HU215125B

HU215125B - Eljárás 3-[aril-(tio)karbonil]-1-amino-alkil-1H-indol-származékokat tartalmazó, glaukóma-elleni gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU215125B
Application number: HU91711A
Authority: HU
Inventors: Malcolm Rice Bell; Susan Jean Ward
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1990-03-08
Filing date: 1991-03-05
Publication date: 1998-09-28
Also published as: PH27022A; FI95369B; MX174433B; JPH04235164A; CA2036307C; NO910868D0; AU7266991A; CA2036307A1; RU2073670C1; IE910700A1; DK0445781T3; IL97426A0; IL97426A; EP0445781B1; ATE133663T1; NZ237309A; FI95369C; PT96938A; NO910868L; AU643757B2

Description

A találmány tárgya eljárás I általános képletű 2-R₂-3[aril-(tio)karbonil]-1 -szubsztituált-1 H-indol hatóanyagot tartalmazó glaukóma elleni gyógyszerkészítmények előállítására.

A 3 946029 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti a II általános képletű vegyületeket, melyekben A jelentése alkiléncsoport; R₂ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fluoratommal, klóratommal, brómatommal, metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy cikklohexilcsoport; R₃ jelentése 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport; és R₄és R₅ jelentése azonos vagy különböző 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy R₄ és R₅ egymáshoz kapcsolódva a nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot, pirrolidinocsoportot vagy morfolinocsoportot képez. A leírás szerint ezek a vegyületek fibrinolitikus és gyulladásgátló hatással rendelkeznek.

Lényegében azonos közlést tartalmaz Inion et al., Eur. J. of Med. Chem., 10 (3) 276-285 (1985) cikke. Mindkét referencia specifikusan ismerteti a 2-izopropil3-(3-piridil-karbonil)-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-indolt.

A 3489770 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés általánosan ismerteti a III általános képletű vegyületeket, melyekben R| jelentése „di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport, pirrolidinilcsoport, piperidinocsoport és morfolinocsoport és R₂jelentése ciklo(rövidszénláncú alkanoil)-csoport és adamantil-karbonil-csoport”. Bár nem a fent definiált vegyületcsaládon belül, a Herbst szabadalom szintén ismertet számos olyan vegyületet, amelyben R₂ jelentése aril-karbonil-csoport. Ismertetik, hogy a vegyületeknek gyulladásgátló, vérnyomáscsökkentő, vércukorszintet csökkentő és CNS hatása van.

Tambute, Acad. Sci. Comp. Rend., Ser. C, 278, (20), 1239-1242 (1974) közleménye szerint a IV általános képletű vegyületeket, a képletben n értéke 2 vagy 3. A vegyületek felhasználhatóságáról nem számolnak be.

A 4581354 és a folytatólagos 4 634 776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások 3aril-karbonil- és a 3-(cikloalkil-karbonil)-l-(aminoalkil)-lH-indolokat ismertetnek, amelyek fájdalomcsillapító, reuma elleni és gyulladásgátló szerekként használhatók fel. A jelen találmány a fenti vegyületek egy részének és hasonló szerkezetű új vegyületek új gyógyászati hatásán alapul.

Jelen találmány egyrészt a glaukóma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyekre az jellemző, hogy gyógyszerészeti segédanyagot és hatékony, a szemen belüli (intraokuláris) nyomást csökkentő mennyiségben valamely I általános képletű 2 -R₂-3-R₃-(tio)karbonil-1 -(amino-alkil)-1Hindolt vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza. A glaukóma kezelésére szolgáló eljárást az jellemzi, hogy a páciensnek ilyen kezelés szükségessége esetén beadunk egy olyan gyógyszert, amely hatékony, intraokuláris nyomást csökkentő mennyiségben tartalmaz valamely 2-R₂-3R₃-karbonil-l-(amino-alkil)-ÍH-indolt vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját.

A találmány közelebbről olyan glaukóma elleni gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek hatóanyagként az I általános képletű vegyületeket vagy azok savaddíciós sóit tartalmazzák. Az I általános képletben

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy klóratom,

R₃ jelentése fenilcsoport vagy 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmazó szubsztituált fenilcsoport, ahol halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-metil-csoport, hidroxicsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, vagy (1—4 szénatomos alkil)-tio-csoport a szubsztituens, metiléndioxi-fenil-csoport, benzilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-sztiril-csoport, 1- vagy 2-naftíl-csoport vagy egy szubsztituenst tartalmazó szubsztituált 1- vagy

2-naftil-csoport, ahol 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy cianocsoport a szubsztituens, (lH-imidazol-l-il)naftil-csoport, 2-(l-naftil)-etenil-csoport, 1-(1,2,3,4tetrahidro-naftil)-csoport, antrilcsoport, fenantrilcsoport, pirenilcsoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy Ίbenzo[b]furil-csoport, 2- vagy 3-benzo[b]tienil-csoport, 5-(lH-benzimidazolil)-csoport vagy 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolil-csoport;

R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetben,

Z jelentése oxigénatom vagy kénatom;

Alk jelentése (CH₂)_n általános képletű rövidszénláncú alkiléncsoport, ahol n értéke 2 vagy 3, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; és

N=B jelentése N,N-di(W szénatomos alkil)-aminocsoport, 4-morfolinil-csoport, 2-(1-4 szénatomos alkil)-4-morfolinil-csoport, 3-(1-4 szénatomos alkil)morfolinil-csoport, 1-pirrolidinil-csoport, 1-piperidinil-csoport vagy 3-hidroxi-1-piperidinil-csoport.

Az I képletű vegyületek szűkebb körét képezik azok az új I általános képletű 2-R₂-3-(R₃-karbonil)-lHindolok, amelyek képletében R₂, R₄, Z, Alk és -N=B általános képletű csoport jelentése a fentiekben megadott, és

R₃ jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-metil-fenil-csoport, tri(l—4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport, benzilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-sztiril-csoport, (lH-imidazol-l-il)-naftil-csoport, 2-(l-naftil)etenil-csoport, 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)-csoport, antrilcsoport, fenantrilcsoport vagy pirenilcsoport.

A leírásban a rövidszénláncú alkilcsoport és a rövidszénláncú alkoxicsoport megnevezések 1-4 szénatomos, egyértékű, alifás csoportot jelentenek, beleértve az elágazú láncú csoportokat is, így jelentésük például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, szek-butilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport és szek-butoxi-csoport.

A halogénatom megnevezés fluoratomot, klóratomot vagy brómatomot jelent.

HU 215 125 Β

Az I általános képletű vegyületeket a 4 581 354 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban részletesen ismertetett módszerekkel állítjuk elő, és az idézett szabadalmi leírás számos I általános képletű vegyületet, valamint az azok előállítására használt intermediert ismertet specifikusan.

Az idézett szabadalom szerinti egyik módszer értelmében az olyan I általános képletű vegyületeket, melyekben Z jelentése oxigénatom, úgy állítjuk elő, hogy valamely 2-R₂-R₄-szubsztituált-3-R₃-karboni]-lH-indolt reagáltatunk egy X-Alk-N=B általános képletű amino-(rövidszénláncú alkilj-halogeniddel vagy egy amino-(rövidszénláncú alkil)-toziláttal - ahol X jelentése halogénatom vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport, és Alk, valamint N=B jelentése a fenti - egy savakceptor jelenlétében. A reakciót előnyösen olyan szerves oldószerben végezzük, amely inért a reakció körülményei között, úgymint dimetil-formamidban (a továbbiakban DMF), dimetil-szulfoxidban (a továbbiakban DMSO), rövidszénláncú alkanolban vagy acetonitrilben. Alkalmas savakceptorok az alkálifém-karbonátok, úgymint a nátrium-karbonát vagy a kálium-karbonát vagy az alkálifém-hidridek, úgymint a nátrium-hidrid, az alkálifémamidok, úgymint a nátrium-amid, az alkálifém-hidroxidok, úgymint a kálium-hidroxid. Előnyös oldószer a DMF és a DMSO, és előnyös savakceptor a nátriumklorid, kálium-karbonát és kálium-hidroxid. A reakciót 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

A 2 -R₂-R4-szubsztitulált-3-R₃-karbonil-1 H-indolokat pedig úgy állítjuk elő, hogy valamely 2-R2-R4szubsztituált-indolt reagáltatunk egy rövidszénláncú alkil-magnézium-halogeniddel, és a kapott Grignardszármazékot reagáltatjuk egy megfelelő R₃-karbonsavhalogeniddel. A reakciót olyan szerves oldószerben végezzük, amely inért a reakció körülményei között, úgymint dimetil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofúránban (a továbbiakban THF), -5 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.

Egy másik módszer szerint az ilyen I általános képletű vegyületeket, melyekben Z jelentése oxigénatom, úgy állítjuk elő, hogy valamely 2-R₂-R₄-szubsztituált-l(amino-alkol)-lH-indolt reagáltatunk egy megfelelő R₃karbonsavhalogeniddel, (R₃-CO-X általános képletű vegyülettel), egy Lewis-sav, úgymint alumínium-klorid jelenlétében és olyan szerves oldószerben, amely inért a reakció körülményei között. Alkalmas oldószerek a klórozott szénhidrogének, úgymint a metilén-diklorid (a továbbiakban MDC) vagy az etilén-diklorid (a továbbiakban EDC). A reakciót 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

A 2 -R₂-R₄-szubsztituált-1 -(amino-alkil)-1 H-indol intermediereket két módszer egyikével állítjuk elő. Az egyik módszer szerint egy 2-R₂-R₄-szubsztituált indolt reagáltatunk egy amino-(rövidszénláncú alkil)halogeniddel vagy egy amino-(rövidszénláncú alkil)toziláttal - egy X-Alk-N=B általános képletű vegyülettel, ahol X, Alk és N=B jelentése a fenti - egy savakceptor jelenlétében, olyan szerves oldószerben, amely a reakció körülményei között inért, ugyanolyan reakciókörülmények között, mint amilyeneket az I általános képletű vegyületek előállításánál ismertettünk, amikor is egy 2-R₂-R₄-szubsztituált-indolt egy aminoalkil-halogeniddel vagy -toziláttal alkilezünk.

Egy másik módszer szerint egy 2-R₂-R4-szubsztituált-indolt reagáltatunk egy X-Alk’-CO-N=B általános képletű halogén-(rövidszénláncú alkán)-amiddal, melyben Alk’ jelentése (CH₂)_n- általános képletű rövidszénláncú alkiléncsoport, ahol n’ értéke 1 vagy 2, vagy egy ilyen rövidszénláncú alkiléncsoport, amely szubsztituálva van egy rövidszénláncú alkilcsoporttal, és X és N=B jelentése a fenti. A reakciót egy erős bázis jelenlétében végezzük, és a kapott 2-R₂-R₄-szubsztituált-1 H-indol-1-alkán-amidot ezután lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. A 2-R₂-R₄-szubsztituált-indol reakcióját a halogén-(rövidszénláncú alkán)-amiddal egy megfelelő szerves oldószerben, úgymint DMF-ben végezzük -5 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten. Az amidok redukcióját lítium-alumínium-hidriddel inért szerves oldószerben, úgymint dietil-éterben, THF-ben vagy dioxánban végezzük, -5 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten.

Egy másik módszer szerint az olyan I általános képletű vegyületeket, melyekben Z jelentése oxigénatom, úgy állítjuk elő, hogy valamely 2-R₂-R₄-szubsztituált3-R₃-karbonil-l-(tozil-oxi-rövidszénláncú alkil)- vagy l-(halogén-rövidszénláncú alkil)-lH-indolt reagáltatunk mólekvivalens mennyiségű, H-N=B általános képletű aminnal, olyan szerves oldószerben, amely a reakció körülményei között inért, úgymint acetonitrilben, rövidszénláncú alkanolban vagy DMF-ben. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a reaktánsok oldatát az elegy forráspontjára melegítjük.

A 2-R₂-R4-szubsztituált-3-R₃-karbonil-l-(2-toziloxi-etil)- vagy l-(2-halogén-etil)-lH-indolokat, ahol Alk jelentése 1,2-etilén-csoport viszont úgy állítjuk elő, hogy egy 2-R₂-R4-szubsztituált-3-R₃-karbonil-indolt reagáltatunk rövidszénláncú alkil-lítiummal, például nbutil-lítiummal, inért szerves oldószerben, úgymint THF-ben, dioxánban vagy dietil-éterben, majd a kapott lítiumsót etilén-oxiddal redukáljuk. Ha a kapott 2-R₂-R4szubsztituált-3 -R₃-karbonil-1 -(2-hidroxi-etil)-1 H-indolt reagáltatjuk toluol-szulfonil-kloriddal egy savakceptor jelenlétében, megkapjuk az l-(2-tozil-oxi-etil)-lHindolokat, míg ha a terméket foszfor-trihalogeniddel reagáltatjuk, megkapjuk a megfelelő l-(2-halogén-etil)-lHindolokat.

Azokat a 2-R₂-R₄-szubsztituált-3-R₃-karbonil-l(halogén-rövidszénláncú alkil)-lH-indolokat, melyekben Alk a további lehetséges csoportokat jelenti, úgy állítjuk elő, hogy valamely 2-R₂-R₄-szubsztituált-3-R₃karbonil-indolt reagáltatunk egy dihalogén-rövidszénláncú alkánnal erős bázis, úgymint nátrium-hidrid jelenlétében, inért szerves oldószerben, úgymint DMFben. A reakciót általában szobahőmérsékleten végezzük.

Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése kénatom, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő vegyületeket, amelyekben Z jelentése oxigénatom, foszfor-pentaszulfiddal, piridinben hevítjük.

HU 215 125 Β

Ha a fentiekben leírt egy vagy több módszer szerint előállított vegyületekben lévő különféle funkciós csoportokon további kémiai műveleteket végzünk, előállíthatjuk a találmány tárgykörébe tartozó további vegyületeket. Például az olyan vegyületeket, melyekben R₃ jelentése amino-fenil-csoport, előállíthatjuk előnyösen azokból a megfelelő vegyületekből, amelyekben R₃ jelentése nitro-fenil-csoport, az utóbbi redukciójával.

A redukciót elvégezhetjük vagy katalitikus hidrogénezéssel, például platina-oxid katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és megfelelő szerves oldószerben, úgymint rövidszénláncú alkanolban, etil-acetátban vagy ecetsavban vagy ezek elegyeiben, körülbelül 20 · 10⁴—40 · 10⁴ Pa hidrogénnyomáson. Alternatív módon, a redukciót elvégezhetjük kémiailag, például vassal sósav jelenlétében, megfelelő szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióban használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

Más, egyszerű kémiai átalakítások - amelyek szokásosak és a kémiai szakterületen képzett szakember számára jól ismertek, és amelyeket a (C=O)R₃ általános képletű R₃-karbonilcsoporthoz csatlakozó funkcionális csoportok átalakítására használhatók - magukban foglalják a következőket: az aril-éter funkciókat lehasíthatjuk például piridin-hidrohalogenid-sóval, így megkapjuk a megfelelő fenolszármazékot (R₃ jelentése hidroxifenil-csoport); az olyan vegyületeket, amelyekben R₃jelentése aminocsoporttal vagy cianocsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő halogén-fenil- vagy halogén-naftilszármazékot reagáltatjuk egy megfelelő aminnal réz(I)halogenid, illetve réz(I)-cianid jelenlétében; a benzilcsoportot katalitikusán eltávolítjuk a benzil-oxiszubsztituált származékból, így előállítjuk a megfelelő fenolvegyületet (R₃ jelentése hidroxi-fenil-csoport); vagy reduktíve alkilezzük amino-szubsztituált származékokat, így előállítjuk a megfelelő di(rövidszénláncú alkil)-amino-származékokat.

A szabad bázis formában lévő I általános képletű vegyületeket savaddíciós só formává alakítjuk úgy, hogy a bázist savval reagáltatjuk. Hasonló módon a szabad bázist felszabadíthatjuk a savaddíciós só formából szokásos módon, vagyis úgy, hogy a sókat hideg, gyenge vizes bázisokkal, például alkálifém-karbonátokkal és alkálifém-hidrogén-karbonátokkal reagáltatjuk. Az így felszabadított bázist reagál tathatjuk azonos vagy más savval, hogy visszakapjuk az azonos vagy eltérő savaddíciós sót. így a bázisok és valamennyi savaddíciós sójuk könnyen átalakíthatok egymásba.

A fentiek alapján érhető, hogy az I általános képlet nemcsak az I általános képletű bázisok szerkezeti konfigurációját reprezentálja, hanem azon szerkezeti tulajdonságok összességének is képviselője, amelyek közösek minden I általános képletű vegyületben akár szabad bázis formában, akár a bázis savaddíciós sója formájában vannak. Azt találtuk, hogy e közös szerkezeti tulajdonságok összességének tulajdoníthatóan az I általános képletű bázisok és savaddíciós sóik inherens farmakológiai aktivitással rendelkeznek, amelynek a típusát a következőkben részletesebben leíquk. Ezt az elidegeníthetetlen farmakológiai aktivitást hasznos formában használhatjuk ki gyógyszerészeti célokra úgy, hogy magukat a szabad bázisokat alkalmazzuk vagy azok savaddíciós sóit, amelyeket gyógyszerészetileg elfogadható savakkal képezünk, vagyis olyan savakkal, amelyek anionjai ártalmatlanok az állati szervezet számára a sók hatékony dózisaiban, így a közös szerkezeti entitásból származó elidegeníthetetlen jótékony hatást, amelyet a szabad bázisok képviselnek, nem rontják le az anionoknak tulajdonítható mellékhatások.

Az I általános képletű vegyületek farmakológiai aktivitásának hasznosításában természetesen előnyös, ha gyógyszerészetileg elfogadható sókat alkalmazunk. Bár a vízoldhatatlanság, nagy toxicitás vagy a kristályos jelleg hiánya bizonyos sófajtákat alkalmatlanná vagy kevésbé előnyössé tehet arra, hogy azokat adott gyógyszerészeti alkalmazásban felhasználjuk, a vízoldhatatlan vagy toxikus sókat átalakíthatjuk a megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható bázisokká úgy, hogy a sókat vizes bázissal elbontjuk a fentiek szerint, vagy alternatív módon átalakíthatjuk azokat bármely kívánt gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá kettős dekompozíciós reakciókban, amikor is az aniont például ioncserélő eljárásokban alakítjuk át.

Ezen túlmenően a gyógyszerészeti alkalmazásokban betöltött hasznosságukon felül, a sók a szabad bázisok jellemző vagy azonosító származékaiként, vagy izolációs vagy tisztítási eljárásokban is használhatók. Mint minden savaddíciós sót, az ilyen jellemző vagy tisztítási célra előállított sókat kívánt esetben felhasználhatjuk arra, hogy kinyeqük a gyógyszerészetileg elfogadható szabad bázisokat a sókat vizes bázissal reagáltatva, vagy alternatív módon átalakíthatjuk azokat gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókká például ioncserélő eljárásokkal.

A savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist szerves oldószerben reagáltatjuk a savval, és a sót elkülönítjük közvetlenül vagy az oldat betöményítésével.

Standard farmakológiai vizsgálati eljárásokkal azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületeknek kannabinoid receptor agonista aktivitása van, ennélfogva glaukóma elleni szerekként használhatók.

Korábban kimutatták, hogy a marihuána szívása csökkenti a szemen belüli nyomást az emberen [Helper és Frank, Marijuana Smoking and Intraocular Pressure, J. Am. Med. Assoc., 217, 1392 (1971)]. A delta9-tetrahidrokannabiolnak - a marihuána egy fő hatóanyagának - a topikális alkalmazása vagy szisztémiás injektálása szintén csökkenti a szemen belüli nyomást [Purnell és Gregg, delta-9 Tetrahydrocannabiol. Euphoria and Intraocular Pressure in Mán., Ann. Opth., 7, 921-923 (1975); Green és Pederson, Effect of delta-9 Tetrahydrocannabiol on Aqueous Dynamics and Ciliary Body Permeability in the Rabbit Eye., Exptl. Eye Research, 15,499-507 (1973); Colassanti, Craig és Allara, Intraocular Pressure, Ocular Toxicity and Neurotoxicity affér Administration of Cannabinol or Cannibigerol. Exptl, Eye Research, 39, 252-259

HU 215 125 Β (1984)]. Hasonlóképpen a szintetikus kannabinoidok szintén csökkentik a szemen belüli nyomást [Green, Symunds, Olivér és Elijah, Intraocular Pressure Following Systemic Administration of Cannabinoids, Curr. Eye Research, 2, 247-253 (1982); Tiedeman, Shields, Weber, Crow, Coccetto, Harris és Howes, Ophthalmology, 88, 270-277 (1981); továbbá Colasanti és munkatársai fent idézett cikke], A kannabinoid receptorkötő helyeket olyan helyekként definiálhatjuk, mint amelyekhez a radiojelzett 4-(1,1dimetil-heptil)-2,3’-dihidroxi-6’alfa-(3-hidroxi-propil)l’,2’,3’,4’,5’, 6’-hexahidrobifenil (CP 55940) specifikusan és telíthető módon kötődik, és a kötőhelyek heterogén módon oszlanak el az agyban [Devane, Dysarz, Johnson, Melvin és Howlett, Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in Rat Brain, Molecular Pharm., 34, 605-613 (1988)]. A természetes és szintetikus kannabinoidok és a találmány szerinti vegyületek reprezentatív példái kötődnek a CP 55 940 kötőhelyekhez. Azt, hogy egy molekula agonista vagy antagonista, megállapíthatjuk in vitro kísérletben egér vasa deferentia (MDV), azaz ductus deferents (ondóvezeték) prepartáum alkalmazásával. Azokat a vegyületeket, amelyek gátolják az összehúzódást (kontrakciót) az MVD preparátumban, agonista hatásúaknak tekintjük, és azokat, amelyek nem gátolják az összehúzódást, antagonistáknak tekintjük. Feltételezik, hogy a kannabinoid receptoron megnyilvánuló agonista aktivitás közvetíti a kannabinoidok glaukóma elleni aktivitását, továbbá hogy az agonista hatás ezen a receptoron összefügg a szemen belüli nyomást csökkentő hatással az emberben. Ennek megfelelően az I általános képletű vegyületek kannabinoid receptor agonista aktivitása indikálja használhatóságukat a szemen belüli nyomás csökkentésében, és ennélfogva a glaukóma kezelésében.

Az I általános képletű vegyületeket gyógyszerészeti felhasználás céljára egység-dózisformákká dolgozhatjuk fel. Ilyen dózisformák a tabletták vagy kapszulák orális adagolásra, amelyek a vegyületeket önmagukban vagy alkalmas adjuvánsokkal elegyítve tartalmazzák, adjuvánsok lehetnek a kalcium-karbonát, keményítő, laktóz, talcum, magnézium-sztearát, akácmézga és hasonlók. Ezen felül továbbá a vegyületeket orális vagy topikális adagolásra alkalmas készítményekké alakíthatjuk vagy a vízoldható sók vizes oldalaivá vagy vizes alkoholos, glikolos vagy olajos oldatokká vagy olaj-víz emulziókká ugyanúgy, mint ahogy a szokásos gyógyászati készítményeket előállítjuk.

A hatóanyag százalékos aránya változhat az ilyen kompozíciókban úgy, hogy megfelelő dózisokat kapjunk. A beadott dózis egy adott beteg esetén változhat a klinikus megítélésétől függően, amely a következő kritériumokon alapul: az adagolás módja, a kezelés időtartama, a beteg testsúlya és fizikai állapota, a hatóanyag hatásossága és a betegnek a hatóanyaggal szembeni válaszreakciója. A hatóanyag hatásos dózisát tehát a klinikus határozhatja meg az összes kritérium figyelembevételével, és a beteg érdekében hozott legjobb döntése alapján.

Az I általános képletű vegyületek molekulaszerkezetét infravörös-, ultraibolya- és NMR-spektrumaik alapján határoztuk meg. A molekulaszerkezeteket megerősítette, hogy az elemanalízis-adatok számított és mért értékei megfeleltek egymásnak.

A következő példák a találmány további bemutatását szolgálják, azonban az oltalmi kört nem korlátozzák. Minden olvadáspont-érték korrigálatlan.

Intermedierek előállítása

A A 2-R2-R4-szubsztituált-3-R₃-karbonil-indolok

1A intermedier

0,05 mólos metil-magnézium-bromid-oldathoz, mely körülbelül 45 ml vízmentes dietil-éterrel készült 0 °C-on, nitrogénatmoszférában cseppenként hozzáadunk olyan oldatot, mely 6,0 g (0,04 mól) 2,7-dimetilindolt tartalmaz 30 ml vízmentes éterben. Ha az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet egy órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd jégfürdőben lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 8,53 g (0,05 mól) 4-metoxibenzoil-klorid 20 ml vízmentes éterrel készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 12 órán keresztül keverjük, majd két órán át gőzfürdőn, és utána jeges vizet adunk hozzá. Feleslegben hozzáadunk ammónium-kloridot és az éteres fázist elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, és alaposan átmossuk vízzel és éterrel, így 8,5 g (76%) 2,7-dimetil-3-(4-metoxi-benzoil)-indol keletkezik. Olvadáspont: 182-184 °C.

1B-1BN intermedier

Hasonló eljárást alkalmazunk, mint amilyet fent az 1A készítménynél leírtunk, a fent használt 2,7-dimetilindol és 4-metoxi-benzoil-klorid helyett egy alkalmas 2-R₂-R₄-szubsztituált indolt és egy alkalmas aroil-kloridot (R₃CO-C1) alkalmazunk, a következő 2-R₂-R4szubsztituált-3-aril-karbonil-indolokat készítettük el, melyek az A táblázatban vannak felsorolva. Bizonyos esetekben a termékeket további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk az I általános képletű végtermékek szintézisének a következő lépésében, és nem adunk meg olvadáspontokat. Néhány esetben a termékek tömegét nem kaptuk meg, így ilyen esetekben a termékek hozamának kiszámítása nem volt lehetséges. Itt és a táblázatokban másutt ezen specifikációval a termék olvadáspontját ( °C-ban) és az átkristályosító oldószert az „op./oldószer” oszlopokban adjuk meg, és a termékhozamot százalékban, a „Hozam” fejlécű oszlopokban adjuk meg.

HU 215 125 Β

A táblázat

Intermedier	r₂	r₃	r₄	Op./oldószer	Hozam
1B	ch₃	4-CH₃C₆H₄	-	215-217/DMF-H₂O	85
IC	ch₃	4-CH₃SC₆H₄	-
ID	ch₃	4-NO₂C₆H₄	-		23
1E	ch₃	4-CH₃OC₆H₄	5-F	199-202/i-PrOH
1F	ch₃	4-CH₃OC₆H₄	7-F	204-205/H₂0	42
1G	ch₃	4-CH₃OC₆H₄	7-CH₃O		68
1H	ch₃	4—CH₃OC₆H₄	5-/7-F(a)		55
11	ch₃	4-FC₆H₄	-	199-201/EtOH	38
ÍJ	ch₃	3,4-ÖCH₂OC₆H₃	-	210-213/i-PrOH	60
1K	ch₃	3-benzo[b]tienil	-	181-183	64
IL	ch₃	3-benzo[b]furil	-	218-220/i-PrOH	62
1M	ch₃	2-CH₃OC₆H₄	-	203-206/i-PrOH	75
IN	CH₃	3-F-4—CH₃OC₆H₃	-	160-165/EtOH	39
10	ch₃	2-naftil	-	208-213/i-PrOH	57
IP	H	4-CH₃OC₆H₄	5-CH,	189-192/EtOH	42
IQ	ch₃	3-FC₆H₄	-		64
ÍR	ch₃	2-FC₆H₄	-	216-218/i-PrOH	44
IS	ch₃	4-CNC₆H₄	-	211-213/EtOAc	7
IT	ch₃	c₆h₅	4-CH₃	176-179/EtOAc	65
1U	ch₃	4-C₂H₅C₆H₄	-	199-201/EtOAc	70
IV	ch₃	3-NO₂C₆H₄	-	218-221/DMF-H₂O	20
1W	ch₃	4-CH₃C₆H₄	-	207-209/EtOH	60
IX	ch₃	3-CH₃OC₆H₄	-	163-164/EtOAc	63
1Y	H	4—CH₃OC₆H₄	-		46
ÍZ	H	C₆H_s	5-CH₃O		46
1AA	ch₃	4-CH₃OC₆H₄	6-CH₃O		53
1AB	CHj	4—NO₂C₆H₄	6-CHjO		73
1AC	ch₃	C₆H_;	-	185-186/MeOH	64
1AD	H	C₆H₅	-	241-242/MeOH	38
1AE	ch₃	4—ClC₆H₄	-	183-185/MeOH	34
1AF	ch₃	4-CH₃OC₆H₄	6-C1		58
1AG	ch₃	4-CH₃OC₆H₄	6-C₆H₅CH₂O		51
1AH	ch₃	2,3-OCH₂OC₆H₃	-	239,5-240/CH₃CN	98
1AI	ch₃	1-naftil	-	223-224/iPrOH	69
1AJ	ch₃	2,3-(CH₃O)₂C₆H₃	-	185-187	87
1AK	ch₃	3,5-(CH₃O)₂C₆H₃	-	182-184	85
1AL	CH(CH₃)₂	4-CH3OC₆H₄	-	176-178/EtOAc- éter	44
1AM	CH(CH₃)₂	4—CH₃OC₆H₄	5-F	173-175	11
1AN	ch₃	2-FC₆H₄	5-F	247-249/i-PrOH	10
1AO	ch₃	4-CH₃O- 1-naftil	-	286-289/i-PrOH	24
1AP	ch₃	4-CH₃OC₆H₄	-	200-203	97
1AQ	H	1-nafil	5-Br	250-252/i-PrOH	26
1AR	H	4-CH₃OC₆H₄	6-F		78

HU 215 125 Β

A táblázat (folytatás)

Intermedier	r₂	r₃	r₄	Op./oldószer	Hozam
1AS	ch₃	3,4,5-(CH₃O)₃C₆H₂	-
1AT	ch₃	2,3,4-(CH3O)₃C₆H₂	-
1AU	H	1-naftil	5-F		54
1AV	ch₃	9-fenantril	-	370 (boml)/EtOH	51
1AW	ch₃	1-antril	-	280 (boml)/AcOH	9
1AX	H	4-ClC₆H₄	-	239-241	58
1AY	ch₃	3,4-(CH₃O₂)C₆H₃	-	162-165/EtOAc	19
1AZ	ch₃	4-C₂H_sOC₆H₄	-	214—217/i-PrOH	73
1BA	Η	c₆h₅	7-CH₃		58
1BB	ch₃	4-CH₃OC₆H₄	4-F (b)		55
1BC	ch₃	6-CH₃O-2-naftil	-		40
IBD	ch₃	1-naftil	6-CH₃	270-271/EtOH	29
1BE	Η	1-naftil	-		87
1BF	ch₃	4-CH₃OC₆H₄	-	142-144/EtOAc	59
1BG	H	4-CH₃OC₆H₄	5-F	200-202	100
1BH	ch₃	c₆h₅	5-F	223-225	67
IBI	ch₃	4-CH₃OC₆H₄	5-C1	167-169	41
1BJ	ch₃	2,3-F₂C₆H₃	-
1BK	ch₃	2,6-(CH₃)₂C₆H₃	-		95
1BL	ch₃	4-CH3OC₆H₄	5,7-F₂		26
IBM	ch₃	4—C1C₆H₄	6-CH₃O	206-208	61
1BN	CH₃	3,4-Cl₂C₆H₃	-	229-230	44

(a) Az 5-fluor és a 7-fluor izomerek elegyéből álló termék.

(b) A 4-fluor és a 6-fluor izomerek elegyéből álló termék.

B A 2-R₂R₄-szubsztituált-l-amino-alkil-lH-indolok (a) A 2-R₂-R₄-szubsztituált-indol alkilezésével

2A intermedier

229,5 g (1,22 mól) 4-(2-klór-etil)-morfolin hidrokloridot 300 ml DMSO-ban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 200 g (3,03 mól) 85%-os kálium-hidroxidszemcsét, a szuszpenziót 5 percig keveqük, és utána cseppenként hozzáadunk szobahőmérsékleten 133,7 g (1,0 mól) 2-metil-indolt 140 ml DMSO-ban oldva. A reakcióelegy hőmérséklete fokozatosan emelkedik a 2-metil-indol adagolása közben, valamint keverés közben, miután az adagolást befejeztük. Ha a hőmérséklet elérte a 78 °C-ot, az elegyet vízfürdőben hűtjük, míg a hőmérséklet 75 °C-ra csökken, és az elegyet összesen 3½ órán keresztül keverjük, míg a hőmérséklete szobahőfokra csökken. Az elegyet ezután felhígítjuk 1 liter vízzel, és toluollal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradt sötét olajat heptánból átkristályosítjuk, így 224 g (92%) 2-metil-l-[2-(4-morfolinil)keletkezik, olvadáspont: 63-65 °C.

2B intermedier

Hasonló eljárást követünk, mint azt fent a 2A készítménynél leírtuk. 60 g (0,4 mól) izatint reagáltatunk

102 g (0,54 mól) 100 ml száraz DMF-ben lévő 4-(2klór-etil)-morfolin-hidrokloriddal 120 g (0,87 mól) kálium-karbonát jelenlétében, és 52 g 1 -[2-(4-morfolinil)etil]-2,3-dioxo-IH-indolt kapunk.

Az utóbbit (0,2 mól) feloldjuk 200 ml MDC-ben, és az oldathoz egyszerre hozzáadunk 40 ml foszforoxikloridot, és utána cseppenként, hűtés közben 55 g foszfor-pentakloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten körülbelül 48 órán át keverjük, és utána keverés közben cseppenként hozzáadjuk cinkport tartalmazó 500 ml 3 n sósavhoz, további cinkport adunk a reakcióelegyhez, hogy az összes cinkpor mennyisége 168 g legyen. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten körülbelül 1 órán át keverjük, szűrjük, a szűrőt többször átmossuk vízzel, és az egyesített szűrletet bepároljuk az MDC eltávolítása céljából. Az elegyet szüljük, a szűrletet szilárd kálium-karbonát adagolásával semlegesítjük, és a keletkezett elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, és szárazra pároljuk. 29,2 g l-[2-(4-morfolinil)-etil]-2-oxo-lH-indolt kapunk olaj alakjában.

Ez utóbbi (40 g, 0,139 mól) és 100 ml foszforoxiklorid elegyét gőzfürdőn hevítjük több napon keresztül, és utána vákuumban szárazra pároljuk a reakcióelegyet. A maradékot feloldjuk MDC-ben, és az ol7

HU 215 125 Β datot lassan egy jég/kálium-karbonát/etil-acetát-elegybe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk az elegytől, szárítjuk és bepároljuk, és a maradékot egy toluolban oldott, 15%-os etil-acetát-oldatba tesszük, és az oldatot szilikagélen kromatografáljuk, a terméket azonos oldattal eluáljuk. A kezdeti frakciókat eldobjuk, és a végső frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A terméket szabad bázis formájában nyerjük, melyet sósavas sóvá alakítunk át, így 9,9 g 2-klór-l-[2-(4-morfolinil)-etil]IH-indol-hidrokloridot nyerünk.

2C-2O intermedierek

Hasonlóképpen járunk el, mint fent a 2A készítmény eljárásánál leírtuk, de az N-(2-klór-etil)morfolin-hidrokloridot és a 2-metil-indolt egy meg5 felelő N-(halo-alkil)-morfolinnal és egy megfelelő 2R₂-R4-szubsztituált-indollal helyettesítjük, a következő 2-R₂-R₄-szubsztituált-l-[(4-morfolin)-alkil]-lH-indolokat kapjuk, melyek a B táblázatban vannak felsorolva.

B táblázat

Intermedier	r₂	r₄	Alk	Op./oldószer	Hozam
2C	H	-	CH₂CH₂	-	46
2D	CHj	7-CH₃O	ch₂ch₂	-	31
2E	H	5-F	(CH₂)₃	olaj fp. 150-170/0,01 mm	84
2F	H	5-F	ch₂ch₂	olaj fp. 153-159/0,04 mm	92
2G	H	6-F	(ch₂)₃	152-154 (HCI) MDC/Et₂O	81
2H	H	-	(CH₂)₃	sárga olaj	66
21	H	6-CH₃	ch₂ch₂	sárga olaj	100
2J	H	5-BzO	ch₂ch₂	olaj	80
2K	H	4-BzO	ch₂ch₂	-	98
2L	H	7-BzO	ch₂ch₂	-	75
2M	ch₃	5-F	(CH₂)₃	165-167 (c)	81
2N	ch₃	5-F	ch₂ch₂	olaj	100
20	C₂H_s	-	ch₂ch₂	59-60 (hexán)	54

(c) Maleát (b) A 2-R₂-R4-szubsztituált-lH-indol-alkánamideken keresztül

3A intermedier

Hasonló eljárást követünk, mint amilyet a fenti 2A készítménynél leírtunk, 32,8 g (0,25 mól) 2-metilindolt 160 ml száraz DMF-ben reagáltatunk 13,4 g (0,28 mól) nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos diszperziójával 200 ml száraz DMF-ben, és a keletkezett nátriumsót ezután reagáltatjuk 62 g (0,28 mmol) 4-(abróm-propionil)-morfolinnal, mely 160 ml DMF-ben van oldva, így 55,3 g (59%) 4-[tt-(2-metil-lH-indol-lil)-propionil]-morfolint kapunk.

Ez utóbbit (130 g, 0,48 mól) 900 ml THF-ben oldjuk, hozzáadjuk 80 ml (0,80 mól) bór-metil-szulfidkomplex THF-os oldatához nitrogénatmoszférában, miközben jégfürdőn hűtjük. Ha az adagolást befejeztük, az elegyet 18 órán keresztül keveijük szobahőmérsékleten, 4 órán keresztül hevítjük visszafolyó hűtő segítségével. A reakciót kioltjuk körülbelül 1 liter metanol hozzáadásával, az elegyet körülbelül 15 percig forraljuk, lényegében szárazra pároljuk, és utána felhígítjuk vizes 6 n sósavval. Az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk, és a raffinátumot meglúgosítjuk 35%-os nátrium-hidroxiddal, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, 42,6 g (34%) 2-metil-l-[l-metil-2-(4morfolinil)-etil]-lH-indolt kapunk olaj alakjában. Ez utóbbinak egy részét metán-szulfonsawal reagáltatjuk, és így a monometán-szulfonát keletkezik, mint 4:1 hidrát, olvadáspont: 154-157 °C.

3B intermedier

Hasonló eljárást követünk, mint amilyet a fenti 3A készítménynél leírtunk. 29,9 g (0,25 mól) indolt, amely 200 ml száraz DMF-ben van, reagáltatunk 13,4 g (0,28 mól) nátriumhidrid 50%-os ásványolaj os diszperziójával, amely 200 ml száraz DMF-ben van, és a keletkezett nátriumsót ezután reagáltatjuk 62,0 g (0,28 mól) 4-(a-bróm-propionil)-morfolinnal, mely 200 ml száraz DMF-ben van oldva. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk, így 13,7 g (21%) 4-[a-(lH-indol-l-il)propionilj-morfolint nyerünk, olvadáspont: 92—94 °C. Ez utóbbit (20 g, 0,078 mól) 300 ml dietil-éterben oldva redukáljuk 100 ml dietil-éterben oldott 3,12 g (0,078 mól) lítium-alumínium-hidriddel, így 17 g (90%) l-[l-metil-2-(4-morfolinil)-etil]-lH-indolt kapunk, olvadáspont: 35-37 °C.

3C intermedier

Hasonló eljárást követünk, mint amilyet a 3B készítményéi leírtunk. 83 g (0,63 mól) 2-metil-indolt reagáltatunk 30 g (0,75 mól) nátrium-hidrid 60%-os ásványolajos diszperziójával, és a keletkezett nátriumsót ekvimoláris mennyiségű 100 ml DMF-ben oldott, 4-(a-bróm-butiril)-morfolinnal reagáltatjuk. Az így kapott nyers terméket redukáljuk 25 g (0,66 mól),

HU215 125Β

500 ml THF-ben oldott lítium-alumínium-hidriddel. A terméket hidroklorid formájában izoláljuk, így 53,4 g (27%) 2-metil-l-[l-etil-2-(4-morfolinil)-etil]lH-indol-hidro-klorid keletkezik, olvadáspont: 159-162 °C (etil-acetát/éterből).

3D intermedier

Hasonló eljárást követünk, mint amilyet a fenti 3A készítménynél leírtunk. 150 ml száraz DMF-ben lévő, 25 g (0,19 mól) 7-metil-indolt reagáltatunk 8,6 g (0,21 mól) nátrium-hidrid 60%-os ásványolajos diszperziójával, mely 150 ml száraz DMF-ben van oldva, és a keletkezett nátriumsót reagáltatjuk 150 ml DMF-ben oldott 65 g (0,21 mól) 4-(a-bróm-propionil)-morfolinnal. 40,5 g 4-[a-(7-metil-1 H-indol-l-il)-propionil]-morfolin képződik. Ez utóbbit (0,15 mól) 200 ml dietil-éterben redukáljuk 200 ml dietil-éterben oldott 5,6 g (0,15 mól) lítium-alumínium-hidriddel, így 26,3 g (68%) l-[l-metil-2-(4-morfolinil)-etil]-7-metil-lH-indolt nyerünk sárga olaj alakjában.

C A 2-R2-R₄-szubsztituált-3-R₃-karbonil-l -halogén- vagy tozil-oxi-alkil-lH-indolok

4A intermedier

24,8 g (0,087 mól) 2-metil-3-(l-naftil-karbonil)-indol (1AM készítmény) 300 ml THF-fel készített szuszpenziójához cseppenként, keverés közben 35 ml (0,09 mól) nbutil-lítium 2,6 mólos, hexános oldatát adagoljuk, miközben a hőmérsékletet 2-4 °C között tartjuk. A reakcióelegyet egy és negyedórán át keveijük 2-4 °C-on, majd ötvenöt percig szobahőmérsékleten, lehűtjük 0 °C-ra, és cseppenként, negyven perc alatt hozzáadunk 5,6 ml (0,15 mól) THF-ben oldott, 2,6 molos etilén-oxid-oldatot. A reakcióelegyet fokozatosan hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, telített ammónium-klorid-oldattal kezeljük, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradt szilárd anyagot ciklohexánból átkristályosítjuk. így 2-metil-3-(l-naftil-karbonil)-l-(2hidroxi-etil)-lH-indolt (64%) kapunk.

Ez utóbbit (0,065 mól) 18,5 g (0,097 mól) p-toluolszulfonil-kloriddal - mely 400 ml metilén-dikloridban van oldva - reagáltatjuk 340 ml 35%-os nátrium-hidroxid és 0,6 g (0,026 mól) benzil-trimetil-ammónium-klorid jelenlétében, 20,1 g (64%) 2-metil-3-(l-naftilkarbonil)-l-(2-p-toluol-szulfonil-oxi-etil)-lH-indol képződik viszkózus olaj alakjában.

4B intermedier

Hasonló eljárást követünk, mint amilyet fent a 4A készítménynél leírtunk. 40 g (0,015 mól) 2-metil-3-(4metoxi-benzoil)-indolt, 320 ml THF-ben oldva reagáltatunk 61 ml 2,6 mólos butil-lítium-hexános oldatával és 45,8 ml 2,6 mólos butil-lítium-hexános oldatával és 45,8 ml etilén-oxiddal, így 33,6 g (72%) 2-metil-3-(4metoxi-benzoil)-l-(2-hidroxi-etil)-lH-indol képződik. Ebből 17 g-ot (0,06 mólt) reagáltatunk 72 g (0,06 mól) p-toluol-szulfonil-kloriddal, melyet 250 ml piridinben oldottunk, 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-(2-p-toluolszulfonil-oxi-etil)-lH-indol képződik olaj alakjában.

4C intermedier

Hasonlóan járunk el, mint azt fent a 4A készítményben leírtuk. 75 g (0,26 mól) 2-metil-3-(l-naftil-karbonil)indolt 900 ml THF-ben reagáltatva 105 ml 2,6 molos hexánnal készített butil-lítium-oldattal és 98 ml etilén-oxiddal. 101,1 g 2-metil-3-(l-naftil-karbonil)-l-(2-hidroxietil)-lH-indol keletkezik borostyánsárga olaj alakjában. Ebből 21,3 g-ot (0,064 mólt) 200 ml MDC-ben oldva, 0,6 g benzil-trimetil-ammónium-kloriddal és 40 ml 35%os nátrium-hidroxiddal együtt reagáltatunk 18,5 g (0,097 mól) MDC-ben oldott p-toluol-szulfonil-kloriddal. így kapunk 20,1 g (64%) 2-metil-3-(l-naftil-karbonil)-l-(2-p-toluol-szulfonil-oxi-etil)-l H-indol borostyánsárga olajat.

4D intermedier

Hasonló eljárást követünk, mint azt fent a 4A készítményben leírtuk. 20 g (0,1 mól) 2-metil-3-(4-etilbenzoil)-indolt 200 ml THF-ben oldunk, ezt reagáltatjuk 51 ml 2,15 molos n-butil-lítium hexános oldattal és 6,16 g etilén-oxiddal. 18 g (73%) 2-metil-3-(4-etilbenzoil)-l-(2-hidroxi-etil)-lH-indol keletkezik, melyet feloldunk 480 ml MDC-ben és 50 ml 35%-os nátriumhidroxidban és 14,32 g p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatunk, 1,6 gbenzil-trimetil-ammónium-klorid jelenlétében. így kapunk 25 g 2-metil-3-(4-etil-benzoil)-l(2-p-toluol-szulfonil-oxi-etil)-lH-indolt.

4E intermedier

120 g (0,42 mól) 5-fluor-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-indolt feloldunk 240 ml DMF-ben. Az oldathoz először 427 g (2,12 mól) 1,3-dibróm-propánt adunk, utána 25,8 g 60%-os, ásványolajjal készített nátriumhidrid diszperziót adunk részletekben, jégfurdőn való hűtés közben. Az elegyet körülbelül 12 órán keresztül keverjük, szárazra pároljuk, és a maradékot megosztjuk MDC és víz között. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot etilacetát/hexán-elegyből átkristályosítjuk. 51 g (30%) 5fluor-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-(3-bróm-propil)1 H-indolt nyerünk, olvadáspont: 131-134 °C.

4F intermedier

A fenti, 4E készítményben leírt eljárást követjük. 100 g (0,38 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-lHindolt 250 ml DMF-ben reagáltatunk 22,6 g (0,57 mól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzióval és 381 g (1,9 mól) 1,3-dibróm-propánnal. 30 g (21%) 2metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-(3-bróm-propil)-lH-indolt nyerünk.

4G intermedier

Hasonló eljárást követünk, mint azt fent a 4E készítményben leírtuk. 15 g (0,053 mól) 5-fluor-2-metil-3-(4metoxi-benzoil)-indolt 200 ml DMF-ben reagáltatunk 3,1 g 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzióval és 9,18 g (0,058 mól) l-bróm-3-klór-propánnal, így 15,3 g (80%) 5-fluor-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l(3-klór-propil)-lH-indol keletkezik.

A végtermék előállítása

A A 2-R₃-R_vszubsztituált-3-R₃-karbonil-indolokból

1A példa

Hasonló eljárást követünk, mint azt fent, a 2A készítményben leírtunk. 25 g (0,10 mól) 3-(4-metoxibenzoil)-indolt (1Y készítmény) 100 ml DMF-ben rea9

HU215 125Β gáltatunk 5,76 g (0,12 mól) ásványolajjal készült 50%os nátrium-hidrid diszperzióval 120 ml DMF-ben, és a keletkezett nátriumsót reagáltatjuk 120 ml DMF-ben oldott, 0,14 mól 4-(2-klór-etil)-morfolinnal (ezt 26,06 g megfelelő hidrokloridból szabadítjuk fel), így 42 g nyers terméket kapunk olaj formájában, amely etil-acetát/dietil-éter/hexán-eleggyel triturálva sárga kristályos szilárd anyaggá alakul, ezt átalakítjuk metán-szulfonátsóvá, így 9,5 g (20%) 3-(4-metoxi-benzoil)-l-[2-(4morfolinil)-etil]-lH-indol-metán-szulfonát-monohidrát képződik, olvadáspont: 110-112 °C.

1B-1CJ példák

Hasonló eljárást követünk, mint azt fent az 1A példában leírtuk. Az 1. táblázatban lévő I általános képletű következő vegyületeket (Z jelentése oxigénatom) úgy készítjük, hogy egy 2-R₂-R₄-szubsztituált-3-R₃-karbonil-lH-indolt alkalmas halogén-alkil-aminnal vagy tozil-oxi alkil-aminnal reagáltatunk. A savakceptort és a reakcióban használt oldószert a „Kat./oldószer” fejléccel ellátott oszlopban tüntetjük fel. Itt és a táblázatokban másutt azt a formát, melyben a terméket izoláltuk, akár mint a szabad bázist, akár mint egy savaddíciós sót, a „Bázis/só” fejléccel ellátott oszlopokban adjuk meg, és a „Morf.”, „Pip” és „Pir” rövidítések az N=B fejléccel ellátott oszlopokban a 4-morfolinil-, az 1-piperidinil- és az 1-pirrolidinilcsoportokat jelentik. Az 1. táblázatban foglalt reakciókban, ha másként nincs megjelölve, egy megfelelő klór-alkil-amint használtunk alkilezőszerként. Itt és másutt is a leírásban és az igénypontokban az Alk alkiléncsoportok úgy vannak ábrázolva, hogy az alkilénlánc baloldali végén lévő szénatomhoz kapcsolódik az 1-indolil-csoport, és a N=B aminocsoport a lánc jobb végéhez kapcsolódik.

Hozam

r-~ CD

CD OO

os MD

cd MD

CD MD

CD

CD CM

MD CM

CD

Os CD

C -Cd <u

C -cd X o

35

eOH-éter

éter |

éter

2

ö N O)

4= 1 U <

Ac-h

-PrO

35 O

2 O

rOH-

2 O

-PrO

rt O

-PrO

Q

•O -a

o

O

2

Qra

5^

7

139/i

00

Op./ol

P

MD

CD

©

CM

CD ©

CM

©

CM

4

rt 7

CM Γ⁴

©

CD *7

CM

1 00

C- CM

1

1 MD

rt

1

OO

1 CM

00

CM

CD

Os

rt

CM

©

CM

©

CM

Bázis/só

Bázis

IDH

HCi

HCI

2 cn o 1/3 35

Bázis

HCI

Bázis

Bázis |

u

b

H-

ldósze

2 P

2 P ΠΊ

1

P

§ P

ΏΜΓ

P

1

P

p

-S

o

5

£

3:

2

í

w

3

w

2

u

cd

n

2

CQ

ς-5

ti

q-3

tu

ti

©

o

O

o

©

b

o

Cg

©

2

CJ

C9

35

2

35

35*

2

u

U

u

O

i)

U

O

u

O

35

4-

ra

t-

ω

&

1

X

1 MD

1

1 MD

1

1 Γ-

7-CJ

X

4-/6-

’Γ

T

uJ

3?

K

35

3Í

3?

2

3?

2

2.

d

ó

ö

d

U

ö

o

CZQ

o

O

o

3?

X Γ )

K Γ )

3?

53

3?

35¹

53

3?

35

X

4

X

Ύ

1 rt

X

CN C4

53

3Ϊ

35

35¹

3?

53

35

3?

2

3?

U

υ

U

(J

υ

u

P3

ra

u

Q

ω

o

2

íz

ra

2

£

HU 215 125 B

1. táblázat (folytatás)

Hozam

cn cn

09

kj kj

kj O

KJ cn

K)

Γ- r-~

k> Ό

46

70

67

τ|- 00

Ό

kj KJ

cn

00 r~~

Os <0

'’t K)

o 'sO

44

CN KJ

cn

00 Tj·

00 Tf

Op./oldószer

209-211/i-PrOH

142-145/i-PrOH

X o ω 00 05 4 O\

155-158/EtOH

199-214/i-PrOH

195-198/i-PrOH

150-151/i-PrOH

130-131/iPrOH

112-114/i-PrOH

116-117,5/EtOAc

124—126/EtOAc

141-143/EtOAc

120,5-121,5/EtOAc

130-131/EtOAc

230-233/i-PrOH

o 7 00 Os

222-224/EtOAc-MDC- éter

111-112/Et0Ac-hexán

101-103/EtO Ac-hexán

148-150/EtOAc

136-13 8/EtO Ac-hexán

128-13 O/EtO Ac-hexán

o ÍN 3 £ O e KJ 00 7 KJ Γ- CN

137-139/EtO Ac-hexán

108-11 O/EtO Ac-hexán

123-125/EtOAc-hexán

97-1 OO/EtO Ac-hexán

Bázis/só

X d tzi X υ

X o (Z> X υ

X d d x

O ÍN X X o CZ) d x

X o cz> X x

X o co X X

X írt o co írt X υ

VJ 3 CQ

VJ m

VJ CQ

VJ 3 CQ

VJ 3 X

VJ 3 x

VJ 3 X

3 X

VJ 3 X

3 X

VJ 3 X

3 X

VJ s X

VJ 3 X

Kat./oldószer

n. 2 A d x d

íi- 2 A o υ (N üd

IX, 2 9 o x ÍN üd

[X 2 o υ ÍN

[X 2 9 Í*1 o x rí

ü- 2 d x CN X

IX 2 9 d υ <n

X 2 A írt o x d

X 2 9 d x (N

X 2 5 8 ÍN

X 2 5 o fN

X 2 A d 4 d

X 2 A d x d

X 2 A o x d

l·. 2 5 θ’ CN

A X Cd z

§ z

1

U. 2 Z

X 2 A X o3 z

Cl. 2 Q Z

X 2 A d υ d

u. 2 A θ’

u. 2 A írt o υ ÍN áC

u. 2 A írt o X CN

X 2 A o X d

n. 2 A írt o X d

T íz

G4 ί- Ο 2

<4-4 ί- Ο 2

ΐ o 2

<4-4 ί- Ο 2

<4-5 ί- Ο 2

<4-4 ί- Ο 2

<U ί- Ο 2

<4-4 ί- Ο 2

<4-‘ ί- Ο 2

<4-4 ί- Ο 2

A o 2

<4-4 ί. O 2

<4-4 ί- Ο 2

<4-1 ί- Ο 2

G4 ι- Ο 2

A o 2

<4-4 ö 2

<4-4 ί- Ο 2

<4-1 ί- Ο 2

<4-4 ί- Ο 2

Alk

x x

ÍN CM X x

n ÍN X x

ÍN ÍN X x

ΓΝ ÍN X x

CN Z“\ ÍN X x

d x

X x

CN /—<. ÍN X x

ÍN d x

CN CN X x

ÍN ÍN X x

<N X x

X x

/-X* X x

CN d x

ÍN /*5 ÍN X x

X x

ÍN X o

X u

ÍN X u

ÍN ÍN X u

ÍN X X írt X X X X

X X X X X X

ÍN X X X X X X

X X X X X X

CeT

I

1

i

1

X 7 kj

1

f

írt X Ϊ

1

ο X 8 KJ

o X 3

1

o X Ϊ

1

£

rt X \O x 5

d Ό υ o d x ^L o 1 cn

2-benzo [b] furil

3-benzo[b]tienil

d Ό x o írt X 8 CN

c 1 CN

ν· X 50 υ o X V Tt

d x ΠΊ

x’ 50 x (N

X Ό x

d Ό υ »/-> X CM Ϊ

X 50 x CN o cn

X 50 υ X 3

d Ό x o X 7 cn

X 50 x CN o X x X cn

X 50 χ

•>T X 50 υ o X V Tf

X Ό x

X x

N- X 50 o

T X 50 υ Ϊ

X 50 o ΰ 4 cn

N- X Ό u 3

X 50 X

£

X x

írt X υ

d x

X x

d υ

X x

X

x x

X x

d

írt X υ

X υ

X x

d υ

X

X υ

írt X x

X

X u

X

X u

írt X u

X X

X

Példa

z

o

0-

θ'

00

X

>

£

*

Ν

1

X <

ο <

a

§

<

X <

X

<

4—S

<

<x 5

s 2

s <2

HU 215 125 B

1. táblázat (folytatás)

Hozam

KO <Zb

CM ©

00 m

OK m

00 KO

KO CM

4,9

r-~ KO

OO

CM in

Tt KO

OK

Ok in

CM r-

r© >n

•n Tt

Tt CM

oo

kO m

Tt m

m Tt

r- m

001

Úri ω N UB Ό 2

δ _c 1 o < o

4/i-PrOH

X o o ©

-211/EtOAc-éter

0 2 $ 00

5,5/EtOAc

/i-Pr0H

7/i-PrOH

< o §

4/i-Pr0H

MeOH-éter

eOH-éter (h)

3/i-Pr0H

u. O MJ 1 y

-PrOH-éter

-109

tOAc-hexán

MeOH-éter

ΰ X (J Tf

MDC-éter |

o < O +-J ω

r- 7

0

-280

O c. O

e? m rn

CM 7 CM

Tt £

7 Γ

r- 7 m

Tt 7

KO 4

r- CM

in Tt CM

CM

7

107

© m

G KD CM

kO KO

Γ 7 m

© 4

in ©

7 «η

275

7 m

CM

m CM

1 OK © CM

104,

OK

Tt

in

r-

199-

4- Tt CM

124-

2

m CM

Ok © CM

4 r-

4 CM

164-

r-

147-

©

BE

O

o

CU 1

O

Bázis/só

Bázis

HCI

Bázis · ‘ΛΗ

Bázis

HCI

Bázis

HCI

Bázis

rí X Bt U X

Bázis

HCI

X

ej

0

Pu

CU

0

CU

0

b.

Cu

tu

Pu

PU

Pu

5Λ Ό 2

Cí

2

2 G

2

s

Q

G

2

2 G

/DM

2 G

2

2 Q

2 G

2 Q

G

2 G

2 q

2

.o

O

í

X

í

O

o

d

s

í

X

2

X

BE

X

Ed

X

d

EB

0

C^

u

l >

cd

cO

cd

< )

u

0

u

cd

cO

s

c3

ö

cl

Ή

0

u

α

cS

z

Z

z

rí Z

B?

rí Z

n Z

z

rí z

z

0 i—

CQ

0 1—

0 k-<

5T

X

0 u->

0 Um

V

_cú

0 Úri

X'

0 Úri

ΐ

U4 u.

ΐ

<U4 Úri

u-i

<4-4

uU

BÉ'

rn 3C

Vi

II

©

u

n

ο

O

©

o

n

O

©

n

o

©

n

u

©

o

z

2

0

2

Pu

2

υ

2

u

2

Z

z

Z

rí X

n X

BE

u rí

X

BE

u rí

U rí

(J

rí

Cí

-4?

rí

X?

-X?

0)

z-4s

X?

X

o

u

X

BE

-Γ¹

M

.rí

<r*

rí X

rí x

X

Bd

BC

CC

I

rí BE

BE

BB

rí X

X

n X

rí X

7

X

7

u |

U

7

O

rí X

rí CC

u

ej

l)

<. j

EJ

ej

u

ej

C J

l )

u

BE

X

0

X u

BE υ

BE B_>

X 0

υ

3? 0

υ

X

u

υ

u

X

7

Piri

ű

7

Pu

7

0-

in

m

*A

VT

1 0Ί

in

«η

naftil

<tí

X

ν’

ffi Ό

X

BC

cc

’T rn

e3 c

X

BE

X

BE

x_o

BE

Ki

tT

BE

o Q

,_1Λ

u

U

MD

sO

1

1 CM ó

u

υ

d

u

o

U

X

ö

X

Eí

o

X

l-naftil

Ό

Ű?

be d

0 co c 1

o d

o X

O X

O

o t2

4

o X

X •o ej

o^eh

h₃o

o X

O X

o Cu

o BE

u 7

O BE

X υ

o 7

BE d

0 7

BE α

Ϊ

ej 4

4

X 4

X 7

Ϊ

}

Ϊ

J

Ϊ

Λ

Ϊ

CM

Ϊ

^L?

CM

rn cm

X

4-

KO

cm

CM

£

X

d

X

d

X

BE

X

BE

X

B?

X

BE

CC

X

BE

u

υ

EJ

U

EJ

υ

U

υ

ej

u

U

υ

u

υ

u

U

u

υ

u

υ

03 Ö

o

cu

ez

Z

uo

H

X

>

£

>-

n

<

ffl

O

Q

pj-l

PU

o

X

r-j

z

0

s,

z

o

<

<!

<

ffl

ra

CO

m

CQ

ω

CQ

ffl

cq

X

CQ

β

Cu

HU 215 125 B

1. táblázat (folytatás)

Hozam

r- t-~

Tt <0

CN Tt

0 Tt

0 WP

Tt Γ-

r-~ r*p

KP OP

r-

OP

KP r-

Tt Tt

Γ· s©

CN s©

CN Tt

Tt

r- r-~

i—1 <υ +-> Ό

O <

43 x υ

L- « 45

5 δ

5 X

Lh u

Ί

in O

X

./oldószer

00 CN 5 CN

88-90

Ú < 0 P OP

90-92

Ki r- 7 OP r-

Lr ω 45 00 rp 7

O £ Ό I/P

< O P K) VP

-G 1 υ d O P

X 0 0 <N

4P 1 O < s P

rC 1 0 < 0 P

CN Tt 4

CN 2

00 (N 2

1 rs ΰ X u is

<υ -C ύ < O £

1 X 0 <u 2

0 Lh Oh 1 PP ΚΊ

CL

KP

Ki

|

Os

Ki

Os

CN

00

o

7 KP

r*p

Tt¹ VP

OP QP

7 Ki

<i Os

OP 7

’t 4

2 00

00 r- Á

7 op

CN Ki

-

OP

Tt

r-

CN

0

Ό Vi

VI

IZi

Vi

tsi

Vi

VI

(Λ

Vi

x

Vi

X r->

Vi

X

Bázis;

.9

43

.9

-9

.9

•9

.9

-9

CZ3

43

d

-9

u

(Z)

X

x

m

CQ

m

X

•

m

X

x

u

υ

u

X

Uh

ÜL

0

ldósze

P

2 P

P

2 P

P

p

ÜL 2

P

ezo 2

co 2

P

ÜL 2 p

Q

Ϊ

X

s

0

í

d

í

X

3

<—

ra

u

ra

eb

'd⁴

*“*

ra

eb

z

rS Z

z

n z

rs z

z

O

0 X

z

Z

CŰ

ΐ

<4-; Lh

dL L-

<4-1 k_

l-: L-

<+4 U<

ΐ

P

Lü L-

LL

P

<4-3

<u

«4-3

II

o

O

0

O

o

0

O

0

o

0

O

0

©

z

2

CL,

X

z—\

Z—\

z—\

z—S

z-C^

z-Ű?

z—\

u

ζ-ίϊ

x-ű;

Z—S

/C?

zdj

Z-Ű?

z-ű:

X

K

X

x

X

ŰC u

X

x¹

X

d

X

d

u

υ

u

l)

u

0

(>

c)

(.)

1 >

()

c >

·—''

s—✓

'•Rz'

'^—

X

υ

X

L. CŰ

Oh

X

Oí

1

l

1

VP

1

si

1

5>

1 K)

1

¹

1

<0

r-~

Γ-

X

u C4 z—\ 0

u z·—s 0

X 10 υ o

X Ό u 0

'T X >·£> υ n

1

<£

X Ό υ o

X •ű 0

X u 0

X Ό υ o

1

E

1

«Ζ X

d u 0

d <5 υ o

Oi

d

£ u

d

0 z

c

c 1

d

X

c

G <4-4

0

X

d

T

I

4

I

Ύ

OS

Ϊ

Ύ

OP

KP

Tt

TT

Tt

CN

OP

Γ-4

n

<*>

K

X

m

P?

s

x

υ

u

X

u

5?

u

υ

0

o

u

eb Ό

0-

O

c*

CZ5

H

X

>

z

>

N

ω

Q

«

ÜL

X

*—»

s3

CŰ

X

x

cü

m

CQ

«

co

ff)

X

u

υ

u

υ

u

Oh

•a

E •o c 13 o > Cl —.

> s o o -2 S _ 4Í S

Ό c LZ Cl.

Έ c 3 O o -* CL

-Z £ N lJ O

Ο Ο bS N

-3 Ό £ OO ·= <5 — n — ri. 1 <N

-L CL g 48 Cl 5 S. O

-1 A ©

Ό CX

S l^L.

o. 48 3

O

CL

ES ο bű -X o ü c '1

-3 <u 3 x

-a -© -z «2 43 g '2 5 w u <- -©

C a l- o .5 Λ ,o & a _C - eb

ESS t- ·— CL <b l- o Q o = 9E 53 · — só oű Έ e S E -u < 5 < <

θ' C' bű

J E o

9- c E ©

I 3

Tt j= < <

HU215 125Β

Β A 2-R₂-R₄-szubsztituált-lH-mdolokból

2A példa

13,2 g (0,054 mól) l-[l-metil-2-(4-morfolinil)-etil]ΙΗ-indol (3B készítmény) 150 ml etilén-dikloriddal készült, kevert, visszafolyóhűtő alkalmazásával hevített oldatához körülbelül 1 óra alatt hozzáadunk egy elegyet, mely 17,35 g (0,13 mól) alumínium-kloridból és 10,08 g (0,065 mól) 4-metil-benzoil-kloridból áll, ez utóbbi 200 ml etilén-dikloridban oldva. Ha az adagolást befejeztük, az elegyet visszafolyóhűtő alkalmazásával nitrogénatmoszférában három és fél órán keresztül hevítjük, és ezután keverés közben beleöntjük 1 liter jég és víz elegybe, mely 300 ml 5 n nátrium-hidroxidot tartalmaz. Az elegyet választótölcsérbe helyezzük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 300 ml etiléndikloriddal mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat ezután sóoldattal mossuk, szűrjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, ismét szűrjük, és szárazra pároljuk. 22,5 g viszkózus olajat kapunk, mely hűtve megszilárdul. Ez utóbbit szénnel való kezelés után izopropanolból átkristályosítjuk, így 15,78 g (81%) 3-(4-metilbenzoil)-l-[l-metil-2-(4-morfolinil)-etil]-lH-indol képződik, olvadáspont: 116,5-118 °C.

2B-2CJ példák

A fenti 2A példában leírt eljáráshoz hasonlóan járunk el, és az alábbi, 2. táblázatban lévő I általános képletű vegyületeket (Z jelentése oxigénatom) úgy állítjuk elő, hogy egy 2-R.2-R4-szubsztituált-l-amino-alkillH-indolt egy megfelelő sav-kloriddal (R₃CO-C1) reagáltatunk alumínium-klorid jelenlétében. A reakció kiviteléhez használt oldószer metilén-klorid (MDC) vagy etilén-klorid (EDC) az „Oldószer” című oszlopban található.

Hozam	KO	CM KO	cn 00	KO	cn CM	cn	CM KO	Γ ΟΊ	cn CM	on CM
							Ό			éter
	X	X	X	X		t- o	^3
ö	o	o	o	o	C	O-	N co	5-236	ΙΖΊ cn 4	X
N ΙΛ •o Ό	Cu 1 K©	cu 1 OO	Cu 1	Cu 1	CL <5 00	o c3	co © u.	o Ι-Η Cu 1
6. o					CTK		£	cn	cn	r-
1 cn		1 cn	1	1 un	cö bű		CM		Tf CM
	Ό	cm	un	Tf			o			1 «ΖΊ
						co	c			tJ-
							*			CM
							X
							o
·© co	co	CO	co	co	co	co	X		co
W	-iá CQ	•a CQ	•3 CQ	•-Λ CQ	N CQ	3 ffl	0'	d X	3 CQ	d X
							Ü
							X

8	o	ω	U	CJ	o	o	C)	CJ	υ	u
	Q	Q	Q	Q	Q	Q	Q	O	Q	Q
o	ω	ω	ω	ω	ω	W	ω	2	2	2
CQ	u-J		ς-3	d-í		dU	dU	ΐ	d-3	d-ί
II	©	©	©	o	©	©	o	o	©	©
z	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2

	X	X	χ	X	X	X	X
	u	o	u	u	u	u	u	ÍM	CM	CM
	X	X	X	X	X	X	X'	X'	x'	x'
	u	u	u	u	o	υ	u	u	(. >	υ
	X	X	X	X	X	X	X
	υ	u	u	u	u	u	υ
							x
	1	1	1	1	1	1	7	1	1	1
	X					X		X ο	‘2	«τ X
	se	X	X	X	X	u		ζ»)		Ό
	X Y	sO CJ 5 CM	sO υ 5	Ό u Lu CM	υ 5	o X	X υ	X í	x>, N C QJ	u ffi 7
	Tf					4		4	X> CM	CM
Cd	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
u	u			υ	υ		o	u	CJ
VS										tf!
2	m	C)	Q	ω	tu	a	X	1	H-j
o cu	CM	CM	CM	CM	ΓΜ	CM	CM			CM

HU 215 125 B

2. táblázat (folytatás)

Hozam

Tt

OO CM

100

OO OO

OO »n

00 <ο

Ό Γ-

m Tt

Tt CM

CM <n

σ\ re

s© re

Tt Tt

re re

in CM

©

Tf

re <n

m re

<n

Tf Tt

00 re

C

Op./oldószer

145-147/i-PrOH

134—135/EtOH

129-131/i-PrOH

43-145,5/EtOAc-éter

170-173/EtOH

>6,5-87,5/EtOAc-éter

215,5—219,5/EtOH

223,0-225,0/EtOH

118-120/i-PrOH

62-165/EtOAc-hexán

153-157/i-PrOH-éter

87/t-butil-metil-éter

105-107/éter

5,5-167/EtOAc-aceto

121-123,5/i-PrOH

212-216/EtOH

258-260/EtOH

221-223,5/EtOH

238-240/i-PrOH

117-119/EtOAc

241-243/EtOH

145-146

42-144/EtOH-hexán

125-127

116-118/EtOAc-éter

<0

O

Bázis/sc

Bázis

HCl

Bázis

HCl

Bázis

HCl

Maleát

Bázis

HCl

Bázis

X X

Bázis

X

ct

N

X

x

X

υ

x

υ

x

X

u

X

u

CJ

u

X

u

(J

X

©

u

Q

U

Q

U

X

u

X

Q

X

Q

ü

Q

Ό o

2

X

2

X

&

X

2

X

2

OQ

<ct CT

ti

1—

X'

(ct ct

(ct CT

ti

(CT CT

(CT

ti

(CT

UU

«CT

ti

(CT

II

o

©

Ü

o

O

Ο

o

O

©

o

©

o

O

©

o

©

z

2

s

2

Cd X X

S*

rd X

rd

rd z—x.

zCT

z-CT

ZCT

z-U'

zCT

X

Z—S

ZCT

Z-+?

z-CT

z—\

ZCT

X

x'

x¹

x'

X

X?

x

υ

x

χ

υ

x

υ

u

X

‘S

υ

X

o

oá

“r

U,

“r

ΙΖΊ

in

n

1 •n

in

<n

oá

a υ Cd X x X re

3-benzo[b]furil

x’ 0 x ΓΊ X Y CM

X 0 υ O X 7 Tt

X 0 υ ο χ ϊ

’T X 0 x t- X Ϊ

-r X 0 x ΓΊ X 7 Cl

-3 X 0 x Ϊ

X x Cd 5 CM

X 0 £ Λ

X 0 X o ΓΊ X Ϊ

1 -naftil

1-naftil

5-benzo[b]furil

X 0 u Tt CM

X 0 Tf cm

X 0 X o X V 3

X 0 X o X í

X 0 CJ CT 3

X 0 X rd í, cm

X 0 X 94, X X Y m cl

X 0 X rd 9 in re

fn X 0 X rd s—-, X X Y in re

X 0 X X Y re

a? 0 X 9 re

CM

oá

X

Ή

aa

χ

X

χ

X

x

υ

x

υ

x

υ

X

Példa

CM

§

o CM

CU CM

σ CM

oá CM

<73 CM

f—' CM

> CM

£ CM

X CM

CM

N CM

2AA

2AB

2AC

2AD

2AE

2AF

2AG

2AH

2AI

2AJ

CM

2AL

HU 215 125 B

2. táblázat (folytatás)

Hozam

Γ- CN

Γ- fe

Ch rf

re

Ti CN

Ti ce

Tt Ti

CN ce

re Tt

r- Ti

Tt Ti

Ti Ti

00 ce

00 CN

Tt ce

Ti

re <5

Γ re

00 Tt

Tt

r- CN

©5 Ti

3

u

E

hexán

© 4

'©

E O M

© <

4 o

Ac-é

X o

£ O

© 4

© <

Q <

O (U s

O u 5

E

© <

u <

<υ N

o

<

Q

©

S

O

M

166/acei

o

O

o

tí

o

1

o

kŰ

Q

o

<e

Op./oldós:

85-87

lec.)/E

o £ f

224—226/E

211/E1

57-26

175,5/

s •e oo

140

216/i-I

144/El

165/E1

139/El

r- 4 Γ-

159/E1

u Q 2

U

-143/E

23-12

145/Et

25-12,

/EtOA

162/Et

25-121

CN *7

I oo

CN

1 Ti

CN

4

1 ce

1 00

<5

Tt <©

1 CN

4

—

CN <O

4

Ti

tí CN

ce r-

26,5-

CN

Tt

^0

ce

Ti

5-1

7

Tf

Tt

7

2

CN

lO

L©

—

o CM

o

E

Bázis/s<

Sí

u

Vi 3

□

u

X

Có 3

ázis

E

0’ 05

ázis

Có

Vi

ázis

co 3

CÓ 3

m

ő E

m

β

HCI

e' <_>

CD

ra

m

ra

m

ra

m

ra

m

M O N

c)

f)

r)

c

u

α

o

u

(_>

υ

u

o

u

o

ü

o

c;

c>

u

r>

3

Q

u

Q

u

Q

u

ra

u

ü

α

Q

Old

ω

tí

ω

2

ω

2

ω

2

CD

lm M

Lm M

t

Lm M

«Μ 1—

Lm

Lm 1—i

<M 1—

t

Lm s-

<M M

t

•c

Lm M

Lm’

«Μ

ti

Lm

<M

t

II

O

o

©

O

©

O

Ο

©

o

O

©

o

z

2

s

2

E

CM E

E

CM E

u

(J

Cl

u

CM

υ

u

CM

_£M

_CM

44

E

É‘

É_]

E

a?

E

CM E

E

CM E

o

u

U

υ

U

u

o

u

U

u

U

u

U

(J

O

u

E

'S

E

cc

u

U

u

o

cá

1

I

E

|

I

|

X rj

]

|

1

|

V r~~

t>

Ti

Ϊ

£·

&

E u “f

Ti· E Ό o 9 CN

l-naftil

E SO u ü. 4

E u CN

E Ό o l—. 5

benzimidazo

Br-l-naftil

’T E s© ω o u

2-naftil

Br-l-naftil

l-naftil

6-kinolil

7-kinolil

8-kinolil

3-kinolil

2-kinolil

4-kinolil

6-kinolil

l-naftil

7-kinolil

enzo[b] furil

enzo[b]furil

E

4

X2 1 r-

4-b

Ti

r*>

μ

cd.

E

X

o

υ

o

U

υ

U

υ

u

υ

u

ü

U

03 Ό

z

o

cu

σ

OS

05

E-

E

>

£

>5

4

ra

u

Q

ω

O

E

14

-li

<

4

<c

4

<

4

<

4

ra

m

ra

CŰ

ra

X

Cl-

CN

HU 215 125 B

2. táblázat (folytatás)

Hozam

ON un

NO cn

r- m

r-~ cn

cn

NO CM

NO

un Γ-

NO r-

00

NO

00 ’J*

kri

©

Ui

o

x

X

©

4£

1

z

©

z

X

4->

υ

<5 N Vi S

4 o £

o u, Cl, 1

o 4—* ω

o 69

o u o-

< o 4

201-203/MDC-t

5 i

o +-» 69

x m X x

x ΠΊ X x

00

< o £

cn r-

un ©^r NO

X n X X

un cn r-

NO

< O 3

c- ©

1 Q < o

< o eá

Q. o

c- Ί· 7 un Ί*

•40 CM 2 CM CM

108,5-11

152-155,:

oí ON

CM CM 4 CM

ON un 7 00 un

cn © 7 CM ©

un 2 un

CM rl· 7

un ON 7 Tf On

A

NO CM 7 cn CM CM

r-

1 un oo un

CM r- 2 NO

1 cn r-

3

ON un 2 un

4 ©

§ 7 00 ©

CM r- 2

o

‘8

ez:

CZi

Vi

CZ]

UJ

CZJ

X

ΙΛ

e/5

co

CZ5

CZ1

Vi

Bázis/

3

o

3

o

x

3

x

3

_©

3

s

-a

x

cu

x

cu

X

2

X

υ N

x

u

X

t)

X

C )

(J

u

t)

-O

u

o

u

ü

o

Q

u

Q

Ö

Q

o

Q

o

Q

Old

2

W

ÜJ

2

X

ω

2

CQ

u-5 t-.

4

U-l k.

-+4 k-

<+4 k.

<+4 k-

<+4 k_

4

u-4 k.

<+4 u.

U-J

X-4 kx

<+4

U-I

ΐ

U-Í

4

II

o

O

©

o

©

o

©

o

©

o

z

2

X

ΓΊ

Γ4

Z·S

X

!T

_£4

Ni

X

x

X

x

X

ΙΕ*

X

fsj X

x

X

x

X

x

X

x

X

ÍT*

u

X

Z~S

oá

1

un

7 un

1

Ό o

1

o Ϊ

1

un

τ’

n?

oá

t-M £ θ'

N G

C 4 5Z3 ö

-(l-naftil)-eter

C 1 X

T X Ό x

k. <2 s o

X \O x o

m X

X sO x o

’t X ο x o

SO X c-t X X

i

Ό X o ΓΊ

S rt C 1 7

G 7

’T X SO X o,

G

X sO X Γ4

c £

X sO X

X so 4

a tu X) 1 r-

<υ _D

X 3

ά s— o 1

7 CM

a u X 1 un

X 7 Tt

x

X 7 cn

X 3

X X V

G

X X X

X

X 3

1 3

u 4 CM

Ο- ι CM

9 CM

CM

G CM

CM

-4-

cn

n

θ'.

x

X

x

u

X

¢0

X

S

z

o

0m

θ'

Pá

CC

X

>

X

N

<

CQ

X

w

ÍJh

(7

X

m

X

x

CQ

m

β

x

X

CQ

X

C )

X

u

X

( )

f)

u

Q

0-

CM

(i) A hidroklorid olvadáspontja 193-197 (metanol/terc-butil-metil-éterből) (j) Kiinduló anyag a megfelelő 5-benzil-oxi-vegyület volt, melyet a redukció alatt debenzileztilnk.

HU 215 125 Β

C A 2-R2-R₄-szubsztituált-l-halogén- vagy 1-toziloxi-lH-indolokból

3A példa g (0,41 mól) 2-metil-3-(l-naftil-karbonil)-l-[2(p-toluol-szulfonil-oxi)-etil]-lH-indolt (4A készítmény) és 8,5 g (0,1 mól) piperidint, 50 ml száraz DMF-ben, visszafolyóhűtő alkalmazásával hevítünk körülbelül huszonnégy órán keresztül, utána az elegyet etil-acetáttal felhígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és szárazra pároljuk, ekkor megkapjuk a terméket szabad bázis alakjában, mint barna olajat. Ezt feloldjuk etil-acetátban, és szilikagélen kromatografáljuk, a terméket 1:1 etil-acetát/hexáneleggyel eluláljuk. így 5,2 g (32%) 2-metil-3-(l-naftilkarbonil)-l-[2-(l-piperidinil)-etil]-lH-indolt kapunk, olvadáspont: 119-121 °C.

3B-3L példák

Hasonló eljárást követünk, mint azt fent a 3A példában leírtunk, a következő 2-R₂-R4-szubsztituált-3-R₃karbonil-1 -amino-(rövidszénláncú alkil)-1 H-indolokat (Z jelentése oxigénatom) - az alábbi 3. táblázatban egy 2-metil-3-R₃-karbonil-l-(2-tozil-oxi-etil)-lH-indolnak vagy egy 2-metil-3-R₃-karbonil-l-[halogén-(rövidszénláncú-alkil]-lH-indolnak egy megfelelő aminnal (HN=B) történő reakciójával állítjuk elő, ahol R₂ minden esetben CH₃.

A 3B-3F, 3K és 3L példákban a kiindulási anyag a megfelelő l-(2-tozil-oxi-etil)-lH-indol; a 3G példában a megfelelő l-(3-klór-propil)-lH-indol; és a 3H, 31 és 3J példákban a megfelelő l-[bróm-(rövidszénláncú alkil]-lH-indol.

Hozam		r-	CN	CN	CN »n		»n oo	© 00	-	m
			Ul			u 2		ka
					Q	a	45	z		a
U ω				1)	< r\	a	o	á	υ		2
N CZl Ό 2 d. O	©	139-141	cÉ 1 © 00	»n 4 Ti*	£ © ^i· T »n	o <u 00 CN	Oh 1 2	203/i-PrO	a 00 4	in 4 Tt-	Ο- ι <© CN 2
			1 »n		ΟΊ	CN	CN	Λ ©	r-		CN CN
								CN
			a
			o
			u Om
Ό	o				o
	04				ω					....	_ .
.S2	X			ca	is	u	u	u	u	1 >	u
43 co	is	(B	o a?	43	a	a	a	a	a	a
	u				Λ
	a		ü		7
			a
N	z u	Z		P-.		0-	LU	b		u-	o
		7	7		7	7	7		7
δ	X u	X u	Q	Q	Q	Q	D	Q	Q	Q
	'5	*2	'2	'2	2	‘2	'2			2
	2 ’u	2 4?	2 ’u	u	§ u	2 ’u	£ u	2	04		‘2
CO II	c. ’S.	G. Ή	G. '5.	E	E	G. ’g.	O 2	2 'u	a 04	o £	§
z	-HO-l-	-HO-l-	ΉΟ-1-	7 K	7	7 o	7	o- ‘2 t	u z	7 a φ	4-moi
	m	m	cn	CN	CN	m	CN			1 cn
	04	04	04	04	04					_O4	_O4
a	a	a	a	a	a	a	a	04 a	a	04 a
	υ	u	u	υ	u	U	u	u	υ	υ	u

			I	I			ti.				I
					•n	in

	a	X			a	a	a	a	a
	a	© r)	-naftil	rz:	© u	CJ	© o	o	© o	,-z:
&	o a	a 04	CO G 1	o a	o a	o a	o a	o a	c 1	N G <υ
	u	n-			u	u	υ	u	o	—
	4			4	4	4	4	4

2	ca	ej	Q	ω	b	ca	a	cn		14
o CL.	<n	m	m	cn	cn	cn	m		cn	cn

(k) A vízmentes hidroklorid olvadáspontja 224—226 (etanolból).

HU215 125Β

D Különböző eljárások

4A példa

8,0 g (0,02 mól) 2-metil-3-(3-nitro-benzoil)-l-[2(4-morfolinil)-etil]-lH-indolt feloldunk 175 ml etilacetátban és 75 ml ecetsavban. Az oldatot Parr-készülékben redukáljuk hidrogénnel 0,3 g platina-oxidon. A terméket szabad bázis formájában izoláljuk, és etilacetátból átkristályosítjuk. 6,0 g (83%) 2-metil-3-(3amino-benzoil)-l-[2-(morfoliml)-etil]-lH-indolt kapunk, olvadáspont: 167-169 °C.

4B példa

Hasonlóan járunk el, mint fent a 4B példában leírtuk. 28 g (0,07 mól) 2-metil-3-(4-nitro-benzoil)-l-[2-(4morfolinil)-etil]-lH-indolt 100 ml jégecetben és 100 ml etil-acetátban hidrogénnel redukálunk platina-oxidon, és a terméket, mely szabad bázis formájában képződik, etilacetátból átkristályosítjuk. 19,05 g (75%) 2-metil-3-(4amino-benzoil)-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-lH-mdolt kapunk, olvadáspont: 154—156 °C.

A szabad bázis kis mennyiségét metán-szulfonsavval reagáltatjuk, és a terméket etanolból átkristályosítjuk. A megfelelő metán-szulfonát képződik narancsszínű por alakjában, olvadáspont: 221-223 °C.

5A példa g (0,012 mól) 2-metil-3-(2,3-dimetoxi-benzoil)-l[2-(4-morfolinil)-etil]-lH-indol és 7,1 g (0,061 mól) piridin-hidroklorid elegyét visszafolyóhűtő alkalmazásával hevítjük nitrogénatmoszférában három órán keresztül. Szobahőmérsékleten állni hagyjuk körülbelül 48 órán át, és utána jég/víz-elegybe öntjük, és MDC-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-karbonáttal mossuk, majd vízzel, szárítjuk, szárazra pároljuk, így 1,8 g (39%) 2-metil-3-(2,3-dihidroxibenzoil)-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-lH-mdolt kapunk, olvadáspont: 119-121 °C.

5B példa

5,17 g (0,01 mól) 5-(benzil-oxi)-3-(l-naftilkarbonil)-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-lH-indol 225 ml abszolút etanollal készített oldatához 1 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk, és az elegyet hidrogénnel redukáljuk szobahőmérsékleten 3,7 · 10⁵ Pa hidrogénnyomáson. Ha a redukció befejeződött, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot megosztjuk kloroform és vizes nátrium-bikarbonát között. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk, így 2,4 g (60%) 5-hidroxi-3-(l-naftilkarbonil)-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-lH-indolt kapunk, olvadáspont: 200-202 °C.

5C példa

2,0 g (0,0043 mól) 7-(benzil-oxi)-3-(4-metoxibenzoil)-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-lH-indol 25 ml etanollal készített oldatához két kiskanál 10%-os palládium-szén katalizátort adunk, és az elegyet visszafolyóhűtő alkalmazásával hevítjük, és ezután óvatosan hozzáadunk 2,02 g (0,032 mól) ammónium-formiátot. Az elegyet visszafolyóhűtő alkalmazásával hevítjük körülbelül fél órán keresztül, lehűtjük, vízzel hígítjuk, és MDC-vel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A hozam 1,6 g (97%) 7-hidroxi-3-(4metoxi-benzoil)-l-[2-(4-morfolinil)-etil]-lH-indol, olvadáspont: 203-205 °C.

6A példa

9,54 g (0,02 mól) 3-(4-bróm-l-naftil-karbonil)-2metil-l-[2-(4-morfolinil)-etil-lH-indol és 50 ml, 4 csepp piridint tartalmazó DMF - mely 4,4 g (0,48 mól) kuprocianidot tartalmaz - elegyét 8 órán keresztül hevítjük visszafolyóhűtő alkalmazásával, és az elegyet ezután 10%-os ammónium-hidroxid-oldatba öntjük. A kivált szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, MDC-ben oldjuk, és az oldatot egy szilikagél-oszlopon bocsátjuk át. Az eluátumot etil-acetáttal felhígítjuk, és a szilárd anyagot, mely állás közben kivált, összegyűjtjük és szárítjuk. így 4,8 g (56%) 2-metil-3-(4-ciano-l-naftil-karbonil)-l-[2(4-morfolinil)-etil]-lH-indolt nyerünk, olvadáspont: 180,5-183,5 °C.

6B—6D példák

Hasonlóképpen járunk el, mint azt a fenti 6A példában leírtuk. A 2-R₂-3-(4-bróm-l-naftil-karbonil)-l-[2(4-morfolinil)-etil]-lH-indolt reagáltatjuk vagy egy mólekvivalens DMF-ben oldott kupro-cianiddal kis mennyiségű piridin jelenlétében (a megfelelő 4-ciano1-naftil-karbonil-vegyület készítése céljából), vagy mólekvivalens mennyiségű kupro-bromiddal és imidazollal DMF-ben, mólekvivalens kálium-karbonát jelenlétében (a megfelelő l-[4-(l-imidazolil)]-naftilkarbonil-vegyületek készítése céljából) ekkor a 4. táblázatban lévő I általános képletű anyagokat kapjuk, ahol minden esetben Z jelentése oxigénatom; R₄ jelentése H; Alk jelentése CH₂CH₂; és N=B jelentése 4morfolinil. Mindegyik terméket a szabad bázis formájában izoláljuk.

4. táblázat

Példa		r₂	Op./oldószer	Hozam
6B	1 -[4-( 1 -imidazolil)-naftil]	ch₃	173,5-177/EtOAc	5
6C	l-[4-(l-imidazolil)-naftil]	H	198-200/EtOAc	78
6D	4-ciano-l-naftil	H	186,5-189,0/EtOAc	77

HU 215 125 Β

7. példa g (0,05 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l[2-(4-morfolinil)-etil]-lH-indolt, 6 g (0,042 mól) foszfor-pentaszulfidot feloldunk 100 ml piridinben. Az oldatot egy órán keresztül melegítjük gőzfürdőn, majd lehűtjük és 300 ml vízbe öntjük, és hozzáadjuk 11,5 g (0,108 mól) nátrium-karbonát vizes oldatát, keverés közben. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk, és szárazra pároljuk. 18 g (91%) 2-metil-3-(4-metoxi-fenil-tiokarbonil)-l-[2-(4morfolinil)-etil]-lH-indolt kapunk, olvadáspont: 138-139 °C.

Biológiai teszteredmények

Az adatok - melyeket az egér vasa deferens tesztben (MVD) és a CP 55490 kötés meghatározásban (CP) kaptunk, IC₅₍)-ként μΜ-ban kifejezve - a fent leírt vegyületekre vonatkozóan, azzal a példaszámmal jelölve, ahol készítésüket leírtuk, az alábbi 5. táblázatban találhatók. A vegyületek aktívnak tekinthetők az MVD tesztben 5,0 μΜ vagy kisebb IC5₀-szinteknél.

Claims

1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy cianocsoport a szubsztituens, (lH-imidazol-l-il)naftil-csoport, 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)-csoport, 15 antrilcsoport, pirenilcsoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzo[b]furil-csoport, 2- vagy 3-benzo[b]tienilcsoport vagy 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolil-csoport; és

R₄, Z, Alk és N=B jelentése az 1-4. igénypontok bármelyikében megadott.

1— 4 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport a szubsztituens, 1- vagy 2-naftil- 10 csoport vagy egy szubsztituenst tartalmazó 1- vagy

1. igénypontban megadott.

1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű indolszármazékot vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, a képletben

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy klóratom;

R₃ jelentése fenilcsoport vagy 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-metil-csoport, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport vagy (1-4 szénatomos alkil)tio-csoport a szubsztituens, metilén-dioxi-fenil-csoport, benzilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-sztirilcsoport, 1- vagy 2-naftilcsoport vagy egy szubsztituenst tartalmazó 1- vagy 2-naftilcsoport, ahol 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy cianocsoport a szubsztituens, (lH-imidazol-l-il)-naftil-csoport, 2(1 -naftil)-etenil-csoport, 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)csoport, antrilcsoport, fenantrilcsoport, pirenilcsoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzo[b]furil-csoport, 2- vagy 3-benzo[b]tienil-csoport, 5-(lHbenzimidazolil)-csoport vagy 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7vagy 8-kinolil-csoport;

R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetben;

Z jelentése oxigénatom vagy kénatom;

Alk jelentése (CH₂)_n általános képletű rövidszénláncú alkiléncsoport, ahol n értéke 2 vagy 3, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; és

N=B jelentése N,N-di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 4-morfolinil-csoport, 2-(1-4 szénatomos alkil)4-morfolinil-csoport, 3-(1-4 szénatomos alkil)-4morfolinil-csoport, 1-pirrolidinil-csoport, 1-piperidinil-csoport vagy 3 -hidroxi- 1-piperidinil-csoport azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerészeiben szokásosan használt segédanyagokkal együtt, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel glaukóma elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

2- naftilcsoport, ahol 1—4 szénatomos alkilcsoport,

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját alkalmazzuk, ahol Z jelentése oxigénatom és R₂, R₃, R₄, Alk és N=B jelentése az

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját alkalmazzuk, ahol Z jelentése kénatom és R₂, R₃, R(, Alk és N=B jelentése az 1. igénypontban megadott.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját alkalmazzuk, ahol N=B jelentése 4-morfolinil-csoport és R₂, R₃, R(, Z és Alk jelentése az 1-3. igénypontok bármelyikében megadott.

HU215 125Β

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját alkalmazzuk, ahol

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcso- 5 port vagy klóratom;

R₃ jelentése 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmazó szubsztituált fenilcsoport, ahol halogénatom

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját alkalmazzuk, ahol

R₃ jelentése 1- vagy 2-naftilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy cianocsoporttal szubsztituált 1- vagy 2-naftilcsoport, (1Himidazol-l-il)-naftil-csoport vagy 2-, 3-, 4-, 5-, 6vagy 7-benzo[b]furil-csoport;

R₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fluoratom; és

Alk jelentése 1,2-etiléncsoport; és

R₂,Z és N=B jelentése az 5. igénypontban megadott.