a C14H13N5 · C4H6O6 · 0,5 H2O képletre vonatkoztatva:
számított: C 52,68 H4,91 N 17,07 talált: C 52,67 H4,53 N 17,00
Olvadáspont: 180,2 °C (bomlik).
2. példa
Farmakológiai vizsgálatok
Egér lokomotoros aktivitási assay-ben (lásd fent) vizsgáltuk az 1. példa szerinti vegyület központi idegrendszeri aktivitását. Összehasonlító vegyületként a WO 92/21349 számú iratban ismertetett kinolinszármazékot és a klinikai gyakorlatban centrális hatású alfa-2-agonistaként használt (hipertenzió kezelésére) clonidine-t alkalmaztuk, melyről ismert, hogy a terápiás dózisban a betegek 50%-ánál szedálást okoz.
Az alábbi 1. táblázatban megadjuk a D5()-értéket, amely a központi idegrendszer (CNS) aktivitását jelzi. A D50 az a dózis, amely az egérben a lokomotoros aktivitás 50%-os csökkenését eredményezi. A D40 NARérték a nazális légúti rezisztenciát jelenti és a nazális decongestiv hatékonyság mértékének tekinthető. A CNS TI érték egy előnyös hatásra (ebben az esetben a NAR) kapott dózis-válasz görbe és a CNS dózisválasz görbe közötti különbséget mutatja. A ΤΙ-t mint a CNS D50/NAR D40 arányt fejezzük ki. így ha magasabb számot kapunk a CNS ΤΙ-re, nagyobb a dózisválasz görbék közötti különbség, és a kisebb szám a terápiás dózis esetén centrálisán szabályozott mellékhatások megjelenését jelzi.
1. táblázat
| Vegyület | R | R’ | D50 (PgAg) | °40 (Hg/kg) | CNS TI |
| WO 92/21349 | CHj | H | 76 | 0,44 | 172 |
| 1. példa | CHj | CN | 3700 | 0,56 | 6607 |
| Clonidine | 18 | 0,28 | 66 |
A táblázat adataiból látható, hogy amíg a WO 92/21349 számú iratban ismertetett, a találmány szerintihez közel álló vegyület és a klinikumban használt clonidine alacsony CNS TI-vei rendelkezik, addig a találmány szerinti vegyület több nagyságrenddel nagyobb indexszel, ami egy szignifikáns növekedést jelent a perifériás szelektivitásban. Ennek alapján a találmány szerinti vegyületek kiválóan alkalmazhatók elsősorban nazális decongestio kezelésére a szokásos mellékhatások nélkül.
Egyéb - a decongestiótól eltérő - alkalmazásokat tekintve, az alfa-2 adrenerg-receptoron a találmány szerinti vegyületekre adott agonista választ a vegyületeknek azzal a képességével mértük, hogy gátolják az elektromosan kiváltott tengerimalacileum-kontrakciót (jelezve az asztma és diarrhoea kezelésére való alkalmasságot). Az EC50-érték, amely a maximális válasz 50%-ának előidézéséhez szükséges koncentrációt jelenti, az 1. példa szerinti cianoszármazék esetén mindössze 9 nM.
HU 219 494 Β
3. példa
Gyógyszerkészítmények előállítása
A) példa
Orális tablettakészitmény
Összetevő Tablettánkénti mennyiség (mg)
1. példa vegyülete 20,0
Mikrokristályos cellulóz (Avicel pH 102®) 80,0
Dikalcium-foszfát 96,0
Pirogén szilícium-dioxid (Cab-O-Sil®) 1,0
Magnézium-sztearát 3,0
Összesen: 200,0
Egy nazális congestióban szenvedő beteggel lenyeletünk egy tablettát. A congestio lényegesen csökken.
B) példa
Rágótabletta-készítmény
| Összetevő | Tablettánkénti mennyiség (mg) |
| 1. példa vegyülete | 15,0 |
| Mannit | 255,6 |
| Mikrokristályos cellulóz (Avicel pH 101®) | 100,8 |
| Dextranizált szacharóz (Di-Pac®) | 199,5 |
| Narancsízaroma | 4,2 |
| Szacharin-nátrium | 1,2 |
| Sztearinsav | 15,0 |
| Magnézium-sztearát | 3,0 |
| 6. számú FD&C sárga színezék | 3,0 |
| Pirogén szilícium-dioxid (Cab-O- | -Sil®) 2,7 |
| Összesen: | 600,0 |
| Egy nazális congestióban szenvedő beteggel rága- | |
| tünk és lenyeletünk egy tablettát. A congestio lényege- | |
| sen csökken. C) példa Szublingvalis tablettakészítmény Összetevő | Tablettánkénti |
| 1. példa vegyülete | mennyiség (mg) 2,00 |
| Mannit | 2,00 |
| Mikrokristályos cellulóz (Avicel pH 101®) | 29,00 |
| Mentaaroma | 0,25 |
| Szacharin-nátrium | 0,08 |
| Összesen: | 33,33 |
Egy nazális congestióban szenvedő beteg nyelve alá behelyezünk egy tablettát, majd hagyjuk a tablettát feloldódni. A congestio gyorsan és lényegesen csökken.
D) példa
Intranazális oldatkészítmény
Összetevő Összetétel (vegyes%)
1. példa vegyülete 0,20
Benzalkónium-klorid 0,02
| Összetevő | Összetétel (vegyes%) |
| Timerozal | 0,002 |
| D-Szorbit | 5,00 |
| Glicin | 0,35 |
| Aromák | 0,075 |
| Tisztított víz | q.s. |
| Összesen: | 100,00 |
| Egy nazális congestióban szenvedő beteg mindkét ormyílásába bepermetezzük a fenti kompozíció 0,1 ml- | |
| ét. A congestio lényegesen csökken. | |
| E) példa Intranazális gélkészltmény Összetevő | Összetétel (vegyes%) |
| 1. példa vegyülete | 0,10 |
| Benzalkónium-klorid | 0,02 |
| Timerozal (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz | 0,002 |
| (Metolose 65SH4000\a) | 1,00 |
| Aromák | 0,06 |
| Nátrium-klorid (0,65%) | q.s. |
| Összesen: | 100,00 |
| Egy nazális congestióban szenvedő beteg mindkét ormyílásába becseppentjük a fenti kompozíció 0,2 ml- | |
| ét. A congestio lényegesen csökken. | |
| F) példa Inhalációs aeroszololdat-készítmény Összetevő | Összetétel (vegyes%) |
| 1. példa vegyülete | 5,0 |
| Etanol | 33,0 |
| Aszkorbinsav | 0,1 |
| Mentol | 0,1 |
| Szacharin-nátrium | 0,2 |
| Hajtógáz (F12, FI 14) | q.s. |
| Összesen: | 100,0 |
| Egy asztmás beteggel egy szabályozott adagolású inhalátorból belélegeztetjük a fenti készítmény két nyomásnyi mennyiségét. Az asztmás állapot hatékonyan | |
| enyhül. | |
| G) példa Helyi ophthalmicus készítmény | |
| Összetevő | Összetétel (vegyes%) |
| 1. példa vegyülete | 0,10 |
| Benzalkónium-klorid | 0,01 |
| EDTA | 0,05 |
| (Hidroxi-etil)-cellulóz (Nactrosol M®) | 0,50 |
| Nátrium-piroszulfit | 0,10 |
| Nátrium-klorid (0,9%) | q.s. |
| Összesen: | 100,00 |
Egy glaucomában szenvedő beteg mindkét szemébe közvetlenül becseppentjük a fenti kompozíció 0,1 ml-ét. Az intraocularis nyomás lényegesen csökken.
HU 219 494 Β
| H) példa | |
| Orális folyadékkészítmény | |
| Összetevő | Mennyiség |
| 15 ml-es dózisonként | |
| 1. példa vegyülete | 15,0 mg |
| Klór-feniramin-maleát | 4,0 mg |
| Propilénglikol | 1,8 g |
| Etanol (95%) | 1,5 ml |
| Metanol | 12,5 mg |
| Eukaliptuszolaj | 7,55 mg |
| Ízesítőanyagok | 0,05 ml |
| Szacharóz | 7,65 g |
| (Karboxi-metil)-cellulóz (CMC) | 7,5 mg |
| Mikrokristályos cellulóz és | |
| nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz | |
| (A vicéi RC 591® | 187,5 mg |
| Poliszorbát 80 | 3,0 mg |
| Glicerin | 300,0 mg |
| Szorbit | 300,0 mg |
| 40. számú FD&C vörös színezék | 3,0 mg |
| Szacharin-nátrium | 22,5 mg |
| Egybázisú nátrium-foszfát | 44,0 mg |
| Nátrium-citrát-monohidrát | 28,0 mg |
| Tisztított víz | q.s. |
| Összesen: | 15,0 ml |
| Egy nazális congestióban szenvedő és allergiás | |
| rhinitis miatt gyulladt orrú beteggel lenyeletjük a fenti | |
| készítmény egyetlen 15 ml-es dózisát. A congestio és | |
| az orr gyulladása hatékonyan enyhül. | |
| J) példa | |
| Orális folyadékkészítmény | |
| Összetevő | Mennyiség |
| 15 ml-es dózisonként | |
| 1. példa vegyülete | 30,0 mg |
| Szacharóz | 8,16 g |
| Glicerin | 300,0 mg |
| Szorbit | 300,0 mg |
| Metil-parabén | 19,5 mg |
| Propil-parabén | 4,5 mg |
| Mentol | 22,5 mg |
| Eukaliptuszolaj | 7,5 mg |
| Ízesítőanyagok | 0,07 ml |
| 40. számú FD&C vörös színezék | 3,0 mg |
Összetevő Mennyiség ml-es dózisonként
Szacharin-nátrium 20,0 mg
Tisztított víz q.s.
Összesen: 15,0 ml
Egy nazális congestióban szenvedő beteggel lenyeletjük a fenti, alkoholmentes készítmény egyetlen 15 ml-es dózisát. A congestio lényegesen enyhül.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyület - mely képletben R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport ésR’ jelentése cianocsoport és gyógyászatilag elfogadható sói.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése metilcsoport.
- 4. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként legalább egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
- 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely perorális beadásra alkalmas formában van.
- 6. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely topikális beadásra alkalmas formában van.
- 7. Egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása nazális congestio kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 8. Egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása glaukóma megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 9. Egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása diaré megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 10. Egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása asztma megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16934293A | 1993-12-17 | 1993-12-17 | |
| US08/292,672 US5576437A (en) | 1993-12-17 | 1994-08-18 | 7-(2-imidazolnylamino) quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
| PCT/US1994/014290 WO1995020386A1 (en) | 1993-12-17 | 1994-12-15 | 7-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9601661D0 HU9601661D0 (en) | 1996-08-28 |
| HUT76278A HUT76278A (en) | 1997-07-28 |
| HU219494B true HU219494B (hu) | 2001-04-28 |
Family
ID=26864973
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9601661A HU219494B (hu) | 1993-12-17 | 1994-12-15 | 7-[(2-Imidazolidinilidén)-amino]-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5576437A (hu) |
| EP (1) | EP0734261B1 (hu) |
| JP (1) | JPH09507219A (hu) |
| CN (1) | CN1085945C (hu) |
| AT (1) | ATE202475T1 (hu) |
| AU (1) | AU704857B2 (hu) |
| BR (1) | BR9408344A (hu) |
| CA (1) | CA2179011C (hu) |
| CZ (1) | CZ285990B6 (hu) |
| DE (1) | DE69427591T2 (hu) |
| DK (1) | DK0734261T3 (hu) |
| ES (1) | ES2158076T3 (hu) |
| FI (1) | FI962492L (hu) |
| GR (1) | GR3036199T3 (hu) |
| HU (1) | HU219494B (hu) |
| NO (1) | NO311749B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ333369A (hu) |
| PE (1) | PE38095A1 (hu) |
| PL (1) | PL178054B1 (hu) |
| SG (1) | SG49111A1 (hu) |
| SK (1) | SK77296A3 (hu) |
| TW (1) | TW406077B (hu) |
| WO (1) | WO1995020386A1 (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR199901467T2 (xx) * | 1996-11-25 | 1999-10-21 | The Procter & Gamble Company | Alfa-2 adrenosept�r agonistleri olarak yararl� guanidinilamino heterosikl bile�ikleri. |
| US6172095B1 (en) | 1996-11-25 | 2001-01-09 | The Procter & Gamble Company | Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
| US6306877B1 (en) | 1999-08-09 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
| SG72827A1 (en) * | 1997-06-23 | 2000-05-23 | Hoffmann La Roche | Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives |
| TW527355B (en) * | 1997-07-02 | 2003-04-11 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| EP1175216A2 (en) * | 1999-04-30 | 2002-01-30 | APT Pharmaceutical, L.L.C. | Antimalarian agents for the treatment of asthma |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US20070293539A1 (en) * | 2004-03-18 | 2007-12-20 | Lansbury Peter T | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| WO2005089504A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| EP1744751A4 (en) * | 2004-03-18 | 2010-03-10 | Brigham & Womens Hospital | TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
| WO2005089515A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| US20050288298A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| DE102004049008A1 (de) | 2004-10-05 | 2006-04-06 | Merck Patent Gmbh | Neue Verwendung für α-Sympathomimetika mit 2-Imidazolinstruktur |
| MX2008006076A (es) | 2005-11-09 | 2008-12-16 | Combinatorx Inc | Metodos, composiciones y kits para el tratamiento de condiciones medicas. |
| US8232402B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-07-31 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| US8343996B2 (en) * | 2008-11-13 | 2013-01-01 | Astrazeneca Ab | Azaquinolinone derivatives and uses thereof |
| US20110060005A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-03-10 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| US20100331363A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-12-30 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| BR112014001938A2 (pt) * | 2011-07-25 | 2017-02-21 | Allergan Inc | derivados de n-(imidazolidin-2-ilideno) quinolina como moduladores dos receptores alfa 2 adrenérgicos |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029792A (en) * | 1972-02-29 | 1977-06-14 | Pfizer Inc. | (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents |
| BE795970A (fr) * | 1972-02-29 | 1973-08-27 | Pfizer | Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant |
| US4036976A (en) * | 1973-04-05 | 1977-07-19 | Sandoz, Inc. | Substituted imidazolinylamino-indazoles |
| US4217356A (en) * | 1975-08-22 | 1980-08-12 | Sandoz Ltd. | 2-Imidazolinylamino-2,1,3-benzothiadiazoles |
| US4398028A (en) * | 1977-01-14 | 1983-08-09 | Sandoz Ltd. | Bicyclic heterocyclic amino derivatives |
| EP0025269B1 (en) * | 1979-08-23 | 1985-11-13 | Beecham Group Plc | Anti-diarrhoea veterinary composition |
| US4436913A (en) * | 1980-09-05 | 1984-03-13 | Siegfried Aktiengesellschaft | 1H- and 2H- indazole derivatives |
| FR2638356A1 (fr) * | 1988-10-28 | 1990-05-04 | Anben | Nouveaux derives de la 2-arylimino-imidazolidine pour diminuer la pression intra-oculaire et traiter le glaucome |
| US5281591A (en) * | 1989-05-22 | 1994-01-25 | Allergan, Inc. | Combinations of selective alpha-adrenergic agonists and antagonists useful in lowering intraocular pressure |
| US5180721A (en) * | 1989-05-22 | 1993-01-19 | Allergan, Inc. | Combinations of selective alpha-adrenergic agonists and antagonists useful in lowering intraocular pressure |
| US5231096A (en) * | 1989-10-12 | 1993-07-27 | Allergan, Inc. | Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives |
| US5021416A (en) * | 1989-10-31 | 1991-06-04 | Allergan, Inc. | Method for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines to reduce or maintain intraocular pressure |
| US5091528A (en) * | 1990-09-12 | 1992-02-25 | Allergan, Inc. | 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents |
-
1994
- 1994-08-18 US US08/292,672 patent/US5576437A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-15 SK SK772-96A patent/SK77296A3/sk unknown
- 1994-12-15 JP JP7517670A patent/JPH09507219A/ja not_active Ceased
- 1994-12-15 CZ CZ961752A patent/CZ285990B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 BR BR9408344A patent/BR9408344A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-12-15 ES ES95904886T patent/ES2158076T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 AU AU13394/95A patent/AU704857B2/en not_active Ceased
- 1994-12-15 CA CA002179011A patent/CA2179011C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-15 PL PL94315058A patent/PL178054B1/pl unknown
- 1994-12-15 DK DK95904886T patent/DK0734261T3/da active
- 1994-12-15 HU HU9601661A patent/HU219494B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 NZ NZ333369A patent/NZ333369A/en unknown
- 1994-12-15 DE DE69427591T patent/DE69427591T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-15 EP EP95904886A patent/EP0734261B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 AT AT95904886T patent/ATE202475T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 WO PCT/US1994/014290 patent/WO1995020386A1/en active IP Right Grant
- 1994-12-15 CN CN94194533A patent/CN1085945C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-15 SG SG1996006085A patent/SG49111A1/en unknown
- 1994-12-19 PE PE1994257433A patent/PE38095A1/es not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-03-22 TW TW084102758A patent/TW406077B/zh active
- 1995-06-29 US US08/496,796 patent/US5716966A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-14 NO NO19962537A patent/NO311749B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-14 FI FI962492A patent/FI962492L/fi unknown
-
2001
- 2001-07-11 GR GR20010401047T patent/GR3036199T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI962492A0 (fi) | 1996-06-14 |
| CZ285990B6 (cs) | 1999-12-15 |
| HU9601661D0 (en) | 1996-08-28 |
| WO1995020386A1 (en) | 1995-08-03 |
| BR9408344A (pt) | 1997-08-19 |
| ATE202475T1 (de) | 2001-07-15 |
| NO311749B1 (no) | 2002-01-21 |
| NZ333369A (en) | 2001-04-27 |
| NO962537D0 (no) | 1996-06-14 |
| ES2158076T3 (es) | 2001-09-01 |
| DK0734261T3 (da) | 2001-09-03 |
| EP0734261A1 (en) | 1996-10-02 |
| CN1137754A (zh) | 1996-12-11 |
| PE38095A1 (es) | 1995-11-28 |
| DE69427591D1 (de) | 2001-08-02 |
| CN1085945C (zh) | 2002-06-05 |
| US5716966A (en) | 1998-02-10 |
| SG49111A1 (en) | 1998-05-18 |
| HUT76278A (en) | 1997-07-28 |
| JPH09507219A (ja) | 1997-07-22 |
| PL315058A1 (en) | 1996-09-30 |
| CA2179011A1 (en) | 1995-08-03 |
| US5576437A (en) | 1996-11-19 |
| TW406077B (en) | 2000-09-21 |
| PL178054B1 (pl) | 2000-02-29 |
| AU704857B2 (en) | 1999-05-06 |
| SK77296A3 (en) | 1997-04-09 |
| EP0734261B1 (en) | 2001-06-27 |
| AU1339495A (en) | 1995-08-15 |
| GR3036199T3 (en) | 2001-10-31 |
| FI962492L (fi) | 1996-07-25 |
| DE69427591T2 (de) | 2002-04-25 |
| NO962537L (no) | 1996-08-14 |
| CZ175296A3 (en) | 1996-11-13 |
| CA2179011C (en) | 1999-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0736022B1 (en) | 5-(2-imidazolinylamino)benzimidazole derivatives, their preparation and their use as alpha-2 adrenoceptor agonists | |
| HU219494B (hu) | 7-[(2-Imidazolidinilidén)-amino]-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| EP0735877B1 (en) | 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists | |
| EP0736020B1 (en) | 6-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists | |
| US5663189A (en) | 2-imidazolinylamino heterocyclic compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists | |
| US5578607A (en) | 6-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists | |
| RU2161967C2 (ru) | Соединения 7-(2-имидазолиниламино) хинолина, пригодные в качестве агонистов альфа-2-адренорецептора | |
| MXPA00005120A (en) | 5-(2-imidazolinylamino)-benzimidazole derivatives, their preparation and their use as .alpha. -adrenoceptor agonists with improved metabolic stability |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |