[go: up one dir, main page]

HU218677B - Azetidinonszármazékok és eljárás előállításukra - Google Patents

Azetidinonszármazékok és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU218677B
HU218677B HU9201802A HU9201802A HU218677B HU 218677 B HU218677 B HU 218677B HU 9201802 A HU9201802 A HU 9201802A HU 9201802 A HU9201802 A HU 9201802A HU 218677 B HU218677 B HU 218677B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
groups
ethyl
alkyl
formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
HU9201802A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT64307A (en
HU9201802D0 (en
Inventor
Koichi Hirai
Yuji Iwano
Hiroo Koyama
Takahide Nishi
Kozo Oda
Akira Yoshida
Original Assignee
Sankyo Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co. Ltd. filed Critical Sankyo Co. Ltd.
Publication of HU9201802D0 publication Critical patent/HU9201802D0/hu
Publication of HUT64307A publication Critical patent/HUT64307A/hu
Publication of HU218677B publication Critical patent/HU218677B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Earth Drilling (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekbenR1 hidrogénatom vagy a következőkben felsorolt hidroxi védőcsoportokvalamelyike: alkanoilcsoportok; halogénezett 2–6 szénatomosalkanoilcsoportok; alkoxi-alkanoil-csoportok; aril-karbonil-csoportok;tetrahidropiranilcsoportok; tetrahidrotiopirán-2-il-csoportok;tetrahidrofuranilcsoport; tetrahidrotienilcsoport; triszubsztituáltszililcsoportok; alkoxi-alkil-csoportok; halogénezett alkoxi-alkil-csoportok; halogénezett etilcsoportok; aril-szelenil-csoporttalszubsztituált etilcsoportok; aralkilcsoportok; halogénatommal vagytriszubsztituált szililcsoporttal adott esetben helyettesített alkoxi-karbonil-csoportok; alkenil-oxi-karbonil-csoportok; és aralkoxi-karbonil-csoportok; R2 alkilcsoport; R3 piridilcsoport, amely adottesetben alkilcsoporttal helyettesített; kinolilcsoport; vagyfenilcsoport, amely egy – C(Y)NR5R6 általános képletű csoporttal ésadott esetben még egy alkilcsoporttal helyettesített, és a –C(Y)NR5R6általános képletben Y oxigén- vagy kénatomot jelent, és R5 és R6egymástól függetlenül alkilcsoportot vagy fenil- csoportot jelent vagyegyütt –(CH2)m– láncot alkot, és az utóbbiban m értéke 3, 4, 5 vagy 6,vagy pedig R5 és R6 együtt morfolinocsoportot alkot azzal anitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak; és Z jelentése kénatom vagyoxigénatom, és amelyek antibiotikus hatású karbapenemvegyületekelőállításának közbenső termékei. ŕ

Description

A jelen találmány egy sor új azetidinonszármazékra vonatkozik, amelyek bizonyos karbapenem antibiotikumok előállításához közbenső termékként használhatók.
A karbapenemvegyületek az (A) képlettel ábrázolható alapvető szerkezettel rendelkeznek.
Azok a karbapenem antibiotikumok, amelyek az 1-es helyzetben nem tartalmaznak helyettesítőt, potenciálisan nagyon hasznos vegyületek, mivel rendkívüli antibakteriális hatást fejtenek ki. Sajnos azonban ezek a vegyületek kémiailag nem stabilak, és ráadásul in vivő érzékenyek a dehidropeptidáz I enzimre. Ez az enzim, amely a karbapenem antibiotikumok béta-laktám-gyűrűjét hidrolizálja, az emlősök szövetében, például a vesekéregben található, és sok, egyébként értékes béta-laktám nagymértékű lebomlásáért felelős állatokban, többek között emberekben, így jelentősen csökkenti azok értékét. Ezen hátrányok ellenére ezek a karbapenem antibiotikumok egyre nagyobb tért hódítanak a bakteriális fertőzések kezelésében. Másrészt az 1 béta-helyzetben helyettesített karbapenem antibiotikumok kémiailag stabilak, és rezisztensek a dehidropeptidáz I enzimmel szemben. Ezen karbapenemvegyületek egyikét sem találták meg a természetben, így a vegyületeket kémiai szintézissel kell előállítani. Mint más biológiailag aktív vegyület esetében is, a vegyületekben levő néhány atom térbeli konfigurációja fontossággal bír, és a legérdekesebb vegyületek többgyűrűs szerkezetűek, amely szerkezeti váz a (B) általános képlettel jellemezhető. A képletben minden R szimbólum a legkülönfélébb helyettesítőcsoportokat jelenti, amelyek között vannak egészen bonyolultak is, és a képletben az R-rel jelölt csoportok azonosak vagy különbözők lehetnek, bár általában eltérők. Az ilyen vegyületek elnevezésénél a szakterületen a képleten feltüntetett számozási rendszert alkalmazzák, és a leírásban mi is ezt használjuk.
Az ilyen vegyületek előállításához egy különféle szubsztituenseket tartalmazó azetidinon gyűrűrendszert kell szintetizálni, előnyösen a kívánt végső konfigurációval. Ez általában nehéznek bizonyul, noha számos kísérletet tettek már ezzel kapcsolatban. Például a 4 895 939 és 4 772 683 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a (C) képletű vegyület szintézisét írják le, amely képletben tBu terc-butil-csoportot és Me metilcsoportot jelent, mégpedig oly módon, hogy a (D) képletű vegyületet (terc-butil-dimetil-szilil)-trifluor-acetáttal [ennek képlete CF3COOSi(CH3)2tBu] reagáltatják bázis jelenlétében, és így az (E) és (F) képletű vegyületek 75:25 arányú keverékét kapják. Ezt a keveréket aztán a (G) képletű vegyülettel viszik reakcióba Lewis-sav jelenlétében, amikor is a kívánt (C) képletű vegyülethez jutnak.
Többen beszámoltak arról, hogy a (H) képletű vegyület 2R-izomeijét, amely az lbéta-metil-karbapenem antibiotikumok szintézisének egyik nagyon fontos közbenső terméke, az S-fenil-tiopropionátból készített szilil-enol-éterből és (3R,4R)-3-[(lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4-acetoxi-2-azetidinonból vagy annak 1-trimetil-szilil-származékából elő lehet állítani [T. Shibata és munkatársai, Tetrahedron Letters, 26, 4793 (1985); C. U. Kim és munkatársai, Tetrahedron Letters,
28, 507 (1987); A. Martel és munkatársai, Can. J. Chem., 66, 1537 (1988)].
A fenti közleményekben leírt szintézisekben azonban a (H) képletű tiopropionsavszármazék 2R- és 2Sizomerje 1,6:1, 1:19 és 1:9 arányban képződik. így a kívánt 2R-izomert aránylag kis mennyiségben, és a legtöbb esetben a kevésbé hasznos 2S-izomer sokkal nagyobb mennyiségével vagy legalábbis jelentős mennyiségével alkotott keverék formájában kapják, amelyből az elkülönítése nehéz, költséges és nem hatékony.
Ezért szükség van a kívánt karbapenem antibiotikumok prekurzorának az előállításához egy olyan módszerre, amely lehetővé teszi, hogy a szükséges vegyületeket jobb hozammal, a kívánt izomert főtermékként, és ne jelentős mennyiségű, nem kívánt izomerrel kapott keverék formájában kapják.
A jelen találmány célja ezért egy sor új azetidinonszármazék rendelkezésre bocsátása, amely vegyületek különféle karbapenemszármazékok, többek között hasznos antibiotikumok előállításához közbenső termékként használhatók.
A további célok és előnyök a leírás további részéből válnak nyilvánvalóvá.
A jelen találmány szerinti vegyületek (I) általános képletűek, amely képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy a következőkben felsorolt hidroxi védőcsoportok valamelyike:
1-25 szénatomos alkanoilcsoportok; halogénezett 2-6 szénatomos alkanoilcsoportok; az alkoxirészben 1 - 5 és az alkanoilrészben 2-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkanoil-csoportok; aril-karbonil-csoportok, amelyeknél az arilrész 6-10 szénatomot tartalmaz, és adott esetben szubsztituálva van 1-3, azonos vagy eltérő szubsztituenssel, éspedig 1-5 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil- és 6-10 szénatomos arilcsoportok közül megválasztott szubsztituenssel; tetrahidropiranilcsoportok, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak halogénatomok és 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül megválasztott szubsztituenssel;
tetrahidrotiopirán-2-il-csoportok, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal;
tetrahidrofuranilcsoport;
tetrahidrotienilcsoport;
triszubsztituált szililcsoportok, amelyekben mind a három vagy kettő vagy egy helyettesítő 1-5 szénatomos alkilcsoport, és ennek megfelelően a helyettesítők egyike sem vagy egy vagy két helyettesítő, 6-10 szénatomos arilcsoport;
az alkoxi- és alkilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoportok;
halogénezett, az alkoxi- és alkilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoportok; halogénezett etilcsoportok;
az arilrészben 6-10 szénatomot tartalmazó arilszelenil-csoporttal szubsztituált etilcsoportok; aralkilcsoportok, amelyek az alkilrészben 1 -4 szénatomot tartalmaznak, és az alkilrész egy, kettő vagy
HU 218 677 Β három 6-14 szénatomos arilcsoporttal szubsztituált, mely arilcsoportok maguk is adott esetben szubsztituálva lehetnek halogénatommal vagy
1-5 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy cianocsoporttal;
halogénatommal vagy az előzőkben definiált triszubsztituált szililcsoporttal adott esetben helyettesített, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok; az alkenilrészben 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi-karbonil-csoportok; és aralkoxi-karbonil-csoportok, amelyeknél az aralkilrész a korábbiakban definiált, és az arilgyűrű adott esetben helyettesítve lehet 1-5 szénatomos alkoxiés nitrocsoportok közül megválasztott egy vagy kettő helyettesítővel;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése piridilcsoport, amely adott esetben
1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített; kinolilcsoport; vagy fenilcsoport, amely egy -C(Y)NR5R6 általános képletű csoporttal és adott esetben még egy
1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, és a -C(Y)NR5R6 általános képletben Y oxigén- vagy kénatomot jelent, és R5 és R6 egymástól függetlenül
1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy együtt -(CH2)m- láncot alkot, és az utóbbiban m értéke 3, 4, 5 vagy 6, vagy pedig R5 és R6 együtt morfolinocsoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak; és
Z jelentése kénatom vagy oxigénatom.
A találmány kiterjed ezen vegyületek előállítási eljárására és karbapenemszármazékok előállítására való felhasználására is, amelyeket részletesebben a következőkben ismertetünk.
Ezen vegyületek konfigurációja fontos, ezért általában azokat az (I) általános képletű vegyületeket tartjuk előnyösnek, amelyeknek konfigurációját az (la) általános képlet szemlélteti.
Mivel a találmány szerinti vegyületek más vegyületek szintézisének hasznos közbenső termékei, és maguk nem használatosak hatóanyagként, a vegyületben levő azon csoportok természete, amelyek csak arra szolgálnak, hogy a molekula egy csoportját vagy részét a célvegyületek előállítása során a támadástól megvédjék, nem döntő fontosságú. Ezek a csoportok a hidroxi védőcsoportok, amelyek R1 helyén állhatnak. A találmány értelmében tehát R1 jelentésében a korábbiakban felsorolt hidroxi védőcsoportok hasznosíthatók, amelyek megismerhetők a „Protective Groups in Organic Synthesis” című könyv (megjelent 1981-ben a John Wiley and Sons amerikai kiadó gondozásában Greene, Theodora W. tollából) 2. fejezetéből.
Az előzőkben említett védőcsoportok közül szerintünk a következő csoportok előnyösek: a triszubsztituált szililcsoportok, így a terc-butil-dimetil-szilil-, trimetil-szilil- és trietil-szilil-csoport; az adott esetben helyettesített benzil-oxi-karbonil-csoport, így a benziloxi-karbonil- és a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport; és az alifás acilcsoportok, így az acetil-, klór-acetil- és metoxi-acetil-csoport. Még előnyösebbek a triszubsztituált szililcsoportok, különösen a terc-butil-dimetilszilil- és a trimetil-szilil-csoport, még inkább a tercbutil-dimetil-szilil-csoport.
A megfelelő karbapenemvegyületek, amelyeket a jelen találmány szerinti vegyületekből állítunk elő, az -OR1 csoport helyén hidroxicsoportot tartalmaznak, azaz az R1 jelentése előnyösen hidrogénatom, úgyhogy a védőcsoportot el kell távolítani, mielőtt a kapott vegyület a gyógyászatban felhasználásra kerül. Szerepe tehát egyszerűen a jelen találmány szerinti vegyületek előállítása és a vegyületeknek a kívánt karbapenemvegyületekké való átalakítása során a hidroxicsoport védelme.
R2 1-6 szénatomos alkilcsoportként lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport, ezek közül példaként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, 2-metil-butil-, 1-etil-propil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil- és izohexilcsoportot említjük. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1 -4 szénatomos alkilcsoportokat, különösen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és izobutilcsoportokat, amelyek közül a metil- és etilcsoport előnyösebb, és a metilcsoport a legelőnyösebb.
R3 jelentésében a piridilcsoport helyettesítetlen vagy az előzőkben említett alkilcsoportok valamelyikével helyettesített lehet. A piridilcsoport maga 2-, 3vagy 4-piridilcsoport lehet, és ha helyettesített, a helyettesítők számát a helyettesíthető helyzetek száma (4) és az esetleges térbeli gátlás korlátozza. Általában a helyettesítők száma előnyösen 1 vagy 2, még előnyösebben 1. A piridilcsoport, akár helyettesítetlen, akár helyettesített, előnyösen 2-piridilcsoport. Noha a csoport a példával későbbiekben szemléltetett (a) helyettesítők közül eggyel vagy többel helyettesített lehet, az előnyös helyettesített csoportok például a következők: 3-metil-2-piridil-, 4-metil-2-piridil-, 5-metil-2-piridil-,
2-metil-3-piridil-, 4-metil-3-piridil-, 5-metil-3-piridil-,
2- metil-4-piridil-, 3-metil-4-piridil-, 5-metil-4-piridil-,
3- etil-2-piridil-, 4-etil-2-piridil-, 5-etil-2-piridil-, 2-etil3-piridil-, 4-etil-3-piridil-, 5-etil-3-piridil-, 2-etil-4-piridil-, 3-etil-4-piridil- és 5-etil-4-piridil-csoport, amelyek közül a 3-metil-2-piridil-, 4-metil-2-piridil- és az 5-metil-2-piridil-csoportok még előnyösebbek.
Ha R3 kinolilcsoportot jelent, akkor előnyös a 2kinolilcsoport.
A helyettesítetlen piridil- és kinolilcsoport különösen előnyös, és a piridilcsoport a legelőnyösebb.
R3 jelentésében a fenilcsoport karbamoilcsoporttal vagy -CONR5R6 általános képletű heterociklusos karbonilcsoporttal, tiokarbamoilcsoporttal vagy -CSNR5R6 általános képletű heterociklusos tiokarbonilcsoporttal lehet helyettesítve, ahol R5 és R6 jelentése a fenti. Emellett a fenilcsoporthoz adott esetben még az előzőkben említett alkilcsoportok valamelyike kapcsolódhat.
Ha R5 és R6 alkilcsoportot jelent, az 1-6 szénatomos és egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Az ilyen csoportokra példákat már R2 jelentésével kapcsolatban
HU 218 677 Β említettünk. Ezek közül a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és pentilcsoport előnyös, a metil-, etil- és propilcsoport még előnyösebb, és az etilcsoport a legelőnyösebb.
A jelen találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját képezik azok az (I) és (la) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 hidrogénatom vagy az előzőkben definiált hidroxi védőcsoport;
R2 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 piridilcsoport, amely helyettesítetlen vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített; vagy kinolilcsoport; és
Z kénatom.
Ezek közül a vegyületek közül egy még előnyösebb csoportot azok alkotnak, amelyek (I) és (la) általános képletében
R1 hidrogénatom; triszubsztituált szililcsoport, amelyben mind a három vagy két vagy egy helyettesítő
1- 5 szénatomos alkilcsoport, és a helyettesítők egyike sem, vagy egy vagy két helyettesítő arilcsoport, amelynek jelentése a fenti; 1-6 szénatomos alkanoilcsoport; 2-6 szénatomos halogénezett alkanoilcsoport; alkoxi-alkanoil-csoport, amelyben az alkoxirész 1-5 szénatomos és az alkanoilrész
2- 6 szénatomos; aralkoxi-karbonil-csoport, amelyben az arilrész jelentése a fenti, és az alkilrész 1 -4 szénatomos;
R2 metil- vagy etilcsoport;
R3 piridilcsoport, amely helyettesítetlen vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített; vagy kinolilcsoport; és
Z kénatom.
Ezen vegyületek legelőnyösebb csoportját azok az (I) és (la) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben
R1 hidrogénatom; triszubsztituált szililcsoport, amelyben mind a három vagy két vagy egy helyettesítő
1- 5 szénatomos alkilcsoport, és a helyettesítők egyike sem, vagy egy vagy két helyettesítő arilcsoport, amelynek jelentése a fenti; 1 -6 szénatomos alkanoilcsoport; 2-6 szénatomos halogénezett alkanoilcsoport; alkoxi-alkanoil-csoport, amelyben az alkoxirész 1-5 szénatomos és az alkanoilrész
2- 6 szénatomos; vagy aralkoxi-karbonil-csoport, amelyben az arilrész jelentése a fenti, és az alkilrész 1 -4 szénatomos;
R2 metil- vagy etilcsoport;
R3 piridilcsoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy metilcsoporttal helyettesített; vagy kinolilcsoport; és
Z kénatom.
A jelen találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportját azok az (I) és (la) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben
R1 hidrogénatom vagy az előzőkben definiált hidroxi védőcsoport;
R2 metilcsoport;
R3 fenilcsoport, amely egy -C(Y)R5R6 általános képletű csoporttal helyettesített és más csoporttal nem helyettesített, vagy még egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített;
Y oxigén- vagy kénatom; és R5 és R6 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy együtt egy -(CH2)m- általános képletű csoportot alkot, amelyben m értéke 3, 4, 5 vagy 6, vagy R5 és R6 morfolinocsoportot alkot a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak; és
Z kénatom.
A találmány szerinti vegyületek ezen másik csoportjába tartozók közül egy még előnyösebb csoportba sorolhatók azok az (I) és (la) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 hidrogénatom; triszubsztituált szililcsoport, amelyben mind a három vagy kettő vagy egy helyettesítő
1-5 szénatomos alkilcsoport, a helyettesítők egyike sem, vagy egy vagy két helyettesítő arilcsoport, amelynek jelentése a fenti; 1-6 szénatomos alkanoilcsoport; 2-6 szénatomos halogénezett alkanoilcsoport; alkoxi-alkanoil-csoport, amelyben az alkoxirész 1-5 szénatomos és az alkanoilrész 2-6 szénatomos; vagy aralkil-oxi-karbonil-csoport, amelyben az arilrész jelentése a fenti, az alkilrész 1-4 szénatomos;
R2 metilcsoport;
R3 fenilcsoport, amely egy -CONR5R6 általános képletű csoporttal helyettesített és más csoporttal nem helyettesített, vagy még egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, és R5 és R6 egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy együtt egy -(CH2)m- általános képletű csoportot alkot, amelyben m értéke 2, 3 vagy 4; és
Z kénatomot jelent.
A találmány szerinti vegyületek e fenti, második csoportját alkotó (I) és (la) általános képletű vegyületek közül azok a legelőnyösebbek, amelyekben R1 hidrogénatom;
triszubsztituált szililcsoport, amelyben mind a három, kettő vagy egy helyettesítő 1-5 szénatomos alkilcsoport, és a helyettesítők egyike sem vagy egy vagy két helyettesítő arilcsoport, amelynek jelentése a fenti;
1- 6 szénatomos alkanoilcsoport;
2- 6 szénatomos halogénezett alkanoilcsoport; alkoxi-alkanoil-csoport, amelyben az alkoxirész
1-5 szénatomos és az alkanoilrész 2-6 szénatomos; vagy aralkil-oxi-karbonil-csoport, amelyben az arilrész jelentése a fenti és az alkilrész 1 -4 szénatomos;
R2 metilcsoport;
R3 fenilcsoport, amely egy -CONR5R6 általános képletű csoporttal helyettesített és más csoporttal nem helyettesített, vagy még egy metilcsoporttal helyettesített; és R5 és R6 egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy együtt -(CH2)4-, -(CH2)5- vagy -(CH2)6- csoportot képez; és
Z kénatom.
A találmány szerinti vegyületek szükségszerűen tartalmaznak néhány aszimmetriás szénatomot, ezért opti4
HU 218 677 Β kai izomerek, például az (la) általános képlettel jellemzett izomerek formájában létezhetnek. Emellett a különböző helyettesítőktől függően más optikai és geometriai izomerek is lehetségesek. Noha az összes ilyen izomert egyetlen képlettel ábrázoljuk, a találmány kiterjed minden ilyen izomer és ezek elegyeinek alkalmazására is. Ahol a jelen találmány szerinti vegyületeket keverék formájában kapjuk, ezeket a szokásos rezolválási eljárásokkal elválaszthatjuk. Más esetben, amikor megfelelő, az izomerek elegyét használjuk fel. Azonban emlékeztetni kívánunk arra, hogy a jelen találmány előnye abban van, hogy a kívánt 1 béta-izomert könnyen és jó hozammal kapjuk.
A jelen találmány szerinti vegyületek jellemző példáit az (1-1)-(1-3) általános képletek szemléltetik, amelyekben a különböző helyettesítőcsoportok jelentését a megfelelő táblázatban adjuk meg, azaz az (I— 1) általános képletű vegyületek helyettesítőit az 1. táblázatban, az (1-2) általános képletűekét a 2. táblázatban és az (1-3) általános képletűekét a 3. táblázatban soroljuk fel. A táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk:
Ac acetil
Boz benzoil
Bu butil
iBu izobutil
tBu terc-butil
Bz benzil
Et etil
Me metil
Ph fenil
Pn pentil
Pr propil
iPr izopropil
Pm propionil
Pyr piridil
Quin kinolil
1. táblázat
A vegyület száma R1 R2 R3
1-1. tBuMe2Si- Me 2-Pyr
1-2. tBuMe2Si- Me 3-Me-2-Pyr
1-3. tBuMe2Si- Me 4-Me-2-Pyr
1-4. tBuMe2Si- Me 5-Me-2-Pyr
1-5. tBuMe2Si Me 2-Quin
A vegyület száma R1 R2 R3
1-6. tBuMe2Si- Et 2-Pyr
1-7. tBuMe2Si- Me 3-MeO-2-Pyr
1-8. Me3Si- Me 2-Pyr
1-9. Me3Si- Me 3-Me-2-Pyr
1-10. BzO.CO- Me 2-Pyr
1-11. P-NO2BzO.CO- Me 2-Pyr
1-12. Ac Me 2-Pyr
1-13. CICHjCO- Me 2-Pyr
1-14. BzO.CO Me 3-Me-2-Pyr
1-15. p-NO2BzO.CO Me 3-Me-2-Pyr
1-16. BzO.CO- Me 2-Quin
1-17. Me3Si- Et 2-Pyr
1-18. tBuMe2Si- Me 2-Pyr
1-19. tBuMe2Si- Me 2-Pyr
1-20. tBuMe2Si- Me 2-Pyr
1-21. tBuMe2Si- Me 2-Pyr
1-22. tBuMe2Si- Me 3-Me-2-Pyr
1-23. tBuMe2Si- Me 3-Me-2-Pyr
1-24. tBuMe2Si- Me 3-Me-2-Pyr
1-25. tBuMe2Si- Me 3-Me-2-Pyr
1 26. H Me 2-Pyr
1-27. H Me 3-Me-2-Pyr
1-28. H Me 4-Me-2-Pyr
1-29. H Me 5-Me-2-Pyr
1-30. H Me 2-Quin
1-31. H Et 2-Pyr
1-32. H Me 2-Pyr
1-33. H Me 2-Pyr
1-34. H Me 2-Pyr
1-35. H Me 2-Pyr
1-36. H Me 3-Me-2-Pyr
1-37. H Me 3-Me-2-Pyr
1-38. H Me 3-Me-2-Pyr
1-39. H Me 3-Me-2-Pyr
2. táblázat
A vegyület száma R1 R3a R5 R6 Y z
2-1. tBuMe2Si- H Me Me 0 s
2-2. tBuMe2Si- H Et Et 0 s
2-3. tBuMe2Si- H Pr Pr 0 s
2-4. tBuMe2Si- H iPr iPr 0 s
HU 218 677 Β
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1 R3a R5 R6 Y z
2-5. tBuMe2Si- H Me Et 0 s
2-6. tBuMe2Si- H iBu iBu O s
2-7. tBuMe2Si- H Bu Bu 0 s
2-8. tBuMe2Si- H Et Pr 0 s
2-9. tBuMe2Si- H Pn Pn 0 s
2-10. Me3Si- H Et Et o s
2-11. Me3Si- H Me Me 0 s
2-12. Me3Si- H Pr Pr 0 s
2-13. Me3Si- H Me Et 0 s
2-14. Me3Si- H Et Pr 0 s
2-15. Me3Si- H iBu iBu 0 s
2-16. tBuMe2Si- H Me Ph o s
2-17. tBuMe2Si- H Et Ph o s
2-18. tBuMe2Si- H Pr Ph o s
2-19. tBuMe2Si- H Bu Ph 0 s
2-20. p-NO2BzO.CO- H Me Et 0 s
2-21. p-NO2BzO.CO- H Et Et 0 s
2-22. p-NO2BzO.CO- H Et Pr 0 s
2-23. p-NO2BzO.CO- H Me Me 0 s
2-24. p-NO,BzO.CO- H Pr Pr 0 s
2-25. p-NO2BzO.CO- H Et Bu 0 s
2-26. tBuMe2Si- 3-Me Et Et 0 s
2-27. tBuMe2Si- 6-Me Et Et 0 s
2-28. tBuMe2Si- 3-Me Me Me o s
2-29. tBuMe2Si- 6-Me Me Me 0 s
2-30. tBuMe2Si- 3-Me Me Et o s
2-31. tBuMe2Si- 3-Me Et Pr 0 s
2-32. tBuMe2Si- 6-Me Et Et 0 0
2-33. tBuMe2Si- H Et Et o 0
2-34. tBuMe2Si- H Me Me 0 0
2-35. tBuMe2Si- H Pr Pr o 0
2-36. tBuMe2Si- 3-Me Et Et 0 o
2-37. tBuMe2Si- H Et Et s s
2-38. tBuMe2Si- H Me Me s s
2-39. tBuMe2Si- H Pr Pr s s
2-40. tBuMe2Si- 6-Me Et Et s s
2-41. tBuMe2Si- 6-Me Pr Pr s s
2-42. tBuMe2Si- 6-Me Me Me s s
2-43. H H Me Me 0 s
2-44. H H Et Et 0 s
2-45. H H Pr Pr 0 s
2-46. H H iPr iPr 0 s
2-47. H H Me Et 0 s
HU 218 677 Β
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1 R3a R5 R6 Y z
2-48. H H iBu iBu O s
2-49. H H Bu Bu 0 s
2-50. H H Et Pr 0 s
2-51. H H Pn Pn 0 s
2-52. H 3-Me Et Et 0 s
2-53. H 6-Me Et Et o s
2-54. H H Et Et 0 0
2-55. H H Me Me 0 0
2-56. H H Pr Pr 0 0
2-57. H 3-Me Et Et 0 0
2-58. H H Et Et s s
2-59. H H Me Me s s
2-60. H H Pr Pr s s
2-61. H 6-Me Et Et s s
2-62. H 6-Me Pr Pr s s
2-63. H 6-Me Me Me s s
3. táblázat
A vegyület száma R1 R3a A Y z
3-1. tBuMe2Si- H -(CH2)3- 0 s
3-2. tBuMe2Si- H -(CH2)4- 0 s
3-3. tBuMe2Si- H -(CH2)5- 0 s
3-4. tBuMe2Si- H -(CH2)6- 0 s
3-5. tBuMe2Si- H (CH2)2O(CH2)2- 0 s
3-6. tBuMe2Si- H -(CH2)2O(CH2)3- o s
3-7. tBuMe2Si- H -(CH2)4O(CH2)4- o s
3-8. tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)2O(CH2)2- 0 s
3-9. tBuMe2Si- 6-Me -(CH2)2O(CH2)2- 0 s
3-10. tBuMe2Si- 6-Me -(CH2)6- 0 s
3-11. tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)3- 0 s
3-12. tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)3- 0 s
3-13. tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)4- 0 s
3-14. tBuMe2Si- 6-Me -(ch2)4- 0 s
3-15. tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)5- 0 s
3-16. tBuMe2Si- 6-Me -(CH2)5- 0 s
3-17. tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)6- 0 s
3-18. tBuMe2Si- H -(CH2)5- 0 0
3-19. tBuMe2Si H -(CH2)4- 0 0
3-20. tBuMe2Si H -(CH2)5- s s
3-21. tBuMe2Si- H -(ch2)4- s s
3-22. tBuMe2Si- 3-Me (CH2)5- s s
HU 218 677 Β
3. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1 R3a A Y z
3-23. tBuMe2Si- 6-Me -(CH2)6- s s
3-24. tBuMe2Si- H -(CH2)6- o 0
3-25. tBuMe2Si- 6-Me -(CH2)6- o 0
3-26. tBuMe2Si- H -(CH2)4- o s
3-27. tBuMe2Si- H -(CH2)5- 0 s
3-28. tBuMe2Si- H -(CH2)6- 0 s
3-29. tBuMe2Si- H -(CH2)2O(CH2)2- 0 s
3-30. tBuMe2Si- 3-Me - (CH2)2O(CH2)2- 0 s
3-31. H 3-Me -(CH2)4- 0 s
3-32. H 6-Me -(CH2)4- o s
3-33. H 3-Me -(CH2)5- 0 s
3-34. H 6-Me -(CH2)s- 0 s
3-35. H H -(CH2)5- o 0
3-36. H H -(CH2)4- o 0
3-37. H H -(CH2)s- s s
3-38. H H -(CH2)4- s s
3-39. H 3-Me -(CH2)5- s s
3-40. H 6-Me -(CH2)6- s s
3-41. H H -(CH2)6- 0 0
3-42. H 6-Me -(CH2)6- o 0
A fentebb felsorolt vegyületek közül a következő számú vegyületek előnyösek: 1-1., 1-5., 1-8., 1-11.,
1-12., 1-14., 1-18., 1-20., 1-22., 1-24., 1-26., 1-30.,
1- 32., 1-34., 1-36., 1-38., 2-1., 2-2., 2-3., 2-6.,
2- 16., 2-20., 2-21., 2-22., 2-23., 2-24., 2-25., 2-26.,
2-27., 2-32., 2-33., 2-36., 2-37., 2-40., 2-43., 2-45.,
2- 46., 2-47., 2-48., 2-52., 3-2., 3-3., 3-4., 3-5., 3-8.,
3- 9., 3-15., 3-16., 3-18., 3-20., 3-22., 3-26., 3-27.,
3-28., 3-29., 3-30., 3-33., 3-34., 3-35., 3-37. és
3-39., még előnyösebbek a következők: 1-1., 1-5., 1-8.,
1-11., 1-18., 1-20., 1-22., 1-24., 1-26., 1-30., 1-32.,
1- 34., 1-36., 1-38., 2-1., 2-2., 2-3., 2-6., 2-16.,
2- 20., 2-21., 2-22., 2-23., 2-24., 2-25., 2-27., 2-33.,
2- 37., 2-40., 2-43., 2-45., 2-46., 2-47., 2-48., 3-2.,
3- 3., 3-4., 3-5., 3-8., 3-9., 3-18., 3-20., 3-22., 3-26.,
3- 27., 3-28 és 3-29. számú vegyületek.
A találmány szerinti legelőnyösebb vegyületek az alábbiak
1-1. (3S,4S)-3[(lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]4- [(lR)-l-(2-piridil-tiokarbonil)-etil]-azetidin-2-on;
1-5. (3S,4S)-3[(lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]4-[(lR)-l-(2-kinolin-tiokarbonil)-etil]-azetidin-2-on;
1-8. (3S,4S)-3[(lR)-l-(trimetil-szilil-oxi)-etil]-4[(1R)-1 -(2-piridil-tiokarbonil)-etil]-azetidin-2-on;
1-11. (3S,4S)-3 [(1R)-1 -(p-nitro-benzil-oxi-karboniloxi)-etil]-4-[(lR)-l-(2-piridil-tiokarbonil)-etil]-azetidin-2-on;
-26. (3 S,4S)-3[(1R)-1 -hidroxi-etil]-4-[(1R)-1 -(2-piridil-tiokarbonil)-etil]-azetidin-2-on;
-30. (3S,4S)-3[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-[(lR)-(2-kinolin-tiokarbonil)-etil]-azetidin-2-on;
2-2. S-[2-(dietil-karbamoil)-fenil]-2-(R)-{(3S,4S)-3[(lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-azetidinil} -tiopropionát;
2- 3. S-[2-(dipropil-karbamoil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)3- [(lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4azetidinil} -tiopropionát;
2-33. S-[2-(dietil-karbamoil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)-3[1 (R)-1 -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4-azetidinil}-propionát;
2- 37. S-[2-(dietil-tiokarbamoil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)3- [(lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4azetidinil} -tiopropionát;
2- 44. S-[2-(dietil-karbamoil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)-3[(lR)-hidroxi-etil]-2-oxo-4-azetidinil}-tiopropionát;
3- 2. S-[2-(l-pirrolidinil-karbonil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)3-[(lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4azetidinil}-tiopropionát;
3-3. S-[2-(l-piperidil-karbonil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)3-[(lR)-l-terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4azetidinil}-tiopropionát;
3-4. S-[2-( 1 -azepinil-karbonil)-fenil]-2(R)- {(3 S,4S)3 - [(1R)-1 -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4azetidinil}-tiopropionát; és
HU 218 677 Β
3-5. S-[2-(morfolino-karbonil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)3-[(lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4azetidinil} -tiopropionát.
A jelen találmány szerinti vegyületek különféle eljárásokkal állíthatók elő, amelyek általános módszerei az ilyen típusú vegyületek szintézisével kapcsolatban a szakterületen ismertek. Például eljárhatunk úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R2, R3 és Z jelentése a fenti és R8, R9 és R10 azonos vagy különböző, és 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, egy (111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R1 jelentése a fenti és R11 acil-oxi-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, alkilszulfinil- vagy aril-szulfinil-csoport, amelyeket a későbbiekben pontosabban meghatározunk és példákkal szemléltetünk.
Előnyösebb esetben a (III) általános képletű vegyület konfigurációja a (Illa) általános képletnek felel meg, és így termékként (la) általános képletű vegyületet kapunk.
R8, R9 és R10 jelentésében az alkilcsoport többek között metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekbutil- és terc-butil-csoport lehet. Az -SiR8R9R10 általános képletű csoportok előnyös példáiként a (terc-butil)-dimetil-szilil-, trimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil- és (terc-butil)-difenil-szilil-csoportot említjük.
R11 jelentésében az acil-oxi-csoport karbonsavból levezethető acil-oxi-csoport, amely alifás és aromás lehet. Az alifás acil-oxi-csoportok előnyösen 1-6, még előnyösebben 24 szénatomosak, és lehetnek alkanoil-oxi-, halogén-alkanoil-oxi- vagy alkenoil-oxi-csoportok, az alkanoil-oxi-csoportok az előnyösek. Ilyenek például az acetoxi-, propionil-oxi- és a butiril-oxi-csoportok. Az aromás acil-oxi-csoportok aril-karbonil-oxi-csoportok, és ezekben az arilcsoport a fentebb meghatározott és példákkal szemléltetett jelentésű. Ezek közül a benzil-oxicsoport előnyös. Az alkil-szulfonil- és alkil-szulfinilcsoportokban az alkilrész 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos, ezekre példaként a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoportot említjük. Az aril-szulfonil- és aril-szulfinilcsoportokban az arilrész a fentebb meghatározott és példákkal szemléltetett jelentésű, ezek közül a fenil- és ptolilcsoportot emeljük ki. Az R11 előnyösen acetoxi-, benzoil-oxi-, fenil-szulfonil-, fenil-szulfinil-, tolil-szulfinil- vagy metil-szulfinil-csoport.
Ebben a reakcióban a (II) általános képletű szililenol-étert (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót általában és előnyösen oldószer és Lewissav jelenlétében végezzük.
A reakcióban alkalmazható Lewis-savak, például a cink-klorid, cink-bromid, cink-jodid és bór-trifluoridéterát. Ezek közül a cink-kloridot és a cink-jodidot részesítjük előnyben.
A reakciót rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószert illetően nincs különösebb megszorítás, feltéve hogy a reakcióra és az abban résztvevő reagensekre nincs káros hatással, és legalább kismértékben oldja a reagenseket. Megfelelő oldószerek többek között a halogénezett szénhidrogének, különösen a halogénezett alifás szénhidrogének, így a metilén-klorid, kloroform és 1,2-diklór-etán; éterek, így a tetrahidrofurán és 1,2-dimetoxietán; és nitrilek, így az acetonitril. Ezek közül a metilén-kloridot, kloroformot és 1,2-diklór-metánt tartjuk előnyösnek.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemegy, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakciót -10 és 70 °C, előnyösebben 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhetjük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén széles tartományban változhat, számos tényezőtől, így a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltételezve, hogy a reakciót az előzőkben körvonalazott előnyös körülmények között végezzük, 10 perc és 24 óra közötti reakcióidő általában megfelelő.
Az így kapott (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módon különíthetjük el. Például egy megfelelő feldolgozási eljárás a következő lépésekből áll: a reakcióelegyhez oldószert, például metilénkloridot vagy etil-acetátot adunk, a szerves réteget elválasztjuk és vízzel mossuk, majd végül a kívánt vegyületet alkalmas módon, például kovasavgélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vagy gyorskromatográfiás eljárással különítjük el, vagy kristályosítással vagy átkristályosítással tisztítjuk.
A (II) általános képletű szilil-enol-étert, amelyet e reakcióban kiindulási anyagként használunk, bázis jelenlétében egy (IV) általános képletű vegyületből, amelyben R2, R3 és Z jelentése a fenti, és egy (V) általános képletű reakcióképes szililvegyületből állíthatjuk elő, amelyben R8, R9 és R10 jelentése a fenti, és W kilépőcsoportot, például halogénatomot, így klóratomot vagy szulfonil-oxi-csoportot, például trifluor-metán-szulfonil-oxi-csoportot jelent.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le. Az alkalmazott oldószer természetét illetően nincsenek megkötések, feltéve hogy a reakcióra és az abban részt vevő reagensekre nincs káros hatással, és a reagenseket legalább kismértékben oldja. Megfelelő oldószerek például az éterek, így a dietiléter, 1,2-dimetoxi-etán és tetrahidrofurán; és szénhidrogének, különösen alifás szénhidrogének, így a hexán és ciklohexán; ezen oldószerek közül kettőnek vagy többnek az elegye is használható.
A reakció hozamát javíthatjuk, ha a következő oldószerek közül egyet vagy többet a fentebb felsoroltakhoz adunk. Ilyen kiegészítő oldószer többek között a hexametil-foszforsav-triamid (HMPA), N,N-dimetilformamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, N,N’-dimetil-propilén-karbamid, N-metil-pirrolidon és az N-metil-piperidon.
A reakcióban használható bázisok közül példaként a diizopropil-amin, a hexametil-diszilazán, diciklohexil-amin és a 2,2,6,6-tetrametil-piperidin lítium-, nátrium- és káliumsóit említjük.
Néhány esetben egy vagy több további bázis, valamint a fentebb felsorolt bázisok hozzáadása javítja
HU 218 677 Β a (II) általános képletű vegyület hozamát. Ilyen bázisok például a tercier aminok, többek között a trietilamin.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemegy, és a találmány szempontjából a reakció-hőmérséklet pontos meghatározása nem döntő jelentőségű. Általában a reakciót -90 és 20 °C, előnyösebben -78 és -20 °C közötti hőmérsékleten kényelmesen elvégezhetjük. A reakció végbemeneteléhez szükséges idő szintén széles tartományban változhat számos tényezőtől, így a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően. Feltételezve, hogy a reakciót az előzőkben körvonalazott előnyös körülmények között végezzük, 5 perc és 4 óra, és előnyösebben 10 perc és 30 perc közötti reakcióidő általában megfelelő.
A kapott (II) általános képletű vegyületet aztán a reakcióelegyből a szokásos módon különítjük el. Például jó hozammal nyerhetjük ki, ha a reakcióelegyhez vizet, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot vagy trietil-amint adunk, az elegyet szerves oldószerrel extraháljuk, és aztán oszlopkromatográfiásan vagy desztillációval tisztítjuk.
Amikor R3 fenilcsoportot, R2 metilcsoportot és Z kénatomot jelent, a kapott (IV) általános képletű vegyület egy kénatomján helyettesített fenil-tiopropionát, amelyet a fenti reakcióban kiindulási anyagként használhatunk. Ezt a vegyületet például az (A) és (B) reakcióvázlatokon látható eljárással állíthatjuk elő.
A képletekben R3a, R5 és R6 jelentése a fenti. R12 arilcsoport, amelynek jelentése a fenti, például fenilvagy tolilcsoport, és R13 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport.
Az (A) reakcióvázlatban szereplő helyettesített Sfenil-tiopropionát, azaz a (IVa) általános képletű vegyület egy (VI) általános képletű vegyületből állítható elő, amelyet viszont egy 2,2’-ditiobenzoesavszármazék és valamely halogénezőszer, például tionil-klorid reagáltatásával kaphatunk.
Az Al lépésben egy R5R6NH általános képletű szekunder amint egy (VI) általános képletű vegyülettel viszünk reakcióba, szerves bázis, például trietil-amin, vagy szervetlen bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében, és így egy (VII) általános képletű vegyülethez jutunk. Az A2 lépésben ezt a (VII) általános képletű vegyületet propionsavanhidriddel reagáltatjuk redukálófém, például cink jelenlétében.
A (IVa) általános képletű vegyületet előállíthatjuk a (B) reakcióvázlaton látható módon is, egy (VIII) általános képletű tioszalicilsavszármazékból kiindulva.
A reakcióvázlat Bl lépésében a (VIII) általános képletű vegyület tiolcsoportját megvédjük, azaz a (VIII) általános képletű vegyületet aromás savhalogeniddel, például benzoil-kloriddal visszük reakcióba, így a (IX) általános képletű védett vegyülethez jutunk.
A B2 lépésben a (IX) általános képletű vegyületet egy R5R6NH általános képletű szekunder aminnal reagáltatjuk dehidratálószer, például 2-klór-l-metil-piridinium-jodid jelenlétében, így a (X) általános képletű amidot kapjuk.
A B3 lépésben az R12CO- általános képletű aromás acil védőcsoportot eltávolítjuk, mégpedig oly módon, hogy a (X) általános képletű vegyületet bázissal, például nátrium-metoxiddal kezeljük, így (XI) általános képletű vegyület képződik.
A B4 lépésben a (XI) általános képletű vegyület tiolcsoportját valamely propionsavszármazékkal, például propionil-kloriddal vagy propionsavanhidriddel bázis jelenlétében reagáltatva propionilezzük, így a kívánt (IVa) általános képletű helyettesített S-fenil-tiopropionátot kapjuk.
Eljárhatunk úgy is, hogy a (XI) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű antranilsavszármazékból állítjuk elő ismert módszerrel (például az Organic Syntheses Coll. Vol. III. kézikönyv 809. oldalán leírt körülmények között) a B5 és B6 lépéseknek megfelelően. A B5 lépésben egy (XII) általános képletű vegyületet diazotálunk, majd kálium-S-etil-ditiokarbonáttal reagáltatjuk, így a (XIII) általános képletű vegyület keletkezik. A B6 lépésben ezt a (XIII) általános képletű vegyületet bázissal, például kálium-hidroxiddal hidrolizálva a (XI) általános képletű vegyülethez jutunk.
A (B) reakcióvázlat olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítását szemlélteti, amelyekben R3 helyettesített fenilcsoport, Y oxigénatom és Z kénatom, azaz (IVa) általános képletű vegyületekét. Azok a megfelelő vegyületek, amelyekben Y kénatomot és Z oxigénatomot jelent, a (C) és (D) reakcióvázlatokon látható módon szintetizálhatok.
A képletekben R3a, R5 és R6 jelentése a fenti és Hal halogénatomot jelent.
A (C) reakcióvázlatban a (IVa) általános képletű vegyület 2-es helyzetében levő amidcsoport részét képező karbonilcsoportot tiokarbonilcsoporttá alakítjuk az oxigént kénre cserélni képes vegyülettel, például Lawessonreagenssel vagy foszfor-pentaszulfiddal. Ez a reakció a szakterületen jól ismert, és a szokásos oldószerek, reakció-hőmérsékletek és reakcióidők alkalmazásával megvalósítható.
A (D) reakcióvázlat Dl lépésében a (IVa) általános képletű vegyület 2-es helyzetű karboxicsoportját halogénezzük, előnyösen klórozzuk valamely szokásos halogénezőszerrel, így oxalil-kloriddal, oxalilbromiddal, tionil-kloriddal vagy tionil-bromiddal, a halogénezéshez megfelelő jól ismert körülményeket alkalmazva, így (XVI) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a (XVI) általános képletű vegyületet aztán egy R5R6NH általános képletű aminnal szerves tercier amin, például trietil-amin, vagy szervetlen bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében reagáltatjuk, így a kívánt, (XVII) általános képletű vegyülethez jutunk.
A találmány szerinti (I) általános képletű azetidinonszármazékokat könnyen alakíthatjuk a megfelelő karbapenemvegyületekké, mégpedig oly módon, hogy egy megfelelő, R14SH általános képletű merkaptánszármazékkal reagáltatjuk, amelyet a szokásos, például a Sho 60-19764 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésben leírt eljárással kaphatunk, így (XVIII) általá10
HU 218 677 Β nos képletű vegyület keletkezik, és ezt aztán ismert körülmények között, például a Sho 62-54427 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésben leírtak szerint ciklizáljuk a (XIX) általános képletű karbapenemszármazékokká, mint az az (E) és (E’) reakcióvázlatokon látható.
Ezekben a képletekben Z, R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és R14 különféle szerves csoportokat jelent, amelyeket a karbapenemszármazékokban ebben a helyzetben általában alkalmaznak. Mint azt az (E’) reakcióvázlat is mutatja, az azetidin 3-helyzetének és annak a szénatomnak a konfigurációja, amelyhez R2 kapcsolódik, megmarad, ily módon egy kényelmes és hatékony módszer áll rendelkezésre ezen értékes vegyületek előállítására.
Ezzel szemben a (C) képletű vegyület, amelyet a
895 939 és 4 772 683 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban említenek, erre a reakcióra nem mutatkozik alkalmasnak, mivel az (E) reakcióvázlat első lépésében nem reagál könnyen az R14SH általános képletű merkaptánnal, és így a (XVII) általános képletű vegyület nem képződhet könnyen. Másrészt, a T. Shibata és munkatársai [Tetrahedron Letters, 26, 4793 (1985)], C. U. Kim és munkatársai [Tetrahedron Letters, 28, 507 (1987)] és A. Martel és munkatársai [Can. J. Chem., 66, 1537 (1988)] által leírt reakciókban a kívánt 2R-izomer viszonylag alacsony hozammal és a nem kívánt 2S-izomer jelentős mennyiségével alkotott keverék formájában képződik, amelyből nehéz és költséges elkülöníteni.
A találmányt a továbbiakban a következő, nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük, amelyek a jelen találmány szerinti vegyületek előállítását mutatják be. A példákat követő 1-12., 19-38. és 41-43. referenciapéldákban a példákban alkalmazott kiindulási anyagok előállítását ismertetjük, és a 13-18., 39. és 40. referenciapélda pedig a jelen találmány szerinti vegyületeknek más vegyületek előállítására való alkalmazását illusztrálja, amely átalakítás végül a kívánt karbapenemvegyületekhez vezet.
1. példa (3S,4S)-3[(lR)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[(lR)-l-(2-piridil-tiokarbonil)-etil]-azetidin-2on [1-1. számú és (1) képletű vegyület] l(a) Z(O)-2-[l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-lpropenil-tio]-piridin [(2) képletű vegyület]
22,5 ml (1,2 ekvivalens) hexános butil-lítiumoldatot szobahőmérsékleten 7,5 ml hexametil-diszilazán 50 ml tetrahidrofúránnal készült oldatához adunk, és a kapott elegyet 30 percig keveijük, így 1,2 ekvivalens lítium-hexametil-diszilazánt kapunk. A reakcióelegyet ezután -78 °C-ra hűtjük, és 6,25 ml (1,2 ekvivalens) hexametil-foszforsav-triamidot, 8,37 ml (2 ekvivalens) trietil-amint és 9,60 g (2 ekvivalens) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot az említett sorrendben, majd g, az 1. referenciapéldában előállított 2-propioniltiopiridint adunk hozzá 10 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet aztán 10 percig keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, két alkalommal vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot frakcionáltan desztilláljuk. így 8,4 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely (0,1 mmHg) 13,3 Pa nyomáson 130 °C-on forr.
Ή Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,09 (6H, szingulett);
0,88 (9H, szingulett);
1,73 (3H, dublett, J=6,6 Hz);
5,45 (IH, kvartett, J=6,6 Hz);
6,97-7,02 (IH, multiplett);
7,32 (IH, dublett, J=8,6 Hz);
7,51-7,57 (IH, multiplett);
8,42 (IH, dublett, J=4 Hz).
Ezt az eljárást megismételjük azzal az eltéréssel, hogy a hexametil-foszforsav-triamidot az alábbiakban felsorolt adalékokkal helyettesítjük. Minden esetben a lítium-hexametil-diszilazán mennyisége 1,2 ekvivalens, és a trietil-amin és terc-butil-dimetil-szilil-klorid mennyisége 2 ekvivalens. A reakció-hőmérséklet -78 °C. Az l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinont használva adalékként és a reakciót 10 percig végezve, a cím szerinti vegyületet 88%-os hozammal kapjuk. Ha adalékként Ν,Ν-dimetil-formamidot és 10 perces reakcióidőt használunk, a cím szerinti vegyület 80%-os hozammal képződik. Amennyiben Ν,Ν-dimetil-acetamidot használunk, és a reakciót 1 órán át végezzük, a cím szerinti vegyületet 46%-os hozammal kapjuk.
l(b) (3S,4S)-3[(lR)-l-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-etilJ-4-[(lR)-(2-l-piridil-tiokarbonil)-etil]-azetidin-2-on [1-1. számú és (1) képletű vegyület]
163 mg (2 ekvivalens) frissen izzított, vízmentes cink-kloridot 171 mg Z(O)-(3S,4R)-3-[(lR)-l-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4-acetoxi-azetidin-2-on és 337 mg (2 ekvivalens), az előző (a) lépésben előállított 2-[l -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1 -propenil-tio]-piridin 15 ml metilén-kloriddal készült oldatához adunk, és az elegyet 12 °C hőmérsékletű fürdőben keverjük 15 órán át. Ezután a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, és a szerves réteget három alkalommal vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval távolítjuk el. A maradékot kovasavgélen végzett gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 170 mg (72%) cím szerinti vegyületet különítünk el, amelynek Rrértéke 0,2 és olvadáspontja 109 °C.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), vmax cm1: 1757,1718,1696, 1564, 3181, 3099.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13,270 MHz), δ ppm:
0,07 (6H, szingulett);
0,87 (9H, szingulett);
1,19 (3H, dublett, J=5,9 Hz);
1,35 (3H, dublett, J=7,2 Hz);
3,0-3,05 (2H, multiplett);
3,99 (IH, dublettek dublettje, J=1,98 és 5,28 Hz);
HU 218 677 Β
4,19-4,23 (1H, multiplett);
5,90 (1H, szingulett);
7,3-7,32 (1H, multiplett);
7,60 (1H, dublett, J=7,9 Hz);
7,73-7,93 (1H, multiplett);
8,63 (1H, dublett, J=3,9 Hz).
l(c) (3S,4S)-3[(lR)-l-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-etil]-4-[(lR)-l-(2-piridil-tiokarbonil)-etil]-azetidin-2-on
Ebben a példában a (b) lépésben előállított vegyület szintézisére egy másik módszert mutatunk be.
200 mg (5,7 mmol), a 3. referenciapéldában leírthoz hasonló eljárással előállított Z(O)-(3S,4R)-3[(1R)-1 -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4-(fenil-szulfinil)-azetidinon-2-ont 160 mg (5,7 mmol), az előző (a) lépésben előállított 2-[l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)1- propenil-tio]-piridin 18 ml metilén-kloriddal készült oldatához adunk, és a kapott elegyet 15 °C-on 4 órán át keverjük. A 4 óra eltelte után a reakcióelegyet metilénkloriddal hígítjuk, a szerves réteget elválasztjuk, és vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk az adott sorrendben. Az oldatot ezután vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, amelyhez eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 60 mg (28,7%) terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyület és egy izomerjének 18:1 arányú keveréke, amely izomerben az azetidinongyűrű 4-helyzetében levő etilcsoport metilcsoportja alfa-konfigurációban van a béta-konfiguráció helyett.
2. példa (3S,4S)-3[(lR)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[(lR)-l-(2-kinolin-l-tiokarbonil)-etil]-azetidin2- on [1-5. számú és (3) képletű vegyület]
2(a) Z(O)-2-[l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l-propenil-tio]-kinolin [(4) képletű vegyület]
0,3 ml hexametil-diszilazán 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten 0,9 ml (1,2 ekvivalens) hexános butil-lítium-oldatot adunk, és a kapott elegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután -78 °C-ra hűtjük, és 0,25 ml (1,2 ekvivalens) hexametil-foszforsav-triamidot, 0,33 ml (2 ekvivalens) trietil-amint és 360 mg (2 ekvivalens) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot az említett sorrendben, majd 300 mg, a 2. referenciapéldában előállított 2-propionil-tiokinolint adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, a szerves réteget elválasztjuk, és vízzel mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 320 mg (80%) cím szerinti vegyületet különítünk el, amelynek Rrértéke 0,8.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,10 (6H, szingulett);
0,89 (9H, szingulett);
1.73 (3H, dublett, J=6,9 Hz);
5,53 (1H, kvartett, J=6,9 Hz);
7,43-7,50 (2H, multiplett);
7,66-7,73 (1H, multiplett);
7.74 (1H, dublett, J=8 Hz);
7,96 (1H, dublett, J=8,6 Hz);
8,00 (1H, dublett, J=8,6 Hz).
2(b) (3S,4S)-3[(lR)-l-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-etil]-4-[(lR)-l-(2-kinolinil-tiokarbonil)-etil]-azetidin-2-on
126 mg Z(O)-(3S,4R)-3-[(lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4-acetoxi-azetidin-2-on és 320 mg (2 ekvivalens), az előző (a) lépésben előállított 2-[l(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1 -propenil-tio]-kinolin 15 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához 120 mg (2 ekvivalens) vízmentes cink-kloridot adunk, és az elegyet 28-30 °C hőmérsékletű fürdőben 3 órán át keverjük. A 3 óra eltelte után a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 62 mg (32%) cím szerinti vegyületet különítünk el, amelynek Rrértéke 0,2.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,01 (6H, szingulett);
9,88 (9H, szingulett);
1.22 (3H, dublett, J=6 Hz);
1,40 (3H, dublett, J=7,2 Hz);
3,07-3,11 (2H, multiplett);
4,04 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 5,28 Hz);
4,22-4,26 (1H, multiplett);
5,91 (1H, szingulett);
7,63-7,68 (2H, multiplett);
7,7-7,8 (1H, multiplett);
7,87 (1H, dublett, J=8,5 Hz);
8,11 (1H, dublett, J=8,5 Hz);
8.22 (1H, dublett, J=8,58 Hz).
3. példa (3S,4S)-3[(lR)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[(lR)-l-(3-(3-metil-2-piridil)-tiokarbonil)-etil] azetidin-2-on [1-2. számú és (5) képletű vegyület]
3(a) Z(O)-2-[1 -(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l-propenil-tio]-3-metil-piridin [(6) képletű vegyület]
5,59 ml (26,5 mmol) hexametil-diszilazán 40 ml tetrahidrofüránnal és 4,61 ml (26,5 mmol) hexametil-foszforsav-triamid elegyével készült oldatához -78 °C-on 15,17 ml (24,3 mmol) 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk, majd a kapott elegyhez 6,65 g (44,1 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot és 9,25 ml (66,3 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet még 10 percig keverjük, majd 4,00 g (22,1 mmol) 2-(propionil-tio)-3-metil-piridin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet -78 °C-on 10 percig kever12
HU 218 677 Β jük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a kapott elegyet 3x60 ml pentánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot alumínium-oxid adszorbensen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,38 g (52%) cím szerinti vegyületet különítünk el színtelen olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), δ ppm:
0,04 (6H, szingulett);
0,85 (9H, szingulett);
1,74 (3H, db, J=7 Hz);
2,25 (3H, szingulett);
5.33 (3H, kvartett, J=7 Hz);
6,95 (ÍH, dublettek dublettje, J=7 és 5 Hz);
7.33 (ÍH, dublettek dublettje, J=7 és 1 Hz);
8,37 (ÍH, dublettek dublettje, J=5 és 1 Hz).
3(b) (3S, 4S)-3[(1R)-1 -(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[(lR)-(3-metil-2-piridil)-tiokarbonU)-etil]-azetidin-2-on
200 mg (0,70 mmol) Z(O)-(3S,4S)-3-[(lR)-l-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4-acetoxi-azetidin-2-on 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához 190 mg (1,39 mmol) cink-kloridot adunk, majd 411 mg, az előző (a) lépésben leírt módon előállított 2-[l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l-propenil-tio]-3-metil-piperidin 2 ml metilén-kloriddal készült oldatával elegyítjük jeges hűtés közben és nitrogénatmoszférában. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keveijük, majd 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk. A szerves réteget jeges vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiás eljárással kovasavgélen tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk, így 246 mg (87%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában. Egy mintát analízis céljára diizopropil-éterből átkristályosítunk, a minta 120-122 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), δ ppm:
0,07 (6H, szingulett);
0,87 (9H, szingulett);
1.20 (3H, dublett, J=6 Hz);
1.35 (3H, dublett, J=7 Hz);
2.36 (3H, szingulett);
3,02-3,13 (2H, multiplett);
4,400 (ÍH, dublettek dublettje, J=4 és 2 Hz);
4.20 (ÍH, multiplett);
5,89 (ÍH, széles szingulett);
7,28 (ÍH, dublettek dublettje, J=8 és 5 Hz);
7,64 (ÍH, dublettek dublettje, J=8 és 1 Hz);
8,50 (ÍH, dublettek dublettje, J=5 és 1 Hz).
4. példa (3S,4S)-3[(lR)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[(lR)-l-(4-metil-2-piridil)-tiokarbonil)-etil]azetidin-2-on [1-3. számú és (7) képletü vegyület]
4(a) Z(O)-2-[l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l-propenil-tio]-4-metil-piridin [(8) képletü vegyület]
A 3(a) példában leírt eljárást követjük, azonban
1,51 g (8,33 mmol) 2-(propionil-tio)-4-metil-piridint reagáltatunk, és 1,25 g (51%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), δ ppm:
0,09 (6H, szingulett);
0,89 (9H, szingulett);
1,74 (3H, dublett, J=7 Hz);
2,30 (3H, szingulett);
5,43 (ÍH, gt, J=7 Hz);
6,82 (ÍH, dublett, J=5 Hz);
7,14 (ÍH, szingulett);
8.27 (ÍH, dublett, J=5 Hz).
4(b) (3S,4S)-3[(lR)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[(lR)-((4-metil-2-piridil)-tiokarbonil)-etil]azetidin-2-on
A 3(b) példában leírt eljárást követjük, azonban 500 mg (1,74 mmol) Z(O)-(3S,4S)-3-[(lR)-l-(terc-butildimetil-szilil-oxi)-etil]-4-acetoxi-azetidin-2-ont, 1,03 g (3,49 mmol) (a) lépésben előállított 2-[l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l-propenil-tio]-4-metil-piridint és 474 mg (3,48 mmol) cink-kloridot reagáltatunk, így 502 mg (71%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában. Egy mintát analízis céljára diizopropil-éterből átkristályosítunk, az anyag 123-125 °C-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), δ ppm:
0,07 (6H, szingulett);
0,87 (9H, szingulett);
1,19 (3H, dublettek dublettje, J=6 Hz);
1.35 (3H, dublett, J=7 Hz);
2,40 (3H, szingulett);
2,95-3,10 (2H, multiplett);
3,98 (ÍH, dublettek dublettje, J=5 és 2 Hz);
4.21 (ÍH, multiplett);
5,92 (ÍH, széles);
7,13 (ÍH, dublettek dublettje, J=5 és 1 Hz);
7.42 (ÍH, dublett, J=1 Hz);
8,48 (ÍH, dublett, J=5 Hz).
5. példa (3S,4S)-3[(lR)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[(lR)-l-(5-acetil-2-piridil)-tiokarbonil)-etil]azetidin-2-on [1-4. számú és (9) képletü vegyület]
5(a) Z(O)-2-[l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-lpropenil-tio]-5-metil-piridin [(10) képletü vegyület]
A 3 (a) példában leírtak szerint járunk el, azonban 1,80 g (9,93 mmol) 2-(propionil-tio)-5-metil-piridint reagáltatunk, így 1,50 g (51%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), δ ppm:
0,09 (6H, szingulett);
0,88 (9H, szingulett);
1,72 (3H, dublett, J=7 Hz);
2.27 (3H, szingulett);
5.42 (ÍH, kt, J=7 Hz);
7.22 (ÍH, dublett, J=8 Hz);
7.36 (ÍH, dublettek dublettje, J=8 és 2 Hz);
8,26 (ÍH, dublett, J=2 Hz).
HU 218 677 Β
5(b) (3S,4S)-3[(lR)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-[(lR)-l-((5-etil-2-piridil)-tiokarbonil)-etil]-azetidin-2-on
A 3(b) példában leírt eljárást követjük, azonban 500 mg (1,74 mmol) Z(O)-(3S,4S)-3-[(lR)-l-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4-acetoxi-azetidin-2-ont, 1,03 g (3,49 mmol) (a) lépésben előállított 2-[l-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-1 -propenil-tio]-5-metil-piridint és 474 mg (3,48 mmol) cink-kloridot reagáltatunk, így 583 mg (82%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályos anyag formájában. Egy mintát analízis céljára diizopropil-éterből átkristályosítunk, az anyag 86-88 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), δ ppm:
0,07 (6H, szingulett);
0,87 (9H, szingulett);
1,19 (3H, dublett, J=6 Hz);
1,34 (3H, dublett, J=7 Hz);
2,37 (3H, szingulett);
2,95-3,08 (2H, multiplett);
3,98 (1H, dublettek dublettje, J=5 és 2 Hz);
4,21 (1H, multiplett);
5,90 (1H, széles szingulett);
7.46 (1H, dublett, J=8 Hz);
7,56 (1H, dublettek dublettje, J=8 és 2 Hz);
8.47 (1H, dublett, J=2 Hz).
6. példa
S-[2-(Dietil-karbamoil)-fenil)-2(R)-{(3S,4S)-3[l(R)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4-azetidinilj-tiopropionát és 2(S)-izomerje [2-2. számú és (11) képletű vegyület]
911 mg (2,40 mmol), a 19. referenciapéldában leírt módon előállított l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l[2-(dietil-karbamoil)-fenil-tio]-l-propén és 347 mg (1,21 mmol) (3R,4R)-3-[l(R)-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-etil]-4-acetoxi-2-azetidinon 12 ml metilén-kloriddal készült oldatához 330 mg (2,42 mmol) vízmentes cink-kloridot adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert aztán csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot Lobar-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 61 mg (10%) mennyiségben a cím szerinti vegyület 2S-izomerjét kapjuk, amely hexán és etil-acetát elegyéből való átkristályosítás után 125-126,5 °C-on olvad, és 487 mg (82%) mennyiségben a cím szerinti vegyület 2R-izomerjét különítjük el, amely diizopropil-éterből való átkristályosítás után 130,5-132 °C-on olvad. Fajlagos forgatóképesség [a]2D5=-35,7° (C=l,27, CDC13).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), vmax cm-1: (2S)-izomer esetében: 3182,1765,1711,1629,953,774; (2R)-izomeresetében: 3086,1762,1700,1637,965,829. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
(2S)-izomer esetében:
0,06 (3H, szingulett);
0,07 (3H, szingulett);
0,87 (9H, szingulett);
1,05 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,26 (3H, dublett, J=6 Hz);
1,26 (3H, triplett, J=7 Hz);
1.28 (3H, dublett, J=7 Hz);
2,71-2,83 (2H, multiplett);
3,00-3,21 (2H, nonett, J=7 Hz);
3,35-3,80 (2H, széles);
3,63 (1H, dublett, J=9 Hz);
4,14 (1H, kvintett, J=6 Hz);
7,00-7,30 (1H, széles szingulett);
7,30-7,35 (1H, multiplett);
7,42-7,53 (3H, multiplett);
(2R)-izomer esetében:
0,08 (6H, szingulett);
0,87 (9H, szingulett);
1,03 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,21 (3H, dublett, J=6 Hz);
1,25 (3H, triplett, J=7 Hz);
1.29 (3H, dublett, J=7 Hz);
2.96- 3,15 (4H, multiplett);
3,20-3,85 (2H, széles);
3,96 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 4 Hz);
4,19 (1H, kvintett, J=6 Hz);
5,90-6,10 (1H, széles szingulett);
7.30- 7,35 (1H, multiplett);
7,41-7,51 (3H, multiplett).
Elemanalízis a C25H40N2O4SSi összegképlet alapján: számított: C%=60,94; H%=8,18; N%=5,69;
S%=6,51;
2S-izomer esetében:
talált: C%=60,72; H%=8,01; N%=5,70; S%=6,57; 2R-izomer esetében:
talált: C%=60,85; H%=8,10; N%=5,62; S%=6,50.
7-17. példa
A 6. példában leírt eljárást követjük, és a következő vegyületeket állítjuk elő:
7. példa
S-[2-(Dimetil-karbamoil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)-3[l(R)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-metil]-2-oxo-4-azetidinilj-tiopropionát [2-1. számú és (12) képletű vegyület]
A 2R-izomer hozama 79%, és a 2R- és 2S-izomer hozamainak aránya 4,9:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), δ ppm: 0,08 (6H, szingulett);
0,88 (9H, szingulett);
1,21 (3H, dublett, J=6 Hz);
1,29 (3H, dublett, J=7 Hz);
2,79 (3H, szingulett);
2.96- 3,08 (2H, multiplett);
3,10 (3H, szingulett);
3,94 (dublettek dublettje, J=2 és 5 Hz);
4,19 (1H, dublettek dublettje, J=5 és 6 Hz);
6,10-6,20 (1H, széles szingulett);
7.31- 7,36 (1H, multiplett);
7,40-7,70 (3H, multiplett).
HU 218 677 Β
A 2R-izomert tű alakú kristályok formájában kapjuk, amelyek etil-acetát és hexán elegyéből való átkristályosítás után 99-101 °C-on olvadnak.
8. példa
S-[2-(Dipropil-karbamoil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)-3[l(R)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4-azetidinilj-tiopropionát [2-3. számú és (13) képletű vegyület]
A 2R-izomer hozama 74%, és a 2R- és 2S-izomer hozamainak aránya 3,5:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), δ ppm:
0,08 (6H, szingulett);
0,72 (3H, triplett, J=7 Hz);
0,88 (9H, szingulett);
1,00 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,22 (3H, dublett, J=6 Hz);
1,20-1,40 (3H, széles);
1,46 (2H, szextett, J=7 Hz);
1,70 (2H, szextett, J=7 Hz);
2.91- 3,06 (2H, multiplett);
3,10-3,80 (2H, széles);
3,96 (2H, dublettek dublettje, J=2 és 4 Hz);
4,19 (1H, dublettek dublettje, J=5 és 6 Hz);
5,90 (dublettek dublettje, J=5 és 6 Hz);
7.92- 7,35 (1H, multiplett);
7,40-7,52 (3H, multiplett).
A 2R-izomert tű alakú kristályok formájában kapjuk, amelyek etil-acetát és hexán elegyéből való átkristályosítás után 112-113 °C-on olvadnak.
9. példa
S-[2-(Diizobutil-karbamoil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)-3[l(R)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4-azetidinil}-tiopropionát [2-6. számú és (14) képletű vegyület]
A 2R-izomer hozama 70%, és a 2R- és 2S-izomer hozamainak aránya 4,6:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), δ ppm:
0,08 (6H, szingulett);
0,74 (6H, dublett, J=7 Hz);
0,87 (9H, szingulett);
1,02 (6H, dublett, J=7 Hz);
1,21 (3H, dublett, J=6 Hz);
1.20- 1,40 (3H, széles);
1,81 (ÍH, szeptett, J=7 Hz);
2,12 (1H, szeptett, J=7 Hz);
2,80-3,06 (4H, multiplett);
3.20- 3,57 (2H, széles);
3.92- 4,05 (1H, széles szingulett);
4,13-4,28 (1H, széles);
5,95-6,15 (1H, széles);
7,29-7,35 (1H, multiplett);
7,42-7,50 (3H, multiplett);
A 2R-izomer tűszerű kristályokat képez, amelyek etil-acetát és hexán elegyéből való átkristályosítás után 144-146 °C-on olvadnak.
10. példa
S-[2-(N-Metil-N-fenil-karbamoil)-fenil]-2(R){(3S,4S)-3-[l(R)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2oxo-4-azetidinil}-tiopropionát [2-16. számú és (15) képletű vegyület]
A 2R-izomer hozama 64%, és a 2R- és 2S-izomer hozamainak aránya 2,6:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), δ ppm:
0,08 és 0,09 (együtt 6H, mindegyik szingulett);
0,88 (9H, szingulett);
1,23 (3H, dublett, J=6 Hz);
I, 34 (3H, dublett, J=7 Hz);
3,01-3,12 (2H, multiplett);
3,49 (3H, szingulett);
4,00-4,08 (1H, széles szingulett);
4.20 (1H, kvartettek dublettje, J=6 és 6 Hz);
6,05-6,20 (1H, széles szingulett);
6.95- 7,63 (9H, multiplett).
A 2R-izomert tűszerű kristályok formájában kapjuk, amelyek etil-acetát és hexán elegyéből való átkristályosítás után 158-159,5 °C-on olvadnak.
II. példa
S-[2-(Pirrolidino-karbonil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)-3[l(R)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4-azetidinil}-tiopropionát [3-3. számú és (16) képletű vegyület]
A 2R-izomer hozama 85%, és a 2R- és 2S-izomer hozamainak aránya 7,1:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), δ ppm:
0,08 (6H, szingulett);
0,88 (9H, szingulett);
1.21 (3H, dublett, J=6 Hz);
1,29 (3H, dublett, J=7 Hz);
1,75-2,00 (4H, multiplett);
2.95- 3,06 (2H, multiplett);
3,18 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,60 (2H, triplett, J=7 Hz);
3.96 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 4 Hz);
4,20 (1H, kvartettek dublettje, J=5 és 6 Hz);
6,10-6,25 (1H, széles szingulett);
7.37- 7,53 (4H, multiplett).
A 2R-izomert habszerű anyagként kapjuk.
12. példa
S-[2-(Piperidino-karbonil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)-3[l(R)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4-azetidinil}-tiopropionát [3-4. számú és (17) képletű vegyület]
A 2R-izomer hozama 75%, és a 2R- és 2S-izomer hozamainak aránya 4,8:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), δ ppm:
0,07 és 0,08 (együtt 6H, két szingulett);
0,87 és 0,88 (együtt 9H, két szingulett);
1,16-1,25 (3H, multiplett);
1,28 és 1,33 (együtt 3H, két dublett, 1=1 és 7 Hz);
1.37- 1,52 (2H, széles);
1,54-1,77 (4H, széles);
2.95- 3,26 (4H, multiplett);
3,47-3,60 (1H, széles);
3,80-3,95 (1H, széles);
3.97 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 4 Hz);
4,12-4,26 (1H, széles);
6,00-6,16 (1H, széles);
7,26-7,52 (4H, multiplett).
HU 218 677 Β
A 2R-izomert üvegszerű anyag formájában különítjük el.
13. példa
S-[2-(Morfolino-karbonil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)-3[l(R)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4-azetidinil}-tiopropionát [3-8. számú és (18) képletű vegyület]
A 2R-izomer hozama 83%, és a 2R- és 2S-izomer hozamainak aránya 7,9:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), δ ppm:
0,08 (6H, szingulett);
0,88 (9H, szingulett);
1.21 (3H, dublett, J=7 Hz);
1,22-1,38 (3H, multiplett);
2.97- 3,08 (2H, multiplett);
3,12-3,32 (2H, multiplett);
3.50- 3,60 (2H, multiplett);
3,70-3,84 (4H, széles);
3,93-4,01 (1H, széles szingulett);
4.19 (1H, kvartettek dublettje, J=5 és 5 Hz);
5,90-6,10 (1H, széles);
7.20- 7,38 (1H, multiplett);
7.42- 7,55 (3H, multiplett).
A 2R-izomert üvegszerű anyag alakjában kapjuk.
14. példa
S-[2-(Azepino-karbonil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)-3[l(R)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4-azetidinil}-tiopropionát [3-5. számú és (19) képletű vegyület]
A 2R-izomer hozama 87%, és a 2R- és 2S-izomer hozamainak aránya 9,5:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDClj, δ ppm:
0,08 (6H, szingulett);
0,88 (9H, szingulett);
1.22 (3H, dublett, J=6 Hz);
1.20- 1,40 (3H, széles);
1.50- 1,96 (8H, széles);
2.97- 3,10 (2H, multiplett);
3,06-3,32 (2H, széles);
3,40-3,90 (2H, széles);
3,96 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 4 Hz);
4.20 (1H, kvartettek dublettje, J=6 és 6 Hz);
6,05-6,25 (1H, széles);
7,30-7,37 (1H, multiplett);
7.42- 7,52 (3H, multiplett).
A 2R-izomert üvegszerű anyag formájában különítjük el.
75. példa
S-[2-(Dietil-karbamoil)-6-metil-fenil]-2(R)-{(3S,4S)3-[l(R)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4azetidinil}-tiopropionát [2-40. számú és (20) képletű vegyület]
A 2R-izomer hozama 88%, és a 2R- és 2S-izomer hozamainak aránya 12,3:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDClj, δ ppm:
0,06 (3H, szingulett);
0,86 (9/2H, szingulett);
0,89 (9/2H, szingulett);
1,02 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,19-1,29 (7,5H, multiplett);
1.35 (1,5H, dublett, J=7 Hz);
2.35 (3H, szingulett);
2,92-3,16 (4H, multiplett);
3,28-3,41 (1H, multiplett);
3,74 (1H, kvartettek dublettje, J=14 és 7 Hz);
3.95- 4,00 (1H, multiplett);
4,17 (1H, kvintett, J=6 Hz);
6,00-6,30 (1H, széles szingulett);
7,14 (1H, dublettek dublettje, J=3 és 6 Hz);
7,34-7,41 (2H, multiplett).
A 2R-izomer tűszerű kristályokat képez, amelyek diizopropil-éterből való átkristályosítás után 150-150,5 °C-on olvadnak.
6. példa
S-[2-(Dietil-tiokarbamoil)-6-metil-fenil)-2(R){(3S,4S)-3-[l(R)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2oxo-4-azetidinil}-tiopropionát [2-63. számú és (21) képletű vegyület]
A 2R-izomer hozama 81%, és a 2R- és 2S-izomer hozamainak aránya 4,8:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDClj, δ ppm:
0,09 (6H, szingulett);
0,89 (9H, szingulett);
1,09 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,22 (3H, dublett, J=6 Hz);
1,26 (3H, dublett, J=7 Hz);
1,38 (3H, triplett, J=7 Hz);
2.96- 3,06 (2H, multiplett);
3.20 (1H, kvartettek dublettje, J=14 és 7 Hz);
3.36 (1H, kvartettek dublettje, J=14 és 7 Hz);
3,76 (1H, kvartettek dublettje, J=14 és 7 Hz);
3,97 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 5 Hz);
4.20 (1H, kvartettek dublettje, J=5 és 6 Hz);
4,46 (1H, kvartettek dublettje, J= 14 és 7 Hz);
7,22-7,26 (1H, multiplett);
7,33-7,46 (3H, multiplett).
A 2R-izomert tűszerű kristályok formájában kapjuk, amelyek etil-acetát és hexán elegyéből való átkristályosítás után 163-165 °C-on olvadnak.
7. példa
S-2-(Dietil-karbonil)-fenil]-2(R)- {(3S, 4S)-3-[l (R)(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4-azetidinil}propionát [2-56. számú és (22) képletű vegyület]
A 2R-izomer hozama 61%, és a 2R- és 2S-izomer hozamainak aránya 6,8:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDClj, δ ppm:
0,09 (6H, szingulett);
0,88 (9H, szingulett);
1,10 (3H, triplett, J=7 Hz);
1.22 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,25 (3H, dublett, J=6 Hz);
1,32 (3Hz, dublett, J=7 Hz);
2,95 (1H, kvartettek dublettje, J=4 és 7 Hz);
3,00 (1H, dublett, J=6 Hz);
3.22 (2H, kvartett, J=7 Hz);
3,42-3,63 (1H, multiplett);
4,08-4,16 (1H, multiplett);
HU 218 677 Β
4.18 (IH, kvintett, J=6 Hz);
6,45 (IH, széles szingulett);
7,17 (IH, dublett, J=8 Hz);
7,26-7,28 (2H, multiplett);
7,38-7,43 (IH, multiplett).
A 2R-izomert üvegszerű anyag alakjában kapjuk.
1. referenciapélda
2-(Propionil-tio)-piridin g 2-piridin-tiol és 25,1 ml (1,2 ekvivalens) trietil-amin 200 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához 15,6 ml (1,2 ekvivalens) propionilkloridot adunk lassan, szobahőmérsékleten, és a kapott elegyet 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban felvesszük. A szerves oldatot két alkalommal híg vizes nátriumhidrogén-klorid-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves réteget elválasztjuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot vákuumban ffakcionáltan desztilláljuk, így 27 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely (0,05 mmHg) 6,7 Pa nyomáson 93 °C-on forr.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), Ő ppm:
1,24 (3H, dublett, J=7,5 Hz);
2,74 (2H, kvartett, J=7,5 Hz);
7,30-7,63 (IH, multiplett);
7,62 (IH, dublett, J=7,9 Hz);
7,70-7,76 (IH, multiplett);
8,61-8,63 (IH, multiplett).
2. referenciapélda
2-(Propionil-tio)-kinolin g 2-kinolin-tiol és 0,83 ml (1,2 ekvivalens) trietil-amin 20 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához 480 mg (1,2 ekvivalens) propionil-kloridot adunk jeges hűtés közben, és a kapott elegyet 30 percig keverjük. A 30 perc letelte után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban felvesszük. Ezt az elegyet két alkalommal híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves réteget elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek Rf-értéke 0,4.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1,27 (3H, triplett, J=7,2 Hz);
9,79 (2H, kvartett, J=7,2 Hz);
7,53-7,61 (IH, multiplett);
7,67-7,76 (2H, multiplett);
7,49 (IH, dublett, J=7,9 Hz);
8,09 (IH, dublett, J=8,5 Hz);
8.19 (IH, dublett, J=8,5 Hz).
3. referenciapélda (3S,4S)-3-[l(R)-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]4-(fenil-szulfmil)-azetidin-2-on [23. képletű vegyület]
3(i) (3S,4S)-3-[l(R)-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-(fenil-tio)-2-azetidinon g (3S,4R)-3-[(lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-acetoxi-azetidin-2-on 20 ml etanollal készült oldatához 0,7 g nátrium-tiofenolátot adunk jeges hűtés közben, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. A 3 óra eltelte után a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk az adott sorrendben. Ezután vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. Ily módon 2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos anyag formájában, amely 110-112,5 °C-on olvad. Rf=0,5 (kovasavgél vékonyrétegen, futtatószerként ciklohexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva).
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,06 (6H, szingulett);
0,87 (9H, szingulett);
1,20 (3H, dublett, J=6,6 Hz);
3,02-3,04 (IH, multiplett);
4,18-4,26 (IH, multiplett);
5,07 (IH, dublett, J=2,6 Hz);
6,05 (IH, szingulett);
7,33-7,48 (5H, multiplett).
(ii) (3S,4S)-3-[l(R)-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-(fenil-szulfinil)-azetidin-2-on g, az előző (i) lépésben előállított (3S,4R)-3[(1R)-1 -(tere-butil-dimeti 1 - szil il - oxi) - etil ]-4-( feni 1 -ti o)2-azetidinon 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 1,5 g 3-klór-peroxibenzoesavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A 6 óra eltelte után a reakcióelegyet 30 ml metilén-kloriddal hígítjuk, a szerves réteget elválasztjuk, és vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és ismét vízzel mossuk, a fenti sorrendben. Ezután vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely két diasztereomerből áll, ezek a szulfoxidcsoport konfigurációjában különböznek. A színtelen kristályok 65-70 °C-on olvadnak. Rf=0,4 (futtatószer: ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegye).
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,02-0,04 (6H, multiplett);
0,82-0,84 (9H, multiplett);
1,43 (3H, szingulett);
3,35-3,36 (0,4H, multiplett);
3,51 (0,6H, szingulett);
4,16-4,25 (IH, multiplett);
4,53 (IH, szingulett);
HU 218 677 Β
6,57 (0,4H, szingulett);
6,69 (0,6H, szingulett);
7,51-7,52 (5H, multiplett).
4. referenciapélda
2-Hidroxi-3-metil-piridin
3, 60 g (33,3 mmol) 2-amino-3-pikolin 65 ml víz és 4 ml tömény kénsav elegyével készült oldatához 2,30 g (33,3 mól) nátrium-nitrit 5 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. A 2 óra eltelte után a reakcióelegy pH-ját nátrium-karbonáttal 7-re állítjuk, és a vizet csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 3x80 ml etanollal extraháljuk. Az extraktumból az alkoholt csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 3,38 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos anyag alakjában, amely 137-139 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), δ ppm:
2,18 (3H, szingulett);
6,22 (1H, dublettek dublettje, J=7 és 7 Hz);
7,3-7,4 (2H, multiplett);
13.14 (1H, szingulett).
5. referenciapélda
2-Hidroxi-4-metil-piridin
A 4. referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban 3,60 g (33,3 mmol) 2-amino-4-pikolint reagáltatunk, és 2,32 g (64%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos anyag formájában, amely 121-123 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
2,28 (3H, szingulett);
6.14 (1H, dublett, J=6 Hz);
6,39 (1H, szingulett);
7,27 (1H, dublett, J=6 Hz);
13,24 (1H, szingulett).
6. referenciapélda
2- Hidroxi-5-metil-piridin
A 4. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 3,60 g (33,3 mmol) 2-amino-5-pikolinból indulunk ki, így 2,56 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek 175-177 °C-on olvadnak.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
2,10 (3H, szingulett);
6,53 (1H, dublett, J=9 Hz);
7,16 (1H, széles szingulett);
7,33 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 3 Hz);
13,35 (1H, szingulett).
7. referenciapélda
3- Merkapto-3-metil-piridin
2,00 g (18,3 mmol), a 4. referenciapéldában előállított 2-hidroxi-3-metil-piridin és 2,17 g (9,76 mmol) foszfor-pentaszulfid keverékét 160 °C-on hevítjük 4 órán át.
A 4 óra eltelte után a reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk, az elegy pH-ját kálium-karbonát adagolásával 6-ra állítjuk. Az elegyet két alkalommal 100-100 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot benzolból átkristályosítva 2,15 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga, kristályos anyag formájában, amely 163-165 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
2.44 (3H, szingulett);
6,74 (1H, dublettek dublettje, J=7 és 7 Hz);
7.45 (1H, széles dublett, J=7 Hz);
7,53 (1H, széles dublett, J=7 Hz);
13,82 (1H, szingulett).
Tömegspektrum m/e: 125 (M+).
8. referenciapélda
2-Merkapto-4-metil-piridin
A 7. referenciapéldában leírt eljárást követjük, azonban 2,26 g (20,7 mmol), az 5. referenciapéldában leírt módon előállított 2-hidroxi-4-metil-piridint reagáltatunk, így 2,01 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga kristályok formájában, amelyek 174-176 °C-on olvadnak.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
2,27 (3H, szingulett);
6,63 (1H, dublett, J=6 Hz);
7.42 (1H, szingulett);
7,51 (1H, dublett, J=6 Hz);
13,69 (1H, szingulett).
9. referenciapélda
2-Merkapto-5-metil-piridin
A 7. referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban 2,48 g (22,7 mmol), a 6. referenciapéldában előállított 2-hidroxi-5-metil-piridint reagáltatunk, így 2,43 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga, kristályos anyagként, amely 178-181 °C-on olvad.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
2,20 (3H, szingulett);
7,26 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 2 Hz);
7.43 (1H, széles szingulett);
7,49 (1H, dublett, J=9 Hz);
13,89 (1H, szingulett).
10. referenciapélda
2-(Propionil-tio)-3-metil-piridin
1.46 g (11,7 mmol), a 7. referenciapéldában leírtak szerint előállított 2-merkapto-3-metil-piridin és 1,94 ml (13,9 mmol) trietil-amin 15 ml metilén-kloriddal készült oldatához 1,21 ml (13,9 mmol) propionil-kloridot csepegtetünk jeges hűtés közben, és a kapott elegyet 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyet 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Víz18
HU 218 677 Β mentes magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiás eljárással kovasavgélen tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így
1,89 g (89%) cím szerinti vegyületet kapunk világossárga olaj formájában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1.24 (3H, triplett, J=7 Hz);
2.37 (3H, szingulett);
2,73 (2H, kvartett, J=7 Hz);
7.25 (1H, dublettek dublettje, J=8 és 5 Hz);
7,61 (1H, dublett, J=8 Hz);
8,48 (1H, dublett, J=5 Hz).
Tömegspektrum m/e: 182(M++H).
11. referenciapélda
2-(Propionil-tio)-4-metil-piridin
A 10. referenciapéldában leírt eljárást követjük, de
1,20 g (9,59 mmol), a 8. referenciapéldában leírt módon előállított 2-merkapto-4-metil-piridint reagáltatunk, így 1,62 g cím szerinti vegyületet kapunk világossárga olajként.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1,24 (3H, triplett, J=7 Hz);
2.38 (3H, szingulett);
2,72 (2H, kvartett, J=7 Hz);
7,10 (1H, dublett, J-5 Hz);
7.44 (1H, szingulett);
8.47 (1H, dublett, J=5 Hz).
12. referenciapélda
2-(Propionil-tio)-5-metil-piridin
A 10. referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban 1,40 g (11,2 mmol), a 9. referenciapéldában előállított 2-merkapto-5-metil-piridint reagáltatunk, így
1,97 g (97%) cím szerinti vegyületet kapunk világossárga olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1,23 (3H, triplett, J=7 Hz);
2,35 (3H, szingulett);
2,71 (2H, kvartett, J=7 Hz);
7.47 (1H, dublett, J=8 Hz);
7,54 (1H, dublettek dublettje, J=8 és 2 Hz);
8.45 (1H, dublett, J=2 Hz).
Tömegspektrum m/e: 181 (M+).
13. referenciapélda (3S,4S)-3-[l(R)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-{l-{(S)-{4-[2-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)etil]-piperazin-1 -il-karbonil}-l-(p-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-4(S)-il-tiokarbonil}-etil}-azetidin2-on [(24) képletű vegyület]
1,76 g (4,47 mmol), az 1. példában leírt módon előállított (3S,4S)-3-[(lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4- {1 (R)-[2-(piridil-tiokarbonil)-etil]-azetidin} -2on és 2,79 g (4,52 mmol) (2S,4S)-2-{4-[2-(p-nitrobenzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-l-piperazinil-karbonil}4-merkapto-1 -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 40 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben és nitrogénatmoszférában 0,75 ml (5,38 mmol) trietil-amint adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. A 7 óra eltelte után a reakcióelegyet 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és a szerves réteget két alkalommal 50-50 ml hideg, 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 40 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 3,03 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos anyagként, amely 141-143 °C-on olvad.
14. referenciapélda (3S,4S)-3-[l(R)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]4-{l-{(S)-{4-[2-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-piperazin-l-il-karbonil}-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)pirrolidin-4(S)-il-tiokarbonil}-etil}-azetidin-2-on [(24) képletű vegyület]
8,1 g, a 13. referenciapéldában előállított (3S,4S)-3[(lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-4- {1- {2(S){4-[2-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-piperazin1 -il-karbonil} -1 -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4(S)-il-tiokarbonil}-etil}-azetidin-2-on 80 ml metanollal készült oldatához jeges hűtés közben 24 ml 3 N vizes hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, és egy éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni. Ezután az elegy pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát jeges hűtés közben való adagolásával 5-6-ra állítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumhoz kevés vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A vizes réteget elválasztjuk, nátrium-kloriddal telítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással 150 g kovasavgélen (Merck Art No. 9385) tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 20:1-től 10:1-ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk, így 5,9 g cím szerinti vegyületet különítünk el színtelen hab alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), vmax cm-*:
1752, 1710, 1650, 1607, 1522, 1443, 1405, 1347,
1263.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1.27 (3H, dublett, J=6,83 Hz);
1.28 (3H, dublett, J=6,35 Hz);
1,82-1,99 (1H, multiplett);
2,10-2,18 (1H, multiplett);
2,40-2,95 (7H, multiplett);
3,30 (1H, dublettek dublettje, J=1,95 és 6,35 Hz);
3,37-3,80 (5H, multiplett);
3,78 (1H, dublettek dublettje, J= 1,95 és 6,84 Hz);
3,95-4,48 (6H, multiplett);
4,68 és 4,73 (együtt 1H, két triplett, J=8,06 és
7,33 Hz);
HU 218 677 Β
5,06 és 5,32 (együtt 1H, két dublett, J= 13,43 és
13,43 Hz);
5.21 (1H, szingulett);
5,26 (2H, szingulett);
5,99 (1H, széles szingulett);
7,45 és 7,50 (együtt 2H, két dublett, J=8,30 és
8,79 Hz);
7,56 (2H, dublett, J=8,79 Hz);
8,18-8,26 (4H, multiplett).
15. referenciapélda (3S,4S)-3-[l(R)-l-(trimetil-szilil-oxi)-etil]-4-{2{(S)-{4-[2-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-piperazin-l-il-karbonil}-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4(S)-il-tiokarbonil}-etil-azetidin-2-on [(26) képletű vegyület]
4,0 g, a 14. referenciapéldában leírtak szerint előállított (3S,4S)-3-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-{l-{2(S)-{4-[2(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-piperazin-l-ilkarbonil} -1 -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin4(S)-il-tiokarbonil}-etil}-azetidin-2-on 40 ml metilénkloriddal készült oldatához jeges hűtés közben és nitrogénáramban 3,6 g trietil-amint, majd 2,76 g klór-trimetil-szilánt csepegtetünk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. A reakcióelegyet aztán lehűtjük, és 25 ml metanolt és 3,3 g kovasavgélt (Merck Art No. 7734) adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a koncentrátumot vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással 40 g kovasavgélen (Merck Art No. 9385) tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 40:1-től 20:1-ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk, így 3,63 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), vmax cm-1:
1756,1713, 1656,1529,1443, 1405, 1347,1251. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), δ ppm:
0,11 (9H, szingulett);
1,18 (3H, dublett, J=6,34 Hz);
1,23 (3H, dublett, J=6,84 Hz);
1,84-1,92 (1H, multiplett);
2,30-2,80 (8H, multiplett);
2,82-2,92 (2H, multiplett);
3,01 és 3,03 (együtt 1H, két dublett, J= 1,71 és
5,13 Hz);
3,35-3,65 (4H, multiplett);
3,77 és 3,79 (együtt 1H, két dublett, J=1,71 és
5,86 Hz);
3,93-4,03 (1H, multiplett);
4,09-4,17 (2H, multiplett);
4,22-4,37 (2H, multiplett);
4,64-4,77 (1H, multiplett);
5,05 és 5,32 (együtt 1H, két dublett, J= 13,67 és
13,67 Hz);
5.22 (1H, dublett, J = l,95 Hz);
5,26 (2H, szingulett);
5,86 (1H, széles szingulett);
7,44 és 7,50 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 és
8,79 Hz);
7,55 (2H, dublett, J=8,79 Hz);
8,15-8,27 (4H, multiplett).
16. referenciapélda (3S,4S)-3-[l(R)-l-(Trimetil-szilil-oxi)-etil]-4-{l{(S)-[4-[2-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-piperazin-l-il-karbonil}-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4(S)-il-tiokarbonil}-etil-(4-nitro-benzil-oxi-oxalil)-azetidin-2-on [(27) képletű vegyület]
3,94 g, a 15. referenciapéldában előállított (3S,4S)3-[(lR)-l-(trimetil-szilil-oxí)-etil]-4- {l-{2(S)-{4-[2-(pnitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-piperazin-1 -il-karbonil}-1-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4(S)-iltiokarbonil}-etil}-azetidin-2-on 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben és nitrogénáramban 1,39 ml trietil-amint csepegtetünk. Ezután 3,35 g pnitro-benzil-oxi-oxalil-klorid 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk az elegyhez 5 °C alatti hőmérsékleten 15 perc alatt, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig keveijük. Ezt követően 1,04 ml izopropanolt csepegtetünk hozzá, és a keverést még 10 percig folytatjuk. A 10 perc eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml etil-acetátban felvesszük. Az elegyet hideg vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal a megadott sorrendben mossuk, majd a szerves réteget elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 6,89 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), vmax cm-1:
1809,1754, 1708, 1524,1348, 1253.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,03 (9H, szingulett);
1,20 (3H, dublett, J=6,35 Hz);
1,28 (3H, dublett, J=6,83 Hz);
1,81-1,92 (1H, multiplett);
2,25-2,39 (1H, multiplett);
2,40-2,75 (6H, multiplett);
3,35-3,60 (6H, multiplett);
3,63-3,75 (1H, multiplett);
3,85-4,02 (1H, multiplett);
4,05-4,18 (1H, multiplett);
4,20-4,40 (4H, multiplett);
4,63 és 4,71 (együtt 1H, két triplett, J=7,81 és
7,81 Hz);
5,05 és 5,31 (együtt 1H, két dublett, J=13,18 és
13,18 Hz);
5,22 (1H, dublett, J=2,44 Hz);
5,25 (2H, szingulett);
5,35 és 5,43 (együtt 2H, két dublett, J= 12,90 és
12,90 Hz);
7,44 és 5,43 (együtt 2H, két dublett, J=12,90 és
12,90 Hz);
7,44 és 7,50 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 és
8,79 Hz);
7,54 (2H, dublett, J=8,06 Hz);
HU 218 677 Β
7,57 (2H, dublett, J=8,06 Hz);
8,15-8,28 (6H, multiplett).
17. referenciapélda
4-(Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{(2S)-{4-[2-(4’-nitrobenzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-l-piperazinil-karbonil]-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4(S)-il-tio}-6[(R)-l-(trimetil-szilil-oxi-etil]-l-metil-karbapen-2-em-3karboxilát [(28) képletű vegyület]
6,89 g, a 16. referenciapéldában előállított (3S,4S)3-[(lR)-l-(trimetil-szilil-oxi)-etil]-4- {1-{2(S)-{4-[2-(pnitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-piperazin-l-il-karbonil}-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4(S)-iltiokarbonil] -etil} -1 -(4-nitro-benzil-oxi-oxalil)-azetidin-2-on és 11,2 ml frissen desztillált trietil-foszfit homogén elegyét keverés közben és nitrogénatmoszférában 4 órán át 60 °C-on melegítjük. Ezután a trietilfoszfit feleslegét 30 °C alatti hőmérsékleten, csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 3x50 ml hexánnal, majd 3x50 ml diizopropil-éterrel mossuk. Az oldószert dekantálással eltávolítjuk, és az elegyet csökkentett nyomáson való bepárlással szárítjuk, így 6,68 g ilidet kapunk barna olaj alakjában.
Ebből az ilidből 5,18 g-ot 350 ml frissen desztillált mezitilénben oldunk, és az oldatot keverés közben és nitrogén alatt 170-175 °C-os olajfurdőben tartjuk 7 órán át. A 7 óra eltelte után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és jeges vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk a megadott sorrendben. A kapott elegyet vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és aktív szénnel kezeljük; az oldószert csökkentett nyomáson és 45 °C alatti hőmérsékleten desztillációval eltávolítjuk. A maradékot diizopropil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson bepárlással szárítjuk, így 4,18 g cím szerinti vegyületet kapunk barna hab alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), vmax cm1;
1771, 1751, 1712, 1657, 1697, 1522, 1442, 1404, 1377,1347,1321.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,12 (9H, szingulett);
1.26 (3H, dublett, J=6,35 Hz);
1.27 (3H, dublett, J=6,35 Hz);
1,81-2,00 (1H, multiplett);
2,32-2,78 (6H, multiplett);
3,20-3,27 (1H, multiplett);
3,27-3,75 (8H, multiplett);
4,00-4,37 (5H, multiplett);
4,63-4,78 (1H, multiplett);
5,07 és 5,30 (együtt 1H, két dublett, J= 13,67 és
13,67 Hz);
5,22 (1H, szingulett);
5,26 (2H, szingulett);
5,25 és 5,47 (együtt 2H, két dublett, J= 14,15 és
14,15 Hz);
7,44 és 7,51 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 és
8,79 Hz);
7,55 (2H, dublett, J=8,79 Hz);
7,65 (2H, dublett, J=8,79 Hz);
8,18-8,25 (6H, multiplett).
18. referenciapélda
4-(Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{2(S)-{4-[2-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-l-piperazinil-karbonil}-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4(S)-il-tio}-6[(R)-l-(hidroxi-etil]-l-metil-karbapen-2-em-3 -karboxilát
4,18 g, a 17. referenciapéldában leírtak szerint előállított (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-2-{2(S)-{4-[2-(4’-nitrobenzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-l-piperazinil-karbonil}1 (4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4(S)-il-tio} -6[(R)-1 -(trimetil-szilil-oxi)-etil]- 1-metil-1 -karbapen-2em-3-karboxilát 39 ml acetonnal készült oldatához jeges hűtés közben 0,704 g kálium-fluoridot 11,6 ml vízzel készült oldatban, majd 1,61 ml ecetsavat adunk, és a kapott elegyet 45 percig keveijük. A 45 perc letelte után a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, az elegyet vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk az adott sorrendben. Az elegyet szárítjuk, és aztán az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot három alkalommal dietil-éterrel mossuk, így 2,87 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), vmax cm-1:
1769,1751,1710, 1653,1607,1521,1443,1347. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1.27 és 1,28 (együtt 3H, két dublett, J=7,33 és
7, 33 Hz);
1,37 (3H, dublett, J=6,35 Hz);
1,78-1,98 (1H, multiplett);
2.31- 2,80 (7H, multiplett);
3.27 (1H, dublettek dublettje, J=6,83 és 2,44 Hz);
3.31- 3,76 (8H, multiplett);
4,01-4,33 (5H, multiplett);
4,68 és 4,74 (együtt 1H, két triplett, J=7,81 és
7,81 Hz);
5,04-5,52 (6H, multiplett);
7,44 és 7,51 (együtt 2H, két dublett, J=8,79 és
8,79 Hz);
7,55 és 7,65 (együtt 4H, két dublett, J=8,79 és
8,79 Hz);
8,17-8,25 (6H, multiplett).
A hidroxi és karboxi védőcsoportok szokásos módon végzett eltávolításával a kapott vegyületet ismert, kitűnő antibakteriális hatású karbapenemszármazékká alakíthatjuk.
19. referenciapélda
Z(O)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l-[2-(dietil-karbamoil)-fenil-tio]-l-propén és E(O)-izomerje
729 mg (2,75 mmol), a 30. referenciapéldában leírt módon előállított S-2-(dietil-karbamoil)-fenil-tiopropionát, 832 mg (5,52 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-klorid és 621 mg (3,47 mmol) hexametil-foszforsav-triamid 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -78 °C-ra hűtjük, és 3,0 ml (3,0 mmol) 1,0 mólos tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot csepegtetünk hozzá 7 perc alatt. A kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keveijük 10 percig, majd a reakciót 2 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával le21
HU 218 677 Β állítjuk. A reakcióelegyet hexánnal hígítjuk, és a tetrahidrofurán és hexametil-foszforsav-amid eltávolítására vízzel mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 20 g alumínium-oxid adszorbensen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 922 mg (88%) cím szerinti vegyületet különítünk el színtelen olaj alakjában. A termék a 270 MHz-en felvett mágneses magrezonancia spektruma alapján a Z(O)- és E(O)-izomerek 4:1 arányú keveréke.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,10 (1,2H, szingulett);
0,11 (4,8 H, szingulett);
0,80 (7,2H, szingulett);
0,89 (1,8H, szingulett);
1,07 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,27 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,70 (0,8H, dublett, J=7 Hz);
1,78 (0,2H, dublett, J=7 Hz);
3,16 (1,6H, kvartett, J=7 Hz);
3,18 (0,4H, kvartett, J=7 Hz);
3,46-3,65 (0,4H, kvartett, J=7 Hz);
5,35 (1H, kvartett, J=7 Hz);
7,11-7,20 (2H, multiplett);
7,22-7,32 (1H, multiplett);
7,37-7,45 (1H, multiplett).
20-29. referenciapéldák
A 19. referenciapéldában leírt eljárást követve még a következő vegyületeket állítjuk elő.
20. referenciapélda
Z(O)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l-[2-(dimetilkarbamoil)-fenil-tio]-l-propén és E(O)-izomerje
A Z(O)-izomer hozama 85%, és a Z(O)- és E(O)-izomer hozamainak aránya 4:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,10 (1,2H, szingulett);
0,11 (4,8H, szingulett);
0,79 (1,8H, szingulett);
0,89 (7,2H, szingulett);
1,70 (2,4H, dublett, J=7 Hz);
1,78 (0,6H, dublett, J=7 Hz);
2,88 (3H, szingulett);
3,12 (3H, szingulett);
5,33 (0,2H, kvartett, J=7 Hz);
5,35 (0,8H, kvartett, J=7 Hz);
7,15-7,20 (2H, multiplett);
7,24-7,33 (1H, multiplett);
7,40-7,47 (1H, multiplett).
21. referenciapélda
Z(O)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l-[2-(dipropil-karbamoil)-fenil-tio]-l-propén és E(O)-izomerje
A Z(O) -izomer hozama 88%, és a Z(O)- és E(O)-izomer hozamainak aránya 2:1.
0,10 (2H, szingulett);
0,11 (4H, szingulett);
0,73 (3H, triplett, J=7 Hz);
0,81 (3H, szingulett);
0,89 (6H, szingulett);
1,00 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,43-1,60 (2H, multiplett);
1,62-1,80 (2H, multiplett);
1.70 (2H, dublett, J=7 Hz);
1,77 (1H, dublett, J = 7 Hz);
3,05 (1,3H, triplett, J=7 Hz);
3,08 (0,7H, triplett, J=7 Hz);
3,46-3,60 (2H, széles szingulett);
5.35 (0,67H, kvartett, J=7 Hz);
5,37 (0,33H, kvartett, J=7 Hz);
7.10- 7,19 (2H, multiplett);
7.22- 7,31 (1H, multiplett);
7,36-7,44 (1H, multiplett).
22. referenciapélda
Z(O)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l-[2-(diizobutil-karbamoil)-fenil-tio]-l-propén és E(O)-izomerje
A Z(O)-izomer hozama 58%, és a Z(O)- és E(O)-izomer hozamainak aránya 7:1.
0,11 (6H, szingulett);
0,75 (5,3H, dublett, J=7 Hz);
0,77 (0,7H, dublett, J=7 Hz);
0,82 (1,1H, szingulett);
0,90 (7,9H, szingulett);
1,03 (6H, dublett, J=7 Hz);
1.71 (2,6H, dublett, J=7 Hz);
1,76 (0,4H, J=7 Hz);
1,80-1,95 (1H, multiplett);
2,07-2,25 (1H, multiplett);
2,99 (1,75H, dublett, J=8 Hz);
3,02 (0,25H, dublett, J=8 Hz);
3.10- 3,70 (2H, széles szingulett);
5.36 (0,88H, kvartett, J=7 Hz);
5,42 (0,12H, kvartett, J=7 Hz);
7,09-7,22 (2H, multiplett);
7.23- 7,30 (1H, multiplett);
7.34- 7,42 (1H, multiplett).
23. referenciapélda
Z(O)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l-[2-(N-metilN-fenil-karbamoil)-fenil-tio]-l-propén és E(O)-izomerje
A Z(O)-izomer hozama 87%, és a Z(O)- és E(O)-izomer hozamainak aránya 9:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,10 (0,6H, szingulett);
0,15 (5,4H, szingulett);
0,84 (0,9H, szingulett);
0,92 (8,1H, szingulett);
1,69 (2,7H, dublett, J=7 Hz);
1,79 (0,3H, dublett, J=7 Hz);
3.35- 3,55 (3H, széles szingulett);
5,34 (0,9H, kvartett, J=7 Hz);
5,39 (0,lH, kvartett, J=7 Hz);
6,85-7,27 (8H, széles);
7,31-7,38 (1H, széles).
HU 218 677 Β
24. referenciapélda
Z(O)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l-[2-(l-pirrolidinil)-karbamoil-fenil-tio]-l-propén és E(O)-izomerje,
A Z(O)-izomer hozama 94%, és a Z(O)- és E(O)izomer hozamainak aránya 5:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,10 (6H, szingulett);
0,79 (1,5H, szingulett);
0,88 (7,5H, szingulett);
1,69 (2,5H, dublett, J=7 Hz);
1,79 (0,5H, dublett, J=7 Hz);
1,80-2,02 (4H, multiplett):
3,25 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,65 (2H, triplett, J=7 Hz);
5.33 (0,17H, kvartett, J=7 Hz);
5,36 (0,83H, kvartett, J=7 Hz);
7,12-7,33 (3H, multiplett);
7.39- 7,47 (IH, multiplett).
25. referenciapélda
Z(O)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l-[2-(l-piperidil)-karbonil-fenil-tio]-l-propén és E(O)-izomerje
A Z(O)-izomer hozama 94%, és a Z(O)- és E(O)-izomer hozamainak aránya 3:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,10 (1,5H, szingulett);
0,11 (4,5H, szingulett);
0,80 (2,3H, szingulett);
0,89 (6,7 H, szingulett);
1.40- 1,73 (6H, széles);
1.69 (2,25H, dublett, J=7 Hz);
1.77 (0,75H, dublett, J=7 Hz);
3,15-3,28 (2H, széles);
3,55-3,95 (2H, széles);
5.34 (0,25H, kvartett, J=7 Hz);
5.35 (0,75H, kvartett, J=7 Hz);
7,10-7,19 (2H, multiplett);
7,22-7,32 (IH, multiplett);
7,38-7,46 (IH, multiplett).
26. referenciapélda
Z(O)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l-[2-morfolino-karbonil)-fenil-tio]-l-propén és E(O)-izomerje
A Z(O)-izomer hozama 99%, és a Z(O)- és E(O)-izomer hozamainak aránya 5:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,10 (IH, szingulett);
0,11 (5H, szingulett);
0,79 (1,5H, szingulett);
0,89 (7,5H, szingulett);
1.70 (2,5H, dublett, J=7 Hz);
1.78 (0,5H, dublett, J=7 Hz);
3,18-3,40 (2H, széles);
3,52-3,85 (2H, széles szingulett);
3,65-3,90 (4H, széles szingulett);
5.34 (0,17H, kvartett, J=7 Hz);
5.35 (0,83H, kvartett, J=7 Hz);
7,13-7,21 (2H, multiplett);
7.25- 7,36 (IH, multiplett);
7,40-7,47 (IH, multiplett).
27. referenciapélda
Z(O)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l-[2-(l-azepinil)-karbonil-fenil-tio]-l-propén és E(O)-izomerje
A Z(O)-izomer hozama 86%-os, és a Z(O)- és E(O)-izomer hozamainak aránya 3:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,10 (1,5H, szingulett);
0,12 (4,5H, szingulett);
0,79 (2,3H, szingulett);
0,90 (6,7H, szingulett);
1,53-1,72 (6H, széles);
1.69 (2,25H, dublett, J=7 Hz);
1,78 (0,75H, dublett, J=7 Hz);
1,75-1,90 (2H, széles);
3,19-3,35 (2H, széles);
3,55-3,80 (2H, széles);
5.33 (0,25H, kvartett, J=7 Hz);
5.34 (0,75H, kvartett, J=7 Hz);
7,10-7,19 (2H, multiplett);
7,21-7,33 (IH, multiplett);
7,38-7,46 (IH, multiplett).
28. referenciapélda
Z(O)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l-[2-(dietil-karbamoil)-6-metil-fenil-tio]-l-propén és E(O)-izomerje
A Z(O)-izomer hozama 76%, és a Z(O)- és E(O)izomer hozamainak aránya 11:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm :
0,21 (3H, szingulett);
0,23 (3H, szingulett);
0,96 (9H, szingulett);
1,03 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,27 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,49 (3H, dublett, J=7 Hz);
2,51 (3H, szingulett);
3,08 (IH, kvartettek dublettje, J=14 és 7 Hz);
3,43 (IH, kvartettek dublettje, J=14 és 7 Hz);
3.70 (IH, kvartettek dublettje, J= 14 és 7 Hz);
4,12 (IH, kvartett, J=7 Hz);
7,08-7,13 (IH, multiplett);
7.25- 7,32 (2H, multiplett).
29. referenciapélda
Z(O)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l-[2-(dietil-tiokarbamoil-6-metil-fenil-tio]-l-propén és E(O)-izomerje
A Z(O)-izomer hozama 100%, és a Z(O)- és E(O)-izomer hozamainak aránya 20:1.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,12 (3H, szingulett);
0,14 (3H, szingulett);
0,80 (9/21H, szingulett);
0,90 (180/21H, szingulett);
1,11 (3H, triplett, J=7 Hz);
HU 218 677 Β
1,40 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,70 (60/21H, dublett, J=7 Hz);
1,78 (3/21H, dublett, J=7 Hz);
3,29 (1H, kvartettek dublettje, J=7 és 14 Hz);
3,44 (1H, kvartettek dublettje, J=7 és 14 Hz);
3,67 (1H, kvartettek dublettje, J=7 és 14 Hz);
4,57 (1H, kvartettek dublettje, J=7 és 14 Hz);
5,37 (1H, kvartett, J=7 Hz);
7.10- 7,25 (3H, multiplett);
7,31-7,40 (1H, multiplett).
30. referenciapélda
S-2-(Dietil-karbamoil)-fenil-tiopropionát
A) eljárás:
71,62 g (0,209 mól) 2,2’-ditiobenzoil-klorid 300 ml metilén-kloriddal készült, jéggel hűtött szuszpenziójához 1 óra alatt 34,84 mg (0,476 mól) dietil-amin és 70,0 ml (0,502 mól) trietil-amin 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük még 30 percig. A 30 perc eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Az így kapott szerves oldatot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk a megadott sorrendben. Az oldószert ismét ledesztilláljuk, így egy amidvegyületet kapunk. Ebből az amidből körülbelül 4 g-ot 14,36 g (0,220 mól) cinkporral és 80,0 ml (0,624 mól) propionsavanhidriddel keverünk össze, és a keveréket 5 percig 100 °C-on melegítjük. Ilyen módon a cinket a reakcióelegyben aktiváljuk. Az amid megmaradt részét 100 ml benzolban oldjuk, és ugyanezen a hőmérsékleten 20 perc alatt a reakcióelegyhez csepegtetjük. A kapott elegyet aztán 90 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és vízzel mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson ffakcionáltan desztilláljuk, így 106,97 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 0,95-1,1 mmHg (12,7-14,7 Pa) nyomáson 167-170 °C-on forr. A hozam a két lépésre együttesen számolva több mint 96%.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyadék), vmax cm 1:
1710,1635,1292, 932.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1,02 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,20 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,23 (3H, triplett, J=7 Hz);
2,66 (2H, kvartett, J=7 Hz);
2,90-3,20 (2H, széles);
3.10- 4,00 (2H, széles);
7,29-7,36 (1H, multiplett);
7,40-7,52 (1H, multiplett).
Tömegspektrum (m/z): 266 (M+ + l), (M + ,
C14H19NO2S).
B) eljárás
30B(i) N,N-Dietil-2-benzoil-tiobenzamid
3,13 g (20,3 mmol) tioszalicilsav és 2,46 g (24,4 mmol) trietil-amin 60 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 2,85 g (20,3 mmol) benzoil-kloridot csepegtetünk, és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után a reakcióelegyet két alkalommal 0,2 N vizes hidrogén-klorid-oldattal és egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. így 5,24 g benzoil-tiazobenzoesavat kapunk nyers, kristályos formában, kvantitatív hozammal. Az egész terméket 100 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldathoz jeges hűtés közben 5,45 g (21,3 mmol) 2-klór-l-metil-piridinium-jodidot, 1,78 g (24,4 mmol) dietil-amint és
4,51 g (44,7 mmol) trietil-amint adunk a megadott sorrendben. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot etilacetát és híg, vizes hidrogén-klorid-oldat között megosztjuk, és a szerves réteget vízzel mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 120 g kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és aceton 4:1-től 3:1-ig változó összetételű gradienselegyét használjuk, így 4,86 g (76%) cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,99 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,02 (3H, triplett, J=7 Hz);
3,09 (2H, kvartett, J=7 Hz);
3,0-8,2 (1,5H, multiplett).
30B(ii) S-2-(Dietil-karbamoil)-fenil-tiopropionát
4,86 g (15,5 mmol), a fenti (i) lépésben előállított N,N-dietil-2-benzoil-tiobenzamid 60 ml metanollal készült oldatához jeges hűtés közben 0,84 g (15,5 mmol) nátrium-metoxidot adunk, és a kapott elegyet 20 percig keverjük. A 20 perc eltelte után a reakcióelegyet körülbelül 15 csepp tömény, vizes hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával semlegesítjük. Az elegyet etanollal hígítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nedvesség teljes eltávolítására a maradékhoz 20 ml etanolt és 30 ml benzolt adunk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot, ami N,N-dietil-2-merkapto-benzamid, 60 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldathoz jeges hűtés közben 4,30 g (46,5 mmol) propionil-kloridot és 6,26 g (62,0 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet ezután 2,5 órán át keverjük, majd a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, és a szerves réteget először híg vizes hidrogén-klorid-oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 100 g kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 3,26 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos az A) eljárással előállított termékkel.
31-38. referenciapélda
A 30. referenciapéldában leírt A) vagy B) eljárást követve a következő vegyületeket állítjuk elő. Ezekben a referenciapéldákban csak az infravörös karbonilabszorpciót adjuk meg.
HU 218 677 Β
31. referenciapélda
S-2-(Dimetil-karbamoil)-fenil-tiopropionát
A cím szerinti vegyületet a két lépésre együttesen számolva 78%-os hozammal kapjuk.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyadék), vmax cm-1:
1709,1639.
32. referenciapélda
S-2-(Dipropil-karbamoil)-fenil-tiopropionát
A cím szerinti vegyületet a két lépésre együttesen számolva 93%-os hozammal kapjuk.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyadék), vmax cm-1:
1709,1639.
33. referenciapélda
S-2-(Diizobutil-karbamoil)-fenil-tiopropionát
A cím szerinti vegyületet a két lépésre együttesen számolva 99%-os hozammal kapjuk.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyadék), vmax cm-*:
1712.1635.
34. referenciapélda
S-2-(N-Metil-N-fenil-karbamoil)-fenil-tiopropionát
A cím szerinti vegyületet a két lépésre együttesen számolva 96%-os hozammal kapjuk.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyadék), vmax cm-*:
1705,16459.
35. referenciapélda
S-2-(l-Pirrolidinil-karbonil)-fenil-tiopropionát
A cím szerinti vegyületet a két lépésre együttesen számolva 74%-os hozammal kapjuk.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyadék), vmax cm 1:
1702,1630.
36. referenciapélda
S-2-(l-Piperidil-karbonil)-fenil-tiopropionát
A cím szerinti vegyületet a két lépésre együttesen számolva 98%-os hozammal kapjuk.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyadék), vmax cm 1:
1702.1630.
37. referenciapélda
S-2-(Morfolino-karbonil)-feniTtiopropionát
A cím szerinti vegyületet a két lépésre együttesen számolva 89%-os hozammal kapjuk.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyadék), vmax cm-1:
1702.1635.
38. referenciapélda
S-2-(l-Azepinil-karbonil)-fenil-tiopropionát
A cím szerinti vegyületet a két lépésre együttesen számolva 93%-os hozammal kapjuk.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyadék), v^ cm-1:
1705.1630.
39. referenciapélda (3S,4S)-3-[l(R)-l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-{l-{2(S)-{4-[2-(p-nitro-benzil-oxi-karboniloxi)-etil]-piperazin-l-il-karbonil}-l-(p-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin-4(S)-il-tiokarbonil}-etil}azetidin-2-on mg (0,20 mmol), a 6. referenciapéldában leírt módon előállított S-2-(dietil-karbamoil)-fenil-2-(R){(3S,4S)-3-[l(R)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]2-oxo-4-azetidinil}-tiopropionát, 135 mg (0,22 mmol) (3S,4S)-2-{4-[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)etil] -1 -piperazinil-karbonil} -4-merkapto-1 -(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-pirrolidin és 30 mg (0,30 mmol) trietil-amin 2 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A 17 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk a megadott sorrendben. Az oldószert azután csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 25 g kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként aceton és hexán 3:2 térfogatarányú elegyét használjuk. így 182 mg cím szerinti vegyületet különítünk el hab alakjában, kvantitatív hozammal.
40. referenciapélda (3S, 4S)-3-[l (R)-l -Hidroxi-etil]-4- {1-{2(S)- {4-[2(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil] -piperazin-1 -ilkarbonil}-1 -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin4(S)-il-tiokarbonil}-etil}-azetidin-2-on
8,1 g, a 39. referenciapéldában leírt módon előállított (3S,4S)-3-[(lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)etil]-4-{l-{2(S)-{4-[2-(4’-nitro-benzil-oxi-karboniloxi)-etil]-piperazin-1 -il-karbonil} -1 -(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-4(S)-il-tiokarbonil}-etil}-azetidin2-on 80 ml metanollal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben 24 ml 3 N vizes hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keveijük, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni. Ezután a reakcióelegyet jéggel hűtjük, és a pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 5-6-ra állítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kis mennyiségű vízben felvesszük, és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes réteget nátrium-kloriddal telítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 150 g kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 20:1-től 10:1ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk, így 5,9 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), vmax cm-·:
1752, 1710, 1650, 1607, 1522, 1443, 1405, 1347, 1263.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1.27 (3H, dublett, J=6,83 Hz);
1.28 (3H, dublett, J=6,35 Hz);
1,82-1,99 (1H, multiplett);
2,10-2,18 (1H, multiplett);
2,40-2,95 (7H, multiplett);
HU 218 677 Β
3,03 (IH, dublettek dublettje, J = 1,95 és 6,35 Hz);
3,37-3,80 (5H, multiplett);
3,78 (IH, dublettek dublettje, J= 1,95 és 6,84 Hz);
3,95-4,48 (6H, multiplett);
4,68 és 4,73 (együtt IH, két triplett, J=8,06 és
7,33 Hz);
5,06 és 5,32 (együtt IH, két dublett, J=13,43 és
13,43 Hz);
5,21 (IH, szingulett);
5,26 (2H, szingulett);
5,99 (IH, széles);
7,45 és 7,50 (együtt 2H, két dublett, J=8,30 és 8,79 Hz);
7,56 (2H, dublett, J=8,79 Hz);
8,18-8,26 (4H, multiplett).
41. referenciapélda
S-2-(Dietil-amino-karbonil)-6-metil-fenil-tiopropionát
A 30. példában leírt A) eljárást követjük, és a cím szerinti vegyületet 38%-os hozammal kapjuk. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), vmax cm-1:
1703,1635.
42. referenciapélda
S-2-(Dietil-amino-tiokarbonil)-fenil-tiopropionát
276 mg (1,04 mmol), a 30. referenciapéldában leírt módon előállított S-2-(dietil-karbamoil)-fenil-tiopropionát 5 ml toluollal készült oldatához 216 mg (0,534 mmol) Lawesson-reagenst adunk, és a kapott elegyet 100 °C-on 20 percig keveijük. Ez után lehűtjük, és 25 g kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és hexán 3:0-tól 3:1-ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk, így 286 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 67,5-68,5 °C-on olvad. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr), vmax cm-1:
1712,1505, 1308,1242,928.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1,08 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,20 (3H, triplett, J=7 Hz);
1.37 (3H, triplett, J=7 Hz);
2,66 (2H, kvartett, J=7 Hz);
3,19 (IH, kvartettek dublettje, J=14 és 7 Hz);
3.38 (IH, kvartettek dublettje, J=14 és 7 Hz);
3,70 (IH, kvartettek dublettje, J= 14 és 7 Hz);
4,53 (IH, kvartettek dublettje, J= 14 és 7 Hz);
7,25 (IH, kvartettek dublettje, J=7 és 3 Hz);
7,31-7,47 (3H, multiplett).
Tömegspektrum (m/z): 281 (M+, C14H19NOS2).
43. referenciapélda
2-(Dietil-karbamoil)-fenil-propionát
2,40 g (12,4 mmol) 2-(propionil-oxi)-benzoesav 24 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 2,0 ml (23 mmol) oxalil-kloridot és 0,050 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk, és a kapott elegyet 1 órán át keverjük. Az 1 óra eltelte után az oldószert és az oxalil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 20 ml metilén-kloridban oldjuk, és jeges hűtés közben 1,36 g (13,5 mmol) trietil-amint és 986 mg (13,5 mmol) dietil-amint adunk hozzá, és az így kapott oldatot 1 órán át keverjük. Ez után etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves oldatot vízzel mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 25 g kovasavgélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 10:1-től 7:1-ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk. Ily módon 3,0 g (97%) 2-(dietil-amino-karbonil)-fenil-propionátot különítünk el olaj alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film), vmax cm-*:
1765,1638, 1430, 1293,1142.
Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1,06 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,20 (6H, triplett, J=7 Hz);
2,52 (2H, kvartett, J=7 Hz);
3,15 (2H, kvartett, J=7 Hz);
3,49 (2H, kvartett, J=7 Hz);
7,0-7,6 (4H, multiplett).
Tömegspektrum (m/z): 249 (M+, C14H19NOS3).

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek és optikai izomerjeik - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy a következőkben felsorolt hidroxi védőcsoportok valamelyike:
    1-25 szénatomos alkanoilcsoportok; halogénezett 2-6 szénatomos alkanoilcsoportok; az alkoxirészben 1-5 és az alkanoilrészben 2-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkanoil-csoportok; aril-karbonil-csoportok, amelyeknél az arilrész
    6-10 szénatomot tartalmaz, és adott esetben szubsztituálva van, 1-3, azonos vagy eltérő szubsztituenssel, éspedig 1-5 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil- és 6-10 szénatomos arilcsoportok közül megválasztott szubsztituenssel; tetrahidropiranilcsoportok, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak halogénatomok és 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül megválasztott szubsztituenssel;
    tetrahidrotiopirán-2-il-csoportok, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal;
    tetrahidrofuranilcsoport;
    tetrahidrotienilcsoport;
    triszubsztituált szililcsoportok, amelyekben mind a három vagy kettő vagy egy helyettesítő 1-5 szénatomos alkilcsoport, és ennek megfelelően a helyettesítők egyike sem vagy egy vagy két helyettesítő
    6-10 szénatomos arilcsoport;
    az alkoxi- és alkilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoportok;
    halogénezett, az alkoxi- és alkilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoportok;
    HU 218 677 Β halogénezett etilcsoportok;
    az arilrészben 6-10 szénatomot tartalmazó arilszelenil-csoporttal szubsztituált etilcsoportok; aralkilcsoportok, amelyek az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmaznak, és az alkilrész egy, kettő vagy három 6-14 szénatomos arilcsoporttal szubsztituált, mely arilcsoportok maguk is adott esetben szubsztituálva lehetnek halogénatommal vagy 1-5 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy cianocsoporttal; halogénatommal vagy az előzőkben definiált triszubsztituált szililcsoporttal adott esetben helyettesített, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok; az alkenilrészben 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi-karbonil-csoportok; és aralkoxi-karbonil-csoportok, amelyeknél az aralkilrész a korábbiakban definiált, és az arilgyűrű adott esetben helyettesítve lehet 1-5 szénatomos alkoxiés nitrocsöpörtök közül megválasztott egy vagy kettő helyettesítővel;
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése piridilcsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített; kinolilcsoport; vagy fenilcsoport, amely egy -C(Y)NR5R6 általános képletű csoporttal és adott esetben még egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, és a -C(Y)NR5R6 általános képletben Y oxigén- vagy kénatomot jelent, és R5 és R6 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy együtt -(CH2)m- láncot alkot, és az utóbbiban m értéke 3, 4, 5 vagy 6, vagy pedig R5 és R6 együtt morfolinocsoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak; és
    Z jelentése kénatom vagy oxigénatom. (Módosítási elsőbbsége: 1994.07.01.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I— 1) általános képletű vegyületek - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy a következőkben felsorolt hidroxi védőcsoportok valamelyike:
    1-25 szénatomos alkanoilcsoportok; halogénezett 2-6 szénatomos alkanoilcsoportok; az alkoxirészben 1-5 és az alkanoibészben 2-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkanoil-csoportok; aril-karbonil-csoportok, amelyeknél az arilrész 6-10 szénatomot tartalmaz, és adott esetben szubsztituálva van 1-3, azonos vagy eltérő szubsztituenssel, éspedig 1-5 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil- és 6-10 szénatomos arilcsoportok közül megválasztott szubsztituenssel; tetrahidropiranilcsoportok, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak halogénatomok és 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül megválasztott szubsztituenssel;
    tetrahidrotiopirán-2-il-csoportok, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal;
    tetrahidrofuranilcsoport;
    tetrahidrotienilcsoport;
    triszubsztituált szililcsoportok, amelyekben mind a három vagy kettő vagy egy helyettesítő 1-5 szénatomos alkilcsoport, és ennek megfelelően a helyettesítők egyike sem vagy egy vagy két helyettesítő 6-10 szénatomos arilcsoport;
    az alkoxi- és alkilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoportok;
    halogénezett, az alkoxi- és alkilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoportok; halogénezett etilcsoportok;
    az arilrészben 6-10 szénatomot tartalmazó aril-szelenil-csoporttal szubsztituált etilcsoportok; aralkilcsoportok, amelyek az alkilrészben 1 -4 szénatomot tartalmaznak, és az alkilrész egy, kettő vagy három 6-14 szénatomos arilcsoporttal szubsztituált, mely arilcsoportok maguk is adott esetben szubsztituálva lehetnek halogénatommal vagy 1-5 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy cianocsoporttal; halogénatommal vagy az előzőkben definiált triszubsztituált szililcsoporttal adott esetben helyettesített, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok; az alkenilrészben 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi-karbonil-csoportok; és aralkoxi-karbonil-csoportok, amelyeknél az aralkilrész a korábbiakban definiált és az arilgyűrű adott esetben helyettesítve lehet 1-5 szénatomos alkoxiés nitrocsoportok közül megválasztott egy vagy kettő helyettesítővel;
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; és R3 jelentése piridilcsoport, amely adott esetben
    1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített; vagy kinolilcsoport. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07.01.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (1-2) általános képletű vegyületek - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy a következőkben felsorolt hidroxi védőcsoportok valamelyike:
    1 -25 szénatomos alkanoilcsoportok; halogénezett 2-6 szénatomos alkanoilcsoportok; az alkoxirészben 1 - 5 és az alkanoibészben 2-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkanoil-csoportok; aril-karbonil-csoportok, amelyeknél az arilrész 6-10 szénatomot tartalmaz, és adott esetben szubsztituálva van 1-3, azonos vagy eltérő szubsztituenssel, éspedig 1-5 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil- és 6-10 szénatomos arilcsoportok közül megválasztott szubsztituenssel; tetrahidropiranilcsoportok, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak halogénatomok és 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül megválasztott szubsztituenssel;
    tetrahidrotiopirán-2-il-csoportok, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal;
    tetrahidrofuranilcsoport;
    tetrahidrotienilcsoport;
    triszubsztituált szililcsoportok, amelyekben mind a három vagy kettő vagy egy helyettesítő 1-5 szénatomos alkilcsoport, és ennek megfelelően a helyettesítők egyike sem vagy egy vagy két helyettesítő 6-10 szénatomos arilcsoport;
    HU 218 677 Β az alkoxi- és alkilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoportok;
    halogénezett, az alkoxi- és alkilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoportok; halogénezett etilcsoportok;
    az arilrészben 6-10 szénatomot tartalmazó aril-szelenil-csoporttal szubsztituált etilcsoportok; aralkilcsoportok, amelyek az alkilrészben 1-9 szénatomot tartalmaznak, és az alkilrész egy, kettő vagy három 6-14 szénatomos arilcsoporttal szubsztituált, mely arilcsoportok maguk is adott esetben szubsztituálva lehetnek halogénatommal vagy 1-5 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy cianocsoporttal; halogénatommal vagy az előzőkben definiált triszubsztituált szililcsoporttal adott esetben helyettesített, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok; az alkenilrészben 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi-karbonil-csoportok; és aralkoxi-karbonil-csoportok, amelyeknél az aralkilrész a korábbiakban definiált és az arilgyűrű adott esetben helyettesítve lehet 1-5 szénatomos alkoxiés nitrocsoportok közül megválasztott egy vagy kettő helyettesítővel;
    R3a jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és az R5R6NC(Y)- általános képletben Y jelentése oxigénatom, továbbá R5 és R6 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent vagy együtt -(CH2)m-láncot alkot, és az utóbbiban m értéke 3, 4, 5 vagy 6, vagy pedig R5 és R6 együtt morfolinocsoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak; és
    Z jelentése kénatom. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07.01.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletü vegyületek - a képletben R1, R2, R3 és Z jelentése az 1. igénypontban megadott. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) vagy (1-1) általános képletü vegyületek, ahol R2 jelentése metil- vagy etilcsoport. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, ahol Z jelentése kénatom. (Módosítási elsőbbsége: 1994.07.01.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, ahol R2 jelentése metil- vagy etilcsoport és Z jelentése kénatom. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07.01.)
  8. 8. A 3. igénypont szerinti (1-2) általános képletü vegyületek, ahol R3a jelentése metilcsoport, továbbá R5 és R6 egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy együtt -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6vagy -(CH2)2-O-(CH2)2- csoportot képez. (Módosítási elsőbbsége: 1994.07.01.)
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I), (I— 1) vagy (1-2) általános képletü vegyületek, ahol R* jelentése az 1. igénypont szerinti triszubsztituált szililcsoport. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  10. 10. A 2. igénypont szerinti (I— 1) általános képletü vegyületek közé tartozó következő vegyületek:
    (3S,4S)-3[(lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]4-[(lR)-(2-piridil-tiokarbonil)-etil]-azetidin-2-on;
    (35.45) -3[(lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]4-[(lR)-(2-kinolinil-tiokarbonil)-etil]-azetidin-2-on;
    (35.45) -3 [(1R)-1 -(trimetil-szilil-oxi)-etil]-4-[( 1R)(2-piridil-tiokarbonil)-etil]-azetidin-2-on;
    (3 S,4S)-3 [(1R)- l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)etil]-4-[(lR)-(2-piridil-tiokarbonil)-etil]-azetidin-2-on;
    (3 S,4S)-3 [(1R)-1 -hidroxi-etil]-4- [(1 R)-(2-piridiltiokarbonil)-etil[-azetidin-2-on; és (3 S ,4 S)-3 [(1R)-1 -hidroxi-etil]-4- [(1 R)-(2-kinolinil-tiokarbonil)-etil]-azetidin-2-on. (Módosítási elsőbbsége: 1994.07.01.)
  11. 11. A 3. igénypont szerinti (1-2) általános képletü vegyületek közé tartozó következő vegyületek:
    S-[2-(dimetil-karbamoil)-fenil]-2-(R)-{(3S,4S)-3[(lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-azetidinil} -tiopropionát;
    S-[2-(dipropil-karbamoil)-fenil]-2-(R)-{(3S,4S)-3[(ÍR)-1 -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4-azetídinil} -tiopropionát;
    S-[2-(dietil-tio-karbamoil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)-3[(1R)-1 -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4-azetidinil} -tiopropionát;
    S-[2-(dietil-karbamoil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)-3[(1 R)-hidroxi-etil]-2-oxo-4-azetidinil} -tiopropionát;
    S-[2-(l-pirrolidinil-karbonil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)3-[( 1R)-1 -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4azetidinil} -tiopropionát;
    S-[2-(l-piperidinil-karbonil)-fenii]-2(R)-{(3S,4S)3-[(lR)-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4azetidinil} -tiopropionát;
    S-[2-(l-azepinil-karbonil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)-3[(1R)-1 -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4-azetidinil}-tiopropionát; és
    S-[2-(morfolino-karbonil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)-3[(1R)-1 -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4-azetidinil}-tiopropionát. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek közé tartozó következő vegyület:
    S-[(dietil-karbamoil)-fenil]-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-oxo-4-azetidinil}-propionát. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  13. 13. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és optikai izomeijeik - a képletben R1, R2, R3 és Z jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R2, R3 és Z jelentése a fenti, és R8, R9 és R10 azonos vagy különböző, és 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, amelyben R1 jelentése a fenti, és R11 acil-oxi-, alkil-szulfonil-, arilszulfonil-, alkil-szulfinil- vagy aril-szulfinil-csoport. (Elsőbbsége: 1992.05.29.)
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelynek konfigurációja a (Illa) általános képletnek felel meg. (Elsőbbsége: 1992. 05. 29.)
    HU 218 677 Β
  15. 15. A 13. igénypont szerinti eljárás az (I-1) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a 2. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1991. 5
    05.31.)
  16. 16. A 13. igénypont szerinti eljárás az (1-2) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R3a, R5, R6, Z és Y jelentése a 3. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1991 07. 12.)
HU9201802A 1991-05-31 1992-05-29 Azetidinonszármazékok és eljárás előállításukra HU218677B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12957691 1991-05-31
JP17222091 1991-07-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201802D0 HU9201802D0 (en) 1992-08-28
HUT64307A HUT64307A (en) 1993-12-28
HU218677B true HU218677B (hu) 2000-10-28

Family

ID=26464925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201802A HU218677B (hu) 1991-05-31 1992-05-29 Azetidinonszármazékok és eljárás előállításukra

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP0516486B1 (hu)
KR (2) KR0171425B1 (hu)
CN (1) CN1038930C (hu)
AT (1) ATE198194T1 (hu)
AU (1) AU646740B2 (hu)
CA (1) CA2070002A1 (hu)
CZ (1) CZ284627B6 (hu)
DE (1) DE69231602T2 (hu)
DK (1) DK0516486T3 (hu)
ES (1) ES2152927T3 (hu)
FI (2) FI103726B (hu)
GR (1) GR3035222T3 (hu)
HK (1) HK1011978A1 (hu)
HU (1) HU218677B (hu)
IE (1) IE921761A1 (hu)
IL (1) IL102050A (hu)
IS (1) IS3870A (hu)
NO (1) NO304231B1 (hu)
NZ (1) NZ242961A (hu)
PT (1) PT516486E (hu)
RU (1) RU2047602C1 (hu)
TW (1) TW203604B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2590429B2 (ja) * 1994-03-08 1997-03-12 工業技術院長 β‐ラクタム誘導体及びその製造方法
CN106083582A (zh) * 2016-08-11 2016-11-09 北京神雾环境能源科技集团股份有限公司 一种乙炔羰基化制丙烯酸甲酯的系统和方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019764A (ja) 1983-07-13 1985-01-31 Sankyo Co Ltd アゼチジノン誘導体の製造法
EP0186057A1 (en) * 1984-12-13 1986-07-02 Merck & Co. Inc. Carbapenems having a 2-position substituent joined through an alkyleneheteroatom bridge
JPS6254427A (ja) 1985-07-31 1987-03-10 Nec Corp 半導体装置の製造方法
US4895939A (en) 1986-02-24 1990-01-23 Bristol-Myers Company High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates
US4772683A (en) * 1986-02-24 1988-09-20 Bristol-Myers Company High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates
US5011832A (en) * 1990-06-26 1991-04-30 Merck & Co., Inc. 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
FI105810B (fi) 2000-10-13
FI103726B1 (fi) 1999-08-31
HUT64307A (en) 1993-12-28
PT516486E (pt) 2001-03-30
RU2047602C1 (ru) 1995-11-10
AU1717592A (en) 1992-12-03
FI981397A0 (fi) 1992-05-27
FI922449A (fi) 1992-12-01
DE69231602T2 (de) 2001-08-02
EP0845459A1 (en) 1998-06-03
IE921761A1 (en) 1992-12-02
GR3035222T3 (en) 2001-04-30
HU9201802D0 (en) 1992-08-28
NO304231B1 (no) 1998-11-16
IL102050A0 (en) 1992-12-30
EP0516486A3 (en) 1993-01-07
NO922127D0 (no) 1992-05-29
TW203604B (hu) 1993-04-11
FI981397A (fi) 1998-06-16
CA2070002A1 (en) 1992-12-01
NZ242961A (en) 1993-08-26
ES2152927T3 (es) 2001-02-16
AU646740B2 (en) 1994-03-03
DE69231602D1 (de) 2001-01-25
EP0516486A2 (en) 1992-12-02
IL102050A (en) 1997-08-14
CN1038930C (zh) 1998-07-01
CN1068108A (zh) 1993-01-20
FI103726B (fi) 1999-08-31
KR0171557B1 (ko) 1999-03-30
KR0171425B1 (ko) 1999-03-30
EP0516486B1 (en) 2000-12-20
FI922449A0 (fi) 1992-05-27
CZ162692A3 (en) 1993-09-15
ATE198194T1 (de) 2001-01-15
IS3870A (is) 1992-12-02
DK0516486T3 (da) 2001-01-29
KR920021564A (ko) 1992-12-18
CZ284627B6 (cs) 1999-01-13
HK1011978A1 (en) 1999-07-23
NO922127L (no) 1992-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0070204B1 (en) Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof
FI83419B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 1,2,6-substituerad karbapen-2-em-3-karboxylsyra.
US5414081A (en) Process for preparing β-lactam derivative and synthetic intermediate thereof
EP0037081A1 (en) Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates
KR900006449B1 (ko) 아제티디논 화합물의 제조방법
US5459260A (en) Tricyclic or tetracyclic carbapenem compounds, their production and use
US4584133A (en) Process for the production of penems
KR880002512B1 (ko) 페넴 화합물 및 이의 제조방법
HU218677B (hu) Azetidinonszármazékok és eljárás előállításukra
US4559335A (en) 3-Acylamino-1-carboxymethyloxy (or thio) carbonyl-2-azetidinones
JPS6254427B2 (hu)
KR920010076B1 (ko) 카르바페넴 유도체의 제조방법
US5719275A (en) Silyl enol ether alkylation process
US4769451A (en) Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones
JPH03383B2 (hu)
US20060252929A1 (en) Novel intermediate for carbapenem compound for oral administration and process for producing the same
JPH0129185B2 (hu)
JP2503247B2 (ja) アゼチジノン誘導体
JPH0625243A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体の製造法
JP2860379B2 (ja) β−ラクタム化合物およびその製造方法
CS274448B2 (en) Production of penem derivatives
JPH05148260A (ja) アゼチジノン誘導体およびその製法
JPH0379355B2 (hu)
JPH06211858A (ja) ４−アリルアゼチジノンを経由する１−カルバペネム類の中間体の製造方法
EP0137403A2 (en) Carbapenems, their production and use

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee