FI103726B - Karbapeneemiantibioottien valmistuksessa välituotteina käyttökelpoiset S-2-karbamoyyli- ja tiokarbamoyylifenyyli-2(R)- (3S,4S) -3-£1(R)-trialkyylisilyylioksi)etyyli|-2-okso-4-atsetidinyyli propionaatti ja -tiopropionaattijohdannaiset ja menetelmät niiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

103726

Karbapeneemiantibioottien valmistuksessa välituotteina käyttökelpoiset S-2-karbamoyyli- ja tiokarbamoyylifenyyli-2(R)-{(3S,4S)}-3-[l(R)-trialkyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}propionaatti ja -tiopropionaattijohdannaiset ja menetelmät niiden valmistamiseksi 5 S-2-karbamoyl- och tiokarbamoylfenyl-2(R)-{(3S,4S)}-3-[l(R)-trialkyl-silyloxi)etyl]-2-oxo-4-azetidinyl}propionat och -tiopropionat derivat användbara som intermediater vid framställningen av karbapenem antibiotika och förfarande för framställning av dessa 10

Keksinnön tausta

Esillä oleva keksintö liittyy joukkoon uusia atsetidinonin johdannaisia, joita voidaan 15 käyttää välituotteina tiettyjen karbapeneemiantibioottien valmistuksessa.

Karbapeneemiyhdisteille on yhteistä perusrakenne, joka voidaan esittää kaavalla (A): 20 (A) /---

O

25

Ne karbapeneemiantibiootit, joissa ei ole substituenttia 1-asemassa ovat mahdollisesti hyvin käyttökelpoinen joukko yhdisteitä, joilla on tavanomaista parempi mahdollinen bakteerinvastainen vaikutus. Valitettavasti ne ovat kuitenkin kemiallisesti epästabiileja ja lisäksi herkkiä dehydropeptidaasille I in vivo. Dehydropeptidaasi I on entsyymi, joka 30 hydrolysoi 0-laktaamirenkaan karbapeneemiantibiooteissa ja jota esiintyy nisäkkään kudoksessa esimerkiksi munuaiskuoressa. Se on vastuussa monien muuten arvokkaiden 103726 2 nisäkkäissä olevien j3-laktaamien antibioottien laajasta aineenvaihdunnasta, mukaanlukien ihmiset, täten huomattavasti vähentäen niiden arvoa. Näistä haitoista huolimatta, näitä karbapeneemiantibiootteja käytetään koko ajan enemmän bakteeri-infektioiden hoidossa. Toisaalta ne karbapeneemiantibiootit, joilla on 1/3-substimentti, ovat kemialli-5 sesti stabiileja ja ovat vastustuskykyisiä dehydropeptidaasi I entsyymejä vastaan. Mitään näistä yhdistejoukoista ei ole kuitenkaan löydetty luonnosta ja yhdisteet on siksi valmistettava kemiallisella synteesillä. Kuten monien biologisesti vaikuttavien yhdisteiden tapauksessa, näiden yhdisteiden molekyyleissä olevien joidenkin atomien steerinen konfiguraatio on tärkeä ja mielenkiintoisimmissa yhdisteissä on monirengasrakenne, 10 jonka runko voidaan esittää kaavalla (B):

R R

1 I.

“ Yti <*> /—N \

O COOR

20 jossa jokainen symboli R on jokin niistä erilaisista substituenttiryhmistä, joista jotkut voivat olla suhteellisen monimutkaisia, ja erilaiset ryhmän R edustamat ryhmät tässä kaavassa voivat olla samanlaisia tai erilaisia, vaikkakin ne normaalisti eroavat toisistaan. Tässä kaavassa esitetty numerointijärjestelmä on se, jota tässä käytetään ja jota tavalli-25 sesti käytetään alalla tällaisten yhdisteiden nimityksessä.

’ Näiden yhdisteiden valmistuksessa on välttämätöntä syntetisoida atsetidinonirengasjär- jestelmä erilaisilla substituenttiryhmillä, edullisesti halutulla lopullisella konfiguroinnilla. Tämä on yleensä osoittautunut olevan vaikeata, vaikkakin paljon yrityksiä on tehty. 30 Esimerkiksi US-patenttijulkaisut n:ot 4 895 939 ja 4 772 683 kuvaavat kaavan (C) mukaisen yhdisteen valmistuksen: 103726 3 ch3.

tBuM^SiO CHj \_

J-N O (O

10 O \ (jossa tBu on t-butyyliryhmä ja Me on metyyliryhmä) antamalla kaavan (D) mukaisen yhdisteen:

V

ch3ch2cosch2—(Cj) (D) N-' 20 reagoida t-butyylidimetyylisilyylitrifluoriasetaatin kanssa, jonka kaava on CF3COOSi(CH3>2tBu emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavojen (E) ja (F) mukaisten yhdisteiden 75 : 25 seos: 25 CH\ CH3 OSiMe2rBu /f ν\

VV “n °\ r^Q

30 ^SCH2- ^ OSiMe2/Bu (E) (F) 103726 4 Tämän seoksen annetaan sitten reagoida kaavan (G) mukaisen yhdisteen kanssa: OSiMe-i/Bu 5 OAc chA-7 3 (G)

10 o H

Lewis-hapon läsnäollessa, jolloin saadaan haluttu kaavan (C) mukainen yhdiste.

On ilmoitettu, että kaavan (H) mukaisen yhdisteen 2R-isomeeri: 15 OSiMej/Bu CH3 20 ch3/ ---p y o (H) /-\

O H

25 joka on avainasemassa oleva väliaine 1/3-metyylikarbapeneemiantibioottien synteesissä, voidaan syntetisoida antamalla silyylienolieetterin, joka on valmistettu S-fenyylitiopro-pionaatin ja (3R,4R)-3-[(lR-l-t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]-4-asetoksi-2-atsetidinoonin välisellä reaktiolla tai 1-trimetyylisilyylijohdannaisella [T. Shibata et ai., 30 Tetrahedron Letters, 26, 4793 (1985); C. U. Kim et ai., Tetrahedron Letters, 28, 507 (1987); A. Martel et ai., Can. J. Chem., 66, 1537 (1988)].

5 103726

Kuitenkin synteeseissä, jotka on kuvattu näissä raporteissa, kaavan (H) mukaisen tiopropionihappojohdannaisen 2R-ja 2S-isomeerit tuotetaan suhteessa 1,6: 1, 1 : 19 ja vastaavasti 1:9. Siten haluttu 2R-isomeeri valmistetaan suhteellisen pieninä määrinä ja useimmissa tapauksissa tuotetaan seoksessa sen vähemmän käyttökelpoisen 2S-isomeerin 5 paljon suuremman määrän kanssa tai ainakin 2S-isomeerin olennaisen määrän kanssa, josta sen erottaminen on vaikeata, kallista ja tehotonta.

Tarvitaan siksi menetelmä haluttujen karbapeneemiantibioottiedeltäjien valmistamiseksi, joka sallii haluttujen yhdisteiden saatavuuden parempina saantoina ja niin, että haluttu 10 isomeeri on päätuote eikä seoksena ei-haluttujen isomeerien olennaisten määrien kanssa.

Keksinnön lvhvt kuvaus Tämän keksinnön kohteena on siksi saada aikaan joukko uusia atsetidinonijohdannaisia, 15 joita voidaan käyttää välituotteina erilaisten karbapeneemijohdannaisten valmistuksessa.

Muut kohteet ja edut ilmenevät seuraavasta kuvauksesta.

Siten esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet kuuluvat kaavan (I) mukaisiin yhdistei-20 siin: ORI R2 cA-υύ

o (D

0/-\.

30 O * 103726 6 jossa: R* on vetyatomi tai hydroksia suojaava ryhmä; 5 R on alkyyhryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, halogeeniatomi, substituoimaton fenyyliryhmä, substituoimaton fenoksiryhmä tai substituoitu fenyyli- tai fenoksiryhmä, jossa on ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (a), jotka määritellään seuraavassa; 10 R3 on pyridyyliryhmä, joka on substituoimaton tai on substituoitu ainakin yhdellä substi-tuentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (a), joka määritellään seuraavassa; kinolyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä substituen-15 tiliä, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (a), jotka on määritelty seuraavassa; tai fenyyliryhmä, jossa on kaavan -CYNR^R^ mukainen substituentti eikä sen enempiä substituentteja tai jolla on ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (a), jotka määritellään seuraavassa, jossa 20 Y on happi- tai rikkiatomi; ja R~* ja R^ on riippumattomasti toisistaan valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, aryyliryhmät, jotka määritellään seuraavassa ja aralkyyliryhmät, jonka alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia ja aryyliryhmä on määritelty seuraavassa, tai 25 R5 ja R6 muodostavat yhdessä kaavan -(CH2>m -(X)p-(CH2)n- mukaisen ryhmän, jossa m ja n on riippumattomasti toisistaan valittu ryhmästä, johon kuuluu numero Oja kokonaisluvut 1-5, sillä edellytyksellä, että (m + n) on suurempi kuin 1, f on 0 tai 1 ja X on happi- tai rikkiato-30 mi tai kaavan =NR^ mukainen ryhmä, jossa R^ on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, alifaattinen karboksyylinen asyyliryhmä, 103726 7 jossa on 1-6 hiiliatomia tai aromaattinen karboksyylinen asyyliryh-mä, jossa aryyliosa on määritelty kuten seuraavassa; on vetyatomi tai aminoa suojaava ryhmä; ja 5 Z on rikkiatomi tai happiatomi; mainittujen aralkyyliryhmien mainitut aryyliryhmät ja aryyliosat ja mainitut aromaattiset karboksyyliset asyyliryhmät ovat karbosyklisiä aryyliryhmiä, joissa on 6-10 hiiliatomia 10 ainakin yhdessä aromaattisessa renkaassa ja jotka ovat substituoimattomia tai substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (a), jotka määritellään seuraavassa; mainitut substituentit (a) on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1-6 15 hiiliatomia, alkoksiryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, halogeeniatomit, syanoryhmät, nitroryhmät, hydroksiryhmät, aminoiyhmät, alkyyliaminoryhmät, joissa alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, dialkyyliaminoryhmät, joissa jokaisessa alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja alkyleenidioksiryhmät, joissa on 1-3 hiiliatomia.

20 Keksintö tarjoaa myös menetelmiä näiden yhdisteiden valmistamiseksi ja niiden käyttämiseksi karbapeneemijohdannaisten valmistamiseksi, jotka kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavassa.

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus 25 Näiden yhdisteiden steerinen konfigurointi on tärkeä ja siksi yleensä suosittelemme niitä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joiden konfigurointi on esitetty kaavassa (Ib): 30 103726 8 OR‘ R2 y}\ J\ /& CHf \-/ (Ib) S~\ *

Koska esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita 10 muiden yhdisteiden valmistukseen eikä niitä itse käytetä lääkeaineina, yhdisteissä olevien tiettyjen ryhmien luonne, joiden ainoa tehtävä on suojata ryhmää tai molekyyliosaa hyökkäykseltä näiden muiden yhdisteiden valmistuksessa ei ole kriittinen. Nämä ovat hydroksia suojaavat ryhmät, jotka voidaan esittää ryhmällä ja aminoa suojaavat ryhmät, jotka voidaan esittää ryhmällä R^.

15

Kun R* on hydroksia suojaava ryhmä, ryhmän laatu ei ole kriittinen keksinnölle ja se voidaan valita laajasta joukosta tunnettuja ryhmiä, jossa on otettu huomioon ne kriteerit, joita tavallisesti käytetään alalla ja jotka alan ammattilaiset hyvin tuntevat ilman sen erityisempää rajoitusta. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat: 20 alifaattiset asyyliryhmät, edullisesti: alkanoyyliryhmät, joissa on 1-25 hiiliatomia, edullisemmin 1-20 hiiliatomia, vielä edullisemmin 1-5 hiiliatomia, kaikista edullisimmin 1-4 hiiliatomia (kuten formyyli-, asetyyli-, propionyyli-, butyryyli-, isobutyryyli-, pivaloyyli-, valeryyli-, isovaleryyli-, heksanoyyli-, heptanoyyli-, 25 oktanoyyli-, lauroyyli-, myristoyyli-, tridekanoyyli-, palmitoyyli- ja stearoyyliryh-mät, joista asetyyliryhmä on edullisin; halogenisoidut alkanoyyliryhmät, joissa edullisesti on 2-6 hiiliatomia, erittäinkin halogenoidut asetyyliryhmät (kuten kloori-asetyyli-, diklooriasetyyli-, triklooriasetyyli- ja trifluoriasetyyliryhmät); alemmat alkoksialkanoyyliryhmät, joissa alkoksiosassa on 1-5, edullisesti 1-3 hiiliatomia ja 30 alkanoyyliryhmässä on 2-6 hiiliatomia ja on edullisesti asetyyliryhmä (kuten metoksiasetyyliryhmä); ja tyydyttämättömät analogiset ryhmät, erittäinkin alkenoyy- 103726 9 li- tai alkynoyyliryhmät, joissa on 3-6 hiiliatomia [kuten akryloyyli-, metakryloyyli-propioloyyli-, krotonoyyli-, isokrotonoyyli-ja (E)-2-metyyli-2-butenoyyIiryhmät]; aromaattiset asyyliryhmät, edullisesti aryylikarbonyyliryhmät, joissa aryyliryhmässä 5 on 6-14, edullisemmin 6-10, vielä edullisemmin 6-10, ja kaikista edullisimmin 6 rengashiiliatomia ja on karbosyklinen aromaattinen ryhmä, joka on substituoimaton tai jolla on 1-5, edullisesti 1-3 substituenttia, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (b), jotka on määritelty ja joista on annettu esimerkkejä seuraa-vassa, edullisesti: substituoimattomat ryhmät (kuten bentsoyyli-, α-naftoyyli- ja β-10 naftoyyliryhmät); halogenisoidut aryylikarbonyyliryhmät (kuten 2-bromibentsoyyli-tai 4-klooribentsoyyliryhmät); alemmat alkyylisubstituoidut aryylikarbonyyliryhmät, jossa alkyylisubstituentilla tai kummallakin sellaisella on 1-5, edullisemmin 1-4, hiiliatomia (kuten 2,4,6-trimetyylibentsoyyli- ja 4-toluoyyliryhmät); alemmat alkoksisubstituoidut aryylikarbonyyliryhmät, joissa kummallakin alkoksisubstitu-15 entilla edullisesti on 1-5, edullisesti 1-4, hiiliatomia (kuten 4-anisoyyliryhmä); nitrosubstituoidut aryylikarbonyyliryhmät (kuten 4-nitrobentsoyyli- ja 2-nitrobent-soyyliryhmät); alemmat alkoksikarbonyylisubstituoidut aryylikarbonyyliryhmät, joissa alkoksikarbonyylisubstituentilla tai kummallakin sellaisella edullisesti on 2-5 hiiliatomia [kuten 2-(metoksikarbonyyli)bentsoyyliryhmä]; ja aryylisubstituoidut 20 aryylikarbonyyliryhmät, joissa aryylisubstituentti on määritelty edellä, paitsi että jos se on substitutoitu vielä yhdellä aryyliryhmällä, tämä aryyliryhmä itse ei ole sub-stituoitu aryyliryhmällä (kuten 4-fenyylibentsoyyliryhmä); heterosykliset ryhmät, joissa on 5 tai 6 rengasatomia, joista 1 tai 2 ovat heteroato-25 meja valittu ryhmästä, johon kuuluu happi-, rikki- ja typpiatomeja, edullisesti happi-tai rikkiatomeja, joka ryhmä voi olla substituoimaton tai voi olla ainakin yksi sub-stituentti valittuna ryhmästä, johon kuuluu substituentit (b), jotka on määritelty ja joista on annettu esimerkkejä edellä, ja happiatomit; esimerkkejä ovat: tetrahyd-ropyranyyliryhmät, jotka voivat olla substituoituja tai substituoimattomia, kuten 30 tetrahydropyran-2-yyli-, 3-bromitetrahydropyran-2-yyli- ja 4-metoksitetrahydro-pyran-4-yyliryhmät; tetrahydrotiopyranyyliryhmät, jotka voivat olla substituoituja tai 10 103726 substituoimattomia, kuten tetrahydrotiopyran-2-yyli-ja 4-metoksitetrahydrotiopyran- 4-yyliryhmät; tetrahydrofuranyyliryhmät, jotka voivat olla substituoituja tai substituoimattomia, kuten tetrahydrofuran-2-yyliryhmät; ja tetrahydrotienyyliryhmät, jotka voivat olla substituoituja tai substituoimattomia, kuten tetrahydrotien-2-yyliryhmä; 5 tri-substituoidut silyyliryhmät, joissa kaikki kolme tai kaksi tai yksi substituenteista ovat alkyyliryhmiä, joilla on 1-5, edullisesti 1-4, hiiliatomia, ja vastaavasti, ei yhtään, yksi tai kaksi substituenttia ovat aryyliryhmiä, jotka on määritelty edellä, mutta edullisemmin ovat fenyyli- tai substituoituja fenyyliryhmiä, edullisesti: 10 tri(alempi alkyylijsilyyliryhmät (kuten trimetyylisilyyli-, trietyylisilyyli-, isopropyy-lidimetyylisilyyli-, t-butyylidimetyylisilyyli-, metyylidi-isopropyylisilyyli-, metyyli-di-t-butyylisilyyli- ja tri-isopropyylisilyyliryhmät), ja tri(alempi alkyylijsilyyliryh-mät, joissa yksi tai kaksi alkyyliryhmää on korvattu aryyliryhmällä (kuten difenyyli-metyylisilyyli-, difenyylibutyylisilyyli-, difenyyli-t-butyylisilyyli-, difenyyliisopro-15 pyylisilyyli- ja fenyylidi-isopropyylisilyyliryhmät); alkoksialkyyliryhmät, joissa alkoksi- ja alkyyliosalla molemmilla on 1-5, edullisesti 1-4, hiiliatomia, erityisesti alkoksimetyyli- ja alkoksietyyliryhmät, erityisemmin alkoksimetyyliryhmät, ja sellaiset ryhmät, joilla on ainakin yksi, edullisesti 1-5, 20 edullisemmin 1-3, ja kaikista edullisimmin 1, substituentti, edullisesti: alemmat alkoksimetyyliryhmät ja toiset alkoksialkyyliryhmät (kuten metoksimetyyli-, 1,1-dimetyyli-l-metoksimetyyli-, etoksimetyyli-, propoksimetyyli-, isopropoksimetyyli-, butoksimetyyli- ja t-butoksimetyyliryhmät); alemmat alkoksisubstituoidut alemmat alkoksimetyyliryhmät (kuten 2-metoksietoksimetyyliryhmä); halogenoidut alemmat 25 alkoksimetyyliryhmät (kuten 2,2,2-trikloorietoksimetyyli- ja bis(2-kloorietoksi)- metyyliryhmät] ja alemmat alkoksisubstituoidut etyyliryhmät (kuten 1-etoksietyyli-, 1-metyyli-1-metoksietyyli- ja 1-isopropoksietyyliryhmät); muut substituoidut etyyliryhmät, edullisesti: halogenoidut etyyliryhmät (kuten 2,2,2-30 trikloorietyyliryhmä); ja aryyliselenyyli-substituoidut etyyliryhmät, joissa aryyliosa on määritelty edellä [kuten 2-(fenyyliselenyyli)etyyliryhmä]; 103726 11 aralkyyliryhmät, edullisesti alkyyliryhmät, joissa on 1-4, edullisemmin 1-3 ja edullisimmin 1-2, hiiliatomia, jotka on substituoitu 1-3 aryyliryhmällä (joissa aryyliryhmällä on 6-14 rengashiiliatomia, mutta on muuten sellainen kuin edellä on määritelty), joka voi olla substituoimaton (kuten bentsyyli-, fenetyyli-, 1-fenyyli-ety-5 yli-, 3-fenyylipropyyli-, a-naftyylimetyyli-, /5-naftyylimetyyli-, difenyylimetyyli-, trifenyylimetyyli-, a-naftyylidifenyylimetyyli-ja 9-antryylimetyyliryhmät) tai voivat olla substituoituja aryyliosassa alemmalla alkyyliryhmällä ("alempi" tarkoittaa "jossa on 1-6 hiiliatomia”), alemmalla alkoksiryhmällä, nitroryhmällä, halogeeniatomilla, syanoryhmällä tai alkyleenidioksiryhmällä, jolla on 1-3 hiiliatomia, edullisesti 10 metyleenidioksiryhmällä(kuten4-metyylibentyyli-, 2,4,6-trimetyylibentsyyli-, 3,4,5- trimetyylibentsyyli-, 4-metoksibentyyli-, 4-metoksifenyylidifenyylimetyyli-, 2-nitrobentsyyli-, 4-nitrobentsyyli-, 4-klooribentsoyyli-, 4-bromibentsyyli-, 4-syano-bentsyyli-, 4-syanobentsyylidifenyylimetyyli-, bis(2-nitrofenyyli)metyyli- ja pipe-ronyyliryhmillä]; 15 alkoksikarbonyyliryhmät, varsinkin sellaiset ryhmät joissa on 2-7, edullisemmin 2-5, hiiliatomia ja jotka voivat olla substituoimattomia (kuten metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, t-butoksikarbonyyli- ja isobutoksikarbonyyliryhmät) tai voivat olla substituoituja halogeeniatomilla tai tri-substituoidulla silyyliryhmällä (kuten on 20 määritelty edellä), esimerkiksi tri(alempi alkyylisilyyli)ryhmä (kuten 2,2,2-trikloori-etoksikarbonyyli- ja 2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyliryhmät); • a alkenyylioksikarbonyyliryhmät, jossa alkenyyliosassa on 2-6, edullisesti 2-4, hiiliatomia (kuten vinyylioksikarbonyyli- ja allyylioksikarbonyyliryhmät); 25 sulforyhmät; ja aralkyylioksikarbonyyliryhmät, joissa aralkyyliosa on määritelty ja siitä on annettu esimerkkejä edellä, mutta on edullisesti bentsyyli- tai fenetyyliryhmä, edullisemmin 30 fenetyyliryhmä, ja joissa aryylirenkaalla, jos se on substituoitu, edullisesti on yksi 103726 12 tai kaksi alempaa alkoksi- tai nitrosubstituenttia (kuten bentsyylioksikarbonyyli-, 4-metoksibentsyylioksikarbonyyli-, 3,4-dimetoksibentsyylioksikarbonyyli-, 2-nitrobentsyylioksikarbonyyli- ja 4-nitrobentsyylioksikarbonyyliryhmät).

5 Edellä luetelluista suojaryhmistä edullisia ovat: trisubstitoidut silyyliryhmät, kuten t-butyylidimetyylisilyyli-, trimetyylisilyyli- ja trietyylisilyyliryhmät; valinnaiset substitu-oidut bentsyylioksikarbonyyliryhmät, kuten bentsyylioksikarbonyyli- ja 4-nitrobentsyy-lioksikarbonyyliryhmä; ja alifaattiset asyyliryhmät, kuten asetyyli-, klooriasetyyli- ja metoksiasetyyliryhmät. Vielä edullisimpia ovat trisubstituoidut silyyliryhmät, erityisesti 10 t-butyylidimetyylisilyyli- ja trimetyylisilyyliryhmät, erityisemmin t-butyylidimetyy-lisilyyliryhmä.

Kuitenkin vastaavissa karbapeneemiyhdisteissä, jotka on valmistettu esillä olevan keksinnön yhdisteistä, normaalisti niissä on hydroksiryhmä asemassa, joka vastaa kaavaa -15 ORl, s.o. R* on edullisesti vety ja siten suojaryhmä poistetaan ennen kuin tuloksena saatua yhdistettä käytetään hoidossa. Sen tehtävänä on siksi yksinkertaisesti suojata hydroksiryhmää tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksen aikana ja niiden yhdisteiden konversion aikana halutuiksi karbapeneemiyhdisteiksi.

Λ 20 Kun R on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, tämä voi olla suora tai haarautunut ketju, jossa on 1-6, edullisesti 1-5 hiiliatomia ja esimerkkejä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli-, isopen-tyyli-, neopentyyli-, 2-metyylibutyyli-, 1-etyylipropyyli-, 4-metyylipentyyli-, 3-metyyli-pentyyli-,2-metyylipentyyli-, l-metyylipentyyli-,3,3-dimetyylibutyyli-,2,2-dimetyylibu-25 tyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetyylibutyyli-, 1,3-dimetyylibutyyli-, 2,3-dimetyyli-butyyli-, 2-etyylibutyyli-, heksyyli-ja isoheksyyliryhmät. Näistä pidämme edullisimpina alkyyliryhmiä, joilla on 1-4 hiiliatomia, edullisempina metyyli-, etyyli-, propyyli-isopropyyli- butyyli- ja isobutyyliryhmiä, vielä edullisempina metyyli- tai etyyliryhmää ja kaikista edullisimpana metyyliryhmää.

30

Edellä luetelluista ryhmistä ja atomeista R on edullisesti metyyliryhmä.

103726 13

Kun on fenyyliryhmä, tämä on substituoitu karbamoyyli- tai kaavan -CONR^R^ heterosyklisellä karbonyyliryhmällä tai (tiokarbamoyyli) tai heterosyklisellä (tiokar-bonyyli)ryhmällä, jonka kaava on -CSNR^R^, jossa R^ ja R^ on määritelty kuten edellä. Lisäksi fenyyliryhmä voi valinnaisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla lisäsubsti-5 tuentilla, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (a), jotka on määritelty edellä ja joista on annettu esimerkkejä seuraavassa.

Kun R~* tai R^ on alkyyliryhmä, tässä on 1-6 hiiliatomia ja se voi olla suora tai haarautunut ketju. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä on annettu edellä niiden ryhmien yhteydes-10 sä, joita R^ voi tarkoittaa. Näistä metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli- ja pentyyliryhmät ovat edullisia ja metyyli-, etyyli- ja propyyliryhmät ovat edullisempia, etyyliryhmän ollessa edullisin.

Kun R5 ja R6 on aryyliryhmä, tässä on 6-10, edullisesti 6 tai 10, hiiliatomia, ja se voi 15 olla esimerkiksi fenyyli- tai naftyyli- (1- tai 2-naftyyli) ryhmä. Substituoimattomat fenyyli- tai naftyyliryhmät ovat edullisimpia ja fenyyliryhmä on edullisin.

Kun R^ ja R^ tarkoittaa erillisiä ryhmiä, nämä ryhmät voivat olla samanlaisia tai erilaisia, vaikka on yleensä sopivinta, että ne ovat samanlaisia.

20

Vaihtoehtoisesti R~* ja R^ voi yhdessä tarkoittaa kaavan -(CH2)m-(X)^-(CH2>n-mukaista ryhmää, jossa m ja n ovat riippumattomasti toisistaan valittu ryhmästä, johon kuuluu numero 0 ja kokonaisluvut 1-5 sillä edellytyksellä, että (m + n) on suurempi kuin 1, f on 0 tai 1 ja X on happi- tai rikkiatomi tai kaavan =NR^ mukainen ryhmä, n 25 jossa R on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, alifaattinen karboksyylinen asyyli-ryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai aromaattinen karboksyylinen asyyliryhmä, jossa : aryyliosa on määritelty kuten edellä. Tässä ryhmässä (m + n) pitää olla suurempi kuin 1 ja kun f on 0, edullisesti yhteensä 4, 5, 6 tai 7, jotta ne muodostaisivat yhdessä typpiatomin kanssa, joihin ne liittyvät, pyrrolidinyyli-, piperidyyli-, atsepinyyli- tai 30 vastaavasti atsosinyyliryhmän. Kun £ on 1, (m + n) on edullisesti 3, 4, 5 tai 6 ja (m - n) on edullisesti -1, 0 tai +1; edullisemmin m tai n ovat kumpikin 2. Kun X on kaavan 14 103726 7 7 =NR mukainen ryhmä ja R on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, nämä voivat olla mitä vain niistä alkyyliryhmistä, joista on annettu esimerkki edellä niiden alkyyli-ryhmien yhteydessä, joita R^ voi tarkoittaa, mutta metyyli- ja etyyliryhmät ovat edullisia. Esimerkkejä alifaattisista asyyliryhmistä ja aromaattisista asyyliryhmistä, joita 5 R voi tarkoittaa, ovat vastaavat ryhmät, joista on annettu esimerkkejä edellä niiden hydroksia suojaavien ryhmien yhteydessä, joita R^ voi tarkoittaa. Näistä, alkanoyyliryh-mät, joissa on 1-4 hiiliatomia (varsinkin formyyli-, asetyyli-, propionyyli- ja butyryyli-ryhmät) ja bentsoyyli- ja metyyli-substituoidut bentsoyyliryhmät (varsinkin p-toluoyyli-ryhmä) ovat edullisia.

10

Erikoisen edullisia kaavan -(CH2)m-(X)p-(CH2)n* mukaisia ryhmiä on ne ryhmät, joilla on kaavat: -<ch2)2-.

-(CH2)3-, 15 -(CH2)4-, -(ch2)5-, -<ch2)6-.

-(ch2)7-, -(CH2)g-, 20 -(CH2)20(CH2)2-, -(CH2)20(CH2)3-, -(CH2)30(CH2)3-, -(CH2)40(CH2)4-, -(CH2)2S(CH2)2-, 25 -(CH2)3S(CH2)3-, -(CH2)2S(CH2)3-, T -(CH2)2NMe(CH2)2-, -(CH2)2NBoz(CH2)2-, -(CH2)2NAc(CH2)2-, 30 -(CH2)2NAc(CH2)3-, ja -(CH2)2NEt(CH2)3-, i 103726 15 jossa Ac on asetyyliryhmä, Boz on bentsyyliryhmä, Et on etyyliryhmä ja Me on metyyliryhmä. Näistä edullisempia ryhmiä ovat seuraavien kaavojen mukaiset ryhmät: -(CH2)4-, 5 -(CH2)5-, -(CH2)6-, ja -(CH2)20(CH2)2-, jossa R4 on aminoa suojaava ryhmä, ryhmän laatu ei ole kriittinen keksinnölle ja se 10 voidaan valita ottamalla huomioon ne kriteerit, joita yleensä käytetään alalla ja jotka alan ammattihenkilöt hyvin tietävät ilman sen erityistä rajoittamista. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat: tri-substituoidut silyyliryhmät, joissa kaikki kolme tai kaksi tai yksi substituenteista ovat alkyyliryhmiä, joissa on 1-5, edullisesti 1-4 hiiliatomia ja ei mikään, tai 1 tai 2 substituenteista ovat aryyliryhmiä, kuten on määritelty edellä, mutta 15 edullisesti fenyyli- tai substituoituja fenyyliiyhmiä, edullisesti: tri(alempi alkyylijsilyyli-ryhmät (kuten trimetyylisilyyli-, trietyylisilyyli-, isopropyylidimetyylisilyyli-, t-butyyli-dimetyylisilyyli-, metyylidi-isopropyylisilyyli-, metyylidi-t-butyylisilyyli- ja tri-isopro-pyylisilyyliryhmät), ja tri(alempi alkyylijsilyyliryhmät, joissa 1 tai 2 alkyyliryhmistä on korvattu aryyliryhmillä (kuten difenyylimetyylisilyyli-,difenyylibutyylisilyyli-,difenyyli-20 t-butyylisilyyli-, difenyyli-isopropyylisilyyli-ja fenyylidi-isopropyylisilyyliryhmät); « · alifaattiset asyyliryhmät, edullisesti: alkanoyyliryhmät, joissa on 1-25 hiiliatomia, edullisemmin 1-20 hiiliatomia, vielä edullisemmin 1-6 hiiliatomia ja kaikkein edullisimmin 1-4 hiiliatomia (kuten formyyli- asetyyli-, propionyyli-, butyryyli-, isobutyryyli-, 25 pivaloyyli-, valeryyli-, isovaleryyli-, heksanoyyli-, heptanoyyli-, oktanoyyli-, lauroyyli-, myristoyyli-, tridekanoyyli-, palmitoyyli- ja stearoyyliryhmät, joista asetyyliryhmä on : edullisin; halogenoidut alkanoyyliryhmät, joissa on 2-6 hiiliatomia, erikoisesti halo- genoidut asetyyliryhmät (kuten klooriasetyyli-, diklooriasetyyli-, triklooriasetyyli- ja trifluoriasetyyliryhmät); alemmat alkoksialkanoyyliryhmät, joissa alkoksiosassa on 1-5, 30 edullisemmin 1-3 hiiliatomia ja alkanoyyliosassa on 2-6 hiiliatomia ja on edullisemmin asetyyliryhmä (kuten metoksiasetyyliryhmä); ja tyydyttämättömät analogiset ryhmät, 103726 16 erityisesti alkenoyyli- tai alkynoyyliryhmät, joissa on 3-6 hiiliatomia [kuten akryloyyli-, metakryloyyli-, propioloyyli-, krotonoyyli-, isokrotonoyyli-ja(E)-2-metyyli-2-butenoyy-liryhmät]; ja 5 aromaattiset asyyliryhmät, edullisesti aryylikarbonyyliryhmät, joissa aryyliosassa on 6-14, edullisemmin 6-10, vielä edullisimmin 6-10 ja kaikista edullisimmin 6 rengashii-liatomia ja on karbosykliryhmä, joka on substituoimaton tai jossa on 1-5, edullisesti 1-3 substituenttia, jotka on valittu ryhmästä, joka sisältää substituentit (b), jotka on määritelty ja joista on esimerkkejä seuraavassa, edullisemmin: substituoimattomat ryhmät (kuten 10 bentsoyyli-, α-naftoyyli- ja /3-naftoyyliryhmät); halogenoidut aryylikarbonyyliryhmät (kuten 2-bromibentsoyyli- ja 4-klooribentsoyyliryhmät); alemmat alkyyli-substituoidut aryylikarbonyyliryhmät, joissa jokaisessa alkyylisubstituentissa on 1-5, edullisemmin 1-4 hiiliatomia (kuten 2,4,6-trimetyylibentsoyyli- ja 4-toluoyyliryhmät); alemmat alkoksi-substituoidut aryylikarbonyyliryhmät, joissa jokaisessa alkoksisubstituentissa edullisesti 15 on 1-5, edullisemmin 1-4 hiiliatomia (kuten 4-anisoyyliryhmä); nitro-substituoidut aryylikarbonyyliryhmät (kuten 4-nitrobentsoyyli- ja 2-nitrobentsoyyliryhmät), alemmat alkoksikarbonyyli-substituoidut aryylikarbonyyliryhmät, joissa jokaisessa alkoksikar-bonyylisubstituentissa edullisesti on 2-6 hiiliatomia [kuten 2-(metoksikarbonyyli)-bentsoyyliryhmä]; ja aryyli-substituoidut aryylikarbonyyliryhmät, joissa aryylisubsti-20 tuentti on määritelty kuten edellä, paitsi että jos se on substituoitu vielä yhdellä aryyli-ryhmällä, tämä aryyliryhmä itse ei ole substituoitu aryyliryhmällä (kuten 4-fenyylibent-soyyliryhmä).

Näistä tri-substituoidut silyyliryhmät ovat edullisia ja trimetyylisilyyli- ja t-butyyli-25 dimetyylisilyyliryhmät ovat edullisimpia.

; ‘ Esimerkkejä ryhmistä ja atomeista, jotka voivat olla sisällytettyinä substituentteihin (a) ovat: 30 alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten ne, joista on annettu esimerkkejä edellä ryhmän yhteydessä; 17 103726 alkoksiryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia; halogeeniatomit; 5 syanoryhmät, nitroryhmät, hydroksiryhmät ja aminoryhmät; alkyyliaminoryhmät, joissa alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, kuten metyyliamino-, etyyliamino-, propyyliamino- isopropyyliamino-, butyyliamino-, isobutyyliamino-, sek-butyyliamino- ja t-butyyliaminoryhmät; 10 dialkyyliaminoryhmät, joissa jokaisessa alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, kuten dimetyyliamino-, dietyyliamino-, dipropyyliamino-, di-isopropyyliamino-, dibutyy-liamino-, di-isobutyyliamino-, metyylietyyliamino- ja metyylibutyyliaminoryhmät; ja 15 alkyleenidioksiryhmät, joissa on 1-3 hiiliatomia, kuten metyleenidioksi-, ety-leenidioksi-, trimetyleenidioksi- ja propyleenidioksiryhmät, joista metyleenidioksi-ryhmä on edullisin.

20 Esimerkkejä ryhmistä ja atomeista, jotka voivat olla sisällytettyinä substituentteihin (b) ovat ne ryhmät ja atomit, joista on annettu esimerkkejä edellä substituentin (a) yhteydessä, ja: alkoksikarbonyyliryhmät, kuten edullisesti ne, joissa on 2-7, edullisemmin 2-5, 25 hiiliatomia ja voivat olla substituoimattomia (kuten metoksikarbonyyli-, etoksikar-. bonyyli-, t-butoksikarbonyyli- ja isobutoksikarbonyyliryhmät) tai substituoituja halogeeniatomilla tai tri-substituoitu silyyliryhmä, esim. tri(alempi alkyylisilyy- li)ryhmä(kuten2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-ja2-trimetyylisilyylietoksikarbonyy-liryhmät); ja 30 aryyliryhmät, joista on annettu esimerkkejä edellä ryhmien R5 ja R6 yhteydessä.

103726 18

Keksinnön mukaisia edullisia yhdisteitä ovat kaavan (Ia) mukaiset S-2-karbamoyyli- ja tiokarbamoyylifenyyli-2(R)-{(3S,4S)}-3-[l(R)-trialkyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyylijpropionaatti- ja -tiopropionaattijohdannaiset: 5

nrV

OR1 Y===\ B^Vr*Vz w

O H R

missä: 15 R1 on trialkyylisilyyliryhmä, jossa kukin mainituista alkyyliryhmistä on samanlainen tai erilainen ja ryhmässä on 1-5 hiilitomia; 99 R on vetyatomi ja alkyyliryhmä, missä on 1-6 hiiliatomia; 20 Y on happi- tai rikkiatomi; t ·« R^ ja R6 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, fenyyliryhmä, tai R~* ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat ryhmän, joka on valittu pyrrolidiino-, piperidiino-, morfoliino- ja atse-25 piinoryhmien joukosta; ja Z on rikkiatomi tai happiatomi.

Esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä eräs vaihtoehtoinen edullinen luokka 30 yhdisteitä ovat ne kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa: 103726 19 R* on trialkyylisilyyliryhmä, jossa kukin mainituista alkyyliryhmistä on samanlainen tai erilainen ja ryhmässä on 1-5 hiilitomia;

Rx on vetyatomi ja alkyyliryhmä, missä on 1-6 hiiliatomia; 5 Y on happi- tai rikkiatomi; R~* ja R^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, fenyyliryhmä, tai R~* ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 10 muodostavat ryhmän, joka on valittu pyrrolidiino-, piperidiino-, morfoliino- ja atse-piinoryhmien joukosta; ja Z on rikkiatomi.

15 Esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä eräs vaihtoehtoinen edullinen luokka yhdisteitä ovat ne kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa:

Rl on trialkyylisilyyliryhmä, jossa kukin alkyyliryhmä on samanlainen tai erilainen ja kussakin alkyyliryhmässä on 1-5 hiilitomia; 20 2’ R on vetyatomi tai metyyliryhmä; • · Y on happi- tai rikkiatomi, ja 25 Z on rikkiatomi.

• ♦

Esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä vaihtoehtoinen edullinen luokka yhdisteitä ovat ne kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa: 30 Rl on trialkyylisilyyliryhmä, jossa kussakin alkyyliryhmässä 1-5 hiilitomia; 2’ 20 103726 R on vetyatomi tai metyyliryhmä; Y on happiatomi; 5 R5 ja R6 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, fenyyliryhmä, tai R^ ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat ryhmän, joka on valittu pyrrolidiino-, piperidiino-, morfoliino- ja atse-piinoryhmien joukosta; ja 10 Z on rikkiatomi.

Esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä vaihtoehtoinen edullinen luokka yhdisteitä ovat ne kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa: 15 R* on trialkyylisilyyliryhmä, jossa kullakin alkyyliryhmällä on 1-5 hiilitomia; R on vetyatomi tai metyyliryhmä; Y on happiatomi; 20 R~* ja R^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, tai R~* ja yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat ryhmän, joka on valittu pyrrolidiino-, piperidiino-, morfoliino- ja atsepiinoryhmien joukosta; ja 25 . Z on rikkiatomi.

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät välttämättömästi useita assym-metrisiä hiiliatomeja ja voivat siksi muodostaa optisia isomeerejä, mukaan lukien 30 esimerkiksi se, joka on esitetty edellä kaavana (Ia). Lisäksi, riippuen erilaisten substi-tuenttiryhmien laadusta, muut optiset ja geometriset isomeerit voivat olla mahdollisia.

103726 21

Vaikka kaikki tällaiset isomeerit on tässä esitetty yhdellä ainoalla kaavalla, esillä olevaan keksintöön kuuluu kaikkien sellaisten isomeerien, kuten myös niiden seosten, käyttö. Kun saadaan esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden seos, nämä voidaan erottaa tavanomaisilla erotustekniikoilla. Vaihtoehtoisesti, sopivissa tapauksissa voidaan käyttää 5 isomeerien seosta. Olisi kuitenkin muistettava, että on esillä olevan keksinnön etu, että haluttu 1/3-isomeeri voidaan saada helposti ja hyvänä saantona.

Erityisiä esimerkkejä esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä on esitetty seuraavis-sa kaavoissa (1-1) - (1-3), jossa erilaiset substituenttiryhmät on määritelty vastaavissa 10 Taulukoissa 1-3, s.o. Taulukko 1 liittyy kaavaan (1-1), Taulukko 2 liittyy kaavaan (1-2) ja Taulukko 3 liittyy kaavaan (1-3). Taulukoissa käytetään seuraavia lyhennyksiä:

Ac asetyyli

Boz bentsoyyli 15 Bu butyyli iBu isobutyyli tBu t-butyyli

Bz bentsyyli

Et etyyli 20 Me metyyli

Ph fenyyli

Pn pentyyli

Pr propyyli iPr isopropyyli 25 Pm propionyyli

Pyr pyridyyli « * Quin kinolyyli 103726 22 ORI R2

C„A

o^~\ ° 0R1 ch3 h [ / -AkV yx o>-\ 0 a-2) OR1 ch3 ^'4 -γ"’"' o/—\ °

° H Y=C

\ σ-3) o

Taulukko 1 23 103726

Yhd.

5 No. R1 R2 R3 R4

1-1 tBuMe2Si- Me 2-Pyr H

1-2 tBuMe2Si- Me 3-Me-2-Pyr H

1-3 tBuMe2Si- Me 4-Me-2-Pyr H

10 1-4 tBuMe2Si- Me 5-Me-2-Pyr H

1-5 tBuMe2Si- Me 2-Quin H

1-7 tBuMe2Si- Me 3-MeO-2-Pyr H

1-10 ME3Si Me 2-Pyr H

1-11 Me3Si Me 3-Me-2-Pyr H

15 1-20 tBuMe2Si- Me 2-Pyr tBuMe2Si- 1-21 tBuMe2Si- Me 2-Pyr Ac 1-22 tBuMe2Si- Me 2-Pyr Boz 1-23 tBuMe2Si- Me 2-Pyr Prn 1-24 tBuMe2Si- Me 3-Me-2-Pyr tBuMe2Si- 20 1-25 tBuMe2Si- Me 3-Me-2-Pyr Ac 1-26 tBuMe2Si- Me 3-Me-2-Pyr Boz • « « 0 ·

Taulukko 1 24 103726

Yhd.

5 No. R1 R2 R3 R4 1-27 tBuMe2Si- Me 3-Me-2-Pyr Prn

1-28 H Me 2-Pyr H

1-29 H Me 3-Me-2-Pyr H

10 1-30 H Me 4-Me-2-Pyr H

1-31 H Me 5-Me-2-Pyr H

1-32 H Me 2-Quin H

1-34 H Me 3-MeO-2-Pyr H

1-37 H Me 2-Pyr tBuMe2Si- 15 1-38 H Me 2-Pyr Ac 1-39 H Me 2-Pyr Boz 1-40 H Me 2-Pyr Prn 1-41 H Me 3-Me-2-Pyr tBuMe2Si- 1-42 H Me 3-Me-2-Pyr Ac 20 1-43 H Me 3-Me-2-Pyr Boz 1-44 H Me 3-Me-2-Pyr Prn

Taulukko 2 25 103726 5 _

Yhd.

No. R1 R3a R5 R6 Y Z

10 2-1 tBuMe2Si- H Me Me OS

2-2 tBuMe2Si- H Et Et OS

2-3 tBuMe2Si- H Pr Pr OS

2-4 tBuMe2Si- H iPr iPr O S

2-5 tBuMe2Si- H Me Et OS

15 2-6 tBuMe2Si- H iBu iBu O S

2-7 tBuMe2Si- H Bu Bu OS

2-8 tBuMe2Si- H Et Pr OS

2-9 tBuMe2Si- H Pn Pn OS

2-10 Me3Si- H Et Et OS

20 2-11 Me3Si- H Me Me OS

2-12 Me3Si- H Pr Pr OS

2-13 Me3Si- H Me Et OS

2-14 Me3Si- H Et Pr OS

2-15 Me3Si- H iBu iBu O S

25 2-16 tBuMe2Si- H Me Ph OS

2-17 tBuMe2Si- H Et Ph OS

2-18 tBuMe2Si- H Pr Ph OS

2-19 tBuMe2Si- H Bu Ph OS

30

Taulukko 2 (jatkoa) 26 103726 5

Yhd.

No. R1 R3a R5 R6 Y Z

10

2-32 tBuMe2Si- H Et Bz O S

2-34 tBuMe2Si- H Me Bz O S

2-36 tBuMe2Si- H Et Bz O S

2-37 tBuMe2Si- 3-C1 Et Et O S

15 2-38 tBuMe2Si- 3-Me Et Et O S

2-39 tBuMe2Si- 3-OMe Et Et O S

2-40 tBuMe2Si- 6-Me Et Et OS

2-41 tBuMe2Si- 6-C1 Et Et O S

2-42 tBuMe2Si- 6-OMe Et Et O S

20 2-43 tBuMe2Si- 3-C1 Me Me O S

2-44 tBuMe2Si- 3-Me Me Me O S

2-45 tBuMe2Si- 3-OMe Me Me O S

2-46 tBuMe2Si- 6-C1 Me Me O S

2-47 tBuMe2Si- 6-OMe Me Me O S

25 2-48 tBuMe2Si- 6-Me Me Me O S

2-49 tBuMe2Si- 3-C1 Me Et OS

2-50 tBuMe2Si- 3-Me Me Et OS

Taulukko 2 (jatkoa)

Yhd.

27 103726

5 No. R1 R3a R5 R6 Y Z

2-51 tBuMe2Si- 3-OMe Me Et OS

2-52 tBuMe2Si- 3-C1 Et Pr O S

2-53 tBuMe2Si- 3-Me Et Pr O S

10 2-54 tBuMe2Si- 3-OMe Et Pr O S

2-55 |BuMe2Si- 6-Me Et Et O O

2-56 tBuMe2Si- H Et Et O O

2-57 tBuMe2Si- H Me Me O O

2-58 tBuMe2Si- H Pr Pr O O

15 2-59 tBuMe2Si- 3-Me Et Et O O

2-60 tBuMe2Si- H Et Et S S

2-61 tBuMe2Si- H Me Me S S

2-62 tBuMe2Si- H Pr Pr S S

2-63 tBuMe2Si- 6-Me Et Et S S

20 2-64 tBuMe2Si- 6-Me Pr Pr S S

2-65 tBuMe2Si- 6-Me Me Me S S

2-66 H H Me Me O S

2-67 H H Et Et O S

2-68 H H Pr Pr O S

25 2-69 H H iPr iPr O S

2-70 H H Me Et O S

2-71 H H iBu iBu O S

2-72 H H Bu Bu O S

2-73 H H Et Pr O S

30 2-74 H H Pn Pn O S

Taulukko 2 (jatkoa)

Yhd.

28 103726

5 No. R1 R3a R5 R6 Y Z

2-75 H 3-Me Et Et O S

2-76 H 6-Me Et Et O S

2-77 H 3-OMe Me Me O S

10 2-78 H 6-OMe Me Me O S

2-79 H 3-C1 Et Pr O S

2-80 H H Et Et O O

2-81 H H Me Me O O

2-82 H H Pr Pr O O

15 2-83 H 3-Me Et Et O O

2-84 H H Et Et S S

2-85 H H Me Me S S

2-86 H H Pr Pr S S

2-87 H 6-Me Et Et S S

20 2-88 H 6-Me Pr Pr S S

2-89 H 6-Me Me Me S S

Taulukko 3 29 103726

Yhd.

5 No. R1 R3a A Y Z

3-1 tBuMe2Si- H -(CH2)2- O S

3-2 tBuMe2Si- H -(CH2)y O S

3-3 tBuMe2Si- H -(CH2)4- O S

10 3-4 tBuMe2Si- H -(CH2)5- O S

3-5 tBuMe2Si- H -(CH2)6- O S

3-6 tBuMe2Si- H -(CH2)7- O S

3-7 tBuMe2Si- H -(CH2)g- O S

3-8 tBuMe2Si- H -(CH2)20(CH2)2- O S

15 3-9 tBuMe2Si- H -(CH2)20(CH2)3- O S

3-10 tBuMe2Si- H -(CH2)30(CH2)3- O S

3-11 tBuMe2Si- H -(CH2)40(CH2)4- O S

3-12 tBuMe2Si- H -(CH2)2S(CH2)2- O S

3-13 tBuMe2Si- H -(CH2)3S(CH2)3- O S

20 3-14 tBuMe2Si- H -(CH2)2S(CH2)3- O S

3-15 tBuMe2Si- H -(CH2)3S(CH2)3- O S

3-16 tBuMe2Si- H -(CH2)2NMe(CH2)2- O S

3-17 tBuMe2Si- H -(CH2)2NBoz(CH2)2- O S

3-18 tBuMe2Si- H -(CH2)2NAc(CH2)r O S

25 3-19 tBuMe2Si- H -(CH2)2NAc(CH2)3- O S

3-20 tBuMe2Si- H -(CH2)2NEt(CH2)3- O S

3-21 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)20(CH2)2- O S

3-22 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)20(CH2)r O S

3-23 tBuMe2Si- 3-C1 -(CH2)20(CH2)2- O S

30 3-24 tBuMe2Si- 3-OEt -(CH2)20(CH2)2- O S

3-25 tBuMe2Si- 6-Me -(CH2)20(CH2)2- O S

Taulukko 3 (jatkoa) 30 103726

Yhd.

5 No. R1 R3a A Y Z

3-26 tBuMe2Si- 6-OMe -(CH2)20(CH2)r O S

3-27 tBuMe2Si- 6-C1 -(CH2)20(CH2)2- O S

3-28 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)2- O S

10 3-29 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)r O S

3-30 tBuMe2Si- 3-C1 -(CH2)r O S

3-31 tBuMe2Si- 6-OMe -(CH2)6- 0 S

3-32 tBuMe2Si- 6-Me -(CH2)6- 0 S

3-33 tBuMe2Si- 6-C1 -(CH2)6- 0 S

15 3-34 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)3- O S

3-35 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)3- O S

3-36 tBuMe2Si- 3-C1 -(CH2)3- O S

3-37 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)3- O S

3-38 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)3- O S

20 3-39 tBuMe2Si- 6-C1 -(CH2)r O S

3-40 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)4- O S

3-41 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)4- O S

3-42 tBuMe2Si- 3-C1 -(CH2)4- O S

3-43 tBuMe2Si- 6-Me -(CH2)4- O S

25 3-44 tBuMe2Si- 6-OMe -(CH2)4- O S

3-45 tBuMe2Si- 6-C1 -(CH2)4- O S

3-46 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)3- O S

3-47 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)3- O S

3-48 tBuMe2Si- 3-C1 -(CH2)5- O S

30 3-49 tBuMe2Si- 6-Me -(CH2)3- O S

3-50 tBuMe2Si- 6-OMe -(ΟΗ2)3- O S

Yhd.

3i 103726

Taulukko 3 (jatkoa)

5 No. R1 R3a A Y Z

3-51 tBuMe2Si- 6-C1 -(CH2)5- O S

3-52 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)6- 0 S

3-53 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)6- 0 S

10 3-54 tBuMe2Si- 3-C1 -(CH2)6- 0 S

3-55 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)2S(CH2)2- O S

3-56 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)2S(CH2)r O S

3-57 tBuMe2Si- 3-C1 -(CH2)2S(CH2)2- O S

3-58 tBuMe2Si- 3-C1 -(CH2)2NAc(CH2)2- O S

15 3-59 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)2NAc(CH2)2- O S

3-60 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)2NAc(CH2)2- O S

3-61 tBuMe2Si- H -(CH2)5 0 s

3-62 tBuMe2Si- H -(CH2)4 O O

3-63 tBuMe2Si- H -(CH2>5 S S

20 3-64 tBuMe2Si- H -(CH2)4 S S

3-65 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)5 s S

3-66 tBuMe2Si- 6-Me '(CH2)6 s s 3-67 tBuMe2Si- H -(CH2)6 0 0 3-68 tBuMe2Si- 6-Me -(CH2>6 0 0

25 3-69 tBuMe2Si- H -(CH2)4 O S

3-70 tBuMe2Si- H -(CH2)5 O S

3-71 tBuMe2Si- H -(CH2)6 O S

3-72 tBuMe2Si- H -(CH2)2 0(CH2)2- O S

3-73 tBuMe2Si- H -(CH2)2 S(CH2)2- O S

30 3-74 tBuMe2Si- H -(CH2)2 NBoz(CH2)2 O S

32 103726

Taulukko 3 (jatkoa)

Yhd.

No. R1 R3a A Y Z

5 _

3-75 tBuMe2Si- H -(CH2)2 NAc(CH2)2 O S

3-76 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)2 0(CH2)2 O S

3-77 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)2 0(CH2)2 O S

3-78 H 3-Me -(CH2)4- O S

10 3-79 H 3-OMe -(CH2)4- O S

3-80 H 3-C1 -(CH2)4- O S

3-81 H 6-Me -(CH2)4- O S

3-82 H 6-OMe -(CH2)4- O S

3-83 H 6-C1 -(CH2)4- O S

15 3-84 H 3-Me -(CH2)5- O S

3-85 H 3-OMe -(CH2)5- 0 S

3-86 H 3-C1 -(CH2)5- O S

3-87 H 6-Me -(CH2)5- 0 S

3-88 H 6-OMe -(CH2)3- O S

20 3-89 H 6-C1 -(CH2)5- 0 S

3-90 H 3-Me -(CH2)2-S(CH2)2- O S

3-91 H 3-Me -(CH2)2-NAc(CH2)2- O S

3-92 H H -(CH2)5- O O

3-93 H H -(CH2)4- O O

25 3-94 H H -(CH2)5- S S

3-95 H H -(CH2)4- S S

3-96 H 3-Me -(CH2)5- S S

3-97 H 6-Me -(CH2)6- S S

3-98 H H -(CH2)6- O O

30 3-99 H 6-Me -(CH2)6- O O

33 103726

Edellä luetelluista yhdisteistä ovat edullisia seuraavat yhdisteet n:o 1-1, 1-5, 1-10, 1- 13, 1-14, 1-16, 1-20, 1-22, 1-24, 1-26, 1-28, 1-32, 1-37, 1-39, 1-41, 1-43, 2-1, 2-2, 2- 3, 2-6, 2-16, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-37, 2-38, 2-39, 2-40, 2-41, 2-42, 2- 55, 2-56, 2-59, 2-60, 2-63, 2-66, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-75, 3-3, 3-4, 3-5, 3-8, 5 3-21, 3-25, 3-46, 3-47, 3-48, 3-49, 3-50, 3-51, 3-61, 3-63, 3-65, 3-69, 3-70, 3-71, 3- 72, 3-76, 3-84, 3-85, 3-86, 3-87, 3-88, 3-89, 3-92, 3-94, ja 3-96, ja edullisempia ovat seuraavat yhdisteet n:o 1-1, 1-5, 1-10, 1-13, 1-20, 1-22, 1-24, 1-26, 1-28, 1-32, 1-37, 1- 39, 1-41, 1-43, 2-1, 2-2, 2-3, 2-6, 2-16, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-40, 2- 56, 2-60, 2-63, 2-66, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 3-3, 3-4, 3-5, 3-8, 3-21, 3-25, 3-61, 10 3-63, 3-65, 3-69, 3-70, 3-71 ja 3-72. Edullisimpia keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat yhdisteet n:o: 1 -1. (3S ,4S)-3-[( 1R)-1 -t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4-[( lR)-(2-pyridyyli- tiokarbonyyli)etyyli]atsetidin-2-oni; 15 1 -5. (3 S, 4S)-3 - [(1R)-1 -t-butyylidimetyylisilyylioksietyy li] -4- [(1 R)-(2-kino- liinitiokarbonyyli)etyyli]atsetidin-2-oni; 1-10. (3S,4S)-3-[(lR)-l-trimetyylisilyylioksietyyli]-4-[(lR)-(2-pyridyylitiokar- 20 bonyyli)etyyli]atsetidin-2-oni; 1-13. (3S,4S)-3-[(lR)-l-E-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli]-4-[(lR)-(2- pyridyylitiokarbonyyli)etyyli]atsetidin-2-oni; 25 1-28. (3S,4S)-3-[(lR)-l-hydroksietyyli]-4-[(lR)-(2-pyridyylitiokarbonyyli)etyy- li] atsetidin-2-oni; 1-32. (3S,4S)-3-[(lR)-l-hydroksietyyli]-4-[(lR)-(2-kinoliinitiokarbonyyli)etyy- li]atsetidin-2-oni; 30 • · 103726 34 2-2. S-2-dietyylikarbamoyylifenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyylidimetyy- lisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti; 2-3. S-2-dipropyylikarbamoyylifenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyylidimetyy- 5 lisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti; 2-56. 2-dietyylikarbamoyylifenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyylidimetyy- lisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}propionaatti; 10 2-60. S-2-[dietyyli(tiokarbamoyyli)]fenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[ l(R)-(t-butyylidime- tyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti; 2- 67. S-2-dietyylikarbamoyylifenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-hydroksietyyli]-2- okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti; 15 3- 3. S-2-( 1 -pyrrolidinyylikarbonyylifenyyli)-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-hydroksietyy- li]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti; 3-4. S-2-(l-piperidyylikarbonyyli)fenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyylidime- 20 tyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti; < · · 3-5. S-2-(l-atsepinyylikarbonyyli)fenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyylidime- tyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti; 25 3-8. S-2-morfoliinokarbonyylifenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyylidime- tyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti.

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä, joiden yleiset tekniikat ovat tunnettuja alalla tämäntyyppisten yhdisteiden valmistami-30 seksi. Ne voidaan esimerkiksi valmistaa antamalla kaavan (Ha) mukaisen yhdisteen reagoida: 35 103726 R«R9RlOSi0 r2 V~ J (Ha) 5 R*/ (jossa R2, R3 ja Z on määritelty kuten edellä ja R8, R9 ja R1(^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia tai fenyyliryhmää) kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: 10 ORl RI1 m/\—/ 15 CH3 m 20 (jossa R1 ja R4 on määritelty kuten edellä, ja R11 on asyylioksi-, alkyylisulfonyyli-, aryylisulfonyyli-, alkyylisufmyyli- tai aryylisulfmyyliryhmä, jotka kaikki on täsmälli- • · semmin määritelty ja niistä on annettu esimerkkejä seuraavassa).

Edullisemmin kaavan (III) mukaisella yhdisteellä on kaavassa (lila) esitetty konfigurointi 25

ORI

-> · -

RH

o/y-/ 30 (ma) \· 103726 36 kaavan (Ib) mukaisen yhdisteen tuottamiseksi.

5 ORl Ψ 1 ZR3 (Ib) /\/ CH{ 'j-[ | 10 o

——-N

\.

15

Edullisimmin kaavan (Ia) mukaisia S-2-karbamoyyli ja tiokarbamoyyli-fenyli-2(R)-{(3S,4S)}-3-[l(R)-trialkyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}propionaatti ja -tiopropionaattijohdannaisia: 20 • ·

nrV

25 f £H3 Y >==\ H,C N—w J-\ ° I.·

h R

30 103726 37 missä:

Rl on trialkyylisilyyliryhmä, jossa kukin mainituista alkyyliryhmistä on samanlainen tai erilainen ja ryhmässä on 1-5 hiiliatomia; 5 R·6 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, missä on 1-6 hiiliatomia; Y on happi- tai rikkiatomi; 10 R^ ja R^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on alkyyliryhmä, jossa 1-6 hiiliatomia, fenyyliryhmä, tai R5 ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat ryhmän, joka on valittu pyrrolidiino-, piperidiino-, morfoliino- ja atse-piinoryhmien joukosta; ja Z on rikkiatomi tai happiatomi, 15 valmistetaan siten, että annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen: 20 RWsiQ^ ^CH] jÄ R2—f-

O

missä R^ , Y, R^, R6 ja Z on määritelty kuten edellä ja R^, R^ ja R^ ovat samanlaisia 30 tai erilaisia ja kukin tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia tai fenyyliryhmää, reagoida kaavan (lila) mukaisen yhdisteen kanssa: 103726 38 OR1 H3C^V-p^R" (ma) o' h 10 jossa Rl on määritelty kuten edellä ja on asyylioksiryhmä.

15 Esimerkkejä alkyyliryhmistä, joita ryhmät R^, R^ ja R^ voivat tarkoittaa ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, sek-butyyli- ja t-butyyliryhmät. Esimerkkejä kaavan SiR^R^R^ mukaisista edullisista ryhmistä ovat t-butyylidimetyylisilyyli-, trimetyylisilyyli-, trietyylisilyyli-, tri-isopropyylisilyyli- ja t-butyylidifenyylisilyyliryh-mät.

20

Asyylioksiryhmät, joita R^ * voi tarkoittaa, ovat karboksyylisiä asyylioksiryhmiä, jotka voivat olla alifaattisia tai aromaattisia. Jos ne on alifaattisia asyylioksiryhmiä, niissä on edullisesti 1-6, edullisemmin 2-4 hiiliatomia ja voivat olla alkanoyylioksi-, haloalkanoyy-lioksi- tai alkenoyylioksiryhmiä, alkanoyylioksiryhmien ollessa edullisia. Esimerkkejä 25 sellaisista ryhmistä ovat asetoksi-, propionyylioksi- ja butyryylioksiryhmät. Jos ne ovat ; aromaattisia asyylioksiryhmiä, nämä ovat aryylikarbonyylioksiryhmiä ja aryyliosa voi olla kuten on määritelty ja josta on annettu esimerkkejä edellä. Edullinen sellainen ryhmä on bentsyylioksiryhmä. Jos ne ovat alkyylisulfonyyli- ja alkyylisulfmyyliryhmiä, alkyyIlosissa on 1-6, edullisesti 1-4, hiiliatomia ja esimerkkejä tällaisten ryhmien 30 alkyyliosuuksista ovat metyyli-, etyyli-, propyyli- ja isopropyyliryhmät. Jos ne ovat aryylisulfonyyli- ja aryylisulfinyyliryhmiä, aryyliosa voi olla kuten on määritelty ja josta 103726 39 on annettu esimerkkejä edellä, ja esimerkkejä sellaisten ryhmien aryyliosuuksista ovat fenyyli- ja p-tolyyliryhmät. Edullisesti on asetoksi-, bentsoyylioksi-, fenyylisul-fonyyli-, fenyylisulfinyyli-, tolyylisulfinyyli- tai metyylisulfinyyliryhmä.

5 Tässä reaktiossa kaavan (II) mukaisen silyylienolieetterin annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen atsetidinonijohdannaisen kanssa. Tämä reaktio tapahtuu normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa ja Lewis-hapon läsnäollessa.

Esimerkkejä Lewis-hapoista, joita voidaan käyttää reaktiossa, ovat: sinkkikloridi, 10 sinkkibromidi, sinkkijodidi ja booritrifluoridieteraatti. Näistä edullisia ovat sinkkikloridi tai sinkkijodidi.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoita sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta 15 reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenoidut hiilivedyt, erityisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja 1,2-dikloorietaani; eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja 1,2-dimetoksietaani; ja nitriilit, kuten asetoninitriili. Näistä edullisia ovat metyleenikloridi, kloroformi tai 1,2-dikloorietaani.

20

Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä on sopivaa suorittaa reaktio lämpötilassa -10°C - 70°C ja edullisemmin 10°C - 50°C. Reaktioon vaadittu aika voi myöskin vaihdella laajasti riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja käytettyjen 25 reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan ; edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa 10 minuuttia - 24 tuntia yleensä riittää.

Näin saatu kaavan (Ia) mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisella menetelmällä. Esimerkiksi eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää 30 liuottimen lisäämisen, joka voi olla metyleenikloridi tai etyyliasetaatti, reaktioseokseen, orgaanisen kerroksen erottamiseen ja pesun vedellä ja lopulta halutun yhdisteen erottami- 103726 40 seen sopivalla tavalla, kuten ohutkerroskromatografialla tai leimahduskromatografialla silikageelin läpi tai puhdistamalla se kiteyttämällä tai jälleenkiteyttämällä.

Kaavan (II) mukainen silyylienolieetteri, käytettynä lähtöaineena tässä reaktiossa, 5 voidaan valmistaa antamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste: R2CH2CO.ZR3 (IV) 9’ 'i (jossa R , R ja Z on määritelty kuten edellä) reagoida kaavan (V) mukaisen aktiivisen 10 silyyliyhdisteen kanssa: R8R9R10SiW (V) (jossa R8, R9 ja R^ on määritelty kuten edellä ja W on lähtevä ryhmä, esimerkiksi 15 halogeeniatomi, kuten klooriatomi tai sulfonyylioksiryhmä, kuten trifluorimetaanisul-fonyylioksiryhmä) emäksen läsnäollessa.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta 20 reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit, kuten dietyyli-eetteri, 1,2-dimetoksietaani ja tetrahydrofuraani; ja hiilivedyt, varsinkin alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani tai sykloheksaani; minkä vain kahden tai useamman näiden liuottimen seoksia voidaan myös käyttää.

25

Reaktion saantia voidaan parantaa lisäämällä yhtä tai useampaa seuraavaa liuotinta yhteen tai useampaan edellä luetelluista liuottimista. Esimerkkejä sellaisista lisäliuotti-mista ovat: heksametyylifosforitriamidi (HMPA), Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, Ν,Ν’-dimetyylipropyleeniurea, N-metyylipyrrolidoni ja 30 N-metyylipiperidoni.

103726 41

Esimerkkejä emäksistä, joita voidaan käyttää reaktiossa, ovat di-isopropyyliamiinin, heksametyylidisilatsaanin, disykloheksyyliamiinin tai 2,2,6,6-tetrametyylipiperidiinin litium-, natrium- tai kaliumsuolat.

5 Joissakin tapauksissa yhden tai useamman lisäemäksen lisääminen, kuten myös edellä luetellun emäksen, parantaa kaavan (II) mukaisen yhdisteen saantia. Esimerkkejä sellaisista emäksistä ovat tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole 10 kriittinen keksinnölle. Yleensä on sopivaa suorittaa reaktio lämpötilassa -90°C - 20°C ja edullisemmin 78°C - 20°C. Reaktioon vaadittu aika voi myöskin vaihdella laajasti riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimien laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa 5 minuuttia - 4 tuntia ja edullisemmin 10 15 minuuttia - 30 minuuttia yleensä riittää.

Tuloksena saatu kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan siten ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Se voidaan esimerkiksi ottaa talteen hyvänä saantona lisäämällä vettä, kyllästettyä natriumvetykarbonaatin tai trietyyliamiinin vesiliuosta reaktioseokseen, 20 uuttamalla seos orgaanisella liuottimena ja sitten puhdistamalla se kolonnikromato-, grafialla tai tislaamalla.

λ 9’

Kun R on fenyyliryhmä, R^ on metyyliryhmä ja Z on rikkiatomi, tuloksena saatu kaavan (IV) mukainen yhdiste on substituoitu S-fenyylitiopropionaatti, jota voidaan 25 käyttää lähtöyhdisteenä edellä olevassa reaktiossa. Tämä voidaan valmistaa kuten on . esitetty seuraavissa reaktiokaavioissa A ja B:

Reaktiolcaavio A: 42 103726 / ,_i_ / ,Äc-<, >Äc_/ [if I v/; (VI) ' (vn) 0 _ ,S-c—ch2ch3

Vaihe A2 R3ajÖ\ /

C-N

Il V6 0 (IVa) j

Reaktiokaavio B: 43 103726

^a/^^COOH

(VHD

Vaihe B1 0Γ" S^*~

COOK

R (XU) (IX)

Vaihe B2 Vaihe B5

'r S

^s^xSCOR12 11 no 13 (X\ c-OR13 D3a7^^CONR5R« R3 R3a/°^CONR5R6 (X) ^ cm) N^aihe B3 / >V / Vaihe B6 @ί" κ R3a/^vCONR5R6 (XI) I Vaihe B4 .SCOCH2CH3 R3a/^ ONR3R6 (IVa) 103726 44

Edellä olevissa kaavoissa R^a, ja R^ on määritelty edellä. R^ on aryyliryhmä (kuten määritelty edellä), kuten fenyyli- tai tolyyliryhmä, ja R^ on alempi alkyyliryh-mä, jossa on 1-6 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia, kuten metyyli- tai etyyliryhmä.

5 Reaktiokaaviossa A substituoitu S-fenyylitiopropionaatti, toisin sanoen kaavan (IVa) mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan (VI) mukaisesta yhdisteestä, joka puolestaan saadaan helposti antamalla 2,2’-ditiobentsoehappojohdannaisen reagoida halogenisointiai-neen kanssa, kuten tionyylikloridin.

10 Vaiheessa AI sekundäärisen amiinin, R^R^NH, annetaan reagoida kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa orgaanisen amiinin läsnäollessa, kuten trietyyliamiinin, tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa, kuten natriumkarbonaatin kaavan (VII) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Vaiheessa A2 tämän kaavan (VII) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida propionianhydridin kanssa metallin läsnäollessa, jolla on pienempi vaikutus, 15 kuten sinkin.

Vaihtoehtoisesti reaktiokaaviossa B kaavan (IVa) mukainen yhdiste valmistetaan käyttämällä kaavan (VIII) mukaisen johdannaisen tiosalisyylihappoa lähtöaineena.

20 Tämän reaktiokaavion vaiheessa B1 kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen tioliryhmä suojataan antamalla kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen reagoida aromaattisen asyylihali-din kanssa, kuten bentsyylikloridin, kaavan (IX) mukaisen suojatun yhdisteen saamiseksi.

25 Vaiheessa B2 kaavan (IX) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida sekundäärisen amiinin . kanssa, R^R^NH, vettä poistavan kondensointiaineen läsnäollessa, kuten 2-kloori-l- metyylipyridiniumjodidin, kaavan (X) mukaisen amidiyhdisteen tuottamiseksi.

Vaiheessa B3 aromaattinen asyylia suojaava ryhmä R^CO poistetaan käsittelemällä 30 kaavan (X) mukaista yhdistettä emäksellä, kuten natriummetoksidilla kaavan (XI) mukaisen yhdisteen saamiseksi.

103726 45

Vaiheessa B4 kaavan (XI) mukainen tioliryhmä propionyloidaan antamalla sen reagoida propionihapon aktiivisen johdannaisen kanssa, kuten propionyylikloridin tai propionian-hydridin, emäksen läsnäollessa kaavan (IVa) mukaisen halutun substituoidun S-fenyyli-tiopropionaatin saamiseksi.

5

Vaihtoehtoisesti kaavan (XI) mukainen yhdiste voidaan myös valmistaa kaavan (XII) mukaisesta antraniliinihapon johdannaisesta tavanomaisin keinoin (esim. kuten on esitetty teoksessa Organic Syntheses Coll. Voi. Ill, sivu 809, jonka sisältöön viitataan tässä) vaiheiden B5 ja B6 kautta. Vaiheessa B5 kaavan (XII) mukainen yhdiste diatsotisoidaan 10 ja annetaan sitten reagoida kalium-S-etyyliditiokarbonaatin kanssa kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Kaavan (XIII) mukainen yhdiste hydrolysoidaan vaiheessa B6 emäksellä, kuten kaliumhydroksidilla, kaavan (XI) mukaisen yhdisteen saamiseksi.

15 Reaktiokaavio B kuvaa kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden valmistusta, jossa on substituoitu fenyyliryhmä, Y on happiatomi ja Z on rikkiatomi, joka on kaavan (IVa) mukainen yhdiste. Vastaavat yhdisteet, jossa Y on rikkiatomi tai Z on happiatomi, voidaan valmistaa kuten on kuvattu seuraavissa reaktiokaavioissa C ja D: 20 Reaktiokaavio C:

O

il ? .S.C.CHjCH, Il 25 .. ySC.CHjCH, : .Är/ — ,Äc / II v f—\ o II v

(Γ/a) S

30 (XIV)

Reaktiokaavio D: 46 103726 5 0

II

.O.C.CHjCH, J

My — JSC7 *0 f

0 II

(XV) <j (XVI) 0 15 Λ 11 ÄO.C.CHjCHj /

fr—N

20 I V

0 (XVII)

Edellä olevissa R^a, R~* ja R^ on määritelty kuten edellä ja Hal on halogeeniatomi.

25

Reaktiokaaviossa C karbonyyliryhmä, joka muodostaa osan amidoryhmää kaavan (IVa) mukaisen yhdisteen 2-asemassa, muutetaan tiokarbonyyliryhmäksi tiolointiaineen reaktiolla, kuten Lawesson’s reagenssilla tai fosforipentasulfidilla. Tämä reaktio on hyvin tunnettu alalla ja voidaan suorittaa käyttämällä liuottimia, reaktion lämpötilaa ja 30 reaktioaikoja ja ovat tavanomaisia ja hyvin tunnettuja.

103726 47

Reaktiokaavion D vaiheessa Dl karboksiryhmä kaavan (IVa) mukaisen yhdisteen 2-asemassa on halogenisoitu, edullisesti kloorattu, käyttämällä tavanomaista halogenisoin-tiainetta, kuten ovat esim. oksalyylikloiridi, oksalyylibromidi, tionyylikloridi tai tionyylibromidi, ja käyttämällä tavanomaisia halogenisointiolosuhteita, kaavan (XVI) 5 mukaisen yhdisteen saamiseksi. Tämän kaavan (XVI) mukaisen yhdisteen annetaan sitten reagoida kaavan R^R^NH mukaisen sekundäärisen amiinin kanssa orgaanisen tertiaari-sen amiinin läsnäollessa, kuten trietyyliamiinin tai epäorgaanisen emäksen, kuten natriumkarbonaatin, halutun kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen saamiseksi.

10 Kaavan (I) mukaiset atsetidinonijohdannaiset esillä olevan keksinnön mukaisesti voidaan helposti muuntaa vastaaviksi karbapeneemiyhdisteiksi sopivan kaavan R^SH merkap-taanijohdannaisen reaktiolla, joka voidaan suorittaa tavanomaisin keinoin (esim. kuten on kuvattu japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai n:o Sho 60-19764) kaavan (XVIII) mukaisen yhdisteen saamiseksi, joka sitten voidaan syklisoida tavanomaisin keinoin 15 (esim. kuten on kuvattu japanilaisessa patenttihakemuksessa n:o Sho 62-54427), kaavan (XIX) mukaisen karbapeneemijohdannaisen saamiseksi, kuten on esitetty seuraavissa reaktiokaavioissa E ja E’:

Reaktiokaavio E: ΛΒ1 B. ORI R2 ORl R2 il c»A A/* »A-Ay”· ch3 -f Y VaiheEl | <r A 0 r4 ·: ro ^ ORI R2

Va i he E2 3 ^ cA-4-\

C00H

(2Φ£)

Reaktiokaavio E’: 48 103726 OR1 R2 I OR1 R2 A Ay™ X Λ

CH= I-( Y Valhe El CH/ N-/V

O R4 (Γ) (XVHT) ORI R2 αΛ

Vaihe E2 CH3 Q/—*-\

0 COOH

(XDC) 20 Näissä kaavoissa Z, R1, R2, R2 ja R4 on määritelty kuten edellä ja R14 edustaa erilaisia orgaanisia ryhmiä, sen tyyppisiä, joita tavallisesti käytetään merkityssä asemassa karbapeneemijohdannaisessa. Kuten voidaan nähdä reaktiokaaviosta E’, atsetidinin 3-asemassa ja hiiliatomin kohdalla olevat konfiguroinnit, johon ryhmä, jota R tarkoittaa, liittyy, säilyvät, ja siten tämä saa aikaan sopivan ja tehokkaan tavan tuottaa näitä 25 arvokkaita yhdisteitä.

Sitä vastoin kaavan (C) mukainen yhdiste, joka on kuvattu US-patenttijulkaisuissa n:ot 4 895 939 ja 4 772 683, joihin on viitattu edellä, ei näytä olevan sopiva tätä reaktiota varten, koska se ei helposti reagoi kaavan R*4SH mukaisen merkaptaanin kanssa 30 reaktiokaavion E ensimmäisessä vaiheessa ja ei siksi helposti voi muodostaa kaavan (XVII) mukaista yhdistettä. Toisaalta reaktioissa, jotka T. Shibata et ai. on kuvannut 103726 49 [Tetrahedron Letters, 26, 4793 (1985)], C.U. Kim et al. [Tetrahedron Letters, 28, 507 (1987)], ja A. Martel et al. [Can. J. Chem. 66, 1537 (1988)], haluttu 2R-isomeeri tuotetaan suhteellisen pienellä saannolla seoksessa ei-halutun 2S-isomeerin suuren määrän kanssa ja on vaikea ja kallis eristää.

5

Keksintöä kuvataan vielä lisäksi seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä, jotka kuvaavat esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen valmistamista. Sen jälkeiset valmis-tusesimerkit 1-12, 19-38 ja 41-43 kuvaavat näissä esimerkeissä käytettyjen lähtöaineiden valmistusta, ja valmistusesimerkit 13-18, 39 ja 40 kuvaavat tämän keksinnön mukaisen 10 yhdisteen käyttöä muiden yhdisteiden saamiseksi, jotka johtavat haluttuihin karbapenee-miyhdisteisiin.

ESIMERKKI 1 15 (3S. 4S1-31Y1R)-1 -t-butwlidimetwlisilwlioksietvvlil -4-f (T RH 2-pvridvvlitiokarbonvvlile- tvvlilatsetidin-2-oni (yhdiste n:o 1-1) OSi(/Bu)Me2 25 l(al Z(0)-2-a-t-butvvlidimetyvlisilvvlioksi-l-propenvvlitioVpvridiini 103726 50 22,5 ml liuosta, joka sisältää 1,2 butyylilitiumekvivalenttia heksaanissa lisättiin huoneen lämpötilassa liuokseen, joka sisälsi 7,5 ml heksametyylidisilatsaania 50 ml:ssa tetrahyd-rofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia, 1,2 ekvivalentin litium-heksametyylidisilatsaanin valmistamiseksi. Tämä reaktioseos jäähdytettiin sitten lämpöti-5 laan -78°C, ja 6,25 ml, (1,2 ekvivalenttia) heksametyylifosforitriamidia, 8,37 ml (2 ekvivalenttia) trietyyliamiiniaja9,60 g (2 ekvivalenttia) t-butyylidimetyylisilyylikloridia lisättiin siinä järjestyksessä, jonka jälkeen seurasi 5 g 2-propionyylitiopyridiiniä (valmistettu kuten kuvattu valmistusesimerkissä 1) 10 mlrssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia, jonka jälkeen se laimennettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen 10 kerros erotettiin, pestiin kaksi kertaa vedellä ja sitten kuivattiin vedettömän magnesium-sulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännökselle tehtiin fraktiotislaus, jolloin 8,4 g (saanti 88 %) otsikkoyhdistettä, jonka kiehumispiste oli 130°C / 0,1 mmHg (13,3 Pa).

15 ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 0,09 (6H, singletti); 0,88 (9H, singletti); 1,73 (3H, dupletti, J = 6,6 Hz); 5,45 (1H, kvartetti, J = 6,6 Hz); 20 6,97 - 7,02 (1H, multipletti); 7,32 (1H, dupletti, J = 8,6 Hz); 7,51 - 7,57 (1H, multipletti); 8,42 (1H, dupletti, J = 4 Hz).

25 Tämä menetelmä toistettiin paitsi, että heksametyylifosforitriamidi korvattiin lisäaineilla, jotka on seuraavassa esitetty. Kaikissa tapauksissa litiumheksametyylidisilatsaanin määrä oli 1,2 ekvivalenttia ja 2 ekvivalenttia sekä trietyyliamiinia että t-butyylidimetyylisilyyli-kloridia käytettiin. Reaktion lämpötila oli -78°C. Käyttämällä 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2-(lH)-pyrimidinonia lisäaineena ja suorittamalla reaktio 10 minuutin ajan 30 saatiinotsikkoyhdiste 88 %:n saantona. Käyttämällä Ν,Ν-dimetyyliformamidia lisäaineena ja suorittamalla reaktio 10 minuutin ajan, saatiin otsikkoyhdiste 80 %:n saantina.

103726 51 Käyttämällä Ν,Ν-dimetyyliasetamidia lisäaineena ja suorittamalla reaktio 1 tunnin ajan otsikkoyhdiste saatiin 46 %:n saantina.

Kb) (3S.4S)-3r(lR)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietvvlil-4-f(lR)-(2-pvridvvlitiokar-5 bonvvli)etvvli1atsetidin-2-oni 163 mg (2 ekvivalenttia) vedetöntä sinkkikloridia (tuoreeltaan yhdistetty) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 171 mgZ(0)-(3S,4R)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietvy-li]-4-asetoksiatsetidin-2-onia ja 337 mg (2 ekvivalenttia) 2-(l-t-butyylidimetyylisilyyliok-10 si-l-propenyylitio)pyridiiniä [valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (a)] 15 ml:ssa metyleenikloridia ja seosta sekoitettiin 12°C:n haudelämpötilassa 15 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin metyleenikloridin kanssa ja orgaaninen kerros pestiin kolme kertaa vedellä. Se kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin liekkikro-15 matografialla silikageelin läpi käyttämällä sykloheksaanin ja etyyliasetaatin 1 : 1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 170 mg (saanti 72 %) otsikkoyhdistettä, jonka Rf-arvo oli 0,2 ja sulamispiste 109°C.

Infrapuna-absorptiospektri (KBr), Pmax cm'1: 20 1757, 1718, 1696, 1564, 3181, 3099.

*H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3, 270 MHz), δ ppm: 0,07 (6H, singletti); 0,87 (9H, singletti); 25 1,19 (3H, dupletti, J = 5,9 Hz); 1,35 (3H, dupletti, J = 7,2 Hz); 3,0 - 3,05 (2H, multipletti); 3,99 (1H, kaksi duplettia, J = 1,98 & 5,28 Hz); 4,19 - 4,23 (1H, multipletti); 30 5,90 (1H, singletti); 7,3 - 7,32 (1H, multipletti); 52 103726 7,60 (1H, dupletti, J = 7,9 Hz); 7,73 - 7,93 (1H, multipletti); 8,63 (1H, dupletti, J = 3,9 Hz).

5 He) (3S.4S)-3f(lR)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietvvli1-4-f(lR)-(2-pvridvvlitiokar-bonvvli)etvvlilatsetidin-2-oni Tämä antaa vaihtoehtoisen menetelmän saman yhdisteen valmistamiseksi kun valmistettiin edellä olevassa vaiheessa (b).

10 200 mg (5,7 mmol) Z(0)-3(S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4-fenyylisulfinyyliatsetidin-onia (valmistettu samanlaisella menetelmällä kun se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä 3) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 160 mg (5,7 mmol) 2-(l-t-butyylidimetyylisilyylioksi-l-propenyylitio)pyridiiniä [valmistettu kuten on kuvattu 15 edellä olevassa vaiheessa a] 18 ml:ssa metyleenikloridia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 15°C 4 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin mety-leenikloridin kanssa ja orgaaninen kerros erotettiin ja sitten pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridivesiliuoksella siinä järjestyksessä. Liuos kuivattiin verrattuna magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena 20 saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla käyttämällä sykloheksaanin tai etyyliasetaatin 1 : 1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 60 mg (saanti 28,7 %) otsikko- • · yhdisteen 18 : 1 seosta ja sen isomeeriä, jossa metyyliryhmä, joka muodostaa osan etyyliryhmästä atsetidinonirenkaan 4-asemassa on α-konfiguroinnissa, /3-konfiguroinnin sijasta.

25 ESIMERKKI 2 • (3S.4S)-3r(lRM-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietvvli1-4-I(lR)-(2-kinoliinitiokarbonvvli)e-tvvlilatsetidin-2-oni (yhdiste n:o 1-5) 30 103726 53 QSi(/Bu)Me^ o' ^ 10 2(a) Z(0)-2-a-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksi-l-propenyvlitio)-kinoliini ©OX*' 0,9 ml liuosta, joka sisältää 1,2 ekvivalenttia butyylilitiumia heksaanissa lisättiin huoneen lämmössä liuokseen, joka sisälsi 0,3 ml heksametyylidisilatsaania 10 ml:ssa 20 vedetöntä tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin sitten lämpötilaan -78°C ja 0,25 ml (1,2 ekvivalenttia) heksametyylifosforitriamidia, 0,33 ml (2 ekvivalenttia) trietyyliamiinia ja 360 mg (2 ekvivalenttia) t-butyylidimetyylisilyylikloridia lisättiin siinä järjestyksessä seokseen, jonka jälkeen seurasi 300 mg 2-propionyylitiokinoliinia (valmistettu kuten on kuvattu 25 valmistusesimerkissä 2). Reaktioseosta sekoitettiin sitten 10 minuuttia, jonka jälkeen se ; sekoitettiin etyyliasetaattiin ja orgaaninen kerros irrotettiin ja pestiin vedellä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin leimahduskolonnikromatografialla käyttämällä sykloheksaanin ja etyyliasetaatin 10 : 1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 320 mg (saanti 80 %) otsikkoyhdistettä, jonka 30 Rf-arvo oli 0,8.

54 103726 ^ ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3, 270 MHz), δ ppm: 0,10 (6H, singletti); 0,89 (9H, singletti); 1.73 (3H, dupletti, J = 6,9 Hz); 5 5,53 (1H, kvartetti, J = 6,9 Hz); 7,43 - 7,50 (2H, multipletti); 7,66 - 7,73 (1H, multipletti); 7.74 (1H, dupletti, J = 8 Hz); 7,96 (1H, dupletti, J = 8,6 Hz); 10 8,00 (1H, dupletti, J = 8,6 Hz).

2(b) (3 S. 4S)-3 Γ( 1R)-1 -t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietvvin -4- f (1 R)-(2-kinoliinitiokar- bonvvli)etvvlilatsetidin-2-oni 15 120 mg (2 ekvivalenttia) vedetöntä sinkkikloridia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 126 mg Z(0)-(3S,4R)-3[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4-asetoksioksiatsetidin-2-onia ja 320 mg (2 ekvivalenttia) 2-(l-t-butyylidimetyylisilyylioksi-l-propenyylitio)kinoliinia [valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (a)] 15 ml:ssa vedetöntä mety-leenikloridia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 28 - 30°C hauteen lämpötilassa 3 20 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin metyleenikloridiin. Orgaaninen kerros erotettiin, sitten pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin leimahduskromatografialla käyttämällä sykloheksaania etyyliasetaatin 1 : 1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 62 mg (saanti 32 %) yksikköyhdistettä, jonka Rf-25 arvo oli 0,2.

« *H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3, 270 MHz), δ ppm: 0,01 (6H, singletti); 30 0,88 (9H, singletti); 1,22 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 103726 55 1,40 (3H, dupletti, J = 7,2 Hz); 3.07 - 3,11 (2H, multipletti); 4,04 (1H, kaksi duplettia, J = 2 & 5,28 Hz); 4,22 - 4,26 (1H, multipletti); 5 5,91 (1H, singletti); 7,63 - 7,68 (2H, multipletti); 7.7 - 7,8 (1H, multipletti); 7,87 (1H, dupletti, J = 8,5 Hz); 8,11 (1H, dupletti, J = 8,5 Hz); 10 8,22 (1H, dupletti, J = 8,58 Hz).

ESIMERKKI 3 (3S.4S)-3rnR)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietYvlil-4-(nR)-l-[3-metvvli-2-pvridvvli-15 tiokarbonvvlinatsetidin-2-oni (yhdiste n:o 1-2) OSi(/Bu)Me2 20

Π II

c/"% 0 3(a1 Z(0)-2-(l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksi-l-propenvvlitio)-3-metvvlipvridiini 25 t

OQCT

103726 56 15,17 ml (24,3 mmol) 1,6 M butyylilitiumliuosta heksaanissa lisättiin pisara kerrallaan lämpötilassa -78°C liuokseen, joka sisälsi 5,59 ml (26,5 mmol) heksametyylidisilatsaania seokseen, joka sisälsi 40 ml tetrahydrofuraania 4,61 ml (26,5 mmol) heksametyylifosfo-ritriamidia ja sitten lisättiin 6,65 g (44,1 mmol) t-butyylidimetyylisilyylikloridia ja 9,25 5 ml (66,3 mmol) trietyyliamiinia tuloksena saatuun seokseen. Reaktioseosta sekoitettiin sitten vielä 10 minuuttia, jonka jälkeen liuos, joka sisälsi 4,00 g (22,1 mmol) 2-pro-pionyylitio-3-metyylipyridiiniä 10 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania lisättiin pisara kerrallaan reaktioseokseen. Seosta sekoitettiin sitten lämpötilassa -78°C 10 minuuttia ja reaktioseoksen lämpötilan annettiin nousta huoneen lämpötilaan. Natrium vety karbonaatin 10 kyllästetty vesiliuos sekoitettiin sitten seokseen ja tuloksena saatua seosta uutettiin kolme kertaa, joka kertaa 60 ml:11a pentaania. Uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla alumiinioksidin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin 5 : 1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 3,38 g (saanti 52 %) 15 otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.

ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfg) δ ppm: 0,04 (6H, singletti); 0,85 (9H, singletti); 20 1,74 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 2,25 (3H, singletti); 5.33 (3H, kvartetti, J = 7 Hz); 6,95 (1H, kaksi duplettia, J = 7 & 5 Hz); 7.33 (1H, kaksi duplettia, J = 7 & 1 Hz); 25 8,37 (1H, kaksi duplettia, J = 5 & 1 Hz).

3(b) (3S,4S)-3-f(lR)-l-t-butvvlidimetyylisilvvlioksietvvlil-4-((lR)-l-13-metvvli-2- pvridvvlitiokarbonvvli1}atsetidin-2-oni 30 190 mg (1,39 mmol) sinkkikloridia on lisätty liuokseen, joka sisälsi 200 mg (0,70 mmol) Z(0)-(3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4-asetoksi- | 103726 57 atsetidin-2-onia 5 ml:ssa metyleenikloridia ja sitten liuos, joka sisälsi 411 mg 2-(l-t-butyylidimetyylisilyylioksi-l-propenyylitio)-3-metyylipyridiiniä [valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (a)] 2 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin siihen samalla jäähdyttäen jäällä ja typpiatmosfäärissä. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin sitten 5 huoneen lämmössä 8 tuntia, jonka jälkeen 50 ml metyleenikloridia lisättiin. Orgaaninen kerros pestiin jäävedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin keskipaineessa kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin 1 : 2 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 246 mg (saanti 87 %) 10 otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä. Analyysilaatu jälleenkiteytettiin di-isopropyylieet-terissä ja havaittiin sulavan lämpötilassa 120 - 122°C.

*H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3), δ ppm: 0,07 (6H, singletti); 15 0,87 (9H, singletti); 1.20 (3H, dupletti, 3 = 6 Hz); 1.35 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 2.36 (3H, singletti); 3,02-3,13 (2H, multipletti); 20 4,00 (1H, kaksi duplettia, J = 4 & 2 Hz); 4.20 (1H, multipletti); 5,89 (1 H, leveä singletti); 7,28 (1H, kaksi duplettia, J = 8 & 5 Hz); 7,64 (1H, kaksi duplettia, J = 8 & 1 Hz); 25 8,50 (1H, kaksi duplettia, J = 5 & 1 Hz).

: ESIMERKKI 4 (3S. 4S)-3 f (1R)-1 -t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietwlil-4-(( 1R)-1 -f4-metyyli-2-pvridvvli-30 tiokarbonvvliletvvlilatsetidin-2-oni (yhdiste n:o 1-3) 103726 58

OS«(rBu)Me2 I

J-«X. O

O H

4(a) Z(0)-2-( 1 -t-butv v lidimetvv lisilvv lioksi-1 -propenvvlitio) -4-metvvlipvridi ini 10 15

Seuraamalla samanlaista menettelyä kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 3(a), mutta käyttämällä 1,51 g (8,33 mmol) 2-propionyylitio-4-metyylipyridiiniä, saatiin 1,25 g (saanti 51 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.

20 ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^), 6 ppm: 0,09 (6H, singletti); 0,89 (9H, singletti); 1,74 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 2,30 (3H, singletti); 25 5,43 (1H, kvartetti, J = 7 Hz); 6,82 (1H, dupletti, J = 5 Hz); 7,14 (1H, singletti); 8,27 (1H, dupletti, J = 5 Hz).

30 4(b)_(3S.4S)-3f(lR)-l -t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietvvlil -4- -f (1R)-1 -f 4-metv vli-2- pvridvvlitiokarbonvvliletvvlilatsetidin-2-oni 103726 59

Seuraamalla samanlaista menettelyä kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 3(b), mutta käyttämällä 500 mg (1,74 mmol) Z(0)-(3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyyliok-sietyyli]-4-asetoksiatsetidin-2-onia, 1,03 g (3,49 mmol) 2-(l-t-butyylidimetyylisilyyliok-si-l-propenyylitio)-4-metyylipyridiiniä [valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa 5 vaiheessa (a)] ja 474 mg (3,48 mmol) sinkkikloridia, saatiin 502 mg (saanti 71 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä. Analyysilaatu jälleenkiteytettiin di-isopropyylieet-terissä ja se suli lämpötilassa 123 - 125°C.

ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC^), δ ppm: 10 0,07 (6H, singletti); 0,87 (9H, singletti); 1,19 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 1,35 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 2,40 (3H, singletti); 15 2,95 -3,10 (2H, multipletti); 3,98 (1H, kaksi duplettia, J = 5 & 2 Hz); 4,21 (1H, multipletti); 5,92 (1H, leveä); 7,13 (1H, kaksi duplettia, J = 5 & 1 Hz); 20 7,42 (1H, dupletti, J = 1 Hz); 8,48 (1H, dupletti, J = 5 Hz).

ESIMERKKI 5 25 (3S.4S)-3r(lR)-l-t-butvvlidimetvvlisilwlioksietwlil-4-l(lR)-i5-metvvli-2-pvridvvlitiokar-bonvvliletvvlilatsetidin-2-oni (yhdiste n:o 1-41 OSi(/Bu)Me2 103726 60 5(a) Z(Q)-2-n-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksi-l-propenvvlitio)-5-metvvlipvridiini

Seuraamalla samanlaista menettelyä kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 3(a), mutta 10 käyttämällä 1,80 g (9,93 mmol) 2-propionyylitio-5-metyylipyridiiniä, saatiin 1,50 g (saanti 51 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.

*H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC^), δ ppm: 0,09 (6H, singletti); 15 0,88 (9H, singletti); 1,72 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 2,27 (3H, singletti); 5,42 (1H, kvartetti, J = 7 Hz); 7,22 (1H, dupletti, J = 8 Hz); 20 7,36 (1H, kaksi duplettia, J = 8 & 2 Hz); 8,26 (1H, dupletti, J = 2 Hz).

5(b)_(3S ,4S)-3 [(1R)- l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietvvli1-4-(( 1R)-1 -f 5-metvvli-2- pvridvvlitiokarbonvvliletvvlilatsetidin-2-oni 25

Seuraamalla samanlaista menettelyä kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 3(b), mutta käyttämällä 500 mg (1,74 mmol) Z(0)-(3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyyliok-sietyyli]-4-asetoksiatsetidin-2-onia, 1,03 g (3,49 mmol) 2-(l-t-butyylidimetyylisilyyIiok-si-l-propenyylitio)-5-metyylipyridiiniä [valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa 30 vaiheessa (a)] ja 474 mg (3,48 mmol) sinkkikloridia, saatiin 583 mg (saanti 82 %) 61 103726 otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä. Analyysilaatu jälleenkiteytettiin di-isopropyylieet-teristä ja suli lämpötilassa 86 - 88°C.

*H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^), δ ppm: 5 0,07 (6H, singletti); 0,87 (9H, singletti); 1,19 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 1,34 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 2,37 (3H, singletti); 10 2,95 - 3,08 (2H, multipletti); 3,98 (1H, kaksi duplettia, J = 5 & 2 Hz); 4,21 (1H, multipletti); 5,90 (1H, leveä singletti); 7.46 (1H, dupletti, J = 8 Hz); 15 7,56 (1H, kaksi duplettia, J = 8 & 2 Hz); 8.47 (1H, dupletti, J = 2 Hz).

ESIMERKKI 6 20 (S-2-dietyylikarbamovvlifenvvli 2(R)-{(3S.4S)-3fl(R)-(t-butvvlidimetvvlisilvvlioksi)-etvvlil-2-okso-4-atsetidinvvli}-tiopropionaatti ia sen 2(S)-isomeeri (yhdiste n:o 2-2) 25 OSi(rBu)Me2 ?H3 A ° 30 103726 62 330 mg (2,42 mmol) vedetöntä sinkkikloridia on lisätty liuokseen, joka sisälsi 911 mg (2,40 mmol) l-t-butyylidimetyylisilyylioksi-l-(2-dietyylikarbamoyyli)fenyylitio-l-propeenia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 19) ja 347 mg (1,21 mmol) (3R,4R)-3-[l(R)-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]-4-asetoksi-2-atsetidinonial2ml:ssa 5 metyleenikloridia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämmössä 2 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja seos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kromatografialla Lobar-kolonnin läpi, käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin 1 : 1 tilavuusseosta eluenttina, 10 jolloin saatiin 61 mg (saanti 10 %) otsikkoyhdisteen 2S-isomeeriä, jonka sulamispiste oli 125 - 126,5°C (jälleenkiteyttämisen jälkeen heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta) ja saatiin 487 mg (saanti 82 %) otsikkoyhdisteen 2R-isomeeriä, jonka sulamispiste oli 130,5 - 132°C (jälleenkiteyttämisen jälkeen di-isopropyylieetteristä).

15 Infrapuna-absorptiospektri (KBr), i'max cm'*: (2S-isomeeri): 3182, 1765, 1711, 1629, 953, 774; (2S-isomeeri): 3086, 1762, 1700, 1637, 965, 829.

20

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3, 270 MHz), δ ppm: (2S-isomeeri): 0,06 (3H, singletti); 0,07 (3H, singletti); 25 0,87 (9H, singletti); 1,05 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.26 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 1.26 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,28 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 30 2,71 - 2,83 (2H, multipletti); 3,00 - 3,21 (2H, nonettimainen, J = 7 Hz); 63 103726 3,35 - 3,80 (2H, leveä); 3,63 (1H, dupletti, J = 9 Hz); 4,14 (1H, kvintetti, J = 6 Hz); 7,00 - 7,30 (1H, leveä singletti); 5 7,30- 7,35 (1H, multipletti); 7,42 - 7,53 (3H multipletti); (2R-isomeeri): 0,08 (6H, singletti); 10 0,87 (9H, singletti); 1,03 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,21 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 1,25 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,29 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 15 2,96 - 3,15 (4H, multipletti); 3,20 - 3,85 (2H, leveä); 3,96 (1H, kaksi duplettia, J = 2 & 4 Hz); 4,19 (1H, kvintetti, J = 6 Hz); 5,90 - 6,10 (1H, leveä singletti); 20 7,30 - 7,35 (1H, multipletti); 7,41 - 7,51 (3H, multipletti).

Massaspetri (m/z): (2R- ja 2S-isomeerit) 492 (M + , C25H4QN2O4SS1).

25 Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C25H4QN2O4SS1: C, 60,94 %; H, 8,18 %; N, 5,69 %; S, 6,51 % Löydetty, 2S-isomeeri: C, 60,72 %, H, 8,01 %; N, 5,70 %; S, 6,57 % Löydetty, 2R-isomeeri: C, 60,85 %; H, 8,10 %; N, 5,62 %, S, 6,50 %.

30 103726 64 ESIMERKIT 7-17

Seuraamalla samanlaista menettelyä kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 6, seuraavat yhdisteet syntetisoitiin myös.

5 ESIMERKKI 7 S-2-dimetvvlikarbamovvlifenvvli 2(R)-f(3S.4S)-3-il(R)-(t-butvvlidimetvvlisilvvlioksi)-etvvli1-2-okso-4-atsetidinvvlU-tiopropionaatti (yhdiste n:o 2-1) 10 OSi(/Bu)Me2 j**3

15 CH3^ "| rV

0 JkJ) 20 2R-isomeerin saanti oli 79 %, ja 2R-isomeeri - 2S-isomeeri-saantien suhde oli 4,9 : 1.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^), δ ppm: 0,08 (6H, singletti); 0,88 (9H, singletti); 25 1,21 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 1,29 (3H, dupletti, J = 7 Hz); * 2,79 (3H, singletti); 2,96 - 3,08 (2H, multipletti); 3,10 (3H, singletti); 30 3,94 (1H, kaksi duplettia, J = 2 & 5 Hz); 4,19 (1H, duplettien kvartetti, J = 5 & 6 Hz); 103726 65 6,10 - 6,20 (1H, leveä singletti); 7,31 - 7,36 (1H, multipletti); 7,40 - 7,70 (3H, multipletti).

5 2R-isomeeri oli neulamaisten kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 99 - 101°C (jälleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta).

ESIMERKKI 8 10 S-2-dipropvvlikarbamovvlifenvvli 2(RH(3S.4S)-3-[l(R)-(t-butvvlidimetvvlisilvvliok-si)etvvlil-2-okso-4-atsetidinvvli)-tiopropionaatti (yhdiste n:o 2-3) 15 OSi(/Bu)Me2 j**3 CH'

/-Ns O

O H 0=CC^/ c3h7^^c3h7 20 2R-isomeerin saanti oli 74 %, ja 2R-isomeeri - 2S-isomeeri-saantien suhde oli 3,5 : 1.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^), δ ppm: 25 0,08 (6H, singletti); 0,72 (3H, tripletti, J = 7 Hz); ’ 0,88 (9H, singletti); 1,00 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,22 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 30 1,20 - 1,40 (3H, leveä); 1,46 (2H, sekstetti, J = 7 Hz); 103726 66 1,70 (2H, sekstetti, J = 7 Hz); 2.91 - 3,06 (2H, multipletti); 3,10 - 3,80 (2H, leveä); 3,96 (2H, kaksi duplettia, J = 2 & 4 Hz); 5 4,19 (1H, duplettien kvartetti, J = 5 & 6 Hz); 5,90 - 6,20 ( 1H, leveä singletti); 7.92 - 7,35 (1H, multipletti); 7,40 - 7,52 (3H, multipletti).

10 2R-isomeeri oli neulamaisten kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 112 - 113°C (jälleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta).

ESIMERKKI 9 15 S-2-di-isobutvvlikarbamovvlifenvvli 2(R)-l(3S.4S)-3-ri(R)-(t-butvvlidimetvvlisilvvliok-si)etvvlil-2-okso-4-atsetidinvvlil-tiopropionaatti (yhdiste n:o 2-6) 20 OSi(iBu)Mej

o-K Ϊ o-c^O

C4 Κ)(ί{ C4H, (/) 25 2R-isomeerin saanti oli 70 %, ja 2R-isomeerin - 2S-isomeerin saantien suhde oli 4,6 : 1.

30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC^), δ ppm: 0,08 (6H, singletti); 103726 67 0,74 (6H, dupletti, J = 7 Hz); 0,87 (9H, singletti); 1,02 (6H dupletti, J = 7 Hz); 1,21 (3H dupletti, J = 6 Hz); 5 1,20 - 1,40 (3H, leveä); 1,81 (1H, septetti, J = 7 Hz); 2.12 (1H, septetti, J = 7 Hz); 2,80 - 3,06 (4H, multipletti); 3,20 - 3,57 (2H, leveä); 10 3,92 - 4,05 (1H, leveä singletti); 4.13 - 4,28 (1H, leveä); 5,95 - 6,15 (1H, leveä); 7,29 - 7,35 (1H, multipletti); 7,42 - 7,50 (3H, multipletti).

15 2R-isomeeri oli neulamaisten kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 144 - 116°C (jälleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta).

ESIMERKKI 10 20 S-2-(N-metvvli-N-fenvvlikarbamovvli)fenvvli 2IR)-U3S.4Sl-3-iHR)-(t-butvvlidimetvv-lisilvvlioksi)etvvlil-2-okso-4-atsetidinvvli}-tiopropionaatti (yhdiste n.o 2-16) 25 CHt OS»(/Bu)Me2 i chj

Cl ''H ° °”S, » C/-0 2R-isomeerin saanti oli 64 %, ja 2R-isomeerin - 2S-isomeerin saantien suhde oli 2,6 : 1.

68 103726

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCY3), δ ppm: 0,08 & 0,09 (yhdessä 6H, molemmat singlettejä); 5 0,88 (9H, singletti); 1,23 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 1,34 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 3,01 - 3,12 (2H, multipletti); 3,49 (3H, singletti); 10 4,00 - 4,08 (1H, leveä singletti); 4,20 (1H, duplettien kvartetti, J = 6 & 6 Hz); 6,05 - 6,20 (1H, leveä singletti); 6,95 - 7,63 (9H, multipletti).

15 2R-isomeeri oli neulamaisten kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 158 - 159,5°C (jälleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta).

ESIMERKKI 11 20 S-2-(l-pvrrolidinvvIikarbonvvli)fenvvli 2(R)-U3S.4S)-3-fl(R)-(t-butvvlidimetvvlisilvv-lioksi)etvvli1-2-okso-4-atsetidinvvli)-tiopropionaatti (yhdiste n:o 3-3) 25 OSKrBuJMej j 3

CT H

» o 2R-isomeerin saanti oli 85 %, ja 2R-isomeerin - 2S-isomeerin saantien suhde oli 7,1 : 1.

69 103726

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj), δ ppm: 0,08 (6H, singletti); 5 0,88 (9H, singletti); 1,21 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 1,29 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 1,75 - 2,00 (4H, multipletti); 2.95 - 3,06 (2H, multipletti); 10 3,18 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,60 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3.96 (1H, kaksi duplettia, J = 2 & 4 Hz); 4,20 (1H, kaksi duplettia, J = 5 & 6 Hz); 6,10 - 6,25 (1H, leveä singletti); 15 7,37 - 7,53 (4H multipletti).

2R-isomeeri oli vaahtomaisen aineen muodossa.

ESIMERKKI 12 20 S-2-(l-piperidvvlikarbonvvli)fenvvli2(R)-((3S.4S)-3-fHR)-(t-butvvlidimetvvlisilvvliok-si)etvvlil-2-okso-4-atsetidinvvlil-tiopropionaatti (yhdiste n;o 3-4) 25 OSi(/Bu)Me2 t**3 o h o 6 2R-isomeerin saanti oli 75 %, ja 2R-isomeerin - 2S-isomeerin saantien suhde oli 4,8 : 1, 70 103726

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf-j), <5 ppm: 0,07 & 0,08 (yhdessä 6H, kaksi singlettiä); 5 0,87 & 0,88 (yhdessä 9H, kaksi singlettiä); 1,16 - 1,25 (3H, multipletti); 1,28 & 1,33 (yhdessä 3H, kaksi duplettia, J = 7 & 7 Hz); 1,37 - 1,52 (2H, leveä); 1,54 - 1,77 (4H, leveä); 10 2,95 - 3,26 (4H, multipletti); 3,47 - 3,60 (1H, leveä); 3,80 - 3,95 (1H, leveä); 3,97 (1H, kaksi duplettia, J = 2 & 4 Hz); 4,12 - 4,26 (1H, leveä); 15 6,00 - 6,16 (1H, leveä); 7,26 - 7,52 (4H, multipletti).

2R-isomeeri oli lasimaiseen aineen muodossa.

20 ESIMERKKI 13 S-2-morfoliinokarbonvvlifenvvli 2(R)-U3S.4S)-3-il(R)-(t-butvvlidimetyylisilvvlioksi)-etvvlil-2-okso-4-atsetidinvvli)-tiopropionaatti (yhdiste n:o 3-8) 25 OSi(/Bu)Me2 f**3

o H

30 n

Q

\ 2R-isomeerin saanti oli 83 %, ja 2R-isomeerin - 2S-isomeerin saantien suhde oli 7,9 : 1.

71 103726

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC^), δ ppm: 0,08 (6H, singletti); 5 0,88 (9H, singletti); 1.21 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 1.22 - 1,38 (3H, multipletti); 2,97 - 3,08 (2H, multipletti); 3,12 - 3,32 (2H, multipletti); 10 3,50 - 3,60 (2H, multipletti); 3,70 - 3,84 (4H, leveä); 3,93 - 4,01 (1H, leveä singletti); 4,19 (1H, duplettien kvartetti, J = 5 & 5 Hz); 5,90 - 6,10 (1H, leveä); 15 7,20 - 7,38 (1H, multipletti); 7,42 - 7,55 (3H, multipletti).

2R-isomeeri oli lasimaisen aineen muodossa.

20 ESIMERKKI 14 S-2-n-atsepinvvlikarbonvvli)fenvvli 2(R)-((3S.4S)-3-rHRHt-butvvlidimetvvlisilvvli-oksi)etvvli1-2-okso-4-atsetidinvvli}-tiopropionaatti (yhdiste n:o 3-5) 25

CH

OSi(/Bu)Me2 i 3 .

ch3 pr T ICjl J-N O Λ 'H O-f^

30 -—N

O

2R-isomeerin saanti oli 87 %, ja 2R-isomeerin - 2S-isomeerin saantien suhde oli 9,5 : 1.

72 103726

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC^), δ ppm: 0,08 (6H, singletti); 5 0,88 (9H, singletti); 1,22 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 1.20 - 1,40 (3H, leveä); 1,50 - 1,96 (8H, leveä); 2,97 - 3,10 (2H, multipletti); 10 3,06 - 3,32 (2H, leveä); 3,40 - 3,90 (2H, leveä); 3,96 (1H, kaksi duplettia, J = 2 & 4 Hz); 4.20 (1H, duplettien kvartetti, J = 6 & 6 Hz); 6,05 - 6,25 (1H, leveä); 15 7,30 - 7,37 (1H, multipletti); 7,42 - 7,52 (3H, multipletti).

2R-isomeeri oli lasimaisen aineen muodossa.

20 ESIMERKKI 15 S-2-dietvvlikarbamovvli-6-metvvlifenvvli 2(R)-((3S.4S)-3-fl(R)-(t-butvvlidimetvvli-silvvlioksi)etvvlil-2-okso-4-atsetidinvvlil-tiopropionaatti (yhdiste n:o 2-40) 25 OSi(fBu)Me2 p °^C>V^C2H5 - --XV> 73 103726 2R-isomeerin saanti oli 88 %, ja 2R-isomeerin - 2S-isomeerin saantien suhde oli 12,3 : 1.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfg), δ ppm: 5 0,06 (3H, singletti); 0,86 (9/2H, singletti); 0,89 (9/2H, singletti); 1,02 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,19-1,29 (7,5H, multipletti); 10 1,35 (1,5H, dupletti, J = 7 Hz); 2,35 (3H, singletti); 2,92-3,16 (4H, multipletti); 3,28 - 3,41 (1H, multipletti); 3,74 (1H, duplettien kvartetti, J = 14 & 7 Hz); 15 3,95 - 4,00 (1H, multipletti); 4,17 (1H, kvintetti, J = 6 Hz); 6,00 - 6,30 (1H, leveä singletti); 7,14 (1H, kaksi duplettia, J = 3 & 6 Hz); 7,34 - 7,41 (2H, multipletti).

20 2R-isomeeri oli neulamaisten kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 150 - 150,5°C (jälleenkiteyttämisen jälkeen di-isopropyylieetteristä).

ESIMERKKI 16 25 . S-2-fdietvvli(tiokarbamovvli)1-6-metwlifenvvli 2(R)-{(3S.4S)-3-ll(RHt-butvvlidi- metvvlisilvvlioksi)etvvli1-2-okso-4-atsetidinvvli)-tiopropionaatti (yhdiste n:o 2-63) CH /CjHj OSK/BuJMej p CH’.....'Γίγ

O O

O H

74 103726 2R-isomeerin saanti oli 81 %, ja 2R-isomeerin - 2S-isomeerin saantien suhde oli 4,8 : 1.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf 3), δ ppm: 0,09 (6H, singletti); 5 0,89 (9H, singletti); 1,09 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.22 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 1,26 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 1,38 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 10 2,96 - 3,06 (2H, multipletti); 3,20 (1H, duplettien kvartetti, J = 14 & 7 Hz); 3,36 (1H, duplettien kvartetti, J = 14 & 7 Hz); 3,76 (1H, duplettien kvartetti, J = 14 & 7 Hz); 3,97 (1H, kaksi duplettia, J = 2 & 5 Hz); 15 4,20 (1H, duplettien kvartetti, J = 5 & 6 Hz); 4,46 (1H, duplettien kvartetti, J = 14 & 7 Hz); 7.22 - 7,26 (1H, multipletti); 7,33 - 7,46 (3H, multipletti).

20 2R-isomeeri oli neulamaisten kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 163 - 165°C (jälleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta).

» ESIMERKKI 17 25 S-2-dietvvlikarbamovvlifenvvli 2(R)-U3S.4S)-3-ri(R)-(t-butvvlidimetvvlisilvvliok-si)etvvlil-2-okso-4-atsetidinvvli}-propionaatti (yhdiste n;o 2-56) C2K5

OSi(/Bu)Me2 fH} N

.O ? CzH5

30 CH3 1 I

O \LJ) *

O H

2R-isomeerin saanti oli 61 %, ja 2R-isomeerin - 2S-isomeerin saantien suhde oli 6,8 : 1.

75 103726

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^), δ ppm: 0,09 (6H, singletti); 5 0,88 (9H, singletti); 1,10 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.22 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.25 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 1,32 (3Hz, dupletti, J = 7 Hz); 10 2,95 (1H, duplettien kvartetti, J = 4 & 7 Hz); 3,00 (1H, dupletti, J = 6 Hz); 3.22 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 3,42 - 3,63 (1H, multipletti); 4,08 - 4,16 (1H, multipletti); 15 4,18 (1H, kvintetti, J = 6 Hz); 6,45 (1H, leveä singletti); 7,17 (1H, dupletti, J = 8 Hz); 7.26 - 7,28 (2H, multipletti); 7,38 - 7,43 (1H, multipletti).

20 2R-isomeeri oli lasimaisen aineen muodossa.

VALMISTUSESIMERKKI 1 25 2-propionvvlitiopvridiini 15,6 ml (1,2 ekvivalenttia) propionyylikloridia lisättiin hitaasti huoneen lämpötilassa liuokseen, joka sisälsi 20 g 2-pyridiinitiolia ja 25,1 ml (1,2 ekvivalenttia) trietyyliamiinia 200 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 1 tunti. 30 Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tulokseksi saatu seos sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa. Näin saatu orgaaninen liuos pestiin kaksi kertaa 103726 76 natriumvetykarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja sitten vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, jonka jälkeen liuotin puhdistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökselle tehtiin fraktiotislaus vakuumissa, jolloin saatiin 27 g (saanti 90 %) otsikkoyhdistettä, jonka kiehumispiste oli 5 93°C/0,05 mmHg (6,7 Pa).

*H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 1,24 (3H, dupletti, J = 7,5 Hz); 2,74 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 10 7,30 - 7,63 (1H, multipletti); 7,62 (1H, dupletti, J = 7,9 Hz); 7,70 - 7,76 (1H, multipletti); 8,61 - 8,63 (1H, multipletti).

15 VALMISTUSESIMERKKI 2 2-propionvvlitiokinoliini 480 mg (1,2 ekvivalenttia) propionyylikloridia lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä 20 liuokseen, joka sisälsi 1 g 2-kinoliinitiolia ja 0,83 ml (1,2 ekvivalenttia) trietyyliamiinia 20 ml.ssa vedetöntä metyleenikloridia, ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 30 minuut-

* I

tia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin. Tämä seos pestiin kaksi kertaa natriumvetykarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja pestiin sitten vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin ja 25 kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin liekkikromatografiällä silikageelin läpi käyttämällä sykloheksaanin ja etyyliasetaatin 1 : 1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 600 mg otsikkoyhdistettä, jonka Rf-arvo oli 0,4.

30 ^H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 1,27 (3H, tripletti, J = 7,2 Hz); 103726 77 2,79 (2H, kvartetti, J = 7,2 Hz); 7,53 - 7,61 (1H, multipletti); 7,67 -7,76 (2H, multipletti); 7,49 (1H, dupletti, J = 7,9 Hz); 5 8,09 (1H, dupletti, J = 8,5 Hz); 8,19 (1H, dupletti, J = 8,5 Hz).

VALMISTUSESIMERKKI 3 10 (3S.4R)-3-i(lR)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietvvlil-4- fenvvlisulfmvvliatsetidin-2-oni ()Si(rBu)Me2 Λτί'ο o>-% ^ 20 3 (i) (3S. 4R1-3 - Γ( 1R)-1 -t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietvvlil -4-fenv vlitio-2-atsetidinoni « 0,7 g natriumtiofenolaattia lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä, liuokseen, joka sisälsi 2 g (3 S ,4R) -3- [(1R)-1 -t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli] -4-asetoksiatsetidin-2-onia 20 25 ml:ssa etanolia, ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä. Sitten se kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2 g otsikkoyhdistettä värittö-30 minä kiteinä, joiden sulamispiste oli 110 - 112,5°C.

103726 78

Rf = 0,5 (ohutkerroskromatografia silikageelin läpi; kehitysliuotin: sykloheksaanin ja etyyliasetaatin 3 : 1 tilavuusseos.

*H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3, 270 MHz), δ ppm: 5 0,06 (6H, singletti); 0,87 (9H, singletti); 1,20 (3H, dupletti, J = 6,6 Hz); 3,02 - 3,04 (1H, multipletti); 4,18 - 4,26 (1H, multipletti); 10 5,07 (1H, dupletti, J = 2,6 Hz); 6,05 (1H, singletti); 7,33 - 7,48 (5H, multipletti).

3(ii) (3S.4R)-3-rnR)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietvvlil-4-fenvvlisulfinvvliatsetidin-15 2-oni 1,5 g 3-klooriperoksibentsoehappoa lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 2 g (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4-fenyylitio-2-atseti-dinonia [valmistettu kuten on esitetty vaiheessa (i) edellä] 30 ml:ssa metyleenikloridia, 20 ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 6 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin 30 ml:aan metyleenikloridia ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja taas vedellä tässä järjestyksessä. Se kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin 25 liekkikromatografialla käyttäen sykloheksaanin ja etyyliasetaatin 1 : 1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,9 g otsikkoyhdistettä, joka muodostui kahdesta diastereomee-ristä, jotka erosivat toisistaan sulfoksidiryhmän konfiguroinnin osalta, värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 65-70°C.

30 Rf = 0,4 (kehitysliuotin: sykloheksaanin ja etyyliasetaatin 1 : 1 tilavuusseos).

79 103726 ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3, 270 MHz), δ ppm: 0,02 - 0,04 (6H, multipletti); 0,82 - 0,84 (9H, multipletti); 1,43 (3H, singletti); 5 3,35 - 3,36 (0,4H, multipletti); 3.51 (0,6H, singletti); 4,16 - 4,25 (1H, multipletti); 4,53 (1H, singletti); 6,57 (0,4H, singletti); 10 6,69 (0,6H, singletti); 7.51 - 7,72 (5H, multipletti).

VALMISTUSESIMERKKI 4 15 2-hvdroksi-3-metvvlipvridiini

Liuos, joka sisälsi 2,30 g (33,3 mmol) natriumnitriittiä 5 ml:ssa vettä lisättiin pisara kerrallaan huoneenlämmössä liuokseen, joka sisälsi 3,60 g (33,3 mmol) 2-amino-3-pikoliinia seoksessa, joka sisälsi 65 ml vettä ja 4 ml väkevää rikkihappoa ja tuloksena 20 saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä natriumkarbonaattia ja vesi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Seos uutettiin sitten kolme kertaa, joka kerta 80 ml:lla lämmintä etanolia. Uute vapautettiin sitten etanolista tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös jälleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,38 g (saanti 93 %) 25 otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 137 - 139°C.

^H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3), δ ppm: 2,18 (3H, singletti); 6,22 (1H, kaksi duplettia, J = 7 & 7 Hz); 30 7,3 -7,4 (2H, multipletti); 13,14 (1H, singletti).

«· 80 103726 VALMISTUSESIMERKKI 5 2-hvdroksi-4-metvvlipvridiini 5 Seuraamalla menetelmää, joka on samanlainen kuin valmistusesimerkissä 4 kuvattu, mutta käyttämällä 3,60 g (33,3 mmol) 2-amino-4-pikoliinia, saatiin 2,32 g (saanti 64 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 121 - 123°C.

*H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3), δ ppm: 10 2,28 (3H, singletti); 6,14 (1H, dupletti, J = 6 Hz); 6,39 (1H, singletti); 7,27 (1H, dupletti, J = 6 Hz); 13,24 (1H, singletti).

15 VALMISTUSESIMERKKI 6 2-hvdroksi-5 -metvvlipyridiini 20 Seuraamalla menetelmää, joka on samanlainen kuin valmistusesimerkissä 4 kuvattu, mutta käyttämällä 3,60 g (33,3 mmol) 2-amino-5-pikoliinia, saatiin 2,56 g (saanti 71 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 175 - 177°C.

*H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3), δ ppm: 25 2,10 (3H, singletti); 6,53 (1H, dupletti, J = 9 Hz); 7,16 (1 H, leveä singletti); 7,33 (1H, kaksi duplettia, J = 9 & 3 Hz); 13,35 (1H, singletti).

i 30 103726 81 VALMISTUSESIMERKKI 7 2-merkapto-3-metvvlipvridiini 5 Seos, joka sisälsi 2,00 g (18,3 mmol) 2-hydroksi-3-metyylipyridiiniä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 4) ja 2,17 g (9,76 mmol) fosforipentasulfidia kuumennettiin lämpötilassa 160°C 4 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin 200 ml:11a vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 6 lisäämällä kaliumkarbonaattia. Seos uutettiin sitten kaksi kertaa, kumpanakin kertana 100 ml:lla kloroformia. Uute pestiin kyllästetyl-10 lä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös jälleenki-teytettiin bentseenistä, jolloin saatiin 2,15 g (saanti 94 %) otsikkoyhdistettä keltaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 163 - 165°C.

15 ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCi^), δ ppm: 2.44 (3H, singletti); 6,74 (1H, kaksi duplettia, J = 7 & 7 Hz); 7.45 (1H, leveä dupletti, J = 7 Hz); 7,53 (1H, leveä dupletti, J = 7 Hz); 20 13,82 (1H, singletti).

Massaspektri m/e: 125 (M+) VALMISTUSESIMERKKI 8 25 2-merkapto-4-metvvlipvridiini

Seuraamalla menetelmää, joka on samanlainen kuin valmistusesimerkissä 7 kuvattu, mutta käyttämällä 2,26 g (20,7 mmol) 2-hydroksi-4-metyylipyridiiniä, valmistettu kuten 30 on kuvattu valmistusesimerkissä 5), saatiin 2,01 g (saanti 78 %) otsikkoyhdistettä keltaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 174 - 176°C.

103726 82 *H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3), δ ppm: 2,27 (3H, singletti); 6,63 (1H, dupletti, J = 6 Hz); 7.42 (1H, singletti); 5 7,51 (1H, dupletti, J = 6 Hz); 13,69 (1H, singletti).

VALMISTUSESIMERKKI 9 10 2-merkapto-5-metvvlipvridiini

Seuraamalla menetelmää, joka on samanlainen kuin valmistusesimerkissä 7 kuvattu, mutta käyttämällä 2,48 g (22,7 mmol) 2-hydroksi-5-metyylipyridiiniä, valmistettu kuten 15 on kuvattu valmistusesimerkissä 6), saatiin 2,43 g (saanti 86 %) otsikkoyhdistettä keltaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 178 - 181°C.

*H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3), δ ppm: 2,20 (3H, singletti); 20 7,26 (1H, kaksi duplettia, J = 9 & 2 Hz); 7.43 (1H, leveä singletti); 7,49 (1H, dupletti, J = 9 Hz); 13,89 (1H, singletti).

25 VALMISTUSESIMERKKI 10 2-propionvvlitio-3-metvvlipvridiini 1,21 ml (13,9 mmol) propionyylikloridia lisättiin pisara kerrallaan samalla jäähdyttäen 30 jäällä ja typpiatmosfäärissä liuokseen, joka sisälsi 1,46 g (11,7 mmol) 2-merkapto-3-metyylipyridiiniä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 7) ja 1,94 ml 103726 83 (13,9 mmol) trietyyliamiinia 15 ml:ssa metyleenikloridia, ja tuloksena saatu seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin 50 ml :11a metyleenikloridia ja seos pestiin vedellä natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten se kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla 5 alennetussa paineessa. Tulos puhdistettiin kolonnikromatografialla keskipaineella silikageelin läpi, käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin 5 : 1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,89 g (saanti 89 %) otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.

ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3), δ ppm: 10 1,24 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 2,37 (3H, singletti); 2,73 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 7,25 (1H, kaksi duplettia, J = 8 & 5 Hz); 7,61 (1H, dupletti, J = 8 Hz); 15 8,48 (1H, dupletti, J = 5 Hz).

Massaspektri m/e: 182 (M+ + H).

VALM1STUSESIMERKKI 11 20 2-propionwlitio-4-metvvlipvridiini

Seuraamalla menetelmää, joka on samanlainen kuin valmistusesimerkissä 10 kuvattu, mutta käyttämällä 1,20 g (9,59 mmol) 2-merkapto-4-metyylipyridiiniä (valmistettu kuten 25 on kuvattu valmistusesimerkissä 8), saatiin 1,62 g (saanti 93 %) otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.

*H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3), δ ppm: 1,24 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 30 2,38 (3H, singletti); 2,72 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 84 103726 7,10 (1H, dupletti, J = 5 Hz); 7,44 (1H, singletti); 8.47 (1H, dupletti, J = 5 Hz).

5 VALMISTUSESIMERKKI 12 2-propionvvlitio-5 -metv v lipvridiini

Seuraamalla menetelmää, joka on samanlainen kuin valmistusesimerkissä 10 kuvattu, 10 mutta käyttämällä 1,40 g (11,2 mmol) 2-merkapto-5-metyylipyridiiniä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 9), saatiin 1,97 g (saanti 97 %) otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.

^H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^), δ ppm: 15 1,23 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 2,35 (3H, singletti); 2,71 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 7.47 (1H, dupletti, J = 8 Hz); 7,54 (1H, kaksi duplettia, J = 8 & 2 Hz); 20 8,45 (1H, dupletti, J = 2 Hz).

Massaspektri m/e: 181 (M+).

VALMISTUSESIMERKKI 13 25 , (3S.4S)-3-i(lR)-l-t-butvvlidimetvvlioksietvvIi1-4-(2(S)-r4-(2-p-nitrobentsvvlioksikar- bonwlioksietwli)piperatsin-l-vvlikarbonvvli1-l-(p-nitrobentsvvlioksikarbonvvli)pvrroli-diini-4(S)-vvliltiokarbonvvlietvvlilatsetidin-2-oni 30 85 103726

O

I II \__m n 2 /—NV 0 "C' XCH,.

O H II ΎΤ^

° O

0,75 ml (5,38 (mmol) trietyyliamiinia lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä ja typen 10 atmosfäärissä, liuokseen, joka sisälsi 1,76 g (4,47 mmol) (3S,4S)-3-[( 1R)-1 -t-butyylidi-metyylisilyyoksietyyli]-4-[l(R)-(2-pyridyylitiokarbonyyli)etyyli]atsetidin-2-onia( valmistettu kuten on esitetty esimerkissä 1) ja 2,79 g (4,52 mmol) (2S,4S)-2-{4-[2-(p-nitro-bentsyylioksikarbonyylioksi)etyyli]-l-piperatsinyylikarbonyyli}-4-merkapto-l-(p-ntrio-bentsyylioksikarbonyyli)-pyrrolidiiniä 40 ml:ssa metyleenikloridia, ja tuloksena saatua 15 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 7 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin 100 ml:aan metyylikloridia ja orgaaninen seos pestiin kahdesti, molemmilla kerroilla 50 ml:11a jäähdytetyllä IN natriumhydroksidin vesiliuoksella, jonka jälkeen se pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Se kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuos poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu 20 jäännös jälleenkiteytettiin 40 ml:lla etyyliasetaattia, jolloin saatiin 3,03 g (saanti 75 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 141 - 143°C.

VALMISTUSESIMERKKI 14 25 (3S.4S)-3-fnR)-l-hvdroksietvvlil-4-{2(S)-[4-(2-p-nitrobentsvvlioksikarbonvvlioksietyv-. li)piperatsin-l-vvlikarbonvvlil-l-tp-nitrobentsvvlioksikarbonvvli)pvrrolidiini-4(S)-vvlil- tiokarbonvvlietvvlilatsetidin-2-oni 30 103726 86 »r «Ρ' „ (ίΛ-\Α/ν “ 8 10 24 ml 3N vedetöntä kloorivetyhappoa lisättiin pisara kerrallaan, samalla jäähdyttäen jäällä, liuokseen, joka sisälsi 8,1 g (3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylioksietyyli]-4-{2 (S) - [4- (2-p-nitrobentsyy lioksikarbony y lioksiety y lijpiperatsin-1 -yy likarbonyy li] -1 -(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidiini-4(S)-yyli]tiokarbonyylietyyli}atsetidin-2-onia 15 (valmistettu kuten on esitetty valmistusesimerkissä 13) 80 ml:ssa metanolia, jonka jälkeen tulokseksi saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia ja sitten annettiin seistä yön yli jääkaapissa. Tämän jälkeen reaktionseoksen pH säädettiin arvoon 5-6 lisäämällä natriumvetykarbonaattia samalla jäähdyttäen jäällä. Seos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja konsentraattiin sekoitettiin pieni määrä vettä ja 20 uutettiin etyyliasetaatilla. Vesikerros erotettiin, kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin leimahduskromatografialla 150 g silikageelin läpi (Merck Art No. 9385) käyttämällä gradienttieluointimenetelmää etyyliasetaatin ja metanoolin seoksilla alueella 10 : 1 eluenttina, jolloin saatiin 5,9 g otsikkoyhdistettä 25 värittömänä vaahtona.

Infrapuna-absorptiospektri (CHCfg), Pmax cm'^: 1752, 1710, 1650, 1607, 1522, 1443, 1405, 1347, 1263.

30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 1,27 (3H, dupletti, J = 6,83 Hz); | 87 103726 1,28 (3H, dupletti, J = 6,35 Hz); 1,82 - 1,99 (1H, multipletti); 2,10-2,18 (7H, multipletti); 2,40 - 2,95 (7H, multipletti); 5 3,03 (1H, kaksi duplettia, J = 1,95 & 6,35 Hz); 3,37 - 3,80 (5H, multipletti); 3,78 (1H, kaksi duplettia, J = 1,95 & 6,84 Hz); 3,95 - 4,48 (6H, multipletti); 4,68 & 4,73 (yhdessä 1H, kaksi triplettiä, J = 8,06 & 7,33 Hz); 10 5,06 & 5,32 (yhdessä 1H, kaksi duplettia, J = 13,43 & 13,43 Hz); 5,21 (1H, singletti); 5,26 (2H, singletti); 5,99 (1H, leveä singletti); 7,45 & 7,50 (yhdessä 2H, kaksi duplettia, J = 8,30 & 8,79 Hz); 15 7,56 (2H, dupletti, J = 8,79 Hz); g, 18 - 8,26 (4H, multipletti).

VALMISTUSESIMERKKI 15 20 481-3-1(lR)-l-(trimetvvlisilvvlioksi)etvvlil-4-{2(S)-i4-(2-p-nitrobentsvvlioksikar- h»nyyiinksietvvlilDiperatsin-l-vvlikarbonwlil-l-(p-nitrobentsvvlioksikarbonvvli)pvrroli-diini-4(Sl-vvli1-tiokarbonvvlietwli)atsetidin-2-oni 0 OSKM.), 0

0 yU

a—N O

4 88 103726 3,6 g trietyyliamiinia ja sitten 2,76 g klooritrimetyylisilaania lisättiin pisara kerrallaan samalla jäähdyttäen jäällä ja typpivirtauksessa, liuokseen, joka sisälsi 4,0 g (3S,4S)-3-[(lR)-l-hydroksietyyli]-4-{2(S)-[4-(2-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)piperatsini-l-yylikarbonyyli]-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidiini-4(S)-yyli]tiokarbonyy-5 lietyyli}atsetidin-2-onia (valmistettu kuten on esitetty valmistusesimerkissä 14) 40 ml:ssa metyleenikloridia, jonka jälkeen tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Reaktioseos jäädytettiin jälleen ja 25 ml metanolia ja 3,3 g silika-geeliä (Merck Art No. 7734) lisättiin seokseen, jonka jälkeen sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja 10 konsentraattiin sekoitettiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin ja vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, jonka jälkeen tulos poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin liekkikromatografialla 40 g silikageelin läpi (Merck Art No. 9385), käyttämällä gradienttieluointimenetelmää etyyliasetaatin ja metanoolin seoksilla alueella 15 40 : 1 - 20 : 1 eluenttina, jolloin saatiin 3,63 g otsikkoyhdistettä värittömänä vaahtona.

Infrapuna-absorptiospektri (KBr), ^max cm"*: 1756, 1713, 1656, 1529, 1443, 1405, 1347, 1251.

20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 0,11 (9H, singletti); 1,18 (3H, dupletti, J = 6,34 Hz); 1,23 (3H, dupletti, J = 6,84 Hz); 1,84 - 1,92 (1 H, multipletti); 25 2,30 - 2,80 (8H, multipletti); . 2,82 - 2,92 (1H, multipletti); 3,01 & 3,03 (yhdessä 1H, kaksi duplettia, J = 1,71 & 5,13 Hz); 3,35 - 3,65 (4H, multipletti); 3,77 & 3,79 (yhdessä 1H, kaksi duplettia, J = 1,71 & 5,86 Hz); 30 3,93 - 4,03 (1H, multipletti); 4,09 - 4,17 (2H, multipletti); • φ 103726 89 4.22 - 4,37 (2H, multipletti); 4,64 - 4,77 (1H, multipletti); 5,06 & 5,32 (yhdessä 1H, kaksi duplettia, J = 13,67 & 13,67 Hz); 5.22 (1H, dupletti, J = 1,95 Hz); 5 5,26 (2H, singletti); 5,86 (1H, leveä singletti); 7,44 & 7,50 (yhdessä 2H, kaksi duplettia, J = 8,79 & 8,79 Hz); 7,55 (2H, dupletti, J = 8,79 Hz); 8,15 - 8,27 (4H, multipletti).

10 VALMISTUSESIMERKKI 16 (3S.4S)-3-i(lR)-l -(trimetvvlisilvvlioksi)etvvlil -4- {2(S)~ Γ 4-(2-p-nitrobentsv vlioksikar-bonvvlioksietwlilpiperatsin-1 -vvlikarbonvvlil- l-(p-nitrobentsvvlioksikarbonvvli)pyrroli-15 diini-4(S)-vvlil-tiokarbonvvlietvvli}-l-(-4-nitrobentsvvlioksioksalvvli)atsetidin-2-oni

Clir ΓΤ s T \__ti

y-N 0 v<vH

L » ^ ° 5 . 1,39 g trietyyliamiinia lisättiin pisara kerrallaan, samalla jäähdyttäen jäällä ja typpivir- tauksessa, liuokseen, joka sisälsi 3,94 g (3S,4S)-3-[(lR)-l-trimetyylisilyylioksi)etyyli]-4-{2(S)-[4-(2-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)piperatsin-l-yylikarbonyyli]-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidiini-4(S)-yyli]tiokarbonyylietyyli}atsetidin-2-onia 30 (valmistettu kuten on esitetty valmistusesimerkissä 15) 30 ml:ssa metyleenikloridia. Liuos, joka sisälsi 3,35 g p-nitrobentsyylioksioksalyylikloridia 30 mlrssa metyleeniklori- 103726 90 dia, lisättiin sitten seokseen lämpötilassa 5°C 15 minuutin ajan ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia. Tämän jälkeen lisättiin 1,04 ml isopropanolia pisara kerrallaan ja seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatua jäännöstä laimennettiin 5 50 ml:11a etyyliasetaattia. Seos pestiin kylmällä vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella siinä järjestyksessä ja orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 6,89 g otsikkoyhdistettä öljynä.

10 Infrapuna-absorptiospektri (KBr), ^maxcm'^: 1809, 1754, 1708, 1524, 1348, 1253.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 0,03 (9H, singletti); 15 1,20 (3H, dupletti, J = 6,35 Hz); 1,28 (3H, dupletti, J = 6,83 Hz); 1,81 - 1,92 (1H, multipletti); 2.25 - 2,39 (1H, multipletti); 2,40 - 2,75 (6H, multipletti); 20 3,35 - 3,60 (6H, multipletti); 3,63 - 3,75 (1H, multipletti); 3,85 - 4,02 (1H, multipletti); 4.05 - 4,18 (1H, multipletti); 4,20 - 4,40 (4H, multipletti); 25 4,63 & 4,71 (yhdessä 1H, kaksi triplettiä, J = 7,81 & 7,81 Hz); 5.05 & 5,31 (yhdessä 1H, kaksi duplettia, J = 13,18 & 13,18 Hz); ·* 5,22 (1H, dupletti, J = 2,44 Hz); 5.25 (2H, singletti); 5,35 & 5,43 (yhdessä 2H, kaksi duplettia, J = 12,90 & 12,90 Hz); 30 7,44 & 7,50 (yhdessä 2H, kaksi duplettia, J = 8,79 & 8,79 Hz); 7,54 (2H, dupletti, J = 8,06 Hz); 103726 91 7,57 (2H, dupletti, J = 8,06 Hz); 8,15 - 8,28 (6H, multipletti).

VALMISTUSESIMERKKI 17 5 4-nitrobentsvvli (lR.5S.6S)-2-l2(S)-f4-(2-4’-nitrobentsvvlioksikarbonvvlioksietvvli)-l-piperatsinvvlil-l-(4-nitrobentsvvlioksikarbonvvli)pvrrolidin-4(S)-vvlitio)-6-f(R)-l-(trimetvvlisilvvlioksiktvvlil -1 -metyyli-1 -karbapen-2-eemi-3-karboksy laatti 0

OSi(Me)j O C CH

v ^ I N— 20 Homogeeninen seos, joka sisälsi 6,89 g (3S ,4S)-3-[( 1R)-1 -(trimetyy lisilyylioksi)etyy li] -4-{2(S)-[4-(2-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)piperatsin-l-yylikarbonyyli]-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidin-4(S)-yyli]tiokarbonyy lietyy li} -1 -(4-nitrobentsyy-lioksioksalyyli)atsetidin-2-onia (valmistettu kuten on esitetty valmistusesimerkissä 16) ja 11,2 ml juuri tislattua trietyylifosfiittia kuumennettiin lämpötilaan 60°C 4 tuntia, samalla 25 sekoittaen typpiatmosfäärissä. Tämän jälkeen mahdollinen trietyylifosfiitin ylimäärä poistettiin tislaamalla lämpötilassa alle 30°C ja alennetussa paineessa. Jäännös pestiin kolme kertaa, joka kerta 50 ml:lla heksaania ja sitten taas kolme kertaa, joka kertaa 50 ml:11a di-isopropyylieetteriä. Liuotin poistettiin sitten lopullisesti dekantoimalla ja seos kuivattiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 6,68 g ylidiä ruskeana 30 öljynä.

103726 92 5,18 g tätä ylidiä liuotettiin 350 ml:aan juuri tislattua mesityleeniä ja liuos kuumennettiin öljyhauteessa, jota pidettiin lämpötilassa 170 - 175°C 7 tuntia samalla sekoittaen ja typpiatmosfaärissä. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpöön ja pestiin jäävedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella siinä järjestyksessä. 5 Tuloksena saam seos kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja käsiteltiin aktiivipuuhiilellä; liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja lämpötilassa alle 45°C. Jäännös pestiin di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 4,18 g otsikkoyhdistettä ruskeana vaahtona.

10 Infrapuna-absorptiospektri (KBr), vmax cm"1: 1771, 1751, 1712, 1657, 1607, 1522, 1442, 1404, 1377, 1347, 1321.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 0,12 (9H, singletti); 15 1,26 (3H, dupletti, J = 6,35 Hz); 1,27 (3H, dupletti, J = 6,35 Hz); 1,81 - 2,00 (1H, multipletti); 2,32 - 2,78 (6H, multipletti); 3,20 - 3,27 (1H, multipletti); 20 3,27 - 3,75 (8H, multipletti); 4,00 - 4,37 (5H, multipletti); • · 4,63 - 4,78 (1H, multipletti); 5,07 & 5,30 (yhdessä 1H, kaksi duplettia, J = 13,67 & 13,67 Hz); 5,22 (1H, singletti); 25 5,26 (2H, singletti); 5,25 & 5,47 (yhdessä 2H, kaksi duplettia, J = 14,15 & 14,15 Hz); 7,44 & 7,51 (yhdessä 2H, kaksi duplettia, J = 8,79 & 8,79 Hz); 7,55 (2H, dupletti, J = 8,79 Hz); 7,65 (2H, dupletti, J = 8,79 Hz); 30 8,18 - 825 (6H, multipletti).

103726 93 VALMISTUSESIMERKKI 18 4-nitrobensvvli (lR.5S.6S)-2-(2(S)-f4-(2-4’-nitrobentsvvlioksikarhonvvIioksietvvli)-l-piperatsinvvlikarbonvvin-l-(4-nitrobentsvvlioksikarbonvvli)pvrrolidin-4(S)-vvlitio}-6-5 IYR)-l-hvdroksietvvliH-metyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karboksvlaatti

Liuos, joka sisälsi 0,704 g kaliumfluoridia 11,6 ml:ssa vettä ja sitten 1,61 ml etikka-happoa lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä, liuokseen, joka sisälsi 4,18 g 4-nitrobensyyli (lR,5S,6S)-2-{2(S)-[4-(2-4’-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-l-10 piperatsinyylikarbonyyli]-l-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidin-4(S)-yylitio}-6-[ (E) -1 -(trimetyy lisilyylioksijetyyli] -1 -metyyli-1 -karbapen-2-eemi-3 -karboksylaattia (valmistettu kuten on esitetty valmistusesimerkissä 17) 39 ml:ssa asetonia, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 45 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos vapautettiin liuotti-mesta tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös sekoitettiin etyy-15 liasetaattiin ja seos pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella siinä järjestyksessä. Seos kuivattiin ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös pestiin kolme kertaa dietyylieetterillä, jolloin saatiin 2,87 g otsikkoyhdistettä pulverina.

20 Infrapuna-absorptiospektri (KBr), Pmay cnT^: 1769, 1751, 1710, 1653, 1607, 1521, 1443, 1347.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 1.27 & 1,28 (yhdessä 3H, kaksi duplettia, J = 7,33 & 7,33 Hz); 25 1,37 (3H, dupletti, J = 6,35 Hz); 1,78 - 1,98 (1H, multipletti); 2.31 - 2,80 (7H, multipletti); 3.27 (1H, kaksi duplettia, J = 6,83 & 2,44 Hz); 3.31 - 3,76 (8H, multipletti); 30 4,01 - 4,33 (5H, multipletti); 4,68 & 4,74 (yhdessä 1H, kaksi triplettiä, J = 7,81 & 7,81 Hz); 103726 94 5,04 - 5,52 (6H, multipletti); 7,44 & 7,51 (yhdessä 2H, kaksi duplettia, J = 8,79 & 8,79 Hz); 7,55 & 7,65 (yhdessä 4H, kaksi duplettia, J = 8,79 & 8,79 Hz); 8,17 - 8,25 (6H, multipletti).

5

Tuloksena saatu yhdiste voidaan muuntaa tunnetuksi karbapeneemijohdannaiseksi, jolla on erinomainen bakteerinvastainen vaikutus poistamalla hydroksia-ja karboksiasuojaavat ryhmät tavanomaisin keinoin.

10 VALMISTUSESIMERKKI 19 Z(0)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksi-l-(2-dietvvlikarbamovvlifenvvlitio)-l-proneeni ia sen E(Q)-isomeeri 15 Liuos, joka sisälsi 729 mg (2,75 mmol) S-2-dietyylikarbamoyylifenyylitiopropionaattia (valmistettu kuten on esitetty valmistusesimerkissä 30), 832 mg (5,52 mmol) t-butyyli-dimetyylisilyylikloridia ja 621 mg (3,47 mmol) heksametyylifosforitriamidia 6 ml:ssa tetrahydrofuraania jäähdytettiin lämpötilaan -78°C ja 3,0 ml (3,0 mmol) 1,0 M litium-bis(trimetyylisilyyli)amidiliuosta tetrahydrofuraanissa lisättiin pisara kerrallaan seokseen 20 7 minuutin ajan. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin sitten samassa lämpötilassa 10 minuuttia, jonka jälkeen reaktio lopetettiin lisäämällä 2 ml natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Reaktioseos sekoitettiin sitten heksaaniin ja pestiin vedellä tetrahydrofuraanin ja heksametyylifosforitriamidin poistamiseksi. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonni- 25 kromatografialla 20 g:n alumiinioksidin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja heksaanin 1 : 1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 922 mg (saanti 88 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä. Analysoimalla ydinmagneettisella resonanssispektrillä (270 MHz), tuote osoittautui olevan Z(O)- ja E(O)-isomeerien seos suhteessa 4:1.

30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3, 270 MHz), δ ppm: 0,10 (1,2H, singletti); 103726 95 0,11 (4,8H, singletti); 0,80 (7,2H, singletti); 0,89 (1,8H, singletti); 1,07 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 5 1,27 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,70 (0,8H, dupletti, J = 7 Hz); 1,78 (0,2H, dupletti, J = 7 Hz); 3,16 (1,6H, kvartetti, J = 7 Hz); 3,18 (0,4H, kvartetti, J = 7 Hz); 10 3,46 - 3,65 (2H, leveä); 5,35 (1H, kvartetti, J = 7 Hz); 7,11 - 7,20 (2H, multipletti); 7,22 - 7,32 (1H, multipletti); 7,37 - 7,45 (1H, multipletti).

15 VALMISTUSESIMERKIT 20-29

Seuraamalla samanlaista menetelmää kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä 19, seuraavat yhdisteet valmistettiin myös.

20 VALMISTUSESIMERKKI 20 Z(O)-1 -t-butvvlidimetvvlisilvvlioksi-l-(2-dimetvvlikarbamovvlifenvvlitio)-1 -nropeeni ia sen E(Q)-isomeeri 25 Z(0)-isomeerin saanti oli 85 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen suhde oli : 4:1.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 30 0,10 (1,2H, singletti); 0,11 (4,8H, singletti); 103726 96 0,79 (1,8H, singletti); 0,89 (7,2H, singletti); 1,70 (2,4H, dupletti, J = 7 Hz); 1,78 (0,6H, dupletti, J = 7 Hz); 5 2,88 (3H, singletti); 3,12 (3H, singletti); 5,33 (0,2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,35 (0,8H, kvartetti, J = 7 Hz); 7,15-7,20 (2H, multipletti); 10 7,24 - 7,33 (1H, multipletti); 7,40 - 7,47 (1H, multipletti).

VALMISTUSESIMERKKI 21 15 Z(0)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksi-l-(2-dipropvvlikarbamovvlifenvvlitio)-l-propeeni ia sen E(Q)-isomeeri Z(0)-isomeerin saanti oli 88 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen suhde oli 2 : 1.

20

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC^, 270 MHz), δ ppm: 0,10 (2H, singletti); 0,11 (4H, singletti); 0,73 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 25 0,81 (3H, singletti); 0,89 (6H, singletti); : 1,00 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,43 - 1,60 (2H, multipletti); 1,62 - 1,80 (2H, multipletti); 30 1,70 (2H, dupletti, J = 7 Hz); 1,77 (1H, dupletti, J = 7 Hz); 103726 97 3,05 (1,3H, tripletti, J = 7 Hz); 3,08 (0,7H, tripletti, J = 7 Hz); 3,46 - 3,60 (2H, leveä singletti); 5.35 (0,67H, kvartetti, J = 7 Hz); 5 5,37 (0,33H, kvartetti, J = 7 Hz); 7,10 - 7,19 (2H, multipletti); 7,22 - 7,31 (1H, multipletti); 7.36 - 7,44 (1H, multipletti).

10 VALMISTUSESIMERKKI22 Z(0)-l-t-butwlidimetvvlisilvvlioksi-l-(2-di-isobutvvlikarbamovvlifenvvlitio)-l-propeeni ia sen E(Q)-isomeeri 15 Z(0)-isomeerin saanti oli 58 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen saantisuhde oli 7 : 1.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC^, 270 MHz), δ ppm: 0,11 (6H, singletti); 20 0,75 (5,3H, dupletti, J = 7 Hz); 0,77 (0,7H, dupletti, J = 7 Hz); 0,82 (1,1H, singletti); 0,90 (7,9H, singletti); 1,03 (6H, dupletti, J = 7 Hz); 25 1,71 (2,6H, dupletti, J = 7 Hz); 1,76 (0,4H, dupletti, J = 7 Hz); 1,80 - 1,95 (1H, multipletti); 2,07 - 2,25 (1H, multipletti); 2,99 (1.75H, dupletti, J = 8 Hz); 30 3,02 (0,25H, dupletti, J = 8 Hz); 3,10-3,70 (2H, leveä singletti); 103726 98 5,36 (0,88H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,42 (0,12H, kvartetti, J = 7 Hz); 7,09 - 7,22 (2H, multipletti); 7,23 - 7,30 (1H, multipletti); 5 7,34 - 7,42 (1H, multipletti).

VALMISTUSESIMERKK1 23 Z(0)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksi-l-(2-N-metvvli-N-fenvvlikarbamovvlifenvvlitio)-l-10 propeeni ia sen E(Q)-isomeeri Z(0)-isomeerin saanti oli 87 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen suhde oli 9 : 1.

15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 0,10 (0,6H, singletti); 0,15 (5,4H, singletti); 0,84 (0,9H, singletti); 0,92 (8,1H, singletti); 20 1,69 (2,7H, dupletti, J = 7 Hz); 1,79 (0,3H, dupletti, J = 7 Hz); 3,35 - 3,55 (3H, leveä singletti); 5,34 (0,9H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,39 (0,1H, kvartetti, J = 7 Hz); 25 6,85 - 7,27 (8H, leveä); 7,31 - 7,38 (1H, leveä).

VALMISTUSESIMERKKI 24 30 Z(Q)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksi-1-12-( l-pvrrolidinvvli)-karbonvvlifenvvlitiol-l- propeeni ia sen E(Q)-isomeeri 103726 99 Z(0)-isomeerin saanti oli 94 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen suhde oli 5 : 1.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 5 0,10 (6H, singletti); 0,79 (1,5H, singletti); 0,88 (7,5H, singletti); 1,69 (2,5H, dupletti, J = 7 Hz); 1,79 (0,5H, dupletti, J = 7 Hz); 10 1,80 - 2,02 (4H, multipletti); 3,25 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,65 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,33 (0,17H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,36 (0,83H, kvartetti, J = 7 Hz); 15 7,12 - 7,33 (3H, multipletti); 7.39 - 7,47 (1H, multipletti).

VALMISTUSESIMERKKI 25 20 Z(O)-l-t-butwlidimetwlisilwlioksi-l-r2-(l-piDeridvvli)-karbonvvlifenvvlitiol-l-propeeni ia sen E(0)-isomeeri Z(0)-isomeerin saanti oli 94 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen saantisuhde oli 3 : 1.

25

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 0,10 (1,5H, singletti); 0,11 (4,5H, singletti); 0,80 (2,3H, singletti); 30 0,89 (6,7H, singletti); 1.40 - 1,73 (6H, leveä); 103726 100 1.69 (2.25H, dupletti, J = 7 Hz); 1,77 (0.75H, dupletti, J = 7 Hz); 3,15 - 3,28 (2H, leveä); 3,55 -3,95 (2H, leveä); 5 5,34 (0,25H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,35 (0,75H, kvartetti, J = 7 Hz); 7,10 - 7,19 (2H, multipletti); 7,22 - 7,32 (1H, multipletti); 7,38 - 7,46 (1H, multipletti).

10 VALMISTUSESIMERKKI 26 Z(0)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksi-l-(2-morfoliinokarbonvvlifenvvlitio)-l-propeeni ja sen E(Q)-isomeeri 15 Z(0)-isomeerin saanti oli 99 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen saantisuhde oli 5 : 1.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC^, 270 MHz), δ ppm: 20 0,10 (1H, singletti); 0,11 (5H, singletti); 0,79 (1,5H, singletti); 0,89 (7,5H, singletti); 1.70 (2,5H, dupletti, J = 7 Hz); 25 1,78 (0,5H, dupletti, J = 7 Hz); 3,18 - 3,40 (2H, leveä); 3,52 - 3,85 (2H, leveä singletti); 3,65 - 3,90 (4H, leveä singletti); 5,34 (0,17H, kvartetti, J = 7 Hz); 30 5,35 (0,83H, kvartetti, J = 7 Hz); 7,13 - 7,21 (2H, multipletti); 103726 101 7,25 - 7,36 (1H, multipletti); 7,40 - 7,47 (1H, multipletti).

VALMISTUSESIMERKKI 27 5 Z(QVl-t-butwlidimetwlisilwlioksi-l-i2-fl-atsepmvvli)-karbonvvlifenvvlitiol-l-propeeni ia sen E(Q)-isomeeri Z(0)-isomeerin saanti oli 86 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen suhde oli 10 3 : 1.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 0,10 (1,5H, singletti); 0,12 (4,5H, singletti); 15 0,79 (2,3H, singletti); 0,90 (6,7H, singletti); 1,53 - 1,72 (6H leveä); 1,69 (2,25H, dupletti, J = 7 Hz); 1,78 (0,75H, dupletti, J = 7 Hz); 20 1,75 - 1,90 (2H, leveä); 3,19 - 3,35 (2H, leveä); 3,55 - 3,80 (2H, leveä); 5.33 (0,25H, kvartetti, J = 7 Hz); 5.34 (0,75H, kvartetti, J = 7 Hz); 25 7,10-7,19 (2H, multipletti); 7,21 - 7,33 (1H, multipletti); 7,38 - 7,46 (1H, multipletti).

30 VALMISTUSESIMERKKI 28 102 103726 Z(0)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksi-l-(2-dietvvlikarbamovvli-6-metvvlifenvvlitiol-l-propeeni ia sen E(O)- isomeeri 5 Z(0)-isomeerin saanti oli 76 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen suhde oli 11 : 1.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 10 0,21 (3H, singletti); 0,23 (3H, singletti); 0,96 (9H, singletti); 1,03 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,27 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 15 1,49 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 2,51 (3H, singletti); 3.08 (1H, kaksi kvartettia, J = 14 & 7 Hz); 3,11 (1H, kaksi kvartettia, J = 14 & 7 Hz); 3,43 (1H, kaksi kvartettia, J = 14 & 7 Hz); 20 3,70 (1H, kaksi kvartettia, J = 14 & 7 Hz); .. . 4,12 (1H, kvartetti, J = 7 Hz); 7.08 - 7,13 (1H, multipietti); 7,25 - 7,32 (2H, multipietti).

25 VALMISTUSESIMERKKI 29 ' Z10)-l-t-butwlidimetwlisilvvlioksi-l-i2-dietvvli(tiokarbamovvli)-6-metvvlifenvvlitiol-l- propeeni ia sen E(Q)-isomeeri * 30 Z(0)-isomeerin saanti oli 100 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen suhde oli 20 : 1.

103726 103

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3, 270 MHz), δ ppm: 0,12 (3H, singletti); 0,14 (3H, singletti); 0,80 (9/21H, singletti); 5 0,90 (180/21H, singletti); 1,11 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,40 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,70 (60/21H, dupletti, J = 7 Hz); 1,78 (3/21H, dupletti, J = 7 Hz); 10 3,29 (1H, kaksi kvartettia, J = 7 & 14 Hz); 3,44 (1H, kaksi kvartettia, J = 7 & 14 Hz); 3,67 (1H, kaksi kvartettia, J = 7 & 14 Hz); 4,57 (1H, kaksi kvartettia, J = 7 & 14 Hz); 5,37 (1H, kvartetti, J = 7 Hz); 15 7,10 - 7,25 (3H, multipletti); 7,31 - 7,40 (1H, multipletti).

VALM1STUSESIMERKKI 30 20 S-2-dietvvlikarbamovvlifenvvlitiopropionaatti •«

Menetelmä A:

Liuos, joka sisälsi 34,84 g (0,476 mol) dietyyliamiinia ja 70,0 ml (0,502 mol) trietyy-25 liamiinia 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin pisara kerrallaan 1 tunnin ajan jäällä jäähdytettyyn suspensioon, joka sisälsi 71,62 g (0,209 mol) 2,2’-ditiobentsoyylikloridia *· 300 ml:ssa metyleenikloridia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa vielä 30 minuuttia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla. Tuloksena saatu orgaaninen liuos 30 pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella siinä järjestyksessä. Liuotin tislattiin taas amidiyhdisteen saamiseksi. Noin 4 g tätä amiiniyhdistettä sekoitettiin 14,36 103726 104 g:n (0,220 mol) sinkkipulverin kanssa ja 80,0 ml:n (0,624 mol) propionianhydridin kanssa ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 100°C 5 minuuttia. Reaktion aikana reaktioseoksessa oleva sinkki aktivoitui. Loput amidiyhdisteestä liukeni 100 ml:aan bentseeniä ja tuloksena saatu liuos lisättiin sitten pisara kerrallaan reaktioseokseen 5 samassa lämpötilassa 20 minuutin ajan. Tuloksena saatu seos kuumennettiin palautuksessa 90 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytettiin. Kiteet, jotka erottuivat kerättiin suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla. Suodos ja pesuvedet yhdistettiin ja tuloksena saatu seos pestiin vedellä; liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökselle tehtiin fraktiotislaus alennetussa paineessa, jolloin saatiin 106,97 g otsikkoyhdistet-10 tä, jonka kiehumispiste oli 167 - 170°C/0,95 - 1,1 mmHg (12,7 - 14,7 Pa), siten molempien vaiheiden kokonaissaanti oli 96 %.

Infrapuna-absorptiospektri (neste), vmax cm'1: 1710, 1635, 1292, 932.

15

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCi^, 270 MHz), δ ppm: 1,02 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,20 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,23 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 20 2,66 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 2,90 - 3,20 (2H, leveä); 3,10 - 4,00 (2H, leveä); 7,29 - 7,36 (1H, multipletti); 7,40 - 7,52 (1H, multipletti).

25

Massaspektri m/z: 266 (M+ + 1), (M + , C^Hj^NC^S).

Menetelmä B: 30 30B(i) N.N-dietvvli-2-bentsovvlitiobentsamidi 103726 105 2,85 g (20,3 mmol) bentsoyylikloridia lisättiin pisara kerrallaan samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 3,13 g (20,3 mmol) tiosalisyylihappoa ja 2,46 g (24,4 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa metyleenikloridia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos pestiin kaksi 5 kertaa 0,2 N vesipitoisella kloorivetyhapolla ja kerran kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 5,24 g bentsoyylitiobentsoehappoa raakakiteinä kvantitatiivisena saantona. Koko tämä tuote liuotettiin 100 ml:aan metyleenikloridia ja 5,45 g (21,3 mmol) 2-kloori-l-metyylipyri-diini-jodia, 1,78 g (24,4 mmol) dietyyliamiinia ja 4,51 g (44,7 mmol) trietyyliamiinia 10 lisättiin siinä järjestyksessä tuloksena saatuun liuokseen ja samalla jäähdyttäen jäällä. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 20 tuntia, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös jaettiin etyyliasetaatti- ja laimeaan vesipitoiseen kloorivetyhappo-osaan ja orgaaninen kerros pestiin vedellä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatogra-15 fialla 120 g silikageelin läpi käyttämällä gradienttieluenttimenetelmää heksaanin ja asetoonin tilavuusseoksella 4:1-3:1 eluenttina, jolloin saatiin 4,86 g otsikkoyhdistet-tä öljynä, jonka saanti oli 76 %.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC^, 60 MHz), δ ppm: 20 0,99 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.02 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 3,09 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 3,0 - 3,9 (2H, leveä); 7.2 - 7,7 (7,5H, multipletti); 25 7,9 - 8,2 (1,5H multipletti).

« 30B( ii) S-2-dietvvlikarbamovvlifenwlitiopropionaatti 0,84 g (15,5 mmol) natriummetoksidia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka 30 sisälsi 4,86 g (15,5 mmol) N-N-dietyyli-2-bentsoyylitiobentsamidia [valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (i)] 60 ml.ssa metanolia, ja tuloksena saatua seosta 103726 106 sekoitettiin 20 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos neutralisoitiin lisäämällä noin 15 pisaraa väkevää vesipitoista kloorivetyhappoa. Etanolia lisättiin sitten ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Kosteuden poistamiseksi jäännös sekoitettiin 20 ml:aan etanolia ja 30 ml:aan bentseeniä ja liuos poistettiin tislaamalla alennetussa 5 paineessa. Tuloksena saatu jäännös sisältäen N-N-dietyyli-2-merkaptobentsamidia suspensoitiin 60 mhaan metyleenikloridia ja 4,30 g (46,5 mmol) propionyylikloridia ja 6,26 g (62,0 mmol) trietyyliamiinia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä. Reaktioseos sekoitettiin sitten 2,5 tuntia, jonka jälkeen reaktio päätettiin lisäämällä vettä. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla ja orgaaninen kerros pestiin ensin laimealla vesipitoisel-10 la kloorivetyhapolla ja sitten vedellä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 100 g:n silikageelin läpi, jolloin saatiin 3,26 g (saanti 79 %) otsikkoyhdistettä. Tällä menetelmällä saatu tuote oli identtinen menetelmällä A valmistetun tuotteen kanssa.

15 VALMISTUSESIMERKIT 31-38

Seuraamalla samanlaista menetelmää kun on kuvattu valmistusesimerkissä 30 (menetelmä A tai B) valmistettiin seuraavat yhdisteet. Näissä valmistusesimerkeissä ainoastaan infrapunaisen valon karbonyyliryhmän absorptio on ilmoitettu.

20 VALM1STUSESIMERKKI 31 S-2-dimetvvlikarbamovvlifenvvlitiopropionaatti 25 Saatiin otsikkoyhdisteen 78 %:nen saanti kahdesta vaiheesta.

Infrapuna-absorptiospektri (vesi), ^max cm'^: 1709, 1639.

30 VALMISTUSESIMERKKI 32 107 103726 S-2-dipropvvlikarbamovvlifenvvlitiopropionaatti 5 Saatiin otsikkoyhdisteen 93 %:nen saanti kahdesta vaiheesta.

Infrapuna-absorptiospektri (vesi), Pmax cm-*: 1705, 1632.

10 VALMISTUSESIMERKKI 33 S-2-di-isobutvvlikarbamovvlifenvvlitiopropionaatti

Saatiin otsikkoyhdisteen 99 %:nen saanti kahdesta vaiheesta.

15

Infrapuna-absorptiospektri (vesi), vmax cm-': 1712, 1635.

VALMISTUSESIMERKKI 34 20 S-2-(N-metvvli-N-fenvvlikarbamowli)fenvvlitiopropionaatti

Saatiin otsikkoyhdisteen 96 %:nen saanti kahdesta vaiheesta.

25 Infrapuna-absorptiospektri (vesi), cnT^: .. 1705, 1645.

VALMISTUSESIMERKKI 35 30 S-2-(l-pvrrolidinvvlikarbonvvli)fenvvlitioDropionaatti 103726 108

Saatiin otsikkoyhdisteen 74 %:nen saanti kahdesta vaiheesta.

Infrapuna-absorptiospektri (vesi), ^max cm‘^: 1702, 1630.

5 VALMISTUSESIMERKKI 36 S-2-( 1 -piperidvvlikarbonvvlOfenvvlitiopropionaatti 10 Saatiin otsikkoyhdisteen 98 %:nen saanti kahdesta vaiheesta.

Infrapuna-absorptiospektri (vesi), t>max cm"*: 1702, 1630.

15 VALMISTUSESIMERKKI 37 S-2-morfoliinokarbonvvlifenvvIitiopropionaatti

Saatiin otsikkoyhdisteen 89 %:nen saanti kahdesta vaiheesta.

20

Infrapuna-absorptiospektri (vesi), Pma cm'*: 1702, 1635.

VALMISTUSESIMERKKI 38 25 S-2-(l-atsepinvvlikarbonvvli)fenvvlitiopropionaatti

Saatiin otsikkoyhdisteen 93 %:nen saanti kahdesta vaiheesta.

30 Infrapuna-absorptiospektri (vesi), ^max cm'*: 1705, 1630.

VALMISTUSESIMERKKI 39 109 103726 (35.45) -3-r(lR)-l-(t-butvvlidimetvvlisilvvlioks0etwlil-4-(2(Sl-f4-(2-p-nitrobentsvvlioksi-karbonvvlioksietvvli)-piperatsin-l-vvlikarbonvvlil-l-(p-nitrobentsvvlioksikarbonvvli)- 5 pvrrolidin-4-(S)-vvlil-tiokarbonvvlietvvli}atsetidin-2-oni

Liuosta, joka sisälsi 99 mg (0,20mmol) S-2-dietyylikarbamoyylifenyyIi-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaattia (valmistettu kuten on esitetty esimerkissä 6), 135 mg (0,22 mmol) (2S,4S)-2-{4-[2-(4-10 nitrobentsyylioksikarbonyyli)oksietyyli]-l-piperatsinyylikarbonyyli}-4-merkapto-l-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidiinia ja 30 mg (0,30 mmol) trietyyliamiinia 2 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös liotettiin etyyliasetaattiin. Tuloksena saatu liuos pestiin 2 N natriumhydroksidin vesiliuoksella, vedellä ja natrium-15 kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella siinä järjestyksessä. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 25 g silikageelin läpi käyttämällä asetonin ja heksaanin välistä 3 : 2 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 182 mg otsikkoyhdistettä vaahdon muodossa kvantitatiivisena saantona.

20 VALMISTUSESIMERKKI 40 (35.45) -3-f(lR)-l-hvdroksietvvli1-4-(2(S)-f4-(2-p-nitrobentsvvlioksikarbonwlioksietvvli)-piperatsin-l-vvlikarbonvvlil-l-(p-nitrobentsvvlioksikarbonvvli)-pvrrolidin-4-(S)-vvlil-tiokarbonvvlietvvlilatsetidin-2-oni 25 24 ml 3 N vedetöntä hydrokloridihappoa lisättiin pisara kerrallaan, samalla jäähdyttäen jäällä ja sekoittaen, liuokseen, joka sisälsi 8,1 g (3S,4S)-3-[(R)-l-(t-butyylidimetyy-lisilyylioksi)-etyyli]-4-{l(R)-{2(S)-[4-(2-4’-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)piperat-sin-l-yylikarbonyyli]-l-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidin-4(S)-yylitiokarbonyy-30 li}etyyli}-atsetidin-2-onia (valmistettu kuten on esitetty valmistusesimerkissä 39) 80 ml:ssa metanolia, ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia ja sitten 103726 110 annettiin seistä yli yön jäähdyttimessä. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jäällä ja sen pH-arvo säädettiin arvoon 5-6 lisäämällä natrium vety karbonaattia. Seos väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös sekoitettiin pieneen määrään vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesikerros kyllästettiin natriumkloridilla ja 5 uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin ja sitten vapautettiin liuottimesta tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 150 g silikageelin läpi käyttämällä gradienttieluenttimenetelmää etyyliasetaatin ja metanoolin seoksilla tilavuusalueella 20 : 1 - 10 : 1 eluenttina, jolloin saatiin 5,9 g otsikkoyhdistettä värittömänä vaahtona.

10

Infrapuna-absorptiospektri (CHCf^), i>max cm'*: 1752, 1710, 1650, 1607, 1522, 1443, 1405, 1347, 1263.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 15 1,27 (3H, dupletti, J = 6,83 Hz); 1,28 (3H, dupletti, J = 6,35 Hz); 1,82 - 1,99 (1H, multipletti), 2,10 - 2,18 (1H, multipletti); 2,40 - 2,95 (7H, multipletti); 20 3,03 (1H, kaksi duplettia, J = 1,95 & 6,35 Hz); 3,37 - 3,80 (5H, multipletti); 3,78 (1H, kaksi duplettia, J = 1,95 & 6,84 Hz); 3,95 - 4,48 (6H, multiplettia); 4,68 & 4,73 (yhdessä 1H, kaksi triplettiä, J = 8,06 & 7,33 Hz); 25 5,06 & 5,32 (yhdessä 1H, kaksi duplettia, J = 13,43 & 13,43 Hz); 5,21 (1H, singletti); 5,26 (2H, singletti); 5,99 (1H, leveä); 7,45 & 7,50 (yhdessä 2H, kaksi duplettia, J = 8,30 & 8,79 Hz); 30 7,56 (2H, dupletti, J = 8,79 Hz); 8,18 - 8,26 (4H, multipletti).

VALMISTUSESIMERKKI 41 111 103726 S-2-dietvvliaminokarbonvvli-6-metvvlifenvvlitiopropionaatti 5 Samalla menetelmällä kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä 30 (menetelmä A), otsikkoyhdiste saatiin saantina 38 %.

Infrapuna-absorptiospektri (KBr), ymax cm'*: 1703, 1635.

10 VALMISTUSESIMERKKI 42 S-2-dietvvliaminokarbonvvlifenvvlitiopropionaatti 15 216 mg (0,534 mmol) Lawesson’s reagenssia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 276 mg (1,04 mmol) S-2-dietyylikarbamoyylifenyylitiopropionaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 30) 5 ml:ssa tolueenia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 100°C 20 minuuttia. Se jäähdytettiin sitten ja tuloksena saatu seos puhdistettiin kolonnikromatografialla 25 g:n silikageelin läpi käyttämällä gradienttieluentti-20 menetelmää metyleenikloridin ja heksaanin tilavuusseoksilla alueella 3:0-3: 1 eluenttina, jolloin saatiin 286 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 67,5 - 68,5°C.

Infrapuna-absorptiospektri (Nujol), ymaY cm"*: 25 1712, 1505, 1308, 1242, 928.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfg, 270 MHz), δ ppm: 1,08 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,20 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 30 1,37 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 2,66 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 103726 112 3,19 (1H, kaksi kvartettia, J = 14 & 7 Hz); 3,38 (1H, kaksi kvartettia, J = 14 & 7 Hz); 3,70 (1H, kaksi kvartettia, J = 14 & 7 Hz); 4,53 (1H, kaksi kvartettia, J = 14 & 7 Hz); 5 7,25 (1H, kaksi kvartettia, J = 7 & 3 Hz); 7,31 - 7,47 (3H, multipletti).

Massaspektri (m/z): 281 (M + , C^H^NC^)· 10 VALMISTUSESIMERKKI 43 2-dietvvlikarbamovvlifenvvlipropionaatti 2,0 ml (23 mmol) oksalyylikloridia ja 0,050 ml N-N-dimetyyliformamidia lisättiin, 15 samalla jäähdyttäen jäällä, liuokseen, joka sisälsi 2,40 g (12,4 mmol) 2-propionyy-lioksibentsoehappoa 24 ml:ssa metyleenikloridia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 1 tunnin. Tämän jälkeen liuotin ja ylimäärä oksalyylikloridia poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja 20 ml metyleenikloridia lisättiin jäännökseen. 1,36 g (13,5 mmol) trietyyliamiinia ja 986 mg (13,5 mmol) dietyyliamiinia lisättiin, samalla jäähdyt-20 täen jäällä, tuloksena saatuun liuokseen ja seosta sekoitettiin 1 tunti. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestiin vedellä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 25 g silikageelin läpi käyttämällä gradienttieluenttimenetelmää metyylikloridin ja etyyliasetaatin 10 : 1 - 7 : 1 tilavuusseoksilla eluenttina, jolloin saatiin 3,0 g (saanti 97 %) 1-dietyy-25 liaminokarbonyylifenyylipropionaattia öljynä.

• Infrapuna-absorptiospektri (nestemäinen filmi), cm" 1765, 1638, 1430, 1293, 1142.

30 ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3, 60 MHz), δ ppm: 1,06 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 103726 113 1,20 (6H, tripletti, J = 7 Hz); 2,52 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 3,15 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 3,49 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5 7,0-7,6 (4H, multipletti).

Massaspektri (m/z): 249 (M+ C14H19NO3).

Claims (15)

103726 114

1. Kaavan (Ia) mukaiset S-2-karbamoyyli- ja tiokarbamoyylifenyyli-2(R)-{(3S,4S)}-3-[l(R)-trialkyylisiIyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}propionaatti ja -tiopropionaatti-5 johdannaiset:

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan (Ia) mukainen johdannainen, tunnettu siitä, että Z on rikkiatomi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan (Ia) mukainen johdannainen, tunnettu 10 siitä, että R* on trialkyylisilyyliryhmä, jossa kukin alkyyliryhmä on samanlainen tai erilainen ja kussakin alkyyliryhmässä on 1-5 hiiliatomia; 9’

15 R6 on vetyatomi tai metyyliryhmä; Y on happi- tai rikkiatomi, ja Z on rikkiatomi. 20

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan (Ia) mukainen johdannainen, tunnettu siitä, että R1 on trialkyylisilyyliryhmä, jossa kussakin alkyyliryhmässä on 1-5 hiiliatomia; 25 R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä; Y on happiatomi; 30 ja ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on alkyyliryhmiä, jossa on 1-3 hiiliatomia, fenyyliryhmä, tai R5 ja yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 103726 116 muodostavat ryhmän, joka on valittu pyrrolidiino-, piperidiino-, morfoliino- ja atse-piinoryhmien joukosta; Z on rikkiatomi. 5

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen kaavan (Ia) mukainen johdannainen, tunnettu siitä, että ja ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on alkyyliryhmä, joissa on 1-3 hiiliato-10 mia, tai R^ ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat ryhmän, joka on valittu pyrrolidiino-, piperidiino-, morfoliino- ja atsepiinoryhmän joukosta.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan (Ia) mukainen johdannainen, tunnettu 15 siitä, että johdannainen on S-2-dietyylikarbamoyylifenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)- (t-butyylidimetyyli-silyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan (Ia) mukainen johdannainen, tunnettu siitä, että johdannainen on S-2-dipropyylikarbamoyylifenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)- 20 (t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan (Ia) mukainen johdannainen, tunnettu siitä, että johdannainen on 2-dietyylikarbamoyylifenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}propionaatti. 25

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan (Ia) mukainen johdannainen, tunnettu siitä, ettäjohdannainenonS-2-[dietyyli(tiokarbamoyyli)]fenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti. 117 103726

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan (Ia) mukainen johdannainen, tunnettu siitä, ettäjohdannainenonS-2-(l-pyrrolidinyylikarbonyylifenyyli)-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti.

10 NRV OR1 Y==\ 0R ch3 \_ h3c^ V——^——-J]—z w 15 j—N O ly cV \ R o H 20 missä: R* on trialkyylisilyyliryhmä, jossa kukin mainituista alkyyliryhmistä on samanlainen tai erilainen ja ryhmässä on 1-5 hiiliatomia; 25 . R on vetyatomi tai alkyyliryhmä, missä on 1-6 hiiliatomia; Y on happi- tai rikkiatomi;

30 R~* ja R^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on alkyyliryhmä, jossa 1-6 hiiliatomia, fenyyliryhmä, tai R~* ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 103726 115 muodostavat ryhmän, joka on valittu pyrrolidiino-, piperidiino-, morfoliino- ja atse-piinoryhmien joukosta; ja Z on rikkiatomi tai happiatomi. 5

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan (Ia) mukainen johdannainen, tunnettu siitä, että johdannainenonS-2-(l-piperidyylikarbonyyli)fenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan (Ia) mukainen johdannainen, tunnettu 10 siitä, että johdannainen on S-2-(l-atsepinyylikarbonyyli)fenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)- (t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan (Ia) mukainen johdannainen, tunnettu siitä, että johdannainen on S-2-morfoliinokarbonyylifenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)- 15 (t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti.

14. Menetelmä jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukaisen kaavan (Ia) mukaisen johdannaisen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen: 20 • · R^VsiG) CH3 25 J s. (Π) R2_L O ^ 30 118 103726 (jossa R2 , Y, r6 ja 2 on määritelty kuten vaatimuksessa 1 ja R^, R^ ja R1^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia tai fenyyliryhmää) reagoida kaavan (Ula) mukaisen yhdisteen kanssa: 5 OR1 H3C 'i-OHa) 10 y-N\ O H 15 (jossa R^ on määritelty kuten vaatimuksessa 1 ja R^ on asyylioksiryhmä).

15. Jonkin patenttivaatimuksen 1-13 mukaisen kaavan (Ia) mukaisen johdannaisen käyttö kaavan (XIX) mukaisen karbapeneemin valmistamiseksi: 20 0Rl ch3 HsC -ΓΝ. 14 (XK) - “ co2h missä R^ ja Z on määritelty kuten vaatimuksessa 1 ja R^ tarkoittaa karbapeneemijoh-30 dannaisissa merkityssä asemassa yleisesti käytettyjä erilaisia orgaanisia ryhmiä. i 119 103726