HU211557A9 - Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents

Description

(72) Feltalálók: (73) Szabadalmas:

Matsuo, Masaaki, Osaka (JP) Fujisawa Pharmaceutical Co, Ltd., Osaka (JP)

Ogino, Takashi, Nara (JP)

Igari, Norihiro, Hyogo (JP) Képviselő:

Seno, Hachiro, Osaka (JP) S.B.G. & K. Budapesti Nemzetközi Szabadalmi

Shimomura, Kyoichi, Osáka (JP) Iroda, Budapest (54) Tiazolszármazékok, eljárás előállításukra, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Az átmeneti oltalom az 1-6. és 8. igénypontokra vonatkozik.

HU 211 557 A9

A leírás terjedelme: 28 oldal (ezen belül 5 lap ábra)

Közelebbről a találmány tárgya új, farmakológiai aktivitással rendelkező tiazol-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása és ezek alkalmazási módjai.

A találmány egyik tárgya ennek megfelelően eljárás új és hasznos tiazol-származékok és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására.

A találmány egy további tárgya eljárás az ilyen tiazol-származékokat vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Ugyancsak a találmány tárgya eljárás az említett tiazol-származékok vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik alkalmazására a reumatizmus, nefritisz, trombocitopénia, daganatok vagy daganatellenes szerek mellékhatásainak kezelésére emberben és állatban.

A találmány szerinti diazol-származékok újak és az (I) általános képlettel írhatók le; e képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal helyettesített acil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-, karboxi-csoport vagy halogénatom,

A jelentése -C(=NOR⁴)- általános képletű csoport, ahol

R⁴ jelentése rövidszénláncú alkil-csoport,

-S—>(O)_m vagy -CH₂S-^(O)_Tn általános képletű csoport, ahol m jelentése 0, 1 vagy 2 és adott esetben rövidszénláncú alkil-, amino-, hidroxil- vagy halo-(rövidszénláncú)-akil-csoporttal helyettesített nitrogéntartalmú telítetlen heterociklusos csoport.

A találmány szerinti (I) általános képletű célvegyületek a következő eljárásokkal állíthatók elő; 1-6. eljárás (1. az ábrákat); a képletekben

R¹, R², R³, R⁴ és A jelentése az előbbiekben megadott, R⁵ jelentése halogénatommal adott esetben helyettesített acil-csoport,

R⁶ jelentése acil-amino-csoport,

X jelentése halogénatom, értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 1 és q értéke 1 vagy 2, feltéve, hogy ha n=l, akkor q=2.

A (Π) általános képlet körébe tartozó kiindulási anyagok egy csoportja az A. eljárással állítható elő; e képletekben R¹ és X jelentése az előbbiekben megadott és

R⁷ jelentése rövidszénláncú alkil- vagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport.

Az előbbiekben és a leírás következő részeiben a találmány oltalmi körébe tartozó különböző meghatározásokra vonatkozó megfelelő példákat és szemléltető magyarázatokat részletesen a következőkben fejtjük ki.

A „rövidszénláncú” kifejezés - hacsak másként nem jelezzük - 1-6 szénatomot jelent.

Megfelelő „rövidszénláncú alkil”-csoport lehet egy egyenes vagy elágazó csoport, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, hexil- stb. csoport.

A „hirdoxi-(rövidszénláncú)-alkil”- és a „halogén(rövidszénláncú)-alkil”-kifejezésekben szereplő „rövidszénláncú alkil”-csoportok megfelelő példáiként az előbbiekben felsoroltakra hivatkozhatunk.

Megfelelő „halogén-(rövidszénláncú)-alkil”-csoport lehet pl. egy „monohalogén-(rövidszénláncú)-alkil”-, (pl. klór-metil-, bróm-metil-, fluor-metil- stb.), „dihalogén-(rövidszénláncú)-alkil”- (pl. diklór-metil-, dibróm-metil-, difluor-metil- stb.j-csoport, és egy „trihalogén-(rövidszénláncú)-alkil”- (pl. triklór-metil-, tribróm-metil, trifluor-metil-, trifluor-etil- stb.j-csoport.

Megfelelő „rövidszénláncú alkoxi”-csoport lehet a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, hexil-oxi- stb. csoport.

Megfelelő „halogénatom” a fluor-, klór-, bróm- és jódatom.

A megfelelő „acil”-csoportok közé tartozik egy alifás acil-, aromás acil- vagy aromás csoporttal, ill. csoportokkal helyettesített alifás acil-csoport.

Az alifás acil-csoportok telített vagy telítetlen, aciklusos vagy gyűrűs csoportok lehetnek; ilyenek pl. a következők:

- rövidszénláncú alkanoil-csoport (pl. formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoil- stb.),

- rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport (pl. metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- stb.),

- rövidszénláncú alkán-szulfonil- (pl. metán-szulfonil-, etán-szulfonil-, propán-szulfonil-, butánszulfonil-, pentán-szulfonil-, hexán-szulfonilstb.)-csoport,

- rövidszénláncú alkenoil- (pl. akriloil-, metakriloil-, krotonoil- stb.j-csoport,

- karbamoil- stb. csoport.

Az aromás acil-csoportok közé tartoznak az aroil(pl. benzoil-, toluoil-, xiloil- stb.)-csoportok és hasonló csoportok.

Az egy vagy több aromás csoporttal helyettesített alifás acil-csoportok közé tartoznak pl. a következők:

- aril-(rövidszénláncú)-alkanoil- pl. fenil-(rövidszénláncú)-alkanoil-)-csoportok, így a fenil-acetil-, fenil-propionil-, fenil-hexanoil-csoport stb.,

- aril-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-, pl. fenil(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- (mint benziloxi-karbonil-, fenetil-oxi-karbonil- stb.j-csoport,

- fenoxi-(rövidszénláncú)-alkanoil- (pl. fenoxiacetil-, fenoxi-propionil- stb.j-csoport és hasonlók.

Az „acil-amino”-csoportban szereplő „acil”-csoport megfelelő példáiként az előbbiekben hivatkozott csoportokra utalhatunk.

Megfelelő „nitrogéntartalmú telítetlen heterociklusos csoport” lehet egy olyan csoport, amely legalább 1 nitrogénatomot tartalmaz; ide tartozhatnak a megfelelő monociklusos vagy policiklusos heterociklusos csoportok. A heterociklusos csoport előnyösen 1—4 nitrogénatomot tartalmazó, 3-6-tagú telítetlen heterociklusos csoport lehet, amilyenek pl. a következők:

pirrolil-, pirrolinil-, imidazolil-, pirazolil-, piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil-, triazolil- (pl. 4H-1,2,4-triazolil-, 1 Η-1,2,3-triazolil-, 2H-l,2,3-triazolilstb.), tetrazolil- (pl. ΙΗ-tetrazolil-, 2H-tetrazolil- stb.)csoport.

Kitüntetett heterociklusos csoportok továbbá a következők:

- 1-5 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen kondenzált heterociklusos csoportok, pl. indolil-, izoindolil-, indolizinil-, benzimidazolil-, kinolil-, izokinolil-, indazolil-, benzotriazolil-, tetrazolo-piridazinil- [pl. tetrazolo( 1,5-b)piridazinil- stb.]-csoport stb.,

- 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen 3-6 tagú hetero-monociklusos csoport, pl. oxazolil-, izoxazolil-, oxadiazolil-, pl. 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, 1,2,5oxadiazolil- stb. csoport és hasonlók,

- 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen kondenzált heterociklusos csoport (pl. benzoxazolil-, benzoxadiazolil- stb. csoport),

- 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen 3-6-tagú hetero-monociklusos csoport, pl. tiazolil-, tiadiazolil- (pl. 1,2,4-tiadiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, 1,2,5-tiadiazolil- stb.)-csoport stb.,

- 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, pl. benzotiazolil-, benzo-tia-diazolil- stb. csoport és hasonlók.

Ezek a „heterociklusos csoportok” 1—4 helyettesítőt, pl. az előbbiekben bemutatott rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű célvegyületek megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható sói a szokásos nemtoxikus sók. Ezek közé tartoznak

- a szerves savakkal képezett sók, pl. formiát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát stb.,

- szervetlen savakkal képezett sók, pl. hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát stb.,

- aminosavakkal képezett sók; megfelelő sav pl. az arginin, glutaminsav, ornitin stb.,

- fémsók, így alkálifémsók (pl. nátrium-, káliumsó stb.) és alkáliföldfémsók (pl. kalcium-, magnéziumsó stb.),

- ammóniumsók,

- szerves bázissal képezett sók; megfelelő szerves bázis pl. a trimetil-amin, trietil-amin, piridin-, pikolin, diciklohexil-amin, N,N’-dibenzil-etiléndiamin stb.

és hasonlók.

Ilyen vonatkozásban meg kell jegyeznünk, hogy az (la)—(Ip) vegyület a találmány oltalmi körébe tartozik, mint az (I) általános képlet körébe tartozó vegyület, ennek megfelelően az (Is)-(Ip) általános képletű vegyületek megfelelő sóinak azok tekinthetők, amelyekre az előbbiekben az (I) általános képletű cél vegyületekkel kapcsolatban hivatkoztunk.

Az (I) általános képletű célvegyületek és sóik előállítására irányuló eljárásokat részletesebben a következőkben mutatjuk be.

1. eljárás

Az (Ib) általános képletű vegyület vagy sója úgy állítható elő, hogy az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját dezacilezzük.

Ez a dezacilezési reakció megfelelő módszerekkel, pl. a hagyományos módon, mint hidrolízissel stb. végezhető el.

A hidrolízist előnyösen egy sav jelenlétében hajtjuk végre.

Megfelelő sav lehet egy szervetlen sav (pl. sósav, hidrogénbromid, kénsav stb.), egy szerves sav (pl. hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav stb.), egy savas ioncserélő gyanta stb.

Abban az esetben, ha a reakcióban szerves savat, pl, trifluor-ecetsavat vagy p-toluol-szulfonsavat alkalmazunk, előnyösen kation-megkötőszer (pl. anizol stb.) jelenlétében dolgozunk.

Ehhez a hidrolízishez a megfelelő savat az eltávolítandó acil-csoport minősége függvényében választhatjuk meg.

A hidrolízist rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen pl. a víz, metanol, etanol, propanol, terc-butanol, tetrahidrofurán, Ν,Ν-dimetil-formamid, dioxán vagy ezek elegyei. Oldószerként használhatjuk az előbbiekben említett savakat is, ha ezek folyékonyak.

A hidrolízises reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint hűtés közben, szobahőrmésékleten vagy melegítés mellett végezzük el.

Ebben az eljárásban, ha az (la) általános képletű vegyület vagy sója mint kiindulási anyag R³ helyén egy acil-amino-csoportot tartalmaz, ezt a csoportot ugyancsak átalakítjuk, amino-csoporttá.

2. eljárás

Az (Ic) általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.

A (II) és a (III) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű célvegyületek bázisokkal képezett sóiként említettünk.

Ezt a reakciót rendszerint oldószerben, pl. metanolban, etanolban, propanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban vagy bármely más szerves oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.

Abban az esetben, ha ebben a reakcióban a (III) általános képletű vegyület szabad alakját alkalmazzuk, a reakciót előnyösen egy szokásos bázis jelenlétében hajtjuk végre, amilyenek a következők:

- alkálifém-hidridek, pl. nátrium-, kálium-hidrid stb.,

HU 211 557 A9

- alkáliföldfém-hidridek, pl. kalcium-, magnézium-hidrid stb.,

- alkálifém-hidroxidok, pl. nátrium-, kálium-hidroxid stb.,

- alkálifém-karbonát, pl. nátrium-, kálium-karbonát stb.,

- alkálifém-hidrogénkarbonát, pl. nátrium-, kálium-hidrogénkarbonát stb.,

- alkálifém-fluorid, pl. kálium-fluorid, cézium-fluorid stb.,

- alkálifém-alkoxid, pl. nátrium-metilát, nátriumetilát, kálium-terc-butilát stb.,

- trialkil-amin, pl. trimetil-amin, trietil-amin stb.,

- pikolin, l,5-diazabiciklo(4,3,0)non-5-én, 1,4diazabiciklo(2,2,2)oktán, 1,5-diazabiciklo(5,4,0)undec-5-én stb.

A reakció hőmérséklete nem kritikus. A reakciót rendszerint szobahőrmésékleten vagy hűtés, melegítés vagy hevítés közben hajtjuk végre.

3. eljárás

Az (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (If) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidáljuk.

Ezen eljárás szerint az oxidációt a szokásos módon hajtjuk végre, egy olyan hagyományos oxidálószer alkalmazásával, amely képes egy kénatomot -SO- vagy -SO₂- csoporttá vagy egy -SO- csoportot -SO₂- csoporttá oxidálni.

Az ilyen oxidálószerekre megfelelő példák a következők:

- szervetlen persavak vagy sóik, pl. perjódsav, perkénsav stb. vagy nátrium- vagy kálium-sóik,

- szerves persavak vagy sóik, pl. perbenzoesav, 3-klór-perbenzoesav, perhangyasav, perecetsáv, klór-perecetsav, trifluor-perecetsav stb. vagy kálium- vagy nátrium-sóik,

- ózon, hidrogén-peroxid, karbamid-hidrogén-peroxid stb.

A rakciót előnyösen egy olyan vegyület jelenlétében hajtjuk végre, amely a periódusos rendszer Vb vagy VIb csoportjába tartozó fém származéka, pl. wolfrámsav, molibdénsav, vanádiumsav stb. vagy alkalmazhatjuk ezek egy alkálifémmel (pl. nátriummal, káliummal stb.), alkáli-földfémmel (pl. kalciummal, magnéziummal stb.) vagy ammóniával képezett sóit vagy vanádium-pentoxidot.

Az eljárás szerint az oxidációt rendszerint egy oldószerben hajtjuk végre, amilyen a víz, ecetsav, etil-acetát, kloroform, diklór-metán, tetrahidrofurán, dioxán, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy bármely más oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.

A reakció hőmérséklete tekintetében nincsenek különleges határok és a reakciót rendszerint szobahőrmésékleten vagy hűtés közben hajtjuk végre.

4. eljárás

Az (lk) általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ij) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénezzük.

Ebben a reakcióban megfelelő halogénezőszerkcnt a hagyományos reagenseket használhatjuk, pl. a következőket:

- halogének, pl. klór, bróm, jód stb.,

- szulfuril-halogenidek, pl. szulfuril-klorid, szulfuril-bromid, stb.,

- N-halogén-szukcinimid, pl. N-klór-szukcinimid, N-bróm-szukcinimid stb.,

- piridinium-hidrohalogenid-perhalogenid, pl. piridinium-hidrobromid-perbromid, piridiniumhidroklorid-perklorid stb.,

- kvatemer ammónium-perhalogenid, pl. fenil-trimetil-ammónium-perbromid stb.,

- omega-trihalo-acetofenon, pl. omega-tribrómacetofenon stb.,

- réz- vagy kálium-bromid, szelén-oxiklorid stb. Ezeket a halogénezőszereket a felhasznált (Ij) általános képletű kiindulási anyag minősége függvényében választhatjuk ki.

Ezt a reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre, amilyen a kloroform, metilén-klorid, szén-tetraklorid, ecetsav, hidrogénhalogenidek (azaz hidrogénbromid, hidrogénklorid stb.) és ecetsav elegye, víz, dimetil-formamid stb.

A reakció hőmérséklete nem kritikus. A reakciót rendszerint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés, ill. hevítés közben hajtjuk végre.

5. eljárás

Az (Iá) általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy egy (lb) általános képletű vegyületet vagy ennek az amino-csoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját acilezzük.

Az (lb) általános képletű vegyületnek az aminocsoporton képezett megfelelő reakcióképes származékai közé tartoznak a szokásos, amidáláshoz használt vegyületek, pl. az imino-típusú Schiff-bázis vagy ennek enamin típusú tautomerje - amelyet úgy állíthatunk elő, hogy egy (lb) általános képletű vegyületet egy karbonil-vegyülettel reagáltatunk egy szililszármazék - amelyet úgy állíthatunk elő, hogy egy (lb) általános képletű vegyületet egy szilil-vegyülettel, pl. trimetil-szilil-acetamiddal, bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal stb. reagáltatunk egy olyan származék, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy (lb) általános képletű vegyületet foszfor-trikloriddal vagy foszgénnel reagáltatunk stb.

Ebben a reakcióban megfelelő acilezőszerként alkalmazhatjuk pl. a következőket:

- szerves savak, pl. egy alkánsav, pl. hangyasav, ecetsav, propionsav stb.,

- aril-karbonsavak, pl. benzoesav, toluol-karbonsav stb., amelyek halogénatomot tartalmazhatnak,

- rövidszénláncú alkán-szulfonsav, pl. metán-szulfonsav stb.,

- aril-izocianát, pl. fenil-izocianát stb., amely halogént tartalmazhat és ezek reakcióképes származékai.

HU 211 557 A9

A megfelelő reakcióképes származék lehet egy hagyományos típusú vegyület, így

- savhalogenid, pl. savklorid, savbromid stb.,

- savazid.

- savanhidrid,

- aktív amid, aktív észter stb.

Ha acilezőszerként szabad savat alkalmazunk, az acilezési reakciót előnyösen egy szokásos kondenzáltatószer jelenlétében végezzük, amilyen az N,N-diciklohexil-karbodiimid stb.

Ezt a reakciót rendszerint oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen oldószer pl. a víz, tetrahidrofurán, kloroform, dioxán, piridin, metilén-klorid, Ν,Ν-dimetil-formamid stb.

A reakció hőmérséklete nem kritikus. A reakciót bármely hőmérsékleten - a hűtéstől a hevítésig - elvégezhetjük.

6. eljárás

Az (Ip) általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Io) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (VII) általános képletű hidroxil-amin-származékkal vagy sójával reagáltatjuk.

A (VII) általános képletű hidroxil-amin-származék megfelelő sója lehet egy hidrogén-halogenid (pl. hidroklorid stb.).

Ezt a reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre, amilyen a víz, alkohol (pl. metanol, etanol, propanol stb.), tetrahidrofurán, dioxán, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Abban az esetben, ha a (VII) általános képletű vegyület folyékony, ez szintén használható oldószerként.

A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót végezhetjük a hűtéstől a melegítésig vagy hevítésig terjedő hőmérsékleten.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületek és sóik előállítására irányuló eljárást részletesebben a következőkben írjuk le.

A. eljárás

A (II*) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénezzük.

A (II*) és a (VIII) általános képletű vegyületek sói ugyanazok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű célvegyületekkel kapcsolatban említettünk.

Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint a 4. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakció körülményei (pl. halogénezőszer, oldószer, a reakció hőmérséklete stb.) tekintetében a 6. eljárással kapcsolatban közöltekre hivatkozunk.

A célvegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik újak, farmakológiai aktivitást mutatnak és felhasználhatók pl. a következő betegségek kezelésében és megelőzésében:

reumatizmus (pl. reumás ízületi gyulladás stb.), nefritisz, trombocitopénia (pl. idiopátiás trombocitopénia purpura, szekunder trombocitopénia, egy tumorellenes szer - pl. mitomicin C stb. - által mellékhatásként kiváltott trombocitopénia stb.), daganatos betegségek, egy tumorellenes anyag által kifejtett mellékhatás (pl. testtömeg-csökkenés stb.) stb.

Az (I) általános képletű célvegyületek hasznosságának kimutatására a következőkben jellemezzük az (I) általános képletű vegyületek reuma-ellenes, nefritiszellenes és vérlemezkeszám növelő, valamint tumorgátló szerek mellékhatását csökkentő aktivitását.

Reumaellenes aktivitás

1. sz. teszt: Kollagén által indukált ízületi gyulladásra kifejtett hatás egérben Módszer:

db hím DBA/1 egérből álló csoportokat használtunk. II típusú szarvasmarha kollagént 0,1 N ecetsavban oldottunk és teljes Freund-f. adjuvánsban (CFA) emulgeáltunk. Az egereknek először 125 gg II típusú kollagént - CFA-ban - adtunk be intradermálisan, a farok-alapba. 21 nap után megismételtük azt az eljárást. Ezt követően a gyógyszert 3 héten át naponta egyszer adagoltuk és hetenként vizsgáltuk az egereket az ízületi gyulladás látható jelei kimutatására.

A gyógyszerhatás értékelésére egy „gyulladási indexet” alkalmaztunk. Az ízületi gyulladási indexet úgy kaptuk meg, hogy a végtagokat 0-3 jeggyel értékeltük, a következők szerint:

- az ízület duzzadása és eritéma - 1. fokozat

- látható ízületi rendellenesség - 2. fokozat és

- kimutatható ízületi merevség - 3. fokozat, és a négy végtagra vonatkozó értékeket összegeztük.

Eredmények:
a következő példák	dózis-szint
szerinti vegyületek	mg/kg	gátlás %
18	100	50
23	100	51
27	100	46
29	100	57
30	100	35
33	100	44
37	100	50
38	100	31
40	100	44

Nefritisz-ellenes aktivitás

2. sz. vizsgálat: A zöldes színű szövetképződéssel járó

GVH betegségre (az átültetett szövet reakciója a befogadó szervezettel szemben) kifejtett hatás (nefritisz)

Módszer:

Hathetes nőnemű egereket - (57BL)6xDBA(2)F! és DBA/2 - használtunk fel. A GVH szindrómát úgy indukáljuk, hogy (57BL)6xDBA(2)F| egerekbe 2 injekcióval - amelyek között 5 napot iktatunk be DBA/2 lépsejteket viszünk be. A második sejt-injekció után 3 nappal 8 napon át, naponta egyszer orálisan gyógyszert adagolunk.

A vesebetegség megállapítására a második sejt-injekció után 8 héttel mértük a proteinuriát. A szérumalbumin koncentrációját a vizeletben egyszeri radiális

HU 211 557 A9 immundiffúziós módszerrel határoztuk meg, nyúlból származó anti-egér szérumalbumin antiszérum felhasználásával. Csoportonként 10 egeret használtunk fel. A vegyületek nefritisz-ellenes aktivitását az albumin vizeletben való megjelenése gátlásával fejeztük ki.

Eredmények:
a következő példák	dózis-szint	albumin-gátlás
szerinti vegyületek	mg/kg	a vizeletben %
7	100	52
18	100	98
23	100	96
29	100	90
30	100	98
33	100	70
35	100	74
37	100	100
38	100	78

Vérlemezkeszámot növelő aktivitás

3. sz. teszt: A mitomicin C által csökkentett vérlemezkeszámra kifejtett növelő hatás

Módszer:

vagy 7 hetes hímnemű ddY egereknek 5 napon át naponta egyszer orálisan egy vizsgálandó vegyületet adunk be. Az állatokból tízes csoportokat képezünk. A vizsgálandó vegyülettel való kezelés 0., 2. és 4. napján i. v.

3,2 mg/kg mitomicin C-t (MMC) adunk be az egereknek.

A vérlemezkeszámot 5 nappal a vizsgálandó vegyülettel való utolsó kezelést követően határoztuk meg oly módon, hogy az egereket a plexus orbitalis-on keresztül véreztettük és automatikus vérminta-elemzővel megszámoltuk a vérlemezkéket. Az egyes csoportokban a vérlemezkeszámot azon csoport vérlemezkeszámának alapján (3) számítottuk ki, amely nem részesült a vizsgálandó vegyülettel kezelésben.

Eredmények:

a következő példák	dózis-szint	vérlemezke-
szerinti vegyületek	mg/kg	szám %
14	32	164
15	32	150
30	32	184
31	32	154
33	32	210
40	32	165
68	32	135

A tumorgátló anyagok mellékhatásaira kifejtett enyhítő aktivitás

4. sz. teszt: Az MMC hatására csökkent testtömeg visszaállítására kifejtett hatás Módszer:

vagy 7 hetes hímnemű ddY egereknek naponta egyszer, 5 napon át egy vizsgálandó vegyületet adunk be. Az állatokat tízes csoportokban használjuk fel. A kísérleti vegyülettel való kezelés 0., 2. és 4. napján i. v.

3,2 mg/kg MMC-t adunk be az egereknek. Az egerek testtömegét a 0. és a 8. napon mértük.

Ugyancsak a 0. és a 8. napon, kontrollként, mérjük azoknak az egereknek a testtömegét is, amelyeknek csupán MMC-t vittünk be és kísérleti vegyületet nem alkalmaztunk.

Eredmények:

	a vizsgálandó vegyület dózisa	testtömeg g
mg/kg	0. nap	8. nap
MMC + a 30. példa szerinti vegyület	100	32,7	31,1
MMC + a 31. példa szerinti vegyület	100	32,6	31,1
MMC + a 68. példa szerinti vegyület	100	32,6	30,2
MMC, vizsgálandó vegyület nélkül	-	32,6	28,6

egér adatainak átlaga alapján

Terápiás alkalmazásra az (I) általános képletű célvegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában használjuk fel, amilyenek a porok, finom granulátumok, granulumok, tabletták, drazsék, mirkokapszulák, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok stb. Kívánt esetben a következő segédanyagokat alkalmazhatjuk:

- hígítók vagy szétesést elősegítők, pl. szacharóz, laktóz, keményítő, kristályos cellulóz, kismértékben helyettesített hidroxipropil-cellulóz, szintetikus alumínium-szilikát stb.;

- kötőanyagok, pl. cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, poli-propil-pirrolidon, poli-vinil-pirrolidon, zselatin, arabmézga, polietilén-glikol stb.;

- színezőanyagok, édesítőszerek, kenőanyagok pl. magnézium-sztearát stb.

és hasonló anyagok.

A találmány szerinti készítmények adagolása függ a beteg korától, testtömegétől, állapotától stb. A gyógyszert általában orálisan adjuk be, napi 1 mg-1 g szinten. A találmány szerinti (I) általános képletű célvegyületet vagy sóját előnyösen napi 10 mg-100 mg dózisban adjuk be, az előbbi szempontok figyelembevételével, napi 1-3 alkalommal. A jellegzetes egység-dózisok 5, 10, 20, 50, 100 mg-ot stb. tartalmazhatnak, bár ezek csak példák és természetesen nem korlátozó jellegűek.

A következő készítmény-példák és példák arra szolgálnak, hogy a találmányt részletesebben szemléltessük.

/. készítmény-példa

7,0 g 2-acetil-amino-4-hidroxi-metil-tiazol és 6,5 g Nklór-szukcinimid 70 ml ecetsavval elkészített keverékét

3,5 órán át kevertetés közben 40 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékhoz vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk.

A keveréket 1:1 etil-acetát:tetrahidrofurán eleggyel extraháljuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson betömé6

HU 211 557 A9 nyítjük és a maradékot izopropil-éterrel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, izopropil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 7,3 g 2-acetil-amino5-klór-4-hidroxi-metil-tiazolt kapunk, kitermelés 78,5%.

O.p.: 145-146 °C

IR(nujol): 3150, 1690, 1550, 1285 cmNMR (DMSO-d_é, 60 MHz, ppm): 2,17 (3H, s), 4,17 (2H, d, J=5 Hz), 5,17 (IH, t, J=5 Hz) Tómegspektrum: M⁺² 208, M⁺¹ 207, M 206; m/e 164, 147, 135

2. készítmény-példa

1.5 g 2-amino-4-metil-tiazil-hidroklorid és 1,6 g Nklór-szukcinimid 15 ml ecetsavval elkészített keverékét 5,5 órán át kevertetés közben 40 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és az oldatot nátrium-hidrogénkarbonát alkalmazásával pH 8,5-re állítjuk be.

A keveréket 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk, vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson betöményítjük. 1,4 g 2-amino5-klór-4-metil-tiazolt kapunk, kitermelés 94,6% (olaj). NMR (DMSO-dé, 200 MHz, ppm): 2,09 (3H, s), 7,00 (2H, széles s)

Tómegspektrum: M⁺² 150, M⁺¹ 149, M 148; m/e 133, 113,99

3. készítmény-példa

3,0 g 2-amino-4-metil-tiazol-hidrokloridot 20 ml ecetsavban oldunk és az oldathoz egyszerre hozzáadunk 4,0 g N-bróm-szukcinimidet, kevertetés közben. Az elegyet 1,5 órán át szobahőrmésékleten kevertetjük és a reakcióelegyet jeges hűtés közben izopropil-éterbe öntjük.

A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etil-éterrel mossuk és vákuumban szántjuk. 4,1 g 2-amino-5bróm-4-metil-tiazol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 89,1%

O.p.: 175-178 °C (bomlik).

IR (nujol): 3200, 2500-2700, 1635 cm’¹

NMR (DMSO-d*, 200 MHz, ppm): 2,14 (3H, s), 8,90 (3H, széles s)

Tömegspektrum: M⁺³ 196, M⁺² 195, M⁺¹ 194, M 193; m/e 192,191, 14, 123, 113

1. Példa

9.6 g l-acetil-2-(4-nitro-fenil)-etánt és 18 g piridinium-bromid-perbromidot ecetsavban oldunk, hozzáadunk 21 ml 35%-os ecetsavas hidrogénbromidot és az elegyet szobahőrmésékleten 5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet izopropil-éterrel mossuk és a mosófolyadékot elvetjük.

A maradékhoz 6 g tiokarbamidot, 8 g nátrium-acetátot és 150 ml etanolt adunk. Az elegyet 2 órán át 50 °C-on tartjuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és a maradékhoz vizet adunk, majd a keverék pH-ját 8-ra állítjuk be. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot 10%-os vizes sósav-oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk.

Az oldószert vákuumban betöményítjük és a maradékot oszlopkromatográfiának vetjük alá, szilikagélen (szilikagél 60,70-230 mesh, Merck, 300g). Az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,0 g 2-amino-4-metiI-5-(4nitro-benzil)-tiazolt kapunk, kitermelés 16,2%.

IR (nujol): 3200, 3250, 3350, 1630, 1605, 1515,

1350 cm'¹

NMR (DMSO-d^ 90 MHz, ppm): 2,20 (3H, s), 4,10 (2H, s), 7,50 (2H, d, J=9 Hz), 8,16 (2H, d, J=9 Hz),

8,85 (2H, s)

Tömegspektrum: M^+l 250, M 249; m/e 234, 204, 190, 127

2. Példa g kálium-permanganátot 400 ml vízben feloldunk és részletekben az oldathoz adunk 2,3 g 2-amino-4-metil-5-(4-nitro-benzil)-tiazolt 80-90 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet a visszafolyató hűtő alatt forralva 2 órán át kevertetjük.

A reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet pH 2,0ra állítjuk be, híg vizes sósav-oldat alkalmazásával, jéggel való hűtés közben. A csapadékot szűréssel öszszegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.

1,50 g 2-amino-5-(4-nitro-benzoil)-4-tiazol-karbonsavat kapunk: kitermelés 75,0%.

IR (nujol): 3500, 2650, 2550, 1710, 1690, 1605, 1525,

1350 cm’¹

NMR (DMSO-de, 60 MHz, ppm): 7,70 (2H, s), 8,25 (2H, d, J= 10 Hz), 8,43 (2H, d, J=10 Hz) Tömegspektrum: M 293; m/e 192, 167

3. Példa

2,6 g 2-amino-5-(4-nitro-benzoil)-4-üazol-karbonsav és 1 g - 50% szárazanyag-tartalmú - 10%-os palládium/szén keverékét 50 ml metanol és 50 ml tetrahidrofurán keverékében 2 órán át atmoszféranyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet szüljük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük.

A maradékot éterrel dörzsöljük el és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük. Éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,10 g 2-amino-5-(4-amino-benzoil)-4-tíazol-karbonsavat kapunk, kitermelés 90,0%.

O.p.: 290-295 °C (bomlik)

IR (nujol): 3470, 3370, 2700-2500, 1690-1660,

1600 cm'¹

NMR (DMSO-de, 60 MHz, ppm): 5,73 (2H, széles s),

6,80 (2H, J= 10 Hz), 6,80 (2H, széles s), 7,70 (2H, d, J=10Hz)

Tömegspektrum: m/e 220,205, 151, 137, 120

4. Példa g klór-metil-(4-nitro-fenil)-diketon, 1,5 g tiokarbamid és 1,6 g nátrium-acetát keverékét 20 ml etanolban 4 órán át kevertetés közben 30 °C-on tartjuk. Az elegyet vákuumban betöményítjük és a maradékot éterrel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk; így szilárd anyagot kapunk.

A szilárd anyagot oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 100 g) és az eluálást 10:1 klorofornrmetanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,71 g 2-amino-4-(4-nitro-benzoil)-tiazolt kapunk, kitermelés 32,4%

O.p.: 194-198 °C (bomlik)

IR (nujol): 3300-3450, 1660, 1600, 1520, 1350 cm’¹ NMR (DMSO-d*, 90 MHz, ppm): 7,30 (2H, s), 7,60 (IH, s), 8,15 (2H, d, J=9 Hz), 8,30 (2H, d, J=9 Hz) Tömegspektrum: M⁺¹ 250, M 249; m/e 219, 205, 150, 99

5. Példa

0,7 g 2-amino-4-(4-nitro-benzoil)-tiazol és 1 g (50% szárazanyag-tartalmú) 10%-os palládium/szén keverékét 50 ml tetrahidrofurán, 50 ml metanol és 5 ml ecetsav elegyében 7 órán át atmoszféranyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot vízben oldjuk és pH 8,0-ra állítjuk be, vizes nátriumhidrogénkarbonát alkalmazásával. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,54 g 2-amino-4-(4-amino-benzoil)-tiazolt kapunk; kitermelés 87,7%.

O.p.: 180-184 °C (bomlik)

IR (nujol): 3150, 3350, 3450, 1620, 1595 cm·'

NMR (DMSO-dft, 90 MHz, ppm): 6,00 (2H, s), 6,55 (2H, d, J=9 Hz), 7,10 (2H, s), 7,25 (IH, s), 7,83 (2H, d, J=9 Hz)

Tómegspektrum: M⁺¹ 220, M 219; m/e 205, 160, 120

6. Példa g 2-amino-4-(4-amino-benzoil)-tiazol és 13 g metoxamin-hidroklorid keverékét 800 ml metanolban 16 órán át szobahőrmésékleten kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a maradékhoz vizet adunk.

Az oldat pH-ját 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát alkalmazásával, jéggel való hűtés közben 8,5-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 4,9 g 2-amino-4-[(4-amino-fenil)-metoxi-imino-metil]-tiazolt kapunk; kitermelés 72,14%.

O.p.: 181-183 °C

IR (nujol): 3350, 3100, 1605, 1510, 1380 cmNMR (DMSO-dg, 60 MHz, ppm): 3,73 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,46 (2H, d, J=9 Hz), 6,95 (IH, s), 7,00 (2H, d, J=9 Hz)

Tómegspektrum: M^+l 249, M 248; m/e 217, 203

7. Példa

4,0 g 2-amino-5-(4-nitro-fenil-szulfonil)-tiazol és ammónium-klorid keverékéhez 80 ml etanol, 40 ml tetrahidrofurán és 30 ml víz elegyében részletekben hozzáadunk 4 g vasport, kevertetés közben, 80 °C-on. A keveréket 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, kevertetés közben.

A reakcióelegyet szívatással szűrjük és a szűrletel csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot vízzel dörzsöljük el és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 3,10 g 2-amino-5-(4-amino-fenil-szulfonil)-tiazolt kapunk, kitermelés 86,6%.

O.p.: 218-219 °C

IR (nujol): 3400, 3300, 1620, 1505, 1535, 1380 cm¹ NMR (DMSO-d^, 90 MHz, ppm): 6,07 (2H, s), 6,57 (2H, d, J=9 Hz), 7,43 (2H, d, J=9 Hz), 7,40 (IH, s),

7,77 (2H, s)

Tömegspektrum: M^+l 256, M 255; m/e 191, 140

8. Példa

1,9 g 2-acetil-amino-4-klór-metil-tiazol, 1,6 g 4nitro-fenol és 2,0 g kálium-karbonát 50 ml N,N-dimetil-formamiddal elkészített keverékét 3 órán át - kevertetés közben - 100 °C-on tartjuk. A rakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,95 g 2-acetilamino-4-(4-nitro-fenil-tiometil)-tiazolt kapunk, kitermelés 95,5%.

O.p.: 165-166 °C

IR (nujol): 3150, 1655, 1595, 1545, 1500, 1335,

1290 cm'¹

NMR (DMSO-dé, 60 MHz, ppm): 2,17 (3H, s), 4,67 (2H, s), 7,15 (IH, s), 7,60 (2H, d, J=8 Hz), 8,17 (2H, d, J=8 Hz)

Tömegspektrum: M⁺¹ 310, M 309; m/e 267, 246, 155, 124, 113

9. Példa g 2-acetil-amino-4-(4-nitro-fenil-tiometil)-tiazol és 2 g ammónium-klorid keverékéhez 200 ml tetrahidrofurán, 200 ml etanol és 100 ml víz elegyében részletekben hozzáadunk 17 g vasport, 80 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet 3 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk.

A reakcióelegyet szívatással szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 9,3 g 2acetil-amino-4-(4-amino-fenil-tiometil)-tiazolt kapunk, kitermelés 93,6 g.

IR (nujol): 3400, 3250, 3150, 1690, 1545, 1370,

1220 cm·'

NMR (DMSO-d^, 90 MHz, ppm): 2,10 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,50 (2H, d, J=8 Hz), 6,70 (IH, s), 7,05 (2H, d, J=8 Hz), 12,10 (IH, s) Tömegspektrum: M^+l 280, M 279; m/e 236, 220, 216, 205

10. Példa

9,0 g 2-acetil-amino-4-(4-amino-fenil-tiometil)-tiazolt 300 ml etil-acetátban oldunk és az oldathoz részletekben hozzáadunk 17 g 3-klór-perbenzoesavat 5 ‘’Con, kevertetés közben. Az elegyet szobahőrmésékleten

HU 211 557 A9 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk.

Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így szilárd maradékot kapunk. A szilárd terméket osziopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck, 300 g). Az eluálást 10:1 arányú kloroform:metanol eleggyel végezzük. Acélvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 4,85 g 2-acetil-amino-4(4-amino-fenil-szulfonil-metil)-tiazolt kapunk, kitermelés 48,3%.

O.p.: 135-137 °C

IR (nujol): 3450, 3350, 3200, 1680, 1635, 1595, 1550,

1300 cm'¹

NMR (DMSO-de, 60 MHz, ppm): 2,17 (3H, s), 4,50 (2H, s), 6,17 (2H, s), 6,63 (2H, d, J=8 Hz), 6,90 (IH, s), 7,35 (2H, d, J=8 Hz)

11. Példa

4,8 g 2-acetil-amino-4-(4-amino-fenil-szulfonilmetil)-tiazolt 35 ml ecetsav és 10 ml 6 N vizes sósav elegyében oldunk és az oldatot 2,5 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd az oldat pH-ját kevertetés közben, vizes - 10%-os - nátrium-hidrogénkarbonát oldat alkalmazásával 8,0-ra állítjuk be.

A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,50 g 2-amino-4-(4-amino-fenil-szulfonil-metil)-tiazolt kapunk, kitermelés 60,2%.

O.p.: 203-206 °C (bomlik)

IR (nujol): 3450, 3350,1630,1595,1530, 1380 cmNMR (DMSO-de, 60 MHz, ppm): 4,20 (2H, s), 6,03 (2H, s), 6,27 (IH, s), 6,57 (2H, d, J=8 Hz), 6,85 (2H, s), 7,33 (2H, d,J=8Hz)

Tömegspektrum.· M 269; m/e 205, 162, 140, 113

12. Példa

9,3 g 4-nitro-tiofenol, II g 2-amino-4-klór-metil-tiazol-hidroklorid és 20 g kálium-karbonát keverékét 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 5 órán át kevertetés közben 85-90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 15,80 g 2-amino-4-(4-nitrofenil-tiometil)-tiazolt kapunk, kitermelés 98,6%.

IR (nujol): 3400, 3100, 1630, 1530, 1340 cm’¹ NMR (DMSO-de, 60 MHz, ppm): 4,23 (2H, s), 6,60 (IH, s), 7,03 (2H, s), 7,63 (2H, d, J=9 Hz), 8,20 (2H, d, J=9 Hz)

Tömegspektrum: M^+l 268, M 267; m/e 237, 177, 113

13. Példa g 2-amino-4-(4-nitro-fenil-tiometil)-tiazol és 2 g ammónium-klorid keverékéhez 100 ml tetrahidrofurán, 150 ml etanol és víz elegyében részletekben hozzáadunk 15 g vasport 80 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet szívatással szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük.

A maradékot 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát elegygyel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kloroformmal dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk.

10,50 g 2-amino-4-(4-amino-fenil-tiometil)-tiazolt kapunk, kitermelés 73,0%.

O.p.: 130-132 °C

IR (nujol): 3425, 3350, 1630, 1605, 1595, 1535, 1495,

1440, 1380, 1340, 1280 cm'¹ NMR (DMSO-dg, 90 MHz, ppm): 3,70 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,10 (IH, s), 6,45 (2H, d, J=9 Hz), 6,83 (2H, s), 7,00 (2H, d, J=9 Hz)

Tömegspektrum: M^+l 238, M 237; m/e 204, 124, 113

14. Példa

4,9 g 3-klór-perbenzoesavat 100 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely 5,1 g 2-amino-4-(4-amíno-feniItiometil)-tiazolt tartalmaz 200 ml diklór-metán és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében, 5 °C-on kevertetés közben. Az elegyet 1,5 órán át 5 °C-on kevertetjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk; így egy szilárd terméket kapunk. Ezt etanolból átkristályosítva 4,70 g 2-amino-4-(4-amino-fenil-szulfinil-metil)-tiazolt kapunk, kitermelés 86,3%.

IR (nujol): 3350-3100, 1620, 1600, 1500, 1380,

1300 cm'¹

NMR (DMSO-d^, 60 MHz, ppm): 3,87 (2H, s), 6,27 (2H, s), 6,67 (2H, d, J=9 Hz), 7,00 (2H, s), 7,30 (2H, d, J=9 Hz), 7,67 (IH, s)

Tömegspektrum: M⁺¹ 254, M 235; m/e 237, 156, 139

15. Példa

2,8 g 2-amino-4-(4-amino-fenil-szulfinil-metil)-tiazolt 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz részletekben hozzáadunk 2,6 g 3-klór-perbenzoesavat, 5 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, majd az oldatot jeges vízbe öntjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,85 g 2-amino-4-(4amino-fenil-szulfonil-metil)-tiazolt kapunk, kitermelés 95,6%.

O.p.: 204-208 °C (bomlik)

IR (nujol): 3375, 3275, 3150, 1615, 1595, 1295,

1140 cm'¹

NMR (DMSO-dg, 60 MHz, ppm): 4,30 (2H, s), 6,10 (2H, s), 6,30 (IH, s), 6,67 (2H, d, J=8 Hz), 6,95 (2H, s), 7,43 (2H, d, J=8 Hz)

Tömegspektrum: M 269; m/e 220,205

16. Példa g 2-acetil-amino-5-klór-tiazol, 4,83 g 4-nitro-tiofenol és 7,8 g kálium-karbonát keverékét 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 3 órán át kevertetés közben 120 °C9

HU 211 557 A9 on tartjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízben mossuk és vákuumban szántjuk; így szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiának vetjük alá (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck, 200 g) és 3:1 nhexán:etil-acetát elegyével eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 3,74 g 2-acetil-amino-5-(4-nitro-feniltio)-tiazolt kapunk, kitermelés 50,2%.

O.p.: 250-255 °C (bomlik)

IR (nujol): 3150, 1695, 1595, 1550, 1505, 1340, 1300,

1230 cm'¹

NMR (DMSO-dft, 60 MHz, ppm): 2,23 (3H, s), 7,40 (2H, d, J=8 Hz), 7,90 (1H, s), 8,23 (2H, d, J=8 Hz),

12,43 (1H, széles s)

Tómegspektrum: M⁺¹ 296, M 295; m/e 265, 253, 223, 181, 166

17. Példa

2,8 g 2-acetil-amino-5-(4-nitro-fenil-tio)-tiazol és 0,3 g ammónium-klorid keverékéhez - 60 ml etanol, 30 ml víz és 20 ml tetrahidrofurán elegyében - részletekben hozzáadunk 3 g vasport, 80 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet kevertetés közben 2,5 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk.

A rakcióelegyet szívatással szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot eldörzsöljük vízzel, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,0 g 2acetil-amino-5-(4-amino-feniI-tio)-tiazoIt kapunk, kitermelés 79,5%.

O.p.: 255-257 °C (bomlik)

IR (nujol): 3450, 3375, 1680, 1620, 1595, 1380,

1300 cm'¹

NMR (DMSO-dft, 60 MHz, ppm): 2,17 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,60 (2H, d, J=8 Hz), 7,20 (2H, d, J=9 Hz),

7,58 (1H, s), 12,15 (lH,s)

Tömegspektrum: M⁺¹ 266, M 265; m/e 223, 191, 181

18. Példa

2,5 g 2-acetil-amino-5-(4-amino-fenil-tio)-tiazoIt 20 ml ecetsav és 5 ml 6N vizes sósav elegyében oldunk és az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtés közben, kevertetve forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és az oldat pH-ját 10-re állítjuk be, IN vizes nátrium-hidroxid oldat alkalmazásával, kevertetés és jéggel való hűtés közben. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,70 g 2-amino-5-(4-aminofenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 81,5%.

IR (nujol): 3400, 3300, 3150, 1630, 1600, 1515,

1380 cm'¹

NMR (DMSO-dft, 60 MHz, ppm): 5,27 (2H, s), 6,60 (2H, d, J=9 Hz), 7,10 (2H, d, J=9 Hz), 7,17 (1H, s),

7,27 (2H, s)

Tómegspektrum: M⁺¹ 224, M 223; m/e 191, 164, 136, 125

19. Példa

4,0 g 2-amino-5-(4-amino-feniI-tio)-tiazolt 140 ml kloroform és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadjuk - 5 °Con, kevertetés közben - 4,65 g 3-klór-perbenzoesav 50 ml kloroformmal elkészített oldatát. Az elegyet 4 órán át 5 °C-on kevertetjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. 3,75 g 2-amino-5-(4-amino-fenil-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 87,5%.

O.p.: 173-175 °C

IR (nujol): 3500, 3350, 3225, 1640, 1595, 1525, 1380,

1320, 1225 cm'¹

NMR (DMSO-dft, 90 MHz, ppm): 5,67 (2H, s), 6,97 (2H, d, J=9 Hz), 7,23 (2H, d, J=9 Hz), 7,50 (1H, s),

7,62 (2H, s)

Tömegspektrum: M⁺¹ 240, M 239; m/e 223, 191, 147, 140

20. Példa

6,6 g 2-acetil-amino-5-(4-amino-fenil-tio)-tiazolt 300 ml diklór-metán és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadjuk - 5 °C-on, kevertetés közben - 5,9 g 3-klór-perbenzoesav 100 ml diklór-metánnal elkészített oldatát. Az elegyet 2 órán át 5 °C-on kevertetjük.

A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatba öntjük. Az oldatot 1:1 tetrahidrofurán :etilacetát eleggyel extraháljuk, a kivonatot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 5,0 g 2-acetil-amino-5-(4-amino-fenil-szulfinil)tiazolt kapunk, kitermelés 71,1%.

O.p.: 194-196 °C

IR (nujol): 3350, 3175, 1710, 1630, 1695, 1550, 1380,

1300, 1230 cm'¹

NMR (DMSO-dft, 60 MHz, ppm): 2,17 (3H, s), 5,80 (2H, széles s), 6,70 (2H, d, J=9 Hz), 7,37 (2H, d,

J=9 Hz), 7,9 (1H, s)

Tömegspektrum: M⁺¹ 282, M 281; m/e 265, 234, 222, 191

21. Példa

5,0 g 2-acetil-amino-5-(4-amino-fenil-szulfinil)-tiazolt 10 ml 6N vizes sósav és 35 ml ecetsav elegyében oldunk és az oldatot 3,5 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és jeges hűtés közben, vizes nátrium-karbonát oldat alkalmazásával pH 8-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,5 g 2-amino-5-(4-amino-fenilszulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 100%.

O.p.: 205-208 °C (bomlik)

NMR (DMSO-dft, 60 MHz, ppm): 5,27 (2H, s), 6,55 (2H, d, J=8 Hz), 6,67 (2H, d, J=8 Hz), 7,17 (1H, s),

7,42 (2H, s)

Tömegspektrum: m/e 223, 191, 124, 99

22. Példa

5,3 g 2-acetil-amino-5-klór-tiazolt, 3,4 g 4-merkapto-piridint és kálium-karbonátot 50 ml N,N-dimetil10

HU 211 557 A9 formamidban szuszpendálunk és a keveréket 2,5 órán át 120 °C-on tartjuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.

6,3 g 2-acetil-amino-5-(4-piridil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 83,7%.

IR (nujol): 3150, 1680, 1580, 1300 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, 60 MHz, ppm): 2,23 (3H, s), 7,10 (2H, d, J=6 Hz), 7,80 (IH, s), 8,40 (2H, d, J=6 Hz),

11,9 (IH, széles s)

23. Példa

4,7 g 2-acetil-amino-5-(4-piridil-tio)-tiazol, 35 ml ecetsav és 10 ml 6N vizes sósav elegyét 2 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat alkalmazásával, jéggel való hűtés közben 8,5-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,7 g 2-amino-5-(4-piridil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 69,5%. O.p.: 180-185 °C (bomlik)

IR (nujol): 3720, 3150, 1630, 1580,1380 cmNMR (DMSO-d₆, 90 MHz, ppm): 7,13 (2H, d,

J=6 Hz), 7,30 (IH, s), 7,60 (2H, s), 8,40 (2H, d,

J=6 Hz)

Tomegspektrum: M⁺¹ 210, M 209; m/e 188, 150, 131,

24. Példa

4,0 g 2-amino-5-(4-piridil-tio)-tiazolhoz 300 ml kloroform és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében csepegtetve hozzáadjuk 4,5 g 3-klór-perbenzoesav

100 ml kloroformmal elkészített oldatát, 5 °C-on, kevertetés közben.

Az elegyet 26 órán át 5 °C-on jéggel való hűtés közben kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiának vetjük alá (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck, 250 g) és 10:1 kloroform:metanol eleggyel eluáljuk. Acélvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 2,5 g 2-amino-5-(4-piridil-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 58,1%.

O.p.: 193-195 °C

IR (nujol): 3350, 3250, 1610, 1575, 1525, 1280,

1220 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, 60 MHz, ppm): 7,62 (2H, d,

J=6 Hz), 7,87 (IH, s), 7,97 (2H, s), 8,80 (2H, d,

J=6 Hz) @nmr = Tomegspektrum: M 225; m/e 209,

177, 147, 131

25. Példa

4,0 g 2-acetil-amino-5-(4-nitro-fenil-tio)-tiazolt 30 ml ecetsav és 9 ml 6N vizes sósav elegyében 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, kevertetés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat alkalmazásával 8,5-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,6 g 2-amino-5(4-nitro-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 76,5%. O.p.: 162-164 °C

IR (nujol): 3420, 3270, 1680, 1595, 1580, 1530, 1335,

1215 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, 60 MHz, ppm): 7,30 (2H, d,

J=8 Hz), 7,40 (IH, s), 7,50 (2H, s), 8,20 (2H, d,

J=8 Hz)

Tömegspektrum: M⁺¹ 254, M 253; m/e 223, 191, 164, 149, 121, 99

26. Példa

2,6 g 2-amino-5-(4-nitro-fenil-tio)-tiazolt és 1 g piridint 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal összekeverünk és a keverékhez csepegtetve 1,1 g propionil-kloridot adunk, 5 °C-on, jéggel való hűtés és kevertetés közben. Az elegyet 3,5 órán át 5 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és a keverék pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat felhasználásával 8-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,5 g 2-propionilamino-5-(4-nitro-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 78,7%.

O.p.: 227-229 °C (bomlik)

IR (nujol): 3150, 1710, 1595, 1580, 1555, 1505, 1340,

1180 cm'¹

NMR (DMSO-d₆,60 MHz, ppm): 1,20 (3H, t, J=8 Hz),

2,6 (2H, q, J=8 Hz), 7,45 (2H, d, J=8 Hz), 7,92 (IH, s), 8,23 (2H, d, J=8 Hz)

Tömegspektrum: M^+l 310, M 309; m/e 280,222

27. Példa g 2-propionil-amino-5-(4-nitro-fenil-tio)-tiazol és 1 g ammónium-klorid keverékéhez 100 ml etanol, 30 ml víz és 70 ml tetrahidrofurán elegyében részletekben vasport adunk, 80 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.

A reakcióelegyet szívatással szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot vízzel eldörzsöljük, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk; így szilárd anyagot kapunk. Ezt etanolból átkristályosítva 2,6 g 2-propionil-amino-5(4-amino-fenil-tio)-tiazolt nyerünk ki, kitermelés 96,3%.

O.p.: 185-187 °C

NMR (DMSO-d₆,60 MHz, ppm): 1,30 (3H, t, J=7 Hz),

2,50 (2H, q, J=7 Hz), 5,50 (2H széles s), 6,60 (2H, d, J=8 Hz), 7,23 (2H, d, J=8 Hz), 7,60 (IH, s)

Tömegspektrum: M⁺¹ 280, M 279; m/e 264, 250, 222, 205

28. Példa

5,3 g 2-acetil-amino-5-klór-tiazol, 3,5 g 2-merkapto-piridin és 6,2 g kálium-karbonát 50 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal elkészített keverékét 3,5 órán át kevertetés közben 130 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk (vákuumban). 5,70 g 2-acetil-amino-5-(2-piridil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 76,0%.

O.p.: 185-188 °C (bomlik)

IR (nujol): 3150, 1695, 1575, 1300, 1280, 1230 cm'¹ NMR (DMSO-c^, 60 MHz, ppm): 2,20 (3H, s), 7,007.40 (2H, m), 7,70-7,90 (2H, m), 8,50 (1H, m),

12.40 (1H, s)

Tömegspektrum: M⁺¹ 252, M 251; m/e 209, 176, 167

29. Példa

5,0 g 2-acetil-amino-5-(2-piridil-tio)-tiazolt 50 ml ecetsav és 10 ml 6N vizes sósav elegyében 2 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát alkalmazásával 8,5-re állítjuk be, majd a keveréket etil-acetáttal extraháljuk.

A szerves réteget vízzel mossuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etanolos sósav-oldattal dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, izopropil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,60 g 2-amino-5-(2-piridil-tio)-tiazol-dihidrokloridot kapunk, kitermelés 85,8%.

O.p.: 220-225 °C (bomlik)

IR (nujol): 2550-2300, 1620, 1595 cm·'

NMR (DMSO-dé, 60 MHz, ppm): 7,20-7,60 (2H, m),

7,70-8,00 (4H, m), 8,55 (1H, m), 10,50 (3H, széles s) Tómegspektrum: m/e 209 (szabad), 187, 167, 123

30. Példa

4,0 g 2-amino-5-(2-piridil-tio)-tiazol-dihidro-kloridot 100 ml kloroformban oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadjuk 5,0 g 3-klór-perbenzoesav 100 ml kloroformmal elkészített oldatát, 5 °C-on, kevertetés közben. A kevertetést 5 °C-on 1,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vizen nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így egy szilárd anyagot kapunk.

A szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 670-230 mesh, Merck, 100 g). Az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 3,4 g 2-amino-5-(2-piridil-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 78,9%.

O.p.: 200-202 °C (bomlik)

IR (nujol): 3300, 3150, 1630, 1575, 1270, 1225 cm’¹ NMR (DMSO-d₆, 90 MHz, ppm): 7,40-7,60 (1H, m),

7,70 (1H, s), 7,73 (2H, s), 7,90-8,20 (2H, m), 8,60 (1H, m)

Tómegspektrum: M 225; m/e 209, 147, 116

31. Példa

5,7 g 2-amino-5-(2-piridil-tio)-tiazolt 100 ml kloroformban oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadjuk 15 g 3-klór-perbenzoesav 100 ml kloroformmal elkészített oldatát, 5 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet 16 órán át szobahőrmésékleten kevertetjük.

A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így

2,2 g 2-amino-5-(2-piridil-szulfonil)-tiazolt kapunk, kitermelés 33%.

O.p.: 178-182 °C (bomlik)

IR (nujol): 3375, 3300, 3150, 1645, 1610, 1525, 1320,

1220 cmNMR (DMSO-d₆, 60 MHz, ppm): 7,55-7,80 (2H, m),

8,00-8,30 (4H, m), 8,77 (1H, m)

Tömegspektrum: M⁺¹ 242, M 241; m/e 177, 156, 135

32. Példa

14.3 g 2-acetamino-5-klór-tiazolt, 10 g 2-merkapto-pirimidint és 22,4 g vízmentes kálium-karbonátot 280 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 1 órán át 150 °C-on kevertetünk. A reakcióelegyet jéggel való hűtés közben, kevertetve, vízbe öntjük.

Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A szerves réteget csökkentett nyomáson betöményítjük; ekkor szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot vízzel eldörzsöljük, és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 12,30 g 2-acetamido-5-(2-pirimidinil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 60,2%.

O.p.: 225 °C (bomlik)

ÍR (nujol): 3170, 1645, 1555, 1310 cm’¹

NMR (DMSO-d^, 60 MHz, ppm): 2,20 (3H, s), 7,33 (1H, t, J=4 Hz), 7,70 (1H, s), 8,68 (2H, d, J=4 Hz),

12,33 (1H, széles s)

Tömegspektrum: M⁺² 254, M⁺¹ 253, M 252; m/e 210, 168

33. Példa

2-acetamido-5-(2-pirimidinil-tio)-tiazolból kiindulva és a 40. példában leírtak szerint eljárva 2,02 g 2-amino-5(2-pirimidinil-tio)-tiazolt kapunk; kitermelés 22,0%. O.p.: 175-177 °C

IR (nujol): 3270, 3100, 1655, 1565, 1555, 1540 cm’¹ NMR (DMSO-d₆, 60 MHz, ppm): 7,13-7,57 (4H, m),

8,40-8,77 (2H, m)

Tömegspektrum: M⁺² 212, M^+l 211, M 210; m/e 168, 124

34. Példa

5.3 g 2-acetil-amino-5-klór-tiazol, 3,6 g l-metil-2merkapto-imidazol és 6,2 g kálium-karbonát 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal elkészített keverékét

5,5 órán át, kevertetés közben, 130 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 6,95 g 2-acetil-amino-5-(l-metil-imidazoi-2-il)tio/-tiazolt kapunk; kitermelés 91,2%.

O.p.: 155-160 °C (bomlik)

IR (nujol): 3400, 1690, 1565, 1300 cm’¹

NMR (DMSO-d₆, 90 MHz, ppm): 2,10 (3H, s), 3,70 (3H, s), 6,90 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,60 (1H, s)

HU 211 557 A9

Tömegspektrum: M^+l 255, M 254; m/e 212, 179, 170, 114

35. Példa

1,0 g 2-acetil-amino-5-(l-metil-imidazol-2-il-tio)tiazolt 100 ml ecetsav és 20 ml 6N vizes sósav elegyében oldunk és az oldatot kevertetés közben 3,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot jéggel való hűtés közben, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat segítségével pH 8-ra állítjuk be.

A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,9 g 2-amino-5-(l-metilimidazol-2-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 83,9%. O.p.: 180-190 °C

IR (nujol): 3300, 3150, 1620, 1530, 1280, 1220 cmNMR (DMSO-dé, 60 MHz, ppm): 3,77 (3H, s), 7,03 (IH, s), 7,25 (IH, s), 7,37 (IH, s)

Tömegspektrum: M⁺¹ 213, M 212; m/e 179, 170, 126, 114

36. Példa

3,2 g 2-acetamido-5-(4-amino-fenil-tio)-tiazolt 64 ml piridinben oldunk és az oldathoz 5 °C-on kevertetés közben 1,52 g metán-szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 5 °C-on kevertetjük és vákuumban bepároljuk, szilárd anyag kiváltása közben.

A szilárd anyagot oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 200 g) és 20:1 klorofomrmetanol eleggyel végezzük az eluálást. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. 4,0 g 2-acetamido-5-(4-metán-szulfonil-amino-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 96,6%.

O.p.: 236-239 °C

IR (nujol): 3250, 3150, 1695, 1595, 1495, 1330 cm’¹ NMR (DMSO-dé, 60 MHz, ppm): 2,16 (3H, s), 3,30 (3H, s), 7,20-7,30 (5H, m), 7,73 (IH, s), 8,10 (IH, s)

Tomegspektrum: M+ 343; m/e 342, 301,264,222

37. Példa

2-acetamido-5-(4-metán-szulfonil-amino-fenil-tio)tiazolból kiindulva a 40. példában leírtakhoz hasonlóan eljárva 2,28 g 2-amino-5-(4-metán-szulfonil-amino-fenil-tio)-tiazolt kapunk; kitermelés 64,9%.

O.p.: 185-187 °C

IR (nujol): 3430, 3260, 1610, 1510,1320 cm'¹ NMR (DMSO-dé, 60 MHz, ppm): 3,00 (3H, s), 7,20-7,37 (5H, m), 7,47 (2H, széles s), 9,76 (IH, széles s) Tomegspektrum: M^+l 302; M⁺ 301; m/e 222, 190

38. Példa

2,5 g 2-amino-5-(4-piridil-tio)-tiazol és 3 g piridin keverékéhez 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban csepegtetve hozzáadunk 2,7 g 4-fluor-benzoil-kloridot, 5 ‘’Con, jéggel való hűtés közben, kevertetve. Az elegyet 4 órán át jéggel való hűtés közben 5 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel eldörzsöljük.

A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,5 g 2-(4-fluor-benzoilamino)-5-(4-piridil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 63,1%.

O.p.: 220-225 °C (bomlik)

IR (nujol): 3150, 1670, 1605, 1587, 1550, 1295,

1230 cm·¹

NMR (DMSO-d₆, 60 MHz, ppm): 7,10-7,67 (4H, m),

7,95 (IH, s), 8,10-8,60 (4H, m), 12,85 (IH, s) Tömegspektrum: M⁺¹ 332; Μ 331; m/e 209, 123, 95

39. Példa g 2,4-difluor-tiofenol-káliumsó, 21 g 2-acetamido-5-klór-tiazol és 29,8 g vízmentes kálium-karbonát keverékét 400 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 7 órán át 130 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük.

A maradékot vízzel dörzsöljük el és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk; így szilárd anyagok kapunk. A szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck, 750 g) és 50:1 klorofomrmetanol eleggyel eluáljuk.

A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. 11,91 g 2-acetamido-5(2,4-difluor-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 38,5%. O.p.: 156-170 °C (bomlik)

IR (nujol): 3160, 3060, 1695, 1585, 1560, 1295 cm¹ NMR (DMSO-dé, 60 MHz, ppm): 2,20 (3H, s), 6,907,90 (4H, m), 12,27 (IH, széles s)

Tömegspektrum: M 286; m/e 270, 243

40. Példa

14,8 g 2-acetamido-5-(2,4-difluor-fenil-tio)-tiazolt 150 ml etanol és 15 ml tömény sósav elegyében

1,5 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt fonalunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidroxiddal 12-re állítjuk be, kevertetés és jéggel való hűtés közben.

Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A szerves réteget csökkentett nyomáson betöményítjük; így szilárd anyagot kapunk. A szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá, szilikagélen (szilikagél, 230-240 mesh, Nakarai) - 300 g adszorbens alkalmazásával - és 100:1 klorofomrmetanol eleggyel végezzük az eluálást. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. 6,26 g 2-amino-5-(2,4-difluor-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 49,6%.

O.p.: 116-117 °C

IR (nujol): 3410, 3090, 1625, 1600, 1515 cm'¹ NMR (DMSO-d₆, 60 MHz, ppm): 7,07-7,76 (6H, m)

Tömegspektrum: M⁺² 246, M 244; m/e 157

41. Példa

2-amino-5-(2,4-difluor-fenil-tio)-tiazolból kiindulva és a 30. példában leírtak szerint eljárva 2,37 g 2amino-5-(2,4-difluor-fenil-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 65,4%.

O.p.: 171-172°C

IR (nujol): 3300, 3100, 1635, 1605, 1600 cm'¹ NMR (DMSO-d₆, 90 MHz, ppm): 7,23-8,00 (6H, m)

Tömegspektrum: M⁺ 260; m/e 244, 212

42. Példa

1,86 g 4-klór-metil-2-formil-amino-tiazol, 1,23 g 4merkapto-piridin és 1,8 g kálium-karbonát keverékét 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 2 órán át 100 °C-on tartjuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,7 g 2-formilamino-4-(4-piridil-tio-metil)-tiazolt kapunk, kitermelés 68,0%.

O.p.: 182-184 °C

IR (nujol): 1675, 1650, 1585, 1560, 1270 cmNMR (DMSO-dg, 60 MHz, ppm): 4,30 (2H, s), 7,15 (IH, s), 7,33 (2H, d, J=6 Hz), 8,23 (2H, d, J=6 Hz),

8,45 (IH, s)

Tomegspektrum: M⁺¹ 252, M 251; m/e 223, 155, 141, 113

43. Példa

1,6 g 2-formil-amino-4-(4-piridil-tio-metil)-tiazol és 1,5 g N-klór-szukcinimid keverékét 25 ml ecetsavban 5 órán át 40-50 °C-on tartjuk kevertetés közben, majd az elegyet 16 órán át szobahőrmésékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal dörzsöljük el.

A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,85 g 5-klór-2-formilamino-4-(4-piridil-tio-metil)-tiazolt kapunk, kitermelés 46,8%.

O.p.: 200-203 °C (bomlik)

IR (nujol): 1680, 1665,1587, 1300 cm'¹

NMR (DMSO-dé, 60 MHz, ppm): 4,37 (2H, s), 7,40 (2H, d, J=6 Hz), 7,47 (2H, d, J=6 Hz), 8,53 (IH, s),

12,50 (IH, s)

Tomegspektrum: M⁺³ 288, M⁺² 287, M⁺¹ 286, M 285; m/e 256, 250, 175, 147

44. Példa

4,9 g 5-klór-2-formil-amino-4-(4-piridil-tio-metil)tiazolt 25 ml etanol, 20 ml tetrahidrofurán és 7 ml cc. sósav elegyében oldunk és az oldatot szobahőrmésékleten 4 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat felhasználásával, jéggel való hűtés közben 8-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,26 g 2-amino-5-klór-4-(4-piridil-tio-metil)-tiazolt kapunk, kitermelés 56,6%.

IR (nujol): 3350, 3250, 1685, 1530 cm'¹

NMR (DMSO-d*, 60 MHz, ppm): 4,13 (2H, s), 7,33 (2H, d, J=6 Hz), 7,43 (2H, s), 8,50 (2H, d, J=6 Hz)

Tomegspektrum: M⁺² 259, M⁺¹ 258, M 257; m/e 220, 147, 111

45. Példa

1,76 g 4-klór-metil-2-formil-amino-tiazol, 1,7 g 4nitro-fenol és 1,8 g kálium-karbonát keverékét 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban kevertetés közben 100 '’Con tartjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és 1 órán át 5 °C-on kevertetjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.

2,3 g 2-formil-amino-4-(4-nitro-fenil-tiometil)-tiazolt kapunk, kitermelés 78%.

O.p.: 158-160 °C

IR (nujol): 3500, 1680, 1595, 1550, 1330 cmNMR (DMSO-dg, 60 MHz, ppm): 4,40 (2H, s), 7,13 (IH, s) 7,56 (2H, d, J=8 Hz), 8,10 (2H, d, J=8 Hz),

8,50 (IH, s)

Tömegspektrum: M 295; m/e 265, 151, 113

46. Példa

2,2 g 2-formil-amino-4-(4-nitro-fenil-tiometil)-tiazol és 0,5 g ammónium-klorid keverékéhez 30 ml tetrahidrofurán, 50 ml etanol és 10 ml víz elegyében részletekben vasport adunk, 80 °C-on, kevertetés közben. A keveréket 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet szívatással szűrjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el.

A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,6 g 2-formil-amino-4(4-amino-fenil-tiometil)-tiazolt kapunk, kitermelés 81%.

O.p.: 180-182 °C

IR (nujol): 3350, 3300, 1680, 1625, 1600, 1325,

1290 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, 60 MHz, ppm): 4,00 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,57 (2H, d, J=8 Hz), 6,83 (IH, s), 7,10 (2H,d,J=8 Hz), 8,50 (IH, s)

Tömegspektrum: M^+l 266, M 265; m/e 237, 205, 141, 124

47. Példa

1,84 g ecetsav anhidrid és 0,9 g hangyasav keverékét 0,5 órán át 50 °C-on kevertetjük. Az oldatot szobahőrmésékletre hűtjük és hozzáadunk 1,6 g 2-formilamino-4-(4-amino-fenil-tiometil)-tiazolt. Az elegyet szobahőrmésékleten 6,5 órán át kevertetjük, majd a keveréket jeges vízbe öntjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.

1,7 g 2-formil-amino-4-(4-formil-amino-fenil-tiometil)-tiazolt kapunk, kitermelés 96,7%.

O.p.: 195-197 °C (bomlik)

IR (nujol): 3150, 1680, 1660, 1595, 1525, 1310,

1290 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, 60 MHz, ppm): 4,30 (2H, s), 7,10 (IH, s), 7,47 (2H, d, J=8 Hz), 7,73 (2H, d, J=8 Hz), 8,40 (IH, s), 8,60(lH,s), 10,33 (IH, s), 12,20(lH, s) Tömegspektrum: M^+l 294, M 293; m/e 265, 153,

141, 113

48. Példa

2,9 g 2-formil-amino-4-(4-formil-amino-fenil-tiometilj-tiazolt 30 ml ecetsavban oldunk és az oldathoz kevertetés közben 50 °C-on részletekben N-klór-szuk14

HU 211 557 A9 cinimidet adunk. Az elegyet kevertetés közben 50 °Con tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A keveréket 1:1 etil-acetát:tetrahidrofurán eleggyel extraháljuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk.

A szilárd anyagot oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 150 g). Az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 2,0 g 5-klór-2-formil-amino-4-(4-formil-amino-fenil-tiometil)tiazolt kapunk, kitermelés 61,2%.

O.p.: 130-150 °C (bomlik)

IR (nujol): 3350, 3200, 1710, 1690-1640, 1590 cm'¹ NMR (DMSO-dé, 90 MHz, ppm): 4,80 (2H, s), 7,26 (2H, d, J=8 Hz), 7,56 (2H, d, J=8 Hz), 8,25 (IH, s),

8,50 (IH, s), 10,23 (IH, s), 12,57 (IH, s)

Tomegspektrum: M 327; m/e 298, 292, 263, 234, 204

49. Példa

3,5 g 4-(4-formil-amino-fenil-tiometil)-tiazolt 9 ml cc. sósav, 30 ml metanol és 30 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk és az oldatot szobahőrmésékleten 4 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk.

Az oldat pH-ját kevertetés és jéggel való hűtés közben vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat alkalmazásával 8-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk; így szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70230 mesh, Merck; 150 g); az eluálást 10:1 klorofornrmetanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 2,3 g 2-amino-4-(4-amino-fenil-tiometil)-5-klór-tiazolt kapunk, kitermelés 79,3%.

O.p.: 158-163 °C (bomlik)

IR (nujol): 3325, 3200, 3150, 1620, 1595, 1495, 1325,

1290 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, 60 MHz, ppm): 4,33 (2H, s), 5,50 (2H, széles s), 6,60 (2H, d, J=8 Hz), 7,10 (2H, d,

J=8 Hz), 7,25 (2H, széles s)

Tomegspektrum: M 271; m/e 267, 236, 221, 204, 124

50. Példa g 2-acetil-amino-5-klór-4-hidroxi-metil-tiazol, 0,6 g 4-merkapto-piridin és 1 g kálium-karbonát keverékét 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 8 órán át 110 °C-on tartjuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és szívatással szűrjük. A szűrletet 1:1 etil-acetát:tetrahidrofurán eleggyel extraháljuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk.

Ezt oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 75 g); az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat elegyítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,90 g 2-acetil-amino-4-hidroxi-metil-5-(4-piridil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 64,3%.

O.p.: 220-222 °C (bomlik)

NMR (DMSO-de, 90 MHz, ppm): 2,16 (3H, s), 4,40 (2H, d, J=6 Hz), 5,13 (IH, t, J=6 Hz), 7,05 (2H, d,

J=6 Hz), 8,30 (2H, d, J=6 Hz), 12,43 (IH, s)

Tömegspektrum: M⁺¹ 282, M 281; m/e 239, 220, 205, 188

51. Példa

3,0 g 2-acetil-amino-4-hidroxi-metil-5-(4-piridiltio)-tiazolt 8 ml cc. sósav és 100 ml etanol elegyében

2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot acetonnal dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, izopropil-éterrel mossuk és etanol:izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. 2,5 g 2-amino-4-hidroxi-metil-5-(4-piridil-tio)-tiazol-dihidro-kloridot kapunk, kitermelés 75,3%.

O.p.: 231-237 °C (bomlik)

IR (nujol): 3350, 2300, 1610, 1560 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, 90 MHz, ppm): 4,30-4,55 (3H, m),

7,80 (2H, d, J=6 Hz), 8,65 (2H, d, J=6 Hz), 8,83 (4H, széles s)

Tömegspektrum: M 239; m/e 220, 210, 188

52. Példa

0,73 g 2-amino-5-(4-piridil-szulfonil)-tiazolt kapunk - kitermelés 17,1% - 2-amino-5-(4-piridil-tio)-tiazolból kiindulva és a 31. példában leírtak szerint eljárva.

O.p.: 217 °C (bomlik)

IR (nujol): 3260, 3100, 1620, 1580,1525 cm’¹ NMR (DMSO-d₆, 90 MHz, ppm): 7,73-7,86 (3H, m),

8,20 (2H, széles s), 8,55 (2H, d, J=6 Hz)

Tömegspektrum: M⁺² 243, M⁺¹ 242, M⁺ 241; m/e 209, 195

53. Példa

4,0 g 2-amino-5-(4-amino-fenil-tio)-tiazolt 40 ml ecetsav és 2,2 g ecetsav-anhidrid elegyében szobahőrmésékleten 4 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk; így szilárd anyagot kapunk.

A szilárd anyagot oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 150 g); az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 2,1 g 2-amino-5-(4-acetil-amino-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 44,2%.

O.p.: 240-245 °C (bomlik)

IR (nujol): 3400, 3325, 3200, 1660, 1605, 1595,

1320 cm'¹

NMR (DMSO-dé, 60 MHz, ppm): 2,10 (3H, s), 7,26 (2H, d, J=8 Hz), 7,30 (IH, s), 7,50 (2H, s), 7,67 (2H, d, J=6 Hz), 10,03 (IH, s)

HU 2)1 557 A9

Tómegspektrum: M⁺¹ 266, M 265; m/e 223, 207, 190

54. Példa

2,0 g 2-amino-5-(4-metán-szulfonil-amino-feniltio)-tiazolt 100 ml kloroformmal elkeverünk és a keverékhez csepegtetve hozzáadjuk 1,6 g 3-klór-perbenzoesav 50 ml kloroformmal elkészített oldatát, 5 °C-on, jéggel való hűtés és kevertetés közben. Az elegyet

2,5 órán át 5 °C-on kevertetjük.

A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A szilárd anyagot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 1,95 g 2-amino-5-(4-metán-szulfonil-amino-fenil-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 92,6%.

O.p.; 201-203 °C (bomlik)

IR (nujol): 3320, 3250, 3100, 1615, 1515, 1325, 1220,

1150 cm'¹

NMR (DMSO-dg, 60 MHz, ppm): 3,17 (3H, s), 7,43 (2H, d, J=8 Hz), 7,67 (2H, d, J=8 Hz), 7,73 (IH, s),

7,83 (2H, s), 10,23 (lH,s)

Tómegspektrum: m/e 301, 222, 190, 146, 124, 100

55. Példa

1,76 g 2-acetil-amino-5-klór-tiazol, 1,3 g 4-hidroxitio-fenol és 2 g kálium-karbonát keverékét 30 ml Ν,Νdimetil-formamidban 2,5 órán át kevertetés közben 120 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. L,5 g 2-acetil-amino-5-(4-hidroxi-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 56,6%.

O.p.: 265-267 °C

IR (nujol): 3300, 3200, 1675, 1600, 1570, 1305,

1260 cm'¹

NMR (DMSO-c^, 200 MHz, ppm): 2,14 (3H, s), 6,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,20 (2H, d, J=9 Hz), 7,63 (IH, s),

9,69 (IH, s), 12,28 (IH, s)

Tómegspektrum: M^+l 267, M 266; m/e 224, 191, 182, 165, 137

56. Példa

1,5 g 2-acetil-amino-5-(4-hidroxi-fenil-tio)-tiazolt 40 ml etanol és 6 ml vizes 6N sósav elegyében kevertetés közben 4,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját jéggel való hűtés közben vizes nátrium-hidroxid oldat alkalmazásával 10-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és 3:1 etanol:víz elegyből átkristályosítjuk. 1,05 g 2-amino-5-(4-hidroxi-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 84,0%.

O.p.: 187-188 °C

IR (nujol): 3450, 3350, 3200, 1625, 1600, 1500, 1320,

1245 cm'¹

NMR (DMSO-de, 200 MHz, ppm): 6,74 (2H, d,

J=9 Hz), 7,08 (2H, d, J=9 Hz), 7,13 (IH, s), 7,34 (2H, s), 9,58 (IH, s)

Tómegspektrum: M⁺¹ 225, M 224; m/e 192, 182, 165, 137

57. Példa

1,76 g 2-acetil-amino-5-kIór-tiazoI, 1,5 g 4-metoxitiofenol és 2,0 g kálium-karbonát keverékét 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 3,5 órán át 120 °C-on tartjuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük; így szilárd anyagot kapunk. Ezt etanolból átkristályosítjuk.

2,2 g 2-acetil-amino-5-(4-metoxi-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 78,6%.

O.p.: 190-191 °C

IR (nujol): 3175, 1695, 1565, 1490, 1295, 1250 cm'¹ NMR (DMSO-dg, 200 MHz, ppm); 2,14 (3H, s), 3,74 (3H, s), 6,93 (2H, d, J=9 Hz), 7,25 (2H, d, J=9 Hz),

7,68 (IH, s), 12,31 (lH,s)

Tömegspektrum: M⁺¹ 281, M 280; m/e 238, 205, 196, 151

58. Példa

1,7 g 2-acetil-amino-5-(4-metoxi-fenil-tio)-tiazolt 40 ml etanol és 6N vizes sósav keverékében 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, kevertetés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját hűtés közben vizes nátrium-hidroxid alkalmazásával 10-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 1,25 g 2-amino5-(4-metoxi-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 86,8%.

O.p.: 119-120 °C

IR (nujol): 3400, 3275, 3100, 1635, 1595, 1520, 1460,

1240 cm'¹

NMR (DMSO-dé, 200 MHz, ppm): 3,73 (3H, s), 6,91 (2H, d, J=9 Hz), 7,17 (IH, s), 7,21 (2H, d, J=9 Hz),

7,39 (2H, s)

Tömegspektrum: M⁺¹ 239, M 238; m/e 206, 196, 151

59. Példa

1,76 g 2-acetil-amino-5-klór-tiazol, 1,3 g 5-merkapto-2-metil-l,3,4-tiadiazol és 2,0 g kálium-karbonát keverékét 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 4 órán át kevertetés közben 120 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékhoz vizet adunk. Az elegyet 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szántjuk.

Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk; így szilárd anyagot kapunk. Ezt oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck, 150 g); az eluálást 10:1 klorofomrmetanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 1,65 g 2-acetil-amino-5-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 60,7%.

O.p.: 242-244 °C

IR (nujol): 3250, 1695, 1550, 1300 cm'¹

NMR (DMSO-d«, 200 MHz, ppm): 2,19 (3H, s), 2,63 (3H, s), 7,95 (IH, s), 12,58 (IH, s)

Tömegspektrum: M⁺¹ 273, M 272; m/e 230, 188, 155, 131

HU 211 557 A9

60. Példa

3,3 g 2-acetil-amino-5-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-iltio)-tiazolt 70 ml etanol, 50 ml tetrahidrofurán és 200 ml 6N vizes sósav elegyében 6,5 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat felhasználásával 8,5-re állítjuk be és 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk.

A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szántjuk. A szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk. Ezt oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck, 150 g); az eluálást 10.1 kloroform.metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,85 g 2-amino-5-(2-metil-l,3,4-tiadiazol5-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 58,2%.

O.p.: 203-205 °C (bomlik)

IR (nujol): 3450, 3300, 3100, 1640, 1520, 1485,

1220 cm'¹

NMR (DMSO-d,;, 200 MHz, ppm): 2,63 (3H, s), 7,42 (1H, s), 7,75 (2H, s)

Tómegspektrum: M⁺¹ 231, M 230; m/e 188, 154, 131, 113

61. Példa

1,76 g 2-acetil-amino-5-klór-tiazol, 1,2 g 5-merkapto-1-metil-lH-tetrazol és 2 g kálium-karbonát keverékét 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 3 órán át kevertetés közben 130 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk; így szilárd anyagot kapunk.

Ezt oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 150 g); az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 2,1 g 2-acetil-amino-5-(l-metillH-tetrazol-5-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 82,0%.

O.p.: 208-210 °C

IR (nujol): 3450, 3250, 3150, 1690, 1665, 1550, 1295,

1225 cm'¹

NMR (DMSO-de, 200 MHz, ppm): 2,17 (3H, s), 4,11 (3H, s), 7,89 (1H, s), 12,51 (1H, s)

Tómegspektrum: M⁺¹ 257, M 256; m/e 214, 173, 159, 131

62. Példa

2,0 g 2-acetil-amino-5-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltio)-tiazolt 20 ml etanol és 5 ml vizes 6N sósav elegyében 4 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradék pH-ját jéggel való hűtés közben vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat alkalmazásával 8-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és a szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. 0,81 g 2-amino-5-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 48,5%.

O.p.: 186-188 °C (bomlik)

IR (nujol): 3400, 3250, 3150, 1612, 1510, 1490,

1215 cm’¹

NMR (DMSO-d₆, 200 MHz, ppm): 4,03 (3H, s), 7,38 (1H. s), 7,63 (2H, s)

Tömegspektrum: M⁺¹ 215, M 214; m/e 131, 89, 83

63. Példa

2,2 g 2-amino-5-bróm-tiazol-hidroklorid, 2,2 g 4amino-2-merkapto-pirimidin és 6,5 g kálium-karbonát keverékét 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 2,5 órán át kevertetés közben 90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékhoz vizet adunk. Az oldatot 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk, vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson betöményítjük; így szilárd anyagot kapunk.

Ezt a szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 250 g); az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük; így szilárd anyaghoz jutunk. Ezt etanollal dörzsöljük el. így 1,25 g 2-amino-5-(4-amino-pirimidin-2-il-tio)tiazolt kapunk, kitermelés 55,6%.

O.p.: 185-187 °C (bomlik)

IR (nujol): 3450, 3300, 3175, 3100, 1645, 1630, 1580,

1545, 1340 cm’¹

NMR (DMSO-de, 200 MHz, ppm): 6,16 (1H, d,

J=6 Hz), 6,99 (2H, s), 7,07 (1H, s), 7,32 (2H, s),

7,86 (lH,d, J=6Hz)

Tömegspektrum: M⁺¹ 226, M 225; m/e 183,139

64. Példa

1,15 g 2-amino-5-bróm-4-metil-tiazol-hidroklorid, 0,6 g 2-merkapto-pirimidin és 1,7 g kálium-karbonát keverékét 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 3,5 órán át kevertetés közben 90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A keveréket 1:1 tetrahidrofurán:etilacetát eleggyel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így szilárd anyagot kapunk.

Ezt oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 100 g); az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,65 g 2-amino-4-metil5-(2-pirimidinil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 58,0%.

O.p.: 165-170 °C

IR (nujol): 3300, 3175, 1630, 1550, 1490, 1320 cm·¹ NMR (DMSO-de, 200 MHz, ppm): 2,10 (3H, s), 7,247,33 (1H, m), 7,33 (2H, s), 8,64 (2H, d, J=5 Hz)

Tömegspektrum: M^+l 225, M 224; m/e 209, 191, 182, 166, 145

65. Példa

4,5 g 2-amino-5-bróm-4-metil-tiazol-hidroklorid,

2,3 g 2-merkapto-piridin és 7,0 g kálium-karbonát ke17

HU 211 557 A9 verékét 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 3 órán át kevertetés közben 90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a kapott maradékhoz vizet adunk. A keveréket tetrahidrofurán :etilacetát eleggyel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk.

A szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 300 g) és 10:1 kloroform:metanol eleggyel eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük; így olajat kapunk. Az olajat ismét oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 200 g); az eluálást 5:1 diklór-metán:aceton eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 2,1 g 2-amino-4-metil-5-(2-piridil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 47,9%. NMR (DMSO-d^, 200 MHz, ppm): 2,13 (3H, s), 6,97 (IH, m), 7,15 (IH, m), 7,28 (2H, s), 7,28 (2H, s),

7,65 (IH, m), 8,40 (IH, m)

Tomegspektrum: M⁺¹ 224, M 223; m/e 208, 190, 181, 145, 111

66. Példa

1,7 g 2-amino-4-metil-5-(2-piridil-tio)-tiazol és

1,8 g 3-klór-perbenzoesav keverékét 20 ml kloroform és 50 ml diklór-metán elegyében 3,5 órán át 5 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így szilárd anyagot kapunk.

A szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 100 g); az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,95 g 2-amino-4-metil-5-(2-piridil-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 52,2%.

O.p.: 190-193 °C (bomlik)

NMR (DMSO-de, 200 MHz, ppm): 2,38 (3H, s), 7,507,58 (IH, m), 7,70 (2H, s), 7,96 (IH, d, J=8 Hz),

8,07-8,16 (IH, m), 8,6-8,63 (IH, m)

Tomegspektrum: M^+l 240, M 239; m/e 223, 191, 161, 129, 111

67. Példa

1,9 g 2-acetil-amino-5-bróm-tiazol, 0,9 g 2-merkapto-imidazol és 1,5 g kálium-karbonát keverékét 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 2,5 órán át 90 °C-on tartjuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot metanollal extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, csökkentett nyomáson; így szilárd anyagot kapunk.

A szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 150 g); az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 1,8 g

2-acetil-amino-5-(2-imidazolil-tio)-liazolt kapunk, kitermelés 87,4%·.

O.p.: 230-235 °C (bomlik)

IR (nujol): 3150. 3100, 1710, 1550, 1290 crn¹ NMR (DMSO-d₆, 200 MHz, ppm): 2,1 (3H, s), 6,80 (IH, s), 7,08 (2H, s), 7,6 (IH, s), 12,3 (IH, s)

Tömegspektrum: M⁺¹ 241, M 240; m/e 198, 156, 100

68. Példa

1,8 g 2-acetil-amino-5-(2-imidazolil-tio)-tiazolt 10 ml cc. sósav és 50 ml etanol elegyében 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, kevertetés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját hűtés közben nátrium-hidrogénkarbonát alkalmazásával 8,5-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk; 0,35 g 2-amino-5(2-imidiazolil-tio)-tiazolt kapunk. A szűrletet 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk.

A szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 100 g) és 10:1 kloroform:metanol eleggyel eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,55 g 2-amino-5-(2imidazolil-tio)-tiazolt kapunk. A 2-amino-5-(2-imidazolil-tio)-tiazol összmennyisége 0,90 g (kitermelés 60,4%).

O.p.: 209-211 °C (bomlik)

IR (nujol): 3450, 3300, 1630, 1520, 1315 cmNMR (DMSO-dg, 200 MHz, ppm): 7,05 (2H, s), 7,15 (IH, s),7,36(2H, s)

Tömegspektrum: M⁺¹ 199, M 198; m/e 156, 139, 100

69. Példa

1,8 g 2-acetil-amino-5-bróm-tiazol, 1,3 g 3-hidroxi2-merkapto-piridin és 2,0 g kálium-karbonát keverékét 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 3,5 órán át 90 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el. A keveréket 1:1 tetrahidrofurán :etil-acetát eleggyel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk.

Ezt oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 150 g); az eluálást 10:1 kloroform :metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 2,4 g 2-acetil-amino-5-(3-hidroxipiridin-2-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 89,9%.

O.p.: 236-238 °C (bomlik)

IR (nujol): 3175, 1690, 1565, 1300 cm’¹

NMR (DMSO-d₆, 200 MHz, ppm): 2,16 (3H, s), 7,027,17 (3H, m), 7,58 (IH, s), 7,83 (IH, d, J=6 Hz),

10,70 (lH,s), 12,30 (lH,s)

HU 211 557 A9

Tömegspektrum: M^+l 268, M 267; m/e 225, 183, 127

70. Példa g acetil-amino-5-(3-hidroxi-piridin-2-il-tio)-tiazolt 40 ml etanol, 20 ml tetrahidrofurán és 13 ml vizes 6N sósav elegyében 5 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt fonalunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal 8,5-re állítjuk be és 1:1 tetrahidrofurámetilacetát eleggyel eluáljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson betöményítjük. 1,15 g 2-amino-5-(3-hidroxi-piridin-2il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 68,9%.

O.p.: 128-130 °C

IR (nujol): 3500, 3400, 3300, 1640, 1570, 1520, 1500,

1330, 1200 cmNMR (DMSO-d₆, 200 MHz, ppm): 6,97-7,11 (3H,.m),

7,29 (2H, s), 7,82 (IH, d, J=6 Hz), 10,57 (IH, s)

Tömegspektrum: M^+I 226, M 225; m/e 183, 139, 100

71. Példa

4,6 g 2-amino-5-(3-hidroxi-piridin-2-il-tio)-tiazolhoz 100 ml kloroform, 200 ml diklór-metán és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében csepegtetve hozzáadjuk 4,3 g 3-klór-perbenzoesav 50 ml kloroformmal elkészített oldatát 5 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet híg vizes sósavval extraháljuk és a vizes réteget etil-acetáttal mossuk. A vizes réteg pH-ját nátrium-hidrogénkarbonáttal 5,7-re állítjuk be és 1:1 tetrahidrofurán :etil-acetát eleggyel extraháljuk.

A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk. Ezt oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 250 g); az eluálást 10:1 kloroform :metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,65 g 2-amino-5-(3-hidroxi-piridin-2-il-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 12,2%.

O.p.: 155-158 °C (bomlik)

IR (nujol): 3300, 3150, 1620, 1565, 1515, 1300 cm·¹ NMR (DMSO-d₆, 200 MHz, ppm): 7,29-7,40 (2H, m),

7,59 (IH, s), 7,75 (2H, s), 8,15 (IH, széles s)

Tömegspektrum: m/e 225, 220, 205

72. Példa g 2-acetil-amino-5-bróm-tiazol, 1 g 3-merkaptopiridin-hidroklorid és 1,5 g kálium-karbonát keverékét 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 4,5 órán át 90 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,9 g 2-acetil-amino-5-(3-piridiltio)-tiazolt kapunk, kitermelés 81,8%.

O.p.: 203-205 °C (bomlik)

IR (nujol): 3170, 1700, 1570, 1300 cm'¹

NMR (DMSO-dé, 200 MHz, ppm): 2,16 (3H, s), 7,337,39 (IH, s), 7,60 (IH, d, J=8 Hz), 7,81 (IH, s),

8,42-8,54 (2H, m), 12,45 (IH, s)

Tömegspektrum: M^+l 252, M 251; m/e 209, 176, 167, 111

73. Példa

8.5 g 2-acetil-amino-5-(3-piridil-tio)-tiazolt 160 ml etanol, 50 ml tetrahidrofurán és 100 ml 6N vizes sósav elegyében 4 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal 8,5-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szántjuk. 5,6 g 2amino-5-(3-piridiI-tio)-tiazob kapunk, kitermelés 78,9%.

O.p.: 140-142 °C

IR (nujol): 3400, 3300, 3125, 1630, 1530, 1490 cmNMR (DMSO-dg, 200 MHz, ppm): 7,30 (IH, s), 7,327,39 (IH, m), 7,55 (2H, s), 7,57-7,61 (IH, m), 8,40 (2H, d, J=7 Hz)

Tömegspektrum: M^+l 210, M 209; m/e 167, 122,99

74. Példa

3,0 g 2-amino-5-(3-piridil-tio)-tiazolhoz 100 ml diklór-metán és 100 ml kloroform elegyében csepegtetve hozzáadjuk 3,4 g 3-klór-perbenzoesav 50 ml diklór-metánnal elkészített oldatát 5 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet 3 órán át 5 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és a vizes réteget tetrahidrofurán-etilacetát eleggyel (1:1) extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk.

Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. 1,2 g 2-amino-5-(3-piridil-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 37,2%.

O.p.: 178-179 °C

IR (nujol): 3300, 3150, 1630, 1580, 1520, 1485, 1325,

1220 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, 200 MHz, ppm): 7,58-7,70 (IH, m),

7,80 (IH, s), 8,00 (2H, s), 7,98-8,05 (IH, m), 8,72 (2H, széles s)

Tömegspektrum: M⁺¹ 226, M 225; m/e 209, 177, 147

75. Példa

1.6 g 2-amino-5-(3-piridil-szulfinil)-tiazolt és 1,8 g 3-klór-perbenzoesavat 150 ml kloroform, 50 ml diklórmetán és 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet híg sósavval extraháljuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes réteg pH-ját nátrium-hidrogénkarbonát alkalmazásával 8,5-re állítjuk be és az elegyet 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk.

A szerves réteget vízzel mossuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etanollal dörzsöl19

HU 211 557 A9 jük el. 0,30 g 2-amino-5-(3-piridil-szulfonil)-tiazolt kapunk, kitermelés 17,5%.

O.p.: 218-220 °C (bomlik)

IR (nujol): 3420, 3300, 1650, 1520, 1310 cmNMR (DMSO-d₆, 200 MHz, ppm): 7,63-7,70 (1H, m),

7,78 (1H, s), 8,20 (2H, s), 8,27 (1H, d, J=8 Hz),

8,85 (1H, d, J=4 Hz), 9,06 (1H, s)

Tómegspektrum: M⁺¹ 242, M 241; m/e 177, 135,99

76. Példa

2.2 g 2-acetil-amino-5-bróm-tiazol, 1,9 g 2-merkapto-5-trifluor-metil-piridin és 2,0 g kálium-karbonát keverékét 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 4,5 órán át kevertetés közben 90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 3,2 g 2acetil-amino-5-(5-trifluor-metil-piridin-2-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 100%.

O.p.: 165-170 °C (bomlik)

IR (nujol): 3175, 1695, 1640, 1600,1565, 1330 cmNMR (DMSO-de, 200 MHz, ppm): 2,19 (3H, s), 7,21 (1H, d, J=12 Hz), 7,83 (1H, s), 8,04-8,15 (1H, m),

8,18 (1H, széles s), 12,53 (1H, s)

Tómegspektrum: M^+l 321, M 320, M 219; m/e 277, 235, 191

77. Példa

3.2 g 2-acetil-amino-5-(5-trifluor-metil-piridin-2-iltio)-tiazolt 60 ml etanol, 30 ml tetrahidrofurán és 10 ml 6N vizes sósav elegyében 3 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat alkalmazásával 8,5-re állítjuk be, 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk.

Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk. Ezt oszlopkromatográfíának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 150 g); az eluálást 10:1 kloroformrmetanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük; 2,1 g 2-amino-5-(5-trifluor-metil-piridin-2il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 75,8%.

O.p.: 135-138 °C

IR (nujol): 3400, 3300, 3100, 1640, 1600, 1560, 1520,

1330 cm¹

NMR (DMSO-de, 200 MHz, ppm): 7,26 (1H, d,

J=8 Hz), 7,33 (1H, s), 7,66 (2H, s), 7,81 (1H, d,

J=8 Hz), 8,80 (1H, s)

Tómegspektrum: M⁺¹ 278, M 277; m/e 235, 191, 146, 131

78. Példa

0,6 g 2-amino-5-(5-trifluor-metil-piridin-2-il-tio)tiazolt 20 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz részletekben hozzáadunk 0,6 g 3-klór-perbenzoesavat 5 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet 3 órán át 5 “’Con kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk.

Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk. Ezt oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 30 g); az eluálást 10:1 kloroform metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,52 g 2-amino-5-(5-trifluor-metil-piridin2-il-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 81,9%.

O.p.: 144-145 °C

NMR (DMSO-d₆, 200 MHz, ppm): 7,82 (1H, s), 7,92 (2H, s), 8,21 (1H, d, J=8 Hz), 8,56 (1H, d, J=8 Hz),

9,08 (1H, s)

Tömegspektrum: M 293; m/e 277, 245, 226, 179, 147

79. Példa

2,2 g 2-acetil-amino-5-bróm-tiazol, 1,3 g 4-amino2-merkapto-pirimidin és 2,0 g kálium-karbonát keverékét 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 2 órán át kevertetés közben 90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk; így szilárd anyagot kapunk.

Ezt a szilárd terméket oszlopkromatográfíának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 200 g) és 10:1 kloroform:metanol eleggyel eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 1,3 g 2-acetilamino-5-(4-amino-pirimidin-2-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 48,7%.

O.p.: 255-258 °C (bomlik)

IR (nujol): 3400, 3350, 3200, 1692, 1650, 1585, 1325,

1300 cm'¹

NMR (DMSO-dé, 200 MHz, ppm): 2,16 (3H, s), 6,17 (1H, d, J=6 Hz), 7,02 (2H, s), 7,59 (1H, s), 7,85 (1H, d,J=6 Hz), 12,31 (1H, s)

Tómegspektrum: M^+l 268, M 267; m/e 225, 205, 183

80. Példa

2-acetil-amino-5-bróm-tiazolból kiindulva és a 67. példa szerint eljárva 0,35 g 2-acetil-amino-5-(4-hidroxi-pirimidin-2-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 28,8%. IR (nujol): 3150, 1665, 1565, 1535, 1300, 1275,

1230 cm'¹

NMR (DMSO-d*, 200 MHz, ppm): 2,18 (3H, s), 6,25 (1H, d, J=6 Hz), 7,70 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=6 Hz),

12,0-12,6 (2H, m)

Tömegspektrum: M^+l 269, M 268; m/e 259, 197, 135

81. Példa g 2-acetil-amino-5-(4-hidroxi-pirimidin-2-iltio)-tiazolt 100 ml etanol, 40 ml tetrahidrofurán és 20 ml 6N vizes sósav elegyében 6,5 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a mara20

HU 211 557 A9

R³ jelentése piridil-, pirimidinil-, imidazolil-, tetrazolil- vagy tiadiazolilcsoport, amelyek mindegyike rövidszénláncú alkil-, amino-, hidroxi- vagy halo-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal lehet helyettesítve.

3. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben

R¹ jelentése hidrogénatom.

4. A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben

R² jelentése hidrogénatom.

5. A 4. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben

A jelentése =S—>(O)_m általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2.

6. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben

R³ jelentése piridil-, pirimidinil-, imidazolil-, tetrazolil- vagy tiadiazolilcsoport.

7. (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal helyettesített acilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil- vagy karboxilcsoport vagy halogénatom,

A jelentése metilén-, -C(=NOR⁴) - általános képletű csoport -S—>(O)_m vagy -CH₂-S—>(O)_m általános képletű csoport - ahol m értéke 0, 1 vagy 2 - és nitrogénatomot tartalmazó telítetlen heterociklusos csoport, amely rövidszénláncú alkil-, amino-, hidroxivagy halo-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal lehet helyettesítve, azzal jellemezve, hogy

1) (lb) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben R², R³ és A jelentése az előbbiekben megadott - (la) általános képletű vegyületeket vagy sóikat - e képletben R², R³ és A jelentése az előbbiekben megadott, és R⁵ jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített acilcsoport dezacilezzük, vagy

2) (Ic) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben R¹, R² és R³ jelentése az előbbiekben megadott - (II) általános képletű vegyületeket vagy sóikat (III) általános képletű vegyületekkel vagy sóikkal reagáltatunk -e képletben R¹, R² és R³ jelentése az előbbiekben megadott, X jelentése halogénatom és 1 értéke 0 vagy 1, vagy

3) (lg) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben R¹, R², R³ és 1 jelentése az előbbiekben megadott, n értéke 0 vagy 1 és q értéke 1 vagy 2 - feltéve, hogy q értéke 2, ha n értéke 1 (If) általános képletű vegyületeket vagy sóikat - e képletben a helyettesítők jelentése az előbbi - oxidálunk, vagy

4) (lk) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - R¹, R³, A és X jelentése az előbbiekben megadott - (Ij) általános képletű vegyületeket vagy sóikat - e képletben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott - halogénezzük, vagy

5) (la) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben R², R³, R⁵ és A jelentése az előbbiekben megadott - (lb) általános képletű vegyületeket vagy az aminocsoporton képzett reakcióképes származékaikat vagy sóikat - e képletben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott és R⁶ jelentése acil-amino-csoport - acilezzük, vagy

6) (Ip) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben R¹, R², R³ és R⁴ jelentése az előbbiekben megadott - (Ic) általános képletű vegyületeket vagy sóikat (VII) általános képletű vegyületekkel vagy sóikkal reagáltatjuk - e képletben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott -.

8. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal öszszekeverjük és gyógyszerkészítménnyé formulázzuk.

9. Eljárás reuma, nephritis, thrombocytopenia tumorok és tumorellenes készítmények mellékhatásai kezelésére, melynek során az embernek vagy állatnak az

1. igénypont szerinti valamely vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk.

10. (I) általános képletű vegyületek és eljárás azok előállítására, lényegében a példákban leírtak szerint.

HU 211 557 A9 dékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat alkalmazásával 8,5-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk; így szilárd anyagot kapunk.

A szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 250 g); az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,45 g 2-amino-5-(4-hidroxi-pirimidin-2-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 14,5%.

O.p.: 210-220 °C (bomlik)

IR (nujol): 3450, 3350, 3125, 1675, 1510, 1230 cm’¹ NMR (DMSO-de, 200 MHz, ppm): 5,45 (IH, d,

J=7 Hz), 7,30-7,40 (3H, m), 7,64 (IH, m)

Tomegspektrum: m/e 220, 205, 132, 112

82. Példa

A 67. példa szerint eljárva és 2-acetiI-amino-5-brómtiazolból kiindulva 2,89 g 2-acetil-amino-5-(4-metil-pirimidin-2-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 48,0%.

O.p.: 210 °C (bomlik)

IR (nujol): 3170, 1720, 1695, 1575, 1555, 1335 cm'¹ NMR (DMSO-dg, 200 MHz, ppm): 2,19 (3H, s), 2,39 (3H, s), 7,16 (IH, d, J=5 Hz), 7,70 (IH, s), 8,46 (IH, d, J=5 Hz), 12,38 (IH, s)

Tomegspektrum: M⁺² 268, M^+l 267, M 266; m/e 224, 182,165

83. Példa

Az 58. példában leírtak szerint 2-acetil-amino-5-(4metil-pirimidin-2-il-tio)-tiazolból kiindulva 0,40 g 2amino-5-(4-metil-pirimidin-2-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 16,4%.

O.p.: 158-159 °C

IR (nujol): 3430, 3280, 3100, 1620, 1565, 1520, 1490,

1330, 1210 cm'¹

NMR (DMSO-dg, 200 MHz, ppm): 2,39 (3H, s), 7,14 (IH, d, J=5 Hz), 7,15 (IH, s), 7,43 (2H, s), 8,47 (IH, d, J=5 Hz)

Tomegspektrum: M⁺² 226, M^+l 225, M 224; m/e 182, 138

Elemzési eredmények: a C_gH_gN₄S₂ képletre számított: C: 42,84 H: 3,59 N: 24,99% talált: C: 42,81 H: 3,50 N: 24,86%

84. Példa

1,0 g 2-amino-5-(2-pirimidinil-tio)-tiazolt 20 ml piridinben oldunk és az oldathoz csepegtetve 0,8 ml metán-szulfonil-kloridot adunk 45 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és az így kapott maradékhoz vizet adunk. Az elegyet 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk.

Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük; így szilárd anyagot kapunk. Ezt 50%-os etanolból átkristályosítjuk. 0,60 g 2-metán-szulfonil-amino-5-(2pirimidinil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 43,8%.

O.p.: 200 °C (bomlik)

ÍR (nujol): 3120, 1585. 1545, 1440, 1305, 1140 cm'¹ NMR (DMSO-d₆, 200 MHz, ppm): 2,98 (3H, s), 7,35 (IH, t, J=7 Hz). 7,76 (IH, s), 8,71 (2H, d, J=7 Hz),

12,89 (IH, széles s)

Tömegspektrum: M⁺² 290, M^+l 289, M 288; m/e 209, 168

Elemzési eredmények: a C₈H_gN₄O₂S·, képletre számított: C: 33,32 H: 2,80 N: 19,43% talált: C: 33,04 H: 2,74 N: 19,06%

85. Példa

A 66. példa szerint eljárva 2-amino-5-(2-pirimidinil-tio)-tiazolból kiindulva 0,52 g 2-amino-5-(2-pirimidinil-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 32,2%.

O.p.: 206 °C (bomlik)

IR (nujol): 3300, 3200, 1615, 1565, 1545, 1520, 1230,

1150 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, 200 MHz, ppm): 7,67 (IH, t,

J=5 Hz), 7,73 (IH, s), 7,87 (2H, s), 8,99 (2H, d,

J=5 Hz)

Tömegspektrum: M 226; m/e 210, 178, 168, 147

Elemzési eredmények: a C₇H₆N₄OS₂ képletre számított: C:37,16 H: 2,67 N: 24,76% talált: C: 36,78 H: 2,62 N: 24,62%

86. Példa

A 75. példa szerint eljárva 2-amino-5-(2-pirimidinil-tio)-tiazolből kiindulva 0,464 g 2-amino-5-(2-pirimidinil-szulfonilj-tiazolt kapunk, kitermelés 8,1%.

O.p.: 214 °C (bomlik)

IR (nujol): 3400, 3100, 1615, 1570, 1515, 1335, 1210,

1140 cm'¹

NMR (DMSO-tU, 200 MHz, ppm): 7,73 (IH, s), 7,80 (IH, t, J=5 Hz), 8,23 (2H, s), 9,05 (2H, d, J=5 Hz)

Tömegspektrum: M⁺² 244, M^+I 243, M 242; m/e 178, 136

Claims (6)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal helyettesített acilcsoport,

   R² jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil- vagy karboxilcsoport vagy halogénatom,

   A jelentése metilén-, -C(=NOR4) - általános képletű csoport -, -S—>(O)_m vagy -CH₂-S—>(O)_m általános képletű csoport - ahol m értéke 0, 1 vagy 2 - és nitrogénatomot tartalmazó telítetlen heterociklusos csoport, amely rövidszénláncú alkil-, amino-, hidroxi- vagy halo(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal lehet helyettesítve.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben

   R¹ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkanoil-, rövidszénláncú alkán-szulfonil- vagy adott esetben halogénatommal helyettesített benzoilcsoport,

   HU 211 557 A9

   Int. Cl.⁶: C 07 D 277/40 i i

   L eljárás

   2. eljárás

   HU 211 557 A9

   Int. Cl.⁶: C 07 D 277/40 redukció

   CL cr

   HU 211 557 A9

   Int. Cl.⁶: C 07 D 277/40
3. 5. cliaras oxidáció

   R⁴— HN (lh)
4. 6. eljárás

   HU 211 557 A9

   Int. Cl.⁶: C 07 D 277/40

   8. cljaros
5. 9. éli |aras

   R-CH_a-CH₂-CO-CH₃ (IV) (lm)
6. 10. eljárás

   S

   I , h₂n-c-nh-r r³-co-co-ch₂-x (V) (VI)

   CO-R?

   HU 211 557 A9

   Int. Cl.⁶: C 07 D 277/40

   Ή. eljárás (Ip)