HU211615A9 - Sustained release preparations - Google Patents
Sustained release preparations Download PDFInfo
- Publication number
- HU211615A9 HU211615A9 HU95P/P00640P HU9500640P HU211615A9 HU 211615 A9 HU211615 A9 HU 211615A9 HU 9500640 P HU9500640 P HU 9500640P HU 211615 A9 HU211615 A9 HU 211615A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fine
- granule
- granules
- matrix
- grained
- Prior art date
Links
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 164
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 48
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims abstract description 36
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 31
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 24
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 17
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 claims description 5
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 45
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 21
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 14
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 8
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 7
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 7
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 6
- FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N Delapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 5
- SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N Ipriflavone Chemical compound C=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 5
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 5
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 4
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 229960005431 ipriflavone Drugs 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 3
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMKOZARWBMFKAS-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 WMKOZARWBMFKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- YPTFHLJNWSJXKG-UHFFFAOYSA-N Trepibutone Chemical compound CCOC1=CC(OCC)=C(C(=O)CCC(O)=O)C=C1OCC YPTFHLJNWSJXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 2
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004974 trepibutone Drugs 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- FPXKNYVSOKOLKD-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-chloroaniline Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.ClNC1=CC=CC=C1 FPXKNYVSOKOLKD-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-(4-pentylcyclohexyl)benzene Chemical compound C1CC(CCCCC)CCC1C1=CC=C(OCC)C=C1 GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QIXDHVDGPXBRRD-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)C(C)=C(C)C1=O QIXDHVDGPXBRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)CO AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOKDXPHSIQRTJF-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)CO WOKDXPHSIQRTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000239659 Eucalyptus pulverulenta Species 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N Glycerol trihexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- DYWNLSQWJMTVGJ-KUSKTZOESA-N Phenylpropanolamine hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DYWNLSQWJMTVGJ-KUSKTZOESA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N diethylamino acetate Chemical compound CCN(CC)OC(C)=O CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 1
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N phenylephrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229960003733 phenylephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002305 phenylpropanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- ABTXGJFUQRCPNH-UHFFFAOYSA-N procainamide hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 ABTXGJFUQRCPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004482 quinidine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- JYKSTGLAIMQDRA-UHFFFAOYSA-N tetraglycerol Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO JYKSTGLAIMQDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Jelen találmány stabil, szabályozott hatóanyagleadású mátrixot tartalmazó készítményekre vonatkozik.
Abból a célból, hogy a dózisok számát a gyógyszer hatásának fenntartása mellett csökkentsék és mellékhatások enyhítésére a gyógyszer vérben lévő koncentrációjának gyors növekedését elnyomják vagy hosszú időn keresztül a vérben a gyógyszer koncentrációját fenntartsák, főként tartós hatóanyagleadású gyógyászati készítményeket tanulmányoztak különféle gyógyászati anyagokkal és számos módszer útján. A szabályozott hatóanyagleadású készítmények magukban foglalnak például kapszula típusú adagolási formákat, amelyek gyógyszertartalmú magot tartalmaznak, amely membránnal van bevonva, továbbá mátrix típusú adagolási formákat, amelyek a gyógyszert leadó szabályozó rétegben diszpergált gyógyszerből állnak.
Ezek a hagyományos, szabályozott hatóanyagleadású készítmények, amelyek bonyolultabb gyártási eljárásokat igényelnek, tabletták, kapszulák vagy granulátum alakjában állnak rendelkezésre.
Figyelembe véve azt a tényt, hogy újabban növekvő számú idős személy és gyermek kap gyógyszert, a szabályozott hatóanyagleadású készítményeket finomszemcsés granulátumok alakjában tekintik kívánatosnak. Ezenkívül a finomszemcsés granulátumok által nyújtott egyik előny abban van, hogy azok dózisa könnyen szabályozható. Stabil, szabályozott hatóanyagleadású készítményeket, különösen finomszemcsés granulátumokat azonban nem lehetett előállítani, ha azokat hagyományos, szabályozott hatóanyagleadású készítmények gyártási eljárásának megfelelően gyártották. Szabályozott hatóanyagleadású finomszemcsés granulátumokat ezért a gyakorlatban eddig nem használtak.
Ilyen körülmények között jelen feltalálók kiterjedt vizsgálatokat folytattak szabályozott hatóanyagleadású mátrixot tartalmazó készítmények terén, amelyeknek oldódási sebessége könnyen szabályozható, a betegek könnyen bevehetik és stabil, és amelyek gyakorlati és gazdaságos gyártási eljárással előállíthatók anélkül, hogy az emberekre ártalmas oldószereket kellene használni. Ennek eredményeként a jelen feltalálók megállapították, hogy ha egy hatóanyagot olyan mátrixban diszpergálunk, amely környezeti hőmérsékleten (15— 35 ’C) szilárd, és poliglicerin zsírsav-észteréből áll vagy azt tartamaz, amelyet eddig hagyományos mátrixú készítményekben nem használtak, és azzal mátrixot tartalmazó készítményt, különösen finomszemcsés granulátumot állítunk elő, váratlan módon ideális szabályozott hatóanyagleadású, mátrixot tartalmazó készítményt kaphatunk. Az így kapott, mátrixot tartalmazó készítmény nemcsak stabilitás és leadást szabályozó képesség, hanem gazdaságosság, toxikusság, hatásosság, stb. szempontjából is jelentősen kitűnik, továbbá ha a fentiekben ismertetett, mátrixot tartalmazó készítmény gyártási eljárása során egy gyógyászatilag hatásos savas alkotórészt és vízben oldhatatlan vagy csekély mértékben oldódó szilárd bázist vagy pedig gyógyászatilag hatásos bázikus alkotórészt és egy bélben oldódó anyagot diszpergálunk, pH-független, szabályozott hatóanyagleadású finomszemcsés granulátumot kaphatunk, amely a gyomorban és bélben hatóanyag állandó sebességű oldódását teszi lehetővé. A fenti, kitűnő tulajdonságokon túl a kapott, mátrixot tartalmazó készítmények alkalmasak a forgalmazásra. A leírásban ismertetett finomszemcsés granulátumok elnevezése: Mikromátrix rendszer (MMS).
Ezek a felismerések a feltalálókat elvezették ezen találmány kidolgozásához.
így ezen találmány tárgya:
1. Mátrixkészítmény, amely gyógyászati hatóanyagot tartalmaz olyan mátrixban diszpergálva, amely környezeti hőmérsékleten szilárd, és poliglicerin zsírsavészterből áll vagy azt tartalmaz.
2. Finomszemcsés granulátum vagy granulátum, amely gyógyászati hatóanyagot tartalmaz olyan mátrixban diszpergálva, amely környezeti hőmérsékleten szilárd és poliglicerin zsírsav-észteréből áll vagy azt tartalmaz.
3. Az 1. pont szerinti mátrixkészítmény, amely a mátrixban mikrokristályos viaszt tartalmaz.
4. A 2. pont szerinti finomszemcsés granulátum vagy granulátum, amely a mátrixban mikrokristályos viaszt tartalmaz.
5. A 2. vagy 4. pont szerinti finomszemcsés granulátum vagy granulátum, ahol a finomszemcsés granulátum vagy granulátum bevonóanyaggal van bevonva.
6. Kapszula, amely beletöltve a 2. vagy 5. pont szerinti finomszemcsés granulátumot vagy granulátumot tartalmaz.
7. Tabletta, amely a 2. vagy 5. pont szerinti finomszemcsés granulátum vagy granulátum tablettázása útján van előállítva.
8. A 7. pont szerinti tabletta, amely szétesést fokozó szert tartalmaz.
9. Finomszemcsés granulátum vagy granulátum, amely gyógyászatilag hatásos savas alkotórészt és vízben oldhatatlan vagy vízben csekély mértékben oldható szilárd bázist tartalmaz olyan mátrixban diszpergálva, amely környezeti hőmérsékleten szilárd, és poliglicerin zsírsav-észteréből áll vagy azt tartalmaz.
10. Finomszemcsés granulátum vagy granulátum, amely gyógyászatilag hatásos bázikus alkotórészt és bélben oldódó anyagot tartalmaz olyan mátrixban diszpergálva, amely környezeti hőmérsékleten szilárd, és poliglicerin zsírsavészteréből áll vagy azt tartalmaz.
11. A 9. vagy 10. pont szerinti finomszemcsés granulátum vagy granulátum, amely bevonóanyaggal van bevonva.
12. Kapszula, amely beletöltve 9., 10. vagy 11. pont szerinti finomszemcsés granulátumot vagy granulátumot tartalmaz.
13. Tabletta, amely 9., 10. vagy 11. pont szerinti finomszemcsés granulátum vagy granulátum tablettázása útján van előállítva.
14. A 13. pont szerinti tabletta, amely szétesést fokozó szert tartalmaz.
Poliglicerin zsírsav-észtere e találmány szempontjából poliglicerin zsírsavval való reakciója útján keletkezett észter. Poliglicerin „többértékű alkohol, amely2
HU 211 615 A9 nek (ciklusos poliglicerinben) n - (egyenes vagy elágazó láncú poliglicerinben) n + 2 hidroxilcsoportja és (egyenes vagy elágazó láncú poliglicerinben) n-1 (ciklusos poliglicerinben) n éterkötése van egy molekulán belül” (Poliglicerin-észterek, 12. oldal, 1986. május 20., szerkesztette: Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd., Japán). Poliglicerinként használhatók például az (I) képletű vegyületek:
HO-(-CH2-CH-CH2-O-)„-H (I)
I
OH (ahol n a polimerizáció fokát jelenti), n értékeként szokásosan 2-től 50-ig, előnyösen 2-től 20-ig, még előnyösebben 2-től 10-ig terjedő egész számot használunk. Ilyen poliglicerinek sajátos példái, amelyeket használunk, például diglicerin, triglicerin, tetraglicerin, pentaglicerin, hexaglicerin, heptaglicerin, oktaglicerin, nonaglicerin, dekaglicerin, pentadekaglicerin, eikozaglicerin és triakontaglicerin, és egyebek mellett gyakran használatos a tetraglicerin, hexaglicerin és dekaglicerin. Zsírsavként használhatók például telített vagy telítetlen, hosszú szénláncú zsírsavak, amelyek 8-40, előnyösen 12-22 szénatomot tartalmaznak. Zsírsavakként használatos például a palmitinsav, sztearinsav, olajsav, linolsav, lenolajsav, mirisztinsav, laurinsav, ricinusolajsav, kaprilsav, kaprinsav és behénsav, és egyebek között gyakran használatos sztearinsav, oleinsav, laurinsav, ricinusolajsav, stb. Poliglicerinek zsírsavésztereiként gyakran használatosak a fent említett poliglicerinekből és zsírsavakból képzett monoészterek vagy poliészterek. Poliglicerinek ilyen zsírsav-észtereinek molekulatömege rendszerint 200-5000, előnyösen 300-2000, HLB (hidrofil-lipofil egyensúly) értéke 122, előnyösen 1-15. A poliglicerinek zsírsav-észtereit alkalmasan megválaszthatjuk a használandó hatóanyag típusától függően is, és használhatunk például melegítésre megolvadó hatóanyagokat 0,00001-5 mg/1, előnyösen 0,00001-1 g/1 mennyiségben. Poliglicerinek zsírsav-észterei sajátos példáiként használhatók például kapril-di(tri)glicerid, kaprilil-di(tri)glicerid, kaprililmono(deka)glicerid, lauril-mono(deka)glicerid, laurilmono(hexa)glicerid, lauril-mono(tetra)glicerid, oleildi(tri)glicerid, oleil-di(tetra)glicerid, linolil-di(tri)glicerid, linolil-di(tetra)glicerid, linolil-di(hexa)glicerid, linolil-di(hepta)glicerid, sztearil-mono(deka)glicerid, sztearil-deka(deka)glicerid, sztearil-mono(tetra)glicerid, sztearil-mono(tetra)glicerid, oleil-szeszkvi(deka)glicerid, oleil-penta(hexa)glicerid, sztearil-tri(hexa)glicerid, sztearil-penta(hexa)glicerid, oleil-mono(hexa)glicerid, lauril-mono(deka)glicerid, sztearil-tri(tetra)glicerid, sztearil-penta(tetra)glicerid, oleil-(mono)tetraglicerid, oleil-penta(tetra)glicerid, lauril-mono(tetra)glicerid, palmitin-mono(deka)glicerid, palmitil-deka(deka)glicerid, palmitil-mono(hexa)glicerid, palmitil-szeszkvi(hexa)glicerid, palmitil-tri(hexa)glicerid, palmitil-penta(hexa)glicerid, palmitil-mono(tetra)glicerid, palmitil-tri(tetra)glicerid, palmitil-penta(tetra)glicerid és hasonlók vagy egyedül vagy a felsoroltak közül két vagy több komponens elegyeként; egyebek mellett gyakran használatos például sztearilpenta(tetra)glicerid (így például a Sakamoto Yakuhin Co., Japán által gyártott PS-310), sztearil-mono(tetrajglicerid (például a Sakamoto Yakuhin Co., Japán által gyártott MS310), sztearil-penta(hexa)glicerid (például a Sakamoto Yakuhin Co., Japán által gyártott PS-500) és sztearilszeszkvi(hexa)glicerid (például a Sakamoto Yakuhin Co., Japán által gyártott SS-500), sztearil-mono(deka)glicerid stb. A gyógyászati hatóanyag kitűnő abszorpciója és stabil, szabályozott kibocsátóképesség érhető el különösen akkor, ha a poliglicerin zsírsav-észtere sztearil-mono(deka)glicerid. Poliglicerinek ezen zsírsav-észtereit olyan mennyiségekben használjuk, hogy a hatóanyag tömegére vonatkoztatva annak 0,001-50-szerese, előnyösen 0,05-5-szöröse legyen, a találmány tárgyát illetően azonban a dózis nincs korlátozva.
Ezen találmányban a poliglicerinek zsírsav-észtereit tartalmazó mátrixok környezeti hőmérsékleten szilárd alakban vannak. Kedvezőbb esetben a poliglicerinek zsírsav-észterei a mátrixokba a fent ismertetett módon beépülnek a korábban ismertetett mennyiségekben. Ezen találmányban alkalmazható mátrixként olyan mátrixokat használunk, amelyek környezeti hőmérsékleten szilárd alakban vannak, és olvadáspontjuk alacsony (30-150 ’C, előnyösen 40-120 ’C). Ezekbe a mátrixokba a poliglicerinek zsírsav-észterein kívül beépíthetők például lipidek annak érdekében, hogy ezáltal kedvezőbb eredményeket kapjunk. Ilyen lipidekként gyógyászatilag elfogadható, vízben oldhatatlan lipideket használunk, amelyek hatást gyakorolnak a gyógyszerek oldódási sebességére; a lipidek lágyulási vagy olvadási pontja előnyösen 40-120 ’C, előnyösebben 40-90 ’C. Ilyen lipidek sajátos példáiként használatosak például hidrogénezett olajok (azaz kasztorolaj, gyapotmagolaj, szójababolaj, repcemagolaj, juhfaggyú és hasonlók), méhviasz, karnaubaviasz, cetvelőolaj-paraffin, lecitin, mikrokristályos viasz, zsírsavak, így sztearinsav és palmitinsav vagy azok sói (például nátriumsók, káliumsók és hasonlók), alifás alkoholok, így sztearil-alkohol és cetil-alkohol, és gliceridek, többek között gyakran használatos például keményített gyapotmagolaj, keményített kasztorolaj, keményített szójababolaj, karnaubaviasz, szterainsav, sztearil-alkohol és mikrokristályos viasz. A lipideket olyan mennyiségben használhatjuk, amely nem gátolja a találmány célját, és szokásosan ezeket olyan mennyiségekben használjuk, amelyek a hatóanyag tömege 0,01100-szorosának, előnyösen 1-20-szorosának felelnek meg.
A találmányban alkalmazható, környezeti hőmérsékleten szilárd mátrixokba alkalmasan bevihetünk olyan adalékokat, amelyeket általában alkalmaznak finomszemcsés granulátumok vagy granulátumok előállítása során, amennyiben ennek nincs különös akadálya. Például alkalmasan használhatók segédanyagok, így laktóz, kukoricakeményítő, Avicel®, porított cukor és magnézium-sztearát; kötőanyagok, így keményítő, szacharóz, zselatin, porított gumiarábikum, metil-cel3
HU 211 615 A9 lulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propilmetil-cellulóz és poli(vinil-pirrolidon); szétesést elősegítő szerek, így kalcium-karboxi-metil-cellulóz és kis mértékben helyettesített hidroxi-propil-cellulóz és egyéb adalékok, így színezékek, illatosító anyagok, adszorbensek, konzerválószerek, nedvesítőszerek, antisztatizáló hatású szerek és szétesést meghosszabbító anyagok.
Gyógyászati hatóanyagként alkalmazhatók viszonylag magas (121 °C-nál nem alacsonyabb) olvadáspontú gyógyszerek, így fenil-propanol-amin-hidroklorid, klór-fenil-amin-maleát, fenil-efrin-hidroklorid, teofillin, kaffein, prokain-amid-hidroklorid, szulfonil-amid, cefalexin, ampicillin, molszidomin, indometacin, szülfizoxazol, szulfadiazin, diazepam, valproinsav, kinidin-szulfát, aszpirin és 3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxadin-4-ecetsav (a következőkben „AD-5467”), delapril-hidroklorid, ipuriflavon, trepibuton és hasonlók; viszonylag alacsony (0120 ’C körüli, előnyösen 40-120 ’C) olvadáspontú gyógyszerek, így izoszorbid-nitrát, ketoprofén, ciklanderát, idebenon és 2-(12-hidroxi-dodeka-5,10-dinil)3,5.6-trimetil-l,4-benzokinon (a következőkben ,ΛΑ861”), valamint peptidek vagy proteinek, így inzulin, vazopresszín, interferon, IL-2, urokináz, a.FGF, b.FGF és hasonlók. A jelen találmány szerinti mátrixkészítmény lehetővé teszi, hogy ezek a gyógyszerek fokozatosan oldódjanak és/vagy az emésztő traktusban abszorbeálódjanak.
A hatóanyagok oldhatósága és a gyomor/bél traktusból történő abszorpciója a fizikokémiai tulajdonságokkal változik. Általánosságban véve lúgos hatóanyagok, amelyek megnövekedett oldhatóságot mutatnak a savas pH-tartományban, de csökkent oldhatóságot mutatnak a lúgos pH-tartományban, a savas gyomornedv hatására gyorsan oldódnak a gyomorban, miközben áthaladnak azon, a semleges - enyhén lúgos bélben viszont lassan oldódnak. Másrészt savas hatóanyagok, amelyek a lúgos pH-tartományban fokozott oldhatóságot mutatnak, azonban a savas tartományban oldhatóságuk kisebb, gyorsan oldódnak a semleges - gyengén lúgos bélben, viszont a gyomorban való áthaladás során a savas gyomomedv hatására lassan oldódnak. Ennek megfelelően a hatóanyag megfelelő leadásának és szabályozott oldódásának pH-független fenntartására úgy, hogy az oldódás mind a gyomorban, mind a bélben állandó sebességű legyen - e találmányban savas hatóanyagot és vízoldhatatlan vagy vízben csekély mértékben oldódó szilárd bázist vagy pedig bázikus hatóanyagot és bélben oldódó anyagot diszpergálunk poliglicerin-zsírsavészterből álló vagy azt tartalmazó mátrixba, amely környezeti hőmérsékleten szilárd.
A leírásban említett savas hatóanyag olyan hatóanyagot jelöl, amelynek vizes oldata savasságot mutat (péládul 1,5-nél nem kisebb, de 7,0-nál kisebb, előnyösen 2,0-6,8 pH) vagy amelyben savas csoport(ok) (például karboxilcsoport, stb.) van(nak). Hatóanyagként használható például indometacin, szalicilsav, AD5467, trepipton, aszpirin, valproinsav, ketoprofen, ibuprofen, epinefrin, haloperidol, rezerpin, aszkorbinsav, acetaminofén és probenecid, előnyösen többek között AD-5467, trepipton, indometacin és hasonlók használatosak. A használt szilárd bázis vízben oldhatatlan vagy vízben csekély mértékben oldódó szilárd bázis, (a vízoldhatóság 37 ’C hőmérsékleten legfeljebb 0,1 g/ml, előnyösen legfeljebb 0,001 g/ml), ahol a kevésbé oldhatók kívánatosabb eredményeket biztosíthatnak. Ilyen szilárd bázisokként használhatók az elemek periódusos rendszere I., II. és III. csoportja féméinek oxidjai, hidroxidjai, szervetlen savval alkotott sói vagy szerves savval alkotott sói, egyedül vagy legalább két ilyen anyag keverékének alakjában, így magnéziumoxid, magnézium-hidroxid, magnézium-szilikát, magnézium-karbonát, alumínium-szilikát, alumínium-hidroxid, kovasav (gömbalakú, aeroszol), magnézium-aluminometaszilikát (neuszilin), magnézium-sztearát, alumínium-sztearát és nátrium-sztearát. A szilárd bázis részecskemérete általában legfeljebb 50 μπι, előnyösen 0,05-20 μπι, míg azokat az összemennyiségre vonatkoztatva szokásosan 1-80 tömeg%, előnyösen 1-50 tömeg%, még előnyösebben 10-30 tömeg% mennyiségben használjuk.
A lúgos hatóanyag olyan, amelynek vizes oldata lúgosságot mutat (a pH értéke: 7,0-13,0, előnyösen 7,0-10,5) vagy amelynek lúgos csoportja(i) (például aminocsoport, stb.) van(nak). Hatóanyagként használhatók például vinpocetin, esztazolam, acetazolamid, papaverin, tolbutamid, acetohexamid, teofillin, verapamil, kinidin, propranolol, morfin, efedrin, szkopolamin, klórpromazin, manidipin-hidroklorid és hasonlók, ahol gyakran használatos többek között a vinpocetin, acetazolamid és hasonlók. A bélben oldódó anyagokként olyan anyagokat használunk, amelyek a gyomorban alig oldódnak, a bélben viszont oldódni kezdenek, ahol szokásosan finomra porított (10-0.05 pm) anyagok különösen kívánatos eredményeket biztosítanak. Ilyen, bélben oldódó anyagok lehetnek nagy molekulájú savas vegyületek (a molekulatömegek 30 OOO-től 500 000-ig, előnyösen 70 OOO-től 400 000-ig teljédnek), használatosak például a hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalát, cellulóz-acetát-ftalát, karboxi-metiletil-cellulóz (CMEC AQ®, gyártja: Kojin Co., Japán), metakrilsav/metil-metakrilát kopolimerek (Eudragit® L1OO-55, Eudragit L-100, Eudragit S-100, gyártja: Rohm Pharma Co., NSZK) és hasonlók vagy egyedül vagy legalább két ilyen savas, nagy molekulájú vegyület által alkotott elegyként. Különösen Eudragit L10055 és hasonlók használatosak gyakran. A bélben oldódó anyagok részecskemérete szokásosan legfeljebb 50 μπι, előnyösen 0,05-10 μπι, míg ezeket az anyagokat az össztömegre számítva szokásosan 1-80 tömeg%, előnyösen 1-50 tömeg%, még előnyösebben 10-30 tömeg% arányban használjuk.
A hatóanyagokat - beleértve a fent említett savas és lúgos hatóanyagokat - a találmány szerinti mátrixkészítmény a finomszemcsés granulátum össztömegére vonatkoztatva 0,005-75 tömeg%, előnyösen 0,01-50 tömeg% arányban tartalmazza.
A találmány szerinti mátrixkészítmény előállítható úgy, hogy egy hatóanyagot poliglicerin zsírsav-észteré4
HU 211 615 A9 bői álló mátrixba vagy azt tartalmazó mátrixba diszpergálunk (a „diszpergál” kifejezés nem csak szilárd anyag, hanem folyékony anyagok diszpergálását is magában foglalja), ahol a mátrix környezeti hőmérsékleten szilárd alakban van, majd finomszemcsés granulátum vagy granulátum alakra hozzuk; savas hatóanyagot és vízben oldhatatlan vagy csekély mértékben vízoldható szilárd bázist poliglicerin zsírsav-észteréből álló mátrixba vagy azt tartalmazó mátrixba diszpergálunk, amely környezeti hőmérsékleten szilárd alakban van, majd finomszemcsés granulátum vagy granulátum alakra hozzuk; vagy bázikus hatóanyagot és bélben oldódó anyagot poliglicerin zsírsavészteréből álló mátrixba vagy azt tartalmazó mátrixba diszpergálunk, amely környezeti hőmérsékleten szilárd alakban van, majd finomszemcsés granulátum vagy granulátum alakra hozzuk. így stabil, szabályozott hatóanyagleadású mátrixot tartalmazó készítményeket, közelebbről a jelen találmány szerinti finomszemcsés granulátumokat vagy granulátumokat előállíthatjuk például olyan módon, hogy (40-150 °C-ra, előnyösen 50-110 °C-ra történő) melegítés útján poliglicerin zsírsav-észterét egyedül vagy a fent említett, környezeti hőmérsékleten szilárd mátrix képzésére alkalmas adalékokkal együtt megolvasztjuk, az olvadékhoz hatóanyagot, savas hatóanyagot és vízoldhatatlan vagy vízben csekély mértékben oldódó szilárd bázist vagy bázikus hatóanyagot és bélben oldódó anyagot adunk diszperzió képzésére alkalmas mennyiségben, majd lehűtjük és mátrixszá, közelebbről finom granulátummá vagy granulátummá alakítjuk. Annak alkalmával, amikor poliglicerin zsírsav-észterét melegítés útján megolvasztjuk, az előzőekben említett lipidet és adalékokat azzal együtt melegítés útján megolvaszthatjuk, vagy pedig megolvaszthatjuk azokat külön és összekeverhetjük a mátrixszal. Ezenkívül a hatóanyagot, valamint a szemcsés adalékanyagokat adagolhatjuk egyidejűleg. A tárgy szerinti mátrix, így (szokásosan legalább 75 tömeg% 500-10 pm-es szemcsékből, legfeljebb 5 tömeg% legalább 500 pm-es szemcsékből és legfeljebb 10 tömeg% legfeljebb 10 pm-es szemcsékből, különösen legalább 75 tömeg% 500-105 pm-es szemcsékből, legfeljebb 5 tömeg% legalább 500 pm-es szemcsékből és legfeljebb 10 tömeg% legfeljebb 74 pm-es szemcsékből álló) finomszemcsés granulátum, (például legalább 90 tömeg% 1410-500 pm méretű szemcsékből és legfeljebb 5 tömeg% legfeljebb 177 pm méretű részecskékből álló) granulátum előállítására alkalmazhatunk ismert granulálóberendezést.
Finomszemcsés granulátum előállítására különösen előnyös hűtés közben lefolytatott granulálás, ez kívánatos például gömbalakú finomszemcsés granulátum előállításához porlasztásos hűtés, különösen gyorshűtéssel végzett porlasztás esetén. Gyorshűtéssel végzett porlasztást lefolytathatunk például úgy, hogy a megolvasztott anyagot állandó (2-200 g/min, előnyösen 5100 g/min) sebességgel csepegtetjük vagy cseppenként adagoljuk nagy sebességgel forgó tárcsára (például sima vagy lapos korongra, így alumíniumból készített korongra, amelynek átmérője 5-100 cm, előnyösen
10-20 cm) percenként szokásos 10-6000 fordulat, előnyösen 900-6000 fordulat, még előnyösebben 10003000 fordulat mellett.
A jelen mátrixkészítmények, különösen finomszemcsés granulátumok vagy granulátumok lehetnek bevonószerrel, önmagában ismert eljárással bevontak felületük átalakítása, ízük maszkolása vagy a bélben oldhatóvá tétel céljából. Bevonószerként használatosak például hidroxi-propil-metil-cellulóz, etil-cellulóz, hidroxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, porított cukor, polioxi-etilénglikol, Tween 80, Pluronic F 68, kasztorolaj, cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propil-metilcellulóz-acetát-szukcinát, akrilsavpolimer (például a Rohm Pharma Co., NSZK által gyártott Eudragit® L100-55, L-100, S-100), karboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-acetil - dietil-amino-acetát), viaszok, stb., valamint pigmentek, így talkum, titán-oxid, okkervörös és hasonlók. Ezeket a szereket használhatjuk egyedüi vagy legalább két anyagból álló kombinációban egyvagy kétrétegű bevonat előállítására. A bevonáshoz alkalmazhatunk önmagában ismert eljárást. A bevonást nevezetesen lefolytathatjuk például úgy, hogy a bevonószer vízben vagy szerves oldószerben történő diszpergálásával vagy oldásával kapott folyadékot drazsírozóüstben, fluidizációs bevonóberendezésben vagy centrifugális fluidizációs bevonóberendezésben a mátrixra porlasztjuk.
Finomszemcsés granulátum bevonását előnyösen 25-70 °C hőmérsékleten, előnyösen 25—40 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
A szabályozott hatóanyagleadású mátrixot tartalmazó készítmények előnyösen finomszemcsés granulátum vagy granulátum alakjában vannak, azonban ha a gyógyászati ellátásban részesülő személyek vagy betegek kényelmi okokból tablettákat kérnek, a mátrix, előnyösen a fenti eljárással kapott finomszemcsés granulátum vagy granulátum - szükség esetén segédanyagokkal (egyebek mellett szétesést fokozó szerrel és a fent említett egyéb szerekkel) együtt - a szokásos eljárásnak megfelelően például 1,99-19,9 kN/cm2 (0,2-2,0 t/cm2), előnyösen 1,99-9,96 kN/cm2 (0,2-1,0 t/cm2) nyomással tablettákká sajtolható. Ezenkívül a finomszemcsés granulátum vagy granulátum kapszula készítmények előállítására hagyományos módon kapszulákba tölthető. Ezek a tabletták vagy kapszulák a jelen mátrixkészítményeknek megfelelő kitűnő hatásosságot és stabil leadási sebességet mutatnak, különösen a finomszemcsés granulátumok vagy granulátumok, azonban az ilyen tabletták és kapszulák is a jelen találmány oltalmi körébe értendők.
A fenti eljárások útján kapott, finomszemcsés granulátum, granulátum, tabletta, kapszula és hasonló alakú, a jelen mátrixot tartalmazó készítmények hasonló módon vehetők használatba, mint a hagyományos finomszemcsés granulátumok, granulátumok, tabletták, kapszulák és hasonlók, például azokat orálisan beadva azon egyedeknek, amelyeknek a hatóanyagot szánjuk (emlősöknek, így embereknek, háziállatoknak és kísérleti állatoknak).
A jelen mátrixot tartalmazó finomszemcsés granu5
HU 211 615 A9 látum, granulátum, tabletta és kapszula készítmények rendkívül stabilan szabályozzák a hatóanyagleadást, ahol a gyógyszer (hatóanyag) leadási sebessége nem változik, a hatóanyagleadás jellege még hosszú idejű tárolás után sem mutat változást, továbbá az előállítás során a gyógyszer rossz íze vagy szaga maszkolható. Ezenkívül a jelen készítményekkel a hatóanyagleadás sebessége könnyen szabályozható, azok a gyógyszerek széles tartományára alkalmazhatók, a gyártási eljárásban nem teszik szükségessé szerves oldószerek használatát, a gyártási lépésekben nem okoznak légszennyezést, nem járnak a gyógyászati készítményekben visszamaradó oldószer veszélyeivel, sem pedig elektrosztatikus feltöltődést nem idéznek elő, speciális berendezést nem igénylő egyszerűsített gyártási eljárással előállítható, következésképpen ideális szabályozott hatóanyagleadású készítményeknek mondhatók.
A következőkben leírt példák e találmány részletesebb szemléltetésére szolgálnak, ez a találmány azonban nem korlátozódik ezen példákra.
A következő példákban az oldódási sebességet az alábbiakban hivatkozott eljárással határoztuk meg.
A Japán gyógyszerkönyv 11. kiadásában (a továbbiakban: J. P. 11. Ed.) az oldódás meghatározási eljárás 2. módszere (keverőlapátos módszer) szerint a vizsgált anyag oldódását 900 ml, felületaktív anyagot tartalmazó oldó közegben folytattuk le percenként 100 fordulat mellett, a közegből periodikusan mintát vettünk és az oldódási sebességet a minták szűrletének UV-elnyelése alapján számítottuk.
1. példa g (PS-310® márkanevű, a Sakamoto Yakuhin Co., Japán által gyártott, a következőkben a PS-310 jelöléssel hivatkozott) sztearil-penta(tetra)gliceridet felmelegítettünk és 90 °C-on megolvasztottuk, 20 g teofillint adtunk az olvadékhoz, majd diszperzió létesítésére a keverést 30 percig folytattuk. A diszperziót 90 ‘C hőmérsékleten tartottuk, és gömbalakú, finomszemcsés granulátum előállítására 20 g/min sebességgel 15 cm átmérőjű, alumíniumból készült, percenként 2000 fordulattal forgó tárcsára csepegtettük, amely granulátum átment a 0,40 mm (42 mesh) nyílású szitán, de nem ment át a 0,25 mm (60 mesh) nyílású szitán [a következőkben a „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) jelölés utal erre],
2. példa
Az 1. példában leírt eljárást (nevezetesen a porlasztásos gyorshűtést követtük azzal az eltéréssel, hogy (MS-310® márkanevű, a Sakamoto Yakuhin Co., Japán által gyártott, a következőkben az MS-310 jelöléssel hivatkozott) 37,5 g sztearilmono(tetra)gliceridet és 42,5 g hidrogénezett gyapotmagolajat melegítettünk fel és olvasztottunk meg 90 °C-on, és 20 g teofillint adtunk az olvadékhoz, amit a diszperzió létesítésére 30 perces keverés követett, így „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk.
3. példa
A 2. példában leírt módon porlasztásos gyorshűtést lefolytatva g MS-310 g hidrogénezett gyapotmagolaj g teofillin alkalmazásával „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk.
4. példa
A 2. példában leírt módon porlasztásos gyorshűtést lefolytatva
125 g MS-310
67,5 g hidrogénezett gyapotmagolaj g teofillin alkalmazásával „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk.
5. példa
A 2. példában leírt módon porlasztásos gyorshűtést lefolytatva g MS-310 g hidrogénezett gyapotmagolaj g 3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4benzoxain-4-ecetsav alkalmazásával „32/42 mesh” (0,56/0,40 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk.
6. példa
A 2. példában leírt módon porlasztásos gyorshűtést lefolytatva g MS-310
109 g hidrogénezett gyapotmagolaj g teofillin alkalmazásával „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk.
7. példa
Az 1. példában leírt módon folytattunk le porlasztásos gyorshűtést azzal az eltéréssel, hogy 1 g MS-310 terméket, 45 g laktózt és 110 g hidrogénezett gyapotmagolajat melegítettünk fel és olvasztottunk meg 90 °C-on, és 45 g teofillint adtunk az olvadékhoz, amit a diszperzió létesítésére 30 perces keverés követett, ezáltal „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk.
8. példa
A 2. példában leírt módon porlasztásos gyorshűtést lefolytatva g MS-310 lOOg hidrogénezett gyapotmagolaj
100 g 3,4-dihidro-2,8-diizopropil3-tioxo-2H-l,4benzoxain-4-ecetsav alkalmazásával „48/60 mesh” (0,35/0,25 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk.
9. példa
200 g 8. példa szerint kapott finomszemcsés granu6
HU 211 615 A9 látumot, 75 g Avicel® márkanevű terméket, 25 g ECG 505® márkanevű terméket (a Nichirin Chemical Co., Japán cég által gyártott, szétesést elősegítő szert) és 0,9 g magnézium-sztearátot kevertünk össze, és a keveréket 1,99 kN/cm2 (0,2 t/cm2) nyomással tablettákká sajtoltuk, ehhez 11 mm átmérőjű (15 R görbületi sugarú) szerszámot használtunk.
10. példa
Az 1. példában leírt módon porlasztásos gyorshűtést lefolytatva 5 g MS310 terméket és 20 g hidrogénezett gyapotmagolajat felmelegítve és 90 ’C-on megolvasztva 1 g vinpocetin és 15 g Eudragit L100-55 márkanevű termékeket adtunk az olvadékhoz, és 30 percen át keverve diszperziót hoztunk létre, így „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk.
11. példa
A 10. példában ismertetett eljárást követve, azonban 3 g MS-310 márkanevű terméket, 20 g hidrogénezett gyapotmagolajat, 1 g vinpocetin és Eudragit Ll 00-55 márkanevű terméket használva „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk.
12. példa
Az 1. példában leírt módon porlasztásos gyorshűtést lefolytatva 7 g MS310 terméket és 21 g hidrogénezett gyapotmagolajat felmelegítve és 90 °C-on megolvasztva 5 g AD-5467 és 10 g magnézium-hidroxidot adtunk az olvadékhoz, és 30 percen át keverve „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) gömbalakú finomszemcsés gra5 nulátumot kaptunk.
13. példa
A 12. példában leírt eljárást követtük azzal az eltéréssel, hogy 10 g magnézium-hidroxid helyett 10 g szintetikus alumínium-szilikátot használtunk, így „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk.
14. példa (91 g) PS-310 márkanevű terméket olvasztottunk meg (90 ’C-ra történő) hevítés útján, (9 g) idebenon hatóanyagot adtunk hozzá, és az elegyet keverés közben 30 percen át 90 ’C hőmérsékleten tartva megolvasztottuk. Az 1. példa szerinti eljárással „60/80 mesh” (0,25/0,18 mm) finomszemcsés granulátumot kaptunk. Összehasonlító kísérletként (91 g) keményített gyapotmagolajat és (9 g) idebenon hatóanyagot dolgoztunk fel a fenti módon „42/62 mesh” (0,40/0,25 mm) finomszemcsés granulátum előállítására.
A gyógyszer feloldódását ezen 40 ’C-on tárolt finomszemcsés granulátumból az 1. táblázat mutatja (% - a továbbiakban egyéb konkrét utalás hiányában tömeg%-ot jelent).
1. táblázat
| oldódás (%) | |||||||
| óra | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| PS-310 használatával előállított finom szemcsés granulátum | közvetlenül gyártás után | 55,7 | 74,2 | 85,7 | 93,9 | 99,3 | 102,6 |
| 1 hónapos 40 ’C-os tárolás után | 60,8 | 73,3 | 82,2 | 88,6 | 92,9 | 96,5 | |
| 2 hónapos 40 ’C-os tárolás után | 61,4 | 74,1 | 82,8 | 89,2 | 94,1 | 97,2 | |
| keményített gyapotmag olaj használatával előállított granulátum | közvetlenül gyártás után | 27,3 | 36,0 | 43,2 | 49,4 | 54,9 | 59,9 |
| 1 hónapos 40 ’C-os tárolás után | 33,0 | 44,0 | 53,0 | 61,0 | 68,0 | 74,0 |
Az 1. táblázatból a következő tények derülnek ki.
A keményített gyapotmagolaj használatával kapott finomszemcsés granulátumból az idebenon oldódási sebessége 40 ’C-on 1 hónapig végzett tárolás után megnövekedett a közvetlenül a gyártás után kapott adatokhoz hasonlítva. Ezzel szemben a PS-310 tennék használatával kapott finomszemcsés granulátumból az oldódási sebesség csekély változást mutat 1 hónapos tárolás után, és 4 hónapos tárolás után nincs változás, ezért a jelen finomszemcsés granulátum tartós hatóanyagleadási képessége stabil.
75. példa (75 g) PS-310 és (5 g) MS-310 márkanevű termékeket olvasztottunk össze 90 ’C-ra történő melegítéssel, majd (10 g) trepibuton és (30 g) magnézium-oxid alkotórészeket adtunk hozzá, és a keveréket 30 percen át 80 ’C-on tartva diszpergáltuk, majd az 1. példa szerint kezelve „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk.
A termék oldódási sebességét az I, Π és 5-ös pH-jú közegekben a J. P. 11. Ed. szerint vizsgálva az eredmények a 2. táblázatban láthatók.
HU 211 615 A9
2. táblázat
| oldódás (%) | ||||||
| óra | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| I. közeg (pH 1,2) | 19,4 | 29,4 | 37,1 | 43,8 | 50,0 | 54,7 |
| pH 5,0 | 28,7 | 36,3 | 45,6 | 55,1 | 63,8 | 70,1 |
| II. közeg (pH 6,8) | 29,5 | 37,6 | 45,5 | 52,9 | 60,7 | 66,8 |
A 2. táblázatból látható, hogy a jelen finomszemcsés granulátumok széles pH-tartományban majdnem azonos hatóanyag-leadási sebességet mutatnak, ezért a finomszemcsés granulátum szabályozott hatóanyagleadási képessége állandó.
A 15. példában kapott finomszemcsés granulátum oldódási sebességei 40 °C-on 4 hónapos tárolás után az
I. és II. közegben a 3. táblázatban láthatók.
3. táblázat
| Oldódás az 1. közegben (%) | ||||||
| óra | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| közvetlenül a gyártás után | 19,4 | 29,4 | 37,1 | 43,8 | 50,0 | 54,7 |
| 40 ’C-on 4hónapos tárolás után | 18,9 | 30,0 | 38,1 | 44,2 | 49,2 | 53,7 |
| Oldódás a 11. közegben (%) | ||||||
| óra | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| közvetlenül a gyártás után | 29,5 | 37,6 | 45,5 | 52,9 | 60,7 | 66,8 |
| 40 ”C-on 4hónapos tárolás után | 28,9 | 37.1 | 45,1 | 53,2 | 60,5 | 66,4 |
A 3. táblázatból látható, hogy a jelen finomszemcsés granulátum szabályozott hatóanyagleadási sebessége rendkívül stabil, minthogy az oldódási sebesség közvetlenül a gyártás után meghatározott adatokkal összehasonlítva 4 hónapos tárolás után változatlan marad.
16. példa (75,2 g) PS-310 és (20,8 g) MS-310 márkanevű termékeket együtt megolvasztottunk, és 4 g vinpocetin hatóanyagot és (60 g) Eudragit L100-55 márkanevű terméket (Rohm Pharma Co., NSZK) adtunk hozzá, és az elegyet 80 ’C hőmérsékleten tartva, 30 percen át keverve diszpergáltuk, majd az 1. példában leírt módon kezelve „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk.
A termék oldódási sebességét az I. és II. közegben 2-hetes és 4-hónapos tárolás után a 4. táblázat mutatja.
4. táblázat
| oldódás (%) | ||||||
| óra | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 1. közeg (pH 1,2) | 43,4 | 63,2 | 75,1 | 83,5 | 89,8 | 95,1 |
| II. közeg (pH 6,8) | 48,9 | 64,7 | 71,5 | 75,4 | 79,1 | 83,6 |
A 4. táblázatból látható, hogy a jelen finomszemcsés granulátumok stabil leadásszabályzásra képesek, minthogy a gyógyszert majdnem azonos sebességgel adják le eltérő pH-jú környezetben,
17. példa (75 g) PS-310 és (21 g) MS-310 márkanevű termékeket 90 ’C-ra történő hevítés útján együtt megolvasztottunk, és (4 g) vinpocetin hatóanyagot és (60 g, a Rohm Pharma Co., NSZK által gyártott) Eudragit L100-55 márkanevű terméket adtunk hozzá, és 80 ’C hőmérsékleten tartva 30 perc időtartamú keverés útján diszpergáltuk, majd az 1. példa szerinti eljárással kezelve „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk. A termék oldódási sebességét az I. és II. közegben 2-hetes és 4-hónapos, 40 ’C hőmérsékletű tárolás után az 5. táblázat mutatja.
5. táblázat
| Oldódás az 1. közegben (%) | ||||||
| óra | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| közvetlenül a gyártás után | 36,5 | 56,4 | 69,0 | 77,5 | 84,4 | 89.8 |
| 40 ’C-on 2-hetes tárolás után | 41,6 | 61,4 | 73,1 | 81,5 | 87,9 | 92,6 |
| 40 ’C-on 4-hónapos tárolás után | 52,5 | 66,5 | 81,0 | 87,0 | 91,6 | 96,4 |
| Oldódás a 11. közegben (%) | ||||||
| óra | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| közvetlenül a gyártás után | 57,5 | 73,8 | 79,3 | 82,5 | 85,9 | 88,5 |
| 40 ’C-on 2-hetes tárolás után | 55,6 | 69,3 | 75,1 | 79,8 | 83,6 | 87,1 |
| 40 ’C-on 4-hónapos tárolás után | 58,7 | 72,1 | 84,4 | 87,4 | 92,0 | 92,3 |
Az 5. táblázatból kitűnik, hogy a jelen finomszemcsés granulátum stabil leadásszabályzást mutat, amely 2 hét után a közvetlenül a gyártást követő vizsgálatokhoz hasonlítva változatlan, és a stabilitás 40 ’C-on 4 hónap múlva változatlan.
18. példa (75 g) PS-310 és (25 g) MS-310 márkanevű termékeket 90 ’C-ra történő hevítés útján együtt megolvasztottunk, majd (100 g) AD-5467 márkanevű terméket adtunk hozzá, és az elegyet 90 ’C-on tartva 30 perc időtartamú keverés útján diszpergáltuk, majd az 1. példa szerinti eljárással kezelve „42/80 mesh” (0,40/0,18 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk.
19. példa (52 g) PS-310és (4 g)MS-310márkanevű terméket 90 ’C-ra történő hevítés után együtt megolvasztottunk és (10 g) AD-5467 márkanevű terméket és (40 g) magnézium-hidroxidot adtunk hozzá, és az elegyet
HU 211 615 A9 ’C-on tartva 30 perc időtartamú keverés útján diszpergáltuk, majd az 1. példában leírt módon kezelve „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk. A tennék oldódási sebességét 40 °C-os tárolás után a 6. táblázat mutatja.
6. táblázat
| oldódás (%) | |||||||
| óra | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| I. közeg | közvetlenül előállítás után | 54,1 | 69,8 | 77,6 | 91,1 | 96,7 | 99,5 |
| 1 hónapos 40 ’C-os tárolás után | 48,1 | 60,1 | 76,1 | 88,1 | 96,3 | 99,3 | |
| II. közeg | közvetlenül előállítás után | 46,5 | 65,6 | 77,0 | 83,2 | 86,9 | 88,2 |
| 1 hónapos 40 ’C-os tárolás után | 47,3 | 70,5 | 80,7 | 86,1 | 86,4 | 86,4 |
A 6. táblázatból látható, hogy a jelen finomszemcsés granulátum stabil leadásszabályzást mutat, amely a közvetlenül a gyártás utáni adatokkal összehasonlítva 1 hónap múlva változatlan.
20. példa (192 g) PS-310 és (32 g) MS-310 márkanevű terméket 90 ’C-ra történő hevítés után együtt megolvasztottunk és (40 g) AD-5467 márkanevű terméket és (160 g) magnézium-hidroxidot adtunk hozzá, és az elegyet 90 ’C-on tartva 30 perc időtartamú keverés útján diszpergáltuk, majd az 1. példában leírt módon kezelve „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk.
| 27. példa | |
| AD-5467 | 40 g |
| PS-310 | 216 g |
| MS-310 | 8g |
| Magnézium-hidroxid | 160 g |
| A fenti anyagokat a 20. példában leírt módon kezel- |
ve „60/80 mesh” (0,25/0,18 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk.
A 20. és 21. példában kapott termékek oldási sebességét az I. és II. közegben a 7. táblázat mutatja.
7. táblázat
| oldódás (%) | |||||||
| óra | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| 20. példa | I. közeg | 66,5 | 89,3 | 97,5 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| 11. közeg | 76,7 | 88,5 | 90,5 | 90,3 | 90,6 | 90,8 |
| oldódás (%) | |||||||
| óra | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| 21. példa | I. közeg | 36,6 | 50,0 | 58,8 | 65,9 | 71,7 | 76,3 |
| 11. közeg | 36,8 | 48,4 | 71,8 | 78,5 | 81,8 | 82,5 |
Amint a 7. táblázatból látható, a jelen finomszemcsés granulátum az AD-5467 hatóanyagot majdnem állandó sebességgel adja le még különböző pH-jú környezetben is, és a jelen mátrixokban a poliglicerin zsírsav-észterének arányát változtatva a pH-tól függetlenül gyors oldódási sebességű (20. példa) vagy lassú oldódási sebességű (21. példa) granulátumot állíthatunk elő.
(SD-típusú, 8-hetes, hím) patkányból álló csoportban mindegyik állatnak a 20. és 21. példában kapott, AD-5467 hatóanyagot tartalmazó finomszemcsés granulátum-készítményt, illetve összehasonlításként 5 vegyes%-os vizes gumiarábikum szuszpenzióban 4 mg/ml AD-5467 oldatát adtuk be.
Mindegyik anyagot koplaltatott állatoknak adtuk be 10 mg AD-5467/kg (testtömeg) tartalmú dózisban, és meghatároztuk annak vérben lévő koncentrációját (8. táblázat).
8. táblázat
A vérben lévő koncentráció (pg/ml)
| óra | 0,25 | 0,5 | 1 | 1.5 | 2 | 3 | 5 | 7 |
| 20. példa | 0,75 | 2,30 | 3,14 | 2,22 | 1,19 | 0,52 | 0,53 | 0,23 |
| 21. példa | 0,16 | 0,73 | 0,88 | 1,12 | 1,23 | 0,79 | 0,57 | 0,69 |
| 5 vegyes% vizes gumiarábikumban lévő szuszpenzió | 5,97 | 2,85 | 1,38 | 0,70 | 0,41 | 0,20 | 0,20 | 0,13 |
A 8. táblázat a következő tényeket mutatja:
Gumiarábikum AD-5467 hatóanyagot tartalmazó vizes szuszpenziójának beadása esetén az AD-5467 vérben lévő koncentrációja 15 perc múlva eléri a csúcsot, és ezt követően gyorsan csökken. Ezzel szemben a jelen, 20. vagy 21. példa szerinti finomszemcsés granulátum 1, illetve 2 óra múlva mutat csúcsot. A jelen finomszemcsés granulátumok leadásszabályzó képessége ezért kitűnő.
22. példa (92 g, a Sakamoto Yakuhin Co. által gyártott) sztearil-mono(deka)gliceridet 90 ’C-ra történő hevítés útján megolvasztottunk, és (18 g) ipriflavont adtunk hozzá, és az elegyet 90 ’C hőmérsékleten tartva 30 perc időtartamú keverés útján diszpergáltuk, majd az 1. példa szerinti eljárással kezelve „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk. A finomszemcsés granulátumot orálisan 4 (19
HU 211 615 A9 éves, mintegy 10 kg testtömegű) vadászkopónak adtuk be egyenként 200 mg ipriflavont tartalmazó dózisban, és a vérben meghatároztuk a 7-hidroxi-3-fenil-4H-lbenzopiran-4-on (az ipriflavon fő anyagcsereterméke) koncentrációját. Az eredményeket a 9. táblázatban mutatjuk be. Összehasonlításként 200 mg ipriflavon 5 vegyes%-os vizes gumiarábikum-szuszpenzióban lévő diszperzióját (a továbbiakban „szuszpenzió” alakban rövidítve) alkalmaztuk.
9. táblázat
A vérben lévő koncentráció (pg/ml)
| óra | 0,25 | 0,5 | 1 | 1,5 | 2 | 3 | 5 | 7 |
| 20. példa | 43,1 | 120,7 | 198 | 187,1 | 209,2 | 219,5 | 125,7 | 121,7 |
| szusz- pen- zió | 0,1 | 7,2 | 10,3 | 21,9 | 33,0 | 25,0 | 32,1 | 25,6 |
Amint a 9. táblázatból látható, a szuszpenzióval összehasonlítva a 22. példában kapott, jelen finomszemcsés granulátumból az ipriflavon abszorpciója egészen 10-szeresig terjedő értéket ér el, és hosszabb időtartamra terjed ki.
23. példa (1) (860 g) PS-310 és (100 g) MS-310 márkanevű termékeket 90 ’C-ra történő hevítés útján együtt megolvasztottunk, és 90 g fenil-propanol-amint adtunk hozzá, és az elegyet 90 °C-on tartva 30 perc időtartamú keverés útján diszpergáltuk, ezt követően az 1. példa szerinti eljárással kezelve „30/42 mesh” (0,59/0,40 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk.
(2) A fenti (1) szerint kapott (300 g) finomszemcsés granulátumot (FD-3S típusú, Fuji Sangyo Co„ Japán gyártmányú) örvényágyas szárítóberendezésbe vittük be. és (TC-5R márkanevű, Shinetsu Chemical Co., japán gyártmányú) hidroxi-propil-metil-cellulóz 5 vegyes%-os vizes oldatát porlasztottuk rá, a bemenő levegő hőmérsékletét 45 ’C-ra, a granulátum hőmérsékletét 35 “C-ra szabályoztuk, ezáltal bevont finomszemcsés granulátumot kaptunk.
A 23. példa (1) és (2) szakaszai szerint kapott finomszemcsés granulátumból a fenil-propanol-amin vízben való oldódási sebességét a 10. táblázatban mutatjuk be.
10. táblázat
| Oldódás óra | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 23 (1) példa szerinti finomszemcsés granulátum | 22,9 | 31,3 | 37,8 | 38,6 |
| 23 (2) példa szerinti bevont finomszemcsés granulátum | 18,8 | 27,0 | 33,5 | 34,9 |
Amint a 10. táblázatból látható, a jelen finomszemcsés granulátum majdnem változatlan kibocsátási sebességet mutat bevonás előtt és után, leadásszabályzó képessége stabil.
24. példa (1) (800 g) PS-310 és (100 g) MS-310 márkanevű termékeket 90 'C-ra történő hevítés útján együtt megolvasztottunk és (100 g) kaffeint adtunk hozzá, és az elegyet 90 ’C-on tartva 30 perc időtartamú keverés útján diszpergáltuk, ezt követően az 1. példa szerinti eljárással kezelve „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk.
(2) A fenti (1) szerint kapott (250 g) finomszemcsés granulátumot (FD-3S típusú, Fuji Sangyo Co., japán gyártmányú) örvényágyas szárítóberendezésbe vittük be, és hidroxi-propilmetil-cellulóz 5 vegyes%-os etanolos oldatát porlasztottuk rá, a bemenő levegő hőmérsékletét 45 ’C-ra, a granulátum hőmérsékletét 35 ’C-ra szabályoztuk, ezáltal bevont finomszemcsés granulátumot kaptunk.
25. példa
A 24 (1) példában kapott (100 g) finomszemcsés granulátumot, (90 g) Avicel márkanevű terméket, (10 g Ac-Di-Sol márkanevű) nátrium-karboxi-metil-cellulózt (gyártó cég: FMC-Asahi Kaséi Kogyo Co„ Japán) és (0,6 g) magnézium-sztearátot összekevertünk, és tabletták előállítására 10 mm átmérőjű (sík) nyomórúddal 1,99 kN/cm2 (0,2 t/cm2) nyomásnál tablettáztuk.
A 24. példában kapott finomszemcsés granulátumból és a 25. példában kapott tablettákból a kaffein kioldódási sebességét all. táblázatban mutatjuk be.
77. táblázat
| oldódás (%) | ||||||
| óra | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Finomszemcsés granulátum | 16,1 | 24,5 | 33,4 | 38,3 | 43,8 | 46,5 |
| Bevont finomszemcsés granulátumból készült tabletták | 17,2 | 27,8 | 36,7 | 45,5 | 48,9 | 51,4 |
Amint all. táblázatból látható, a kaffein leadása a bevont finomszemcsés granulátum tablettázása útján előállított tablettákból (25. példa) azonos sebességű, mint a tablettákká nem sajtolt bevont finomszemcsés granulátumból (24. példa), és mindkét készítmény stabil leadásszabályzó képességet mutat.
26. példa (64 g) PS-310 és (16 g) MS-310 márkanevű terméket 90 ’C-ra történő hevítés útján együtt megolvasztottunk, és 20 g delaprilt adtunk hozzá, és az elegyet 70 ’C hőmérsékleten tartva 30 perc időtartamú keverés útján diszpergáltuk, majd az 1. példa szerinti eljárással kezelve „60/80 mesh” (0,25/0,18 mm) gömbalakú, finomszemcsés granulátumot kaptunk. A delapril oldódási sebességét a finomszemcsés granulátumból a 13. táblázat mutatja.
HU 211 615 A9
13. táblázat
| oldódás (%) | ||||||
| óra | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| „60/80 mesh” (0,25/0,18 mm) finomszemcsés granulátum | 48,3 | 74,1 | 85,5 | 90,1 | 92,3 | 93,0 |
A fenti eljárásban kapott finomszemcsés granulátumot éjszakán keresztül koplaltatok patkánynak adtuk be 20 mg delapril/kg dózisban, és a vérben meghatároztuk az [N-{N[(S)-l-karboxi-3-fenil-propil]L-alanil}-N-indan-2-il]-glicin (a derapuril-hidroklo5 rid anyagcsereterméke) koncentrációját, és az adatokat a 14, táblázatban mutatjuk be. Összehasonlításként 5 vegyes%-os vizes gumiarábikum-szuszpenzióban (4 mglml) derapuril-hidroklorid oldatot használtunk.
14. táblázat
A vérben lévő koncentráció (pg/ml)
| óra | 0,25 | 0,5 | 1 | 1,5 | 2 | 3 | 5 | 7 |
| 60/80 mesh (0,25/0,18 mm) finomszemcsés granulátum | 0,881 | 0,816 | 0,785 | 0,647 | 1,07 | 0,387 | 0,115 | 0,052 |
| delapril-hidroklorid szuszpenziója 5 vegyes%-os vizes gumiarábikumban | 5,46 | 4,63 | 0,875 | 0,427 | 0,221 | 0,200 | 0,090 | 0,007 |
Amint a 14. táblázatból látható, delapril-hidroklorid-oldat beadása esetén azt figyelhetjük meg, hogy a vérben koncentrációja gyorsan eltűnik, de a jelen fi- 25 nomszemcsés granulátum az oldódási sebességnek megfelelően hosszabb időn át fenntartja a hatóanyag koncentrációját.
27. példa (8 g) MS-310, (32 g) PS-310 márkanevű termékeket és (40 g, TS-310 márkanevű, a Sakamoto Yakuhin Co., Japán által gyártott) tri(mono)gliceridet hevítés útján együtt megolvasztottunk és az elegy hőmérsékletét 70 °C-ra állítottuk be, majd 20 g delaprilt adtunk hozzá, és 30 perc időtartamú keverés útján diszpergáltuk, ezt követően az 1. példa szerinti eljárással kezelve „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) finomszemcsés granulátumot kaptunk.
28. példa
A 27. példában kapott (250 g) finomszemcsés granulátumot (FD-35, Fuji Sangyo Co., Japán gyártmányú) örvényágyas szárítóberendezésbe vittünk be, és bevonás céljából hidroxi-propil-cellulóz 5 vegyes%-os etanolos oldatát porlasztottuk rá, ennek során a befúvott levegőt 45 °C-ra, a granulátumot 35 °C-ra szabályoztuk, ezáltal bevont finomszemcsés granulátumot kaptunk.
29. példa
A28. példában kapott (100 g) bevont, finomszemcsés granulátumot, (90 g) Avicel® márkanevű terméket, (10 g Ac-Di-Sol kereskedelmi nevű nátrium-karboxi-metilcellulózt (gyártó cég: FMC-Asahi Kaséi Kogyo Co., Japán) és (0,6 g) magnézium-sztearátot összekevertünk, és tabletták előállítására 10 mm átmérőjű (sík) nyomórúddal 1,99 kN/cm2 (0,2 t/cm2) nyomással tablettáztuk.
A derapuril-hidroklorid oldódási sebességét a 27.,
28. és 29. példák szerinti finomszemcsés granulátumból, bevont granulátumból vagy tablettákból a 15. táblázat mutatja.
75. táblázat
| oldódás (%) | ||||||
| óra | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 27. példa | 56,9 | 83,3 | 89,8 | 89,9 | 89,2 | 90,6 |
| 28. példa | 51,5 | 78,4 | 89,2 | 92,6 | 93,1 | 92,5 |
| 29. példa | 62,9 | 85,9 | 89,5 | 91,0 | 91,9 | 92,5 |
Amint a 15. táblázatból látható, a delapril-hidroklorid leadása a jelen, bevont finomszemcsés granulátumból (28. példa) vagy a bevont, finomszemcsés granulátum tablettázása útján kapott tablettákból (29. példa) a bevonás előtti finomszemcsés granulátumhoz (27. példa) viszonyítva változatlan, és ezek közül mindegyik stabil és tartós oldódást mutat.
30. példa (65,6 g) PS-310 és (9,4 g) MS-310 márkanevű termékeket 90 ’C-on együtt megolvasztottunk, és (25 g) delapril-hidrokloridot adtunk hozzá, és az elegyet 70 °C-on tartva 30 perces keverés útján diszpergáltuk, majd az 1. példa szerinti eljárással kezelve „42/60 mesh” (0,40/0,25 mm) gömbalakú finomszemcsés granulátumot kaptunk.
A delapril-hidroklorid leadása a finomszemcsés granulátumból 40 ’C-os tárolást követően a 16. táblázatban látható.
16. táblázat
| oldódás (%) | ||||||
| óra | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| közvetlenül gyártás után | 38,4 | 57,1 | 74,3 | 83,2 | 85,7 | 86,8 |
| 40’C-on 10 nap tárolás után | 38,9 | 58,8 | 73,2 | 80,7 | 83,8 | 84,1 |
| 40 ’C-on 3,5 hónap tárolás után | 35,8 | 53,2 | 66,2 | 74,5 | 79,0 | 81,7 |
HU 211 615 A9
Amint a 16. táblázatból látható, a jelen finomszemcsés granulátum akár hosszú idejű tárolás után is kitűnő leadásszabályzó képességet mutat, ami igazolja, hogy az rendkívül stabil, szabályzott hatóanyagleadású készítmény.
31. példa
Kapszulakészítmények előállítására a 17. példában kapott finomszemcsés granulátumot J. P. 11. Ed. szerinti 1. számú kapszulákba töltöttük,
32. példa
Tabletták előállítására a 18. példában kapott finomszemcsés granulátumot 6 mm átmérőjű (sík) nyomórúddal 0,99 kN/cm2 (0,1 t/cm2) nyomáson tablettáztuk.
33. példa
A 24 (1) példához hasonló módon percenként 900 fordulaté koronggal, (800 g) PS-310, (100 g) MS-310 márkanevű termékeket és (100 g) kaffeint alkalmazva „12/48 mesh” (1,7/0,48 mm) granulátumot kaptunk.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (19)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Mátrixkészítmény, amely gyógyászati hatóanyagot tartalmaz olyan mátrixban diszpergálva, amely környezeti hőmérsékleten szilárd, és poliglicerin zsírsavészterből áll vagy azt tartalmaz.
- 2. Finomszemcsés granulátum vagy granulátum, amely gyógyászati hatóanyagot tartalmaz olyan mátrixban diszpergálva, amely környezeti hőmérsékleten szilárd, és poliglicerin zsírsav-észteréből áll vagy azt tartalmaz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti mátrixkészítmény, amely a mátrixban mikrokristályos viaszt tartalmaz.
- 4. A 2. igénypont szerinti finomszemcsés granulátum vagy granulátum, amely a mátrixban mikrokristályos viaszt tartalmaz.
- 5. A 2. vagy 4. igénypont szerinti finomszemcsés granulátum vagy granulátum, ahol a finomszemcsés granulátum vagy granulátum bevonóanyaggal van bevonva.
- 6. Kapszula, amely beletöltve a 2. vagy 5. igénypont szerinti finomszemcsés granulátumot vagy granulátumot tartalmaz.
- 7. Tabletta, amely a 2. vagy 5. igénypont szerinti finomszemcsés granulátum vagy granulátum tablettázása útján van előállítva.
- 8. A 7. igénypont szerinti tabletta, amely szétesést fokozó szert tartalmaz.
- 9. Finomszemcsés granulátum vagy granulátum, amely gyógyászatilag hatásos savas alkotórészt és vízben oldhatatlan vagy vízben csekély mértékben oldható szilárd bázist tartalmaz olyan mátrixban diszpergálva, amely környezeti hőmérsékleten szilárd, és poliglicerin zsírsav-észteréből áll vagy azt tartalmaz.
- 10. Finomszemcsés granulátum vagy granulátum, amely gyógyászatilag hatásos bázikus alkotórészt és bélben oldódó anyagot tartalmaz olyan mátrixban diszpergálva, amely környezeti hőmérsékleten szilárd, és poliglicerin zsírsavészteréből áll vagy azt tartalmaz.
- 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti finomszemcsés granulátum vagy granulátum, amely bevonóanyaggal van bevonva.
- 12. Kapszula, amely beletöltve 9., 10. vagy 11. igénypont szerinti finomszemcsés granulátumot vagy granulátumot tartalmaz.
- 13. Tabletta, amely a 9., 10. vagy 11. igénypont szerinti finomszemcsés granulátum vagy granulátum tablettázása útján van előállítva.
- 14. A 13. igénypont szerinti tabletta, amely szétesést fokozó szert tartalmaz.
- 15. Környezeti hőmérsékleten szilárd, poliglicerin zsírsavészteréből álló vagy azt tartalmazó mátrix alkalmazása szabályozott hatóanyagleadású készítmény előállítására.
- 16. Az 1. igénypont szerinti mátrixkészítmény, amely lényegében megfelel az 1-30. vagy 33. példák bármelyikében leírtaknak.
- 17. A 2. igénypont szerinti finomszemcsés granulátum, amely lényegében megfelel az 1-30. példák bármelyikében leírtaknak.
- 18. A 6. igénypont szerinti kapszula, amely lényegében megfelel a 31. példában leírtaknak.
- 19. A 7. igénypont szerinti tabletta, amely lényegében megfelel a 32. példában leírtaknak.Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Gyurcsekné Philipp Clarisse osztályvezető ARCANUM Databases - BUDAPEST
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28299488 | 1988-11-08 | ||
| JP29437988 | 1988-11-21 | ||
| JP1259674A JP2893191B2 (ja) | 1988-11-08 | 1989-10-03 | 放出制御性マトリックス剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211615A9 true HU211615A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=27334835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00640P HU211615A9 (en) | 1988-11-08 | 1995-06-30 | Sustained release preparations |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0368247B1 (hu) |
| AT (1) | ATE106239T1 (hu) |
| AU (2) | AU645003B2 (hu) |
| CA (1) | CA2002363C (hu) |
| DE (1) | DE68915695T2 (hu) |
| DK (1) | DK555389A (hu) |
| HU (1) | HU211615A9 (hu) |
| NZ (1) | NZ231281A (hu) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1241079B (it) * | 1990-03-23 | 1993-12-29 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti ipriflavone,procedimento per la loro preparazione e relativo impiego terapeutico |
| US5290569A (en) * | 1990-04-12 | 1994-03-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Coated composition and its preparation process |
| DK0452145T3 (da) * | 1990-04-12 | 1996-12-02 | Shionogi & Co | Overtrukket præparat og fremstilling deraf |
| IE65045B1 (en) * | 1990-04-28 | 1995-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Granulated preparations and method of producing the same |
| WO1992018106A1 (en) * | 1991-04-16 | 1992-10-29 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method of manufacturing solid dispersion |
| TW209174B (hu) | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DE4131562A1 (de) * | 1991-09-18 | 1993-03-25 | Medac Klinische Spezialpraep | Arzneistofftraeger aus festen lipidteilchen-feste lipidnanosphaeren (sln) |
| YU87892A (sh) * | 1991-10-01 | 1995-12-04 | Eli Lilly And Company Lilly Corporate Center | Injektibilne formulacije produženog otpuštanja i postupci za njihovo dobijanje i primenu |
| MX9300110A (es) * | 1992-01-13 | 1994-07-29 | Gerhard Gergely | Preparacion farmaceutica en la forma de una tableta de efervescencia o de desintegracion o de un granulado de tipo instanteneo y procedimiento para su preparacion. |
| EP0663818A4 (en) * | 1992-09-03 | 1996-04-24 | Ibah Inc | TASTE-COVERING PHARMACEUTICAL SUMMARY AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME. |
| ES2180548T3 (es) * | 1992-10-16 | 2003-02-16 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Metodo de obtencion de matrices de cera. |
| IL119660A (en) | 1993-05-10 | 2002-09-12 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
| JPH07112940A (ja) * | 1993-08-26 | 1995-05-02 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性非経口投与製剤およびその製造方法 |
| GB2281697A (en) * | 1993-09-14 | 1995-03-15 | Euro Celtique Sa | Laxative compositions in capsules |
| KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
| US5891471A (en) | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
| US5843480A (en) | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
| US5430021A (en) * | 1994-03-18 | 1995-07-04 | Pharmavene, Inc. | Hydrophobic drug delivery systems |
| GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| AU6422798A (en) * | 1997-03-25 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Stabilized urease inhibitor |
| US5891476A (en) * | 1997-12-22 | 1999-04-06 | Reo; Joe P. | Tastemasked pharmaceutical system |
| US6423345B2 (en) | 1998-04-30 | 2002-07-23 | Acusphere, Inc. | Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery |
| DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
| JP4310605B2 (ja) * | 2001-05-25 | 2009-08-12 | 大塚製薬株式会社 | 医薬用組成物 |
| HRP20020124A2 (en) * | 2002-02-11 | 2003-10-31 | Pliva D D | Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping |
| SE0200475D0 (sv) * | 2002-02-15 | 2002-02-15 | Ltp Lipid Technologies Provide | Oral farmaceutisk beredning |
| SE0201922D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Ltp Lipid Technologies Provide | Koagulationshindrande komposition (Anticoagulant Composition) |
| NZ555693A (en) | 2004-12-27 | 2010-10-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Matrix type sustained-release preparation containing donepezil |
| US20060275228A1 (en) * | 2005-05-09 | 2006-12-07 | Bissett Donald L | Skin care compositions containing idebenone |
| WO2010103539A2 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Dinesh Shantilal Patel | Sustained release oral formulation of vinpocetine |
| WO2011121989A1 (ja) * | 2010-03-29 | 2011-10-06 | 株式会社カネカ | 被覆用油脂組成物及びそれを用いた粒子状組成物 |
| JP7376582B2 (ja) * | 2018-10-22 | 2023-11-08 | イーオーイー オレオ ゲーエムベーハー | 成形体への圧縮を目的とした粉末材料用添加剤 |
| WO2020083412A1 (de) | 2018-10-22 | 2020-04-30 | Ioi Oleo Gmbh | Additiv für ein zur verpressung zu formkörpern vorgesehenes pulver |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3857933A (en) * | 1969-10-17 | 1974-12-31 | Hoechst Ag | Process for the manufacture of a drug dosage form permitting controlled release of active ingredient |
| DE3224619A1 (de) * | 1981-07-14 | 1983-05-19 | Freund Industrial Co., Ltd., Tokyo | Orale pharmazeutische zusammensetzung |
| JPS5951214A (ja) * | 1982-09-16 | 1984-03-24 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | バイオアベイラビリテイの高い薬剤の製造方法 |
| DE3524003A1 (de) * | 1985-07-04 | 1987-01-08 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Arzneimittelgranulat mit verzoegerter wirkstofffreisetzung und verfahren zu seiner herstellung |
| CA1331559C (en) * | 1986-04-21 | 1994-08-23 | Jon Joseph Kabara | Antimicrobial preservative compositions and methods |
| JP2818220B2 (ja) * | 1988-11-04 | 1998-10-30 | フロイント産業株式会社 | 食品用の含水有機溶剤抽出物含有組成物および医薬用の含水有機溶剤抽出物含有組成物、並びにそれらの製造方法 |
-
1989
- 1989-11-06 NZ NZ231281A patent/NZ231281A/xx unknown
- 1989-11-06 AU AU44437/89A patent/AU645003B2/en not_active Ceased
- 1989-11-07 AT AT89120607T patent/ATE106239T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-07 DK DK555389A patent/DK555389A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-07 EP EP89120607A patent/EP0368247B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-07 CA CA002002363A patent/CA2002363C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-07 DE DE68915695T patent/DE68915695T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-13 AU AU38561/93A patent/AU3856193A/en not_active Abandoned
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00640P patent/HU211615A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68915695D1 (de) | 1994-07-07 |
| AU645003B2 (en) | 1994-01-06 |
| DE68915695T2 (de) | 1994-09-15 |
| AU3856193A (en) | 1993-08-26 |
| EP0368247A3 (en) | 1991-05-08 |
| NZ231281A (en) | 1991-01-29 |
| EP0368247B1 (en) | 1994-06-01 |
| ATE106239T1 (de) | 1994-06-15 |
| CA2002363C (en) | 1999-09-07 |
| EP0368247A2 (en) | 1990-05-16 |
| CA2002363A1 (en) | 1990-05-08 |
| DK555389D0 (da) | 1989-11-07 |
| AU4443789A (en) | 1990-06-21 |
| DK555389A (da) | 1990-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211615A9 (en) | Sustained release preparations | |
| US5399357A (en) | Sustained release preparations | |
| AU642205B2 (en) | Coatings for stable sustained release preparations | |
| US5731006A (en) | Gastrointestinal mucosa-adherent granules, pharmaceutical preparations and a coating composition | |
| JP2558396B2 (ja) | 放出制御型製剤 | |
| US5215755A (en) | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets | |
| EP0717986B1 (en) | Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally, dextromethorphan | |
| RU2385712C2 (ru) | Рецептура с контролируемым высвобождением | |
| EP1207860B1 (en) | Controlled release pellet formulation | |
| US20170281558A1 (en) | Oral pharmaceutical formulation in the form of an aqueous suspension of microcapsules for the modified release of active principle(s). | |
| CA2063141C (en) | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets | |
| JPH05237A (ja) | 粒状物およびその製造方法 | |
| JPS63166838A (ja) | 経口投与用液体製剤 | |
| SK372092A3 (en) | Flavour masking pharmaceutical agent | |
| IL131508A (en) | Micronexulatory formulations and controlled dispersion of isoflavins from rich masses of sesame and other plants | |
| KR20060095863A (ko) | 수용성 의약을 함유하는 제약학적 조성물 | |
| EP0350701A2 (en) | Pharmaceutical cmpositions for oral administration having analgesic and anti-inflammatory activity, possessing excellent palatability and being free of irritating effects on mucous membranes | |
| IE58439B1 (en) | Therapeutic particles | |
| JPH0530810B2 (hu) | ||
| JPH024575B2 (hu) | ||
| JP2760012B2 (ja) | 持続性細粒剤 | |
| JP2729494B2 (ja) | 安定な細粒剤 |