HU219489B

HU219489B - Indolszármazékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerészeti készítmények és eljárás előállításukra

Info

Publication number: HU219489B
Application number: HU9300593A
Authority: HU
Inventors: John Eugene Macor; Jolanta T. Nowakowski
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1992-03-05
Filing date: 1993-03-04
Publication date: 2001-04-28
Also published as: ATE218566T1; AU3733093A; UA39866C2; HU9300593D0; BR9306012A; RU94040914A; HUT64061A; CN1136566A; SK281938B6; CA2117643C; PT629199E; DE69331988D1; ZA931539B; JPH07500353A; CN1136432A; MY109298A; EP0629199A1; CN1136565A; EG20416A; CN1082815C

Abstract

A találmány szerinti, új, (I) általános képletű indolszármazékok ésgyógyszerészetileg elfogadható sói képletében A jelentése közvetlenkötés vagy 1–4 szénatomos alkiléncsoport; R1 jelentése hidrogénatomvagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; W jelentése oxigén- vagy kénatom; Xjelentése nitrogén- vagy szénatom; R4 jelentése (1–3 szénatomosalkil)-fenil-csoport. Ezek a vegyületek pszichoterapikumok ésszerotonin (5–HT) agonisták. A találmány tárgyához tartozik az (I)általános képletű vegyületek előállítása és a vegyületeket tartalmazógyógyszerészeti készítmények is. ŕ

Description

A találmány tárgya indolszármazékok és eljárás előállításukra, ezek előállításában alkalmazható intermedierek, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok migrén és egyéb rendellenességek kezelésében alkalmazhatók. A 4 839 377 és a 4 855 314 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, valamint a 313 397 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben (5-helyettesített)-(3-amino-alkil)-indol-származékokat ismertetnek. Ezek a vegyületek migrén kezelésében alkalmazhatók.

A 040 279 számú brit szabadalmi leírásban 3-amino-alkil-lH-indol-5-tio-amidokat és -karboxamidokat ismertetnek. Ezek a vegyületek magas vérnyomás, Raymond-betegség és migrén kezelésében alkalmazhatók.

A 303 506 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben 3-polihidropiridil-(5-helyettesített)-lH-indolokat ismertetnek. Ezek a vegyületek 5-HTj receptoragonisták, és érszűkítő hatással rendelkeznek, ezért hatásosan alkalmazhatók migrén kezelésében.

A 35 477 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben N-piperidinil-indolil-etil-alkán-szulfonamidszármazékokat ismertetnek. Ezek a vegyületek 5-HT, receptoragonisták, és érszűkítő hatással rendelkeznek, és ezért hatásosan alkalmazhatók fejfájás kezelésében. A 438 230, a 494 774 és a 497 512 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésekben indolhelyettesített 5 tagú heteroaromás vegyületeket ismertetnek. Ezek a vegyületek 5-HTi-szerű receptoragonista hatással rendelkeznek, és migrén vagy egyéb betegségek, amelyekre nézve ezeknek a receptoroknak a szelektív agonistáit megemlítjük, kezelésére használhatók.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói képletében

A jelentése közvetlen kötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport;

Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

W jelentése oxigén- vagy kénatom;

X jelentése nitrogén- vagy szénatom;

Rj jelentése (1-3 szénatomos alkil)-fenil-csoport.

A találmány szerinti vegyületek migrén és egyéb rendellenességek kezelésében alkalmazhatók.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak az összes optikai izomerek (például R és S sztereoizomerek bármelyik királis helyen), valamint ezek racém, diasztereomer vagy epimer elegye. Előnyösek a királis szénatomnál, amelyet az (I) általános képleten *-gal jelölünk, R abszolút konfigurációjú epimerek.

Hacsak másképp nem jelezzük, az alkilcsoportok, valamint az egyéb csoportokban lévő alkilcsoport lineáris vagy elágazó szénláncú lehet.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében A jelentése közvetlen kötés vagy -CH₂-; Rj jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport; W jelentése oxigénvagy kénatom; X jelentése nitrogén- vagy szénatom, és R₄ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos.

A következő előnyös vegyületek közül az (I) általános képletben *-gal jelölt királis szénatomnál R abszolút konfigurációjú epimerek az előnyösek.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen előnyösek a következő vegyületek: (R)-5-(4-benzil-1,3-tiazol-2-il)-3-(N-metil-pirrolidin-2il-metil)-lH-indol;

(R)-5-(4-benzil-l,3-tiazol-2-il)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;

(R)-5-(3-benzil-1,2,4-oxa-diazol-5-il)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol;

(R)-5-(3-benzil-l,2,4-oxa-diazol-5-il)-3-(pirrolidin-2il-metil)-lH-indol;

(R)-5-(3-benzil-1,2,4-oxa-diazol-5-il-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol; és (R)-5-(3-benzil-1,2,4-oxa-diazol-5-il-metil)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol.

A találmány tárgya továbbá magas vérnyomás, depresszió, szorongás, evési rendellenességek, elhízottság, gyógyszerfüggés, gyakori fejfájás, migrén, fájdalom, krónikus migrénroham és vascularis rendellenességekkel összefüggő fejfájás kezelésére alkalmas gyógyszerészeti készítmény. A találmány szerinti készítmény egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját, a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott hordozóanyagot tartalmazza.

Fentieken kívül a találmány tárgya továbbá a találmány szerinti vegyületek magas vérnyomás, depresszió, szorongás, evési rendellenességek, elhízottság, gyógyszerfüggés, gyakori fejfájás, migrén, fájdalom, krónikus migrénroham és vascularis rendellenességekkel összefüggő fejfájás ellen történő alkalmazásra. A találmány szerinti alkalmazás során az ilyen betegségben szenvedő emlősöknek (például embernek), a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját hatásos mennyiségben adagoljuk.

A találmány tárgya még elégtelen szerotonergik neurotranszmisszió következtében előálló rendellenességek, mint például depresszió, szorongás, evési rendellenességek, elhízottság, gyógyszerfüggés, gyakori fejfájás, migrén, fájdalom, krónikus migrénroham és vascularis rendellenességekkel együtt járó fejfájások, kezelésére alkalmas gyógyszerészeti készítmény, mely egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

A fentieken kívül a találmány tárgya még a találmány szerinti vegyületek a szerotonin részvételével lejátszódó elégtelen neurotranszmisszió következtében kialakuló rendellenességek, mint például depresszió, szorongás, evési rendellenességek, elhízottság, gyógyszerfüggés, gyakori fejfájás, migrén, fájdalom, krónikus migrénroham és vascularis rendellenességekkel együtt járó fejfájások ellen történő alkalmazásra, mely alkalmazás során az ilyen betegségben szenvedő emlősöknek (például embernek), a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg megfelelő sóját hatásos mennyiségben adagoljuk.

A találmány tárgya továbbá (II) általános képletű vegyületek, ahol a képletben A, W, X és R₄ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos; R_i3 jelentése (1-3 szénatomos alkil)-fenil-csoport, előnyösen benzilcso2

HU 219 489 Β port. Előnyösek a (II) általános képletű vegyületek, a képletrajzon *-gal jelölt királis szénatomjához tartozó, R epimerjei.

A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületek körébe tartoznak az összes optikai izomerek (például R és S sztereoizomerek bármelyik királis helyen), valamint ezek racém, diasztereomer vagy epimer elegye. Előnyösek a királis szénatomnál, amelyet a (II) általános képleten *-gal jelölünk, R abszolút konfigurációjú epimerek.

A találmány tárgya továbbá (III) általános képletű vegyületek, ahol a képletben A, W, X, R₄ és R₁₃ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos; R₁₄ jelentése halogénatom, mint például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen bróm- vagy jódatom.

A találmány szerinti (III) általános képletű vegyületek körébe tartoznak az összes optikai izomerek (például R és S sztereoizomerek bármelyik királis helyen), valamint ezek racém, diasztereomer vagy epimer elegye. Előnyösek a királis szénatomnál, amelyet a (III) általános képleten *-gal jelölünk, R abszolút konfigurációjú epimerek.

A (III) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazható intermedierek.

A találmány szerinti eljárást az A) reakcióvázlaton szemléltetjük. Az eljárás során egy (IV) és (V) általános képletű vegyületből, ahol a képletekben A, W, X, R₄, R₁₃, R₁₄ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és R₁₅ jelentése -COCF₃ képletű csoport, egy foszfin- és egy azo-dikarboxilát-vegyület alkalmazásával egy megfelelő oldószerben Mitsunobu-kapcsolóreakcióval (III) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Foszfinként alkalmazhatunk trialkil-foszfinokat és triaril-foszfinokat, előnyösen trifenil-foszfint. Azo-dikarboxilátként alkalmazhatunk dialkil-azo-dikarboxilátokat, előnyösen dietil-diazo-dikarboxilátot. A reakcióban oldószerként alkalmazhatunk diklór-metánt, étereket, mint például tetrahidrofúránt, dietil-étert vagy 1,4dioxánt, Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy acetonitrilt. Előnyös oldószer a tetrahidrofürán. A reakciót 0-65 °C hőmérsékleten előnyösen 25 °C hőmérsékleten játszatjuk le.

A (II) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületekből, ahol a képletben A, W, X, R₄ és R_]3 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, R₁₄ jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy jódatom, átmenetifémmel katalizált ciklizálásával állíthatjuk elő, egy megfelelő inért oldószerben egy fázistranszferkatalizátor és egy bázis jelenlétében. Katalizátorként alkalmazhatunk palládiumsókat, mint például palládium(II)-acetátot vagy palládium(II)-kloridot, előnyösen palládium(II)-acetátot, és ródiumsókat, mint például trisz(trifenil)-ródium(I)-kloridot. Oldószerként használhatunk Ν,Ν-dimetil-formamidot, acetonitrilt vagy Nmetil-pirrolidint. Előnyös oldószer az N,N-dimetilformamid. Fázistranszfer-katalizátorként alkalmazhatunk tetraalkil-ammónium-halogenideket és előnyösen tetra(n-butil)-ammónium-kloridot. A reakcióban bázisként alkalmazhatunk tercier aminokat, nátrium-hidrogén-karbonátot és nátrium-karbonátot. Bázisként előnyösen trietil-amint alkalmazunk. A reakciót körülbelül 60-180 °C hőmérsékleten, előnyösen 80-100 °C hőmérsékleten játszatjuk le.

Az (IB) általános képletű vegyületeket (Rj = -CH₃) a (II) általános képletű vegyületekből, ahol a képletben A, W, X és lejelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és R_n jelentése (1-3 szénatomos alkil)-fenil-csoport, előnyösen benzilcsoport, hidridredukcióval állíthatjuk elő, egy megfelelő hidrid redukálószerrel, inért oldószerben. Hidrid redukálószerként alkalmazhatunk lítium-alumínium-hidridet, diboránt, lítium-bór-hidridet vagy nátriumamidot. Előnyösen lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk. A reakcióban oldószerként használhatunk étereket, mint például dietil-étert, tetrahidrofúránt, 1,4-dioxánt vagy 1,2-dimetoxi-etánt. Oldószerként előnyösen tetrahidrofúránt alkalmazunk. A redukciót körülbelül 30-100 °C hőmérsékleten, előnyösen 65-70 °C hőmérsékleten játszatjuk le.

Az (IA) általános képletű vegyületeket (Rj=H) (II) általános képletű vegyületekből, ahol a képletben A, W, X,R₄ és R₁₃ jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, katalitikus redukcióval állítjuk elő. A katalitikus redukciót hidrogéngáz-atmoszférában, előnyösen 11Ο5-3 1Ο⁵ Pa nyomáson vagy hidrogénforrásként például ammónium-formiátot vagy hangyasavat alkalmazva egy inért oldószerben játszatjuk le. Katalizátorként alkalmazhatunk fémhordozós palládiumkatalizátort, Raney-nikkelt és platina-oxidot. Előnyösen szénhordozós palládiumkatalizátort alkalmazunk. A reakcióban oldószerként használhatunk 1-6 szénatomos alkoholokat, Ν,Ν-dimetil-formamidot, etil-acetátot vagy acetonitrilt. Oldószerként előnyösen etanolt alkalmazunk. A reakciót körülbelül 0-60 °C hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten játszatjuk le.

Az (IC) általános képletű vegyületeket (R₁ jelentése hidrogénatomtól eltérő) az (IA) általános képletű vegyületekből, ahol a képletben Rj jelentése hidrogénatom, R₄, W, X és A jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező alkilezésével állíthatjuk elő. Az alkilezést egy inért oldószerben egy Rj-LG általános képletű alkilezőszer, ahol a képletben LG jelentése megfelelő kilépőcsoport, és R[ jelentése a hidrogénatom kivételével a fentiekben megadott jelentésekkel megegyező, és egy bázis jelenlétében kivitelezzük. A megfelelő kilépőcsoportra példaként megemlítjük a következőket: -I, -Br, -Cl, -OSO₂Ph, -OSO₂CH₃ és -OSO₂CF₃. Alkilezőszerként alkalmazhatunk alkil-halogenideket, mint például -kloridokat, -bromidokat vagy -jodidokat, alkil-tozilátokat, alkil-mezilátokat, alkil-triftalátokat, α,β-telítetlen ketonokat, α,β-telítetlen észtereket, α,β-telítetlen amidokat vagy α,β-telítetlen nitrileket. Előnyösen alkil-halogenideket, még előnyösebben alkil-jodidokat alkalmazunk. Oldószerként használhatunk diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, acetonitrilt, tetrahidrofúránt, dietil-étert, dioxánt, Ν,Ν-dimetil-formamidot, etanolt, propánok vagy metanolt. Oldószerként előnyösen acetonitrilt alkalmazunk. A reakciót körülbelül 0-150 °C hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25-65 °C hőmérsékleten játszatjuk le.

HU 219 489 Β

Az (V) általános képletű vegyületeket a B reakcióvázlaton illusztrált eljárás szerint állítjuk elő. A reakcióvázlatnak megfelelően a (VI) általános képletű vegyületeket (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekből, ahol a képletekben n és R₁₃ jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, és R₁₆ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy alkil-aril-csoport, Wittig-reakció alkalmazásával egy megfelelő oldószerben állíthatjuk elő. Oldószerként használhatunk étereket, mint például dietil-étert, tetrahidrofüránt vagy 1,4-dioxánt. Oldószerként előnyösen tetrahidrofüránt alkalmazunk. A reakciót körülbelül -78-30 °C hőmérsékleten, előnyösen körülbelül -78 °C hőmérsékleten játszatjuk le.

Az (V) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületekből, ahol a képletben R₁₃ és R₁₆jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, hidridredukcióval állíthatjuk elő egy hidrid redukálószer alkalmazásával inért oldószerben. Hidrid redukálószerként alkalmazhatunk lítium-alumínium-hidridet, lítiumbór-hidridet, nátrium-bór-hidridet vagy diizobutil-alumínium-hidridet. Hidrid redukálószerként előnyösen diizobutil-alumínium-hidridet alkalmazunk. Oldószerként használhatunk étereket, mint például dietil-étert, tetrahidrofüránt, 1,4-dioxánt vagy 1,2-dimetoxi-etánt. Oldószerként előnyösen tetrahidrofüránt alkalmazunk. A redukciót körülbelül -100-0 °C hőmérsékleten, előnyösen -80 —70 °C hőmérsékleten játszatjuk le.

A kiindulási anyagként alkalmazott (VII) általános képletű vegyületeket a technika állásában járatos szakemberek számára ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, mint például az S. Kiyooka és társai által a J. Org. Chem., 5409 (1989) és Y. Hamada és társai, Chem. Pharm. Bull., 1921 (1982) által ismertetett eljárásokkal.

A (VIII) általános képletű vegyületeket a technika állásában járatos szakemberek számára ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, mint például az L. Fieser és társai által a Reagents fór Organic Synthesis John Wiley and Sons, New York, 1. kötet, 112 (1967).

A (IV) általános képletű vegyületeket a C reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint állíthatjuk elő. Ennek megfelelően egy (IX) általános képletű vegyületet oly módon állíthatunk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet, ahol a képletben A, W, X és R4 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, egy megfelelő oldószerben egy megfelelő bázis jelenlétében klónál, brómmal vagy jóddal reagáltatunk. A reakcióban előnyösen brómot alkalmazunk. Oldószerként használhatunk 1-6 szénatomos alkoholokat, diklór-metánt, kloroformot vagy szén-tetrakloridot. Oldószerként előnyösen metanolt alkalmazunk. A reakcióban megfelelő bázisként alkalmazhatunk trietil-amint, piridint, nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot. Előnyösen bázisként nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk. A reakciót körülbelül 0-65 °C hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten játszatjuk le.

A (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol a képletben A, W, X, R4 és R₁₄ jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, egy CF₃-CO-CO₂H általános képletű sav kloridjával vagy szimmetrikus anhidridjével egy megfelelő oldószerben és egy megfelelő bázis jelenlétében reagáltatunk. Savkloridként vagy anhidridként előnyösen trifluor-ecetsavanhidridet alkalmazunk. Oldószerként használhatunk diklór-metánt, kloroformot, valamint étereket, mint például tetrahidrofuránt, dietil-étert és 1,4-dioxánt. Oldószerként előnyösen diklór-metánt alkalmazunk. A reakcióban megfelelő bázisként trietil-amint, piridint vagy nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk. Bázisként előnyösen piridint használunk. A reakciót körülbelül 0-65 °C hőmérsékleten, előnyösen 25 °C hőmérsékleten játszatjuk le.

A kiindulási anyagként alkalmazott (XI) általános képletű vegyületeket a technika állásából jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő, mint például a 0 438 230 A2 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással.

Az olyan (IX) általános képletű vegyületeket, amelyekben W jelentése oxigénatom, X jelentése nitrogénatom oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (XII) és (XIII) általános képletű vegyületet, ahol a képletben A, R₄ és R₁₄ jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és R_l7 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, egy inért oldószerben egy bázis jelenlétében reagáltatunk, amint azt például a következő irodalmi helyeken ismertetik: P. Sauerberg és társai, J. Med. Chem. 687 (1991), G. A. Showell, J. Med. Chem., 1086 (1991) és a 0 438 230 A2 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés. Oldószerként alkalmazhatunk étereket, mint például tetrahidrofüránt, 1,4-dioxánt vagy dietil-étert, diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot vagy 1-6 szénatomos alkoholokat. Oldószerként előnyösen tetrahidrofüránt alkalmazunk. A reakcióban megfelelő bázisként alkalmazhatunk fémnátriumot, nátrium-hidridet, kálium-hidridet vagy kálium-terc-butoxidot. Bázisként előnyösen nátrium-hidridet alkalmazunk. A reakciót körülbelül 0-101 °C hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 66 °C hőmérsékleten játszatjuk le.

Amennyiben a (XII) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomból nem beszerezhetők, a következőképpen állíthatók elő: egy (XIV) általános képletű vegyületet, a képletben A és R₁₇ jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, klórral, brómmal vagy jóddal egy inért oldószerben, egy megfelelő bázis jelenlétében reagáltatunk. A reakcióban előnyösen brómot alkalmazunk. Oldószerként használhatunk 1-6 szénatomos alkoholokat, diklór-metánt, kloroformot vagy szén-tetrakloridot. Oldószerként előnyösen metanolt alkalmazunk. A reakcióban megfelelő bázisként alkalmazhatunk trietil-amint, piridint, nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot. Bázisként előnyösen nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk. A reakciót körülbelül 0-65 °C hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten játszatjuk le.

A (XIII) általános képletű vegyületeket a technika állásából jól ismert eljárással, mint például C. L. Bell és társai által a J. Org. Chem., 2873 (1964) irodalmi helyen ismertetett eljárással állíthatjuk elő.

A (XIV) általános képletű vegyületeket a technika állásából jól ismert eljárással, mint például E. Ferber és

HU 219 489 Β társai által a Chem. Bér., 839 (1939) irodalmi helyen ismertetett eljárással állíthatjuk elő.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a bázikus jellegűek különböző szervetlen vagy szerves savakkal sókat képezhetnek. Bár gyógyászati célra történő adagolásuknál kívánatos, hogy az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját állítsuk elő, a gyakorlatban sok esetben kívánatos, hogy a reakcióelegyből először az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg nem elfogadható sóját izoláljuk, majd ezután egyszerűen ezt a sót egy lúgos reagenssel szabad bázis formává alakítsuk, és ezután ezt a szabad bázist alakítsuk át gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá. A találmány szerinti eljárással előállított bázikus vegyületek savaddíciós sóját egyszerűen előállíthatjuk oly módon, hogy a bázikus vegyületet alapvetően ekvivalens mennyiségű ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk vizes oldószeres közegben vagy egy megfelelő szerves oldószeres közegben, mint például metanolban vagy etanolban. Az oldószer óvatos eltávolítása után a kívánt szilárd só formájú vegyületet kapjuk.

A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók képzéséhez olyan savakat alkalmazunk, amelyek nemtoxikus savaddíciós sókat képeznek, azaz olyan sókat, amelyek farmakológiailag elfogadható anionokat, mint például kloridot, bromidot, jodidot, nitrátot, szulfátot vagy hidrogén-szulfátot, foszfátot vagy savanyú foszfátokat, acetátot, laktátot, citrátot vagy savanyú citrátot, tartarátot vagy hidrogén-tartarátot, szukcinátot, maleátot, fumarátot, glükonátot, szacharátot, benzoátot, metánszulfonátot és pamoátot [l,l’-metilén-bisz(2-hidroxi-3-naftoát)-ot] tartalmaz.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek savas természetűek is, különböző farmakológiailag elfogadható kationokat tartalmazó bázisokkal sókat képesek kialakítani. Az ilyen sókra példaként megemlítjük az alkálifém- vagy alkáliföldfémsókat, ezen belül is a nátrium- és káliumsókat. Ezeket a sókat hagyományos eljárásokkal állíthatjuk elő. A gyógyszerészetileg elfogadható sók kialakításához olyan bázisokat alkalmazhatunk, amelyek nemtoxikus sókat képeznek a találmány szerinti eljárással előállított savas vegyületekkel. A nemtoxikus bázisok közül megemlítjük azokat, amelyek farmakológiailag elfogadható kationokat, mint például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumkationt szolgáltatnak. Ezeket a sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savas vegyületeket a kívánt farmakológiailag elfogadható kationt szolgáltató bázis vizes oldatával kezeljük, majd az oldószer eltávolításával az oldatot szárazra pároljuk, előnyösen csökkentett nyomás alkalmazásával. Egy másik lehetséges eljárás szerint a savas vegyületek rövid szénláncú alkanolos oldatát és a kívánt alkálifém-alkoxidot összekevetjük, majd a kapott oldatot szárazra pároljuk a fentiekben ismertetett módon. Mindkét esetben a reagenseket előnyösen sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk abból a célból, hogy a kívánt végterméket maximális hozammal kapjuk.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sói (a továbbiakban találmány szerinti hatóanyagok) hasznos pszichoterapikumok és hatékony szerotonin (5-HTj) agonisták, így hatásosan alkalmazhatók depresszió, szorongás, evési rendellenességek, elhízottság, gyógyszerfüggés, gyakori fejfájás, migrén, fájdalom, krónikus migrénroham és vascularis rendellenességekkel együtt járó fejfájások és egyéb, a szerotonin részvételével lejátszódó elégtelen idegi jelátvitel következtében kialakuló rendellenességek kezelésében. A találmány szerinti vegyületek központi idegrendszerre ható, magas vérnyomás elleni és értágító szerként is alkalmazhatók. A találmány szerinti hatóanyagok migrénellenes hatását oly módon vizsgáljuk, hogy meghatározzuk a sumatriptánhoz viszonyított hatását kutya izolált saphenus vénacsíkjának összehúzódásában [Ρ. P. A. Humphrey és társai által Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Ezt a hatást methiothepinnel, ami egy ismert szerotoninantagonista, lehet blokkolni. Ismert, hogy a sumatriptánt hatásosan lehet alkalmazni migrén kezelésében. Az is ismert, hogy a sumatriptán anesztetikummal érzéstelenített kutyák nyaki verőerének ellenállását szelektíven növeli. W. Fenwick és társai által Br. J. Pharmacol, 96, 83 (1989) közleménye szerint ez a tulajdonság a hatásosság szempontjából alapvető.

A szerotonin 5-HT_t agonista aktivitását in vitro receptorkötő meghatározással mérhetjük, az 5-HT_1Areceptorral kapcsolatban már ismertetett módon [D. Hoyer és társai, Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)] patkánycortexet alkalmazva receptorforrásként és a [³H]-8-OH-DPAT-t radioligandumként; és amint az 5-HT1D receptorra ismertették [R. E. Heuring és S. J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987)] marhakaudátot alkalmazva receptorforrásként és [³H]szerotonint radioligandumként. Az 5-HT] agonista hatást azoknak a szereknek tulajdonítjuk, amelyek IC50-értéke a fenti receptorkötő meghatározásokban 250 nmol vagy ennél kisebb.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményt egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal hagyományos módon különböző adagolási formára alakíthatjuk ki, így orális, bukkális, intranazális, parenterális, mint például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután, vagy rektális adagolásra megfelelő formára vagy inhalálással vagy befuvással történő bevitelhez megfelelő formára.

Orális adagoláshoz a készítményt például tabletta vagy kapszula formára alakíthatjuk, hagyományos módszerekkel, gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagok alkalmazásával. Ilyen segédanyagok a kötőanyagok, mint például előzselatinizált kukoricakeményítő, poli(vinil-pirrolidon) vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz; töltőanyagok, mint például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-foszfát; csúsztatószerek, mint például magnézium-sztearát, talkum vagy szilícium-oxid; szétesést elősegítő szerek, mint például burgonyakeményítő vagy nátrium-keményítő-glikolát; nedvesítőszerek, mint például nátrium-lauril-szulfát. A tablettákat a technika állásából jól ismert módszerekkel bevonattal láthatjuk el. Az orális adagolásra szánt folyékony készítmények lehetnek például oldat, szirup vagy szusz5

HU 219 489 Β penzió formájúak vagy közvetlenül a beadagolás előtt a száraz formájú hatóanyagból vízzel vagy egyéb megfelelő vivőanyaggal kialakított folyékony készítmények. A folyékony készítményeket hagyományos módszerekkel gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagok alkalmazásával alakíthatjuk ki. Ilyen segédanyagok a szuszpendálószerek, mint például szorbit szirup, metil-cellulóz vagy hidrogénezett ehető zsírok; emulgeálószerek, mint például lecitin vagy akác; nemvizes vivőanyagok, mint például mandulaolaj, olajos észterek vagy etil-alkohol; és konzerválószerek, mint például phidroxi-benzoesav-metil- vagy -propil-észter vagy szorbinsav.

Bukkális adagoláshoz a készítményeket hagyományos módszerekkel tabletta- vagy pasztillaformára alakíthatjuk.

Parenterális adagoláshoz a készítményeket injekció formában adagolható formára, beleértve a hagyományos katéterezési technikákat vagy infúziót is, alakítjuk. Az injekciós adagolásra szánt készítmények lehetnek dózisonkénti kiszerelési formában, például ampullákban vagy több dózist tartalmazó tárolókban, konzerválószerrel elegyítve. A készítmények formája lehet például szuszpenzió, oldat vagy olajos vagy vizes emulzió, és ennek megfelelően a készítmények tartalmazhatnak különböző formálószereket, mint például szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket. Egy másik lehetséges megoldás szerint a por formájú hatóanyagot a használat előtt egy megfelelő vivőanyaggal, mint például steril, pirogénmentes vízzel elegyítve alakítjuk ki a megfelelő adagolási formát.

Rektális adagoláshoz a készítményeket például kúp- vagy irrigálószer formára alakíthatjuk ki hagyományos kúpalapok, mint például kakaóvaj vagy egyéb gliceridek alkalmazásával.

Intranazális vagy inhalációs adagoláshoz a találmány szerinti hatóanyagot oldat vagy szuszpenzió formájában egy pumpás spray-tárolóból a páciens nyomja vagy pumpálja ki, vagy aeroszolpermet formájában egy nyomás alatti tárolóból vagy porlasztóból egy megfelelő hajtógáz, mint például diklór-difluor-metán, triklórfluor-metán, diklór-tetrafluor-etán vagy szén-dioxid juttatja ki. Nyomás alatti aeroszolkiszerelési formánál a dózisegységet egy megfelelő szelep biztosítja. A nyomás alatti tároló vagy porlasztó a hatóanyagot oldat vagy szuszpenzió formájában tartalmazhatja. Az inhalátorokhoz vagy befüvatóeszközökhöz alkalmazható kapszulákat vagy patronokat (például zselatinból kialakított) oly módon alakíthatjuk ki, hogy a találmány szerinti hatóanyagot és egy megfelelő por formájú alapot, mint például laktózt vagy keményítőt, porkeverék formájában tartalmazzák.

Orális, parenterális vagy bukkális adagolásnál egy átlagos felnőtt fentiekben ismertetett valamely betegségének (például migrén) kezelésére a javasolt dózis 0,1-200 mg hatóanyag/dózisegység, amelyet naponként 1 -4 alkalommal lehet beadagolni.

Aeroszoladagolásnál egy átlagos felnőtt fentiekben ismertetett valamely betegségének (például migrén) kezelésére az aeroszoladagokat vagy „puff’-okat úgy kell beállítani, hogy az adagonként 20-1000 pg hatóanyagot tartalmazzon. Az aeroszolos adagolási formánál egy teljes napi adag 100 pg-10 mg közötti. Az adagolást naponta többször végezheti a páciens, például 2-szer, 3-szor, 4-szer vagy 8-szor, egyszerre egy, kettő vagy három dózist adagolva.

A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákon keresztül mutatjuk be. A példák végén megadott olvadáspontok nem korrigált értékek. Az NMR-adatokat ppm-ben (d) adjuk meg az oldószerminta deutériumtartalmához rendelhető referenciajelre vonatkoztatva. A fajlagos forgatóképességet szobahőmérsékleten határozzuk meg nátrium-D-vonal (589 nm) alkalmazásával. A tömegspektrumok felvételénél, hacsak másként nem jelezzük, elektronütközéses (El, 70 eV) körülményeket alkalmazunk.

Az oszlopkromatográfíát 32-63 pm szemcseméretű szilikagél alkalmazásával nitrogéngáznyomás alatt (flash-kromatográfia) kivitelezzük. Szobahőmérséklet alatt 20-25 °C hőmérsékletet értünk.

7. példa

Általános eljárás 3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)lH-indol-származékok előállítására 3-(N-benzil-oxikarbonil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol-származékokból hidridredukcióval

0,152 g (4,00 mmol, 2 mólekvivalens) lítium-alumínium-hidridet és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó elegybe állandó keverés közben, 0 °C hőmérsékleten gyorsan 2,00 mmol 3-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-l-il-metil)-lH-indolt és 5 ml vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és egymás után 0,25 ml vizet, 0,25 ml 15 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 0,75 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegyet 25 °C hőmérsékleten, 30 percen át kevertetjük, leszűqük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot körülbelül 50 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk. Eluensként diklór-metán: metanol :ammónium-hidroxi (9:1:0,1) oldatot vagy egyéb megfelelő oldószerrendszert alkalmazva. A megfelelő 3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indolt kapjuk. Ezt az eljárást követve a következő vegyületeket állítjuk elő.

A) (R)-5-(4-Benzil-l,3-tiazol-2-il)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-2H-indol

Kiindulási anyagként (R)-5-(4-benzil-l,3-tiazol-2-il)3-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-2H-mdolt alkalmazunk. A kromatografáláshoz eluensként 5 tömeg% trietil-amint tartalmazó etil-acetátot használunk. A cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában kapjuk. Hozam: 71%, olvadáspont: 146,0-148,0 °C.

¹³C-NMR (CDClj) δ: 169,8, 157,1, 139,3, 137,3,

129.2, 128,5, 126,4, 125,7, 123,2, 121,2, 117,6, 114,8,

113.2, 111,5, 66,6, 57,5, 40,8, 38,1, 31,4, 29,6, 21,9.

Kis felbontású tömegspektrum (LRMS) (m/z, relatív intenzitás): 387 (M+,4), 303 (34), 155 (30), 147 (17), 115 (18), 85 (63), 84 (100), 83 (57).

[a]²⁵=+68° (CHC1₃, c=l,0).

HU 219 489 Β

Elemanalízis a C₂₄H₂₅N₃S.l/4 H₂0 összegképletre:

C (%)	H(%)	N (%)
számított: 73,54,	6,56,	10,72,
talált: 73,50,	6,53,	10,57.

B) (R)-5-(3-Benzil-l,2,4-oxa-diazol-5-il)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol

Kiindulási anyagként (R)-5-(3-benzil-l,2,4-oxa-diazol-5-il)-3-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)ΙΗ-indolt alkalmazunk. A fentiekben ismertetett oszlopkromatográfiás módszerrel, a cím szerinti vegyületet sárgásbarna, szilárd anyag formájában kapjuk. Hozam: 34%.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 8,48 (s, IH), 8,36 (s, IH), 7,91 (dd, J=8 és 2 Hz, IH), 7,43-7,25 (m, 6H), 7,12 (s, IH), 4,13 (s, 2H), 3,28-3,15 (m, 2H), 2,77-2,68 (m, IH), 2,53 (m, IH), 2,46 (s, 3H), 2,26 (q, J=8 Hz, IH), 1,92-1,74 (m, 2H), 1,74-1,54 (m, 2H).

Nagy felbontású tömegspektrum (HRMS) a C₂₃H₂₄N₄O összegképletre: számított: 372,1945; talált: 372,1978.

C) (R)-5-(3-Benzil-l,2,4-oxa-diazol-5-il-metil)-3(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol

Kiindulási anyagként (R)-5-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il-metil)-3-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin2-il-metil)-lH-indolt alkalmazunk. A fentiekben ismertetett oszlopkromatográfiás módszerrel, a cím szerinti vegyületet bézs színű gyanta formájában kapjuk. Hozam: 24%.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 8,10 (széles s, IH), 7,47 (s, IH), 7,34-7,18 (m, 6H), 7,08 (dd, J=8 és 2 Hz, IH), 7,04 (széles s, IH), 4,25 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,22-3,07 (m, 2H), 2,66-2,55 (m, IH), 2,54-2,43 (m, IH), 2,42 (s, 3H), 2,24 (q, J=8 Hz, IH), 1,86-1,69 (m, 2H), 1,68-1,50 (m, 2H).

Nagy felbontású tömegspektrum (HRMS) a C₂₄H₂₆N₄O összegképletre: számított: 386,2070; talált: 386,2074.

2. példa

Általános eljárás 3-(pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol-származékok előállítására 3-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol-származékokból katalitikus redukcióval

2,00 mmol 3-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-lH-indolt, 0,20 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort és 15 ml abszolút etanolt tartalmazó elegyet 3 χ 10⁵ Pa nyomású hidrogéngáz-atmoszférában 4-24 órán át a kiindulási anyagtól függően rázunk. A reakcióelegyet ezután diatómaföldön átszűqük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot körülbelül 10 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán: metanol: ammónium-hidroxid (8:2:0,2) oldatot vagy egyéb megfelelő oldószerrendszert alkalmazva. A megfelelő 3-(pirrolidin-2-ilmetil)-lH-indolt kapjuk.

A fenti eljárást követve a következő vegyületeket állítjuk elő.

A) (R)-5-(4-Benzil-l,3-tiazol-2-il)-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-lH-indol

Kiindulási anyagként (R)-5-(4-benzil-l,3-tiazol-2il)-3-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-lHindolt alkalmazunk, és a reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten 24 órán át melegítjük. A kromatografáláshoz eluensként diklór-metán: metanol: ammónium-hidroxid (9:1:0,l) oldatot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk amorf, szilárd anyag formájában. Hozam: 12%.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 9,1 (széles s, indol NH), 8,17 (d, J=l,4 Hz, IH), 7,74 (dd, J=l,6 és 8,5 Hz, IH), 7,35-7,21 (m, 6H), 7,01 (s, IH), 6,67 (s, IH), 4,22 (s, 2H), 3,5 (széles s, NH), 3,41-3,29 (m, IH), 3,03-2,73 (m,4H), 1,94-1,61 (m, 3H), 1,49-1,38 (m, IH).

13C-NMR (CDC1₃) δ: 169,9, 157,0, 139,2, 129,2,

128,5, 127,7, 126,4, 125,5, 123,8, 121,2, 117,3, 113,3, 111,7, 59,2,46,0, 38,1, 31,5, 31,1, 24,9.

Nagy felbontású tömegspektrum (HRMS) a C₂₃H₂₃N₃S összegképletre: számított: 374,1615; talált: 374,1691.

3. példa

Általános eljárás 3-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol-származékok előállítására 1(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-[N-(2-halogén-fenilj-N-trifluor-acetil-aminoJ-propén-származékok palládiumkatalizált ciklizálásával

2,00 mmol l-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2il)-3-[N-(2-halogén-fenil)-N-trifluor-acetil-amino]-propént, 2,00 mmol tetrabutil-ammónium-kloridot és 0,089 g (0,40 mmol, 0,2 mólekvivalens) palládium(II)acetátot feloldunk 8 ml trietil-amin és 4 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében, és a reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában, 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot megosztjuk 25 ml etil-acetát és 25 ml víz elegyében. Az etilacetátos réteget eltávolítjuk, és a vizes réteget 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot körülbelül 50 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként 40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt vagy egyéb, megfelelő oldószerrendszert alkalmazva. A megfelelő 3-(N-benzil-oxikarbonil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol-származékot kapjuk.

A fenti eljárást követve a következő vegyületeket állítjuk elő.

A) (R)-5-(4-Benzil-l ,3-tiazol-2-il)-3-(N-benzil-oxikarbonil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol

Kiindulási anyagként (R)-l-(N-benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-il)-3-{N-[2-bróm-4-(4-benzil-l,3-tiazol-2il)-fenil]-N-trifluor-acetil-amino}-propént alkalmazunk. A kromatografálásnál eluensként 1:3-2:5 között változó térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyeket alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga, habos anyag formájában. Hozam: 58%.

HU 219 489 Β

Kis felbontású tömegspektrum (FAB LRMS) (m/z, relatív intenzitás): 509 (M+, 37), 508 (M+, 100), 462 (5), 372 (8), 304 (33).

Nagy felbontású tömegspektrum (FAB HRMS) a [C₃₁H₃₀N₃O₂S.H]⁺ összegképletre: számított: 509,2139; talált: 509,2106.

Elemanalízis a C₃₁H₃₀N₃O₂S.l/2 C₄H_gO₂ (etil-acetát) összegképletre:

c (%)	H(%)	N (%)
számított: 71,71,	6,20,	7,60,
talált: 71,55,	5,82,	7,64.

B) (R)-5-(3-Benzil-l,2,4-oxa-diazol-5-il)-3-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol

Kiindulási anyagként (R)-l-(N-benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-il)-3-{N-[2-bróm-4-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-N-trifluor-acetil-amino}-propént alkalmazunk. Az oszlopkromatografálással a fentiekben ismertetett oldószerrendszert alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga, gyantás anyag formájában. Hozam: 74%. R_f=0,41 (hexán/EtOAc 50:50).

Nagy felbontású tömegspektrum (HRMS) a [C₃₀H₂₉N₄O₃] összegképletre: számított: 493,2288; talált: 493,2240.

C) (R)-5-(3-Benzil-1,2,4-oxa-diazol-5-il-metil)-3(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol

Kiindulási anyagként (R)-l-(N-benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-il)-3- {N-[2-bróm-4-(3-benzil-1,2,4-oxa-diazol-5-il-metil)-fenil]-N-trifluor-acetil-amino}-propént alkalmazunk. Az oszlopkromatografálással a fentiekben ismertetett oldószerrendszert alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk világos, sárgásbarna, gyantás anyag formájában. Hozam: 61%. R_f=0,063 (hexán/EtOAc 50:50).

Nagy felbontású tömegspektrum (HRMS) a [C₃iH₃₁N₄O₃] összegképletre: számított: 507,2396; talált: 507,2387.

4. példa

Általános eljárás l-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-(N-2-halogén-fenil)-N-(trifluor-acetil-amino)-propén-származékok előállítására Mitsunobu kapcsolóeljárással 2-halogén-N-trifluor-acetil-anilinek és l-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-hidroxi-propén kapcsolásával

2,00 mmol l-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2il)-3-hidroxi-propént (R vagy S izomer vagy racém elegy) (2,5 mmol, 1,25 mólekvivalens) 2-halogén-Ntrifluor-acetil-anilint, 0,655 g (2,50 mmol, 1,25 mólekvivalens) trifenil-foszfin és 15 ml vízmentes tetrahidrofüránt tartalmazó kevert oldathoz 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában 0,39 ml (2,48 mmol, 1,25 mólekvivalens) dietil-azo-dikarboxilátot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet lassan két óra alatt 25 °C-ra melegítjük, majd további 12 órán át 25 °C-on nitrogéngáz-atmoszférában kevertetjük. A kapott reakcióoldatot csökkentett nyomás alkalmazásával bepároljuk, a maradékot körülbelül 150 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként megfelelő oldószerrendszert alkalmazva. A megfelelő l-(N-benziloxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-[N-(2-halogén-fenil)-Ntrifluor-acetil-aminoj-propén-származékot kapjuk. A fenti általános eljárást követve a következő vegyületeket állítjuk elő.

A) (R)-l-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3{N-[2-bróm-4-(4-benzil-l,3-tiazol-2-il)-fenil]-N-trifluor-acetil-amino} -propén

Kiindulási anyagként 4-(4-benzil-l,3-tiazol-2-il)-2bróm-l-trifluor-acetil-amino-benzolt és (R)-l-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-hidroxi-propént alkalmazunk. A kromatografálásnál eluensként 1-5 térfogat% között változó étertartalmú diklór-metánt alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk fehér, habos anyag formájában. Hozam: 97%.

Kis felbontású tömegspektrum (FAB LRMS) (m/z, relatív intenzitás): 686 (MH₂ ⁺, 100), 685 (M⁺, 60), 684 (M⁺, 90), 640 (23), 578 (15), 441 (17), 371 (20).

Nagy felbontású tömegspektrum (FAB HRMS) a [C₃₃H₂₉BrF₃N₃O₃S.H]⁺ összegképletre [⁷⁹Br-rel és ³²S-nel]:

számított: 684,1145;

talált: 684,1157.

B) (R)-l-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3{N-[2-bróm-4-(3-benzil-l,2,4-oxa-diazol-5-il)-fenil]N-trifluor-acetil-amino} -propén

Kiindulási anyagként 4-(3-benzil-l,2,4-oxa-diazol5-il)-2-bróm-l-trifluor-acetil-amino-benzolt és (R)-l(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-hidroxi-propént alkalmazunk. A kromatografálásnál eluensként 1-5 térfogat% között változó étertartalmú diklór-metánt alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk sűrű, sárga olaj formájában. Hozam: 88%. R_f=0,32 (CHC1₃).

Kis felbontású tömegspektrum (LRMS) (m/z, relatív intenzitás): 669 (M⁺, 25).

C) (R)-l-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3{N-[2-bróm-4-(3 -benzil-1,2,4-oxa-diazol-5-il-metil)-fenil]-N-trifluor-acetil-amino}-propén

Kiindulási anyagként 4-(3-benzil-l,2,4-oxa-diazol5-il)-metil-2-bróm-l-trifluor-acetil-amino-benzolt és (R)-l-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-hidroxipropént alkalmazunk. A kromatografálásnál eluensként 1-5 térfogat% között változó étertartalmú diklórmetánt alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk sűrű, sárga olaj formájában. Hozam: 90%. R_f=0,75 (CHC1₃-CH₃OH 20:1).

Kis felbontású tömegspektrum (LRMS) (m/z, relatív intenzitás): 683 (M⁺, 18).

5. példa (R)-l-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-hidroxi-propén előállítása

3,03 g (10,00 mmol) (R)-3-(N-benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-il)-2-propénsav-etil-észtert és 75 ml vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó kevert oldatba -78 °C hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 22,0 ml 1,0 mólos diizobutil-alumínium-hidrid hexános oldatát (22,0 mmol, 2,2 mólekvivalens) csepegtetjük. A kapott

HU 219 489 Β oldatot nitrogéngáz-atmoszférában -78 °C hőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, körülbelül 2 óra alatt. A reakcióelegybe 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a vizes elegyet háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografáljuk, eluensként dietil-éter/hexán (1:1) elegyet alkalmazva. 1,41 g (5,40 mmol) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, tiszta, olajos anyag formájában. Hozam: 54%.

'H-NMR (CDC1₃) δ: 7,40-7,25 (m, 5H), 5,75-5,53 (m, 2H), 5,20-5,00 (m, 2H), 4,38 (széles m, 1H), 4,06 (széles d, J=13,7 Hz, 3H), 3,45 (széles t, J=7,0 Hz, 1H), 2,03-1,68 (m, 4H).

[a]²⁵=+34 °C (MeOH, c=l,0).

Nagy felbontású tömegspektrum (HRMS) a C15H! 9NO3 összegképletre: számított: 261,1365; talált: 261,1356.

6. példa (R)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-2-propénsav-etil-észter előállítása

1,17 g (5,00 mmol) N-karbobenzil-oxi-pirrolidin2-karboxaldehidet és vízmentes tetrahidrofüránt tartalmazó kevert oldatba -78 °C hőmérsékleten 2,09 g (6,00 mmol, 1,2 mólekvivalens) (karboetoxi-metilén)-trifenil-foszforánt adagolunk szilárd anyag formájában. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át nitrogéngáz-atmoszférában kevertetjük, majd 1 órán át nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot körülbelül 100 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként 20 térfogat% dietil-étert tartalmazó hexánt alkalmazva. 1,11 g (3,65 mmol) cím szerinti vegyületet kapunk, tiszta, színtelen, olajos anyag formájában. Hozam: 73%.

Ή-NMR (CDClj) δ: 7,34-7,25 (m, 5H), 6,89-6,76 (m, 1H), 5,88-5,74 (m, 1H), 5,18-5,05 (m, 2H), 4,60-4,43 (m, 1H), 4,17 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,55-3,40 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 3H), 1,28 (t, J=7,l Hz, 3H).

¹³C-NMR (CDCJ) (Megjegyzés: a nitrogén lassú inverziója következtében az NMR-spektrumon a termék két konformetje látható.) δ: 166,3, 154,7, 147,9, 147,4,

136,6, 128,4, 127,9, 120,9, 66,9, 65,8, 60,4, 58,1, 57,7, 46,8,46,4, 31,6, 30,8,23,6,22,8,22,6,15,3,14,2.

7. példa

Általános eljárás 2-halogén-N-trifluor-acetil-anilin-származékok előállítására 2-halogén-anilinek és trifluor-ecetsavanhidrid reakciójával

2,00 mmol 2-halogén-anilint, 0,18 ml (2,22 mmol, 1,1 mólekvivalens) piridint és 10 ml vízmentes diklórmetánt tartalmazó kevert oldatba 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában 0,31 ml (2,19 mmol, 1,1 mólekvivalens) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten, 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a vizes elegyet háromszor 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Amennyiben szükséges, a terméket körülbelül 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként változó koncentrációban etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. A megfelelő 2-halogén-N-trifluor-acetil-anilin-származékot kapjuk. A fenti általános eljárást követve a következő vegyületeket állítjuk elő:

A) 4-(4-Benzil-1,3-tiazol-1 -il)-2-bróm-1 -trifluor-acetil-amino-benzol

Kiindulási anyagként 4-(4-benzil-l,3-tiazol-2-il)-2bróm-anilint alkalmazunk. Az extrakciós maradékot 10 ml dietil-éter/hexán (1:1) elegyében trituráljuk. A cím szerinti vegyületet fehér, por formájú anyag formájában kapjuk, olvadáspont: 102,0-104,0 °C.

¹³C-NMR (CDCJ) δ: 164,9, 158,0, 138,7, 134,1,

132,6, 130,1, 129,1, 128,6, 126,8, 126,6, 121,8, 115,2, 114,4,38,0.

Elemanalízis a [C_lgH₁₂F₃BrN₂OS] összegképletre
C(%)	H(%)	N (%)
számított: 48,99,	2,74,	6,35,
talált: 48,72,	2,58,	6,29.

B) 4-(3-Benzil-1,2,4-oxa-diazol-5-il)-2-bróm-1 -trifluor-acetil-amino-benzol

Kiindulási anyagként 4-(3-benzil-l,2,4-oxa-diazol5-il)-2-bróm-anilint alkalmazunk. Az oszlopkromatografálást a fentiekben ismertetett módon végezzük. A cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában kapjuk. Hozam: 81%, olvadáspont: 152,0-153,0 °C.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 8,64 (széles s, 1H), 8,53 (d, J=8 Hz, 1H), 8,38 (d, J=2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J=8 és 2 Hz, 1H), 7,40-7,26 (m, 5H), 4,14 (s, 2H).

Kis felbontású tömegspektrum (LRMS) (m/z, relatív intenzitás): 426 (M⁺, 85).

C) 4-(3-Benzil-l,2,4-oxa-diazol-5-il-metil)-2bróm-1 -trifluor-acetil-amino-benzol

Kiindulási anyagként 4-(3-benzil-l,2,4-oxa-diazol5-il-metil)-2-bróm-anilint alkalmazunk. Az oszlopkromatografálást a fentiekben ismertetett módon végezzük. A cím szerinti vegyületet sárga gyanta formájában kapjuk. Hozam: 90%.

Ή-NMR (CDCJ) δ: 8,59 (széles s, 1H), 8,36 (széles s, 1H), 8,22 (széles, J=8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H) 7,24-7,32 (m, 5H), 4,10 (s, 2H), 4,01 (s, 2H).

Kis felbontású tömegspektrum (LRMS) (m/z, relatív intenzitás): 440 (M+, 90).

8. példa

4-(4-Benzil-l,3-tiazol-2-il)-2-bróm-anilin

1,66 g (7,18 mmol) 4-amino-3-bróm-benztioamidot és 1,36 g (8,07 mmol, 1,1 mólekvivalens) 1klór-3-fenil-acetont [Tarhouni, R. és társai, Tetrahedron Letters, 835 (1984)] és 18 ml abszolút etanolt tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában, 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és

HU 219 489 Β a maradékot megosztjuk 20 ml etil-acetát és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. Az etilacetátos réteget eltávolítjuk, és a vizes réteget kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd maradékot körülbelül 175 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként 1:4-1:1 között változó térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyeket alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga, szilárd anyag formájában. Hozam: 68%, olvadáspont: 110-115 °C.

13C-NMR (CDC1₃) δ: 166,8, 157,1, 145,6, 139,1,

130,7, 129,1, 128,6, 126,9, 126,4, 125,4, 115,3, 113,2,

109,2, 38,0.

Elemanalízis a [C₁₆H₁₃BrN₂S] összegképletre:

C(%)	H(%)	N (%)
számított: 55,66,	3,79,	8,11,
talált: 55,36,	3,71,	7,92.

9. példa

4-Amino-3-bróm-benztioamid előállítása

6,92 g (35,1 mmol) 4-amino-3-bróm-benzonitrilt, 17,7 ml (105 mmol, 3 mólekvivalens) dietil-ditiofoszfátot és 160 ml abszolút etanolt tartalmazó kevert oldatba 0 °C hőmérsékleten 30 percen át közepes sebességgel hidrogén-klorid-gázt vezetünk be. A kapott reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldatban szuszpendáljuk, majd a vizes elegyet háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot körülbelül 300 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként 1:50-1:20 között változó térfogatarányú aceton/diklór-metán elegyeket alkalmazva. 1,02 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga, amorf, szilárd anyag formájában. Hozam: 25%.

•H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9,41 (széles s, NH), 9,13 (széles s, NH), 8,11 (d, J=2,l Hz, 1H), 7,78 (dd, J=2,l és 8,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,03 (s, 2NH).

TLC: Rb_f=0,15 (1 térfogat% dietil-étert tartalmazó diklór-metán).

10. példa

Általános eljárás 2-halogén-4-(l,2,4-oxa-diazol-5il)-anilin-származékok vagy 2-halogén-4-(l,2,4-oxadiazol-5-il-metil)-anilin-származékok előállítására a megfelelő 4-amino-3-halogén-benzoesav-alkil-észterek vagy 2-(4-amino-3-halogén-fenil)-ecetsav-alkil-észterek és fenil-acetamid-oxim kondenzációjával

0,33 g (2,2 mmol, 1,1 mólekvivalens) fenil-acetamid-oximot [C. L. Bell és társai, J. Org. Chem. 2873 (1964)] és 10 ml vízmentes tetrahidrofúránt tartalmazó kevert oldatba 87 mg (2 mmol, 60 tömeg%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet adunk, majd a kapott reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegybe ezután 1 mmol 4-amino-3-halogén-benzoesav-alkil-észtert vagy 2-(4-amino-3-halogén-fenil)-ecetsav-alkil-észtert és 5 ml vízmentes tetrahidrofúránt tartalmazó oldatot adunk, majd a kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 10 ml vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegyet háromszor 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton vizmentesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroformot alkalmazva. A megfelelő 2-halogén-4-(l,2,4-oxadiazol-5-il)-anilin-származékot vagy 2-halogén-4(1,2,4-oxa-diazol-5-metil)-anilin-származékot kapjuk. A fenti általános eljárást követve a következő vegyületeket állítjuk elő.

A) 4-(3-Benzil-1,2,4-oxa-diazol-5-il)-2-bróm-anilin

Kiindulási anyagként 4-amino-3-bróm-benzoesavmetil-észtert alkalmazunk. Az oszlopkromatografálást a fentiekben ismertetett módon végezzük. A cím szerinti vegyületet kapjuk sárgásbarna, szilárd anyag formájában. Hozam: 33%, olvadáspont: 144-145 °C.

•H-NMR (CDClj) δ: 8,18 (d, J=2 Hz, 2H, 1H), 7,82 (dd, J=8 és 2 Hz, 1H), 7,39-7,25 (m, 5H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H).

Kis felbontású tömegspektrum (LRMS) (m/z, relatív intenzitás): 330 (M⁺, 90).

B) 4-(3-Benzil-l,2,4-oxa-diazol-5-il-metil)-2-brómanilin

Kiindulási anyagként 2-(4-amino-3-bróm-fenil)ecetsav-etil-észtert alkalmazunk. Az oszlopkromatografálást a fentiekben ismertetett módon végezzük. A cím szerinti vegyületet kapjuk sárga gyanta formájában. Hozam: 41%.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 7,34-7,24 (m, 6H), 7,00 (dd, J=8 és 2 Hz), 6,69 (d, J=8 és 2 Hz, 1H), 6,69 (d, J=8 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,01 (s, 2H).

Kis felbontású tömegspektrum (LRMS) (m/z, relatív intenzitás): 334 (M⁺, 15).

11. példa

Általános eljárás 2-bróm-anilin-származékok előállítására anilinek brómozásával

2,00 mmol anilint, 0,21 g (2,50 mmol, 1,25 mólekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonátot és 10 ml metanolt tartalmazó kevert reakcióelegybe 0 °C hőmérsékleten 0,113 ml (2,19 mmol, 1,1 mólekvivalens) brómot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 25 °C hőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban felvesszük. A vizes elegyet háromszor 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot körülbelül 50 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként megfelelő oldószerrendszert alkalmazva. A megfelelő 2-bróm-anilin-származékot kapjuk. A fentiekben ismertetett általános eljárást követve a következő vegyületeket állítjuk elő.

HU 219 489 Β

A) 4-Amino-3-bróm-benzonitril

Kiindulási anyagként 4-amino-benzonitrilt alkalmazunk. A kromatografálásnál eluensként 1:5-1:3 között változó térfogatarányú, etil-acetát/hexán elegyeket alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk fehér, szilárd anyag formájában. Hozam: 71%.

Ή-NMR (CDClj δ: 7,65 (d, J=2,l Hz, IH), 7,34 (dd, J=2,l és 8,1 Hz), 6,71 (d, J=8,0 Hz, IH), 4,6 (széles s, 2NH); TLC: R,=0,25 etil-acetát/hexán (1:3).

B) 4-Amino-3-bróm-benzoesav-metil-észter

Kiindulási anyagként 4-amino-benzoesav-metil-észtert alkalmazunk. A kromatografálásnál eluálószerként etil-acetát/hexán (1:4) elegyet alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk narancssárga, olajos anyag formájában. Hozam: 36%.

•H-NMR (CDClj) δ: 8,09 (d, J=2 Hz, IH), 7,75 (dd, J=9 és 2 Hz, IH), 6,71 (d, J=9 Hz, IH), 4,49 (széles s, 2H), 3,84 (s, 3H).

Nagy felbontású tömegspektrum (HRMS) (m/z, relatív intenzitás): 230 (M⁺, 100).

C) 2-(4-Amino-3-bróm-fenil)-ecetsav-etil-észter

Kiindulási anyagként 2-(4-amino-fenil)-ecetsavetil-észtert alkalmazunk. A kromatografálásnál eluálószerként etil-acetát/hexán (1:4) elegyet alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk világosbarna, olajos anyagformájában. Hozam: 25%.

•H-NMR (CDC1₃) δ: 7,33 (d, J=2 Hz, IH), 7,02 (dd, J=8 és 2 Hz, IH), 6,76 (dd, J=8 Hz, IH), 4,11 (q, J=7 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 1,23 (t, J=7 Hz, 3H).

Kis felbontású tömegspektrum (LRMS) (m/z, relatív intenzitás): 258 (M⁺, 100).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol a képletben

A jelentése közvetlen kötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport;

Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

W jelentése oxigén- vagy kénatom;

X jelentése nitrogén- vagy szénatom;

R4 jelentése (1-3 szénatomos alkil)-fenil-csoport; azzal jellemezve, hogy (a) Rj helyén -CH₃ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy Rj helyében -CO₂Rj₃ csoportot, ahol R₁₃ jelentése (1-3 szénatomos alkil)-fenil-csoport, tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy hidrid redukálószenei reagáltatunk;

(b) Rj helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy Rj helyében -CO₂Rj₃ csoportot, ahol R_!3 jelentése (1-3 szénatomos alkil)-fenil-csoport, tartalmazó (I) általános képletű vegyületet katalitikus körülmények között hidrogéngázzal redukálunk;

(c) Rj helyében 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy Rj helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy Rj-LG általános képletű alkilezőszerrel, ahol a képletben LG jelentése egy megfelelő kilépőcsoport, és Rj jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy bázis jelenlétében reagáltatunk; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek cisz-epimerjeinek előállítására, ahol a képletben A, R_1; R₄, X és W jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben A jelentése közvetlen kötés vagy -CH₂-; Rj jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, W jelentése oxigén- vagy kénatom, X jelentése nitrogénvagy szénatom, és R₄ jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadottakkal azonos, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek cisz-epimerjeinek az előállítására, amelyek képletében A, Rj, Rj, X és W jelentése a 3. igénypont tárgyi körében megadottakkal azonos, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (R)-5-(4-benzil-1,3-tiazol-2-il)-3-(N-metil-pirrolidin2-il-metil)-1 H-indol;

(R)-5-(4-benzil-1,3-tiazol-2-il)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-l H-indol;

(R)-5-(3-benzil-l,2,4-oxa-diazol-5-il)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;

(R)-5-(3-benzil-1,2,4-oxa-diazol-5-il)-3-(pirrolidin-2il-metil)-l H-indol;

(R)-5-(3-benzil-l,2,4-oxa-diazol-5-il-metil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol; és (R)-5-(3-benzil-l,2,4-oxa-diazol-5-il-metil)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol a képletben

A jelentése közvetlen kötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport;

Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

W jelentése oxigén- vagy kénatom;

X jelentése nitrogén- vagy szénatom;

Ríj jelentése (1-3 szénatomos alkil)-fenil-csoport.
7. A 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek cisz-epimeijei, ahol a képletben A, Rj, R₄, W és X jelentése a 6. igénypontban megadott.
8. A 6. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése közvetlen kötés vagy -CH₂-; Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, W jelentése oxi11

HU 219 489 Β gén- vagy kénatom, X jelentése nitrogén- vagy szénatom, és R₄ jelentése a 6. igénypontban megadottakkal azonos.
9. A 8. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek cisz-epimeijei, ahol a képletben A, R_b R₄, W és X jelentése a 8. igénypontban megadott.
10. A 6. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (R)-5-(4-benzil-l,3-tiazol-2-il)-3-(N-metil-pirrolidin2-il-metil)-1 H-indol;

(R)-5-(4-benzil-l,3-tiazol-2-il)-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-l H-indol;

(R)-5-(3-benzil-1,2,4-oxa-diazol-5-il)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;

(R)-5-(3-benzil-l,2,4-oxa-diazol-5-il)-3-(pirrolidin-2il-metil)-lH-indol;

(R)-5-(3-benzil-l,2,4-oxa-diazol-5-il-metil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-l H-indol; és (R)-5-(3-benzil-l,2,4-oxa-diazol-5-il-metil)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol.
11. A (II) általános képletű vegyületek, ahol a képletben

A jelentése közvetlen kötés vagy 1 -4 szénatomos alkiléncsoport;

W jelentése oxigén- vagy kénatom;

X jelentése nitrogén- vagy szénatom;

R₄ jelentése (1-3 szénatomos alkil)-fenil-csoport;

R₁₃ jelentése (1-3 szénatomos alkil)-fenil-csoport.
12. A 11. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek cisz-epimeijei.
13. A 11. igénypont szerinti olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol a képletben A jelentése közvetlen kötés vagy -CH₂-; W jelentése oxigén- vagy kénatom; X jelentése nitrogén vagy szénatom; R4 és R₁₃ jelentése all. igénypontban megadott jelentésekkel azonos.
14. A 13. igénypont szerinti vegyületek cisz-epimerjei.
15. A (III) általános képletű vegyületek, ahol a képletben

A jelentése közvetlen kötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport;

W jelentése oxigén- vagy kénatom;

X jelentése nitrogén- vagy szénatom;

R₄ jelentése (1-3 szénatomos alkil)-fenil-csoport;

R₁₃ jelentése (1-3 szénatomos alkil)-fenil-csoport;

R_I4 jelentése halogénatom.
16. A 15. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületek cisz-epimeijei.
17. A 15. igénypont szerinti olyan (III) általános képletű vegyületek, ahol a képletben A jelentése közvetlen kötés vagy -CH₂-; W jelentése oxigén- vagy kénatom; X jelentése nitrogén- vagy szénatom; R4, R₁₃ és R|₄ jelentése a 15. igénypontban megadottakkal azonos.
18. A 17. igénypont szerinti vegyületek cisz-epimerjei.
19. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját - ahol a képletben A, W, X, R| és I<t jelentése a 6. igénypontban megadottakkal azonos - és gyógyszerészetileg megfelelő hordozó- és/vagy egyéb segédanyagot tartalmaz.
20. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját - ahol a képletben A, W, X, Rí és lejelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos - és gyógyszerészetileg megfelelő hordozóés/vagy egyéb segédanyagot összekeverünk, és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.