HU211265A9

HU211265A9 - Pharmaceutically active benzoquinazoline compounds

Info

Publication number: HU211265A9
Application number: HU95P/P00133P
Authority: HU
Inventors: Scott Howard Dickerson; Robert Ferone; William Pendergast; Julius Vass Johnson
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1990-06-19
Filing date: 1995-05-12
Publication date: 1995-11-28
Also published as: EP1199307B1; EP0535034A1; US5661155A; JP2966929B2; US6306865B1; PL169927B1; KR930701415A; HU9204011D0; GB9013615D0; ES2178632T3; WO1991019700A1; US5663337A; IL98542A0; DE69133088D1; CS186391A3; CA2085589A1; AU639815B2; ES2211851T3; HUT62273A; NO924929L

Description

A találmány új benzokinazolin timidilát szintáz gátlókra, a vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

A 4 814 335 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban többek között (0) általános képletű

vegyületeket ismertetnek, a képletben

R jelentése hidrogénatom, fluoratom, nitrocsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport, karboxilcsoport, azidocsoport, alkoxicsoport, trimetil-szulfonil-csoport, trifluor-metil-szulfonil-csoport vagy alkoxi-karbonil-csoport, a vegyületek biológiai válasz-módosító, azaz vírusellenes. baktériumellenes és rákellenes hatásúak. A leírásban azonban (0) általános képletű vegyületekre nem adnak példát.

A timidilát szintáz olyan enzim, amely a DNS szintézishez szükséges timidilát de novo szintézisének utolsó lépését katalizálja. Feltételezték, hogy ennek az enzimnek a gátlói daganatellenes hatásúak lehetnek és beszámoltak arról (Jones és munkatársai, J. Med. Chem. 1986. 29.468), hogy az N^l0-propargil-5,8-dideazoiólsav in vivő daganatellenes hatása kizárólag annak köszönhető, hogy erre az enzimre gátló hatást gyakorol.

Azt találtuk, hogy a benzokinazolin vegyületek egy csoportja gátolja a timidilát szintáz enzimei és daganatellenes hatású.

A fentieknek megfelelően a találmány (I) általános képletű

vegyületre vagy sójára vonatkozik, a képletben

-----jelentése egyszeres vagy kettős kötés;

R¹ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkanoilcsoportlal vagy benzilcsoporttal helyettesített;

R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatom, fenilcsoport, halogénatom. nitrocsoport,

-S(O)_nR⁸ általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2 és R⁸ halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR’R¹⁰ általános képletű csoport, amelyben R⁹ és R¹⁰ jelentése egyaránt hidrogénatom,

-NRR¹² általános képletű csoport, amelyben R és R¹² jelentése azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

-OR¹³ általános képletű csoport, amelyben R¹³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben haiogénalommal helyettesített;

1-4 szénatomos alifás csoport, amely adott esetben

-OR¹⁴ vagy -NR^I4R¹⁵ általános képletű csoporttal helyettesített, a képletben R¹⁴ és R¹⁵ jelentése azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R²-R⁵ közül kettő összekapcsolódva benzocsoportot képez, vagy

R²-R⁵ egyike -X-Y-R¹⁶ általános képletű csoport, a képletben X jelentése -CH2-, -NR¹⁷-, -CO- vagy -S(0)m- általános képletű csoport és m értéke 0, 1 vagy 2, R¹⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alifás csoport és Y jelentése -CH2-, -NR¹'-, —O— vagy -S(0)m — általános képletű csoport, a képletben m’ értéke 0, 1 vagy 2 és R¹⁷, hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alifás csoport, azzal a megkötéssel, hogy X és Y jelentése csak akkor azonos, ha mindegyik -CH,- csoport vagy -X-Yjelentése -O-, -NR¹⁷-, -CH = CH- vagy -N = Ncsoport, ahol R¹⁷ jelentése a fenti, R¹⁶ 1—4 szénalomos alifás csoport vagy egy 5- vagy 6-tagú aromás gyűrű, amely adott esetben egy R¹⁸ csoportot hordoz olyan helyzetben, amelyet legalább egy szénatom választ el az Y-hoz kapcsolódó szénatomtól, az 5- vagy 6-tagú gyűrű adott esetben meg egy további halogénatommal helyettesített; és R¹⁸ jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal helyettesített, halogénatom vagy egy -COR¹⁹ általános képletű csoport, a képletben R¹⁹ hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy két karboxilcsoporttal, vagy annak 1-12 szénatomos észterével helyettesített vagy R¹⁹ jelentése -NR^2OR²¹ általános képletű csoport, a képletben R-® és R²¹ azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített vagy R¹⁹ jelentése aminosavesoport vagy annak észtere, amelyben az aminosav első nitrogénatomja az 5- vagy 6-tagú aromás csoporthoz kapcsolódhat és egy további 5- vagy 6- tagú heterogyűrűs csoportot képezhet, vagy R¹⁹ jelentése 2-3 szénatomos alkiléncsoport, amely az 5vagy 6-tagú aromás gyűrűhöz kapcsolódva egy további 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkot;

R⁶ és R⁷ azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített vagy együtt benzocsoportot képez;

HU 211 265 A9 azzal a megkötéssel, hogy az R²-R⁷ helyettesítők legalább egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű és hogy R⁴ nem metoxicsoport, amikor R¹ jelentése hidroxilcsoport vagy metilcsoport.

A halogénalom fluor-, bróm-, klór- és jódatomot jelent.

Az 1-4 szénatomos alifás csoport kifejezés 1-4 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportra utal.

Az aminosavcsoport a természetben előforduló aminosavakat jelenti.

Előnyös aminosavcsoport többek között a glicin-, a glutaminsav- és a poliglutaminsavcsoport.

Amikor az aminosavcsoport az 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűhöz kapcsolódik, ez a kapcsolódás az aromás gyűrűnek a -COR¹⁹ csoportot hordozó szénatomjával szomszédos szénatomon át történik.

A szaggatott vonal előnyösen kettős kötést jelent.

Az aromás gyűrű előnyös R¹⁶ helyettesítője többek között a halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport és az 1-4 szénatomos alkoxicsoport. amelyek mindegyike adott esetben 1-5 halogénatommal helyettesített. Legelőnyösebben a helyettesítő a fluoratom, klóratom. metilcsoport, trifluor-metil-csoport és metoxicsoport közül választott egy vagy két csoport, és előnyösebben fluoratom, vagy az aromás gyűrűn nincs helyettesítő. Az egyik előnyös foganatosítást módnak megfelelően az -X-Y-R¹⁶ általános képletű csoport a atom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, amely adott esetben egy vagy két metil- vagy etilcsoporttal helyettesített, vagy -S(O)_nR²³ általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2 és R²³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport, amely adott esetben egy vagy két metil- vagy etil10 csoporttal helyettesített, vagy az R²-R⁵ helyettesítők egyike -X-Y-R²⁴ általános képletű csoport, amelyben R²⁴

általános képletű csoportot jelent, a képletekben R¹⁸. R^19a, R²² és Z jelentése a fenti. Az egyik előnyös megvalósítási módnak megfelelően R¹⁸ nitrocsoport vagy egy

képletnek megfelelő szerkezetű, az általános képletben R¹⁸ jelentése a fenti és előnyösen egy -COR¹⁹ általános képletű csoport, amelynek jelentése a fenti, és R²²hidrogénatom vagy fluoratom.

Egy másik előnyös megvalósítás esetében az -XY-R¹⁶ általános képletű csoport szerkezete a

általános képletű csoportnak megfelelő, a képletben H₂NR¹⁹ a glutaminsav vagy poliglutaminsavcsoport és Z jelentése -CH₂-csoport, -S- vagy -O-.

Alkalmasan R¹ aminocsoport, amely adott esetben egy vagy két metil- vagy etilcsoporttal helyettesített vagy R¹ jelentése egy metil- vagy etilcsoport. Előnyösen R¹ aminocsoportot vagy metilcsoportot jelent.

Az R²-R⁵ csoportok közül megfelelően legfeljebb három és előnyösen legfeljebb kettő hidrogénatomtól eltérő, és jelentésük hidrogénatom, halogén-

CONH*CH“COOR“ _ (CH₂b₂Co{NH-CH-COOR²⁶(CHJ-CO

L általános képletű csoport, ebben R²⁵, R²⁶ és R²⁷ azonos vagy különböző és mindegyik jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és t értéke 0, 1,2, 3.

4. 5 vagy 6. Előnyösen R²\ R²⁶ és R²⁷ jelentése hidrogénatom és t értéke 0. Előnyösen Z jelentése -CH₂csoport vagy -S-.

Előnyösen az R²-R⁵ helyettesítők egyike -X-YR²⁴ általános képletű csoport, amelynek jelentése a fenti. Előnyösen R³ jelentése -X-Y-R²⁴ általános képletű csoport.

Alkalmasan R⁶ és R⁷ azonos vagy különböző és mindegyik jelentése hidrogénatom, metilcsoport. etilcsoport vagy brómatommal. hidroxilcsoporttal vagy metoxicsoporttal helyettesített metilcsoport. Előnyösen R⁷ jelentése hidrogénatom és R⁶ jelentése metilcsoport.

Előnyösen -X-Y- jelentése egy -SO₂NR¹⁷- vagy -CH₂NR¹⁷- általános képletű csoport, amelyben R¹⁷ jelentése a fenti.

Alkalmasan R¹⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkenilcsoport és előnyösen R¹⁷ hidrogénatom vagy metilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek egyik csoportját az (la) általános képletű

HU 211 265 A9

vegyületek vagy sóik képezik, a képletben

- egyszeres vagy kettős kötést jelent,

R^la 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy benzilcsoporttal helyettesített;

R^2a. R^3a R^4a és R^5a jelentése azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatom, halogénatom. nitrocsoport, -S(O)nR^8a halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport NRHaRi2a általános képletű csoport, amelyben Rha R^l2a általános képletű csoport, amelyben rHü és azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, -OR^,3a általános képletű csoport, amelyben R^l3a jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal helyettesített, 1-4 szénatomos alifás csoport, amely adott esetben -OR^l4a vagy NRi-taRi5a általános képletű csoporttal helyettesített. a képletben R^l4a és R^l5a azonos vagy különböző és mindegyik jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy az R^2a-R^5acsoportok egyike egy -X-Y-R^16a általános képletű csoport, amelyben X jelentése -CHr, NR^17a-. -O- vagy -SOm- általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2 és R^l7a hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alifás csoport, azzal a megkötéssel, hogy X és Y csak akkor azonos, ha mindegyik -CH₂- csoportot jelent, vagy -X-Yegy -NR^l7a általános képletű csoport, -CH=CHvagy -N=N- csoport, a képletben R^17a jelentése a fenti, R'^6a 1-4 szénatomos alifás csoport vagy egy

5- vagy 6-tagú aromás gyűrű, amely adott esetben R^l8a csoportot hordoz olyan helyzetben, amelyet legalább egy szénatom választ el az Y-hoz kapcsolódó szénatomtól, és R^l8a jelentése nitrocsoport, cianocsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal helyettesített, halogénatom vagy egy -COR^i9a általános képletű csoport, ebben R^l9a 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy két karboxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, -CONR^20a R^2la általános képletű csoport, amelyben R^2OaR^2la általános képletű csoport, amelyben R^20a és R^2la jelentése azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R^l9a glutaminsavvagy poliglutaminsavcsoport vagy annak egy észtere, amely a glutaminsav- vagy poliglutaminsavcsoport első nitrogénatomja az 5- vagy 6-tagú aromás csoporthoz kapcsolódhat és egy további 5vagy 6-tagú heterogyűrűs csoportot képezhet;

R^6a és R^7a azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy együtt benzocsoportot alkot, azzal a megkötéssel, hogy az R^-R⁷² helyettesítők közül legalább egynek a jelentése hidrogénatomtól eltérő és hogy R^4a nem metoxicsoport, amikor R^la jelentése hidroxilcsoport vagy metilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek egy további csoportját a (II) általános képletű

vegyületek vagy sóik alkotják, a képletben R¹. R⁶, R⁷és a szaggatott vonal jelentése a fenti és R²⁸-R³¹ azonos vagy különböző és mindegyik jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport. -S(O)_nR⁸, -NRR¹², -OR¹³ általános képletű csoport vagy 1-4 szénatomos alifás csoport, amely adott esetben -OR¹⁴ vagy -NR¹⁴R¹⁵ általános képletű csoporttal helyettesített, a képletekben R⁸, R¹¹, R¹², R¹³ , R¹⁴ és R¹⁵ jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy az R²⁸-R³¹ helyettesítők nem mindegyike hidrogénatom és hogy R^3Ü nem metoxicsoport amikor R¹ jelentése hidroxilcsoport vagy metilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek a (III) általános képletű

vegyületek vagy sóik, a képletben R¹, R⁶ és R⁷ jelentése a fenti és R³²-R³⁵ azonos vagy különböző és közülük egynek a jelentése -X-Y-R¹⁶ általános képletű csoport és a többi azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatomot, halogénatomot, nitrocsoportot.

HU 211 265 A9

-S(O)„R⁸, -NRⁿR¹², -OR¹³ általános képletű csoportot vagy 1-4 szénatomos alifás csoportot jelent, amely adott esetben -OR¹⁴ vagy -NR^]4 R¹⁵ általános képletű csoporttal helyettesített, az általános képletekben X, Y, R⁸, R'¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ és R¹⁶ jelentése a fenti.

A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportját a (IV) általános képletű

vegyületek alkotják, a képletben R¹, R⁶, R⁷ és R^a2-R^3Sjelentése a fenti.

Előnyösen R³³ -X-Y-R'⁶ általános képletű csoport. ahogy azt az előzőekben meghatároztuk.

Előnyös (I) általános képletű vegyületek többek között az alábbiak:

3-amino-9-bróm-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

3-amino-9-etini]-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

N-{4-[(3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-szulfönamido]-benzoil}-L-glulaminsav

N-{4-|(1.2,5.6.-tetrahidro-3-metil-l-oxo-benzo[flkinazolin-9-]l)-szu!íonam]do]-benzoil)-L-glutarmnsav

N-(4-|(l,2.-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f|kinazolin9-il)-szulfonamido]-benzoiI)-L-gIutaminsav

N- {4- {[(1.2.-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin9-il)-metil]-amino)-2-fluor-benzoil)-L-glutaminsav

N- {4- {[(1,2.-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f)kinazolin9-il)-melil]-amino}-benzoil)-L-glutaminsav (S)- 2- (5- {[(1,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]- l-oxo-2-izoindolinil}-glutársav

9-[(4-acetil-anilino)-metil]-3-metil-benzo[f]kinazolinl(2H)-on

3-metil-9-[(4-nitro-anilino)-metil]-benzo[f]kinazolinl(2H)-on

N- (4- {((3-amino-1,2-dihidro-l-oxo-benzo|íjkinazolin-9-il )-metil]-aminoj-benzoil }-L-glutaminsav

3- amino-9-[(4-nitro-anilino)-metil]-benzo[f|kinazolinl-(2H)-on

9-[(4-acetil-anilino)-metil]-3-amino-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on (RS)-2- (2- {4-{[(1,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino}-fenil)-2-oxo-etil}-glutársav et il-4- (4- {[(1,2-dihidro-3-metil- l-oxo-benzo[f]kinazoli n -9-íl )-metil ]-amino}-fe nil} -4-oxo-butirát

4- (4-(((1,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f)kinazolin9-il)-metil]-amino)-fenil )-4-oxo-vajsav

N- {4- f [(1,2-dihidro-3-meiil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin9-il)-metil]-amino}-2-fluor-benzoil)-glicin etil-N-{ 4-{ [(l,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino)-2-fluor-benzoil)-glicinát.

Bizonyos (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, ezért optikai izomerek formájában is létezhetnek. Az egyes izomerek és ezek elegyei is a jelen találmány körébe tartoznak.

A találmány szerinti vegyületek sói lehetnek savaddíciós sók, amelyek az (I) általános képletű vegyület aminocsoportjából vezethetők le, vagy egy amionos csoportból, például olyan (I) általános képletű vegyületből, amely karboxilcsoporttal helyettesített és egy kationból származtatható. A sók mindkét típusa szerinti vegyületből származtatott molekularész hordozza, és a másik komponens kevésbé fontos, noha a gyógyászati és megelőzési célokra a só előnyösen gyógyászatilag elfogadható a beteg számára Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókra példaként az ásványi savakból, így a hidrogén-kloridból. hidrogén-bromidból, foszforsavból, melafoszforsavból, salétromsavból és kénsavból, a szerves savakból, így a borkősavból, ecetsavból, trifluor-ecetsav-ból, citromsavból, almasavból, tejsavból, fumársavból, benzoesavból, glikolsavból, glükonsavból, borostyánkősavből és metánszulfonsavból valamint arénszulfonsavból, így p-toluolszulfonsavból levezethető sókat említjük. Anionos (I) általános képletű vegyületből és kationból álló sók többek között az ammóniumsók, alkálifémsók, így a nátrium- és káliumsók, alkáliföldfémsók, így a magnézium- és kalciumsók. és a szerves bázisokkal, például a mono-, di- vagy tri(kevés szénatomos)alkil- vagy (kevés szénatomos alkanolí-aminokkal, így a trietanol-aminnal és dielilamino-etil-aminnal. valamint heterogyűrűs aminokkal, így piperidinnel, piridinnel, piperazinnal és morfolinnal képezett sók. A gyógyászatilag elfogadható sók és azok, amelyek ily módon nem elfogadhatóak, a találmány szerinti vegyületek elkülönítésében és/vagy tisztításában nyernek alkalmazást, és a gyógyászatilag el nem fogadható sók még abból a szempontból is hasznosak, hogy a szakterületen jól ismert módszerekkel gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatók.

Az (I) általános képletű vegyületek észterei, amelyeket a karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek képeznek, gyakran hasznos közbenső termékek a megfelelő sav előállításához.

A jelen találmány tárgya továbbá az (1) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárás is. amely a szakember számára jól ismert módszerből áll. például (i) olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, amelyben a szaggatott vonal egyszeres kötés, egy (V) általános képletű

HU 211 265 A9 vegyületet, a képletben R²‘R⁵ jelentése a fenti és R³⁶1-4 szénatomos alkilcsoport, egy

NH

II r'-c-nh₂ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R¹jelentése a fenti. A reakciót alkalmasan poláris oldószerben, például 1-4 szénatomos alkoholban vagy glikolban, így metanolban vagy etanolban, általában bázis, így fémoxid. amelyet például a fémből és az oldószerből állítunk elő, úgy nátrium-metoxid vagy -etoxid jelenlétében, emelt hőmérsékleten, például 50 C és 150 ’C közötti, és megfelelően 60 °C és 90 ”C közötti hőfokon végezzük. A

NH

II r'-c-nh₂ általános képletű vegyületek kényelmesen in situ szabadítjuk fel valamelyik sójából, így hidrogén-kloridjából vagy karbonátjából azzal a bázissal, amely előnyösen jelen van a reakcióelegyben. Ez a reakció előnyös módszer olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására. amelyekben az R²-R⁵ csoportok egyike nem -X-Y-R¹⁶ általános képletű csoport.

(ii) Az R², R³. R^J vagy R⁵ helyettesítőket közvetlenül vezetjük be az aromás gyűrűrendszerbe, Ez különösen alkalmas halogénatom vagy nitrocsoport vagy -SO;,hal csoport bevezetésére. Erre a célra olyan módszereket alkalmazunk, amelyeket általánosan használnak ilyen helyettesítőknek az aromás gyűrűrendszerbe való bevezetésére, például brómatom esetében: a megfelelő vegyületet. amelyben az R²-R⁷helyettesítők mindegyike hidrogénatom, megfelelő oldószerben. így jégecetben, 20 °C és 100 °C közötti, előnyösen 50 °C és 70 “C közötti hőmérsékleten brómmal reagáltatjuk: -SO2hal csoport esetében: a megfelelő olyan vegyületet. amelyben az R²-R⁷ helyettesítők mindegyike hidrogénatom, -5 °C és 100 'C közötti, kényelmesen 20 ‘C és 30 °C közötti hőfokon halogén-szulfonsavval reagáltatjuk; nitrocsoport esetében: a megfelelő, az R²-R⁷ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületei salétromsavval vagy kénsavban kálium-nitráttal -30 °C és 50 C közötti, és kényelmesen -5 C és 5 C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A helyettesítő aromás gyűrűrendszerhez való kapcsolódásának helye többek között az R¹ helyettesítő természetével befolyásolható. így, amikor R¹ jelentése aminocsoport, az -SO2- csoport a 8-helyzetben, míg ha R¹ jelentése metilcsoport, az -SO2csoport a 9-helyzetben kapcsolódik.

(iii) egy (VI) általános képletű

vegyületet hidrolizálunk, a képletben R’-R⁷ jelentése a fenti. Ezt a hidrolízist kényelmesen savval, például ásványi savval, így hidrogén-kloriddal, 20 °C és 120 °C közötti, kényelmesen 60 ' és 100 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

(iv) egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk, például:

(a) egy (VII) általános képletű

vegyületet dehidrogénezünk, a képletben R'-R⁷ jelentése a fenti, és R³⁷ 1-^t szénatomos alkilcsoport vagy primer, szekunder vagy tercier aminocsoport az R¹meghatározásán belül, vagy ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R¹ primer aminocsoport, akkor R³⁷ védett aminocsoportot jelent; és ezután, ha szükséges, a védőcsoportot eltávolítjuk. Ezt a dehidrogénezést kényelmesen (i) a (VII) általános képletű vegyület 5- vagy 6-helyzetben, például N-bróm-szukcinimiddel történő brómozásával, majd dehidrobrómozásával, (ii) közömbös oldószerben, például diglimben végzett katalitikus dehidrogénezésével, (iii) DDQ-val történő dehidrogénezésével valósítjuk meg. Az (I) reakciót kényelmesen bázis, így piridin jelenlétében, közömbös oldószerben, például benzolban, nem szélsőséges, például 0 °C és 80 C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha R¹ jelentése aminocsoport, a pivaloilcsoport alkalmas védőcsoport.

A (VII) általános képletű vegyületeket a megfelelő (V) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, az előzőekben az (i) eljárásnál leírt módon.

(b) Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben az R²-R⁵ helyettesítők egyike -S(O)mYR¹⁶ általános képletű csoport, ahol Y és R¹⁶jelentése a fenti, az analóg prekurzort, amely -SO2hal általános képletű csoporttal helyettesített, egy HYR¹⁶általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben hal halogénatom és R¹⁶ jelentése a fenti. Ezt a reakciót alkalmasan bázikus közegben, például piridinben. emelt, például 25 és 175 'C közötti hőmérsékleten végezzük. A prekurzort az (ii) módszerhez hasonlóan állítjuk elő, ahol egy (1) vagy (II) általános képletű vegyületet, amelyekben az R²-R⁵ helyettesítők közül legalább egy a kívánt szubsztitúciós helyzetben levő hidrogénatom, -5 C és 100 C közötti hőfokon klórszulfonsavval reagáltatunk.

(c) Aminocsoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyület előállítására egy megfelelő, nitrocsoporttal helyettesített vegyületet redukálunk. A reakciót alkalmasan átmeneti fémkatalizátor, például szén6

HU 211 265 A9 hordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, közömbös oldószerben, például alkanolban, így etanolban, nem szélsőséges hőmérsékleten, például 25 ’C és 35 ’C közötti hőfokon végezzük, (d) Ha hidroxilcsoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, a megfelelő alkoxi-vegyületről az alkilcsoportot eltávolítjuk. Ezt a reakciót kényelmesen erős sav, így hidrogénbromid jelenlétében, nem szélsőséges hőmérsékleten valósítjuk meg.

(e) Amikor az R²-R⁵ helyettesítők közül egynél több van jelen, egy helyettesítőt eltávolítunk, például a brómatomot katalitikus debrómozással, így átmeneti fém katalizátor, kényelmesen szénhordozós palládiumkatalizálor jelenlétében, poláris oldószerben, így 1-4 szénatomos alkanolban, 0 ’C és 50 ’C közötti, kényelmesen 20 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten végzett hidrogénezéssel távolítjuk el.

(f) Amennyiben az R²-R⁵ helyettesítők egyike alkilcsoport. ezt az alkilcsoportot halogénezzük, például N-bróm-szukcinimiddel közömbös oldószerben, így benzolban, 20 ’C és 120 ’C közötti, előnyösen 70 ’C és 90 ’ közötti hőmérsékleten brómozzuk.

(g) Az R²-R⁵ helyettesítőkben egy kilépőcsoportot egy másik csoporttal helyettesítünk, például egy halogénalkil-csoportot hidroxi-alkil- vagy alkoxi-alkil-csoporttá alakítunk alkálifém-hidroxiddal vagy -alkoxiddal a megfelelő alkanolban, 20 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten; vagy egy -CHjhal általános képletű csoportot, amelyben hal halogénatom, egy HYR¹ általános képletű vegyülettel, a képletben Y és R¹⁶ jelentése a fenti, például N-(4-amino-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észierrel, edl-N-(4-amino-2-fluor-benzoil)glicináttal vagy 4-fluor-anilinnel dipoláros aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban. nem szélsőséges, például 25 ’C és 160 ’ közötti, és kényelmesen 95 ’C és 105 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatva, majd gyenge bázist, így nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy hidrogén-karbonátot az elegyhez adva, -CHiYR¹⁶ általános képletű csoporttá alakítunk.

(h) Egy brómatomot alkinilcsoporttal helyettesítünk. Az alkinilcsoport előnyösen egy trialkil-szilil-csoporttal védett megfelelő katalizátor, így palládiumacetát jelenlétében. A trialki 1-szilil-csoportot azután bázissal, például kálium-karbonáttal katalizált hidrolízissel eltávolíthatjuk.

(i) Egy alkinilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel alkenil- vagy alkilcsoporttá alakítunk.

Amikor R¹ aminocsoportot jelent, gyakran úgy kényelmes ezeket az átalakításokat elvégezni, hogy az aminocsoport például pivaloilcsoporttal védett.

Az (V) általános képletű vegyületeket egy dialkilkarbonát és egy (VIII) általános képletű

vegyület bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében végzett reagáltatásával állíthatjuk elő, a képletben R²R⁵ jelentése a fenti. Ez a reakci ó a J. Vebrel és R Carrie (Bull. Soc. Chim. Fr., 1982, 161) által leírt reakcióval analóg.

Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ jelentése aminocsoport, (VIII) általános képletű vegyületből diciándiamiddal állíthatjuk elő. Ezt a reakciót Rosowsky és munkatársai írták le [J Heterocyclic Chem. 9, 163 (1972)].

(VHI) általános képletű vegyületekhez a szakember által jól ismert eljárásokkal, például a J. Vebrel és R Carrie (Bull. Soc. Chim. Fr., 1982, 161) és J. H. Burkhalter és J. R Campbell [J. Org. Chem., 26, 4332 (1961)] által leírt és az 1., 2. és 3. reakcióvázlaton bemutatott módon juthatunk.

Noha a jelen találmány szerinti vegyületeket vagy sóikat önmagukban, kémiai anyagokként is beadhatjuk, előnyösen gyógyászati készítmény formájában alkalmazzuk. Ennek megfelelően a jelen találmány orvosi felhasználásra alkalmas gyógyászati készítményeket is rendelkezésre bocsát, amelyek egy jelen találmány szerinti vegyületet vagy annak egy fentebb meghatározott, gyógyászatilag elfogadható sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaznak.

A gyógyászati készítmény adott esetben más gyógyhatású anyagot is magába foglalhat, amely hasznosan alkalmazható a jelen találmány szerinti vegyülettel vagy sójával együtt; ilyen anyag például egy pirimidin nukleozid transzport gátló, amely képes a találmány szerinti vegyületek vagy sóik daganatellenes hatását fokozni. A „gyógyászatilag elfogadható kifejezést a hordozóra vonatkozóan olyan értelemben használjuk, hogy a hordozó kompatibilis a készítménybe foglalt, találmány szerinti vegyülettel vagy sójával, és minden más, adott esetben jelenlevő gyógyhatású anyaggal, és nincs káros hatással arra, akinek a készítményt beadják. A hordozó maga állhat egy vagy több olyan segédanyagból, amely a gyógyászatban általánosan használt, és amely lehetővé teszi a jelen találmány szerinti vegyület és sója vagy bármely más, adott esetben jelenlevő gyógyhatású anyag gyógyászati készítménnyé alakítását.

A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények magukba foglalják az orális, parenterális (beleértve a szubkután, intradermális, intramuszkuláris és intravénás) és rektális adagolásra alkalmas készítményeket. noha a megfelelőbb adagolási mód feltehetően a beteg állapotától és egyéniségétől függ. A készítményeket előnyösen egységdózissá formáljuk és a gyógyszerészet területén jól ismeri bármely módszerrel előállíthatjuk. Minden eljárás tartalmaz egy olyan lépést, amellyel a hatóanyagot, azaz a jelen találmány szerinti vegyületet vagy sóját a hordozóval összehozzuk. Általában a készítmények előállításánál úgy járunk el, hogy a hatóanyagot egyenletesen és bensőségesen elkeverjük a folyékony hordozóval vagy egy finomeloszlású szilárd hordozóval vagy mindkettővel, és azután, amennyiben szükséges, a keveréket a kívánt készítménnyé alakítjuk.

HU 211 265 A9

A jelen találmány szerinti, orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmény lehet diszkrét egység, így kapszula, tasak, tabletta vagy pasztilla, amelyek mindegyike egy előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz; por vagy granulátum; vizes vagy nemvizes folyadékban készült oldat vagy szuszpenzió, így szirup, elixír vagy ital, vagy olaj-a-vízben vagy víz-azolajban folyékony emulzió. A készítmény lehet bólusz, electuarium vagy kenőcs is.

Általában a tabletta a legkényelmesebb orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmény. A tablettát a hatóanyag és a gyógyászatilag elfogadható hordozó préselésével vagy sajtolásával készíthetjük. A préselt tablettákat alkalmas gépekben, szabadon folyó formában, így por vagy granulátum alakjában levő hatóanyag és kötőanyag, közömbös hígítószer, síkosítóanyag, szétesést elősegítő anyag és/vagy felületaktív anyag keverékéből állítjuk elő. A sajtolt tablettákat alkalmas gépben, porított, közömbös folyékony hígítószerrel nedvesített hatóanyagból készíthetjük. A tablettákat adott esetben bevonhatjuk vagy a hatóanyag lassú vagy szabályzott leadását biztosító formában is előállíthatjuk.

A találmány szerinti parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények vizes vagy nem-vizes steril injekciós oldatok, amelyek például antioxidánst, puíferanyagot, bakteriosztatikus anyagot és olyan oldatot tartalmaznak, amely a készítményt a recipiens vérével izotóniássá teszi. A készítmények lehetnek vizes vagy nem-vizes steril szuszpenziók, amelyek például szuszpendálószert és sűrítőszert tartalmaznak. A készítmények egységnyi vagy több dózist befoglaló térfogatú tartályokban, például leforrasztott ampullákban és fiolákban hozhatók forgalomba és fagyasztva szárított (liofilizált) állapotban tárolhatók, amelyeket közvetlenül felhasználás előtt steril folyékony vivőanyaggal, például vízzel lehet injekciós készítménnyé átalakítani. Azonnali használatra való injekciós oldatok és szuszpenziók az előzőekben leírt steril porokból, granulátumból és tablettákból készíthetők.

A rektálisan adagolható, találmány szerinti gyógyászati készítmények kúpos formájában állíthatók elő, amelyek például kakaóvajat és polietilénglikolt tartalmaznak.

Mint azt a korábbiakban már említettük, az (I) általános képletű vegyületek és sóik daganatellenes hatásúak, amit a későbbiekben a humán vastagbél SW480 adenokarcinóma sejttenyészettel végzett citotoxicitási vizsgálatokban mutattunk be. Ezekben a vizsgálatokban a jelen találmányt képviselő vegyületek hatásosnak mutatkoztak. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik daganatellenes hatást fejtenek ki a humán mell MCF7 adenokarcinóma sejttenyészettel végzett citotoxicitási vizsgálatokban is. így tehát megállapítható, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek a daganat növekedését gátolni képesek. Ezért a jelen találmány szerinti vegyületek és sóik a gyógyászatban és különösen a daganat-növekedés, többek között szilárd daganatok, így az emlősökben a melanoma, mell- és vastagbéldaganatok kezelésére alkalmazhatók. Ennek megfelelően a jelen találmány a továbbiakban állatokban.

például emlősökben érzékeny rosszindulatú daganatok és leukémia kezelésére alkalmas eljárást is rendelkezésre bocsát, amely abban áll, hogy a jelen találmány szerinti vegyületnek vagy sójának gyógyászatilag hatásos mennyiségét az állatnak beadjuk. A találmány tárgyát képezik a találmány szerinti vegyületek és sóik gyógyászatban, különösen daganat-növekedés, például rosszindulatú daganatok kezelésére való alkalmazásra.

A jelen találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületek vagy sóiknak daganatok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazására is.

A jelen találmány szerinti vegyülettel vagy sójával való kezelésre szoruló állat általában emlős, például ember.

A kezelést igénylő daganat-növekedések példáiként a rosszindulatú daganatokat említhetjük.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik gátolják az E. coliból és Candida albicans-ból származó timidilát szintáz enzimet is. Ezért a jelen találmány szerinti vagyületek és sóik emlősök bakteriális és gomba okozta fertőzéseinek kezelésére is alkalmasak lehetnek.

A jelen találmány szerinti vegyületeket vagy sóikat az állatoknak orálisan, topikálisan, parenterálisan (így szubkután, intradermálisan, intramuszkulárisan, intravénásán vagy rektálisan) adagolhatjuk. Ha a vegyület vagy sója előnyösen gyógyászati készítmény alakjában áll rendelkezésre, akkor a megfelelő formát az orvos vagy állatorvos által meghatározott adagolási módtól függően választjuk ki. Ha az orális adagolást részesítjük előnyben, akkor olyan gyógyszerformát alkalmazunk, amely ilyen módon adagolható.

Ajelen találmány szerinti vegyület vagy sójának gyógyászatilag hatásos mennyisége számos tényezőtől, például az állat korától és tömegétől, a kezelést igénylő állapottól, annak súlyosságától, a készítmény természetétől és az adagolás módjától, valamint a kezelő orvos vagy állatorvos véleményétől függ. Azonban a jelen találmány szerinti vegyület hatásos mennyisége daganatnövekedés, például vastagbél- vagy mellrák esetében általában 0,1 és 100 mg/kg testtömeg(emlős) között, és méginkább 1 és 10 mg/testtömeg között változik naponta. így egy 70 kg tömegű felnőtt emlős esetében a napi dózis általában 70 és 700 mg közötti, és ez napi egyetlen dózisban vagy általában több, például 2, 3, 4, 5 vagy 6 osztott dózisban oldható be naponta, úgy, hogy a teljes napi dózis azonos legyen. A jelen találmány szerinti só hatásos mennyisége arányos magának a vegyületnek a hatásos mennyiségével, és abból meghatározható.

Ajelen találmány szerinti vegyület hatásos mennyisége az immunrendszer rendellenességeinek például a reumatoid artritisz és a szövetkilökődés, valamint a rokon betegségek, például pszoriázis kezelése esetén 0,07 és 10 mg/kg testtömeg(emlős) között változik naponta. így például egy 70 kg lestlömegű felnőtt esetében a napi dózis általában kb. 5-700 mg/nap mennyiség, ami egyeilen napi dózisban vagy például 12 óránként vagy hetenként adható be. A jelen találmány szerinti só hatásos mennyisége arányos magának a vegyületnek a hatásos mennyiségével, és abból meghatározható.

HU 211 265 A9

A daganatnövekedés jelen találmány szerinti vegyülettel való kezelésekor szükség lehet antidótum vagy mentő szer, például timidin adagolására.

A következő példák a jelen találmány szerinti vegyületek előállítását, farmakológiai tulajdonságait és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket mutatják be.

(Az A) példa olyan kiindulási anyagok előállítására vonatkozik, amelyek a találmány szerinti vegyületek előállításánál keletkeztek.)

A) példa

Alkil-3,4-dihidro-2-hidroxi-l-naftoátokat állítunk elő a kiindulási 2-tetralin nátrium-enolátjából dimetil- vagy dietil-karbonáttal való reakcióval egy lársoldószer, például toluol jelenlétében vagy távollétében. Például:

Metil-7-bróm-3,4-dihidro-2-hidrojá-l-naftoát

5,6 g (187 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid 120 ml száraz dimetil-karbonáttal készült szuszpenziójához forralás és keverés közben, nitrogénáramban 14 g (61 mmol) 7-bróm-2-tetralon 60 ml száraz dimetil-karbonáttal készüli oldatát csepegtetjük 40 perc alatt. A forralást még 45 percig folytatjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hütjük. Arcakciót jégecettel óvatosan leállítjuk, az elegyet egy térfogat vízzel hígítjuk, és 150 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradék szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 39:7 térfogatarány ú elegyét használjuk. Ily módon 15,2 g (86%) metil-7-bróm-3.4-dihidro-2-hidroxi-l-naftoátot kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

A fentebb leírt eljárást jelentősebb változtatás nélkül alkalmazva a következő 3,4-dihidro-2-hidroxi-lneftoátokat állítjuk elő:

metil-. etil-4-metil-, metil-5-fluor-, etil-5-klór-. metil-5-bróm-, etil-5-jód, étiΙ-5-metil-, etil-5-fenil-, etil-6fluor-. etil-6-klór-, etil-6-brőm-, etil-7-fluor-, etil-7klór-, etil-7-bróm, elil-7-jód-, etil-7-metil-, etil-7-fenil-, metil-7-etoxí-, metil-7-(metil-tio)-, metil-7-(etil-tio)-, etil-8-klór-, etil-4,4-dimetil-, etil-5,7-dimetil-, etil-6,7diklór-, etil-6,7-dimetoxi-, etil-6-klór-4-metil- és etil-7klór-3.4-dihidro-2-hidroxi-4-metil-l-naftoát.

A kereskedelemben a következő 2-tetralonokat szereztük be: 2-telralon; 5-metoxi-2-tetralon; 6-metoxi-2tetralon; 7-metoxi-2-tetralon; 6,7-dimetoxi-2-tetralon.

A többi 2-tetralont az A) eljárás szerint, a megfelelő 1-tetralonokból egy négylépéses karbonilcsoport áthelyezései reakcióval¹), vagy B) eljárás szerint a megfelelően helyettesített fenilecetsavakból, a megfelelő savkloridok etilénnel vagy propilénnel Friedel-Crafts körülmények között²) végzett gyűrűzárásával állítjuk elő.

A) eljárás

4,4-Dimeiil-2-tetralon

3,5 mg (93 mmol) nátrium-bór-hidrid 50 ml száraz metanollal készült kevert szuszpenziójához 0 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 10 g (57,4 mmol) 4,4dimetil-l-tetralon száraz metanol és toluol 1:3 térfogatarányú elegyével készült oldatát csepegtetjük 45 perc alatt. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és két térfogat vizet adunk hozzá. 1 órás keverés után a szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Világossárga olaj marad vissza, amelyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. így

9,89 g (98%) 1,2,3,4 ,-tetrahidro-4,4,-dimetil-1-naftolt kapunk színtelen olajként.

9,6 g (54,5 mmol) l,2,3,4,-tetrahidro-4,4-dimetil-lnaftol és 20%-os vizes oxálsav elegyét 5 órán át keverjük és visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet egy térfogat vízzel hígítjuk, és egy térfogai éterrel extraháljuk. A vizes réteget egy térfogat etilacetáttal ismét extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szántjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson végzett bepárlás után olaj marad vissza, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként etilacetát és hexán 0,1:49,9 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 4,76 g (55%) l,2-dihidro-l,l-dimetil-naftalint különítünk el színtelen olaj alakjában. Egy adagoló tölcsérrel és hőmérővel ellátott gömblombikban 5 ml 30%-os hidrogén-peroxid és 20 ml 97%-os hangyasav elegyéhez keverés és jeges fürdőben való hűtés közben

4,5 g (28 mmol) 1,2-dihidro-l,1 -dimetil-naftalint csepegtetünk 5 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. Amikor az adagolást befejeztük, a reakciólombikol kivesszük a hűtőfürdőből, és hagyjuk a reakcióhőmérsékletet éppen 35 ’C alatti értékig emelkedni, majd ismét a hűlőfürdőbe merítjük a lombikot. Ily módon az elegy hőmérsékletét 30 C és 35 °C között tartjuk 45 percen át. Ezalatt a reakció exoterm fázisa befejeződik, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezután részletekben néhány milliliter 10%-os vizes vas(III)-szulfát oldatot adunk az elegyhez keverés közben, amíg a zavarosság állandósul, és ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A viszkózus bama maradékot 20 ml 20%-os kénsavval 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd három alkalommal 75-75 ml éterrel extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó bama olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként eúl-acetát és hexán 7:93 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 3.4 g (74%) 4,4-dimelil-2-teiralont kapunk. Az összhozam 40%.

Az A) eljárással állítjuk elő a 4-metil-2-tetralont és az 5,7-dimetil-2-ictralont is.

B) eljárás

6-Bróm-2-tetralon

100 g oxalil-klorid és 25 g (11,6 mmol) 4-brómfenil-ecetsav³ elegyét nitrogén légkörben szobahő].) J. Vebrel és R, Carrie. Bull. Soc. Chim. Fr.

2. ) J. H Burkhalter és J . R Campbell, I Org. Chem 26. 4932 (1961)

3. ) A 3-helyeitesített fenilecetsavakból 5- és 7-helyettesíteii 2-ietrulonok keveréke képződik, amelyekből a komponensek szilikagél oszlopon való kromatografálással vagy éter és hexán vagy etil-acetát és hexán elegyéből való kristályosítással elkülönítlietők

HU 211 265 A9 mérsékleten 2 órán át keverjük és 4 órán át visszafolyalással forraljuk. Hűtés után az oxalil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, így nyers 4-bróm-fenil-acetil-kloridot kapunk világossárga olaj alakjában, amelyet tovább nem tisztítunk.

Egy kétliteres gömblombikot egy külsó etiléntartályhoz kapcsolt gázbevezető csővel, a nyers 4bróm-fenil-acetil-klorid 75 ml metilén-kloriddal készült oldatát tartalmazó adagoló tölcsérrel, egy buborékoltatóhoz és pozitív nitrogénáramhoz kapcsolt gázbevezető adapterrel és egy nehéz mágneses keverővei látunk el, majd 1000 ml száraz metilén-kloridot és 56 g (0,42 mól) alumínium-kloridot mérünk bele. A keveri szuszpenziót sós-jeges fürdő segítségével -10 C-ra hűtjük és a gázbevezelő csövön át etilént vezetünk az elegybe közvetlenül a keverő fölé. Ezután elkezdjük a fenil-acetil-klorid-oldat cseppenkénti adagolását olyan sebességgel, hogy a reakcióhőmérséklet 0 °C alatt maradjon. Az etilén áramoltatását a savklorid-oldat adagolásának befejezése után még 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet 2000 ml jégre öntjük, néhány percig élénken keverjük, majd a jég elolvadásáig állni hagyjuk. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk, és a vizes réteget három alkalommal 100-100 ml metilén-kloriddal exlraháljuk. A metilén-kloridos réteget egyesítjük és rövid szilikagél oszlopon szűrjük át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott borostyánszínű olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 35:65 térfogatarányú elegyét használjuk, így 25 g (959() 6-bróm-2-tetralont különítünk el borostyánszínű kristályos szilárd anyagként.

A következő 2-tetralonokat szintén a B) eljárással állítjuk elő: 5-fluor-, 5-klór-, 5-bróm-, 5-jód-, 5-metil-,

5-fenil-. 6-fluor-. 6-klór-, 7-fluor-, 7-klór-, 7-bróm-,

7-jód-. 7-metil-. 7-fenil-. 7-etoxi-, 7-(metil-tio)-, 7(elil-tio)-. 8-klór-, 6,7-diklór-, 6-klór-4-metil- és 7klór-metil-2-tetralon.

A 2-letralonok szintéziséhez szükséges fenil-ecetsavak általában a kereskedelemben kaphatók. A következő kivételeket, a 3-etoxi-, 3-(etil-tio)-, 3-(metil-tio)- és 3-fenil-fenil-ecetsaval az alábbi módon állítjuk elő.

3-Eroxi-fenil-eceisav

A) MetiT3-etoxi-fenil-ecelsav

43,2 g (0,90 mól) 50%-os nátrium-hidrid dimetilform-amiddal készült szuszpenziójához 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 132,5 g (0,80 mól) metil-3-hidroxi-fenil-acelálot csepegtetünk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdőben hűtjük, és 120 ml (1,6 mól) etil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán ál szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd telíteit nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szálljuk és vákuumban bepároljuk.

A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán

1:39-től 1:9-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. íly módon 94,9 g metil-3-etoxi-fenil-acetálot kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) delta: 1,30 (t, J = 7

Hz, 3H, etil CH₃); 3,59 (s, 3H, észter CH₃); 3,61 = s, 2H, ArCH₂); 3,98 (q, J - 7 Hz, 2H, etil CH,); 6,78-6,81 (m, 3H); 7,16-7,24 (m, IH).

B) 3-Etoxi-fenil-ecetsav

92,6 g (0,4 mól) metil-3-etoxi-fenil-acetát 600 ml metanollal és 400 ml 6,25 N nátrium-hidroxiddal készült oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk a metanol eltávolítására. Az oldatot ezután tömény sósavval pH 1 -re savanyítjuk, a kivált csapadékot szűrjük, jeges vízzel mossuk, és nagy vákuumban szárítjuk, így

74,5 g 3-etoxi-fenil-ecetsavat kapunk, amely 89-90 ’Con olvad.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) delta: 1,30 (6, J = 7

Hz, 3H, CH₃); 3,50 (s, 2H, ArCH₂): 3,98 (q, J = 7

Hz, 2H, etil CH₂); 6,75-6.80 (m. 3H, Ar): 7,147,23 (m. IH, Ar). (Irodalmi hivatkozás: J. Med.

Chem. 1980,23(4)437-444).

2-( 3-Bifenilil)-ecetsav

A) 2-(3-Bifenilil)-elanol g (77 mmol) 3-bróm-bifenil 150 ml dietil-éterrel készült oldatához nitrogénatmoszférában, -78 °C-on 100 ml (0,16 mól) 1,6 mólos pentános terc-butil-lítiumot adunk kanülön keresztül, 15 perc alatt. Az oldatot -78 ’C-on 30 percig keverjük, 9 g (0,2 mól) etilén-oxidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet hagyjuk 1 óra alatt szobahőmérsékletre melegedni.

Az oldatot rövid ideig forraljuk az etilén-oxid feleslegének eltávolítására, majd választótölcsérbe visszük, kis mennyiségű vizet adunk hozzá, és az oldatot tömény sósavval semlegesítjük. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk. így módon 10,5 g 2-(3-bifenilil)etanolt különítünk el.

Ή-NMR (CDC13, 60 MHz) delta: 2,81 (t, J = 7 Hz,

2H, CH₂), 3,76 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂); 6,95-7,70 (m,9H, Ar).

B) 2-(3-Bifenilií)-ecetsav

10,5 g (53,0 mmol) 2-(3-bifenilil)-etanol 100 ml acetonnal készült oldatához 0 °C-on, keverés közben kb. 20 ml, 3N híg kénsavas króm-lrioxid-oldatot adunk részletekben, 30 perc alatt, a narancssárga szín megmaradásáig. Az elegyet 20 percig keverjük, majd az oxidálószer feleslegének elbontására etanolt adunk hozzá, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 ml etil-acelát-dietil-éter elegyben felvesszük, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárol10

HU 211 265 A9 juk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,35 g 2-(3-bifenilil)-ecetsavat kapunk.

‘H-NMR (CDCI,, 60 MHz) delta: 3,61 (s, 2H, CH,):

7.00-7,65 (m, 9H, Ar).

3-(Etil-tio)-fenil-ecetsav

102 g (0,62 mól) metil-3-amino-fenil-acetát 1600 ml 1 N sósavval készült oldatát jeges fürdőben hűtjük, és részletekben 42,7 g (0,62 mól) mátrium-nitritet adunk hozzá, majd az oldatot 20 percig keverjük. Ezután kálium-etán-tiolát oldatot adunk hozzá, amelyet úgy készítünk, hogy 159 g (2,48 mól) 87,5%-os kálium-hidroxid 1,2 liter vízzel 0 °C-on készült oldatához 10 perc alatt 202 mól (2,73 mól) etán-tiolt csepegtetünk. A diazóniumsó oldatot azután kanül segítségével a kálium-etántiolát oldathoz adjuk és a reakcióelegyet 30 percig jeges fürdőben keverjük. Ezután kb. 1,5 liter dietil-étert adunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten

1.5 órán át keverjük. A dietil-éteres réteget elválasztjuk, a vizes fázist 3 x 700 ml dietil-éterrel extraháljuk, és az egyesített dietil-éteres oldatokat bepároljuk. A maradékot szilikagélre visszük és etil-acetát és hexán 1:19 térfogatarányú elegyével eluáljuk, így 85,9 g terméket kapunk, amely metil-3-etil-tiofenil-acetát és metil-fenil-acetát keveréke.

Ή-NMR (DMSO-d_s, 200 MHz) delta: 1,21 (t, J = 7

Hz, 3H, etil CH,); 2,95 (CH,); 3,6 (s, 3H, OCH-3);

3,65 (s, 2H. ArCH₂); 7,02-7,44 (m, Ar).

g észterkeveréket 500 ml metanollal és 100 ml 6.25 N nátrium-hidroxiddal. készült oldatban hidrolizálunk keverés közben, szobahőmérsékleten, egy éjszakán át. Az oldatból a metanolt vákuumban lepároljuk. a maradék oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk. és a kiváló szilárd anyagot dietil-éterbe extraháljuk. Az éteres oldatot 3 x 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban (0.5 Hgmm, 66.6 Pa) desztillálva a 100 és 115 C közötti tartományban a fenil-ecetsavat kapjuk, a maradék a 3-(etil-tio)-fenil-ecelsav. A maradékot a lombikban hűtéssel megszilárdítjuk, így 49,8 g 3-(etiltio)-fenil-ecetsavat kapunk, amely 49-51 °C-on olvad.

'H-NMR (DMSO-d₆. 200 MHz) delta: 1,21 (t, J = 7

Hz, 3H. CH,); 2,95 (q. J = 7 Hz, 2H. SCH,): 3,54 (s, 2H, ArCH₂); 7,01-7,28 (m, 4H, Ar); 12,33 (széles s, IH. CO,H).

Tömegspektrum (Cl-CH.,): 197 (M+l, 100%).

3-(Melil-tio)-femI-ecetsav

Lényegében a fentihez hasonló eljárással állítjuk elő 111 g (0,67 mól) metil-3-amino-fenil-acetátból és 2,68 mól kálium-metán-tiolátból, és 21,0 g 3-(metiltio)-fenil-ecetsavat kapunk, amely 76,77 °C-on olvad. 'H-NMR (DMSO-d₆, 200 M Hz) delta: 2,44 (s, 3H,

SCH,); 3,53 (s, 2H. AtCH₂): 7,02-7,28 (m, 4H,

Ar): 12.30 (széles s, 1Η, C0₂H).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 183 (M+l, 100%) [Irodalmi hivatkozás: Plánt Physiol 42 (11) 25961600(1967)]

A 3-amino-5,6-dihidro-9-etinil-benzo[f]kinazolinl(2H)-on szintéziséhez szükséges 7-etinil-2-tetralon közbenső terméket az alábbiak szerint állítjuk elő.

7-Etinil-2-tetralon

A) 7'-Bróm-3', 4'-dihidmspim [1,3-dioxolán2,2’(l'H)-naftalin}

1,1 g (4,9 mmol) 7-bróm-2-tetralont, 0,62 g (10 mmol) etilénglikoll és 80 mg (0,42 mmol) p-toluolszulfonsavat 20 ml benzolban oldunk, és az oldatot keverés közben, nitrogénatmoszférában 45 percen át. Dean-Startk vízleválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött oldatot 60 ml dietiléterrel hígítjuk, 2x10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 1,2 g 7’-bróm-3', 4'-dihidrospiro[ 1,3-dioxolán-2,2’( 1 ,//)-naftalin[-t kapunk olaj alakjában.

Ή-NMR (CDClj, 200 M Hz) delta: 1.95 (t, J = 7 Hz,

2H, CH,); 2,91 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂) 2,95 (S, 2H,

CH₂), 4,01 (s, 4H, OCH,CH,O); 6,97 (d, J = 8 Hz,

IH, Ar); 7,15-7,27 (m, 2H. Ár).

B) 3’,4'-DihidtO-7-[2-(trimetil-szilil)-etini!]-spirol 1,3-dioxolán-2,2'(I 'H)-naftalinj

3,40 g (12,6 mmol) 7’-bróm-3', 4'-dihidrospiro[l,3-dioxolán-2,2’ (l//)-naftalin]-t, 7.0 ml (50 mmol) trimetil-szilil-acelilénl (Aldrich), 0,66 g (2,50 mmol) trifenil-foszfint és 0.28 g (1.25 mmol) palládium-acetátot 18 ml trietil-aminban 70 ‘C-on keverünk 18 órán át és azután az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éteres oldatból szilikagélre abszorbeáltatjuk, és 15 g szilikagélről dietiléter és hexán 1:9 térfogatarányú elegyével eluálva részlegesen tisztítjuk. További tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk. és az eluáláshoz etil-acetát és hexán 1:19 térfogatarányú elegyét használjuk. így módon 1,45 g 3’, 4’-dihidro-7’-[2-(trimetil-szilil)-etinil]-spiro[l,3-dio-xolán-2,2’-(l H)-naftaIin]-t kapunk.

’H-NMR (CDClj, 200 MHz) delta: 0,23 (s, 9H, SiMe₃);

1,93 (t, J = 7 Hz, 2H, CH,); 2,95 (t, J = 7 Hz. 2H.

CH,); 4,02 (s, 4H, OCH,CH,O); 7,03 (d, J = 8 Hz. lH,Ar);7.17(s. lH,Ar); 7,21 (d,J = 8Hz, IH, Ar).

C) 7’-Etinil-3', 4’-dihidrospiro [!,3-dioxoláit-2,2’ (1 'H)-iutftalinl

1,45 g (5,02 mmol) 3’, 4'-dihidro-7’-[2-(trimetilszilil)-etinil]-spiro[l,3-dioxolán-2,2’(l ’H)-naftalin]-t és 0,50 g kálium-karbonátot 20 ml metanolban szobahőmérsékleten 30 percig keverünk. Ezután az elegyel szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 g szilikagélre abszorbeáltatjuk, és 11 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietiléter és hexán 1:9 lérfogatarányú elegyét használjuk, így 0,85 g 7'-etinil-3’4’-dihidrospiro-[ 1,3-dioxolán2,2’(TW)-naftalinJ-t kapunk.

HU 211 265 A9 ‘H-NMR (CDCl,, 200 MHz) delta: 1,94 (t, J = 7 Hz,

2H, CH,; 2,95 (s, 2H, CH₂); 2,98 (t, J = 7 Hz, 2H,

CHJ; 3,01 (s, 1H, etinil H); 4,02 (s, 4H,

OCH,CH,O); 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,19 (s,

1H, Ár); 7,24 (d, J = 8 Hz 1H, Ar).

D) 7-Elinil-2-telralon

0,85 g (3,9 mmol) 7’-etinil-3', 4’-dihidrospiro-[l,3dioxolán-2,2’ (1 '//)-naftalin]-t 15 ml tetrahidrofurán és 5 ml 1 N sósav elegyében oldva egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután 2 x 0,5 ml tömény sósavat adunk hozzá két részletben, 2 órás időkülönbséggel. Miután az elegyet még további 2 órán át kevertük, dietil-éterrel hígítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, és a szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 1:9-től 1:4-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,31 g 7-etinil-2-tetralont különítünk el szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (CDCl,, 200 MHz) delta: 2,54 (t, J = 7 Hz,

2H. CH,); 3,05 (s. 1H, etinil H); 3,06 <t, J = 7 Hz.

2H. CH,). 3.56 (s. 2H. CHJ; 7,18 (d. I = 8 Hz. 1H,

Ar);7.26(s. 1H. Ar) 7,34 (d, J = 8 Hz. 1H, Ar).

1. példa

3-Ainina-9-bmm-5,6-dihidro-benzo[flkinazolinIl2H)-on

2.72 g (118 mmol) frissen vágott nátriumból és 350 ml abszolúl etanolból nátrium-eloxid oldatot készítünk. Ehhez 11.3 g (118 mmol) gaunidin-hidrokloridot adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 11,72 g (39,4 mmol) etil-7-bróm-3.4-dihidro-2-hidroxi-l-naftoát 75 ml abszolút etanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá 2,5 óra alatt. A forralást még 21,5 órán át folytatjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és szűrjük. Az etanolt csökkenteti nyomáson lepároljuk, és sárga színű habot kapunk, amit 100 ml 0,1 N nátrium-hidroxidban oldunk. A bázikus oldatot dietil-éterrel extraháljuk és ecetsav és víz 1:9 térfogatarányú elegyével semlegesítjük, ennek hatására a termék kiválik. A csapadékot összegyűjtjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 6,45 g (53%) 3-amino-9-bróm-5,6-díhidro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-ont kapunk szürkésfehér porszerű szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 80 MHz) delta: 2,45-2,90 (m,

4H, CH₂CHJ; 6,80 (széles s. 2H, NHJ; 7,03-7,29 (m. 2H. ArH); 8,60-8,75 (m, 1H, Ar); 11,0 (széles s. LH. NH).

Elemanalízis a C|₂H|₀BrN,₀H₂O összegképletre számítva; számított:

C: 46.47%; H: 3.90%; Br: 25,76%; N: 13,55%;

talált:

C: 46.58%; H: 3,85%; Br: 25,87%; N: 13,60%.

A következő, (IX) általános képletű vegyületeket a megfelelően helyettesített metil- vagy etil-3,4-dihidro2-hidroxi-l-l-naftoátokból állítjuk elő a fenti példában leírt eljárással, annak lényeges változtatása nélkül:

X 'H-NMR (200 MHz)^a DMSO-d<,^a oldószerben (delta)

6- CH, ^bl,26 (D, J = 6,8 Hz, 3H, CH,); 2,62 (dd,

J = 16,9 és 6,4 Hz, 1H, H⁵); 3,01 (dd, J = 16,5 és 6,1 Hz, H⁵); 3,11 (m, 1H, H⁶); 7,21-7,29 (m, 3H, Ar); 8,25-8,28 (m, 1H, Ar).

7- F 2,48-2,63 (m, 2H, CH₂); 2,70-2,84 (m, 2H,

CHJ; 6,72 (széles s, 2H, NHJ; 6,88 (ddd, J = 8,8 és 2 Hz, 1H, Ar); 7,14 (ddd, J = 8,8 és 6 Hz, 1H, Ar); 8,30 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 10,93 (br, s, 1H.NH).

7-C1 2,56 (m, 2H, CHJ; 2,88 (m, 2H, CHJ, 6,71 (s,

2H. NH,); 7,14 (d, J = 4 Hz, 2H, Ar); 8,45 (t. J = 4 Hz, 1H. Ar); 10,92 (s, 1H, NH).

7-Br ^c2,5-3,0 (m, 4H, [a DMSO részlegesen elfedi), CH,CHJ; 6,78 (széles s, 2H, NHJ; 6,99-7,40 (m, 2H, Ar); 8,46-8,57 (m, 1H, Ar); 11,1 (széles s, 1H, NH).

7-1 2,50-2,58 (m, 2H, CH₂); 2,79-2,88 (m, 2H,

CH,); 6.73 (széles s, 2H, NHJ; 6,89 (t, J = 8 Ηζ,Ίη, Ar); 7,55 (dd, J = 8 és 1 Hz, 1H, Ar); 8,49 (dd, J = 8 és 1 Hz, 1H, Ar); 10,96 (széles s, 1H, NH).

7-CH₃ 2.22 (s, 3H, CH,); 2,46-2,55 (m, 2H, CHJ 2,65-2,73 (m, 2H, CHJ; 6,60 (s, 2H, NH,)

6,90 (m, 1H, Ar); 7,00 (t, J = 7,6 Hz, 1H. Ar) 8,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 10,85 (széles s, 1H. NH).

7- fenil 2,39-2,72 (m, 4H, CH,CH₂); 6,68 (széles s.

2H, NHJ; 7,00 (dd, J ='7,8 és 1 Hz, 1H, Ar); 7,20 (l, J = 7,8 Hz, 1H, Ar); 7,30-7,47 (m. 5H. Ar); 8,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar).

8- F 2,53 (m, 2H, CH,); 2,77 (m, 2H, CH,); 6,65 (széles s, 2H, NHJ; 6,87-7,01 (m, 2H, Ar);

8,45 (dd, J = 8,5 és 6,3 Hz, 1H, Ar); 10,93 (széles s, 1H, NH).

8-C1 2,54 (m. 2H, CHJ; 2,77 (m, 2H, CHJ 6.72 (széles s, 2H, NHJ; 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,19 (s. 1H, Ár); 8,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H. Ar); 10,98 (széles s, 1H, NH).

8- Br 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CHJ; 2,79 (t, J = 7,4

Hz, 2H, CHJ; 6,75 (széles s, 2H, NHJ; 7,32 (dd, J = 8,4 és 2,3 Hz, 1H, Ar); 7,34 (s, 1H, Ar); 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 11,00 (széles s, 1H, NH).

9- F 2,54-2,77 (m, 4H, CH₂CH₂); 6,70-6,86 (m,

3H, NH₂ + Ar), 7,10-7,16 (m. 1H, Ar); 8,218.27 (mJH, Ar).

9-1 2,47-2,75 (m, 4H [a DMSO részlegesen elfedi], CH₂CHJ; 6,74 (széles s, 2H, NHJ: 6,93

HU 211 265 A9 (d, J = 8 Hz, ÍH, Ar); (dd, J = 8,0 és 1,9 Hz, 1H, Ar); 8,81 (d, J = 1,9 Hz, ÍH, Ar); 11,00 (széles s, ÍH, NH).

9-CHj 2,23 (s, 3H, CH₃); 2,47-2,56 (m, 2H, CH₂); 2,65-2,73 (m, 2H, CHJ; 6,61 (széles s, 2H, NHJ; 6,82 (dd, J = 7,5 és 1,2 Hz, ÍH, Ar); 6,99 (d. J = 7,4 Hz, ÍH, Ar); 8,23 (d, J = 1,2 Hz, ÍH, Ar); 10,85 (széles s, 1H, NH).

9-etinil 2,45-2,63 (m, 2H, CHJ; 2,68-2,85 (m, 2H, CHJ; 4,01 (s, ÍH, CH); 6,71 (széles s, 2H, NHJ; 7,13 (s, 2H, Ar); 8,57 (s, ÍH, Ar); 10,99 (széless, 1H, NH).

9-fenil 2,57-2,84 (m, 4H, CH₂CHJ; 6,70 (széles s, 2H, NHJ; 7,23 (d, J = 7,8 Hz, ÍH, Ar); 7,317,36 (m, 2H, Ar); 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H, Ar); 7,59 (d, J = 7,1 Hz, 2H, Ar); 8,79 (d, J = 2 Hz, ÍH, Ar); 10,95 (széless, ÍH, NH).

9-OC₂H₅ 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H, CHJ; 2,43-2,60 (m, 2H, Ar-CHJ; 2,60-2,75 (m, 2H, ArCHJ; 3,93 (q, J = 7 Hz, 2H, OCHj; 6,60 (dd, J = 8 és 3 Hz, ÍH, Ar); 6,64 (széles s, 2H, NHJ; 6,99 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 8,09 (d, J = 3 Hz, ÍH, Ar).

9-SCH, 2,42 (s, 3H, CH,); 2,46-2,59 (m, 2H, CHJ; 2.64-2,78 (m, 2H, CHJ; 6,68 (széles s, 2H, NHJ; 6,93 (dd, J = 8 és 2 Hz. ÍH, Ar); 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,43 (d, J = 2 Hz, ÍH, Ar); 10,91 (széles s, ÍH, NH).

9- SC₂H₅ 1,21 (i. J = 7 Hz, 3H, CHJ; 2,48-2,60 (m,

2H, Ar-CHJ; 2,55-2,69 (m, 2H, ArCHj; 2,88 (q, J = 7 Hz, 2H, SCHJ; 6,65 (széles s, 2H. NHJ 7,00 (dd, J = 8 és 2 Hz. IH, Ar); 7,07 (d. J = 8 Hz. ÍH. Ar); 8,47 (d, J = 2 Hz, ÍH, Ar).

10- C1^C 2,50-2.94 (m, 4H [a DMSO részlegesen elfedi], CHiCHj; 6,75 (széles s, 2H, NHJ; 7,16 (m. 2H, Ar); 8.47 (m, ÍH, Ar); 10,97 (széles s, ÍH, NH).

6.6-(CH,)₂ 1.18 [s, 6H, (CHJJ; 2.45 (s, 2H, CHJ; 6,63 (széles s, 2H, NHJ; 7,03-7,16 (m, 2H, Ar); 7.23-7,31 (m, ÍH, Ár); 8,47-8,54 (ni, ÍH, Ar); 10,89 (széless. ÍH. NH).

6-CH,-8-Cl 1,12 (d. J = 7 Hz, 3H, CHJ: 2,35 (dd, J = 16,2 és 6,6 Hz, ÍH, C⁵H); 2,72 (dd, J = 16,1 és 5,9 Hz, ÍH, C⁵H); 2,95 (m, ÍH, C⁶H); 6,69 (széles s, 2H, NHJ; 7,17 (dd, J = 9 és 2 Hz, ÍH, Ar); 7,19 (s, ÍH, Ar); 8,49 (d, J = 9Hz, 1H. Ar); 10,96 (széles s, 1H, NH).

6-CH,-9-Cl 1,10 (d, J = 7 Hz, 3H, CHJ; 2,35 (dd, J= 16 és 7 Hz, ÍH. C⁵H); 2.72 (dd, J = 16 és 6 Hz, ÍH, C⁵H); 2,94 (m, ÍH, C⁶H); 6,75 (széles s, 2H, NHJ; 7,08 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H, Ar); 7,16 (d, J = 8 Hz, ÍH, Ar); 8,54 (d, J = 2 Hz, IH, Ar); 11,01 (széles s, ÍH, NH).

7,8-benzo 2,65 (m, 2H, CHJ; 3,19 (m, 2H, CHJ, 6,72 (széles s 2H, NH-2); 7,37-7,48 (m, 2H, Ar); 7,69 (d, J = 8,8 Hz, IH, Ar); 7,81 (d, J = 8,0 Hz, IH, Ar); 8,06 (d, J = 8,4 Hz, IH, Ar); 8,68 (d, J = 8,8 Hz, IH, Ar); 10,96 (széles s, IH, NH).

7,9(CHJ₂ ^b2,23 (s. 3H, CHJ; 2.25 (s, 3H, CHJ; 2,772',91 (m, 4H, CH₂CHJ; 6,99 (s, IH, Ár); 7,89 (s, IH. Ar).

8.9- CI₂ 2,47-2,82 (m, 4H [a DMSO részlegesen elfedi] CHjCHJ; 6,82 (széles s, 2H, NHJ; 7,40 (s, IH, Ar); 8,67 (s, IH, Ar); 11,09 (széles s, IH, NH).

8.9- (OCHJ₂ ^d2,53 (m, 2H, CHJ; 2,71 (m, 2H, CHJ;

3,71 (s, 3H, CHJ; 3,74 (s, 3H, CHJ; 6,58 (széles s, 2H, NHJ; 6,78 (s, IH, Ar); 8,21 (s, IH, Ar); 10,82 (széless, IH, NH).

Minden vegyület elemanalízisének eredménye összhangban van a feltüntetett szerkezettel.

a) Kivéve, ha másképpen adjuk meg:

b) TFA-d, 300 MHz

c) 80 MHz

d) 300 MHz

2. példa

3-Ami>io-9-bróm-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

A) N-(9-Bróm-l,2,5,6-tetrahidro-J-oxo-benzolf]kinazolin-3-il)-piválamid

5,83 g (20 mmol) 3-amino-9-bróm-5,6-dihidrobenzol[f]-kinazolin-l(2H)-ont és 200 ml piválsavanhidridet keverés közben, nitrogénatmoszférában 185 °C-on melegítünk 1 órán át. Lehűlés után a piválsavanhidrid feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 200 ml éter:hexán = 1:1 térfogatarányú eleggyel eldolgozzuk, majd szűrjük és szárítjuk, így 6,1 g (81 %) N-(9-bróm-1,2,5,6-tetrahidro-1 -oxo-benzo[f]-kinazolm-3-il)-priválamidot kapunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) delta: 1,23 (s. 9H. terc-butil); 2,73-2,85 (m, 4H, CH₂CHJ; 7,18 (d. J = 8,1 Hz, IH, Ar); 7,34 (dd, J =^_7.8*és 2.1 Hz. IH, Ar); 8,70 (d, J = 2,0 Hz, IH, Ar); 11.35 (széles s, ΙΗ,ΝΗ).

B) N-(9-Bróm-l ,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazalin-3-il)-piválamid

1,09 g (2,9 mmol) N-(9-bróm-l,2.5.6-tetrahidro-loxo-benzo[f]kinazo]in-3-il)-pivá]amid és 0,28 ml (3,5 mmol) piridin elegyét 100 mól száraz benzolban, keverés közben, nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. Az oldathoz 0,57 g (3.2 mmol) N-brómszukcinimidet adunk egy részletben, és az elegyet élénken keverjük és további 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a benzol és piridin feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és világossárga maradékot kapunk, amelyet metanol és metilén-klorid 1:1 térfogatarányú elegyével eldolgozunk, szűrünk és szárítunk, így módon 0,4 g (37%) N-(9-bróm-l,2-dihidro-l-oxobenzo[f]kinazolin-3-il)-priválamidot kapunk.

’H-NMR (DMSO-d₆), 200 MHz) delta: 1,26 (s, 9H, terc-butil); 7,58 (d, J = 9,0 Hz, IH, Ar): 7,74 (dd,

J = 8,7és 2,1 Hz, 1H. Ar); 7,98 (d, J = 8.8 Hz. IH,

Ar); 8,25 (d, J = 9,0 Hz, IH. Ar); 9.92 (d. J = 2,0

Hz, IH, Ar); 11,35 (széless, ΙΗ,ΝΗ); 12,35 (széles s, IH. NH).

C) 3-Ain ino-9-bróm-benzulfjkinazolin -l-(2H)-on

0,15 g (0,4 mmol) N-(9-bróm-l,2-dihidro-l-oxo13

HU 211 265 A9 benzo[f]-kinazolín-3-il)-príválamidot 7 ml 0.75 N nátrium-hidroxidoldatban, nitrogénatmoszférában 10,5 órán át 75 C-on keverünk. Az oldatot lehűtjük, és ecetsavval gyengén megsavanyítjuk, amire a termék kiválik. A csapadékot összegyűjtjük, egymást követően vízzel, metanollal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 0,115 g (99%) 3-amino-9-bróm-benzo[f|kinazolin-l(2H)-ont kapunk szürkésfehér szilárd anyag formájában.

1H-NHR (DMSO-d_é, 200 MHz) delta: 6,64 (széles s,

2H, NH₂); 7,31 (d, J = 8,8 Hz, IH, Ar); 7,57 (dd,

J = 8,5 és 1,9 Hz, IH, Ar); 7,83 (d, J = 8,6 Hz, IH,

Ar); 8,02 (d, J = 9,0 Hz, IH, Ar); 9,83 (s, IH, Ar);

11,28 (széless, IH, NH).

A következő, (X) általános képletű vegyületeket megfelelően helyettesített 5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-onokból állítjuk elő a fenti példában leírt módon.

X ‘N-NMR (200 MHz) DMSO-d₅ oldószerben (delta)

7-F 6,64 (széles s. 2H, NH,); 7.24 (ddd, J = 11. 8 és 1 Hz, IH, Ar); 7,37Μ, J = 9 Hz, IH, Ar); 7.57 (ddd, J = 8,8 és 6 Hz, IH, Ar); 8,16 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 9,42 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 11.21 (széles s, IH. NH).

7-C1 6.64 (széles s, 2H, NH₂); 7,44 (d, J = 9,4 Hz,

IH, Ar); 7,51-7,61 (m, 2H, Ar); 8,31 (d. J = 9,4 Hz, IH. Ar); 9,67 (dd, J = 6,9 és 2.7 Hz. IH, Ar); 11,22 (széles s, 2H, NH).

7-Br 6,65 (s, 2H, NH₂); 7,44 (d, J = 9,2 Hz, IH, Ar); 7,49 (t, J = 7,6 Hz, IH, Ar); 7,77 (dd, J = 7,6 és 1.1 Hz, IH, Ar); 8,29 (d, J = 9,3 Hz, IH, Ar);9.73 (dd. J = 8,6 és 0,8 Hz, IH, Ar); 11,25 (széles s, IH, NH).

7- 1 6,65 (széles s, 2H, NH·,); 7,31 (t, J = 8,0 Hz,

IH. Ar); 7,41 (d, J = 9,2~Hz, IH, Ar); 8,04 (dd, J = 7,4 és 1,0 Hz, IH, Ar); 8,16 (d, J = 9,2 Hz, IH, Ar); 9,76 (d, J = 8,6 Hz, IH, Ar); 11,25 (széles s, IH, NH).

8- F 6,54 (széles s, 2H, NH₂); 7,35 (d, J = 8,8 Hz,

IH, Ar); 7,47 (dt, J = 9.1 és 2,9 Hz, IH, Ar); 7,68 (dd, J = 10,0 és 2,9 Hz, IH, Ar); 8,01 (d, J = 8.8 Hz, IH, Ar); 9,68 (dd, J = 9,1 és 6,1 Hz, IH. Ar); 11,18 (széles s, IH, NH).

8-C1 6.61 (széles s, 2H, NH,); 7,34 (d, J = 8,8 Hz.

IH, Ar); 7,59 (dd, J = 9,2 és 2,2 Hz, IH. Ar); 7,98 (d, J = 2,2 Hz. IH. Ar); 8,00 (d, J = 8,8 Hz, IH, Ar); 9,62 (d, J = 9,2 Hz, IH, Ar);

II. 23 (széles s, ΙΗ,ΝΗ).

9-F 6,63 (széles s, 2H, NH₂); 7,23-7,37 (m, 2H,

Ar); 7,91-8,06 (m, 2H, Ar); 9,34 (dd, J = 13,3 és 2,5 Hz, IH, Ar); 11,21 (széles s, ΙΗ,ΝΗ).

9-CI 6,62 (széles s, 2H, NH₂); 7,30 (d, J = 9,0 Hz,

IH, Ar); 7,45 (dd, J = 8,5 és 2,2 Hz, IH, Ar);

7,90 (d, J = 8,6 Hz, IH, Ar); 8,04 (d, J = 8,9 Hz, IH, Ar); 9,68 (d, J = 1,8 Hz, IH, Ar);

II, 25 (széless, ΙΗ,ΝΗ).

9-1 6,61 (széles s, 2H, NH₂); 7,30 (d, J = 8,9 Hz,

IH, Ar); 7,63-7,75 (m, 2H, Ar); 8,00 (d, J = 8,9 Hz, IH, Ar); 10,05 (s, IH, Ar); 11,25 (széles s, IH, NH).

6-CHj-8-Cl 2,62 (s, 3H, CH₃); 6,57 (széles s, 2H, NH₂); 7,23 (s, IH, Ar); 7,60 (dd, J = 9,2 és 2,3 Hz, IH, Ar); 7,96 (d, J = 2,3 Hz, IH, Ar); 9,71 (d, J = 9,2Hz, IH, Ar).

6-CH₃-9-Cl 2,62 (s, 3H, CH₃); 6,62 (széles s, 2H, NH₂); 7,19 (s, IH, Ar); 7,48 (dd, J = 8,8 és 2,2 Hz, IH, Ar); 7,98 (d, J = 8,8 Hz, IH, Ar); 9,76 (d, J = 2,2 Hz, IH, Ar); 11,21 (széles s, IH, NH).

8,9-Cl 6,72 (széles s, 2H, NH₂); 7,35 (d, J = 9 Hz. IH, Ar); 8,02 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8,20 (s, IH, Ar); 9,84 (s, IH, Ar); 11,38 (széles s, IH, NH).

8-Br-9-OC,H₅* 1,44 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH₃); 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₂); 6,63 (s, 2H, NH₂); 7,17 (d, J = 8,9 Hz, IH, Ar); 7,93 (d, J = 8,9 Hz, IH, Ar); 8,16 (s, IH, Ar); 9,30 (s, IH); 11.19 (széles s, IH, NH).

8-ΝΟτ9-Βγ 6,92 (széles s, 2H, NH₂); 7,44 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8,20 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8,72 (s. IH, Ar); 10,05 (s, 1H); 11,5 (széles s, 1H, NH).

3. példa

9-Bróin-5,6-dihidm-3-inetiTbenzo[flkmazolinl(2H)-on

0,73 g (32 mmol) frissen vágott nátriumból és ml abszolút etanolból nátrium-etoxid-oldatot készítünk. Az oldathoz 3,2 g (34 mmol) acetamidin-hidrokloridot adunk, és az elegyet keverés közben, nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk, és 2,98 g (10,5 mmol) metil-7-bróm-3,4-dihidro-2-hidroxi-l-naftoát kistérfogatú abszolút etanollal készüli oldatát adjuk gyorsan hozzá. 20 órás fonalás után az elegyet lehűtjük, jégecettel semlegesítjük, aminek hatására a termék kiválik. A csapadékot összegyűjtjük, vízzel és etanollal mossuk, majd szárítjuk, így 2,21 g (72%) 9-bróm-5,6-dihidro-3-metil-benzo[f]kinazolinl(2H)-ont kapunk fehér szilárd anyagként.

Ή-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 2,30 (s, 3H.

CH,); 2,65-2,85 (m, 4H, CH₂CH₂); 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar); 7,35 (dd, J = 8,0 és 2,2 Hz, 1H. Ar); 8,76 (d,J = 2,2Hz, IH, Ar); 12,67(széles s, ΙΗ,ΝΗ).

A következő. (XI) általános képletű vegyületeket a * A megfelelő 9-etoxi-helyeuesíieit közbenső termékből az NBS-arotnatizáJási lépésben in situ brómozással készük.

HU 211 265 A9 megfelelően helyettesített etil-3,4-dihidro-2-hidroxi-lnaftoátokból állítjuk elő, az előző példában leírt eljárást lényeges változtatás nélkül alkalmazva.

X 'H-NMR (200 MHz)^a DMSO-d₆ oldószerben (delta)

7-CI 2,30 (s, 3H, CH,); 2,71 (t, J = 8,2 Hz, 2H, CH₂); 2,94 (l, J = 8,2 Hz, 2H, CH₂); 7,23 (t, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,31 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 8,57 (d, J - 8 és 2 Hz, IH, Ar); 12,61 (széles s. IH, NH).

7-Br 2,30 (s, 3H, CH,); 2,71 (m, 2H, CH,); 2,94 (m, 2H, CH,); 7,16 (t. J = 8 Hz, IH, Ar); 7,45 (dd, J = 8 és 1 Hz. IH, Ar); 8,60 (dd, J = 8éslH₂, IH, Ar); 12,62 (széles s, IH, NH).

7- 1 2,30 (s. 3H. CH,); 2,65-2,75 (m, 2H, CH,);

2,85-2,95 (m, 2H, CH₂), 6,98 (t, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,70 (dd, J = 8 és 1 Hz, IH, Ar); 8,61 (dd, J = 8 és 1 Hz, IH, Ar); 12,58 (s, IH, NH).

8- F 2,28 (s. 3H, CH,); 2,61-2,91 (m, 4H,

CH,CH,); 6,96-7,12 (m, 2H, Ar); 8,60 (dd, J = 8,6 és 6,2 Hz, IH, Ar); 12,56 (széles s, IH, NH).

8- Br »2.31 (s. 3H. CH,); 2.70 (t, 2H, CH,); 2,86 (t,

2H. CH,); 7.41 (dd. J = 8,5 és 2 Hz, IH, Ar);

7.45 (d, J - 2 Hz, IH. Ar); 8,53 (d, J = 8,4 Hz, IH, Ar); 12,60 (széless, ΙΗ,ΝΗ).

9- F 2,30 (s, 3H, CH₃); 2,63-2,85 (m, 4H,

CH,CH,); 6,98 (ddd, J = 11, 8,5 és 3 Hz, IH, Ar); 7.22 (dd, J = 8.2 és 6,3 Hz. IH, Ar); 8,37 (dd. J= 11,8 és 3 Hz, IH, Ar).

9-C1 2,30 (s. 3H, CH,); 2,64-2,87 (m, 4H,

CH₂CH,); 7,23 (s, 2H, Ar); 8,63 (s, IH, Ar); 12,66 (széless. ΙΗ,ΝΗ).

9-1 2,30 (s. 3H, CH,); 2,62-2,85 (m, 4H,

CHiCHi); 7.02 (d. J = 8 Hz, IH, Ar); 7,51 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 8,93 (d, J = 2 Hz, IH, Ar); 12,62 (széles s, IH, NH).

9-CH, ^b2,31 (s. 3H, CH,); 2,30 (s, 3H, ArCH,); 2,632,72 (m, 2H, CH,); 2,72-2,82 (m, 2H, CH₂); 6,99 (dd, J = 8 és 1 Hz, IH, Ar); 7,10 (d, J = 8 Hz. IH. Ar); 8,41 (d, J = 1 Hz, IH. Ar); 12,55 (széles s, IH, NH).

a) Kivéve, ha másképpen adjuk meg.

b) 300 MHz

4. példa

9-Bróm-3-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

1,0 g (3,4 mmol) 9-bróm-5,6-dihidro-3-metil-benzo[f]kinazolin-1 (2H)-on, 0,63 g (3,5 mmol) N-brómszukcinimid és 0,3 ml (3,7 mmol) piridin elegyét 350 ml száraz benzolban a 2. példában a 3-piválamidra leírt módon reagáltatjuk. Lehűtés után a benzol és a piridin feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot metanol és víz 1:1 térfogatarányú elegy ével eldolgozzuk, és szűréssel a nyers terméket összegyűjtjük, amelyet azután metanolból átkristályosítva 0,47 g (37%) 9-bróm-3-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-ont kapunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) delta: 2,57 (s, 3H,

CH,); 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 7,86 (dd, J = 8,6 és 2,0 Hz, IH, Ar): 8,09 (d. J = 8,7 Hz, IH. Ar); 8,41 (d, J = 8,8 Hz, IH, Ar); 9,92 (d, J = 2,0 Hz. IH, Ar).

A következő, (XII) általános képletű vegyületeket a megfelelően helyettesített 5,6-dihidro-3-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-onokból állítjuk elő a fenti példában leírt módon.

X 'H-NMR (200 MHz)^a DMSO-d₆ oldószerben (delta)

7-CI 2,43 (s, 3H, CH,); 7,70 (t, J = 7 Hz, IH, Ar); 7,78 (d, J = 9,2 Hz, IH, Ar); 7,80 (dd, J = 7,7 és 1,3 Hz, IH, Ar): 8,52 (d, J = 9,2 Hz. IH. Ar); 9,87 (d, J = 7,7 Hz, lH,Ar); 12,67 (széles s, IH, NH).

7-Br ^b2,49 (s, 3H, CH,); 7.67 (t, J = 8,1 Hz, IH. Ar); 7,82 (d, J = 9,2 Hz, IH, Ar); 8,02 (dd, J = 7,6 és 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,54 (d, J = 9,1 Hz. IH, Ar); 9,93 (d, J = 8,6 Hz, IH, Ar).

7- 1 2,43 (s, 3H, CH,); 7,41 (t, J = 8.1 Hz. 1H. Ar);

7,73 (d, J = 9,2 Hz. IH, Ar); 8,23 (dd. J = 7.4 és 1,1 Hz. IH, Ar); 8,35 (d. J = 9.2 Hz, IH, Ar); 9,94 (d, J = 8,6 Hz, IH, Ar); 12,64 (széles s, ΙΗ,ΝΗ).

8- F 2,41 (s, 3H, CH,); 7,54-7,72 (m, 2H, ArH⁹):

7,85 (dd, J = 9,8 és 2,8 Hz, IH, Ar); 8,22 (d, J = 9,0 Hz, IH, Ar) ;9,88 (dd, J = 8.5 és 6.0 Hz, IH, Ar); 12,60 (széles s, IH, NH).

8- Br ^b2,43 (s, 3H, CH,); 7,68 (d, J = 8.9 Hz, IH.

Ar); 7,86 (dd, J = 9,2 és 2,3 Hz, IH, Ar); 8,24 (d, J = 9,0 Hz, IH, Ar); 8,33 (d, J = 2,2 Hz. IH, Ar); 9,76 (d, J = 9,1 Hz, IH, Ar); 12.66 (széles s, IH, NH).

9- F 2,47 (s, 3H, CH,); 7,63 (dt, J = 8,6 és 2.8 Hz,

HU 211 265 A9

1H, Ar); 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 8,22 (dd, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 9,42 (dd, J = 8,8 és 2,8 Hz, 1H. Ar).

9-C1 2,53 (s, 3H, CH,); 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar);

7,72 (dd, J = 8,6 és 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 8,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 9,78 (d, J = 2,3 Hz. 1H, Ar).

9-1 2,42 (s, 3H, CH,); 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar);

7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 7,92 (dd, J = 8,7 és 1,6 Hz, 1H, Ar); 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 10,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 12,64 (széles s, 1H, NH).

a) Kivéve, ha másképpen adjuk meg.

b) 300 MHz

Minden vegyület elemanalízis eredménye összhangban van a feltüntetett szerkezettel.

5. példa

3-Amino-7,9-diinetil-benzoíf]kinazolin-](2H)-on 0.25 g (1.04 mmol) 3-amino-5,6-dihidro-7,9-dimetilbenzo[f]kinazolin-l(2H)-on és 0.5 g 100%-os szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét 25 ml diglimben élénk keverés közben, nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk 2,5 órán át, majd még forrón eelilágyor át szűrjük. A szűrletből a diglimet csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot forró metanollal eldolgozzuk, majd szűrjük, és metanollal és éterrel mossuk. Szárítás után 0,14 g (55%) 3-amino-7,9-dimetil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-ont kapunk szürkésfehér szilárd anyag formájában.

'H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) delta: 2.43 (s. 3H, CH,); 2.60 (s. 3H. CH,); 6,48 (s, 2H, CH-,); 7,14 (s, 1H. Ar); 7.25 (d. J = 9,2 Hz, 1H. Ar); 8,11 (d, J = 9,1 Hz. 1H, Ar); 9,38 (s, 1H, Ar); 11,07 (s, 1H, NH).

A következő, (XIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő 5.6-dihidro-vegyületekböl állítjuk elő a fenti példában leírt módon.

R X 'H-NMR (200 MHz)^a DMSO-d₆ oldószerben (delta

NH, 6-CH, 2,63 (s, 3H, CH,); 6,52 (s, 2H, NH₂); 7,18 (s, 1H, Ar), 7,46 (dt, J = 8,1 és 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,59 (dl, J = 8,3 és 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,97 (dd, J = 8,0 és 1,2 Hz); 9,69 (d, J = 8,2 Hz,

IH, Ar); 11.06(s, 1H, Ar).

NH,7-CH, 2,64 (s, 3H, CH,); 6,50 (széles s, 2H, NH,); 7,26-7.49 (m, 3H, Ar); 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H. Ar); 9,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar);

II. 09 (széles s, 1H, NH).

NH, 9-CH, ^b2,47 (s, 3H, CH,); 6,48 (széles s, 2H, NH₂); 7,16-7,29 (m, 2H, Ar); 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 9,44 (s, 1H, Ar); 11,09 (széles s, ΙΗ,ΝΗ).

CH, 9-CH, ^c2,42 (s, 3H, pir-CH,); 2,56 (s, 3H, ArCH,); 7,48 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H, Ar); 7,55 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,19 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,65 (d, J = 1 Hz, 1H, Ar); 12,52 (széles s, 1H, NH).

a) Kivéve, ha másképpen adjuk meg.

b) Az N-(5,6-dihidro)-piválamid-származékol dehidrogénezzük, majd a pivaloilcsoportot a 2. példában leírt módon eltávolítjuk.

c) 300 MHz

A vegyületek elemanalízisének eredménye összhangban van a feltüntetett szerkezettel.

6. példa

3-Amino-9-metoxi-benzo[fjkinazolin-J(2H )-on 0,93 g (2,84 mmol) N-(l ,2,5,6,-tetrahidro-9-metoxi-l-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il)-priválamid és 0,8 g (3,5 mmol) 2,3-diklór-5,6-diciano-1.4-benzokinon keverékét 60 ml száraz benzolban, nitrogénatmoszférában, visszafolyatás közben 3 órán át forraljuk. Lehűtés után a benzolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használva. így 0,9 g N-(1,2-dihidro-9-metoxi-l-oxo-benzo[f)kinazolin-3-il)-piválamidot kapunk.

Az N-pivaloil-védőcsoportot vizes nátrium-hidroxid-oldattal a 2. példában leírt módon távolítjuk el, és így 0.58 g (85%) 3-amino-9-me(oxi-benzo[f)kinazolin1 (2H)-ont kapunk fehér szilárd anyagként.

'H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) delta: 3.86 (s, 3H,

CH,); 6.51 (s, 2H, NH₂); 7,08 (dd, J = 8,8 és 2.5

Hz,' 1H, Ar); 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H. Ar); 7.77 (d,

J = 8,8 Hz, 1H. Ar); 7,93 (d, J = 8.8 Hz, 1H. Ar);

9,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ar); 11,03 (s, ΙΗ,ΝΗ).

A következő (X) általános képletű vegyületeket a megfelelő N-(5,6-dihidro)-piválamidból állítjuk elő a fenti példában leírt módon.

X 'H-NMR (200 MHz) DMSO-d₆ oldószerben (delta)

9-OC₂H₅ 1,39 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH,); 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂); 6,51 (széles s, 2H, NH₂); 7,06 (dd, J = 8,8 és 2 Hz. 1H. Ar); 7,11 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar); 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,18 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 11,03 (széless, ΙΗ,ΝΗ).

HU 211 265 A9

9-SCH, 2,55 (s, 3H, CH,); 6,50 (széles s, 2H, NH₂); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,32 (dd, J = 8,5 és 2 Hz, 1H, Ar); 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar); 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,51 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 11,04 (széles s, 1H, NH).

9-SC₂H₅ 1,31 (l, J = 7 Hz, 3H, CH,); 3,07 (q, J = 7 Hz, 2H, CHJ; 6,64 (széles s, 2H, NH₂); 7.21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,35 (dd, J = 8,4 és 2 Hz, 1H, Ar); 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,59 (s, 1H, Ar); 11,05 (széles s, 1H, NH).

7. példa

3-Amino-9-hidtOxi-benzolfjkinazolin-](2H)-on 0,33 g (1,37 mmol) 3-amino-9-metoxi-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on 8 ml 48%-os hidrogén-bromiddal készült oldatát keverés közben 50 órán át 110 C-on melegítjük. Lehűlés után az elegyet szilárd nátriumhidroxiddal óvatosan semlegesítjük, eközben a termék kiválik. A csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk.

A nyers terméket piválsavanhidriddel N-piválamidszármazékká alakítjuk a 2. példában leírt módon, majd szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként O-tól 0,8%-ig változó mennyiségű metanolt tartalmazó kloroformot használunk.

Apivaloilcsoportot a 2. példában leírt módon bázissal eltávolítjuk, így 0,22 g (65%) 3-amino-9-hidroxibenzo[f]kinazolin-l(2H)-ont kapunk cserszínű szilárd anyag alakjában.

'H-NMR (DMSO-d₆. 200 MHz) delta: 6,45 (széles s,

2H. NH₂); 6.93 (dd, J = 8,6 és 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,03 (d. J = 8.8 Hz. 1H. Ar); 7,67 (d. J = 8,6 Hz, 1H, Ar);

7,86 (d. J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,01 (d, J = 2,2 Hz,

1H. Ar); 9.77 (s, 1H.OH); 11,02 (széless, 1H.NH).

Hasonlóképpen állítunk elő 3-amino-9-metoxi-5,6dihidro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-onból 3-amino-9-hidroxi-5.6-dihidro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-ont (53%) Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) delta: 2,40-2,70 (m,

4H, CH₂CH₂); 6,41 (dd, J = 8,2 Hz, IH, Ar); 6,59 (széles s, 2H, NH₂); 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar);

7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ar); 8,91 (s, 1H, ArOH);

10,87 (széless. 1H, NH).

Elemanalízis a C^H, ,Ν-,0,-3/1() HiO-5/4 CH,OH összegképlet alapján:

számított: C: 57.94%: H: 6,09%; N: 15,30%;

talált: C: 57,97%; H: 5,95%; N: 15,34%.

8. példa

3-A mino-6-(metoxi-meril)-benzolf]kinazolinl(2H)-on

A) N-[6-(Bróni-!)ietil)-l,2-dihidro-l-oxo-benzolfjkiiiazolin-3-il]-piválamid

1,76 g (5,7 mmol) N-(6-metil-l,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il)-piválamid 150 ml száraz benzollal készült oldatához 1,01 g (5,7 mmol) N-bróm-szukcinimidet és 15 mg dibenzoil-peroxidot adunk. Az elegyet nilrogénatmoszférában, visszafolyatás közben 2,5 órán át forraljuk. Lehűtés után a benzolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kloroformmal eluálva tisztítjuk, így 1,4 g (57%) N-[6-(brómmetil)-1,2,-dihidro- 1-oxo- benzo[f] kinazolin-3-il]-pi válamidot kapunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában. Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) delta: 1,27 (s, 9H, terc-butil); 5,26 (s, 2H, CH₂Br); 7,63-7,81 (m, 3H,

Ar); 8,26 (dd, J = 7,6 és 2,0 Hz, 1H, Ar); 9,81 (dd,

J = 7,8 és 2,0 Hz, 1H, Ar); 11,27 (s, 1H, NH);

12.33 (s, 1H, NH).

Elemanalízis a C₁₈H_]8BrNjO₂ összegképlet alapján: számított: C: 55,68%; H: 4,67%; N: 10,82%;

talált: C; 55,48%; H:4,84%; N: 10,57%.

B) 3-Amino-6-(metaxi-metil)-benzo[fJkinazolinl(2H)-on

0,28 g (0,72 mmol) N-[6-(bróm-metil)-l,2-dihidro-loxo-benzo[lJkinazolin-3-il]-piválamid 25 ml 0,3 mólos nátrium-metoxiddal készült oldatát nitrogénatmoszférában, 4 órán át 65 ’C-on keverjük. Lehűlés után az elegyet jégecettel pH 6-ra savanyítjuk, és azután csökkentett nyomáson az oldószereket eltávolítjuk. A maradékot 20 ml vízzel eldolgozzuk, majd szűrjük, és vízzel és acetonnal mossuk. Szárítás után 0,12 g (58%) 3amino-6-(metoxi-metil)-benzo[f]kmazolm-l-(3H)-ont kapunk szürkésfehér szilárd anyag formájában.

Ή-NMR DMSO-d₆, 200 MHz) delta: 3,39 (s. 3H.

OCH,); 4,85 (s, 2H, CH₂); 6,54 (széles s. 2H, NH₂);

7.33 (s, 1H, Ar); 7.44 (dt, J = 6,9és 1,4Hz, 1H, Ar);

7,59 (dt, J = 6,9 és 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,96 (dd, J = 8,2 és 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,69 (d, J = 8 Hz, 1H. Ar); 11,11 (széles s, 1H, NH); 11,91 (széles s, <1H, pir-NH⁺). Elemanalízis a C|₄HhNíOiI/2 HOAc l/10 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 62,75%; H: 5,34%; N: 14,64%;

talált: C: 62,74%; H:5.31%; N: 14,64%.

Hasonlóképpen állítunk elő 3-amino-6-(hidroxi-metil)-benzo[f|kinazolin-l(2H)-ont (32%), a nátrium-metoxid helyett 0,6 N vizes nátrium-hidroxidot használva. Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 4,95 (d, J = 4,2

Hz, 2H, CHJ; 5,44 (t, J = 4,2 Hz, 1H, OH); 6,52 (széles s, 2H, NHJ; 7,40 (s, 1H, Ar); 7,43 (dt. J = 7,9 és 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,57 (dt, J = 7,9 és 1,5 Hz, 1H. Ar); 7,94 (dd, J = 7,9 és 1,5 Hz, 1H, Ar): 9,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar); 11,10 (széles s, ΙΗ,ΝΗ).

Elemanalízis a C_] ,H_]1N,O₂ CH,CCOH összegképlet alapján:

számított: C: 59,80%; H: 5,02%; N: 13,95%;

talált: C: 59,80%; H: 5,04%; N: 13,91%.

9. példa

3-Ainino-9-bróm-10-nitro-benzo[f]kinazolinl(2H)-on

3,0 g (10,3 mmol) 3-amino-9-bróm-benzo[f|kinazolin-l(2H)-on 125 ml 98%-os kénsavval készüli oldatához keverés közben, 0-5 °C-on 1,05 g (10,3 mmol) finoman porított kálium-nitrátot adagolunk részletekben, 20 perc alatt. Az elegyet ezután még 2 órán át 0 ’C-on keverjük, majd 1000 ml tört jégre öntjük, és

HU 211 265 A9 állni hagyjuk, amíg ajég elolvad. A finom, világossárga csapadékot azután kiszűrjük, vízzel mossuk és 2 N nátrium-hidroxidban ismét szuszpendáljuk, majd 3 órán át keverjük. Ezután a szuszpenziót szűrjük, és a szilárd anyagot híg vizes ecetsavban szuszpendáljuk élénk keverés és szonikálás közben. A világossárga szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és 500 ml forró etanollal eldolgozzuk, majd szárítjuk. Ily módon 2,74 g (72%) 3-amino-9-bróm-10-nitro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-ont kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d_é, 200 MHz), delta: 6,91 (széles s, 2H, NH,); 7,42 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,86 (d, J = 7 Hz, IH, Ar); 8,06 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8,13 (d, J = 7 Hz, IH, Ar); 11,25 (széles s, IH, NH).

A következő, (X)’ általános képletű vegyületeket a megfelelő benzo[f|kinazolin-l(2H)-onokból, a fenti példában leírt módon állítjuk elő.

X ' H-NMR (200 MHz/¹ DMSO-d* oldószer (delta):

7- NO₂ ^b 7,16 (széles s, 2H, NH₂); 7.51 (d, J = 9,5 Hz,

IH, Ar); 7,72 (t, J = 7.8 Hz, IH, Ar); 8,03 (dd, J = 7,8 és 1,2 Hz. 1H, Ar); 8,23 (d, J = 9,5 Hz, IH. Ar); 10.18 (d, J = 7.8 Hz, IH, Ar).

8- NO₂ ^b 6.85 (széles s. 2H. NH₂); 7,43 (d, J = 8,9 Hz,

IH. Ar); 8,30 (d, J = 8,9^_Hz, IH, Ar); 8,32 (dd, J = 9,4 és 2,6 Hz, 1H, Ar); 8,88 (d, J = 2,6 Hz, IH, Ar); 9,76 (d, J = 9,4 Hz, IH, Ar); 11,38 (széles s, IH, NH).

5,6-dihidro-8-NO-,^{c d}2,75-2,99 (széles m, 4H,

CH₂CH₂)'; 8,02-8,05 (d, J = 3 Hz, IH, Ar); 8,5-8.8 (m, 1H, Ar); 8,40 (széles s, 3H, NH,⁺); 8,55-8.61 (d. J = 5 Hz, IH, Ar).

10-NO? 6.82 (s, 2H, NH₂); 7,40(d, J = 9Hz, IH, Ar); 7,54 (t. J = 7,8 Hz, IH, Ar); 8,04 (d, J = 7,8 Hz, IH, Ar); 8,13 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,17 (d, J = 7,8 Hz,

IH, Ar); 8,13 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,17 (d, J = 7,8 Hz, IH. Ar); 11,20(széless, IH, NH).

7-NO₂-8-F 6,77 (széles s, 2H, NH₂); 7,56 (d, J = 9,3 Hz. IH. Ar); 7,82 (t, J = 9,8 Hz, IH, Ar); 7,92 (d. J = 9,3 Hz, IH, Ar); 9,98 (dd, J = 9,7 és 5,6 Hz. IH, Ar); 11.42 (széles s, ΙΗ,ΝΗ).

7-NO,-8-Br 6,93 (széles s, 2H, NH₂); 7,52 (d, J = 9,4 Hz. IH, Ar); 7,73 (d, J = 9,3 Hz. IH, Ar); 7,99 (d, J = 9,4 Hz, IH, Ar); (d, J = 9,3 Hz, IH, Ar);

II, 6 (széles s, IH, NH).

9- Br-5,6-dihidro-8-NO₂ 2,61 (t, J = 8 Hz, 2H, CH,);

2,86 (t, J = 8 Hz, 2H, CH₂); 7,06 (széles s, 2H, NH,); 7,89 (s, IH, Ar); 8,93 (s, IH, Ar); 11,23 (széles s, IH, NH).

8,10-(NO,),^e 7,15 (széles s, 2H, NH₂); 7,54 (d, J = 9,0

Hz, IH, Ar); 8,41 (d, J = 9,2 Hz, IH, Ar); 8,65 (d, J = 2,4 Hz, IH, Ar); 9,18 (d, J = 2,3 Hz, IH, Ar); 11,47 (széles s, IH, NH).

8-F-10-NO/6,85 (széles s, 2H, NH₂); 7,44 (d, J = 8,9 Hz, IH, Ar); 8,05-8,20 (m, 3H, Ar); 11,26 (s, IH, NH).

a) Kivéve, ha másképpen adjuk meg.

b) Az N-piválamid-származékok 7-, 8- és 10-izomerjeinek elegyéből dietil-éter:piválsavanhidrid = 2:1 és/vagy etil-acetát:dietil-éter =1:1 oldószerelegyből végzett frakcionált kristályosítással különítjük el, majd a pivaloil-védőcsoportot a 2. példában lein módon eltávolítjuk.

c) 9 mólos kénsavból átkristályosítva.

d) 80 MHz

e) A kiindulási anyag egy móljára számítva 2 mól káliumnitrátot használunk.

f) A nátrium-hidroxidos szűrletből semlegesítéssel, a kivált anyag szűrésével, a vízzel mosott és szárított anyagnak a 2. példában leírt módon N-piválamidszármazékká alakításával, szilikagélen, kloroform eluálószerrel való kromatográfiás tisztítással és a pivaloil-csoportnak a 2. példában leírt módon való eltávolításával állítjuk elő.

Hasonlóképpen állítjuk elő az 5,6-dihidro-3-metil-8nitro-benzo[f|kinazolin-l(2H)-ont 5,6-dihidro-3-metilbenzo[fjkinazolin-l(2H)-onból, a következő módosításokkal. A vizes reakcióelegyet nátrium-hidroxid pasztillákkal semlegesítjük (pH 7), a kivált nyers terméket kiszűrjük, 1 N nátrium-hidroxidban újra oldjuk, ecetsavval kicsapjuk, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A szilárd anyagot azután forró metanollal eldolgozzuk, szűrjük és szárítjuk, így tiszta terméket kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆. 200 MHz), delta: 2,32 (s, 3H,

CH,); 2,76 (t, J = 8,0 Hz, 2H. CH₂); 2,99 (t, J = 8,0

Hz,' 2H, CH₂); 8,05-8,15 (m, 2H, Ar); 8,82 (d.

J = 9,4 Hz, IH, Ar); 12,8 (széles s, IH, NH).

10. példa

3-Amiiio-8-bróni-9-nitm-benzolf]kinazolin-](2H)-on

1,0 g (4,7 mmol) l,3-diamino-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolint' 1 ml jégecetben szuszpendálunk, és keverés közben, cseppenként 1,0 ml brómot adunk hozzá. Az első cseppek gyorsan elszíntelenednek, de az adagolás befejezésekor a szilárd anyag teljesen oldott állapotban van, és az oldat mélyvörös marad.

A keverést szobahőmérsékleten még 2 órán át folytatjuk, azután a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, és a sárga szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. A nyers bróm-vegyületet egy éjszakán át vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk, majd 1 mólos sósavban szuszpendáljuk. A szuszpenziót gyorsan forrásig melegítjük, majd hűlni hagyjuk. A lehűlt szuszpenziói szűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk, majd vákuumban egy éjszakán át szárítjuk. így 1,10 g (66%) krémszínű szilárd anyagot kapunk, amely 250 °C felett olvad. Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 2,65-2,90 (ni,

4H, ArCH₂); 7,33-7,68 (m. 3H, Ar); 7,15-7,85

HU 211 265 A9 (széles s, 2H, NH₂); 7,90-8,35 (széles s, 2H, NH₂);

12,30-13,70 (széles s, ÍH, NH).

Tömegspektrum (El): 290 (M⁺. 100%); 211 [(M79)⁺. 12,7%].

Elemanalízis a υ₁₂Η|,ΒΓΝ₄·Ηυΐ·7/5Η₂Ο összegképlet alapján:

számított: C: 40,85%; H: 4.23%; N: 15,88%;

talált: C: 40,82%; H: 3,52%; N: 15,88%.

ml füstölgő salétromsav és 6 ml kénsav elegyéhez 0 C-on 1,0 g (3,4 mmol) 1,3-diamino-8-bróm-5,6-dihidrobenzo[f]kinazolint adunk egy részletben. A reakcióelegyet 0-5 C-on keverjük 45 percig, majd lassan 15 g jégre öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, 10 ml vízzel és 10 ml éterrel mossuk, majd 100 ml 1 N sósavban ismét szuszpendáljuk, és 1 órán át forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot kiszűrjük, forró etanollal eldolgozzuk, ismét szűrjük, etanollal és éterrel mossuk, és végül szárítjuk. így 0,59 g (45%) 3-amino-8-bróm-9-nitro-benzo[f]kinazolin-l(2H)ont kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. Ή-NMR (DMSO-d₆, 80 MHz), delta: 7,62-7,71 (d,

J = 7 Hz, ÍH, Ar); 7,77 (s, 3H, NH,⁺); 8,23-8,34 (d, J = 9 Hz. ÍH, Ar); 8,59 (s, 1H, Ar); 10,08 (s, ÍH, Ar). Elemanalízis a C,,H₇BrN₄O₃·l/2HNOy J/2H₂O öszszegkcplet alapján:

számított: C: 37.47%; H: 2,49%; N: 16,39/;

talált: C: 37,20%; H: 2,24%; N: 16,00%, //. példa

3.10-L>tamino-9-bróm-benzolf]kiiiazoliit-l(2H)-o>i

A) N-í9-Bmm-l,2-dihidm-10-niiro-]-oxo-ben:olfjkina:olin-3-il)-píválamid

2.44 g (7.28 mmol) 3-amino-9-bróm-10-nitro-benzo|í|-kinazolin-1 (2H)-ont 20 ml piválsavanhidriddel reagáltatunk a 2. példában leírt módon. A terméket fonó etilacetáttal eldolgozva tisztítjuk, és 1,67 g (55%) N-(9bróm-l,2-dihidro-10-nitro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il )-piválamidot kapunk világossárga szilárd anyagként. Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,25 (s, 9H, terc-butil); 7,69 (d, J = 8,8 Hz, ÍH, Ar); 8,02 (d,

J = 8,7 Hz. ÍH, Ar); 8,20 (d, J = 8,8 Hz, ÍH, Ar);

8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 11,45 (széles s, ÍH,

NH), 12,18 (széles s, ÍH, NH).

B) N-(10-Ami>io-9-bmix-í,2-dihidro-I-oxo-benZoIfJkinazolin-3-il)-piválamid

0.8 g (1.9 mmól) N-(9-bróm-l,2-dihidro-10-nitro-loxo-benzol[f]kinazolin-3-il)-piválamid és 0,44 g = 7,8 mmol) vaspor keverékét 25 ml etanol jégecet =1:1 térfogatarányú elegyben keverés közben, nitrogénatmoszférában 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután 150 ml kloroform:víz = 2:1 térfogalarányú elegyben öntjük, és szilárd nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával semlegesítjük. A kloroformos réteget elválasztjuk, és a vizes fázist két alkalommal 5050 ml kloroformmal mossuk. Az egyesített kloroformos rétegeket nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. így 0,66 g (89%) N-(10-amino-9bróm-1,2-dihidro-1 -oxo-benzo[f]kina-zolin-3-il)-pivála midot kapunk élénksárga szilárd anyagként.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,27 (s, 9H, terc-butil); 6,51 (s, 2H, NH₂); 7,22 (d, J = 8,4 Hz, ÍH, Ar); 7,51 (széles d, J = 9 Hz, ÍH, Ar); 7.72 (d, J = 8,4 Hz, ÍH, Ar); 8,12 (d, J = 9,0 Hz, ÍH, Ar); 11,40 (széles s, ÍH, NH); 12,45 (széles s, ÍH, NH).

C) 3J0-Diamino-9-bróm-benzolf]kinazolin-l(2H)-on 0,58 (1,5 mmol) N-(10-amino-9-bróm-l,2-dihidro-loxobenzo[f]kinazolin-3-il)-piválamidot a 2. példában az analóg 9-bróm-vegyületre leírt módon vizes nátrium-hidroxiddal reagáltatunk. A terméket a reakcióelegyből ecetsavval kicsapjuk, szűrjük és vízzel mossuk. így 0,36 g (80%) 3,10-diamino-9-bróm-benzo[f]kinazolin-l(2H)ont kapunk sárga szilárd anyagként.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 6,49 (széles s, 2H, NH₂); 6,69 (széles s, 2H, NH,); 7,09 (d, J = 8.4 Hz, ÍH, Ar); 7,22 (d, J = 8.9 Hz, ÍH, Ar); 7,56 (d, J = 8,4 Hz, ÍH, Ar); 7,90 (d, J = 8,9 Hz, ÍH, Ar); 11.47 (széles s, ÍH. NH).

A következő, (X)’ általános képletű vegyületeket a megfelelő bróm-nitro-vegyülctckből állítjuk elő az elő-

X 'H-NMR (200 MHz) DMSO-d₆ oldószerben (delta)

7- NH₂-8-Br 7,42 (d, J = 9,2 Hz, ÍH, Ar); 7,68 (d,

J = 9,2 Hz, ÍH, Ar); 8,19 (széles s, 2H, NH₂); 8,62 (d, J = 9,2 Hz, ÍH, Ar); 8,73 (d, J = 9,2 Hz, ÍH, Ar).

8- NH₂-9-Br 7,21 (s, ÍH, Ar); 7,40 (d, J = 8,9 Hz. ÍH,

Ar); 7,95 (széles s, 2H, NH,); 8,01 (d, J = 9,4 Hz, IH, Ar); 9,63 (s, ÍH, Ar).

8-NH₂-9-Br-5,6-dihidro 2,42-2,68 (m, 4H, CH₂CH₂); 5,11 (s, 2H, NH,); 6,50 (s, 2H, NH,); 6,57 (s, IH, Ar);8,46(s, IH,Ar); 10,91 (széless. 1H,NH₂).

12. példa

3,9-Diamino-benzo[f]kinazolin-](2H)-on

A) 3-Amino-8-bróm-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-1 (2H)-on

6,0 g (20,2 mmol) etil-6-bróm-3,4-dihidro-2-hidroxi1-naftoátot 6,9 g (72,2 mmol) guanidin-hidrokloriddal reagáltatunk az 1. példában leírt módon. A terméket a vizes nátrium-hidroxidos oldatból ecetsavval kicsapjuk, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 2,75 g (46%) 3amino-8-bróm-5,6-dihidro-benzo[f|kinazolin- l(2H)-ont kapunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában.

HU 211 265 A9 ’H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 2,55 (t, J = 7,5

Hz, 2H, CHj); 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 2H, CH₂); 6,75 (széles s, 2H, NH₂); 7,32 (dd, J = 8,4 és 2,3 Hz, IH,

Ar); 7,34 (s, IH, Ar); 8,40 (d, J = 8 Hz, IH, Ar);

11,0 (széles s, IH, NH).

B) N-(8-Bróm-l,2,5,6-tetrahidro-9-nitm-]-oxobenzo[f]kinazolin-3-il)-piválamid

2,56 g (8,76 mmol) 3-amino-8-bróm-5,6-dihidrobenzo[f]kinazolin-l(2H)-on 180 ml 98%-os kénsavval készült oldalához keverés közben, 0 C-on 0,89 g (8,80 mmol) kálium-nitrát 20 ml kénsavval készült oldatát csepegtetjük 40 perc alatt. A reakcióelegyet azután 1000 ml tört jégre öntjük, és állni hagyjuk, amíg a jég elolvad. A világossárga csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és 1 N nátrium-hidroxidban újra szuszpendáljuk. majd 2 órán át 50 ’C-on keverjük. Ezután a szuszpenziót jégecettel semlegesítjük, szűrjük és szárítjuk, így világossárga szilárd anyagot kapunk.

A nyers termékei a 2. példában leírt módon piválsavanhidriddel reagáltatjuk, és kloroformból két alkalommal való átkristályosítással tisztítjuk. így 0.68 g (17%) N-(8-bróm-l,2,5,6-telrahidro-9-nitro-loxo-benzo[f]kinazolin-3-il) piválamidot kapunk világossárga szilárd anyagként.

’H-NMR (DMSO-4, 200 MHz), delta: 1,23 (s, 9H, tercbuül); 2.78 (m. 2H. CH₂); 2,99 (m, 2H, CH₂); 7,80 (s. IH. Ar); 8,30 (s, <1H, CHCl·,); 9,11 (s, IH, Ar); 11,45 (széless. IH, NH); 12,20 (széles s, IH, NH).

Cl N-(8-Bróm-I.2-dihidro-9-nitro-I-oxo-benzulf]kinazolin-3-il)-piválamid

0.23 g (0,5 mmol) N-(8-bróm-l,2,5.6-tetrahidro-9nitro-l-oxo-benzo[f]kinazolm-3-il)-piválamidot a 2. példában leírt módon 0,12 g (0.7 mmol) N-bróm-szukeinimiddel és 0,06 ml (0,8 mmol) piridinnel 150 ml száraz benzolban reagáltatunk. A nyers terméket úgy tisztítjuk, hogy metanol és víz 1:9 térfogatarányú elegyével eldolgozzuk, vízzel és metanollal mossuk, majd szárítjuk. így 0,20 g (94%) N-(8-bróm-l ,2-dihidro-9nitro- l-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il)-piválamidot kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

’H-NMR <DMSO-d„. 200 MHz), delta: 1,27 (s, 9H, terc-butil); 7,76 (d, J = 9,0 Hz, IH, Ar); 8,32 (d, J = 9,0 Hz, IH. Ar); 8,65 (s, IH, Ar); 10,21 (s, IH, Ar); 11,40 (s, IH, NH); 12,45 (széles s, IH, NH).

D) N-(9-Amino-I,2-dihidro-I-oxo-benzolf]kinazolin-3-il)-piválainid

0,18 g (0.43 mmol) N-(8-bróm-l ,2-dihidro-9-nitrol-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il)-piválamidot 200 ml etanolban melegítés közben oldunk egy 500 ml-es Parr hidrogénező lombikban. 0,13 g 10%-os szénhordozó palládiumkatalizátort kis térfogatú etanolban szuszpendálva adunk az oldathoz, és a reakciót 293 kPa (42,5 psi) hidrogénnyomáson kezdjük. Amikor a hidrogén felvétele megszűnik (3,5 óra), a reakcióelegyet celiten keresztül szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így sárga szilárd terméket kapunk. amelyet szilikagél oszlopon tisztítunk, eluálószerként metanol és kloroform 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,09 g (63%) N-(9-aminol,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il)-piválamidol kapunk cserszínű szilárd anyag alakjában.

’H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,25 (s, 9H, terc-butil); 5,75 (széles s, 2H, NH₂); 6,92 (dd, J = 8,7 és 2,2 Hz, IH, Ar); 7,10 (d, J = 8,5 Hz, IH, Ar); 7,64 (d, J = 8,6 Hz, IH, Ar); 7,91 (d, J = 8.8 Hz, IH, Ar); 8,77 (d, J = 1,4 Hz. IH, Ar); 11,10 (széles s, IH, NH); 12,10 (széles s, IH, NH).

E) 3,9-Diamino-benzolf]kinazolin-l(2H)-on 0,065 g (0,2 mmol) N-(9-amino-l,2-dihidro-l-oxobenzo[f]kinazolin-3-il)-piválamidot a 2. példában leírt módon vizes nátrium-hidroxiddal reagáltatunk. A terméket a bázikus reakcióelegyből ecetsavval kicsapjuk, szűrjük és vízzel mossuk, így 0,04 g (84%) 3,9-diamino-benzo[F|kinazolin-l(2H)-ont kapunk cserszínű szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 5,54 (széles s, 2H, NH,); 6,35 (széles s, 2H, NH₂); 6,80 (dd, J = 8.5 és 2,3 Hz, IH, Ar); 6,87 (d, J = 8,6 Hz, IH, Ar); 7,52 (d, J = 8,6 Hz, IH, Ar); 7,76 (d, J = 8,6 Hz, IH, Ar);

8.73 (s, IH, Ar); 10,91 (széles s, 1H.NH).

A következő (X) általános képletű vegyületeket a megfelelő nitro-helyettesítetl N-piválamid-származékok katalitikus redukciójával állítjuk elő, az előző példában leírt módon.

X ’H-NMR (200 MHz) DMSO-d₆ oldószerben (delta)

7- NH, 6,59 (széles s, 4H, 2NH,): 6,65 (d, I = 7.6 Hz.

IH, Ar); 7.12 (d, J = 9,2 Hz, IH, Ar); 7.25 (l, J = 8,0 Hz, IH, Ar); 8,23 (d, J = 9.2 Hz, IH. Ar); 8,86 (d, J = 8.4 Hz. IH, Ar).

8- NH, 5,26 (széles s, 2H, NH₂); 6,25 (s, 2H, NH,);

6,85 (d, J = 2,3 Hz, IH, Ar); 6,96 (dd, J = 9Ό és 2,3 Hz, IH, Ar); 7,13 (d, J = 8,8 Hz, IH, Ar); 7,69 (d, J = 8,8 Hz, IH, Ar); 9.31 (d, J = 9,0 Hz, IH, Ar); 10,9 (széles s, IH, NH).

9- NH₂-5,6-dihidro 2,40-2,64 (m, 4H, CH₂CH₂); 4,71 (széles s, 2H, NH₂); 6,25 (dd, J = 7,8 és 2,2 Hz, IH, Ar); 6,53 (széles s, 2H, NH,); 6,75 (d. J = 7,8 Hz, IH, Ar); 7,75 (d, J = 2,4 Hz, IH, Ar); 10,84 (széles s. IH, NH).

10- NH₂ 6,25 (széles s, 2H, NH₂); 6,55 (s, 2H, NH,);

6,88 (dd, J = 7,4 Hz, IH, Ar); 7,07-7,25 (m,

3H, Ar); 7,86 (d, J = 8,9 Hz, IH, Ar); 11,28 (széles s, IH, NH).

7-NH₂-8-F^b 5,63 (széles s, 2H, NH₂); 6,47 (széles s.

HU 211 265 A9

2H. NHi); 7,18 (d, J = 9,3 Hz, IH, Ar); 7,29 (r, J = 10,3 Hz, IH, Ar); 8,28 (d, J = 9,3 Hz, IH, Ar); 8,92 (dd, J = 9,3 és 5,4 Hz, 1H. Ar); 11,06 (széles s, IH, NH).

8-F-10-NH? 7.18 (dd. J = 11,4 és 3,0 Hz, lH,Ar);7,38 (dd, J = 8,8 és 2,3 Hz, IH, Ar); 7,52 (d, J = 8,8 Hz. IH, Ar); 8,14 (széles s, 2H, NH₂); 8,19 (d, J = 8,7 Hz, IH, Ar).

8,10-(NH₂)₂ ^b7,15 (d, J = 2,1 Hz, IH, Ar); 7,18 (d, J = 2,6 Hz, IH, Ar); 7,44 (d, J = 9,2 Hz, IH, Ar); 7,98 (széles s, 2H, NH₂); 8,10 (d, J = 9,2 Hz. IH, Ar).

a) A kiindulási anyag N-(8-bróm-1,2,5,6-tetrahidro-9nitro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il)-piválamid.

b) A terméket hidroklorid formájában különítjük el oly módon, hogy a vegyület metanollal készült oldatát tömény sósav feleslegével kezeljük, majd az oldószert lepárlással eltávolítjuk.

13. példa

3.8-Diamino-5.6-dihidm-benzolfjkinazolin-l(2H)on

2.0 g (5.3 mmol) 3-amíno-5,6-dihidro-8-nitro-benzo[f]-kinazolin-l(2H)-on-szulfál-monohidrátot 10 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében Parr hidrogénező készülékben, 20 ml IN sósavban hidrogénnel reagáltatunk. Amikor a hidrogénfelvétel megszűnik, az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A fehér maradékot 20 ml vízben keverés közben újra szuszpendáljuk, majd szűrjük. A nyers terméket 2 mólos kénsavból átkrislályosítjuk, majd szárítjuk, így 1.1 g (61%) 3,8-diamino-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-1 (2H)-ont kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Ή-NMR (DMSO-d₆, 80 MHz), delta: 2,60-2,65 (m,

4H, CH₂CH,); 4,99-5,69 (széles s, 2H, NH₂); 6,756,79 (m. 4H, NH, + Ar). 8,24-8.35 (d, J = 9 Hz,

IH. Ar).

Elemanalízis a C₎₂H|₂N₄OH₂S0₄· 1/2 H,O összegképlet alapján: számított:

C: 42,98%; H: 4,51%; N: 16,71%; S: 9,56%;

talált:

C: 42,95%; H: 4,54%; N: 16,66%; S: 9,57%.

14. példa

3-Aniino-8-bmiv-benzolf]kinazolin-l(2H)-on

0,56 g (2,65 mmol) 3-amino-benzo[f|kirazolinl(2H)-on jégecettel készült oldatához 60 C-on keverés közben 0,85 g (5,3 mmol) bróm 1,1 ml jégecettel készült oldatát csepegtetjük 20 perc alatt. Az adagolás befejezése után az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd hűlni hagyjuk, és azután szűrjük. A szilárd anyagot 1 N nátrium-hidroxidban oldjuk, ecetsavval újra kicsapjuk, szűrjük, vízzel és metanollal mossuk, majd szárítjuk.

A nyers terméket piválsavanhidriddel a 2. példában leírt módon reagáltatjuk. A képződött N-piválamidol éterből való átkristályosítással tisztítjuk, majd az előzőekben leírtak szerint bázissal reagáltatjuk. A terméket a vizes bázisos oldatból ecetsavval kicsapjuk, szűrjük. vízzel mossuk, majd szárítjuk, így 0,25 g (32%) 3-amino-8-bróm-benzo[f]kinazolin-l(2H)-ont kapunk cserszínű szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 6,60 (s, 2H,

NH,); 7,33 (d, J = 9,0 Hz, IH. Ar); 7,70 (dd, J = 9,2 és 2’,2 Hz, IH, Ar); 8,00 (d, J = 9,0 Hz, IH, Ar); 8,13 (d, J = 2,2 Hz, IH, Ar); 9,55 (d, J = 9,2 Hz, IH, Ar); 11,22 (s, IH, NH).

Elemanalízis a C₁₂H₈BrN₃O 1/2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 48,18%; H: 3,03%; N: 14,05%;

talált: C: 48,22%; H: 3,04%; N: 14,07%.

15. példa

3,8-Diamino-7,9-dibróni-benzo[f]kinazolin-I(2H)on

0,5 g (1,5 mmol) 3,8-diamino-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on-szulfát-hemihidrát 15 ml ecetsavval készült elegyéhez nitrogénatmoszférában, keverés közben, 60 °C-on 1 ml brómot adunk egy részletben. A hőmérsékletet 90 C-ra emeljük, és 1 órán át ezen az értéken tartjuk, majd az elegyet lehűtjük, és 40 g jégre öntjük. Az elegyet 10 percig állni hagyjuk, majd a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és 2 mólos kénsavból átkristályosíljuk. így 0,2 g (27%) 3.8-diamino-7.9-dibróm-benzo[f]kinazolin-l(2H)-ont kapunk szürkésfehér szilárd anyagként.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 80 MHz), delta: 5,0-6,5 (széles s, 2H, NH₂); 7,53-7,65 (d. J = 9 Hz. IH, Ar); 8.238,27 (széles s, 3H, NH₃ ⁺); 8,30-8.42 (d. J = 9 Hz. IH, Ar);9,78 (s, IH, Ar).

76. példa

3-lBenzil-aniino)-7-bróm-benzo[fjkinazolin-ll2H)-on

A) N-(7-Bnóm-1.2-dihidro-I-oxo-benzoIf]kinazoIin-3- il) -piválamid

A cím szerinti vegyületet 5-bróm-3,4-díhidro-2hidroxi-l-naftoátból 3 lépésben állítjuk elő az analóg

9-bróm-vegyületre leírt eljárással, amelyen lényegében nem változtatunk. A végterméket tisztítás céljából vízzel eldolgozzuk, majd szűrjük és szárítjuk, így N-(7bróm-1,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kí nazoIin-3-iI )-piválamidot kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. (Összhozam 49%).

'H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,27 (s, 9H, terc-butil); 7,62 (t, J - 8,1 Hz, IH, Ar); 7,71 (d, J = 9,2 Hz, IH, Ar);7,95 (dd, J = 7,6 cs 1,0 Hz. IH. Ar); 8,48 (d, J = 9,3 Hz, IH, Ar); 9,81 (d, J = 8,6 Hz, IH, Ar); 11,29 (széles s, IH, NH); 12,3 (széles s, IH, NH).

B) 3-(Benzil-ainino)-7-brótn-benzo[flkinazo/inlf2H)-on

0,3 g (0,8 mmol) N-(7-bróm-l,2-dihidro-l-oxobenzo[f]kinazolin-3-il)-piválamid és 10 ml benzilamin elegyét nitrogén alatt, keverés és visszafolyatás közben 18 órán át forraljuk. Alehűtött reakcióelegyhez

HU 211 265 A9 azután 4 térfogatnyi mennyiségű étert adva a terméket kicsapjuk. A csapadékot szűrjük, és metanolból átkristályosítjuk, így 0,11 g (37%) szürkésfehér szilárd anyagként 3-(benzil-amin)-7-bróm-benzo[f]kinazolin1 (2H)-ont kapunk.

‘H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 4,62 (d, J =

5,7 Hz, 2H, CH₂); 7,02 (m, ÍH, benzil-NH); 7,207,55 (m, 7H, Ar); 7,79 (dd, J = 7,5 és 1,1 Hz, 1H,

Ar); 8,30 (d, J = 9,2 Hz, ÍH, Ar); 9,74 (d, J = 8.6

Hz, 1H, Ar); (széles s, ÍH, pir-NH).

Hasonló módon állítjuk eló a következő vegyületeket a megfelelő prekurzorokból:

X 'H-NMR (200 MHz) DMSO-d₆ oldószerben (delta)

7-F^a 4,61 (d, J = 6 Hz, 2H, CH₂); 6,96 (széles t, 1 = 6 Hz, ÍH, pir-NH-benzil); 7,20-7,48 (m, 7H, Ar); 7,58 (ddd, J = 8,8 és 6 Hz, ÍH, Ar); 8,17 (d, J = 9 Hz, ÍH, Ar); 9,43 (d, J = 10 Hz, 1H, Ar): 11,20(széless, ΙΗ,ΝΗ).

9-Cl_b 4,61 (d, J = 6 Hz, 2H, CH₂); 6,95 (t, J = 6 Hz, IH, pir-NH-benzil); 7,18-7,43 (m, 6H, Ar); 7,46 (dd, J = 9 és 2 Hz, ÍH, Ar); 7,92 (d, J = 9 Hz. ÍH. Ar); 8,05 (d, J = 9 Hz, ÍH, Ar); 9,68 (d. J = 2 Hz, ÍH, Ar); 11,24 (széles s, ÍH, NH).

a) A megfelelő N-piválamídból állítjuk elő.

b) A megfelelő 3-amíno-vegyületből állítjuk elő.

A következő, a 3-amino-csoporton helyettesített vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő.

N-(9-Bióni-1.2-dihidro-l-oxo-benzo[fjkÍnazolin-3il)-forniamd ml 96%-os hangyasavat és 20 ml ecetsavanhidridet 45 percig keverünk, és az így készült vegyes anhidrid-oldathoz 0.20 g (0,69 mmol) 2-amino-9-bróm-benzo[f)kinazolin-l(2H)-ont adunk. A szuszpenziót addig melegítjük, amíg homogénné válik, és az oldatot azután további 15 percig melegítjük, amikor már a metanokmetilén-klorid = 1:9 térfogatarányú eleggyel készült vékonvrcteg-kromatogram teljes átalakulást mutat. Az oldatot rövid ideig jeges fürdőben hűtjük, és azután szobahőmérsékleten 45 percig hagyjuk állni. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, majd 95 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. így 0,135 g N-(9-bróm-l,2dihidro-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-3-il)-formamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 7,55 (d, J = 9

Hz, 1H, Ar); 7,73 (dd, J = 9 Hz, ÍH, Ar); 7,97 (d,

J = 9 és 1 Hz, ÍH, Ar); 8,22 (d, J = 9 Hz, ÍH, Ar);

8.97 (széles s, ÍH, CHO); 9,89 (s, ÍH, Ar); 10,75 (széles s, 1H, CONH); 11,89 (széles s, 1H, NH).

5,6-Dihidro-3-( metil-amino )-benzo[f]kinazolinl(2H)-on

Metil-3,4-dihidro-2-hidroxi-l-naftoátot metil-guanidinnel oly módon reagáltatunk, mint ahogy azt az 1. példában a guanidinre vonatkozóan leírtuk, így 5,6-dihidro-3-(metil-amino)-benzo[f]kinazolin-l(2H)-ont kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆. 200 MHz), delta: 2,52-2,64 (m,

2H. CH_;); 2.68-2.82 (m, 2H, CH₂); 2,81 (d, J = 5

Hz, 3H, NCH₃); 6,54 (széles s, ÍH, C₃NH); 7,02 (ddd, J = 8,8 és 2 Hz, ÍH, Ar); 7,07-7,18 (m, 2H,

Ar); 8,42 (dd, J = 8,2 Hz, ÍH, Ar); 10,98 (széles s,

1H,N²H).

17. példa

3-Amino-9-etinil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

A) N-(l,2-Dihidro-l-oxo-9-[2-(trimetil-szilil)-etinill-benzo[f)kÍnazolin-3-ilJ-piválamid

0,99 g (3,4 mmol) 3-amino-9-bróm-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on 10 ml piválsavanhidriddel készült szuszpenzióját forrásig melegítjük. A kapott oldatot ezen a hőmérsékleten melegítjük 10 percig, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot 80 ml trietil-amimacetonitril = 1:3 elegyben szuszpendáljuk, és 0,53 g (2,0 mmol) trifenil-foszfint, 3,0 ml (21 mmol) trimetil-szilil-acetilént (Aldrich) és 0,23 g (1,0 mmol) Pd(OAc)₂-ot adunk a szuszpenzióhoz, majd 25 órán át 65 C-on keverjük. Lehűlés után a kívánt szilárd anyagot kiszűrjük és dietiléterrel mossuk, így 0,84 g nyers terméket kapunk, ezt az anyagot egy hasonló reakcióban kapott 0,83 g termékkel együtt szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk így módon 0,25 g N-( 1.2-dihidro-loxo-9-[2-(trimetil-szilil)-etinil]-benzo[f|kinazo]in-3-il}piválamidot különítünk el.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 0,28 [s, 9H,

SKCH,),]; 1,27 (s, 9H, terc-butil); 7.56 (d, J = 9 Hz,

ÍH, Ar); 7,60 (dd, J = 8 és 1 Hz, ÍH. Ar); 8,00 (d.

J =8 Hz, 1H, Ar); 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H. Ar);9.81 (s, ÍH, Ar); 11,27 (széles s, ÍH, N²H); 12,44 (széles s. ÍH, C’-NH).

Elemanalízis a C₂₂H_2SN₃O₂Si összegképlet alapján: számított: C: 67,49%; H: 6,44%·; N: 10,73%;

talált: C: 67,35%; H: 6,48%; N: 10,65%.

B) 3-Amino-9-etinil-benzo[f]kmazoiin-l(2H)-oii

0,24 g (0,61 mmol) N-( l,2-dihidro-l-oxo-9-[2-(trimetil-szilil)-etinil]-benzo[f]kinazolin-3-il)-piválamidot és 0,50 g (3,6 mmol) kálium-karbonátot kb 50 ml metanolban keverünk, és visszafolyatás közben 2,5 órán át forralunk, az oldatot azután kb. 20 ml vízzel hígítjuk, ecetsavval megsavanyítjuk, és a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson 90 °C-on szárítjuk. A szilárd anyagot kb. 20 ml etanolban ismét szuszpendáljuk, szűrjük és szárítjuk, így 0,084 g 3-amino-9-etinil-benzo[f|kínazolin-l(2H)ont kapunk cserszínű szilárd anyag formájában. Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 4,26 (s, ÍH, etinil CH); 6,63 (széles s, 2H, NH₂); 7,32 (d, J = 9

Hz, ÍH, Ar); 7,47 (dd, J = 8 és 2 Hz, ÍH, Ar); 7,87 (d, J = 8 Hz, ÍH, Ar); 8,02 (d, J = 9 Hz, ÍH, Ar);

9,78 (s, ÍH, Ar); 11,34 (széles s, 1H, NH).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 236 (Μ + 1, 100%).

Elemanalízis a Ci₄H₉N₃O összegképlet alapján:

számított: C: 71,48%; ’ H: 3,86%: N: 17,86%;

talált: C: 71,30%; H: 3,92%; N: 17,68%-.

HU 211 265 A9

18. példa

3-Amino-9-vlnil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on 0,19 g (0,18 mmol 3-amino-9-etinil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on 4 ml piválsavanhidriddel készült oldatát keverés és visszafolyatás közben 10 percig forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradék 50 ml etanollal készült oldatához 50 mg Lindlar katalizátort adunk, és az elegyet kb. 6,89 kPa (10 psi) hidrogénnyomás alatt 30 percig rázatjuk, majd celitágyon szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk. így N-(l,2-dihidro-l-oxo-9-vinil-benzo[f]kinazolin-3-il)-piváIamidot kapunk. A szilárd anyag 9 ml metanollal és 1 ml IN nátrium-hidroxiddal készült oldatát 1,5 órán át keverjük és visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűlés után ecelsavval semlegesítjük. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és 85 ’C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. Így 0,067 g 3-amino-9-vinil-benzo[f]kinazo1inl(2H)-ont kapunk fehér szilárd anyag formájában. Ή-NMR (DMSO-d₆. 200 MHz), delta: 5,36 (d, J = 12

Hz, IH. vinil CH); 5,94 (d. J = 18 Hz, IH. vinil CH); 6,54 (széles s, 2H, NH₂); 6,89 (dd, J = 18 és 12 Hz. IH, vinil OH); 7,26 (d, J = 9 Hz, IH, Ar);

7,64 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 7,83 (d, J = 8 Hz,

IH, Ar);7,98 (d,J = 9Hz, IH, Ar); 9,63 (s, IH, Ar);

II. 13 (széles s, 1H, NH).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 238 (M+l, 100%). Elemanalízis a C_l4H_nN₃O összegképlet alapján:

számított: C: 70.87%; H: 4,67%; N: 17,71%;

talált: C: 70.77%; H: 4,73%; N: 17,66%.

/ 9. példa

3-Amino-9-etil-benzolf]kinazolin-l(2H)-on 0,060 g (0,25 mmol) 3-amino-9-vinil-bcnzo[f]kinazolin-l(2H)-ont 200 ml etanolban oldunk, az oldathoz 0,10 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort (Aldrich) adunk, és 1 órán át 275,79 kPa (40psi) hidrogcnnyomás alatt rázatjuk, majd celiten át szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolban szuszpendáljuk, szűrjük és 85 ’C-on csökkenten nyomáson szárítjuk. így 0,039 g 3-amino-9-etil-benzo[f|kinazolin-l(2H)-ont kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

’H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,26 (t, J = 7 Hz. 3H, CH,); 2,76 (q, J = 7 Hz, 2H, CH,); 6,49 (széles s, 2H, NH₂); 7,21 (d,J = 9Hz, lH,Ar);7,31 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 7,77 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,96 (d. J = 9 Hz, IH, Ar); 9,47 (s, IH, Ar); 11,08 (széles s. IH, NH).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 240 (M+l, 100%). Elemanalízis a C₁₄H,₃N₃OO,1 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 69,75%; H: 5,52%; N: 17,43%;

talált: C: 69,79%; H: 5,53%; N: 17,37%,

20. példa

3-Aniiiio-l ,2,5,6-tetrahidro-!-oxu-benzo[fjkinazolin-8-szulfonamid

A) 3-Amino-l,2,5,6-tetrahidro-l -oxo-benzo{f]kinaZolin-8-szuÍfonil-klorid ml klór-szulfonsavat (Aldrich) jeges fürdőben 5 ‘C-ra hűtünk, és keverés közben 5 g (0,025 mól), egy jeges fürdőben tartott lombikban levő 3-amino-l,2,5,6tetrahidro-l-oxo-benzol[f]kinazolinhoz adjuk. Az oldatot a fürdőből kivesszük, további 20 percig keverjük, majd 1000 g jégre öntjük.

A szilárd terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, majd nagy vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. A szulfonil-kloridot további tisztítás nélkül használjuk fel.

B) 3-Amino-l,2,5-6-tetrahidro-l-oxo-benzo[fjkinazolin-8-szulfonamid g 3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-8-szulfonil-kloridot 10 ml, 0,9 fajsúlyú tömény vizes ammóniával 10 percig visszafolyatás közben forralunk. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, 10 ml vizet adunk hozzá, és az aranyszínű szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel és kevés etanollal alaposan mossuk, majd vákuumban 60 °C-on szárítjuk, így 0,703 g (76%) szulfonamidot kapunk.

’H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 2,55-2,62 (m,

2H, ArCH₂); 2,80-2,87 (m, 2H, ArCH₂); 6.80 (széles s, 2H, NH₂); 7,16 (s, 2H, NH₂); 7,54-7,59 (m. 2H, Ar); 8,56 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 11,02 (széles s,

IH, NH).

Tömegspektrum (Cl): 293 (M + l, 100%·).

A következő vegyületeket hasonlóképpen állítjuk elő.

3-Aniino-N,N-dietil-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxo-benZolfjkinazoliii-8-szidfonamid

0,15 g savkloridot 3 ml 25%-os vizes dietil-amin-oldattal melegítjük, így 0,118 g (70,7%) terméket kapunk. ’H-NMR (DMSO-d,,, 200 MHz), delta: 1,04 (t, J = 7,1

Hz, 6H, CH₂Ctf₃); 2,53-2,62 (m, 2H, AtCH,);

2,80-2.90 (m, 2H, ArCH₂); 3,12 (q, J= 7,1 Hz. 4H,

Ctf,CH₃); 6,85 (széles s, 2H, NH₂); 7,49-7,55 (m,

2H, Ar); 8,59 (d, J = 9 Hz. IH* Ar); 10.8-11,3 (nagyon széles s, IH, NH).

Tömegspektrum (Cl): 349 (M + l, 4,29%).

3-Amino-J ,2,5,6-tetrahidro-1 -oxo-N-(prop-2-inil )benzo[f]-kinazolin-8-szu!fonaniid

0,4 g savkloridot 5 ml propargil-aminnal melegítünk, az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 3 ml vízzel eldolgozzuk, és a szilárd anyagot etanolból kristályosítjuk, így 0,105 (23,3%) terméket kapunk. ’H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 2,50-2,62 (m.

2H, ArCH₂); 2,80-2,88 (m, 2H, Ar CH₂); 3,07 (t,

J = 2,51 Hz, IH, propargil CH); 3,62-3,66 (m, 2H, propargil CH₂); 6,79-6,85 (széles s, 2H, NH₂); 7,52-7,57 (m, 2H, Ar); 7,93 (t, J = 5,86 Hz, IH, SO₂NH); 8,59 (d, J = 8,94 Hz, IH, Ar); 11,02,

II, 04 (széles s, 1H, NH).

Tomegspektrum (Cl): 331 (M + 1, 100%).

3-Ami>io-l,2,5,6-tetrahidiO-l-oxo-N,N-bisz(prop-2inil)-benzolf]kinazolin-8-szidfuiianiid

0,4 g savkloridot és 5 ml dipropargil-amint a fenti23

HU 211 265 A9 ek szerint reagáltatunk, és 0,08 g (15,5%) terméket kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 2,59-2,66 (m,

2H, Ar CH₂); 2,83-2,91 (m, 2H, Ar CH₂); 3,24 (t,

J = 2,3 Hz, 2H, propargil CH); 4,06 (d, J = 2,3 Hz,

4H, propargil CH₂); 7,09-7,14 (széles s, 2H, NH₂);

7,56-7,60 (m, 2H, Ar); 8,60 (d, J = 9,14 Hz, IH,

Ar).

Tómegspektrum (Cl): 369 (M+l, 72%).

Minden vegyület elemanalízise összhangban van a feltüntetett szerkezettel.

27. példa /,2,5,6- Teirahidro-3-melil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-szulfonamid

A) l,2,5,6-Tetrahidm-3-metil-l-oxo-benzo[f}kinazolin-9-szulfinil-klorid g (0,024 mól) 1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxobenzo[f)kinazohnt 50 ml klór-szulfonsavhoz (Aldrich) adunk, és az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 750 g jégre öntjük, és a sötétbarna szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk, 500 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogénkarbonáttal 5,00-re állítjuk. A szuszpenziót szűrjük, a terméket vízzel mossuk és nagy vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. így 3,054 g (41%) 1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-szulfonil-kloridot kapunk világosbarna szilárd anyagként.

'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 2,60 (s, 3H,

CH,): 2.90 (s. 4H. ArCIT); 7,22 (d, J = 9 Hz, IH,

Ar); 7,53 (d. J = 9 Hz, IH. Ar); 8,75 (s, IH, Ar).

B) 1,2,5.6-Tetrahidro-3-melil-l-oxo-bezo[f}kinazoliii-9-szulfonamid

1,0 g előző lépésben előállított savkloridból tömény vizes ammóniaoldattal lényegében a 3-amino-vegyületre leírt módon 0.48 g (51%) terméket kapunk. Op. >240 °C. Ή-NMR (DMSO-d₆. 300 MHz), delta: 2,33 (s, 3H,

CH,); 2.74 (t. J = 8 Hz, Ar CH₂); 2,92 (t, J = 8 Hz,

Ar CH,); 7,29 (s, 2H, NH₂); 7,41 (d, J = 8 Hz, IH,

Ar); 7,64 (dd, J = 8 és 2 Hz. IH, Ar); 9,10 (d,

J = 2 Hz, IH. Ar); 12,71 (széles s, IH, NH).

A következő vegyületeket szintén 1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolín-9-il-szulfoníl-kloridból állítjuk elő. lényegében a megfelelő 3-amino-vegyuletekre leírt eljárásokkal.

N.N-Dietil-1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxo-benZolfjkinazolin-9-szulfonainid (50%), op. 249-252 ’C 'H-NMR (DMS0-d₆, 200 MHz), delta: 1,05 (t, J = 7

Hz, 6H, amid CH,-ek); 2,32 (s, 3H, C³-CH,); 2,692,77 (m, 2H, ArCH₂); 2.88-2,96 (m, 2H, AiCH₂);

3.15 (q, J = 7 Hz, IH, amid CH₂-k); 7,40 (d, J = 8

Hz, IH, Ar); 7,57 (dd, J = 8,2 Hz, IH, Ar); 9,05 (d,

J = 2 Hz, IH, Ar); 12,61 (széles s, IH, NH).

Tömegspektrum (C1-CH₄): 348 (M+l, 100%).

Elemanalízis a C₎₇H₂|N,O,S összegképlet alapján:

számított: C: 58,77%; H: 6,09%; N: 12,09%;

S: 9,23%;

talált: C: 58,59%; H: 6,15%; N: 12,03%

S: 9,16%.

l,2,5,6-Tetrahidm-N,N,3-trimetil-benzo[flkinazolin-9-szulfonamid (45%)

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 2,30 (s, 3H, C’-CH,); 2,60 [s, 6H, N(CH,)₂]; 2,70-2,79 (m, 2H, Ar CH₂); 2,90-2,98 (m, 2H, ArCH₂); 7,46 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,53 (dd, J = 8 és 1,5 Hz, IH, Ar);9,00 (d, J= 1,5 Hz, IH, Ar); 12,62 (széles s, IH, NH). Tömegspektrum (CI-CH₄): 320 (M + l, 100%). Elemanalízis aC|₅Hi₇N₃O₃ összegképlet alapján:

számított:	C: 56,41%; S: 10,04%;	H: 5,36%;	N: 13,16%
talált:	C: 56,35%; S: 10,03%.	H: 5,38%;	N: 13,09%

22. példa

3-Amino-N ,N-dietil-1,2-dihidro-1 -oxo-benzolflkinazolin-9-szulfonamid

A) 3-Amino-8-bróni-5,6-dihidro-beiizolf]kmazulin

J(2H)-on-9-szuifonil-klorid

5,20 g (17,8 mmol) 3-amino-8-bróm-5,6-dihidrobenzo[f]kinazolin-l(2H)-onhoz 100 g klór-szulfonsavat adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és nagy vákuumban szárítjuk. így 7,25 g (90%) 3-amino-8-bróm-5,6-dihidrobenzo[f]kinazolin-l(2H)-on-9szulfonil-kloridot kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 2,67-2,75 (m.

2H, Ar CH₂); 2,81-2,88 (m, 2H, ArCH-), 7,43 (s,

IH, Ar); 8,23 (széles s, 2H, NH₂); 8,91 (s, IH, Ar);

9.90-10,50 (nagyon széles s, IH, NH).

Elemanalízis a C₁₂H₉BrCIN,OiS 1/2 H₂O 9/2 H₂SO₄ összegképlet alapján: számított: C: 32,48%; H: 2,48%; N: 9,47%;

S: 10,46%;

talált: C: 32,68%; H: 2,37%; N: 9,20%;

S: 10,40%.

B) 3-Amino-8-bróm-N,N-dietil-5,6-dihidrobenZo[f]kinazolin-I(2H)-on-9-szulfonaniid

1,10 g (2,8 mmol) 3-amino-8-bróm-5,6-dihidrobenzo[fjkinazolin-l(2H)-on-9-szulfonil-kloridoi és 5 mJ dietil-amint 15 ml vízben oldunk, és az oldatot visszafolyatás közben 30 percig forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és híg ecetsavai semlegesítjük. A kivált csapadékot összegyűjtjük, és forró metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót hűlni hagyjuk, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és nagy vákuumban szárítjuk. így 0,708 g (59%) 3amino-8-bróm-N,N-dieti]-5,6-dihidro-benzo[fJkinazolin-1 (2H)-on-9-szulfonamidot kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,07 (t, J = 7

Hz, 6H, etil CH,); 2,54-2,62 (m, 2H, Ar CH₂);

2,81-2,88 (m, 2H. Ar CH₂); 3,26 (q, J = 7 Hz, 4H,

HU 211 265 A9 etil CH₂); 6,83 (széles s, 2H, NH₂); 7,60 (s, IH, Ar); 9,13 (s, IH, Ar); 10,95 (széles s, IH, NH). Elemanalízis a C,₆H]9BrN₄O₃S összegképlet alapján:

számítolt: C: 44,97%; H: 4,48%; Br: 18,70%;

N: 13,11%; S: 7,50%;

talált: C: 44,90%; H: 4,49%; Br: 18,65%;

N: 13,03%; S: 7,57%.

C) 3-Amino-8-bróm-N,N-dietil-l,2-dihidro-l-oxobenzo[f]kinazolin-9-szulfonamid

0,165 g (0,39 mmol) 3-amino-9-bróm-N,N-dietil5,6-dihidrobenzo[f]kinazolin-1 (2H)-on-9-szulfonamidot 5 ml piválsavanhidridben (Aldrich) szuszpendálunk, és nitrogén alatt oldódásig melegítünk. Az oldatot 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűljük, és a piválsavanhidridet vákuumban eltávolítjuk. A szántott szilárd anyagot 20 ml benzolban oldjuk, az oldatban 0,05 ml piridint adunk, és az elegyet nitrogén alatt forrásig melegítjük. Ekkor 0,07 g (0,47 mmol) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá, és a forralást még 6 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékot metanolból kristályosítjuk. A 0,105 g piválamidot 2 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 4 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet nitrogén alatt 1 órán ál forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet híg ecetsavval semlegesítjük, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és metanolban szuszpendáljuk. Az összegyűjtött kristályokat vákuumban szárítjuk. így 0.055 g (33%) 3-amino-8-brómN.N-dietil-1,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-szulfonamidot kapunk. Op. >250 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,10 (t, J = 7 Hz, 6H, etil CH,); 3,38 (q, J = 7 Hz, 4H, etil CH₂); 6,78 (széles s, 2H, NH₂); 7,47 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8.09 (d, J = 9 Hz, lH,~Ar); 8,40 (s, IH, Ar); 10,30 (s, IH. Ar); 11,32 (széles s, IH, NH).

Elemanalízis a Ci₆H_l7BrN₄O₃S összegképlet alapján:

számított: C: 45,19%; H:^_4,03%; Br: 18,79%;

N: 13,17%; S: 7,54%;

talált: C: 45.10%; H: 4,03%; Br: 18,74%;

N: 13,07%; S: 7,56%.

23. példa

3-Amino-N,N-dietíl-1,2-dihidro-1 -oxo-benzo[fjkinazolin-9-szulfonamid

A) N-(9-[(Dietil-amino)-szulfoniIl-I,2-dihidm-loxo-benzolf]kinazolin-3-il)-piváÍamid és N-(9-[(Dietil-amino)-szu!fonil]-l ,2,5,6-tetrahidro1 -oxo-benzo[flkmazolin-3-il/-piválamid 0,43 g (1 mmol) 3-amino-8-bróm-N,N-dietil-5,6-dihidrobenzo[f]kinazolin-l(2H)-on-9-szulfonamidot 200 ml metanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,60 g 10%-os szénhordozós palládiurnkatalizátort adunk, és az elegyet 158,58 kPa (23 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 3 órán át rázatjuk. Ezután 750 ml metanolt adunk az elegyhez, és addig forraljuk, amíg a szilárd anyag feloldódik. A forró oldatot celiten keresztül szűrjük. A celilet és a katalizátort 500 ml metanolban visszafolyatás közben forralva mossuk, és a szuszpenziót friss celiten át szűrjük. Az egyesített szűrletekből a metanolt eltávolítjuk, és a szilárd maradékot nitrogén alatt, 8 ml piválsavanhidriddel (AldrichJ visszafolyatás közben 30 percig forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot szilikagél oszlopra visszük, és metanol és metilén-klorid 1:199 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A fő frakciókban a cím szerinti vegyületek vannak.

N-{9-[(Dietil-amino)-szulfonilj-1,2-dthidro- 1-oxobenzo[f]kinazolin-3-il'j-piválanud (0,073 g, 17%)

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,06 (t, J = 7 Hz,

6H, etil CH₃); 1,27 (s, 9H, terc-butil); 3,23 (q, J = 7

Hz, 4H, etil CH₂); 7,70(d, J -9 Hz, IH, Ar);7,91 (dd,

J = 8és2Hz, IH, Ar); 8,22 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 8.35 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 10,22 (d, J = 2 Hz, 3H, Ar);

11,31 (széless, ΙΗ,ΝΗ); 12,41 (széles s, ΙΗ,ΝΗ) és

N-f9-l (Dietil-amino)-szulfonil ]-l ,2,5,6-tetrahidrol-oxo-benzolf]kinazolin-3-il/-piválamid (0,074 g, 17%)

Ή-NMR (DMSO-dé, 200 MHz), delta: 1.05 (l, J = 7 Hz,

6H, etil CH,); 1,24 (s, 9H, terc-butil); 2,73-2,80 (m,

2H, ArCH₂); 2,91-2,99 (m, 2H, Ar CH₂); 3,14 (q. J = 7

Hz, 4H, etil CH₂); 7,41 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,56 (dd.

J = 8és2Hz, IH, Ar); 8,98 (d.J = 2Hz. IH, Ar); 11,32 (széless, ΙΗ,ΝΗ); 12,19(széless, 1H.NH).

B) 3-Amino-N,N-dieti!-5,6-dihidrobenzolf]kinazolin-l(2H )-on-9- szulfonamid

0,074 g (0,17 mmol) N-{9-[(dietil-amino)-szulfonilj-1,2,5,6-tetrahidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il )piválamidot 2 ml metanol és 4 ml 1 N nátrium-hidroxid elegyében oldunk és az oldatot nitrogén alatt 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet híg ecetsavval semlegesítjük, és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, metanollal mossuk és vákuumban 95 °C-on szárítjuk. így 0,031 g (52%) szabad amint kapunk. Op. >250 C.

Ή-NMR (DMSO-d_é, 200 MHz), delta: 1,05 (t, J = 7

Hz, 6H, etil CH,); 2,53-2,62 (m, 2H, Ar CH₂);

2,79-2,89 (m, 2H, Ar CH₂); 3,13 (q, J = 7 Hz, 4H. etil CH₂); 6,79 (széles s, 2H, NH₂); 7.32 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,41 (dd, J = 2 és 8 Hz, IH, Ar); 8.93 (s, IH, Ar); 10,93 (széles s, IH, NH).

Elemanalízis aC₁₆H₂₀N₄O,S összegképlet alapján:

számított: C: 55,16%; H: 5,79%; N: 16,08%;

talált: C: 55,10%; H: 5,83%; N: 16,00%.

C) 3-Amino-N,N-dietil-l,2-dihidro-l-oxo-benZo[f]kinazo!in-9-szulfonamid

Hasonlóképpen állítjuk elő a megfelelő piválamidból. (0,045 g, 76%). Op. >250 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,05 (t, J = 7

Hz, 6H, etil CH,); 3,21 (q, J = 7 Hz, 4H, etil CH₂);

6,69 (széles s, 2H, NH₂); 7,44 (d, J = 9 Hz, IH, Ar);

7,74 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 8,07 (d, J = 8 Hz,

IH, Ar); 8,13 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 10,14 (s, IH,

Ar); 11,24 (széles s, IH, NH).

Elemanalízis a C,₆H|₈N₄O₃· 1/4 H₂O összegképlet alapján:

HU 211 265 A9 számított: C: 54,77%; H;5,31%; N: 15,97%;

talált: C: 54,75%; H: 5,16%; N: 15,93%.

24. példa

N-(4-l3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-8-il)-szulfonamido]-benzoil]-L-glutaminsav

A) Dietil-N-{4-[(3-amino-1,2,5,6-ietrahidro-l-oxobenzoIf]-kinazolin-8-il)-szulfonamido]-benzoil)-Lglutamát

3.2 g (0,01 mól) N-(4-amino-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert (Aldrich) és 0,62 g (0,002 mól) 3-amino-1,2,5,6-tetrahidro- l-oxo-benzo[f]kinazolin-8-szulfonil-kloridot 150 'C-on addig (kb, 10 percig) melegítünk, amíg tiszta ömledéket kapunk. A nyers terméket metilén-kloridban oldjuk, és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk, majd nagy vákuumban szárítjuk. így 0,48 g (40,2%) dietil-észtert kapunk a szulfonil-kloridra számítva. 'H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,00-1,2 (átfedő t, 6H, CH₂CH₃): 1,88-2,15 (m, 2H, glu CH₂),

2.32-2,45 (m, 2H, glu CHJ; 2,45-2,60 (m, 2H, Ar

CHJ; 2,72-2,86 (m. 2H, Ar CH₂); 3,92-1,12 (átfedő q, 4H, CW_,CH j; 4,26—4,1) (m, 2H, glu CH); 6,66-7,00 (széles s, 2H, NHJ; 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H. Ar): 7.52-7.63 (m. 2H, Ar); 7,71 (d, J = 8,6 Hz,

IH. Ar); 8.54 (d, J = 7,2 Hz, IH, glu NH); 8,54 (d,

J = 9 Hz. IH, Ar); 10,55 (széles s, IH, SO₂NH);

II. 03 (széles s, IH, N₂H).

Elemanalízis a C₂₈H₃₁N_sO_gS összegképlet alapján: számított: C: 56,27%; H: 5,23%; N: 11,72%;

S: 5,36%;

talált: C: 56,19%; H: 5,24%; N: 11,63%;

S: 5,41%.

B) H-14-[(3-Aniino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxo-be>izo[f}kmazolin-8-il)-szulfo>iainido]-benzoil}-L-glutanunsav

0,15 g (7,6 mmol) dietil-N-{4-[(3-amino-l,2,5,6tetrahidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-8-il)-szulfonamido]-benzoil)-L-glutamátot 3 ml 2 N nátrium-hidroxid és 6 ml etanol elegyében oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 14 órán át hagyjuk állni. Ezután az etanolt lepároljuk, és az oldat pH-ját 1 N sósavval 2-re állítjuk. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. vízzel mossuk és 60 ’C-on vákuumban szárítjuk. A terméket egy alkalommal etanolból kristályosítjuk, és így 0.12 g (85%) fehér szilárd anyagot kapunk. Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,75-2,18 (m,

2H, glu CHJ; 2,20-2,40 (m, 2H, glu CHJ; 2,542,64 (m, 2H, Ar CHJ; 2,70-2,89 (m, 2H, Ar CHJ;

4,23-4,40 (m, IH, glu CH); 6,70-7,08 (széles s,

2H, NH,); 7,16 (d, J = 8,64 Hz, IH, Ar); 7,56-7,61 (m, 2H, Ar); 7,72 (d, J = 8,63 Hz, 2H, Ar); 8,42 (d,

J =7.81 Hz, IH, glu NH): 8,54 (d,J = 8,99 Hz, IH,

Ar); 10,55 (s, IH, SO₂NH); 10,91-11,24 (széles s,

2H, N^:H); 11,98-12.63 (nagyon széles, 2H,CO₂H); ami víz és etanol jelenlétére utal.

Elemanalízis a C₂₄H₂₃N₅O₈S-3/5H₂Ol/5 EtOH összegképlet alapján: számított: C: 52,19%; H: 4,56%;

N: 12,4%; S: 5,71%;

talált: C: 52,24%; H:4,61%;

N: 12,51%; S:5,76%.

Ha hasonló reakció útján N-[4-(prop-2-inil)-aminobenzoil]-L-glutamátot (T. R. Jones és munkatársai, 4,564,616 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1986) 3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-]-oxobenzol[f]kinazolin-8-szulfonil-kloriddal reagáltatunk, és a diészter közbenső terméket elhidrolizáljuk, N-{4-lí(3amino-1,2,5,6-tetrahidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-8-il)szulfonil-prop-2-inil]-amino}-benzoil/-L-gtulaminsav terméket kapunk (8,3% a szulfonil-kloridra számítva). Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,82-2,20 (m,

2H, glu CHJ; 2,30-2,38 (m, 2H, glu CHJ; 2,562,65 (m, 2H, Ar CHJ; 283-287 (m, 2H, Ar CHj;

3,23 (t, J = 2 Hz, IH, propíníl CH); 4,34-^1,40 (m.

IH, glu CH); 4,53 (d, J = 2 Hz, 2H, propinil CHj;

7,03 (széles s, 2H, NHJ; 7,29 (d, J = 8,6 Hz, IH,

Ar); 7,37 (dd, J = 2,5 Hz és 8,6 Hz, IH, Ar); 7,45 (d, J = 2,5 Hz, IH, Ar); 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar);

8,56 (d, J = 8,6 Hz, IH, Ar); 8,64 (d, J = 7,9 Hz,

IH, glu NH); 10,94-11,56 (nagyon széles s, IH.

N²H); 11,80-12,90 (nagyon széles s, IH. CO₂H); ami H₂O jelenlétére utal.

Elemanalízis a C₂₇H2₅N₅O₈S-23/10 H₂O összegképlet alapján;

számított: C: 52,22%; H: 4,80%; N: 11,28%;

talált: C: 52,30%; H: 4.71%; N: 11,14%.

25. példa

N-/4-(3-Amino-9-bróm-l,2-dihidro-l-oxo-benzo[fjkinazolin-8-il)-szuifonainidol-benzoilj-L-glulaminsav g 3-amino-9-bróm-l,2-dihidro-l-oxo-benzokinazolinból állítjuk elő lényegében a fentebb leírt módon. A közbenső termékek és a termék hozamát és az analitikai adatokat az alábbiakban adjuk meg.

A) 3-Amino-9-bróm-I,2-dihidro-1-oxo-benzo[flkinazotin-8-szulfonil-klorid (3g, 36%)

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 7,59 (d, J = 9

Hz, IH, Ar); 8,44 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 8,54 (s, IH,

Ar); 9,75 (s, IH, Ar); 11,30 (nagyon széles s, H₂O + kicserélhető H-k).

B) Dietil-N-(4-l(amino-9-bróm-l,2-dihidiO-l-oxobenzo[f]kiiiazolin-8-il)-szulfonamido]-benzoilJ-Lglutamát (0,91 g, 17%) Op. >240’C.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,08 (t, J = 7

Hz, 3H, észter CHJ; 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H, észter

CHJ; 1,72-2,12 (m, 2H, glu CHJ; 2,34 (1, J = 7

Hz, glu CHJ; 3,97 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CHJ:

4,02 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CHJ; 424-436 (m,

IH, glu CH); 6,84 (széles s, 2H, NHJ; 7,17 (d.

J = 2 Hz, Ar); 7,39 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,66 (d.

HU 211 265 A9

J = 8 Hz, 2H, Ar); 8,26 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8,47 (d, J = 7 Hz, IH, NH); 8,76 (s, IH, Ar); 9,95 (s, IH, Ar); 11,01 (s, IH, Ar); 11,39 (s, IH, NH).

Elemanalízis a C₂₈H₂₈BrN₅O₈S 1/2	H₂O összeg-
képlet alapján: számítolt: C: 49,20%;	H: 4,28%;	Br: 11,69%;
N: 10,25%;	S: 4,69%;
talált: C: 49,19%;	H: 4,23%;	Br: 11,66%;
N: 10,30%;	S; 4,71%.

C) N-{4-/(3-Amino-9-bróm-l,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-8-il)-szulfonamido]-benzoilj-L-glutaminsav (0,68 g, 79%). Op. 238-242 C.

'H-NMR (DMSO-d,;, 200 MHz), delta: 1,72-2,07 (m,

2H, glu CH₂); 2,25 (t, J = 7 Hz, glu CH₂); 4,24-4,29 (m, IH, glu CH); 6,65 (széles s, 2H, NH₂); 7,17 (d,

J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,39 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,67 (d.

J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,26 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8,36 (d,

J = 8 Hz, IH, NH); 8,78 (s. IH, Ar); 9,95 (s, IH, Ar);

11,0 (s. IH, NH); 11,41 (nagyon széles s, IH, NH);

12,30 (nagyon széles s, 2H, OH).

Elemanalízis a C,₄H,₀BrN₅O_sS7/5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 44,79%; H: 3,57%; N: 10,88%;

talált: C: 44,88%; H: 3,54%; N: 10,75%.

26. példa

N-/4-l(3-Aimno-I,2,5,6-tetrahidro-I-oxo-benzo[flkinazolin-9-il)-szulfonaimdol]-benzoil/-L-glutaminsav

A) Dietil-N-j4-{[(3-amino-8-bróm-l,2,5,6-tetrabidro-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il )-szulfonil]-aminoj-benzoilJ-L-glutamát

2,00 g (4,5 mmol) 3-amino-8-bróm-5,6-dihidro-benzolf]kinuzolin-l(2H)-on-9-szulfonil-kloridoi és 7,26 g (22.5 mmol) N-(4-amino-benzoil)-L-gIutaminsavat egy kémcsőbe helyezünk, és 175 °C-on megolvasztunk. Az elegyel 1 órán és 20 percen át melegítjük, majd a lehűlt maradékot metilén-kloridban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióból az oldatlan szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot Waters Prep 500 készüléken (szilikagél oszlop, metanohmetilénklorid = 1:24 eluálószer) kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk, a maradékot nagy vákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot 900 ml forró etanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, és szűrjük, így 0,794 g (26%) dietil-N-(4-([(4-amino-8-bróm-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxo-benzo[fjktnazolin-9-il)-szuIfonil]-amino)-benzoil }-L-glutamátot kapunk. Op. >250 C.

^]H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,12 (t, J = 7

Hz. 3H, észter CH,); 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H, észter

CH,); 1,89-2,09 (m, 2H, glu CH₂); 2,37 (t, J = 7

Hz. 2H, glu CH₂); 2,48-2,59 (m, 2H, Ar, CH₂);

2,77-2,85 (m, 2H, Ar CH₂); 3,99 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 4.05. (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 4,29-4,40 (m, IH. glu CH); 6,84 (széles s, 2H, NH₂): 7,14 (d, J = 9 Hz. 2H. Ar); 7,54 (s, IH, Ar); 7,69 (d, J = 9

Hz, 2H, Ar); 8,48 (d, J = 8 Hz, IH, NH); 9,37 (s. IH, Ar); 10,87 (széles s, IH, NH); 11,04 (széles s, IH, NH).

Elemanalízis a C₂₈H3₀BrN₅O₈Sl/4 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 49,38%:	H	4,51%;	Br:	11,73%
N: 10,20%;	S	4,71%;
talált: C: 49,33%;	H	4,40%;	Br:	11,78%
N: 10,20%;	S	4,74%.

B) Dietil-N-(4-/1 (3-amino-1,2,5,6-tetrahidro-loxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-szulfonit]-aminol-benZoill-L-glutamát

0,3 g (0,44 mmol) dietil-N-(4-{[(3-amino-8-bróm1,2,5,6-tetrahidro-1-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-szul-fo nil]-amino)-benzoil)-L-glutamátot 250 ml forró etanolban oldunk, az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 0,20 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Az elegyet 35 órán át hidrogénatmoszférában rázatjuk. Ezután további 0,20 g 10%-os szénhordozős palládiumkatalizátort adunk az elegyhez, és a reakcióelegyet még 15 órán ál hidrogénatmoszférában rázatjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 750 ml etanolt adunk, majd felforraljuk, és még forrón celiten át szűrjük. A szűrlethez 33 ml vizet adunk, és az oldatot ammóniumhidroxiddal semlegesítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a szilárd maradékot vízben szuszpendáljuk, és híg ammónium-hidroxiddal és híg ecetsavval semlegesítjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd levegőn szárítjuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A szilárd maradékot kis mennyiségű metanolban szuszpendáljuk, szűrjük és nagy vákuumban szárítjuk, így 0,095 g diésztert kapunk. Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,12 (t, J = 7 Hz.

3H, CH₃); 1,14 (t, J= 7 Hz. 3H,CH,); 1,85-2,15 (m.

2H, glu CH₂); 2,38 (t, J = 7 Hz, 2Η, glu CH₂); 2.482,61 (m, 2H, Ar CH₂); 2,75-2,87 (m. 2H, Ár CHű;

4,00 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 4,06 (q, J = 7 Hz,

2H. észter CH₂); 4,28^1,42 (m, IH, glu CH); 6.78 (széles s, 2H, NH,); 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7.27 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,46 (dd, J =8 és 2 Hz, IH, Ar);

7,70 (d. J = 9 Hz, 2H, Ar); 10,66 (széles s, IH.

SO₂NH); 11,03 (széles s, IH, NH).

Elemanalízis a C₂₈Hj|N₅O₈S összegképlet alapján: számított: C: 56,27%;’ H: 5,23%; N: 11,72%;

talált: C: 56,35%; H: 5,27%; N: 11,62%.

C) N-/4-l(2-Amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxo-benZolf]kinazolin-9-il)-szulfonainidol-benzoil/-L-g!utaminsav

0,088 g (0,15 mmol) előző lépésben előállított diésztert a fenti módon nátrium-hidroxidban hidrolizálunk, így 0,043 g (52%) terméket kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,74-2.16 (m.

2H, glu CH,); 2,29 (t, J = 7 Hz. 2H, glu CH,);

2,48-2,60 (m, 2H, Ar CH₂); 2,72-2,86 (m, 2H, Ar

CH₂); 4,23-4,38 (m, IH, glu CH); 6,78 (széles s,

2H, NH,); 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,26 (d, J = 8

HU 211 265 A9

Hz, IH, Ar); 7,45 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,42 (széles d. J = 8 Hz, IH, glu NH); 9,06 (d. J = 2 Hz, IH, Ar); 10,65 (széles s, IH, SO₂NH); 11,05 (széles s, IH, N²H); 12,33 (széles s, 2H, COOH).

Elemanalízis a C₂₄H₂₃N₅O₈SH₂O összegképlet alapján:

számított: C: 51,52%; H: 4,50%; N: 12,52%;

talált: C: 51,47%; H: 4,51%; N: 12,52%.

27. példa

N-l 4-{ j (3-Amino-l,2-dihidro-I-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-aniiiio]-szulfonilf-benzoil}-L-gluiaminsav

A) Metil-4-( j( 3-amino-1,2-dihidro-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-amino]-szulfonilj-benzoát 1,38 g (4,5 mmol) N-(9-amino-l,2-dihidro-l-oxobenzo[f)kinazolin-3-il)-piválamidot 10 ml száraz piridinben oldunk, és az oldathoz nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 5,0 g (22,6 mmol) 4-(klór-szulfonil)benzoesavat adunk. Az elegyel 3 napon át keverjük, majd a piridint csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így gumiszerű barna maradékot kapunk. Ezt 30 ml vízben szuszpendáljuk. szűrjük, vízzel mossuk és azután szárítjuk, így

1.65 g 4-{[N-(l,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il)(piválamid)-9-il-amino]-szulfonil }-benzoesavat kapunk.

Az előző lépésben előállított anyagot 30 ml vízszintes, 5% hidrogén-kloridot tartalmazó metanolban oldjuk, és keverés közben, nitrogénatmoszférában 27 órán át 50 C-on tanjuk. Hűtés után a kivált finom csapadékot kiszűrjük, metanollal mossuk, majd szárítjuk, és így 0,41 g (27%) meiil-4-{[3-amino-l,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-ll)-amino]-szulfonil)-benzoátot kapunk szürkésfehér szilárd anyag formájában.

'H-NMR (DMSO-dé. 200 MHz), delta: 3,82 (s, 3H,

OCH,); 7,36 (dd. J = 8,8 Hz, IH, Ar); 7,39 (d, J = 8,8

Hz. IH. Ar); 7,90 (d, J = 8,8 és 2 Hz, IH, Ar); 7,988,11 (m, 6H. Ar); 8,17 (d,J = 9,1 Hz, IH, Ar); 9,33 (d,

J = 2 Hz. IH, Ar): 11,00 (széles s. IH, NH).

a C₂₀H₁₆N₄O₅S'3/5 CH₃OH összegElemanalízis képlet alapján: számított: C: 51,53%;

N: 11,67%; talált: C: 51,28%;

N: 11,90%;

H: 4,07%; S: 6,68; H: 3,80%; S: 6,75%.

Cl: 7,38%;

Cl: 7,65%;

B) 4-/l(3-Amino-l,2-dihidro-1-oxo-benzo[f]kina:f)!in-9-iÍ)-amiii(>j-s;ítlfoiii!!-beri~oesaY

0,54 g (1.2 mmol) metil-4-( [(3-amino-1,2-dihidro-1oxo-benzo[íjkinazohn-9-iI)-amino]-szulfonil]-ben-zoát ot 30 ml 0,1 N nátrium-hidroxidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 19 órán át keverjük. Ezután az oldatot 1 N sósavval pH 4-re savanyítjuk, ennek hatására a termék kiválik. A csapadékot szűrjük és szárítjuk, így 0,46 g (86%) 4-{ [(3-amino-1,2dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-ll)-amino]szulfonil}benzoesavat kapunk világosbarna szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,30 (dd, J = 8,3 és 2 Hz, Ar); 7,37 (széles s. 2H, NH₂); 7,82 (d, J = 8,6 Hz, IH, Ar);

7,95-8,06 (m, 5H, Ar); 9,38 (d, J = 2 Hz, IH, Ar),

10,85 (s, IH, NH).

Elemanalízis a C_]9H|₄N₄O₅-4/5 HCl 11/10 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 49,68%; H: 3,73%; N: 12,20%;

talált: C: 49,61%; H: 3,78%; N: 12,30%.

C) Dietil-N-/4-([(3-amino-l,2-dihidro-l-oxo-benzo[f}kinazolin-9-il)-amino j-szulfonilf-benzoil f-Lglutamát

0,81 g (4,0 mmol) L-glutaminsav-dietil-észter és 0,43 (0,9 mmol) 4-([(3-amino-l,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-amino]-szulfonil)-benzoesav 20 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatát 0,43 g (3,2 mmol) 1 hidroxi-benzo-triazol-monohidrátot és 0,66 g (3,2 mmol) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten és nitrogénatmoszférában 20 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyéből, majd metanolból átkristályosítjuk, így 0,215 g (36%) dietil-N-{4-{[(3-amino-l,2-dihidro-loxo-benzol f]ki-nazolin-9-il)-amino]-szulfonil )-benzoil(L-glutamátot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta; 1,12 (1, J = 7

Hz, 3H, észter CH₃); 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, észter

CH₃); 1,89-2,13 (m, 2H, glu CH₂); 2,40 (t, J = 7,6

Hz, 2H, glu CH₂); 4,00 (q, J = 7 Hz, 2H, észter

CH₂); 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 6,55 (széles s, 2H, NH₂); 7,16 (d, J = 8,9 Hz, IH, Ar);

7,23 (dd, J = 8,7 és 2 Hz, IH, Ar); 7,73 (d. J = 8,7

Hz, IH, Ar); 7,89 (d, J = 8,9 Hz, IH, Ar); 7,96 (m.

4H, Ar); 8,89 (d, J = 7,4 Hz, IH, glu NH); 9.48 (d, J =

Hz. IH, Ar); 10,67 (s, IH, NH); 11,08 (s, ΙΗ,Ηζ).

Elemanalízis aC₂₈H₂₉N₅O₈S összegképlet alapján: számított: C: 56,46%; ' H: 4,91%; N: 11,76%;

S: 5,38%;

talált: C: 56,45%; H: 4,94%; N: 11,75%;

S: 5,43%.

DJ N-Í4-/l(3-Anuno-l,2-dihidro-l-oxo-benzolf}kinazolin-9-il)-aminol-szulfonilj-benzoil/-L-glutaminsav

0,175 g (0,3 mmol) dietil- N-[4-([(3-Amino-1.2dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-aminoj-szulfonil)-benzoil}-L-glutamátot 12 ml 1 N nátrium-hidroxidban oldunk, és az oldatot nitrogénatmoszférában 24 órán át 50 'C-on keverjük. Az oldatot lehűtjük, majd tömény sósavval pH 3-ra savanyítjuk, ennek hatására a termék kiválik. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk, így 0,28 (99%) N-{4-[[(3-amino-1,2-dihidro-1-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-amino]szulfonil)-benzoil)-L-glutaminsavat kapunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,81-2,13 (m,

2H, glu CH₂); 2,32 (t, J = 7,6 Hz, 2H, glu CH₂);

4,34 (m, IH, glu CH); 6,58 (széles s, 2H. NH₂);

7,16 (d, J = 8,9 Hz, IH, Ar); 7,22 (dd, J = 8,6 és 2

Hz, IH, Ar); 7,74 (d, J = 8,7 Hz, IH, Ar); 7,89 (d,

J = 9,0 Hz, IH, Ar); 7,96 (m, 4H, Ar); 8.78 (d,

J = 7,6 Hz, IH, glu NH); 9,49 (d, J = 2 Hz, IH, Ar);

HU 211 265 A9

10,68 (s, IH, NH); 11,1 (széles s, IH, NH); 12,3 [(széles s,2H) (COOH),)].

Elemanalízis a C₂₄H₂₁N₅O₈S-3 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 48,56%; H: 4,58%; N: 11,80%;

S: 5,40%;

talált: C: 48,38%; H: 4,30%; N: 11,69%;

S: 5,34.

28. példa

N-{4-[ 1,2,5,6-Tetrahidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazoiin-9-il)-szulfonamido]-benzoil}-L-g!utambisav

A) Dielil-N-(4-[( 1,2,5,6-tetrahidm-3-metil- 1-oxobenzo{f]kinazolin-9-il)-szulfonamido]-benzoil}-Lglutaniát

6.06 g (0,0188 mól) N-(4-amino-benzoil)-L-glutamát-dielil-észlert (Aldrich) és 5,84 g (0,0188 mól) l,2,5.6-letrahidro-3-metil-l-oxo-benzo[f|kinazolin-9szulfonil-kloridot 55 ml piridinben oldunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Ezután a piridint vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel mossuk, és a rózsaszínű szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük A nyers terméket nagy vákuumban szárítjuk, majd Waters Prep 500 készüléken (szilikagél töltet, metanohmetilén-klorid = 1:4 eluálőszer) kromatografáljuk. A terméket etanolból átkristályosítjuk, és nagy vákuumban szárítjuk. így 5.68 g (51%) dielil-észtert kapunk. 'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,14 (t, J = 7

Hz. 3H. CHjCHJ; 1.16 (t. J = 7 Hz, 3H. CH₂C//_fi:

1.88-2,13 (m. 2H, glu CH₂); 2,32 (s, 3H, CH,);

2.40 <t, J = 8 Hz. 2H. glu CH₂); 2,71 (m. 2H, Ar

CH,); 2,89 (m. 2H, Ar CW,); 4,02 (q, J = 7 Hz, 2H,

C//,CH,); 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, C«,CH₃); 4,334.41 (m, IH, CH); 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,39 (d, J = 8 Hz. Ar); 7,62 (dd. J = 8 és 2 Hz, Ar); 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 8.55 (d, J = 8 Hz, IH, glu

NH); 9.21 (d. 2 Hz, IH, Ar); 10,74 (s, IH, NH);

12.72 (s, IH, NH).

Elemanalízis a C_2sH₃₂N₄O,SI/10 EtOH 3/4 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 57,05%; H: 5,59%; N: 9,11%;

S: 5,22;

talált: C: 57,08%; H: 5,58%; N:9,15%;

S: 5.17.

B) N-/4-lll,2,5,6-Tetrabidm-3-metil-l-axo-benZolfJkinazolin-9-i l)-szulfonamido]-benzol l/-L-glutaminsav

4,53 g (7,6 mmol) dietil-N-{4-{ [(1,2,5,6-tetrahidro3-metil-l-oxo-benzo[f|kinazolin-9-il)-szulfonamido]benzoil}-L-glutamátot 64 ml N nátrium-hidroxidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldat pH-ját 1 n sósavval 3-ra állítjuk, a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 3,94 g (96%) terméket kapunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában. Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,84-1,96 (m,

IH, glu CH); 2,00-2,10 (m, IH, glu CH); 2,32 (s,

3H, CHj, átfedi a t, 2H, glu CH₂-t); 2,71 (m, 2H,

Ar, CH₂); 2,89 (m, 2H, Ar, CH₂); 4,28-4,36 (m, 1H, glu CH); 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,39 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,62 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, glu NH); 7,74 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8,44 (d, J = 8 Hz, IH, glu NH); 9,21 (d. J = 2 Hz, IH, Ar); 10,73 [s, IH, S)₂NH]; 12,36 (széles s, 2H, CO₂H); 12,72 (széles s, IH, NH).

Elemanalízis a C₂₅H₂₄N₄O₈S-3/2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 52,91%; H: 4,79%; N:9,87%;

S: 5,65%:

talált: C: 52,98%; H: 4,78%; N; 9.87%;

S: 5,58%.

Lényegében ugyanezt a reakcióutat követve 2,0 g (6,0 mmol) dietil-4-(metil-amino)-benzoil-glutamátot (T. R. Jones és munkatársai, 2 175 903A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés, 1986) 2,0 g (6,4 mmol) szulfonil-kloriddal reagáltatunk, és a megfelelő terméket kapjuk, amely a szulfon-amido-csoport nitrogénatomján metilcsoporttal helyettesített. A közbenső termékek és a termék adatait az alábbiakban adjuk meg

Dietil-N-{(4-lnietil-[(],2,5,6-tetrahidro-3-inetil-Ioxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-szulfonil-anünof-benZoilf-L-glutamát (1,47 g, 40%). Op. 168-170,5 ’C.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,14 (l, J = 7

Hz, észter CH₃); 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, észter CH₃);

1,85-2,20 (m, 2H, glu CH,); 2,30 (s, 3H, C³-CH,);

2,42 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH,); 2,67-2,80 (m. 2H. Ar

CH₂); 2,85-2,99 (m, 2H, ÁrCH,); 3,17 (s. 3H.

NCH₃); 4,02 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 4,08 (q.

J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 4,32-4.48 (m, IH, glu

CH); 7,22 (dd, J = 8 és 2 Hz. IH, Ar); 7,28 (d, J = 9

Hz, IH, Ar); 7,38 <d, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,82 (d, J = 9

Hz, IH, Ar); 8,73 (d, J = 7 Hz, IH, glu NH); 9,00 (d.

J = 2 Hz, IH, Ar); 12,68 (széles s, IH, N²H).

Elemanalízis a C₃₀H₃₄N₄O₈Sl/3 H,0 összegképlet alapján:

számított: C: 58,44%; H: 5,67%; N: 9,09%;

S: 5,20%;

talált: C: 58,46%; H: 5,65%; N: 9,09%:

S: 5,19.

N-{4-/Metil-[(I,2,5,6-retrahidm-3-metil-l-oxobenzo[f]kinazolin-9-il)-szulfonil ]-amino/-benzoil jL-glutaminsav

1,0 g (1,6 mmol) diészterből 0,89 g (99%).

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,80-2,20 (m,

2H, glu CH₂); 2,31 (s, 3H, C’-CH,); 2,34 (t, J = 7 Hz,

2H, glu CH₂); 2,67-2,80 (m, 2H, Ar CH,); 2,85-2,98 (m, 2H, Ar CH₂); 3,17 (s, 3H, NCH,); 4,30-4,43 (m,

IH, glu CH); 7,22 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 7,28 (d,

J = 9 Hz, IH, Ar); 7,38 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,83 (d,

J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,62 (d, J = 8 Hz, IH, glu NH);

9,00 (d, J = 2 Hz, IH, Ar); 12,39 (széles s, 2H, COOH-k); 12,69 (széles s, IH, N²H).

Elemanalízis a C₂éH₂₆N₄O₈S 3/2 H,0 összegképlet alapján:

HU 211 265 A9 számított: C; 56,04%; H; 4,76%; N: 10,05%;

S: 5,75%;

talált: C; 56,04%; H: 4,66%; N: 10,03%;

S: 5,68%.

29. példa

1,2,5,6-Tetrahidro-3-metil-4'-nitro-l-oxo-benZoIf]kinazolin-9-szulfonamilid

0,53 g (1,7 mmol) l,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxobenzo[f]kinazolin-9-szulfonil-kloridot és 0,25 g (1.8 mmol) p-nitro-anilint (Eastman) 5 ml piridinben oldunk, és a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a piridint vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízzel mossuk. A szárított szilárd anyagot 80 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:19 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, és a maradékot 75 ml dieliléterrel szonikáljuk, majd szűrjük. A bézsszínű szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk, és nagy vákuumban szárítjuk. így 0,18 g (26%) 1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-4'-nitro-l-oxo-benzol[f|kinazolin-9-szulfonamidot kapunk. Op. >240 'C.

'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 2,32 (s, 3H,

CH3); 2.72 (m, 2H, Ar CH2); 2,91 (m, 2H, Ar

CH2); 7.33 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,43 (d, J = 8 Hz,

1H, Ar); 7,69 (dd, J = 2 és 8 Hz, Ar); 8,13 (d, J = 9

Hz. 2H, Ar); 9,23 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 11,13 (s,

1H. NH); 12.73 (s. 1H, NH).

Elemanalízis a C|₉H₁₆N₄O₅S· 13/25 H,0 összegképlet alapján:

számított: C: 54.10%; H: 4,07%; N: 13,28%S: 7,60%; talált: C: 54.07%; H: 3,98%; N: 13,19%$: 7,66%.

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket a megfelelő aromás aminból és az előző benzokinazolm-9-szulfonil-klondból.

4'-Acetil-1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxo-benzokinazolin-9-szulfonanilid (0.172 g, 25%). Op. >240 ’C.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 2,32 (s, 3H,

CHJ: 2,46 (s, 3H, CHJ; 2,71 (t, J = 8 Hz, 2H, Ar

CHJ; 2,90 (t, J = 8 Hz, 2H, Ar CHJ; 7,24 (d, J = 9

Hz. 2H, Ar); 7,41 (d, f = 8 Hz, 1H, Ar); 7,65 (dd,

J = 8 és 2 Hz, Ar); 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 9,21 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 10,93 (s, 1H, NH); 12,73 (s,

1H, NH).

Elemanalízis a C₂,H_l9N,O₄S-8/25EtOH-3/2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 60,88%; H: 5,01%; N: 9,84%; S: 7,51%; talált: C: 60,96%; H. 4,85%; N; 9,69%; S: 7,45%.

4’-Fluor-1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-I-oxo-benzo[f]kiiiazolin-9-szulfonanilid (0,07 g, 11%). Op. >260 C.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 2,30 (s, 3H,

CHJ; 2,65-2,73 (m, 2H, Ar CHJ; 2,83-2,92 (m,

Ar CHJ; 7,00-7,15 (m, 4H, Ar); 7,34 (d, J = 8 Hz,

1H, Ar); 7,49 (dd, J = 2 és 8 Hz, 1H, Ar); 9,08 (d,

J =8 Hz, lH.Ar); 10,25 (s, 1H, NH); 12,68 (széles s, 1H, NH).

Elemanalízis a C|₉H|₆FN₃O₃S H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 56,57%; H: 4,50%; N: 10,42%;

F:4,71%; S: 7,95%;

talált: C: 56,17%; H:4,12%; N: 10,26%;

F: 5,00%; S:8,13%.

4-[(l,2,5,6-tetrahidro-3-metil-I-oxo-benzo[f]kinaZolirt-9-il)-szulfonamido]-benzamid (0,084 g, 6%). Op. >190 ’C (zsugorodik).

’H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 2,32 (s, 3H, CHJ; 2,71 (t, J = 8 Hz, Ar CHJ; 2,89 (t, J = 8 Hz, 2H, Ar CHJ; 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,22 (széles s, 1H, NH); 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,62 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H, Ar); 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,80 (széles s, 1H, NH); 9,19 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 10,70 (s, 1H, NH); 12,72 (széles s, 1H, NH). Elemanalízis a C₂₀H_lgN₄O₄SH₂O összegképlet alapján:

számított: C: 56,07%; H: 4,70%; N: 13,08%5: 7,48%; talált: C: 56,11%; H: 4,75%; N: 12,99%5: 7,43%.

30. példa

N-[4-[(l,2-Dihidro-3-mettl-I-oxo-benzo[fjkinazolin-9-il)-szulfonamido]-benzoil}-L-gluiaininsav

A) Dietil-N-/4-[(l ,2-dihidro-3-meril-] -oxo-benzo[f]kinazolin- 9- ilj-szulfonamido ]-benzz>ill-L-glulaniát 0,50 g (0,84 mmol) dielil-N-{4-[( 1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-szulfonamido]-benzoil)-L-glutamátot 10 ml diglímben 0,25 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor (Aldrich) jelenlétében, nitrogén alatt 3 órán át forralunk. Az oldatot 20 ml diglimmel hígítjuk, még forrón celiten át szűrjük, és a szűrletet nagy vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 50 ml forró metanolban szuszpendáljuk, egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és nagy vákuumban szárítjuk, így 0,25 g dielil-N-{4-[(l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]kinazolin-9-il)-szulfonamido]-benzoil)-L-glutamátot kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

Ή-NMR (DMSO-ő₆, 200 MHz), delta: 1,10 (t, J = 7

Hz, 3H, észter CH₃); 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, észter CH₃); 1,78-2,15 (m, 2H, glu CHJ; 2,35 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CHJ; 2,43 (s, 3H, C’-CHJ; 3,98 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CHJ; 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CHJ; 2,35—4,39 (m, 1H, glu CH); 7,21 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,69 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,76 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,91 (dd, J = 9 és 2 Hz, 1H, Ar); 8,19 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,29 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,51 (d, J = 7 Hz, 1H, glu NH); 10,44 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 10,88 (széles s, 1H, SO₂NH); 12,75 (széles s, 1H, N²H).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 595 (M + 1, 24,1%). Elemanalízis a C₂₉H₃₀N₄O_sS összegképlet alapján:

számított: C: 58,58%; H: 5,08%; N: 9,42%; S: 5,39%; talált: C: 58,46%; H: 5,10%; N: 9,34%; S: 5,41%.

B) N-í4-[(l,2-Dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[flkiitazolin-9-il)-szulfonamidol-benzoil]-L-glutamát 0,22 g (0,37 mmol) dieii)-N-|4-[(l,2-dihidro-3-me30

HU 211 265 A9 til-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-szulfonamido]-benzoil J-L-glutamátot 3 ml etanolban és 12 ml 0,25 N nátrium-hidroxidban szobahőmérsékleten 3 órán át keverünk. Az oldatot 1 N sósavval lassan pH 3-ra savanyítjuk, és a kivált csapadékot kiszűrjük, majd vízzel mossuk és nagy vákuumban szárítjuk. így 0,20 g N-{4[(1,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)szulfonamido]-benzoil)-L-glulaminsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,73-2,15 (m,

2H, glu CHj); 2,27 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH₂); 2,43 (s, 3H, CH,); 4,22-4,36 (m, IH, glu CH); 7,20 (d,

J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,69 (d,J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,76 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,90 (dd, J = 9 és 2 Hz, IH,

Ar); 8,18 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8,28 (d, J = 9 Hz,

IH, Ar); 8.39 (d, J = 8 Hz, IH. glu NH); 10,44 (d,

J = 2 Hz, IH, Ar); 10,86 (széles s, IH, SO₂NH);

12,32 (széles s, 2H, COOH-k); 12,75 (széles s, IH,

N²H).

Elemanalízis a C₂5H₂jN₄O_gS 4/5 H,O összegképlet alapján: számított:

C: 54,30%; H:4,30%; N: 10,13%; S: 5,80%;

talált:

C: 54,29%; H: 4,25%; N: 10,13%; S: 5,72%.

31. példa

N-{4-l(],2-Dihidm-3-metil-l-oxo-benzo[fJkiiiazolin-7-il)-szutfoiiamido}-benzoilf-L-gtulaminsav

A) Dietil-N-/4-l( 1,2-dihidro-3-ntetil-l-oxo-benzojflkinazolm-7-il)-szulfoiiamido]-benzoilJ-L-gtulai>iát

2.6 g (12,4 mmol) 3-metil-benzo[fJkinazolinl(2H)-ont és 15 ml klór-szulfonsavat az analóg 3-amino-5.6-dihidro-vegyületre a 20. példában leírt módon reagáltatunk. így 2,91 g terméket kapunk, amely az 1.2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-7-, 8- és 9-szulfonil-klorid keveréke. Ezt a szulfonil-klorid-keveréket 3.85 g (11,9 mmol) N-(4-amino-benzoil)-Lglutaminsav-dietil-észter 30 ml száraz piridinnel készült oldatához adjuk, és az elegyet nitrogénatmoszférában, szobahűmérsékleten 19 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A gumiszerű maradékot élénk keverés közben 100 ml vízben szuszpendáljuk és szonikáljuk, majd szűrjük és szárítjuk. A nyers termék-keveréket hat egymást követő alkalommal szilikagélen kromatografáljuk. eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:24-től 3:47-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,22 g (3%) dietil-N-{4-[(] ,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]kinazolin-7-il)-szulfonamido]-benzoil}-L-gIutamátot kapunk szürkésfehér szilárd anyag formájában. Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,10 (t, J =

Hz. 3H, észter CH₃); 1.12 (t, J = 7 Hz, 3H, észter

CHO; 1,80-2,15 (m,'2H, glu CHO; 2,35 (t, J = 7,6

Hz, 2H, glu CHO; 2.43 (s. 3H, pir CHO: 3,98 (q,

J = 7 Hz, 2H. észter CH₂); 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CHO; 4,32 (m, IH, glu CH); 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar); 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar); 7,83 (l, J = 8,2 Hz, IH, Ar); 7,86 (d, J = 8,6 Hz, IH. Ar);

8,33 (d, J = 7,5 Hz, glu NH); 8,48 (d, J = 7,3 Hz,

IH, Ar); 9,06 (d, J = 9,3 Hz, IH, Ar); 10,18 (d,

J = 8,6 Hz, lH.Ar); 11,15 (széles s, ΙΗ,ΝΗ): 12,73 (széles s, IH, NH).

Elemanalízis a C₂9H₃₀N₄O₈S 1/4 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 58,14%; H: 5,13%; N: 9,35%; S: 5,35%; talált: C: 58,12%; H: 5,16%; N: 9,27%; S: 5,42%.

B)N-Í4-l(l,2-Dihidm-3-metil-l-oxo-benzo[f]ktnaZolin-7-il)-szulfonamido]-benzoil/-L-glu!aminsa\

0,16 g (0,3 mmol) dietil-N- (4-{[(1,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-7-il)-szulfonamidoj-benzoil}-L-glutamátot 10 ml 0,1 N nátrium-hidroxid-oldattal nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 48 órán át keverünk, majd az oldatot ecetsavval pH 3,5 -re savanyítjuk. A csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 0,12 g (86%) N-{4[(1,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f)kinazolin-7-il)szulfonamido]-benzoil)-L-glutaminsavat kapunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,72-2.08 (m.

2H, glu CH₂); 2,26 (t, J = Hz, glu CH₂); 2.43 (s, 3H,

CHO; 4,18-4,35 (m, IH, glu CH); 7,07 (d, J = 8,4

Hz, 2H, Ar); 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar); 7,82 (t.

J = 7,3 Hz, IH, Ar); 7,84 (d, J = 8,9 Hz, IH, Ar);

8,32 (m, 2H, glu NH + Ar); 9,07 (d, J = 9.3 Hz. IH,

Ar): 10,16 (d. J = 8,8 Hz, IH, Ar);12,71 (széles s.

IH, NH).

Elemanalízis a C_2}H₂₂N₄O₈S-7/4 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 52,67%; H:4,51%; N:9.83%:

talált: C: 52,52%; H: 4,36%; N:9.70%.

32. példa

N-/4-([(l,2-dihidro-3-inetit-l-oxo-benzolfJkinazoliii-9-il)-metil]-aminol-2-fluor-berizoilj-L-glutaminsav

A) Dietil-N-/4-/l(l,2-dihidio-3-ineiiÍ-l-oxo-benza[f!kinazolin-9-il )-metill-amino /-2-fltior-beiizoiI/L-glutamát

2,0 g (8.9 mmol) 3,9-dimetil-benzo[f|kinazolinl(2H)-on 1000 ml benzollal készült forró oldatához nitrogén alatt 2,0 g (11 mmol) N-bróm-szukcinimidel adunk. Az oldatot 1 órán át keverjük és visszafolyatás közben forraljuk, és azután vákuumban bepároljuk. így nyers 9-(bróm-metil)-3-metil-benzo[fjkinazolinl(2H)-ont kapunk, amelyet 6,0 g (18 mmol) dietil-N(4-amino-2-fluor-benzoil)-L-glutamáltal (T. R. Jones és munkatársai, 2 175 903A. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés, 1986) együtt 20 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és az elegyet nitrogén alatt, 100 °C-on 30 percig keverjük. A reakcióelegyet hagyjuk hűlni, 1,0 ml (9,1 mmol) N-metil-morfolint (Aldrich) adunk hozzá, és az oldatot nagy vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon metilénklorid és tetrahidrofurán 5:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. A termékei tartalmazó frakciókat vákuumban sűrű pasztává pároljuk be, a szilárd anyagot kis térfogatú dietil-éterben szuszpendáljuk, nitrogén alatt szűrjük, és nagy vákuumban szárítjuk.

HU 211 265 A9 így 2,3 g dietil-N-{4-{[(l,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino}-2-fluor-benzoil}-Lglutamátot kapunk fehér szilárd anyag alakjában. 'H-NMR (DMSO-d_é, 300 MHz), delta: 1,15 (t, J = 7

Hz, 3H, észter CH,); 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H, észter

CH,); 1,87-2,13 (m, 2H, glu CH₂); 2,39 (t, J = 7

Hz, 2H, glu CH); 2,43 (s, 3H, C³-CH,); 4,02 (q,

J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 4,34-4,44 (m, IH, glu CH); 4,57 (d, J = 6 Hz, 2H, C’-CHj); 6,39 (dd, J = 15 és 2 Hz, IH, Ar); 6,53 (dd, J = 9 és 2 Hz, IH, Ar); 7,30 (t, J = 6 Hz, IH, Ar NH); 7,44 (dd, J = 9,9 Hz, IH, Ar); 7,60 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,61 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 7,88 (dd, J = 7 és 5 Hz, IH, glu NH); 8,01 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 8,22 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 9.85 (s, IH, Ar); 12,53 (s, IH, ΝΉ). Tömegspektrum (CI-CH₄): 545 (M+l, 94,8%);

342 (100%).

Elemanalízis a C₃₀H_3lFN₄O₆ összegképlet alapján: számítolt: C: 64.05%;' H: 5,55%; N: 9,96%;

talált: C: 64,14%; H: 5,59%; N: 9,94%.

N-{4-Htl,2-Dihidro-3-metil-J-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-aimno)-2-fluor-benzoilj-L-glutaminsav

2,3 g (4,1 mmol) dietil-N-{4-{[(l,2-dihidro-3-metill-oxo-benzol[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino)-2-fluorbenzoil}-L-glutamát 25 ml etanollal és 100 ml 0,2 N nátrium-hidroxiddal készült oldatát nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldat pH-ját 1 N sósavval 7-re állítjuk, és azután csökkentett nyomáson az etanolt eltávolítjuk. Az oldatot keverés közben, nitrogén alatt 1 N sósavval pH 3-ra savanyítjuk. miközben a termék kiválik. A szuszpenziót 15 percig keverjük, majd nitrogén alatt szűrjük, vízzel mossuk. A víz maradékának eltávolítására egy latex lappal lenyomjuk. majd nagy vákuumban szárítjuk, így 2,1 g N(4- {[(1,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il) -meti!]-amino}-2-fluor-benzoil)-L-glutaminsavat kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

'H-NMR (DMS0-d„, 300 MHz), delta: 1,82-2,12 (m,

2H, glu CHj); 2,29 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH₂); 2,43 (s, 3H, C’-CH,); 4.32-4,42 (m, IH, glu CH); 4,57 (d. J = 6 Hz. 2H, C⁹-CH₂); 6,39 (dd, J = 15 és 2 Hz,

IH, Ar); 6,53 (dd. J = 9 és 2 Hz, IH, Ar); 7,30 (t,

J = 6 Hz. IH, Ar NH); 7,47 (dd, J = 9 és 9 Hz, IH,

Ar); 7,59 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,61 (dd, J = 8 és 2

Hz, 1H. Ar); 7,73 (t, J = 7 Hz, IH, glu NH); 8,01 (d,

J = 8 Hz, IH, Ar); 8,22 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 9,85 (s, lH.Ar); 12,42 (széles s, 2H, COOH-k); 12,53 (s,

IH, N²H).

Elemanalízis a C₂₆H₂₃FN₄O₆-3/2 H,Ol/3 NaCl összegképlet alapján:

számított: C: 56,49%; H: 4,74%; N: 10,14%;

Cl: 2,12%; Na: 1,37%;

talált: C: 56,48%; H: 4,64%; N: 10,20%;

Cl: 2,01%; Na: 1,30%.

Lényegében hasonló reakciósor szerint 2,8 g (8,7 mmol) dietil-4-amino-benzoil-L-glutamátot és 1.4 g (4,2 mmol) dieti!-4-(metil-amino)-benzoil-L-glutamátot

0,5 g (2,2 mmol) 3,9-dimetil-benzo[f]kinazolin-l(2H)onnal a bróm-metil-származékon keresztül kapcsolva.

i) 14-(4- f[(I, 2-dihidn}-3-metiI-]-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il(-metil]-aminoj-benzoilí-L-glulaminsaval és ii) 14-/4-((( 1,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinaZolin-9-il)-metilj-atninoj-benzoil}-L-glutanunsavat kapunk, amely vegyületek és diészter közbenső termékeik adatait az alábbiakban adjuk meg.

i) A) Dietil-N-(4-([( 1,2-dihidm-3-metil-1 -oxo-benzo[f]-kinazolin-9-il)-metil]-amino]-benzoil/-L-glutamát (0,57 g, 47%)

Ή-NMR (DMSO-df,, 200 MHz), delta: 1,15 (t, J = 7 Hz,

3H, észter CH₃); 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, észter CH₃);

1,87-2,13 (m, 2H, glu CH₂); 2,39 (l, J = 7 Hz, 2H, glu

CH,); 2,43 (s, 3H, C³-CH₃); 4,03 (q, J= 7 Hz. 2H, észter CH₂); 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH,); 4,314,41 (m, IH, glu CH); 4,57 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹CH,); 6,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,02 (t, J = 6 Hz, IH, Ar NH); 7,57-7,67 (m, 4H. Ar); 8,00 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 8,21 (átfedő d, J = 8 Hz, 2H, Ar. glu NH);

9,85 (s. IH, Ar); 12,53 (s, IH, N²H).

Tömegspektrum (C1-CH₄): 545 (M + 1, 94,8%); 342 (100%).

Elemanalízis a C₃₀H₃₂N₄O₆-l/10 H,0 összegképlet alapján:

számított: C: 65,95%; H;5,94%; N: 10,25%;

talált: C: 65,99%; H: 5,94%; N: 10,21%,

i) Β) (4-(4-( [(1,2-Dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazoÍi>i-9-i!)-metill-amino}-be>izoil/-L-glutaminsav 0,56 g (1,012 mmol) diészterből 0,48 g (93%) termék.

Ή-NMR (DMSO-d₆, '300 MHz), delta: 1,82-2,12 (m,

2H, glu CH,); 2,31 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH,); 2,43 (s, 3H, CH₃); 4,28-4,38 (m, IH, glu CH); 4,57 (d,

J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH,); 6,64 (d. J = 9 Hz, 2H, Ar);

7,00 (t, J = 6 Hz, IH, ÁrNH); 7,59 (d, J = 9 Hz, IH,

Ar); 7,63 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 7,63 (d, J = 9

Hz, 2H, Ar); 8,00 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 8,09 (d,

J = 8 Hz, IH, glu NH); 8,21 (d, J = 9 Hz, IH, Ar),

9,85 (s, IH, Ar); 12,33 (széles s, 2H, COOH-k);

12,53 (s, IH, N²H).

Elemanalízis a C₂₆H₂₄N₄O₆ H₂O összegképlet alapján: számított: C:61,65%; H:5,17%; N: 11,06;

talált: C: 61,51%; H: 5,01%; N: 11,05%.

ii) A)Dieti!-N-(4-([(l,2-dihidro-3-nietil-I-oxo-benzo[fj-kinazolin-9-il)-rnetil /-amino/-benzoilj-L-glutamát (0,66 g, 53%)

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) delta: 1,15 (t, J = 7

Hz, 3H, észter CH₃); 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, észter

CH,); 1,88-2,13 (m, 2H, glu CH₂); 2,40 (t, J = 8

Hz, 2H, glu CH₂); 2,42 (s, 3H, C³-CH₃); 3,19 (s,

3H, NCH₃); 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH,);

4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 4,33-4,43 (m,

IH, glu CH); 4,91 8 (s, 2H, C⁹-CH-,); 6,81 (d, J = 9

HU 211 265 A9

Hz, 2H, Ar); 7,44 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H, Ar); 7,58 (d, J =9 Hz, 1H, Ar); 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar);

7,98 (d, J = 8 Hz 1H, Ar); 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H,

Ar); 8,29 (d, J = 7 Hz, 1H, glu NH); 9,76 (s, 1H,

Ar); 12,48 (s, 1H, N²H).

Tómegspektrum (CI-CH₄): 559 (M+l, 100%).

Elemanalízis a C_3IH,₄N₄O₆ összegképlet alapján: számított: C: 66,65%; H;6,13%; N: 10,03%;

talált: C: 66,46%; H: 6,18%; N: 9,98%.

ii) B) N-(4-{[(1,2-Dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metilJ-amino}-benzoil/-L-glutaminsav

0,65 g (1,2 mmol) diészterből 0,58 g (94%) termék 'H -NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,83-2,14 (m,

2H, glu CH₂); 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH₂); 2,42 (s,

3H, C’-CH,); 3,18 (s, 3H, NCH,); 4,30-4,42 (m, 1H, glu CH); 4,91 (s, 2H, C⁹-CH₂); 6,81 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,44 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H, Ar); 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,98 (d, J = 8 Hz,

1H, Ar); 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H, glu NH); 8,19 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,76 (s, 1H, Ar); 12,32 (széles s, 2H, COOH-k); 12,50 (széles s, 2H. N²H).

Elemanalízis a C₂₇H₂₆N₄O₆ 7/5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 61.45%; H: 5,50%; N: 10,62%;

talált: C: 61,46%; H: 5,45%; N: 10,59%.

33. példa iS)-2-l5-[[(],2-Dihidro-3-melil-l-oxo-benzolf]kinazolin-9-il)-meril]-aimno/-l-oxo-2-izoittdolÍl}-glutáIsav

A) Dietil-(S)-2-(4-nitm-ftálimido)-g!utarát g (0,13 mól) 4-nitro-ftálsavanhidrid (Tokyo Kaséi) cs 35 g (0,146 mól) L-glutaminsav-dietil-észter-hidroklorid (Aldrich) 130 ml toluollal készült szuszpenziójához 24 ml (0,138 mól) diizopropil-etil-amint adunk, és az elegyet keverés közben, Dian-Stark vízleválasztó csapda alkalmazásával 2.5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldatot 300 ml dietil-éterrel hígítjuk, 75 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és 70 °C-on vákuumban bepároljuk. így 35,8 g dietil-(S)-2-(4-nitro-ftálímido)-glutarálot kapunk olaj alakjában, amely állás közben fehér szilárd anyaggá szilárdul, és 65.5-66,5 °C-on olvad.

'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,12 (t, J = 7

Hz. 3H, észter CH,); 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H, észter

CH,); 2,2-2,5 (m, 4H, glu CH₂CH₂); 3,96 (q, J = 7

Hz, 2H, észter CH₂); 4,08-4,19 (m, 2H, észter

CH,); 4,97-5,04 (m, 1H, glu CH); 8,19 (dd, J = 8 és

0,5 Hz, 1H, Ar); 8,56 (dd, J = 2 és 0,5 Hz, 1H, Ar);

8,68 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H, Ar).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 379 (M+l, 28,8%); 333 (71,6%); 305 (100%).

Elemanalízis a Ci₇Hi₈N₂O₈ összegképlet alapján: számított: C: 53,97%·: H: 4,80%; N: 7,40%;

talált: C: 53,89%; H: 4,82%; N: 7,42%.

B) Dieiil-(S)-2-(4-amino-ftáliinido)-glutarát

35,6 g (94.1 mmol) dietil-(S)-2-(4-nitro-ftálimido)glutarát és 0,5 g 10%-os szénhordozó palládiumkatalizátor (Aldrich) 200 ml etanollal készült szuszpenzióját 276-375 kPa (40-50 psi) hidrogénnyomáson 26 órán át rázatjuk. Az oldatot celiten át szűrjük, és vákuumban bepároljuk.A maradékot 250 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 29,1 g dietil-(S)-2-(4-amino-ftálimido)-glutarátot kapunk viszkózus olaj alakjában.

’H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,10 (t, J = 7

Hz, 3H, észter CH,); 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, észter

CH,); 2,17-2,39 (m, 4H, glu CH₂CH₂); 3,87-3,98 (m, 2H, észter CH₂); 4,05-4,18 (m, 2H, észter

CH₂); 4,75-4,82 (m, 1H, glu CH); 6,57 (széles s,

2H, NH₂); 6,82 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H, Ar); 6,93 (d,

J = 2 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 349 (M+l, 40,8%); 303 (60,1%); 275 (100%).

Elemanalízis aC_l7H₂₍₎N₂O₆ összegképlet alapján: számított: C: 58,62%;’ ’ H: 5,79%; N:8,04%;

talált: C: 58,62%; H: 5,80%; N: 8,00%.

C) Dietil-(S)-2-(5-amiio-I-oxo-2-izoindoliiiil)-glutarát

10,5 g (30,2 mmol) dietil-(S)-2-(4-amino-ftálimido)-glutarát 150 ml etanollal készült oldatát acetonitrilszáraz jég fürdőben lehűtjük. Először 25 ml tömény sósavat, majd 10,5 g (0,161 mól) 30 mesh szemcseméretű granulált cinket (Fisher) adunk hozzá, miközben a belső hőmérséklet -40 ”C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át és -10 ”C-on további I órán át keverjük. A cink feleslegét kiszűrjük az elegyből, 1,0 g 10%-os szénhordozós palládiumot adunk a szűrlethez, és az elegyet egy éjszakán át 207345 kPa (30-50 psi) nyomású hidrogénben rázatjuk. A katalizátort celiten át történő szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kb. 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, és az éteres extraktumokat kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 g szilikagéllel abszorbeáltatjuk, és 400 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk. így 4,14 g dietil-(S)-2-(5-amino-l-oxo-2-izoindolinil)-glutarátot kapunk viszkózus olaj alakjában.

¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,12 (I, J = 7 Hz,

3H, észter CH,); 1,17 (t, J = 7 Hz. 3H, észter CH,);

1,98-2,33 (m, 4H, glu CH₂CH₂); 3,92-1,03 (m, 2H, észter CH₂); 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 4.26 (nagyon erősen csatolt AB pár, 2H, Ar CH₂N); 4.774,84 (m, 1H, glu CH); 5,83 (széles s, 2H. NH₂); 6,58-6,65 (m, 2H, Ar); 7,32 (d, J - 8 Hz. 1H, Ar). ' Tömegspektrum (C1-CH₄): 335 (M + l, 100%). Elemanalízis a C|₇H₂₂N₂O₅ összegképlet alapján:

számított; C: 61,07%; ’η:6,63%: N: 8,38%;

talált: C: 61,93%; H:6,71%; N: 8.30%.

D) 9-(Bmni-metil)-3-inetil-benzo[fJkiiiazolin-l(2H)-on

4,00 g (17,9 mmol) 3,9-dimetil-benzol[f]kinazolin33

HU 211 265 A9 l(2H)-on 2000 ml benzollal készült forró oldatához nitrogén alatt 4,00 g (22,5 mmol) N-bróm-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben valamivel a forrpont alatti hőmérsékleten tartjuk, majd 30 percig visszafolyatás közben gyengén forraljuk. A kapott szuszpenziót 2 órán át hűlni hagyjuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és 70 °C-on csökkenten nyomáson szárítjuk. így 4,32 g (NMR alapján 83%-os tisztaságú) 9-(Bróm-metil)-3-metilbenzo[f]-kinazohn-l(2H)-onl kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 2,45 (s, 3H,

CH₃); 4,96 (s, 2H, CH₂); 7,65 (d, J = 9 Hz, IH, Ar);

7.70 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 8,05 (d, J = 8 Hz,

IH, Ar); 8,16 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 9,89 (s, IH, Ar);

12.7 (széles s, IH, NH).

£/ Diettl-íS)-2-f5-/l(l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[fjkinazolin-9-!!)-metil]-amnoj-]-oxo-2-izoindolinilj-glutarát

4,32 g nyers 9-(bróm-metil)-3-metil-benzo[f]kinazolinl(2H)-on, 4,0 g (12 mmol) (S)-dietil-2-(5-amino-l-oxo-2izoindolinilj-glutarat és 2,0 g (24 mmol) nátrium-hidrogénkarbonát 30 ml dimetil-formamiddel készült oldatát nitrogén alan. 105 C-on keveijük 1.5 órán át. Lehűtés után 1 ml (17 mmol) ecelsavat adunk az elegyhez, és etanollal egy nagyobb gömblombikba visszük át, majd vákuumban 30 g szilikagélre pároljuk rá. Az abszorbeált anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:24 térfogatarányú elegyét használjuk, és azután a szilárd anyagot kb. 20 ml metilén-kloridból kb, 45 ml etilacetát és kb. 5 ml etanol hozzáadásával csapjuk ki. A fehér anyagot nitrogén alatt kiszűrjük, és nagy vákuumban szárítjuk. így 3,27 g dietil-(S)-2-(5-([(l,2-dihidro3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino)-l-ox o-2-izoindoIinil}-glutarátot kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆. 300 MHz), delta: 1.10 (t. J = 7

Hz, 3H, észter CH,); 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H, észter

CH,); 1,93-2,33 (ni, 4H, glu CH₂CH₂); 2,43 (s, 3H,

C^?-CH,); 3,87-4.03 (m, 2H, észter CH,); 4,09 (q,

J = 7 Hz, 2H, észter CH₂), 4,25 (nagyon erősen csatolt AB pár, 2H, glu NCH₂ Ar); 4,58 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH₂N); 4,74-4,83 (m, IH, glu CH);

6.71 (széles d, J = 2 Hz. IH, Ar); 6,74 (dd, J = 8 és

Hz, IH, Ar); 7.20 (t, J = 6 Hz, IH, Ar NH); 7,37 <d. J = 8 Hz, IH, Ar); 7,59 (d, J = 9 Hz, IH, Ar);

7,63 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 8,00 (d, J = 8 Hz,

IH, Ar):8,21 (d, J = 9 Hz, lH,Ar);9,87 (s, lH.Ar);

12,54 (s, IH. N²H).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 557 (M + l, 100%).

Elemanalízis a C,₁H,₂N₄O₆ összegképlet alapján: számított: C. 66,89%;' H: 5,79%; N: 10,07%;

talált: C: 66,80%; H: 5,82%; N: 10,10%.

FJ (S)-2-l5-([(/,2-Dihidro-3-metiI-]-oxo-benZo[fjkiitazolin-9-il)-nietill-aminoj-l-oxo-2-izoindolinilf-glutálsav

3,20 g (5,75 mmol) dietil-(S)-2-{[(1.2-dihidro-3metil-l-oxo-benzol[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino]-loxo-2-izoindolinil}-glutarát 140 ml 0,2 N nátrium-hidroxiddal készüli oldatát nitrogén alatt, szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldatot azután lassan 1 N sósavval pH 3-ra savanyítjuk, és a képződött szuszpenziót még rövid ideig keverjük. A fehér szilárd anyagot nitrogén alatt kiszűrjük, vízzel mossuk és nagy vákuumban szárítjuk. így 2,85 g (S)S-2-(5-{[(l,2-dihidro3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino]l-oxo-2-izoindolinil}-glutársavat kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d</D₂O, 300 MHz), delta: 1,862,34 (m, 4H, glu CH₂CH₂); 2,44 (s, 3H, CH,); 4,25 (nagyon erősen csatolt AB pár, 2H, glu HCH₂ Ar);

4.58 (s, 2H, C⁹-CH₂); 4,67-4,75 (m, IH, glu CH);

6,69-6,77 (m, 2H, Ar); 7,37 (d, J = 8 Hz, IH, Ar);

7.59 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,64 (dd, J = 8 és 2 Hz,

IH, Ar); 8,01 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 8,22 (d, J = 9

Hz, IH, Ar); 9,85 (s, IH, Ar).

Elemanalízis a C₂₇H₂₄N₄O₆· 1,6 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 61,27%; H: 5,18%; N: 10,58%;

talált: C: 61,29%; H:5,18%; N: 10,57%.

Hasonló reakciósort követve, az előző vegyület Nmetil-származékát (bróm-metil)-benzokinazolin és dieti)-(S)-2-{5-(metil-amino)-l-oxo-2-izoindolinil]-glut arátból állítjuk elő. Ez utóbbi vegyület előállítását és a benzokinazolin végtermék, valamint a diészter közbenső termék fizikai adatait az alábbiakban adjuk meg.

Dietií-(S)-2-l 5-(metH-amino)-1 -oxo-2-izotndolinil)glutarát

3.1 g (9,3 mmol) dietil-(S)-2-(5-amino-l-oxo-2izoindolinil)-glutarát, 0,81 g (10 mmol) 37%-os vizes formaldehid és 0,5 ml ecetsav 30 ml etanollal készült oldathoz 0,63 g (10 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, ezután további 0.5 ml ecetsavat és 0,32 g (5 mmol) nátriumbór-hidridet, majd 15 perc elteltével újabb 0,30 g (3,7 mmol) 37%-os vizes formaldehid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet még 1 órát át keverjük, és J ml víz hozzáadása után vákuumban bepároljuk.

Aterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:6 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,8 g dietil-(S)-2-[5-(metilamino)-l-oxo-2-izoindolinil]-glutaratot különítjük el. ‘H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,12 (t, J = 7

Hz, 3H, észter CH,); 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, észter

CH,); 1,95-2,35 (m, 4H, glu CH₂-k); 2,74 (d, J = 5

Hz, 3H, NCH,); 3,90-4,03 (m, 2H, észter CH₂);

4,11 (q, J - 7 Hz, 2H, észter CH₂); 4,30 (nagyon erősen csatolt AB pár, 2H, Ar CH₂); 4,77-4,84 (m. IH, glu CH); 6,43 (széles q. J = 5 Hz, IH, NH); 6,58-6,64 (m, 2H, Ar); 7,38 (d, J = 9 Hz, IH, Ar). Elemanalízis a C₎₈H₂₄N₂O₅ 3/10 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 61,11%; H; 7,01%; N:7,92%;

talált: C: 61,09%; H: 7,03%; N: 7,94%.

Dietil-(S)-2-l5-[[(!,2-dihidm-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-meTd-amino!-l-oxo-2izoiiidolinil/-gluatárt

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,10 (t, J = 7

Hz, 3H, észter CH,); 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H. észter

HU 211 265 A9

CH₃); 1,97-2,35 (m, 4H, glu CH₂-k); 2,42 (s, 3H, C³-CHJ; 3,23 (s, 3H, NCHJ; 3,89-4,02 (m, 2H. észter CH₂); 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CHJ; 4,30 (nagyon erősen csatolt AB pár, 2H, glu NCH, Ar); 4,77-4,84 (m, IH, glu CH); 4,94 (s, 2H, C⁹CHJ; 6,84-6,12 (m, 2H, Ar); 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar); 7,58 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,99 (d, J = 8,5 Hz, IH, Ar); 8,20 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 9,77 (s, IH, Ar); 12,49 (s, IH, N²H).

Elemanalízis a C₃₂H₃₄N₄O₆l/4 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 66,83%; H: 6,05%; N: 9,74%;

talált: C: 66,81%; H: 5,97%; N: 9,74%.

(5)-2-/4-//(7,2-Dihidro-3-metil-1 -oxo-benzolfjkinazolin-9-il)-nietil}-nieti!-amino/-l-oxo-2-izoindolinilJ-glutálsav 'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,88-2,35 (m, 4H, CH₂-k); 2,43 (s, 3H, C³-CHJ; 3,22 (s, 3H, NCHJ; 4.31 (s, 2H, glu NCH2 Ar); 4,67-4,76 (m, IH. glu CH); 4,93 (s, 2H, C⁹-CHJ; 6,87 (dd, J = 8,5 és 2 Hz. IH. Ari; 6.91 (s, IH. Ar); 7,44 (d.J = 8,5 Hz, IH, Ar);7.46 (dd,J = 8,5és 1,5 Hz, IH, Ar); 7,58 (d, J = 9 Hz. IH. Ar); 7,99 (d,J = 8,5 Hz, IH, Ar);8,20 (d, J = 9 Hz. IH, Ar); 9,76 (s, IH, Ar); 11,8-13,0 (széles s, 2H, COOH-k); 12,52 (széles s, IH. N2H).

Elcmanalízis a C_2gH₂₆N₄O₆'2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 61.08%; H: 5,49%; N: 10,18%;

talált: C: 61,14%; H: 5,22%; N: 10,18%.

34. példa tS)-2-/2,3-Dihidm-6/ílJ,2-dihidm-3-i>ietil-l-oxobenzo[fjkinazolin-9-il)-nietilj-antinof-3-oxo-I,2benzizoliazol-2-il j-glutálsav

A) 2,2'-Ditiobisz(4-nitro-benzoesav) (Az Organic Syntheses Coll. Vol. 2, 580. oldalán levő eljárás adaptálása)

32,7 g (180 mmol) 4-nitro-antranilsav (Aldrich)

100 ml vízzel és 35 ml tömény sósavval készült szuszpenzióját 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük. Ezután a szuszpenzió felszíne alá. pipetta segítségével 12,4 g (180 mmol) nátrium-nitrit 25 ml vízzel készüli oldalát adagoljuk kis részletekben. Az adagolás alatt tön jeget adunk az elegyhez, hogy a belső hőmérsékletei 5 °C alatt tartsuk. A reakcióelegyet azután 0 °C-on 1 órán át keverjük.

Egy egyliteres lombikban 6,4 g (0,20 mól) kenet és g (0.20 mól) nátrium-szulfidot (Na₂S 9 H₂O-t) 100 ml forró vízben oldunk. Az oldathoz 7,2 g (0,18 mól) nátrium-hidroxid 40 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd az elegyet jeges fürdőben lehűtjük. Ezután hozzáadjuk a diazóniumsó oldatát 15-25 ml-es részletekben, tört jéggel együtt, hogy a belső hőmérséklet 5 ’C alatt maradjon. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet ecetsavval semlegesítjük. Az oldatot 5 g aktív szénnel kezeljük, szűrjük, és tömény sósavval pH 2,53-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot 200 ml forró etanolban majdnem feloldjuk, 5 g aktív szénnel kezeljük, és szűrés után vákuumban bepároljuk.

Amaradékot kb. 80 ml metanolban ismét szuszpendáljuk, majd szűrjük és csökkentett nyomáson 110 ’Con szárítjuk. így 9,9 g nyers 2,2’ditiobisz(4-nitro-benzoesav)-at kapunk. Analízis céljára egy mintát metanolból átkristályosítunk és csökkentett nyomáson 120 °C-on szárítunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 8,15 (dd. J = 9 és 2 Hz, IH, Ar); 8,27 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8,39 íd, J = 2 Hz, IH, Ar).

Elemanalízis a C_I4H₈N,O₈S₂ összegképlet alapján: számított: C: 42,43%; H: 2,03%; N: 7,07%; S: 16,18% talált: C: 42,48%; H: 2,04%; N: 7,12%; S: 16,25.

B) DietilfS)-2-(2,3-dihidro-6-nitro-3-oxo-l,2-benzizotiazol-2-il)-glutarát

8,35 g (kb. 21 mmol) nyers 2,2’-ditiobisz(4-nitrobenzoesav) 50 ml trionil-kloriddal készült oldatát 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradék szilárd anyagot 50 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk. és 3,3 g (47 mmol) klórgázt buborékoltatunk az oldatba, és az oldatot 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután nitrogéngázt buborékoltatunk az oldatba, amíg már a nedvesjód-keményítős papír a klór távolléiét jelzi. Ezután 6.5 g (27 mmol) L-glutaminsav-dietil-észter-hidrokloridot (Aldrich) adunk az elegyhez, majd kb. 10 ml (kb. 57 mmol) diizopropil-etil-amint csepegtetünk a reakcióelegyhez, addig, amíg a fehér amin-hidroklorid füst képződése az oldat felett megszűnik. Ezt követően még 30 percig keverjük a reakcióelegyet, és vákuumban 40 g szilikagéÍré pároljuk. A keveréket 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálőszerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. így módon 4,0 g dietil-(S)-2-(2,3-dihidro-6-nitro-3-oxo-1.2-benzizotiazol-2-il)-glutarátot különítjünk el olaj alakjában. Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,14 (t, J = 7

Hz, 3H, észter CHJ; 1,18 (t, J = 7 Hz, észter CH,):

2,12-2,46 (m, 4H, glu CH₂CHJ; 4,01 (q, J = 7 Hz.

2H, észter CHJ; 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CHJ;

5,22-5,29 (m,*lH, glu CH): 8,11 (d, ) = 9 Hz, IH.

Ar); 8,21 (dd, J = 9 és 2 Hz. IH, Ar); 9.03 (d, J = 2

Hz, IH, Ar).

Elemanalízis aC_]6H₁₈N₂O₇S összegképlet alapján: számított: C: 50,26%; H: 4,74%; N: 7,33%; S: 8,38%; talált: C: 50,35%; H: 4,76%; N: 7,33%; S: 8,28.

C) Dietil-(S)-2-(6-amino-2,3-dihidro-3-oxo-1,2benzizotiazol-2-il)-glutarát

4,0 g (10 mmol) dietil-(S)-2-(2,3-dihidro-6-nitro-3oxo-1,2-benzizotiazol-2-il)-glutarátotés l,0g(18 mmol) • vasat 100 ml ecetsavban nitrogén alatt, 55 °C-on 1 órán át keverünk. Ezután még 1, 1,25 és 1,75 óra elteltével 3 x 0,25 g (13 mmol) vasat adunk az elegyhez, és az utolsó részlet hozzáadása után még 30 percig keverjük, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk. Amaradékot metilénkloridban oldjuk, és 20 szilikagélre abszorbeáhatjuk. és 150 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1-től 2:1-ig változó térfo35

HU 211 265 A9 gatarányú elegyét használjuk. így módon 3,3 g dietil-(S)2- (6-amino-2,3-dihidro-3-oxo-l,2-benzizoliazol-2-il)-g lutarátot kapunk olaj alakjában.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1.15 (t, J = 7 Hz,

3H, észter CH,); 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, észter CH,);

1,95-2,38 (m. 4H, glu CH₂CH₂); 4,02 (q, J = 7 Hz,

2H, észter CH₂); 4,13 (q, I = 7 Hz, 2H, észter CH₂);

5,08-5,15 (m, IH, glu CH); 6,09 (széles s, 2H, NH₂);

6,62 (dd, J = 9 és 2 Hz, 1H, Ar); 6,84 (d, J = 2 Hz, 1H,

Ar); 7,50 (d, J = 9 Hz, ΙΗ,Ατ).

Tómegspektrum (CI-CH₄): 353 (m+l, 100%).

Elemanalízis a C₁₆H₂₀N₂O;S összegképlet alapján: számított: C: 54,53%; H: 5,72%; N: 7,95%; S: 9,10%; talált: C: 54.34%; H: 5,73%; N: 7,87%; S: 9,00.

D) Dietil-(S)-2-j2,3-dihidro-6(l(],2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzolf!kiiiazolin-9-il)-metiI]-amino)-3oxo-],2-benzizotiazo!-2-il)-glutarát

3.2 g (9,1 mmol) fenti észtert 2,3 g 9-(bróm-metil)3- metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-onnal lényegében az előző példában leírt módon kondenzálunk, így 0,34 g cím szerinti vegyületet kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆. 300MHz), delta: 1,12 (t, J = 7 Hz,

3H, észter CH,); 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H, észter CH,);

1.93-2,34 (m. 4H, glu CH,CH₂); 2,42 (s, 3H, C³CH,): 4.00 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH,); 4,11 (q,

J = 7 Hz, 2H. észter CH₂); 4,59 (d, J =*6 Hz, 2H,

C⁹-CH₂): 5,06-5,14 (m, IH, glu CH); 6,79 (dd, J = 9 és 2 Hz, IH, Ar); 6,92 (d, J = 2 Hz, IH, Ar): 7,44 (t, J = 6 Hz. lH.ArNH); 7,53 (d, J = 9 Hz, IH, Ar);7,59 (d. J = 9 Hz. lH.Ar); 7,63 (dd. J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 8.01 (d. J = 8 Hz, IH. Ar); 8,21 (d, J = 9 Hz, IH, Ar);

9.86 (s. lH.Ar); 2,54 (s, 1H.N²H).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 575 (M+l, 36,5%).

Elemanalízis a C,_UH,„N₄O₆S összegképlet alapján: számított: C: 62,70%; H: 5,26%; N: 9,75%; S: 5,58%; talált: C: 62.62%; H: 5,28%; N: 9,73%; S: 5,48%.

E) (S)-2-/2.3-Dihidro-6/l(l,2-dihidro-3-nietil-Io.xo-beiizolf]kÍiiazolin-9-il)-ntetil]-aniino)-3-oxoI,2-beiizizotiazol-2-il/-glutársav

Az előző lépésben előállított diészter hidrolízisével kapjuk, lényegében az előző példában leírt módon. 'H-NMR (DMSO-d„. 300 MHz), delta: 1,88-2,38 (m,

4H, glu CHiCH₂); 2,43 (s, 3H, CH,); 4,60 (széles d,

J = 9 és 2 Hz. 2H, C’-CH₂); 4,98-5,08 (m, IH, glu

CH); 6,78 (dd. J = 9 és 2 Hz, IH, Ar); 6,92 (d, J = 2

Hz, IH, Ar); 7,41 (széles t, J = 6 Hz, IH, Ar NH);

7.53 (d, J = 9 Hz. IH, Ar); 7,59 (d, J = 9 Hz, IH,

Ar); 7,63 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 8,02 (d, J = 8

Hz. IH, Ar): 8,22 (d, J = 9 Hz, IH, Ar);9,86(s, IH,

Ar); 11,8-13,3 (3H, COOH-k és N²H).

Elemanalízis a C₂₆H₂₂N₄O₆S'2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 56.31%; H: 4,73%; N: 10,10%;

talált: C: 56,28%; H: 4,65%; N: 10,13%.

Az N- (4- ([(1,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino)-benzoil )-L-glutaminsav (32, példa) analógjait gyakran állítjuk elő egy megfelelően védett p-amino-benzoil-glutamát analóg és 9(bróm-metil)-3-metil-benzol[f]kinazolin-l(2H)-on kapcsolásával, majd a glutamát diészter hidrolízisével.

A fenti vegyületek azon analógjait, amelyekben a pamino-benzoesav-rész benzolgyűrüjét tioféngyűrű helyettesíti, dietil-5-amino-2-tenoil-L-glutamát (L. R. Hughes, 2 188 319A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés) és 9-(bróm-metil)-benzokinazolin kondenzációjával állítjuk elő, lényegében az előzőekben leírt módon.

Dietil-N-{5-{[(l,2-dihidro-3-metil-I-oxo-benZo[f]kinazoiin-9-ii)-metil]-aminof-2-tienil/-karbonil}-L-glutamát

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,15 (t, J = 7

Hz, 3H, észter CH,); 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, észter

CH,); 1,82-2,10 (m, 2H, glu CH₂); 2,38 (t, J = 7,5

Hz, 2H, glu CHj); 2,43 (s, 3H, C³-CH,); 4,03 (q,

J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 4,26-4,36 (m, IH, glu CH); 4,51 (d, J = 5,5 Hz, 2H, C⁹-CH₂); 5,90 (d, J = 4 Hz, IH, Ar); 7,60 (d, J = 9 Hz, ÍH, Ar); 7,63 (dd. J = 8 és

1,5 Hz, IH, Ar); 7,70 (t, J = 5,5 Hz, IH, ArNH); 8,01 (d, J = 8,5 Hz, IH, Ar); 8,14 (d, J = 7,5 Hz, IH, glu NH); 8,22 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 9,84 (s, IH, Ar); 2,55 (s. IH, N²H).

Tömegspektrum (C1-CH₄): 551 (M + 1, 90,3%); 329 (100%).

Elemanalízis a C_2gH,₀N₄O₆S'4/3 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 58,53%; H: 5,73%; N: 9,75%; S: 5,58%; talált: C: 58,48%; H: 5,61%; N: 9,71%; S: 5,65%.

14-(5-( [( 1,2-Dihidro-3-metii-1 -oxo-benzo[flkinazolin-9-il)-metill-amino j-tienil)-karbonil )-L-glutaminsav

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,77-2.08 (m.

2H, glu CH,); 2,30 (t, J = 7,5 Hz, glu CH,); 2.43 (s,

3H, CH,); 4,22-4.32 (m, IH, glu CH); 4.51 (d.

I = 5,5 Hz, 2H, C⁹-CH₂); 5,89 (d, J = 4 Hz. IH,

Ar); 7,46 (d, J = 4 Hz, IH, Ar); 7.58-7,70 (m. 3H. 2

Ar és Ar NH); 8,01 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 8,03 (d.

J = 7,5 Hz, 1H, glu NH); 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar):

9,84 (s, IH, Ar); 12,34 (széles s, 2H, COOH-k);

12,55 (s, IH, N²H).

Elemanalízis a C_MH₂₂N₄O₆S-4/3 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 55,60%; H: 4,79%; N: 10,81 %5: 6,18%; talált: C: 55,60%; H: 4,69%; N: 10,73%; S: 6.16.

Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan analógot, amelyben a glutamáz-rész -NH- csoportját metiléncsoport helyettesíti. A rekvizit oldalláncrész előállítását és a végtermékek analitikai adatait az alábbiakban adjuk meg.

(RS)-2-/2-{4-{[(l,2-dihidro-3-nietil-l-oxo-benzo[flkinazo!in-9-il)-melill-aininoj-fenil/-2-oxoetilj-glutársav

A) Dietil-2-(etaxi-karbonil)-2-/2-(4-iütro-fenil)-2oxo-etilj-glutarát

II g (42 mmol) dietil-2-(etaxi-karbonil)-glularátol ml dietil-éter:dimetil-formamid = 1:1 térfogatarányú elegyben oldunk, és 0 °C-on 2.16 g

HU 211 265 A9 (40 mmol) nátrium-metilátot adunk az oldathoz. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 2-bróm-4’nitro-acetofenon 30 ml dietil-éter:dimetil-formamid =1:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatát csepegtetjük hozzá 5 perc alau. A reakcióelegyet a hűtőfürdőből kiveszszük, még 30 percig keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldatot 40 10%-os lítium-klorid-oldattal mossuk, a megnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot két alkalommal szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4, majd etil-acetát, metilén-klorid és hexán 1:1:8 térfogatarányú elegyét használjuk. így 2,8 g dietil-2(etoxi-karbonil)-2-[2-(4-nitrofenil)-2-oxo-etil]-glutarátol kapunk olaj alakjában.

’H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,12 (t, J = 7

Hz, 6H, CH_rk); 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃); 2,182,42 (m, 4H, CH₂CH₂); 3,75 (s, 2H, COOCH₂);

3,99 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 4,11 (q, J = 7

Hz, 4H, észter CH₂-k); 8,20 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar);

8,33 (d, J = 9Hz, 2H, Ar).

Elemanalízis a C₂₀H₂₅NO9 összegképlet alapján: számított: C: 56.73%:” H: 5,95%; N: 3,13%;

talált: C: 56,66%; H: 5,83%; N: 3,36%.

B) Dietil-(RS!-2-[2-(4-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-glutarár

2,5 g (5.9 mmol) dietil-2-(etoxi-karbonil)-2-[2-(4nitiO-fenil)-2-oxo-etil]-glutarát 105 ml etanol: 1 N nátrium-hidroxid = 2:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatát 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd tömény sósavval pH 1,5-re savanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml diglimben oldjuk, és az oldatot 20 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etanolban oldjuk. Az oldatba 30 másodpercig hidrogénkloridgázt buborékoltatunk. és az oldatot egy hétvégén szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A terméket 100 ml dietil-éterben felvesszük, 35 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyél használjuk. így 1,49 g dietil-(RS)-2-[2-(4-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-glutarátot kapunk olaj alakjában. Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,13 (t, J = 7

Hz, 3H, észter CH₃); 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H, észter

CH,); 1,74-1,93 (m, 2H, CH₂); 2,35-2,45 (m, 2H,

CHiCH,); 2,82-3,00 (m, IH, CH); 3,24-3,67 (m,

2H, COCH,); 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂);

4,04 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 8,20 (d, J = 9

Hz, 2H, Ar); 8.33 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar)..

Elemanalízis a C|₇H₂|NO₇· 1/4 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 57,38%; H: 6,09%; N: 3,94%;

talált: C: 57,35%; H:6,ll%; N: 3,89%.

C) Dieti!-(RS)-2-l2-(4-amiiio-fenil)-2-oxo-eiillglutarát

1.48 g (4.2 mmol) dietil-(RS)-2-[-(4-nitro-fenil)2-oxo-etil]-glutarátot és 0,23 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort 100 ml etanolban 207-241 kPa (30-35 psi) nyomású hidrogénben 40 percig rázatunk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 1,07 g dietil(RS)-2-[2-(4-amino-fenil)-2-oxo-etil]-glutarátot kapunk olaj alakjában, amely állás közben megszilárdul. Op. 58-61 ’C.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H, észter CH₃); 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, észter CH,); 1,67-1,87 (m, 2H, CH₂); 2,28-2,40 (m, 2H, CH₂CH₂); 2,72-2,88 (m, IH, CH); 2,99 (ABX, ^JAB = 17,5 Hz, ^JAX 4,5 Hz, IH, COCH-H); 3,19 (ABX, ^JAB = 17,5 Hz, ^JBX = 9,5 Hz, IH, COCH-H); 4.00 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 6,04 (széles s, 2H, NH₂); 6,53 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,66 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Tömegspektrum (CI-CH₄): 322 (M + l. 94,4%);

276(100%).

Elemanalízis a Οι₇Η₂₃ΝΟ5·0,15 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 63,01%; H: 7,25%; N:4,32%;

talált: C: 62,98%; H: 7,24%; N: 4.28%.

D) Dietil-(RS)-2-/2-/4-/l(l,2-dihidm-3-metil-loxo-beiizo[f]kinazolin-9-il)-inetil]-amino/-fenil/-2oxo-etil}-glutarát

Op. 189-190 C

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H, észter CH,); 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, észter CH,); 1,67-1,88 (m, 2H, CH₂); 2,30-2.40 (m. 2H, CH-iCOO); 2,43 (s, 3H, C³%3H,), 2,73-2,89 (m. IH, CH); 3,00 (ABX, J_AX = 17,5 Hz, J_AX 4,5 Hz. IH, COCH-H); 3,22 (ABX, J_AX = 17,5 Hz, J_BX =

9.5 Hz, IH, COCH-H); 4,01 (q, J = 7 Hz. 2H. észter CH₂); 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂);

4,60 (széles d, J = 5,5 Hz, 2H, C⁹-CH,); 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,39 (széles t. J = 5,5 Hz, IH, Ar. NH):7.60 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,62 (dd, J = 8 és

1.5 Hz, IH, Ar); 7,71 (d, J = Hz, 2H. Ar); 8,01 (d. J = 8,5 Hz, IH, Ar); 8,22 (d, J = 9 Hz, IH, Ar);

9.85 (s, IH, Ar); 12,53 (s, IH, N^:-H). Tömegspektrum (CI-CH₄): 544 (M + l, 100%). Elemanalízis a C,]H,,N,O₆ összegképlet alapján:

számított: C: 68,49%; H:6,12%; N: 7,73%;

talált: C: 68,43%; H:6,15%; N:7,72%.

E) (RS)-2-{2-(4-fl(],2-Dihidm-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino f-fenil/-2-oxoetilf-glutársav

Ή-NMR (DMSO-de/DjO, 300 MHz), delta: 1,631.85 (m, 2H, CH₂); 2,17-2,37 (m, 2H, CH₂CO₂);

2,43 (s, 3H, C’-CH₃); 2,70-2,82 (m, IH, CH); 2.91 (ABX, J_AB = 17,5 Hz, J_AX = 4 Hz, IH, COCH-H); 3,17 (ABX, J_AB = 17,5 Hz, J_BX = 9,5 Hz, IH, COCH-H); 4,59 (s, 2H, C⁹-CH₂); 6,65 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,59 (d, J = 9 Hz, IH. Ar); 7,61 (dd, J = 8,5 és 1,5 Hz, IH, Ar); 7,70 (d. J = 9 Hz. 2H,

HU 211 265 A9

Ar); 8,00 (d, J = 8,5 Hz, IH, Ar); 8,21 (d, J = 9 Hz,

IH, Ar); 9,83 (s, IH, Ar).

Elemanalízis a C₂-,H₂₅N₃O₆ 7/4 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 62,48%; H: 5,53%; N:8,10%;

talált: C: 62,46%; H: 5,42%; N: 8,06%.

Olyan analógokat is előállítunk, amelyekben a híd amino-metilén-részét két szénatomos részek helyettesítik.

(E)-N-/4-[2-(],2-dihidm-3-metÍl-]-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-vinil]-benzoilf-L-glutaminsav

A) Dietil-(E)-N-(4-/2-(I,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]kiiiazo!in-9-il)-viiiil]-benzoil/-gÍutamár 0,87 g (3,0 mmol) 9-bróm-3-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on, 0,87 g (5,9 mmol) 4-vinil-benzoesav, 0,45 (2,0 mmol) palládium-acetát és 1,2 g (3,9 mmol) tri(2-tolil)-foszfin 90 ml N-metilmorfinnal készült oldatát nitrogén alatt, visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk. Ezután további 0,45 g (2,0 mmol) palládiumacetátot és 1,2 g (3,9 mmol) tri(2-tolil)-foszfint adunk a reakcióelegyhez, és a forralást még 4 órán át folytatjuk. A keletkezett szuszpenziót hagyjuk lehűlni, a szilárd anyagot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. Ezután kis térfogatú forró etanolban szuszpendáljuk, forrón szűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban. 80 °C-on szárítjuk. így 0,80 g 4-(2-( l,2-dilúdro-3-metil-l-oxobenzo[f]kinazolin-9-il)-vinil]-benzoesavat kapunk, amely az NMR spektrum szerint 6,7% 9-bróm-3-metilbenzo[fjkinazolin-l(2H)-ont tartalmaz.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 2,44 (s, 3H,

CHJ; 7.50 (d, J = 16,5 Hz, IH. vinil CH); 7,61 (d,

J = 8 Hz. IH. Ar); 7,65 (d, J = 16 Hz, IH, vinil

CH): 7.83 (d. J = 8 Hz, 2H. Ar); 7.96 (d, J = 8 Hz,

2H. Ar); 8,05 (s. 2H, Ar); 8,23 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar);

9,96 (s. IH, Ar); 12-13,2 (nagyon széles s. IH,

COOH); 12,6 (széles s, IH, N²H).

A fenti savból, 0.72 g (3,0 mmol) L-glutaminsav-dietil-észter-hidrokloridból, 0,42 ml (3,0 mmol) trietilaminból és 50 ml dimetil-formamidból álló szuszpenzióhoz 0.48 g (2.5 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. Az elegyet 4 órán át keverjük, majd további 50 ml dimetil-formamidot adunk hozzá, és a keverést egy éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet 65 C-ra melegítjük, 0,32 g (1,7 mmol) 1 [3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklor idol adunk a szuszpenzióhoz, és még 6 órán át keverjük, amikoris homogén oldat képződik. Az oldatot 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban 10 g szilikagélre pároljuk. A terméket 450 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és metilénklond 1:39-től 1:24-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. Bepárlás után a szilárd anyagot kis térfogatú metanollal eldolgozzuk, szűrjük és nagy vákuumban szárítjuk. Ily módon 0,22 g díetil-(E)-N-{4-[2-( 1,2-dihidro3-metil-1 -oxo-benzo[f|kinazolin-9-il)-vinil]benzoil) -Lglutamátot kapunk,

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,17 (t, J = 7

Hz, 3H, észter CH₃); 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H, észter

CH-,); 1,95-2,20 (m, 2H, glu CH₂); 2,44 (s, 3H,

C³-CHJ; 2,47 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH₂); 4,06 (q, J = 7 Hz. 2H, észter CH₂); 4,12 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 4,41-4,51 (m, IH, glu CH); 7,50 (d, J = 16,5 Hz, IH, vinil CH); 7,61 (d. J = 9 Hz, IH, Ar); 7,64 (d, J = 16,5 Hz, IH, vinil CH); 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar); 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar); 8,05 (s, 2H, Ar); 8,24 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8,76 (d, J = 7,5 Hz, IH, glu NH); 9,96 (s, IH, Ar); 12,58 (széless, IH, N²H).

Tömegspektrum (CI-CH₄); 542 (M + l, 100%). Elemanalízis a C_3IH₃₁N₃O₆ 0,55 H₂O összegképlet alapján:

számított. C: 67,51%; H: 5,87%; N: 7,62%;

talált: C: 67,40%; H: 5,72%; N: 7,67%.

B) (E)-N-f4-[2-(l,2-Dihidro-3-metil-]-oxo-benzolf]kiiiazolin-9-il)-vinil]-benzoil)-L-glulatninsa\· Az előző lépés szerinti glutársav-diészter bázikus hidrolízisével állítjuk elő, a fentebb leírt módon. Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,91-2,20 (m,

2H, glu CHJ; 2,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H, glu CH₂); 2,45 (s, 3H, C³-CH₃); 4,38-4,48 (m, IH, glu CHj; 7,51 (d, J = 16,5 Hz, IH, vinil CH); 7,62 (d, J = 8,5 Hz, IH, Ar); 7,65 (d, J = 16,5 Hz, IH, vinil CH); 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar); 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar); 8,06 (s, 2H, Ar); 8,25 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,66 (d, J = 6 Hz, IH, glu NH); 9,96 (s, IH, Ar); 12,0-12,8 (széles s, 2H, COOH-k); 12,61 (széles s, N²H).

Elemanalízis a C₂₇H₂₃N₃O₆-H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 64,41%; H: 5,00%; N: 8,35%;

talált: C: 64,60%; H: 4,90%; N: 8,29%.

N-(4-/2-( 1,2-Dihidm-3-metil-1 -oxo-benzo/fjkinazolin-9-il)-etil]-benzoil/-L-g!utaininsav

A) Dietd-N-/4-/2-(1,2-dihidro-3-metil-l-oxu-benzollflkinazolin-9-ii)-etilJ-benzoii/-L-glutaiHát 0,16 g (0,29 mmol) dietil-N{4-[2-( 1,2-dibidro-3metil-l-oxo-benzo[f)kinazolin-9-il)-vinil)-benzoil)-Lglutamát és 0,10 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét 100 ml etanolban 275,8 kPa (40 psi) nyomású hidrogénben egy éjszakán át rázatjuk. Az elegyhez 80 ml etanolt és 20 ml ecetsavat adunk, és a hidrogénezést 275,8 kPa (40 psi) nyomáson 1 napig folytatjuk. Ekkor az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot és katalizátort 40 ml ecetsavval elegyítjük, és egy hétvégén át hidrogénezzük. Ezután az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a terméket két alkalommal kis térfogatú metanollal eldolgozzuk, majd szűrjük, így 0,10 g dietiln- ((2-( 1,2-dihidro-3-metil- l-oxo-benzo[f]-kinazolin9-il)-etil]-benzoil)-L-glutamátot kapunk.

'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,16 (t, J = 7

Hz, 3H, észter CH₃); 1,19 (t, J - 7 Hz, 3H, észter

CHJ; 1,90-2,18 (m, 2H, glu CH₂); 2.43 (s, 3h,

C’-CHJ; 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H, glu CHJ; 3,033,22 (m, 4H, Ar CH₂-k); 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CHJ; 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CHJ;

HU 211 265 A9

4,37-4,47 (m, IH, glu CH); 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H,

Ar); 7,54 (dd, J = 8 és 1,5 Hz, IH, Ar); 7,57 (d,

J = 8,5 Hz, IH, Ar); 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H, Ar);

7,95 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 8,20 (d, J = 9 Hz, IH,

Ar); 8,65 (d, J = 7,5 Hz, IH, glu NH); 9,72 (s, IH,

Ar); 12,51 (széles s, 1H,N²H).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 544 (M + 1, 4,2%).

Elemanalízis a C_3]H₃₃N₃O₆ 1/10 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 68,27%; H: 6,14%; N; 7,70%;

talált: C: 68,34%; H: 6,10%; N: 7,68%.

N-/4-/2-Í, l,2-Dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f/kinazolin-9-il)-etil]-benzoil/-L-glutaminsav

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,86-2,16 (m,

2H, glu CH,); 2,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H, glu CH,);

2,43 (s, 3H, C’-CH₃); 3,03-3,22 (m, 4H, Ar CH₂k); 4,34-4.44 (m, IH, glu CH); 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H, Ar); 7,54 (dd, J = 8 és 1,5 Hz, IH, Ar); 7,57 (d, J = 8.5 Hz, IH. Ar); 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H, Ar); 7,95 (d, J = 8.5 Hz, IH, Ar); 8,20 (d, J = 9 Hz, IH, Ar);

8.53 (d. J = 7,5 Hz, IH, glu NH); 9,72 (s, IH, Ar); 12.15-12,6 (széles s, 2H, COOH-k); 12,51 (s, IH, N²H).

Elemanalízts a C₂₇H₂₅N₃O₆ 1/3 H,0 összegképlet alapján:

számított: C: 65.72%; H: 5,24%; N: 8,52%;

talált: C: 65,74%; H: 5.22%; N:8,5I%.

Az oldallánc kapcsoló amino-metilén-része helyén karbomidcsoportot tartalmazó analógot a következőképpen állítunk elő:

N-{4-lI<i.2-Diliidro-3-tnetil-l-oxo-benzo[f/kinazolin-9-il-karbonil/-amino/-benzoil/-L-glutaminsav

A) Dietil-N-{4-{[( 1,2-dihidro-3-meril-I-oxo-benzo/jjkinazoi in-9-i l)-karbonil/-amino/-benzoil j-Lglutamát

0.50 g (1,7 mmol) 9-bróm-3-metil-benzo[fjkinazolin-1 (2H)-ont és 0,46 g (5,1 mmol) réz(I)-cianidot 10 ml dimctil-acctamidban oldunk, és az oldatot nitrogén alatt, visszafolyatás közben 2 órán át forraljuk. Ezután még 0.16 g (1,8 mmol) réz(I)-cianidot adunk az elegyhez, és a forralást még 18 órán át folytatjuk. Az oldószert nagy vákuumban eltávolítjuk, így nyers 9-ciano-3-metil-benzo[f]kinazolin-l-(2H)-ont kapunk. Ezt a szilárd anyagot 300 ml 2 mólos kénsavban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót nitrogén alatt, visszafolyatás közben 40 órán ál forraljuk. Lehűtés után az elegyet 21 g nátrium-hidroxiddal és telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH 8,5-re lúgosítjuk. A képződött szuszpenziót szűrjük, és a részlegesen tisztított nitrilt 2 N sósavval 95%-os alkoholban 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. szűrjük, a szűrletet semlegesítjük és szűrjük. A szűrletet ezután pH 1,5-re savanyítjuk és a kivált anyagot szűrjük és nagy vákuumban szárítjuk. A 225 mg termék a karbonsav és nitril 2:1 arányit keveréke. 0.22 g keveréket, 0,32 g (1.0 mmol) N-(4-aminobenzoil)-L-glutaminsav-dietilésztert és 0,19 g (1,0 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-etil-karbodiimid-hidrokloridot 25 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot egy éjszakán át keverjük, majd 0,19 g (1,0 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etilkarbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá, és a keverést még 4 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban 2 g szilikagélre pároljuk, majd 150 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 3:97-től 1:19-íg változó térfogatarányó elegyét használjuk. A kapott szilárd anyagot metanolból szűrve és nagy vákuumban szárítva 0,027 g dietil-{N{4-{[(l,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f|kinazolin-9il)-karbonil]-amino}-benzoil}-L-glutamátot kapunk. Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,18 (t, J = 7

Hz, észter CH₃); 1,20 (t, J = 7 Hz, észter CH,);

1,95-2,20 (m, 2H, glu CH₂); 2,46 (s, 3H, 3-CH₃ és t, J = 7 Hz, 2H, glu CH₂); 4,06 (q, J = 7 Hz, 2H. észter CH₂); 4,12 (q, J = 6,5 Hz, 2H, észter CH,); 4,39-4,49 (m, IH, glu CH); 7,75 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,93 (s, 4H, Ar); 8,12 (dd, J = 8,5 és 1.5 Hz, IH, Ar); 8,19 (d. J = 8,5 Hz. IH, Ar); 8,35 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8,67 (d, J = 7.5 Hz, IH, glu NH); 10,37 (s, IH. Ar); 10,76 (s, IH, CONH Ar); 12,72 (s, IH, N²H).

A pontos tömegspektrum a C₃₀H₃₀N₄O₇ molekulaion alapján:

számított: 559.2193; talált 559,2191.

N-/4-/K1,2-Dihidro-3-metil-1 -oxo-beitzo/f/kinazolin-9-il-karbonil]-amino)-benzoil j-L-glutaminsav 'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,90-2,18 (.

2H, glu CH₂); 2,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H, glu CH,):

2,47 (s, 3H, 3-CH,): 4,37-4,47 (m, IH, glu CH);

7,76 (d, J = 7 Hz, IH, Ar); 7,94 (s, 4H, Ar); 8,13 (dd. J = 8,5 és 1,5 Hz, IH, Ar); 8,20 (d, J = 8.5 Hz.

IH, Ar); 8,35 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8,56 (d, J = 8

Hz, IH, glu NH); 10,38 (d, J = 1 Hz, IH, Ar); 10,76 (s, IH, CONH Ar); 12,1-12,7 (nagyon széles s, 2H.

COOH-k); 12,72 (s. IH, N²H).

Elemanalízis a C₂₆H,,N₄O₇ 3/4 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 60,52%; H: 4,59%; N: 10,86%:

talált: C: 60,55%; H: 4,54%; N: 10,88%.

Az oldallánc szerkezetében további variációkat úgy valósíthatunk meg, hogy a rekvizit p-amino-benzoát analógot 3-metil-9-(bróm-metil)-benzo[f]kinazolin-l(2H,ionnal kondenzáljuk. Az oldallánc aminok előállítását és a végtermékek adatait az alábbiakban adjuk meg.

4-{4-ll(I,2-Dihidro-3-metil-I-oxo-benzolf]kinazolin-9-il)-metil]-ainino/-fenil/-4-oxo-vajsav

A) Etil-2-(etoxi-karbonH)-4-(4-nitm-fenil)-4-oxobulirái ml (0,16 mól) dietil-malonátot 300 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 8,6 g(0,l6 mól) nátriummetoxidot adunk, és az oldatot jeges fürdőben hűtjük. Amikor az oldat hőmérsélele eléri a 10 ’C-ot, 41 g (0,16 mól) 2-bróm-4’-nitro-acetofcnont adunk hozzá. Néhány perces reakcióidő után a jeges fürdőt eltávolít39

HU 211 265 A9 juk, és az elegyet 2 órán át keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 500 ml vizet adunk, és az elegyet 250 és 150 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk. így 21,1 g etil-2-(etoxi-karbonil)-4-(4-nitrofenil)-4-oxo-butirátot kapunk olaj alakjában.

'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,20 (t, J = 7

Hz, 6H, CH,-k); 3,70 (d, J = 7 Hz, 2H, COCH₂);

3,96 (t, J = 7 Hz, 1H, CH); 4,08-4,23 (m, 4H, észter

CH,-k); 8,24 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,36 (d, J = 9

Hz, 2H, Ar).

Elemanalízis a C|5H₁₇NO₇ l/10 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 55,42%; H: 5,33%; N:4,31%;

talált: C: 55,44%; H: 5,23%; N: 4,27%.

B) Eril-4-(4-nitm-fenil)-4-oxo-bulirál

7.0 g (22 mól) etil-2-etil-2-(etoxi-karbonil)-4-(4nitro-fenil)-4-oxo-butirát és 1,5 g kénsav 42 ml ecetsav:víz = 20:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatát keverjük, és visszafolyatás közben 4 órán át forraljuk, majd 60 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A szuszpenziót 5 ml vízzel hígítjuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. A szilárd anyagot 50 ml. néhány csepp kénsavat tartalmazó etanollal keverjük egy éjszakán át, majd vákuumban bepároljuk A maradékot 75 ml dietil-éterben felvesszük. 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. magnézium-szulfáton és szilikagélen szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva 1,4 g etil-4-(4-nitro-fenili-4-oxo-butirátot kapunk olaj alakjában.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,18 (t, J = 7

Hz. 3H, CHJ; 2,68 (t, J = 6 Hz, 2H. CHJ; 3,39 (t,

J = 6 Hz, 2H. CHJ; 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, észter

CHJ; 8,22 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,36 (d, J = 9 Hz,

2H. Ar).

Elemanalízis a C|₂H|₃NOj összegképlet alapján: számított: C: 57,37%; H: 5,22%; N: 5,58%;

talált: C: 57.44%; H: 5,24%; N: 5,53%.

C) EliI-4-(4-ami>io-fenil)-4-oxo-bulirál

1,4 g (5,6 mmol) etil-4-(nitro-fenil)-4-oxo-butirát és 0,18 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizálor keverékét 50 ml etanolban 344,7 kPa (50 psi) hidrogénnyomás alatt 2 órán át rázatjuk, majd az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etilacetátos oldatból 5 g szilikagélre abszorbeáljuk, és 100 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,38 g ettl-4-(4-amino-fenil)-4-oxo-butirátot kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,17 (t, J = 7

Hz, 3H. CHJ; 2,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CHJ; 3,10 (t,

J = 6,5 Hz, 2H, CHJ; 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H, észter

CHJ; 6.04 (széles s, SH, NHJ; 6,57 (d, J = 9 Hz,

2H,Ar); 7.69 (d. J = 9 Hz, 2H, Ar).

Elemanalízis aC_]2H_]5NO₃ összegképlet alapján:

számított: C: 65,14%; H: 6,83%; N: 6,33%;

talált; C: 65,23%; H: 6,85%; N: 6,32%.

D) Elil-4-(4-{l(1,2-dihidm-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino)-fenil/-4-oxo-butirát

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,17 (t, J = 7 Hz,

3H, észter CHJ; 2,43 (s, 3H, C³-CHJ; 2,55 (t, J = 6,5

Hz, 2H, CHJ; 3,09 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CHJ; 4,02 (q,

J = 7 Hz, 2H, észter CHJ; 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H,

C’-CHJ; 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,34 (t, J = 5,5

Hz, 1H, Ar NH); 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar); 7,61 (dd, J = 8,5 Hz, 1H, Ar); 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar);

8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar); 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H,

Ar); 9,85 (s, 1H, Ar); 12,53 (s, 1H, N²H).

Tömegspektrum (CI-CHJ: 444 (M + 1, 82,1%); 225 (100%).

Elemanalízis a C₂₆H₂₅N₃O₄-3/10 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 69,57%; H: 5,75%; N:9,36%;

talált: C: 69,61%; H: 5,75%; N: 9,28%.

E) 4-)4-1 [(l,2-Dihidro-3-inetil-l-oxo-benzvlfIkina

Zolin-9-il)-ntetil]-a>nino}-fenil}-oxo-vajsav

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 2,43 (s, 3H.

C³-CHJ; 2,50 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CHJ; 3,04 (t.

J = 6,5 Hz, 2H, CHJ; 4,60 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹CHJ; 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,37 (t, J = 6 Hz,

1H, ArNH);7,59 (d, J = 8,5 Hz, lH.Ar); 7,61 (dd.

J = 8,5 és 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H,

Ar); 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar); 8,21 (d, J = 9 Hz.

1H, Ar); 9,85 (s, 1H, Ar); 12,02 (s, 1H, COOH);

12,53 (s, 1H, ΝΉ).

Elemanalízis a C₂₄H₂₁N₃O₄ 3/4 H₂O összegképlet alapján;

számított: C: 67,20%; H: 5,29%; N:9,80%;

talált: C: 67,19%; H: 5,24%; N:9.82%.

Dodeci!-4-(4-í[( 1,2-dihidro-3-metil- /-oxo-benZo{f]kínazolin-9-il)-meiíl]-amino/-fenil j-4-oxo-butirát

A) 4-(4-Nitro-fenil)-4-oxo-vajsav

6,2 g (19 mmol) etil-2-(etoxi-karbonil)-4-(4-nitrofenil)-4-oxo-butirát és 1,0 g kénsav 50 ml ecelsav:víz = 4:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatát keverjük és 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd kis térfogatra bepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, és a kivált csapadékot kiszűrjük és csökkenteti nyomáson 50 ’C-on szárítjuk. Ezután szilikagélen metanol és metilén-klorid 3:97 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott szilárd anyagot néhány százalék metanolt tartalmazó dietil-éterben eldolgozzuk, majd szűrjük és vákuumban szárítjuk, így 2,1 g 4-(4-nitro-fenil)-4-oxo-vajsavat kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 2,62 (t, J = 6

Hz, 2H, CHJ; 3,33 (t, J = 6 Hz, 2H, CHJ; 8,22 (d.

J = 8,5 Hz, 2H, Ar); 8,36 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar);

12,22 (s, 1H, CO₂H).

Elemanaiízis a Ci₀H₉NO₅ összegképlet alapján:

HU 211 265 A9 számított: C; 53,82%; H: 4.06%; N: 6,28%;

talált: C; 53.65%; H: 4,02%; N:6,21%.

B) Dodecil-4-(4-nitro-fenil)-4-oxo-butirát

0,50 g (2,2 mmol) 4-(4-nitro-fenil)-4-oxo-vajsav, 5,0 ml (22 mmol) 1-dodekanol és 50 mg p-toluolszulfonsav 2,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 200 g szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és hexán 1:1-től 2:1ig változó térfogatarányú elegyét használjuk.

A szilárd terméket kis térfogatú hexánból szűrjük, nagy vákuumban szárítjuk, így 0,43 g dodecil-4-(-nitro-fenil)-4-oxo-butirátot kapunk fehér szilárd anyagként.

'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 0,86 (t, J = 6,5

Hz. 3H, észter CH,); 1,07-1,35 (m, 18H, észter

CH,-k); 1,47-1,60 (m, 2H, észter CH,); 2,69 (t,

J = 6 Hz, 2H, CH,); 3,39 (t, J = 6 Hz, 2H, CH,);

4,00 (t. J = 6,5 Hz, 2H, észter CH,); 8,22 (d, J = 9

Hz. 2H. Ar); 8,36 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar).

Elemanalízis a C,,H„NO₅ összegképlet alapján: számított: C: 67,49%; H: 8,50%; N: 3,58%;

talált: C: 67,36%; H: 8.54%; N: 3,55%.

C) Dodecii-4-(4-a)nino-feiúl)-4-o.xo-butirát

0.42 g (1.1 mmol) dodecil-4-(4-nitro-fenil)-4-oxobutirát. 50 ml etil-acetát és 0,10 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét 206,8-275,8 kPa (3040 psi) hidrogénnyomás alatt 10 percig rázatjuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 0.38 g dodecil-4-(4-amino-fenil)-4-oxo-butirátot kapunk fehér szilárd anyagként.

'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 0,86 (q, J =

6,5 Hz, 3H. észter CH,); 1.10-1,37 (m, 18H, észter

CH,-k): 1,47-1.60 (m. 2H, észter CH,): 2,57 (t,

J = 6,5 Hz. 2H, CH,); 3,10 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH,);

3,98 (t. J = 6.5 Hz, 2H, észter CH-,): 6,04 (széles s,

2H, NH,); 6.56 (d, J = 8,5 Hz. 2*H, Ar); 7,68 (d,

J = 8.5 Hz. 2H. Ar).

Elemanalízis a C₂₂H₃₅NO-, 1/20 H,0 összegképlet alapján:

számított: C: 72,91%; H: 9,76%; N: 3,86%;

talált: C: 72.86%; H: 9,83%; N: 3,82%.

D) Dodecil-4-{4-{[(l,2-dihidro-3-meril-l-oxo-bentirát

Op. 213-214 C.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 0;84 (t, J = 6,5

Hz. 3H, észter CH,); 1,07-1,33 (m, 18H, észter

CH,-k); 1,46-1,58 (m, 2H, észter CH₂); 2,43 (s,

3H, C³-CH₃); 2,55 (t, J = 6 Hz, 2H. CH₂); 3,09 (t,

J = 6 Hz, 2H, CH₂); 3,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H, észter

CH,); 4,60 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH₂); 6,66 (d,

J = 9 Hz, 2H. Ar); 7,38 (t, J = 6 Hz, ÍH, Ar); 7,71 (d. J = 8,5 Hz, 2H, Ar); 8,00 (d, J = 8,5 Hz, ÍH, Ar);

8,21 (d, J = 9 Hz, ÍH, Ar); 9.85 (s, ÍH, Ar); 12,53 is, ÍH. N^?H).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 5,84 (M + l, 1,2%).

Elemanalízis a C₃₆H₄₅N₃O₄ összegképlet alapján: számított: C: 74,07%; ’ H: 7,77%; N: 7,20%;

talált: C: 74,11%; H: 7,76%; N: 7,25%,

Etil-N-(4-([(l,2-dihidro-3-metit-]-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metill-aminol-2-fluor-benzoil}-glicinát

A) Etil-N-(2-fluor-4-nitro-benzoil)-gíicinát

1,0 g (5,4 mmol) 2-fluor-4-nitro-benzoesav (T. R. Jones és munkatársai, 2 175 903A számú nagybritanniai szabadalmi bejelentés, 1986) 0,85 g (6,1 mmol) glicin-etil-észter-hidroklorid és 1,1 g (5,7 mmol) l-[3(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid 30 ml metanollal készült oldatához 0,85 ml (6,1 mmol) trietil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd egy rövid szilikagél oszlopon engedjük át, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk. Az elkülönített fehér szilárd anyagot hexánból szűrjük és nagy vákuumban szárítjuk, így 1.04 g etilN-(2-fluor-4-nitrobenzoil)-glicinátot kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1.22 (t. J = 7

Hz, 3H, CH₃); 4,05 (d, J = 6 Hz, 2H, gli CH,); 4.15 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH,); 7.88 (t, J = 8 Hz. IH.

Ar); 8,17 (dd, J = 8,5 és 1,5 Hz, ÍH. Ar); 8,25 (dd.

J = 10 és 2 Hz, 1H); 9,09 (széles t,J = 5,5 Hz. ÍH.

CONH).

Elemanalízis a C||H,iFN₂O₅ összegképlet alapján: számított: C: 48,49%; H: 4,10%; N: 10,37%;

talált: C:49,00%; H:4,ll%; N: 10.43%.

B) Elil-N-(4-amino-2-fluor-benzpdFglicinát

0,40 g (1,5 mmol) etil-N-(2-fluor-4-nitro-benzoil)glicinálot és 0,10 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort 25 ml etanolban 206,8-275,8 kPa (30-40 psi) hidrogén nyomás alatt 1,5 órán rázatunk. Az elegyel szűrjük és vákuumban bepároljuk, így 0,34 g etil-N-4(amino-2-íluorbenzoil)-glicinátot kapunk szilárd anyagként.

'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,20 (t, J = 7.1

Hz, 3H, CH₃); 3,95 (d, J = 5.7 Hz. 2H. gli CH,);

4,11 (q, J = 7,1 Hz. 2H, észter CH,); 6,03 (széles s.

2H, NH,); 6,32 (dd, J = 14.6 és 2,0 Hz, ÍH, Ar);

6,41 (dd, J = 8,6 és 2 Hz. ÍH. Ar); 7.50 (t. J = 8.8

Hz, 1H, Ar); 7,92 (dd, J = 6,5 és 5,9 Hz. 1H.

CONH).

Elemanalízis a C, ]H₁₃FN₂O₃ összegképlet alapján; számított: C: 55,00%; ’ H:5,45%; N: 11,66%;

talált: C: 55,08%; H: 5,45%; N: 11,63%.

C) Etil-N-{4-([(},2-dihidiO-3-nietil-l-ox{>-beiiZo[f]kmazolin-9-il)-nietil]-anűnoj-2-flii(>r-benzoit}glicinát

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,19 (t, J = 7

Hz, 3H, észter CH₃); 2,43 (s, 3H, C’-CH,); 3.93 (d.

J = 5,6 Hz, 2H, gli CH,); 4,09 (q, J = 7.1 Hz. 2H.

észter CH,); 4,57 (d. J = 5,6 Hz. 2H, C⁹-CH, í. 6.40 (dd, J = 14,9 és 1.6 Hz, ÍH. Ar); 6,54 (dd, J = 8,7 és

HU 211 265 A9

1,9 Hz, IH, Ar); 7,34 (t, J = 5,7 Hz, IH, ArNH); 7,52 (t,J= 8,9 Hz, IH, Ar); 7,60 (d, J = 8,8 Hz, IH, Ar); 7,62 (l, J = 8,9 Hz, IH, Ar); 7,95 (dt, J = 6,5 és

5,8 Hz, IH, CONH); 8,02 (d, J = 8,3 Hz, IH, Ar); 8,22 (d, J = 8,9 Hz, IH, Ar); 9,85 (s, IH, Ar); 12,55 (s, IH, N²H).

Tómegspektrum (CI-CH₄): 463 (M + 1, 100%). Elemanalízis a C₂₅H₂₃FN₄O₄ 2/5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 63,93%; H:5,ll%; N: 11,93%;

talált: C: 63,89%; H: 5,08%; N: 11,93%.

N-(l I l,2-Dihidm-3-metil-/-oxo-benzo[fJkinazolin9-il)-melil]-aminoJ-(2-hidmxi-etil)-benzamid

AJ 4-Amino-N-(2-hidroxi-etil)-benzamid

2,7 g (20 mmol) 4-amino-benzoesav, 1,4 g (23 mmol) etanol-amin és 4,1 g (21 mmol) l-[3-(dimetil-aminoFpropil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid 60 ml dimetil-formamiddal készült oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor még 0,3 g (2 mmol) karbodiimidet adunk az elegyhez, és a keverési egy további órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban 15 g szilikagélre pároljuk. A terméket 125 g szilikagélen kromagráfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 3:97-től 1:19-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. Metanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás és nagy vákuumban való szárítás után 1,65 g 4-amino-N-(2-hidroxi-etil)-benzamidot kapunk fehér szilárd anyagként. Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 3,26 (q, J = 6

Hz. 2H. NH₂); 3,46 (q, J = 6 Hz, 2H, OCH₂); 4,68 (t, J = 5.5 Hz, IH, OH); 5,58 (széles s, 2H, NH₂); 6.51 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar); 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar); 7,94 (széles t, J = 5,4 Hz, IH, CONH). Tómegspektrum (CI-CH₄): 181 (M + 1, 100%). Elemanalízis a C₉H_I2N₂O₂ összegképlet alapján:

számított: C: 59,99%;' ' H:6,71%; N: 15,55%; talált: C: 60,05%; H: 6,72%; N: 15,55%.

B) Ν-Hll,2-Dihidm-3-nietil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il )-metil-/-amino l-N-(2-hidroxi-etil)-benzamid 'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 2,43 (s, 3H, C’-CH,); 3,21-3,30 (m, 2H, NCH₂); 3,41-3,49 (m, 2H, OCH₂); 4,55 (d, J = 6 Hz, 2H, C’-CH₂); 4,68 (t, J = 5,5 Hz, IH, OH); 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar); 6,94 (t, J = 6 Hz, IH, Ar NH); 7,55-7,64 (m, 4H, Ar); 7.96 (t, J = 5,5 Hz, IH, CONH); 7,99 (d, J = 8,5 Hz, IH, Ar); 8,21 (d, J =9 Hz, IH, Ar); 9,84 (s. IH, Ar); 12,53 (s, IH, N²H).

Tómegspektrum (CI-CH₄): 403 (M + l, 71,6%);

342(100%).

Elemanalízis a C₂₃H₂₂N₄O₃-4/3 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 64,79%; H: 5,83%; N: 13,14%;

talált: C: 64,82%; H: 5,71%; N: 13,12%.

N-{4-{[(l,2-Dihidm-3-metil-l-oxo-benzo[f]k!nazolin-8-il)-metil]-amiiio]-benzoilj-L-glutaminsav Ezt az analóg vegyületet, amelyben az oldallánc a benzokinazolin-gyűrű 8-as helyzetébe kapcsolódik, lényegében a fentebb leírt reakciósort követve állítjuk elő.

A) 5,6-Dihidro-3,8-dimetil-benzo[fjkinazolinl(2H)-on

4’-Metil-fenil-ecelsavból az A) példa B) eljárása szerint állítunk elő.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 2,26 (s, 3H.

CH₃); 2,27 (s, 3H, CH₃); 2,60-2,84 (m, 4H, Ar

CH₂-k); 6,95-7,05 (m, 2H, Ar); 8,43 (d, J = 8,4 Hz,

IH, Ar); 12,49 (széles s, IH, N²H).

Elemanalízis a C₁₄H,₄N₂O összegképlet alapján: számított: C: 74,31%; H: 6,24%; N: 12,38%;

talált: C: 74,25%; H: 6,27%; N: 12,31%.

B) 3,8-Dintetil-benzo[fjkinazolin-l(2H)-on

Az előző lépés szerinti dihidro-származékból állítjuk elő az 5. példában lein módon.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 2,40 (s, 3H,

CH₃); 2,49 (s, 3H, CH₃); 7,54 (dd, J = 8,7 és 1,8 Hz,

IH, Ar); 7,57 (d, J = 88, Hz, IH, Ar); 7,79 (s, IH,

Ar); 8,13 (d, J = 8,7 Hz, IH, Ar); 9,68 (d, J = 8.8

Hz, IH, Ar); 12,49 (széles s, IH, 2-NH).

Elemanalízis a C|₄H|₂N₂O összegképlet alapján: számított: C: 74,98%; ’ H: 5,39%; N: 12,49%:

talált: C: 74,85%; H: 5,44%; N: 12,41%.

C) N-t4-{l(l,2-Dihidro-3-metil-l-oxo-benzolf]kinazolin-8-il)-inetil/-amino}-benzoil)-glutaminsa\

Az előző lépés szerinti dimetil-benzokinazolinból állítjuk elő a fentebb, a 9-izomerre leírt eljárás szerint. A termék és a glutamát-diészter közbenső termék fizikai és analitikai adatait az alábbiakban adjuk meg.

Dietil-N-{4-l[(],2-dihidm-3-metil-l-oxo-benzolfjkinazolin-8-il)-metil j-amino/-benzoil j-L-giutamát 'H-NMR (DMSO-d_é, 300 MHz), delta: 1,15 <t, J = 7

Hz, 3H, észter CH₃); 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, észter

CH₃); 1,86-2,14 (m, 2H, glu CH₂); 2,39 (t, J = 7

Hz, 2H, glu CH,); 2,43 (s, 3H, C’-CH,); 4.03 (q,

J = 7 Hz, 2H, észter CH,); 4,07 (m, 2H, glu CH₂);

4,31-4,40 (m, IH, glu CH); 4,55 (d, J = 6 Hz, IH,

C⁸-CH₂); 6,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 6,99 (t, J = 6

Hz, IH, NH); 7,60 (d, J = 8,7 Hz, IH, Ar); 7,63 (d,

J = 8,5 Hz, 2H, Ar); 7,73 (dd, J = 8,8 és 2 Hz. IH.

Ar); 7,97 (s, IH, Ar); 8,19 (d, J = 8 Hz, IH, Ar);

8,21 (d, J = 7,5 Hz, IH, glu NH); 9,77 (d, J = 8,8

Hz, IH, Ar); 12,53 (széles s, IH, N²H).

Elemanalízis a C₃₀H₃₂N₄O₆ 17/20 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 64,35%; H: 6,07%; N: 10,01%;

talált: C: 64,38%; H: 6,08%; N: 10,04%.

7-(4-/((1, 2-Dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo(f/kmazolin-8-il)-metil]-aminoj-benzoil/-L-glutaminsav

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,82-2,10 (m,

2H, glu CH₂); 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H, glu CH₂);

2,44 (m, 3H, C³-CH₃); 4,28-4,38 (m, IH, glu CH);

4,55 (széles s, 2H, C⁸-CH₂); 6,65 (d, J = 8,7 Hz,

2H, Ar); 6,98 (széles s, IH, Ar NH); 7,61 (d, J = 9

HU 211 265 A9

Hz, 1H, Ar); 7,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,74 (dd,

J = 8,8 és 2 Hz, 1H, Ar); 7,97 (d, J = 1 Hz, 1H, Ar);

8.10 (d, J = 7,6 Hz, 1H, glu NH); 8,21 (d, J = 8,9

Hz, 1H, Ar); 9,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 12,30 (széles s, 2H, COOH-k); 12,55 (széles s, 1H, N²H).

Elemanalízis a C₂₆H₂₄N₄O₆H₂O összegképlet alapján: számított: C: 61,65%; H:5,17%; N: 11,06%;

talált; C: 61,65%; H:5,19%; N: 11,00%.

35. példa

9-1(4-Aceti!-aiulino)-metil]-3-metiTbenzo[f]kinaZolin-l(2H)-on g (3,3 mmol) 9-(bróm-metil)-3-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-ont és 0,89 g (6,6 mmol) 4-amino-acetofenont (Aldrich) 15 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot nitrogén alatt, 100 °C-on 30 percig keverjük. Ezután 0,55 g (6,6 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, és a keverést még 30 percig folytatjuk. Az elegyből a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízzel eldolgozzuk, majd a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és szárítás után szilikagélen, metanol és metilén-klorid 1:19 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat a csapadék-kiválás megindulásáig bepároljuk. Az elegyet 5 °C-on tartjuk 12 órán át, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és nagy vákuumban szárítjuk. így 0,48 g (41%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 235 C felett olvad.

‘H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 2,37 (s, 3H.

CH,); 2.43 (s, 3H. CH,); 4.59 (d, J = 6 Hz, 2H,

CH,); 6,65 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,37 (t, J = 6 Hz,

1H, ArNH); 7.59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,61 (dd,

J = 8 Hz. 1H, Ar); 7,69 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,00 (d, J =8 Hz. 1H, Ar); 8,21 (d. J = 9 Hz, 1H, Ar);

9.85 (s. lH.Ar); 12,52 (s, ΙΗ,ΝΗ).

Elemanalízis a C₂₂H_]9N₃Ο,Ί/2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 72,11%; H: 5,50%; N: 11,47%;

talált: C: 72,26%; H:5,46%; Ν; 11,35%.

3- MetiI-9-l[4-(trifluo>-nietil)-anilino]-metil)-benzolfjkinazfílin-1 (2H)-on

4- (Trifluor-metil)-anilinból állítjuk elő az előzőekben hasonló módon.

'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 2,43 (s, 3H,

CH,); 4,56 (d, J = 6 Hz, 2H, Ar CH₂); 6,72 (d, J = 9

Hz. 2H, Ar); 7,17 (t. J = 6 Hz, 1H, Ar NH); 7,35 (d,

J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,62 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H,

Ar); 8,21 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 9,85 (s, IH, Ar);

12,54 (széles s, IH, N²H).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 384 (M+l, 13,9%); 383 (M, 23,9%); 364 (100%).

Elemanalízis a C₂₁H₁₆F,N,O összegképlet alapján: számított: C: 65,79%; ' H:4,21%; N: 10,96%;

talált: C: 65,71%; H: 4,22%; Ν: 10,90%.

3- Me!ÍT9-I(4-nilra-anilino)-melill-benzo[fjkinazolin-J-(2H)-on

4- Nitro-anilinből az előzőek szerint állítjuk elő.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 2,43 (s, 3H,

CH,); 4,66 (d, J = 6 Hz, 2H, Ar CH₂); 6,72 (d, J = 9

Hz, 2H, Ar); 7,60 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,58-7,61 (m, IH, Ar); 7,97-8,03 (m, IH, Ar); 7,98 (d, J = 9

Hz, 2H, Ar); 8,22 (d,J = 9Hz, IH, Ar); 9,84 (s, IH,

Ar); 12,53 (s, ΙΗ,ΝΗ).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 361 (M + 1, 100%).

Elemanalízis a C₂₀H₁₆N₄O₃-l/4 H₂O összegképlet alapján;

számított; C: 66,21%; H: 4,74%; N: 15,07% :

talált: C: 66,24%; H: 4,63%; N: 14,95%.

4-11( 1,2-Dihidro-3-metil-l -oxo-benzo[f]kinazolin9-il)-metil]-amino}-benzonitril

A cím szerinti vegyületet 4-amino-benzonitrilből, az előzőekben leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő. ‘H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 2,43 (s. 3H,

CH₃); 4,57 (d, J = 6 Hz, 2H, Ar CH₂); 6,70 (d, I = 9

Hz, 2H, Ar); 7,43 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7.42-7.46 (m, IH, Ar); 7,59 (m, IH, Ar); 8,00 (d, J = 8 Hz. lH,Ar);8,21 (d,J = 9Hz, IH, Ar); 9.84 (s, lH.Ar); 12,53 (s, IH, NH).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 341 (M + 1, 29.84%); 74(100%).

Elemanalízis a C₂₁H|₆N₄O összegképlet alapján: számított: C: 74,10%; H:4,74%; N: 16.46%;

talált: C: 74,03%; H: 4,77%; N: 16,40%.

3-Metil-9-(analino-meiil)-benzol[f]kinazolinl(2H)-on

A cím szerinti vegyületet anilinből, az előzőekben leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.

‘H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 2,43 (s. 3H,

CH,); 4,49 (d, J = 5,9 Hz, 2H, Ar CH,); 6,39 (t.

J = 5,9 Hz, IH, NH); 6.50 (t, J = 7,3 Hz, IH, Ar);

6.61 (dd, J, = 1 Hz, J₂ = 8,6 Hz, 2H, Ar); 7,03 (dd,

J, = 8,5 Hz, J₂ = 7,3 Hz, 2H, Ar); 7,58 (d, J = 8,7

Hz, IH, Ar); 7*64 (dd, J, = 1,6 Hz, J₂ = 8.3 Hz. IH.

Ar); 7,99 (d, J = 8,2 Hz, IH, Ar); 8*20 (d, J = 8,7

Hz, IH, Ar); 9,85 (s, IH, Ar); 12,53 (széles s,

J = 8,2 Hz, IH, NH).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 316 (M + 1. 52.80%); 223) 100%).

Elemanalízis aC₂₀H₁₇N,O összegképlet alapján: számított: C: 76.17%; H: 5,43%; N: 13.22%;

talált: C: 76,15%; H: 5,48%; N: 13,24%.

9-[(4-Metoxi-anilino)-meiill-3-inetil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

A cím szerinti vegyületet p-anizidinböl, az előzőekben leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 2,43 (s, 3H.

CH,); 3,60 (s, 3H, CH,); 4,43 <d, J = 6 Hz, 2H, Ar

CH₂); 5,97 (t, J = 6 Hz, IH, NH); 6,57 (d, J = 9 Hz.

2H, Ar); 6,68 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,58 (d, J = 9

Hz, IH, Ar); 7,64 (dd, J, = 1Hz, J, = 8 Hz, IH, Ar);

7,99 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8,20 (d, J = 9 Hz. IH.

Ar); 9,84 (s, IH, Ar); 12.52 (széles s, J = 8,2 Hz,

ΙΗ,ΝΗ).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 346 (M + l, 100%).

HU 211 265 A9

Elemanalízis a C₂iHi₉N,O₂-3/10 H₂0 összegképlet alapján:

számított: C: 71,90%; H: 5,63%; N: 11,98%;

talált: C: 71,92%; H: 5,55%; N: 11,97%.

9-[ (3-Klór-anilmo)-metit l-3-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

Acím szerinti vegyületet 3-klór-anilinből, az előzőekben leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.

'H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 2,40 (s, 3H,

CH,); 4,47 (d, J = 5,7 Hz, 2H, Ar CH₂); 6,46-6,60 (ni, 3H, Ar); 6,74 (t, J = 5,7 Hz, IH, NH); 7,01 (t,

J = 8 Hz, IH, Ar); 7,54-5,62 (m, 2H, Ar); 7,98 (d,

J = 8,4 Hz. IH, Ar); 8,19 (d, J = 8.9 Hz, IH, Ar);

9,82 (s, IH, Ar); 13,40 (s. IH, NH).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 350 (M + l, 17,93%); 223 (100%).

Elemanalízis a C₂₀HitClN,O összegképlet alapján, számított: C: 68,67%; H:4,61%; N: 12,01%;

Cl: 10.13%:

talált: C:68.51%; H: 4.65%; N: 11,93%;

Cl: 10.01%.

9-l(2-Fli<or-aiulino)-metill-3-metil-benzo[flkinazolin-I(2H)-on

A cím szerinti vegyületet 2-fluor-anilinből, az előzőekben leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.

Ή-NMR (DMSO -d₍₎. 200 MHz), delta: 2,40 (s, 3H,

CH,); 4.54 (d. J - 5,9 Hz. 2H, Ar CH,); 6,31 (t. í = 4.2 Hz. IH. NH); 6,41-6,59 (m, 2H, Ar); 6,80 (t. J - 7,8 Hz. IH, Ar); 6,99 (ddd, J, = 12,2 Hz, J, =

7.8 Hz. J, = 1,3 Hz, IH. Ar); 7,56 (d, J = 8,8 Hz. IH. Ar); 7.60 (dd. J, = 8,2 Hz, J, = 1,3 Hz, IH, Ar); 7,94 (d. J = 8,4 Hz, IH, Ar); 8,15 (d, J = 8,8 Hz, IH. Ar); 9.82 (s, IH, Ar); 12,48 (széles s, IH, NH). Tómegspektrum (CI-CH₄): 334 (M+l, 54,42%);

223 (100%).

Elemanalízis a C₂oHi6FN,O C₂H₄0₂ összegképlet alapján:

számított: C: 67,17%; H:5,12%: N: 10.68%;

talált: C: 67.17%; H:5,31%: N: 10,64%.

9-(f 3,4-Difhtor-aniÍino ]-benzo[fJkinazolinl(2H)-on

A cím szerinti vegyületet 3,4-difluor-anilinből, az előzőekben leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.

‘H-NMR (DMSO-d₆. 200 MHz), delta: 2,40 (s, 3H,

CH,); 4.44 (d. J = 6 Hz, 2H, ArCH,); 6,32-6,40 (m,

IH, NH); 6,48-6,61 (m, 2H. Ar); 7,05 (ddd, J, =

19,2 Hz. J₂ = 9.9 Hz, J, = 1,4 Hz. IH, Ar); 7,58 (d,

J = 8,7 Hz, IH, Ar); 7,59 (dd, J, = 8,3 Hz, J₂ = 1,6

Hz, IH, Ar); 7,98 (d, J = 8,3 Hz, IH, Ar); 8,18 (d,

J = 8,6 Hz, IH, Ar); 9,81 (s, IH, Ar); 12,48 (széles s, IH, NH).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 352 (M+l, 28,42%); 223 (100%).

Elemanalízis a C₂₀H₁₅F₂N,O C₂H₄O₂ összegképlet alapján:

számított: C: 68,37%; H: 4,30%; N: 11,96%;

talált: C: 68.26%; H: 4,35%; N: 11,90%.

3- Melil-9-l [( 1 -oxo-5-indanil)-amino]-metilJ-benzo[f]kinazolin -l(2H)-on

A cím szerinti vegyületet 5-amino-l-indanonból (J. Org. Chem. 1962, 27, 70), az előzőekben leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.

Ή-NMR (DMS0-d₆, 300 MHz), delta: 2,37-2,48 (m,

2H, CH₂); 2,43 (s, 3H, CH,); 2,82-2,92 (m, 2H,

CH₂); 4,61 (d, J = 5,5 Hz, 2H, Ar CH₂N); 6,60 (s,

IH, Ar); 6,69 (dd, J = 8,5 és 1,5 Hz, IH, Ar); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, IH, Ar); 7,51 (t, J = 6 Hz, IH, Ar

NH); 7,60 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,62 (dd, J = 8,5 és

1,5 Hz, IH, Ar); 8,01 (d, J = 8,5 Hz, IH, Ar); 8,22 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 9,86 (s, IH, Ar); 12,54 (s, IH,

N²H).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 370 (M + l, 100%),

Elemanalízis a C₂,H|₉N₃O₂ 3/10 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 73,70%; H: 5,27%; N: 11,21%;

talált: C: 73,78%; H: 5,28%; N: 11,21%.

Elil-4-(((l ,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-meiilj-aminoj-benzoát

A cím szerinti vegyületet etil-4-amino-benzoátból, az előzőekben leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő. Ή-NMR (DMS0-d₆, 300 MHz), delta: 1,25 (t, J = 7

Hz, 3H, észter CH,); 2,43 (s, 3H, C’-CH,); 4,19 (q.

J = 7 Hz, 2H, észter CH->); 4,58 (széles d, J = 6 Hz,

2H, C⁹-CH₂); 6,66 (d,*J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,28 (széles t, J = 6 Hz, 1H, Ar NH); 7,59 (d, J = 8,5 Hz.

IH, Ar); 7,61 (dd, J = 8 és 1,5 Hz, IH, Ar); 7,66 (d,

J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar); 8,21 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 9,84 (s, IH, Ar); 12,53 (s. IH.

N²H).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 388 (M + l, 44,2%); 387 (M, 24,2%); 342 (100%).

Elemanalízis a C₂,H₂|N,0,1/5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 70,65%; H: 5.52%; N: 10,75%;

talált: C: 70,65%; H: 5,49%; N: 10.77%.

4- {[(l_:2-Dihidro-3-ntetil-I-oxo-benzo[fjkinazolin9-il)-metU]-amino}-benzoesav

A cím szerinti vegyületet a fenti észterből hidrolízissel, lényegében a p-amino-benzoil-glutamát-észterre leírt módon állítjuk elő.

Ή-NMR (DMSO-d₆/D₂O, 300 MHz), delta: 2,43 (s, 3H,

C’-CH,); 4,56 (s, 2H, C⁹-CH₂); 6,64 (d, J = 9 Hz,

2H, Ar); 7,55-7,67 (m, 4H, Ar); 8,00 (d, J = 8 Hz, IH.

Ar); 8,22 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 9,83 (s, IH, Ar).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 359 (M, 25,9%).

Elemanalízis a C₂|H₁₇N,0, 7/6 H₂O összegképlet alapján:

számított: C:66,31%; H:5,12%; N: 11,05%;

talált: C:66,24%; H: 5,13%; N: 11,06%.

4/(1,2-Dihidro-3-nietiI-l -oxo-benzo[f]kinazolin-9il )-oxi]-benzonitril

A) Etil-3-(4-ciano-fenil-oxi)-fe>iil-acetát g (0,15 mól) etil-3-hidroxi-fenil-acetát és 25 g

HU 211 265 A9 (0,21 mól) 4-fiuor-benzonitril 150 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát nitrogén alatt, 10 g (0,15 mól) 87%-os kálium-hidroxiddal keverjük 75-80 ’C-on, 80 percig. A kapott elegyet hűlni hagyjuk, majd 1000 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 50 ml dietil-éterrel extraáljuk. A szerves oldatot 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát:hexán (O-tól 1:6-ig változó lérfogatarányú) elegyet használunk. A terméket 125 ml dietiléterben oldjuk, az oldatot 15 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldattal mossuk a maradék fenol eltávolítására, majd kálium-karbonáton és magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így

20,8 g etil-3-(4-ciano-fenil-oxi)-fenil-acetátot kapunk.

‘H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,18 (t, J = 7

Hz, 3H, CH,); 3,71 (s, 2H, Ar, CH₂); 4,08 (q, J = 7

Hz. 2H. észter CH₂); 7,02-7,13 (m, 4H, Ar); 7,18 (d, J = 8 Hz. IH, Ar); 7,42 (l, J = 8 Hz. IH, Ar);

7,85 (d. J = 9 Hz. 2H, Ar).

Elemanalízis a C|₇H|₅NO₃ összegképlet alapján: számított; C: 72,58%; ' H: 5,37%; N: 4,98%;

talált: C: 72,67%; H: 5,43%; N: 4,94%.

B) 3-(4-Ciano-fenil-oxi)-fem!-ecetsav

20.8 g (74 mmol) etil-3-(4-ciano-fenil-oxi)-fenilacetát 160 ml metanol:! N nátrium-hidroxid = 1:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatát keverjük, és

1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 5 ml 1 N nátrium-hidroxidot adunk az oldathoz, és a forralást még egy órán át folytatjuk. Az oldatot lehűtjük, és 45 ml 2 N sósavval megsavanyítjuk, a képződött szuszpenziót jeges fürdőben hőtjük, majd a terméket szűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban 70 ’Con szárítjuk. így 17,1 g 3-(4-ciano-fenil-oxi)-fenilccetsavat kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆. 300 MHz), delta: 3,62 (s, 2H,

CH,): 7.00-7.14 (m. 4H, Ar); 7,17 (d, J = 8 Hz, IH,

Ar); 7,41 (t, J = 8 Hz. IH, Ar); 7,85 (d, J = 9 Hz.

2H. Ar); 12,39 (széles s. IH.COOH).

Elemanalízis a C|₃H_nNO₃l/25 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 70,94%; H: 4,40%; N:5,51%;

talált: C: 71,01%; H: 4,40%; N: 5,45%.

C) 4-{( 1.2-Dihidro-3-metH-l-oxo-benzolfjkinazolin-9-U)-oxi]-benzonitril

A cím szerinti vegyületet 3-(4-ciano-fenil-oxi)-fenil-ecetsavból állítjuk elő, lényegében az A), 3. és 5. példában leírt módon.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 2,44 (s, 3H,

CH,); 7,21 (AA’BB’, 2H, Ar); 7,48 (dd, J = 9,3 Hz,

IH, Ar); 7,63 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,88 (AA’BB’,

2H, Ar); 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8.31 (d, J = 9

Hz. IH, Ar); 9,55 (d. J = 3 Hz, IH, Ar); 12.58 (széles s. IH, N²H).

Elemanalízis a C->₀H|,N,O₂ összegke'plet alapján: számított: C: 73,39%; H: 4,00%; N: 12,84%;

talált: C: 73.27%; H: 4,05%; N: 12,75%.

36. példa

N-]4-[(l,2-Dihidm-3-metil-l-oxo-benzo]f]kinazolin-9-il)-metoxi]-benzoii/-L-glutaminsav

A) 3,9-Dimetil-2-<metoxi-metil)-benzolf]kinazolinJ(2H)-on

1,0 g (4,5 mmol) 3,9-dimetil-benzo[f]kinazolinl(2H)-on 25 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 0,15 g (5,0 mmol) nátrium-hidridet (Aldrich) adunk részletekben, és az elegyet 35 percig keverjük. Ezután 0,39 ml (4,8 mmol) (bróm-metil )-metil-étert (Aldrich) adunk egy részletben a fenti elegyhez, és szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. Az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, és 100 ml. majd 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat kis térfogatú vízzel mossuk, majd kálium-karbonáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen etil-acetát és metilén-klorid (O-től 1:19-ig változó térfogatarányú) elegyével eluálva kromatografáljuk. így 0,79 g terméket kapunk, amely a 3,9-dimetil-2-(metoxi-metil)-benzo[f]kinazo!in-l(2H)-on és a megfelelő O-alkilezett származék 4:1 térfogatarányú keveréke.

Ή-NMR (DMSO-d₆. 300 MHz), delta: 2,57 (s. 3H.

C’-CH,); 2,68 (s, 3H. C’-CH,); 3,38 (s, 3H.

OCH,);' 5,62 (s, 2H, NCH₂O); 7,51 (dd, J = 8 és 2

Hz, ÍH, Ar); 7,56 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7.96 (d.

J = 8 Hz. IH. Ar); 8,24 (d, J = 9 Hz. IH. Ar): 9.63 (s, IH, Ar).

Elemanalízís a C_I6H_I6N₂O- összegképlet alapján; számított: C: 71,62%; H: 6,01%; N: 10,44%;

talált: C: 71.55%; H: 6,03%; N: 10,43%.

B) Etil-4-([(!,2-dihidro-2-(metoxi-metil)-3-inetil- ioxo-benzo[fjkinazolin-9-ii)-metoxi]-benzoát

0,75 g (2.8 mmol) védett 3,9-dimetil-benzo[flkinazolin 100 ml benzollal készült forTÓ oldatához 0.50 g (2,8 mmol) N-bróm-szukcinimidet (Kodak) adunk nitrogén alatt. Az oldatot keverjük és 45 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. Így főtermékként S-íbróm-melillO-ímetox i-meti HO-melil-benzo(fJkinazolin-l(2H)-ont kapunk. 1,4 g (8.4 mmol) etilp-hidroxi-benzoát (Eastman) 10 dimetil-formamiddal készült oldatát 0,25 g (8,3 mmol) 80%-os nátrium-hidridet adunk részletekben, és azután az elegyet 30 percig keverjük. Anyers 9-(bróm-meti!)-2-(metoxi-metil)-3-metilbenzol[f]kinazolin-l(2H)-ont és még 10 ml dimetilformamidol adunk a fenti elegyhez, és 2,5 órán át 35 ’C-on keverjük, majd rövid időre 90 ’C-ra melegítjük. Lehűtés után az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 150 ml metilénklorid:etil-acetát =2:1 térfogatarányú eleggyel extraháljuk. Az extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, káliumkarbonáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid (O-tól 3:17-ig változó térfogatarányú) elegyét használjuk. A szilárd terméket kis térfogatú alkoholból átkristályosítjuk, és nagy vákuumban szárítjuk. így 0,235 getil-4-([(l ,2-dihidro-2-(metoxi-metil)-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metoxi-benzoátot kapunk.

HU 211 265 A9 ‘H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta; 1,31 (t, J = 7

Hz, 3H, észter CH₃); 2,70 (s, 3H, C³-CH₃); 3,39 (s,

3H, OCH,); 4,28 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂);

5,45 (s, 2H, C⁹-CH₂O); 5,63 (s, 2H, NCH₂O); 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,66 (d, J = 9 Hz, IH, Ar);

7,76 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 7,94 (d, J = 9 Hz,

2H, Ar); 8,11 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 8,32 (d, I = 9

Hz. IH, Ar);9,92(s, IH, Ar).

Elemanalízis a C₂₅H₂₄N₂O₅ összegképlet alapján: számított: C: 69,43%; H: 5,59%; N: 6,48%;

talált: C: 69,32%; H:5,61%; N:6,41%.

C) 4-K1,2-Dihidro-3-metil-]-oxo-benzo[f}kinazoIin-9-ii pmetoxi ]- benzoesav

Etil-4- ([(1,2-dihidro-2-(metoxi-metil)-3-metil-1 oxo-benzol[f]kinazolin-9-il]-metoxi}-benzoát 26 ml tetrahidrofurán 1 N sósavüömény sósav = 15:10:1 térfogatarány ú eleggyel készült oldatát 60 °C-on egy éjszakán át keverjük. A képződött szuszpenziót vízzel hígítjuk, vákuumban a tetrahidrofurán eltávolítására bepároljuk, és azután jeges fürdőben lehűtjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban 100 °C-on szárítjuk. A kapott észtert 10 ml 1 N nátrium-hidroxid és kb. 3 ml etanol elegyében oldjuk, és 4 órán át 60 ’C-on keverjük. Az oldatot tömény sósavval pH 1.5-re savanyítjuk, és a kivált csapadékot szűrjük, majd 110 C-on vákuumban szárítjuk. így 0,195 g 4l< 1.2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)meloxij-benzoesavat kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 2.59 (s, 3H,

CH,); 5,46 (s, 2H, CH₂O); 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H,

Ar); 7,80 (átfedő d. J = 8 Hz, IH, Ar); 7,91 (d, J = 9

Hz, 2H, Ar); 8,16 (d, J = 8 Hz, IH, Ar);9,85 (s, IH,

Ar).

D) Dietil-N-í4-l(l,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benZolflkinazolin-9-il)-nietoxi]-benzoilj-L-glutainál

0.19 g (0,53 mmol) 4-[(l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]kinazolin-9-il)-metoxi]-benzoesav és 0,14 g (0,58 mmol) L-glutaminsav-dietil-észter-hidroklorid (Aldrich) 3 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 0,09 ml (0,6 mmol) dietil-ciano-foszfátot (Aldrich) és 0.15 ml (1,1 mmol) trietil-amint adunk. További 7 ml dimetil-formamid hozzáadására sem kapunk homogén oldatot. A reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, és a vékonyréteg-kromatogramm szerint az elegy még reagálatlan benzoesavat tartalmaz. Ekkor még 2 csepp dietil-ciano-foszfonátot adunk az elegyhez, és 45 percig tovább keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Amaradékot 50 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálőszerként etanol és metilén-klorid 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. A szilárd anyagot kis térfogatú etanolból szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. így 0,187 g dietil-N{4-[( 1.2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)metoxij-benzoil)-L-glutamátot kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,16 (t, J = 7

Hz, 3H. észter CH₃); 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H, észter

CH,); 1,90-2,18 (m, 2H, glu CHJ; 2,43 (t, J = 7

Hz, 2H. glu CHJ; 2,44 (s, 3H, C^?-CH,); 4,05 (q,

J = 7 Hz, 2H, észter CHJ; 4,10 (q, J = 6 Hz, 2H, észter CHJ; 4,36-^1,46 (m, IH, glu CH); 5,43 (s, 2H, CH₂O); 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,65 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,74 (d, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,08 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 8,26 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8,58 (d, J = 7 Hz, IH, glu NH); 9,94 (s, IH, Ar); 12,59 (s, IH, N²H). Elemanalízis a C₃₀H₃|N₃O₇ l/4 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 65,50%; H: 5,77%; N; 7,64%;

talált; C: 65,54%; H: 5,77%; N:7,61%.

E) N-(4-[( l,2-Dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f}kinazolin-9-Íl)-metoxi]-benzoil}-L-glutaminsav

0,18 g (0,33 mmol) dietil-N-{4-[(l,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinozolin-9-il)-metoxi]-benzoil }-Lglutamátot 2 ml etanol és 8 ml 0,25 N nátrium-hidroxid elegyében szuszpendálunk, és az elegyet 1,5 órán át keverjük, időközönként szonikáljuk. További 4 ml etanol hozzáadása és melegítés szükséges ahhoz, hogy homogén oldatot kapjunk. Az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután 1 N sósavval pH 3ra savanyítjuk. A képződött szuszpenziót szűrjük, és a fehér szilárd anyagot vízzel mossuk, majd nagy vákuumban szárítjuk, így 0,158 g N-(4-[(l,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metoxi]-benzoil}-Lglutaminsavat kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,87-2,16 (m,

2H, glu CHJ; 2,35 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CHJ; 2,44 (s, 3H, CHJ; 4,33—4,43 (m, IH, glu CH); 5,43 (s.

2H. CH₂O); 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,64 (d,

J = 9 Hz, IH, Ar); 7,74 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H, Ar);

7,88 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,08 (d, J = 8 Hz, IH,

Ar); 8,26 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8,47 (d, J = 8 Hz,

IH, glu NH); 9,94 (s, IH, Ar); 12,36 (széles s, 2H,

COOH-k); 12,59 (s, IH, N²H).

Elemanalízis a C₂₆H₂₃N₃O₇ 1/4 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 63,22%; H:4,79%; N:8.51%;

talált: C: 63,23%; H: 4,80%; N: 8,48%.

37. példa

N-/4-([(3-Amino-l,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinaZolin-9-il)-metil}-amino}-benzoit/-L-glutaminsav

A) Dietil-N-(4-([(l,2-dihidro-l-oxo-3-piválainidobenzo[flkiiiazolin-9-il)-meti!j-amino}-benzoil}-Lglutamát

0,94 g (3,0 mmol) N-(l,2-dihidro-9-metil-l-oxobenzo[f]kinazolin-3-il)-piválamid 250 ml benzollal készült forró oldalához nitrogén alatt 0,57 g (3,2 mmol) N-bróm-szukcinimidet (Kodak) és 35 mg (0,21 mmol) 2,2’-azobisz(izobutironitril)-t (Kodak) adunk. Az oldatot keverjük, és 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, így nyers N-[9-(bróm-metil)-l,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il]-priválamidot kapunk. A piválamidot és 2,5 g (7,8 mmol) N-(4-amino-benzoil)-Lglutaminsav-dielilésztert (Aldrich) 10 ml dimetil-formamidban nitrogén alatt 105-110 ‘C-on 5 percig keverjük, majd az elegyel hűlni hagyjuk. Az oldathoz

HU 211 265 A9

0,5 ml (3,6 mmol) trietil-amint adunk, és az oldatot nagy vákuumban bepároljuk, A maradékot 130 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1; 19-től 2:3-ig változó összetételű elegyét használjuk, majd a szilárd terméket etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és nagy vákuumban szárítjuk, így 0,32 g dietil-N-(4-( j(l,2-dihidro-l-oxo-3-piválamido-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]- amino}-ben zoilj-L-glutamátot kapunk fehér szilárd anyagként. A szűrletet bepároljuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, majd kristályosítjuk, így további 0,243 g termékhez jutunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,15 (t, J = 7

Hz, 3H, észter CH₃); 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, észter

CH₃); 1,28 (s, 9H, terc-butil); 1,87-2,13 (m, 2H, glu CHj); 2,39 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH₂); 4,03 (q, .X 7 Hz. 2H, észter CH₂); 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH,); 4,30-4,40 (m, IH, glu CH); 4,57 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH₂); 6,63 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7.04 (t, J = 6 Hz, IH, ArNH); 7,53 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,61 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,99 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 8,21 (d, J = 8 Hz. IH, glu NH); 8,22 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 9,75 (s, IH, Ar); 11,25 (s, IH, N²H).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 630 (M+l, 6,5%); 243 (100%).

Elemanalízis a Ο,₄Η,ι,Ν₅0₇ összegképlet alapján: számítolt: C: 64,85%;' H:6,24%; N: 11,12%;

talált: C: 64,74%; H: 6,25%; N: 11,10%.

Bi N-/4-/K3-Amino-l ,2-dihidro-l-oxo-benzolf]kinazolín-9-il)-nietilJ-amino}-benz0Íl}-L-glutaminsav

0,31 g (0.49 mmol) dietil-N-{4-{[(1,2-dihidro-loxo-3-piválamido-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]amino}-benzoil)-L-glutamát 15 ml metanollal és 5 ml I N nátrium-hidroxiddal készült oldatát nitrogén alatt keverjük, és visszafolyatás közben 1,5 órán át forraljuk, majd hűlni hagyjuk. Az oldat pH-ját 1 N sósavval nitrogén alatt 3-ra állítjuk, és a kivált csapadékot nitrogén alatt szűrjük, vízzel mossuk; majd nagy vákuumban szárítjuk. így 0,22 g N-(4-{[(3-amino-1,2-dihidro-l -oxo-benzol[f]kinazolin-9-il)-metil]amino)-benzoilJ-L-glutaminsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,82-2,12 (m,

2H, glu CH,); 2,31 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH₂);

4,27-4,38 (m, IH, glu CH); 4,50 (d, J = 6 Hz, 2H,

C’-CH,); 6,55 (széles s, 2H, NH₂); 6,62 (d, J = 9

Hz, 2H, Ar); 6,96 (t, J = 6 Hz, IH, Ar NH); 7,26 (d,

J = 9 Hz, IH, Ar); 7,44 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar);

7,63 (d. J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,84 (d, J = 8 Hz, IH,

Ar); 7,99 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8,09 (d, J = 8 Hz,

IH, glu NH); 9,67 (s, IH, Ar); 11,14 (széles s, IH.

N²H); 12.32 (széles s, 2H, COOH-k).

Elemanalízis a C₂₅H₂3N₅O₆H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 59,17%; H: 4,97%; N: 13,80%;

talált: C: 59,31%; H: 4,90%; N: 13,72%.

38. példa

3-Aniiii(i-9-[(4-fluor-aitilino)-nielill-benzolf!kinazolin-l(2H)-on

A) N-[9-(Bróin-metil)-l,2-dih.idro-l-oxo-benZo[f]kinazolin-3-il)-piválamid

6,58 g (0,02 mól) N-(9-metil-l,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il)-piválamidot 1650 ml benzolban visszafolyatás közben végzett forralással oldunk. Az oldat melegítését abbahagyjuk, és 4,54 g (0,026 mól) Nbróm-szukcinimidet (Kodak) adunk hozzá. Az oldatot

1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A benzolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot nagy vákuumban szárítjuk, így a bróm-metil-származékot kapjuk. Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,29 (s, 9H, terc-butil); 4,94 (s, 2H, CH₂Br); 7,58 (d, J = 9 Hz.

IH, Ar); 7,67 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 8,03 (d,

J = 8 Hz, IH, Ar); 8,24 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 9,80 (s, IH, Ar).

B) N-/9-l(4-Fluor-a>iilino)-meliI-l,2-dihidro-Ioxo-benzol[f}kinazolin-3-il)-piválamidor és

0,97 (2,5 mmol) N-[9-(bróm-metil)-l,2-dihidro-loxo-benzol[f]kinazolin-3-il]-pivaloidot és 0,56 g (5 mmol) 4-fluor-anilint (Aldrich) 15 ml dimetil-formamidban oldunk. A reakcióelegyet 30 percig 100 ’Con keverjük, azután 0,42 g (5 mmol) nátrium-karbonátot adunk hozzá, és a szuszpenziói további 30 percig keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metilén-kloriddal mossuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot Waters Prep 500 készülékben (szilikagél töltet, eluálás etilacetát és metilén-klorid 1:19 térfogatarányú elegyével) kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot minimális mennyiségű etil-acetátban oldjuk, és az oldatot a csapadék kiválás megkezdődéséig hexánnal hígítjuk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és nagy vákuumban szárítjuk, így 0,305 g (29%) cím szerinti vegyületet kapunk bézsszínű szilárd anyag formájában.

'H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1.25 (s. 9H, terc-butil); 4,42 (d, J = 6 Hz, 2H, CH₂); 6,33 (t,

J = 6 Hz, IH, NH); 6,53-6,60 (m, 2H, Ár); 6,85 (t,

J = 8 Hz, 2H, Ar); 7,50 (d, J = 10 Hz, IH, Ar); 7.60 (dd, J = 8 és 2 Hz, IH, Ar); 7,96 (d, J = 8 Hz, IH.

Ar); 8,19 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 9,72 (s. IH, Ar);

II, 23 (s, IH, NH); 12,28 (s, IH, NH).

C) 3-Amino-9-[(4-fluor-anilino)->netil]-benzolflkinazo!in-l(2H)-on

8,75 ml metanol és 5,8 ml 0,5 N nátrium-hidroxid elegyét nitrogén alatt visszafolyatás közben 15 percig forraljuk. 0,305 g (0,73 mól) N-{9-[(4-fluor-anilino)metil-1,2-dihidro-l-oxo-benzo[f|kinazolin-3-il)-piválamid hozzáadása után az oldatot visszafolyatás közben 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és N sósavval pH 7-re savanyítjuk. A fehcr szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd 100 ml forró etanolban szuszpendáljuk. A lehűtött oldatot szűrjük, és az összegyűjtőit szilárd anyagot nagy vákuumban szárítjuk. így 0,161 g (66%) 3-ami47

HU 211 265 A9 no-9-[(4-fluor-anilino)-metiV]-benzo[f]kinazolin-l(2H)-ont kapunk, amely 230 C felett olvad.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 4,38 (s, 2H,

CHJ; 6,25 (széles s, IH, NH); 6,52-6,59 (m, 2H,

Ar); 6,68 (széles s, 2H, NHJ; 6,85 (t, J = 9 Hz, 2H,

Ar); 7,25 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,45 (d, J = 9 Hz,

IH, Ar), 7,83 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 8,00 (d, J = 9

Hz. IH. Ar); 9,62 (s, IH, Ar); 11,35 (széles s, IH,

NH).

Elemanalízis a C₁₉H₁₅FN₄O 17/50 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 67.03%; H: 4,64%; N: 16,46%;

talált: C: 66,94%; H:4,51%; N: 16,44%.

A fenti (benzokinazolin-3-il)-piválamidot a megfelelő aromás aminnal az előzőekben leírtak szerint reagáltatva a következő vegyületeket állítjuk elő.

3-Amino-9-[(4-nitro-anilino)-metilj-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on (0.095 g, 95%), Op. >230 ’C.

‘H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 4,58 (d, J = 6

Hz, 2H. CHJ; 6,54 (s, 2H, NHJ; 6,69 (d, J = 9 Hz,

2H, Ar); 7.26 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,41 (d, J = 8

Hz, IH, Ar); 7.84 (d. J = 8 Hz, IH, Ar); 7,94-8,01 (m, 4H. Arés NH); 9,63 (s, IH, Ar); 11,12 (s, IH,

NH).

Elemanalízis a C₁₉H|5N₅O, J/4 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 62,38%; H: 4,27%; N: 19,14%;

talált: C: 62,44%; H: 4,28%; N:19,06%.

3-Antiiio-9-[l4-Acetil-anilino)- melit]-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on (0.245 g. 98%) ‘H-NMR (DMSO-d₆. 300 MHz), delta: 2,37 (s. 3H,

CH,); 4,53 (d, J = 6 Hz. CHJ; 6,56 (széles s, 2H,

NHJ; 6,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ár); 7,27 (d, J = 9 Hz,

2H. Ar); 7,34 (t, J = 6 Hz, IH, NH); 7,43 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H, Ar); 7,68 (d. J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,84 (d, J = 8 Hz, IH. Ar); 8,00 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 9,66 (s. IH, Ar); 11,14 (széles s, 1H.NH).

Elemanalízis a C₂₁H₁₇N₄O₂ H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 67,19%; H: 5,10%; N: 14,92%;

talált: C: 67,16%; H:5,18%; N: 14,90%.

3-Amiiio-9-[(3-fluor-amlino)-metil]-benzolf]kinaZolin-l(2H)-on (0,19 g, 95%). Op. >235 ’C.

'H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 4,41 (d, J = 6

Hz, 2H, CHJ; 6,24-6,44 (m, 3H, Ar); 6,55 (s, 2H,

NHJ; 6,68 (t, J = 5 Hz, 1H, NH); 7,01 (q, J = 8 Hz, lH.Ar); 7,25 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,43 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,82 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,98 (d, J = 9 Hz. IH. Ar); 9,64 (s, IH, Ar); 11,15 (széles s, IH. NH).

Elemanalízis a C|₉H|₅FN₄-3/4 H₂O összegképlet alapján:

számított: C. 65,60%; H; 4,78%; N. 16,11%;

talált; C: 65,52%; H: 4,76%; N: 16,08%.

39. példa

19-(4-(( 3-Amino-1,2,5,6-tetrahidro-1 -oxo-benzo[fjkinazolin-7-il)-amino]-benzoill-L-glutaminsav és

N -(4-(( 3-amino-1,2-dihidro-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-7-il)-amino]-benzoil]-L-glutaminsav

A) 19-(5,6,7,8-Tetrahidro-l-nafti! )-acetamid g (0,17 mól) l-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalinhoz (Aldrich) keverés közben, gyorsan 100 ml (1,06 mól) ecetsavanhidridet adunk. Az elegy gyorsan megszilárdul, és így hagyjuk állni egy éjszakán át. Az öszszetört masszát 200 ml hexánban szuszpendáljuk, majd szűrjük és 150 ml metilén-kloridban ismét szuszpendáljuk. 10 perces keverés után a szuszpenziót azonos térfogatú hexánnal hígítjuk, majd szűjrük, és a szilárd anyagot csökkentett nyomáson 95 *C-on szárítjuk. így 23 g N(5,6,7,8-tetrahidro-1 -naftilj-acetamidot kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,68-1,90 (m,

4H, CH₂-k); 2,20 (s, 3H, CHJ; 2,52-2,68 (m, 2H,

Ar, CHJ; 2,70-2,84 (m, 2H, Ar CHJ; 3,94 (széles s, IH, NH); 6,92 (d, J = 8 Hz, IH, Ar), 7,10 (t, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,53 (d, J = 8 Hz, IH, Ar).

Elemanalízis aC₁₂H_l5NO összegképlet alapján:

számított: C: 76,16%; H: 7,99%; N:7,40%;

talált: C: 76,13%; H; 8,04%; N: 7,40%.

B) N-(4-Ciano-fenil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-l-naftilj-acetamid g (0,12 mól) N-(5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)-acetamid 120 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 3,90 g (0,13 mól) 80%-os nátrium-hidridet adunk részletekben, 45 perc alatt, és az elegyet addig keverjük, amíg a hidrogénfejlödés megszűnik, amit egy buborékoltató segítségével érzékelünk. Ekkor 18 g (0,15 mól) 4-fluorbenzonitrilt (Aldrich) adunk az oldathoz, és 90 °C-on. nitrogén alatt 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk, 500 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kis térfogatú metilén-kloridban szilikagél oszlopra visszük, és etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyével eluáljuk. így 13,4 g N-(4-cianofenil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-lnaftil)-acetamidoi különítünk el.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,55-1,85 (m,

4H, CH₂-k); 1,96 (s, 3H, CHJ; 2,10-2,32 (m, IH,

Ar, CHJ; 2,47-2,66 (m, IH. Ar CHJ; 2,76-2.88 (m, 2H, Ar CHJ; 7,06 (dd, J = 7 és 2 Hz, 1H, Ar);

7,13-7,29 (m, 2H, Ar); 7,40 (d, J = 9 Hz. 2H, Ar);

7,55 (d,J = 9Hz, 2H, Ar).

Elemanalízis a Ci₉H,₈N₂O összegképlet alapján: számított: C: 77,16%; H: 6,34%; N:9,47%;

talált: C: 77,08%; H: 6,12%; N:9,51%.

C) N-(4-Ciano-feiiil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)-2,2,2-trifluor-acetamid

13,4 g (45,3 mmol) N-(4-ciano-fenil)-N-(5,6,7,8tetrahidro-l-naftil)-acetamid 100 ml etanollal és 11 ml

N nátrium-hidroxiddal készült oldatát visszafolyatás

HU 211 265 A9 közben 25 percig forraljuk, majd ecetsavval megsavanyítjuk, és vákuumban pároljuk. A maradékot 200 ml dietil-éterben felvesszük, 30 ml vízzel mossuk és kálium-karbonáton szárítjuk. Az oldathoz 25 ml (0,18 mól) trifluor-ecetsavanhidridet (Aldrich) adunk óvatosan, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban kb. 100 ml-re bepároljuk, még 20 ml (0,14 mól) trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá, 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietiléter és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A termék az oldat bepárlása közben kristályosodik. A szilárd anyagot kiszűrjük, hexánnal mossuk, majd csökkentett nyomáson 95 ’C-on szárítjuk. így 10,7 g N-(4-ciano-fenil)-N-(5,6,7,8-tetra-hidro-l-naftil)-2,2,2-trifluor-acetamidot kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,60-1,85 (m.

4H. CHj-k); 2,01-2,21 (m, 1H, ArCHJ; 2,55-2,73 (m, 1H, Ar CHJ; 2,73-2,86 (m, 2H, Ar CH₂);

7.10-7,29 (m, 3H, Ar); 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar);

7,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar).

Elemanalízis a C₁₉H|₅F₃N₂O összegképlet alapján: számított: C: 66,27%; H: 4,39%; N: 8,14%;

talált: C: 66,35%; H: 4,40%; N: 8,07%.

£>) N-t4-Ciaiio-fenil)-N-(7,8-dihidroxi-Í-naftiI)2.2,2-lrifluor-acetamid

10,7 g (31,1 mmol) N-(4-ciano-fenil)-N-(5,6,7,8tetrahidro-l-naftil)-2,2,2-trifluor-acetamid, 6,6 g (37 mmol) N-brúm-szukcinimid és 200 mg (1,2 mmol) azobisz(izobutironitril) 300 ml szén-tetrakloriddal készült oldatát nitrogén alatt, visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk. Lehűtés után az elegyet szűrjük, vákuumban kb. 25 ml-re bepároljuk, és szilikagél oszlopra visszük. A terméket etil-acetát és hexán 1:10 térfogatarányú elegyével eluáljuk, így 10,7 g benzil-bromidot kapunk. A bromid és 5,0 g (68 mmol) lítium-karbonát 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogén alatt. 3 órán át 110-120 ’C-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 ml metilén-kloridban felvesszük. és 50 ml vízzel mossuk. A vizes fázist elválasztjuk. 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és azután az egyesített szerves oldatokat kevés vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:13 lérfogatarányú elegyét használjuk. így 4,3 g N-(4-ciano-fenil)-N-(7,8-dihidro-1 -naftil)-2,2,2-trifluor-acetamidot és a megfelelő 5,6-dihidro-izomert kapjuk az NMR alapján 3:1 arányban.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 2,10-2,46 (m,

3H, CHJ; 2,63-2,89 (m, 1H, CHJ; 6,03-6,22 (m,

1H, CH), 6,41 (dt, J= 10 és 2 Hz, 0.25H, CH); 6,48 (dt, J = 10 és 2 Hz, 0,75H, CH); 7,08-7,33 (m, 3H,

Ar); 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,64 (d, J = 9 Hz,

2H, Ar).

Elemanalízis a C|₉H_I3F₃N₂O összegképlet alapján: számított: C: 66,67%; H: 3,83%; N: 8,18%;

talált: C: 66,55%; H: 3,86%; N: 8,10%.

E) N-(4-Ciano-fenil)-2,2,2-trifluor-N-(lb,2,3,7atetrahidronaft 11,2-b]oxirén-4-il)-acetamid

4,3 g (13 mmol) N-(4-ciano-fenil)-N-(7,8-dihidro-l-naftil)-2,2,2-trifluor-acetamid és a megfelelő

5,6-dihidroizomer 3:1 arányú keverékét és 4,0 g (19 mmol) 80-85%-os meta-klór-perbenzoesavat (Aldrich) 60 ml metilcn-kloridban oldunk, és az oldatot 50 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 2 x 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, káliumkarbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az epoxid izomereket szilikagélen kromatográfiásan elválasztjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 7:13tól 9:11-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. A feldúsult izomert dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az anyalúgot a kromatografálás során kapott néhány vegyes frakcióval egyesítjük, és az eljárást ismételve tisztítjuk. Az egyesített szilárd anyagot nagy vákuumban szárítva 2,8 g N-(4-cianofenil)-2,2,2-trifluor-N-(la.2,3,7a-tetrahidronaft|l,2b]-oxirén-4-il)-acetamidot kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,69 (dt, J = és 5 Hz, 1H, CHJ: 2,03-2,25 (m, 1H, CHj;

2,31-2,69 (m, 2H, CHJ; 3,70-3,78 (m, 1H, OCH):

3,90 (d, J = 4 Hz, 1H, OCH); 7,29-7,42 (m, 4H,

Ar); 7,50-7,60 (1H, Ar); 7,63 (d, J = 9 Hz. 2H, Ar).

Elemanalízis aCi₉H|₃F₃N₂O₂ összegképlet alapján: számított: C: 63,69%; ' ' H:3,66%; N:7,82%;

talált: C: 63,70%; H: 3,66%; N:7,76%.

F) N-(4-Ciano-feni! )-2,2,2-tiiflitor-N-( 5,6,7,8-tetrahidro-6-oxo-l-naftil)-acetanud

2,8 g (7,8 mmol) N-(4-ciano-fenil)-2,2,2-trifluorN-( la,2,3,7b-tetrahidronaft[ 1,2-b]oxirén-4-il)-acetamid 80 ml dietil-éterrel készült oldatához 2,0 ml (16 mmol) bór-trifluorid-éterátol adunk, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük. 1 és 3 órás keverés után a szuszpenziót 80, illetve 40 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és 2 és 4 óra elteltével további 2x 1,0 ml (16 mmol) bór-trifluorid-éterátol adunk az elegyhez, amelyet azután egy éjszakán át keverünk. A keverés befejezése után lassan 70 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk a reakcióelegyhez, és a vizes fázist elválasztjuk, majd 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 2:3-tól 1:1-ig változó lérfogatarányú elegyét használjuk, Így 1,17 g N-(4-cianofenil)-2,2,2-trifluor-N-(5,6,7,8-tetrahidro-6-oxo-l-naftil)-acetamidot kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 2,44 (t, J = 7

Hz, 2H, CHJ; 2,69 (dt, J = 16 és 7 Hz, 1H, CH,);

3,03 (dt, J = 16 és 6 Hz, 1H, CHJ; 3,63 (erősen csatolt AB pár, 2H, C⁵HJ; 7,25-7,45 (ni. 5H, Ar); 7,67 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar).

Elemanalízis aC|₉H_l3F₃N₂O, összegképlet alapján:

számítolt; C: 63,69%; ' ’ H: 3,66%; N: 7,82%:

talált: C: 63,75%; H: 3,72%; N: 7,74%,

HU 211 265 A9

C) Metil-5-[N-(4-ciano-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamidol-3,4-dihidro-2-hidmxi-l-naftalin-karboxilát 1,17 g (3,27 mmol) N-(4-ciano-fenil)-2,2,2-trifluorN-(5,6,7,8-tetrahidro-6-oxo-l-naftil)-acetamid 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogénatmoszférában, 15 perc alatt 0,30 g (10 mmol) 80%-os nátrium-hidrid (Aldrich), 1,5 ml (19 mmol) metil-ciano-formiát (Aldrich) és 15 ml tetrahidro-furán kevert szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 0,7 ml (12 mmol) ecetsavval leállítjuk. Az oldatot vákuumban 3 g szilikagélre pároljuk, és az abszorbeált anyagot 30 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 1:4-től 1:3-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,64 g metil-5-[N-(4-ciano-feniI)-2,2,2-trifluoracetamido]-3,4-dihidro-2-hidroxi-l-naftalin-karboxilátot kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d„, 200 MHz), delta: 2,5-2,9 (m, 4H, CHjCHi); 3,93 (s, 3H, CH,); 7,10 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,32 (t. J = 8 Hz, IH, Ar); 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7.64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7.82 (d, J = 8 Hz. IH. Ar); 13.35 (s, IH, OH).

Elemanalízis a C₂|H|₅F₃N₂O₄ összegképlet alapján:

számított: C: 60,58%; H: 3,63%; N: 6,73%;

talált: C: 60,66%; H: 3,66%; N: 6,68%.

Hl N-l7-(4-Ciano-ani!ino)-],l-dihidiv-I-oxo-benZolf]kinazolin-3-il]-pi\álainid

0.28 g (12 mmol) nátriumból és 6 ml etanolból előállított nátrium-etaxid-oldathoz 1,2 g (12 mmol) guanidin-hidrokloridot adunk, és az elegyet keverés közben gyorsan forrásig melegítjük. Ezután 0,63 g (1,5 mmol) melil-5-[N-(4-ciano-fenil )-2,2,2-trifl uor-acetamido]3,4-dihidro-2-hidroxi-l-naftalin-karboxilál 6 ml etanollal készült oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet nitrogén alatt keverjük és visszafolyatás közben 18 órán át forraljuk Az oldatot 50 ml vízzel hígítjuk, ecetsavval semlegesítjük, és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson 110 ’C-on szárítjuk. A szilárd anyagot 10 ml piválsavanhidridban kb. 5 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd nagy vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. A szilárd terméket dietil-éterből átkristályosítjuk, a zagyot hexánnal hígítjuk, szűrjük, és a szilárd anyagot 100 C-on csökkentett nyomáson szárítjuk, így 0,48 g N-[7-(ciano-anilino)-1,2,5,6-tetrahidro-loxo-benzo[fJ-kinazolin-3-il]-piválamidot kapunk. 'H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,23 (s, 9H, terc-butil); 2,67 (s, 4H, Ar CH₂-k); 6,68 (d, J = 9 Hz, 2H. Ar); 7,10 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,26 (t, J = 8 Hz. IH. Ar); 7,50 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,38 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 8,53 (s, IH, C⁷-NH); 11,28 (széles s, IH. N²H); 12,16 (széles s, IH, C³-NH). 0,15 g piválamidot és 70 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort 5 ml diglimben keverünk és nitrogén alatt 10 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az 5. és 9. órában 0,5-0.5 ml (4,9 mmol) piválsavanhidridet adunk az elegyhez. A reakció befejezése után az elegyel 15 ml diglimmel hígítjuk, még forrón celiten át szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 g szilikagélen etil-acetát és metilén-klorid 1:9 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük és csökkentett nyomáson 90 ’C-on szárítjuk, így 86 mg N-[7-(4-ciano-anilino)-l,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il]-piválamidot kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d„, 200 MHz), delta: 1,26 (s, 9H, terc-butil): 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,49-7,60 (m, 4H, Ar); 7,72 (t, J = 8 Hz, IH, Ar); 8,29 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 9,07 (s, IH, C⁷-NH); 9,61 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 11,25 (széles s, IH, N²H); 12,32 (széles s, IH, C³-NH).

Tömegspektrum (CI-CH4): 412 (Μ + 1, 100%). Elemanalízis a C₂₄H₂iN₅O₂17/100 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 69,54%; H:5.19%; N: 16,89%;

talált: C. 69,56%; H: 5,23%; N: 16.88%.

1) Dietil-N-{4-[(3-amino-l,2-díhidm-J-oxo-benzo[f]kinazolin-7-ilpamino ]-benzoil }-L-glulamát 82 mg (0,20 mmol) N-[7-(4-ciano-anilino)-1.2-dihidro-l-oxo-benzo[fJkinazolin-3-il-piválamid 1 ml etanollal és 4 ml 1 N nátrium-hidroxiddal készüli szuszpenzióját nitrogén alatt egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, tömény sósavval pH 3-ra savanyítjuk, a képződött szuszpenziót 30 percig keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és csökkentett nyomáson 120 ‘C-on szárítjuk, így 4-[(3-amino-l,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin7-il)-amino]-benzoesavat kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 6,85 (d. J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,30 (s/éles s, 2H, NH₂); 7,39 (d. J = 9 Hz, IH, Ar); 7,43 (d, J = 8 Hz, IH. Ar); 7,64 (l. J = 8 Hz, IH, Ar); 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H. Ar); 8,28 (d, J =9 Hz, IH, Ar); 8,85 (s, IH. C⁷-NH); 9.44 (d. J = 9 Hz, IH, Ar); 11,5-12,9 (2H, COOH és N²H).

A fenti benzoesav, 80 mg (0,33 mmol) L-glutaminsav-dietil-észter-hidroklorid (Aldrich), 90 mg (0,20 mmol) benzotríazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfát (Richelieu Biotechnologies) és 90 mikroliter (0,64 mmol) trietil-amin 6 ml dimetil-formamiddal készüli oldalát 1 órán ál szobahőmérsékleten keverjük, majd nagy vákuumban bepároljuk. A maradékot 10-15 g szilikagélen három alkalommal kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid elegyét használjuk. A szilárd terméket etanolban oldjuk, kb. 5 ml vizet adunk az oldathoz, az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük, majd vízzel mossuk és nagy vákuumban szárítjuk. így 35 mg díetil-N-{4-[(3-amino-l,2-dihidro-l-oxo-benzo-[f|kinazolin-7-iI)-aminoJbenzoil]-L-glulamátot kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,14 (t, J = 7

Hz, 3H, CH₃); 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃); 1,852,15 (m, 2H, glu CH₂); 2,40 (t, J = 7 Hz, 2H, glu

CH₂); 4,03 (t, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 4,08 (q,

J =7 Hz, 2H, észter CH₂); 4,30-4.45 (m, IH. glu

HU 211 265 A9

CH); 6,63 (széles s, 2H, NH₂); 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,29 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,35 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,56 (t, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,18 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8,36 (d, J =7 Hz, IH, glu NH); 8,64 (s, IH, C⁷-NH); 9,45 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 11,22 (széles s, 1H,N²H).

Tómegspektrum (CI-CH₄): 532 (M+l, 62,5%). Elemanalízis a C₂₈H₂₉N₅O₆H₂O összegképlet alapján;

számított: C: 61.19%; H;5,69%; N: 12,74%;

talált: C: 61,20%; H: 5,44%; N: 12,68%.

Ji Dietil-N-/4-[(3-amino-i,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzolf]kinazoIin-7-il)-amino]-benzoil}-L-glutamát 0,10 g (0,24 mmol) N-[7-(4-ciano-anilino)-l,2,5,6tetrahidro-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-3-il]-piválamidból a fentiekhez hasonlóan eljárva 0,061 g (46%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz), delta: 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, CH,); 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃); 1,902,16 (m, 2H. glu CH₂); 2,42 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH₂); 2,45-2,55 (m, 2H, Ar CH₂); 2,58-2,67 (m, 2H. Ar CH₂); 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH,); 4.09 (q, J = 7 Hz, 2H, észter CH₂); 4,34-4,44 (m,

1H. glu CH); 6,67 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 6,7 (széles s. 2H. NH,); 6.99 (d, J = 8 Hz, IH, Ar); 7.16 (t, J = 8 Hz. JH. Ar); 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,10 (s. IH. ArNH); 8,30 (d. J = 8 Hz. IH, Ar); 8,33 (d, J = 8 Hz, lH.gluNH); 10,92 (s, IH, N²H). Tómegspektrum (CI-CH₄): 534 (M+l, 100%). Elemanalízis a C₂₈H_3IN₅O₆· 17/20 H,O összegképlet alapján:

számított: C: 61.27%; H: 6,00%; N: 12,76%;

talált: C: 61,21%; H: 5.94%; N: 12,70%.

Af) N-{4-jt3-Aimno-l,2-dihidm-l-oxo-benzo[flkiiiaz(>liii-7-il)-aiiiino]-beiizoilj-L-glutamiiisav 31 mg (0,056 mmol) dietil-N-{4-[(3-amino-],2-dihidro-I-oxo-benzo[f]kinazolin-7-il)-amino]-benzoiI )L-glutamát 1 ml etanollal és 4 ml 0,25 N nátrium-hidroxiddal készült oldatát nitrogén alatt, szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldatot azután 1 N sósavval pH 3-ra savanyítjuk, és a képződött szuszpenziót még 15 percig keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és nagy vákuumban szárítjuk. így 27 mg N-{4-[(3-amino-l,2-dihidro- l-oxo-benzo[f]ki nazol in7-i])-amino]-benzoil)-L-glutamÍnsavat kapunk. Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta; 1,79-2,16 (m,

2H, glu CH₂); 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH₂); 4,274,41 (m, IH, glu CH); 6,55 (széles s, 2H, NH₂); 6,85 (d, J = 9 Hz. 2H, Ar); 7.27 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 7,34 (d, J = 7 Hz, IH, Ar); 7,55 (t, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,72 (d. J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,16 (d, J = 9 Hz, IH, Ar); 8,24 (d, J = 8 Hz, IH. glu NH); 8.62 (s, IH, C’-NH 9,45 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 11,13 (széles s, 2H, N²H); 12,31 (széles s, 2H, COOH-k).

Elemanalízis a ^₄Η₂₁Ν₅Ο₆·5/4 H₂O összegképlet alapján:

számítolt: C: 57,89%; H: 4,76%; N: 14,06%;

talált: C: 57.93%; H: 4,73%; N: 13,99%.

L) N-l4-[(3-Amino-I,2,5,6-tetrahidro-]-oxo-benzo[f)kinazolin-7-il)-aminoJ-benzoill-L-glutaminsav mg (0,10 mmol) dietil-N-(4-[(3-amino-l,2,5,6tetrahidro-I-oxo-benzo[f]-kinazolin-7-il)-amino]-ben zoil}-L-glutamátból az előzőekben leírtakhoz hasonlóan eljárva 27 mg (52%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 1,78-2,16 (m,

2H, glu CH₂); 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH,);

2,40-2,54 (m, 2H, Ar CH₂); 2,54-2,67 (m, 2H, Ar

CH₂); 4,27-4,43 (m, IH, glu CH); 6,65 (átfedő széles s, 2H, NH₂ és d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 6,97 (dd. J = 8 és 1 Hz, IH, Ar); 7,14 (t, J = 8 Hz, IH, Ar); 7,68 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,07 (s, IH, Ar NH); 8,19 (d, J = 8 Hz, IH, glu NH); 8,27 (dd, J = 8 és 1 Hz, IH, Ar); 10,90 (széles s, IH, N²H); 12,30 (széles s, 2H, COOH-k).

Elemanalízis a C₂₄H₂₃N₅O₆-8/5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 56,94%; H: 5.22%; N: 13.83%;

talált: C: 56,96%; H:5,21%; N: 13.86%.

40. példa

3-Ainirw-9-klór-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolinl(2H)-on-hidmklorid

4,0 g l,3-diamino-9-klór-5.6-dihidro-kinazolint [A. Rosowsky és munkatársai, J. Heterocyclic Chem. 9. 263 (1972)] 400 ml 6 mólos sósavval 2,5 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldatból szűréssel eltávolítjuk a cím szerinti vegyület 1 -amino-3-oxo-izomerjét (0,6 g) és a szűrletet még 1,5 órán át forraljuk. A lehűtött reakcióelegyből a terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, tömege 0,508 g.

'H-NMR (DMSO-d₆, 250 MHz), delta: 2,82 (m, 4H.

CH₂); 4,0 (nagyon széles s, IH); 7,26 (m. 2H, Ar);

8,27 (széles s, 2H, NH₂); 8,38 (s, IH, Ar).

Elemanalízis a C₎₂H_i0C1N₃O HCI összegképlet alapján:

számított: C: 50.72%; H: 3,90%; Ν: 14,59%:

talált: C: 50.56%; H: 4,04%; Ν: 14,51%.

3-Amino-5,6-dihidro-8-nietoxi-benzojf]kinaz<jliiiJ(2H)-on-hídroklarid

A cím szerinti vegyületet szintén a megfelelő diaminból [A. Rosowsky és munkatársai, J. Heterocyclic Chem. 9 263 (1972) állítjuk elő 9,5%-os hozammal, lényegében a fentiekhez hasonló eljárással.

‘H-NMR (DMSO-d₆, 250 MHz), delta: 2.77 (m, 4H,

CH₂); 3,76 (s, 3H, OCH₃); 6,81 (m, IH); 8,27 (m.

2H); 8,10 (széles s, IH).

Tömegspektrum (El): 243 (M+l, 100%).

Elemanalízis a C₁₃H₁₃N₃O₂ 11/25 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 54,27%; H: 5,21%; N: 14,61%;

talált: C: 54,55%; H; 5,53%; N: 14,46%.

3-Amino-5,6-dihidm- 7-metox<-be>izo[flki>iazolin](2H)-o>i-hid/vklorid

A cím szerinti vegyületet a megfelelő diaminból állítjuk elő 24,7%-os hozammal.

HU 211 265 A9 'H-NMR (DMSO-d₆, 80 MHz), delta; 2,75 (m, 4H,

CHJ; 3,80 (s, 3H, OCHJ; 7,08 (m, 2H, Ar); 8,00 (m, 1H, Ar); 8,21 (széles s, 1H, NH).

Elemanalízis a Οι₃Η,₃Ν₃0₂·ΗΟ·4/5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 53,08%; H: 5,35%; N: 14,29%;

talált: C: 52,99%; H: 5,36%; N: 14,32%.

3-Amino-5,6-dihidro-9-metoxi-benzo[f]kinazolin!(2H)-on-hidroklorid

A cím szerinti vegyületet a megfelelő diaminból állítjuk elő 15,6%-os hozammal.

'H-NMR (DMSO-d₆, 80 MHz), delta: 2,76 (m, 4H,

CHJ; 3,73 (s, 3H, OCHJ; 6,76 (dd, J = 8 és 2,5 Hz,

1H, Ar); 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,00 (d, J = 2,5

Hz. 1H, Ar); 8,19 (széles s, ΙΗ,ΝΗ).

Elemanalízis a C₎₃H]₃N₃O₂-HC1 összegképlet alapján:

számított: C: 55,82%; H: 5,04%; N: 15,02%;

talált: C: 55,67%; H: 5,09%; N: 15,03%.

41. példa

2,4-Diamino-dibenzo[f,hjkinazolin

1,0 g (5,2 mmol) 9-amino-fenantrént (Aldrich) és 0.90 g (10 mmol) nátrium-dicián-amidot 50 ml meleg ecetsavban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékletre való hűtés után 1 órán át keverjük. Ezután kb. 200 ml vízzel hígítjuk, és a pH-ját ammónium-hidroxiddal 6-ra állítjuk. Az elegyet 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, etil-acetát és metilén-klorid 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,82 g nem ciklizált adduktumot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 20 ml diglimben, nitrogén alatt keverjük, és visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A szilárd anyagot metilén-kloridban szuszpendáljuk, szűrjük és azután 15 g szilikagélen kromatografáljuk, szűrjük és azután 15 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:9 térfogatarányű elegyét használjuk. Az eluálószer vákuumban való lepárlása közben szilárd anyag válik ki, amelyet kiszűrünk, és csökkentett nyomáson 85 ’C-on szárítunk. így 0,26 g 2,4-diamino-dibenzo[f,h]kinazolint kapunk,

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 6,24 (széles s,

2H. NHJ; 6.92 (széles s, 2H, NHJ; 7,42-7,80 (m,

4H, Ar); 8.57 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H, Ar); 8,67 (d,

J = 8 Hz, 2H, Ar); 8,94 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H, Ar),

Elemanalízis a C_]6H₁₂N₄O 0,25 H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 72,57%; H:4,76%; N: 21,16%;

talált: C: 72.63%; H: 4,69%; N: 21,14%.

2-Anáno-áibenzoIf,hjkinazolin-4(3H)-on

0,2 g (0,76 mmol) 2,4-diamino-dibenzo[f,h]kinazolint 150 ml 1 N sósavban keverünk és visszafolyatás közben 24 órán ál forralunk. Ezután az elegyet ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, és a kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel és metanollal mossuk, majd 50 ml meleg metanolban szuszpendáljuk, és 20 perc elteltével szűrjük, majd csökkentett nyomáson 90 ’Con szárítjuk. A szilárd anyagot 100 ml etanolban és kb.

1,5 ml IN nátrium-hidroxid elegyében szinte teljesen feloldjuk, azután szűrjük és a szűrletet ecetsavval semlgesítjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk, és csökkentett nyomáson 90 ‘C-on szárítjuk. A szilárd anyagot 4 ml piválsavanhidriddel rövid ideig visszafolyatás közben forraljuk, az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként néhány százalék etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. A piválamidot, amelyet nem azonosítunk, 9 ml metanol és 1 ml 1 N nátrium-hidroxid elegyével készült oldatban hidrolízis céljából 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot ecelsavval semlegesítjük, és a csapadékot kiszűrjük, metanollal mossuk és 90 ’C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. így 0,10 g bézsszínű 2-amino-dibenzo[f,h]kinazolin-4(3H)-ont kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), delta: 6,69 (széles s.

2H, NHJ; 7,47-7,84 (m, 4H, Ar); 8,66-8,80 (m,

2H, Ar); 8,96 (dd, J = 8 és 1 Hz, 1H, Ar); 9,75-9,83 (m, 1H, Ar); 11,26 (széless, ΙΗ,ΝΗ).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 262 (M + l, 100%).

Elemanalízis a C₎₆H||N₃O összegképlet alapján; számított: C: 73,55%; ' H: 4,24%; N: 16,08%;

talált: C: 73,52%; H: 4,27%; N: 16,03%.

Biológiai vizsgálati adatok

A találmány szerinti vegyületek daganatellenes hatásának értékelésére használt eljárásokat az alábbiakban ismertetjük.

Timidilát szintáz gátlása

SV40-transzformál( humán fibroblaszt sejtből származó humán timidilát szintázt (TS) Escherichia coli-ba klónoztunk (I. Dev és W. Dallas, személyes közlés), és a fehérjét affinitási kromatográfiás eljárással (Rode, W„ Scanlon, K. J„ Hyhes, J. B. Bertino, J.R., J. Bioi, Chem. 254, 1979, 11538) addig tisztítottunk, amíg homogén anyagot kaptunk.

Az enzimeket megvizsgáltuk, és a különböző vegyületeknek az enzimekre gyakorolt gátló hatásának mértékét Róbert (Biochemistry, 5, 1966, 3546) módszerének Dev és munkatársai által módosított változata szerint (J. Bioi. Chem. 264, 1989, 19131), a trícium felszabadulás mérésén alapuló eljárással határoztuk meg.

A daganatsejtek növekedésének gátlása

A meghatározást a korábban már leírt (Patil, S. D., Jones, C., Nair, M. G. Galivan, J., Maley, F., Kisliuk, R. L., Gaumont, Y., Duch, D. és Ferone, R., J. Med. Chem. 32, 1989, 1284), és az alábbiak szerint módosított eljárással végeztük.

Sejtek és táptalajok

SW480 és WiDr vastagbél adenokarcinóma, MCF7 mell adenokarcinóma, A427 tüdőkarcinóma és

MOLT-4 T-sejt leukémia sejteket használtunk a vegyületek első vizsgálatához. A WiDr és MOLT-4 sejteket

RPMI 1640 táptalajon növesztettük, amely folát forrás52

HU 211 265 A9 ként fólsav helyett 10 nM kalcium-leukovorint, ezenkívül 10% dializált fötális burjúszérumot, penicillint és sztreptomicint tartalmazott. Az MCF-7, A427 és SW480 növesztéséhez a fenti táptalajt még 110 g/ml nátrium-piruváttal egészítettük ki.

Citoto.xikus vizsgálat

A sejtelet Perkin-Elmer Pro/pett segítségével 96 mérőhelyes lemezre vittük. Egy-egy üregbe az SW480ból 8000, az MCF-ből 10 000, a WiDr-ből 7500 és a MOLT-4-ből 12 500 sejtet mértünk, mindegyiket 150 mikroliter tápközegben. A vizsgálandó anyagok hozzáadása előtt a tenyészeteket 24 órán át 37 °C-on inkubáltuk. A vegyületeket kétszeres koncentrációban 150 mikroliter tápközegben adtuk a tenyészetekhez, és minden koncentráció esetében három párhuzamos mérést végeztünk. Amennyiben avegyületek oldására dimetil-szulfoxidot vagy etanolt használtunk, és a koncentráció meghaladta a 0,01%-ot, megfelelő kontrolokat is készítettünk. A tenyészeteket 72 órán át (az SW480-1 és az MCF-7-et 96 órán át) inkubáltuk 37 °C-on, nedvesített inkubátorban, 5% széndioxid jelenlétében. A sejtnövekedés gátlását az MTT színezék redukciós vizsgálattal határoztuk meg.

MIT színezék redukciós vizsgálat

A standard görbe megszerkesztéséhez egy 72 órás logfázisban levő tenyészetből sejthígításokat készítettünk. A hígítási sorozat minden tagjából három párhuzamosat egy 96 mérőhelyes lemezre vittünk, és 37 °C-on 1 órán át inkubáltunk. Az MTT színezéket [3(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromidot] 5 mg/ml koncentrációban PBS-ben oldottuk, és 30 másodpercig s/.onikáltuk. A Perkin Elmer Pro/pettel a standard görbe készítéséhez használt, és a vizsgálandó anyagokat tartalmazó lemezek üregeiből 200-200 mikroliter közeget eltávolítottunk, és helyettük 100100 mikroliter MTT oldatot mértünk be. A szuszpenziós tenyészeteket a közeg kivétele előtt 5 percig 1000 fordulat/perc mellett centrifugáltuk. A lemezeket 1 órán át 37 C-on rázóasztalon inkubáltuk. Az inkubálás után az üregekből 100-100 mikroliter közeget vettünk ki, és minden mintához 100-100 mikroliter dimetil-szulfoxidot adtunk. A lemezeket megközelítőleg 10 másodpercig szonikáltuk, hogy a kivált formazán színezék feloldódjon. Minden mérőhely abszorbanciáját Titertek Multiscan MC microtiler lemez leolvasó segítségével 570 nm-en mértük, a 750 nm hullámhosszt alkalmazva referenciaként. Az adatokat Mariachi Seed-2 programmal gyűjtöttük, és egy IBM-Αι és Lotus 1-2-3 programmal tároltuk és analizáltuk.

A) Táblázat

A jelen találmány szerinti vegyületek emlős timidilát szintáz enzimet gátló hatására vonatkozó adatai.

A következő vegyületek az emlős enzimekkel szemben 1 és 300 mikromól közötti Ijo értékkel rendelkeznek:

3-amino-9-klór-5.6-dihidro-benzo[f]kinazolin-1 (2H)on'

3.9- diamino-5,6-dihidro-benzo[f]kinazohn-l(2H)-on* 3-amino-9-etoxi-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-1 (2H) on*

3-amino-N,N-dietil-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxo- benzo[f]kinazolin-9-il-szulfonamid*

3-amino-7-fluor-5,6-dihidro-benzo[ f]kinazolin-l(2H)· on*

3-amino-5,6-dihidro-7-jód-benzo[f|kinazolin-l(2H)on*

3.8- diamino-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on* 3-amino-1,2,5,6-tetrahidro-l-oxo-benzo[f] kinazolinl(2H)-on*

3-amino-5,6-dihidro-6,6-dimetil-benzo[f]kinazolinl(2H)-on*

3-amino-8-klór-5,6-dihidro-6-metil- benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

3-amino-9-bróm-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-l(2H) on*

3-amino-5,6-dihidro-9-hidroxi-benzo[f|kinazolinl(2H)-on*

3-amino-5,6-dihidro-9-(metil-tio)-benzo[f]kinazolinl(2H)-on*

3-amino-5,6-dihidro-7-metil-benzo[f]kinazolm-1 (2H) on*

3-amino-5,6-dihidro-8-nitro-benzo[f]kinazolin-l(2H)on*

3-amino-8-bróm-5,6-dihidro-benzo[f|kinazolin-l(2H) on*

3-amino-8,9-diklór-5,6-benzo[f|kinazolin-1 (2H )-on* 3-amino-9-bróm-5,6-dihidro-8-nitro-benzo[f|kinazolin-l(2H)-on*

3-amino-9-fluor-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-1 (2H)on'

3-amino-9-etinil-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-l(2H) on*

3-amino-9-(etin-tio)-5,6-dihidro-benzo[f]kinazoiinl(2H)-on*

3-amino-5,6-dihidro-6-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)· on’

3-amino-7-bróm-5,6-dihidro-benzo[f|kinazolin-l(2H)-on' 3-amino-8-fluor-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-1 (2H )-on‘ 3-amino-5,6-dihidro-7,9-dimetil-benzo[f]kinazolinl(2H)-on*

3.8- diamino-9-bróm-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolinl(2H)-on*

3-amino-8-bróm-N,N-dietil-1,2,5,6-tetrahidro-benzo[f]kinazolin-9-szulfonamid*

3-amino-6-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

3-amino-7-bróm-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

3-amino-9-metoxi-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

3.8- diamino-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

3.10- diamino-benzo[f]kinazolin- l(2H)-on* 3-amino-7,9-dimetil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on' 3-amino-8-bróm-9-nitro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on* 3-amino-8-fluor-10-nitro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on' 3-amino-8-bróm-7-nitro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

3.10- diamino-8-fluor-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on* 3-amino-9-bróm-8-nitro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on'

3,7-diamino-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on‘ 3-amino-8-fIuor-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

HU 211 265 A9

3-amino-7-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on* 3-amino-7-jód-benzo[f|kinazolin-l(2H)-on* 3-amino-6-(metoxi-metil)-benzo[f]kinazolin-1 (2H)on

3.7- diamino-8-bróm-benzo[f|kinazolin-l(2H)-on‘ 3-amino-8-fluor-7-nitro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on* 3-amino-8-klór-6-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

3,8.10-triamino-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on’ 3-amino-8-bróm-N,N-dietil-1,2-dihidro-1 -oxo- benzo[f]kinazolin-9-szulfonamid*

3-amino-6-(hidroxi-metil)-benzo[f|kinazolin-1 (2H)on’

3-amino-7-fluor-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

3-amino-8-klór-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

3-amino-9-etoxi-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on’

3-amino- 10-nitro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

2- amino-dibenzo[f,h]kinazolin-4(3H)-on*

3- amino-8,10-dinitro-benzo[f]kinazolin-1 (2H)-on*

3.8- diamino-7,9-dibróm-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on* 3-amino-7-klór-benzo[f]ki nazol in-1 (2H)-on* 3-amino-9-(etil-tio)-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on* 3-amino-N.N-dimetil-1,2-dihidro-1 -oxo- benzo[f]kinazolin-9-szulfonamid*

9-klór-5,6-dihidro-3-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

1.2.5.6- tetrahidro-3-metil-1-oxo- benzo[f]kinazolin-9szulfonil-klorid

1.2.5.6- tetrahidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9szulfonamid’

9-bróm-5,6-dihidro-3-melil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on* N.N-dietil-1,2,5.6-tetrahidro-3-metiI-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-szulfonamid‘

5.6- dihidro-9-jód-3-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on* 9-fluor-5,6-dihidro-3-metil-benzo[f|kinazolin-l(2H)-on*

5.6- dihidro-9-jód-3-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

1.2.5.6- tetrahidro-N.N,3-trimetil-benzo[f]kinazolin-9szulfonamid

7-klór-5.6-dihidro-3-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

7-klór-3-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on’

9-fluor-3-metil-benzo[f|kinazolin-l(2H)-on*

7-jód-3-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

N- (4- {metil-[( 1,2,5.6-tetrahidro-3-metil-1 -oxo- benzo[f]kinazolin-9-il)-szulfonil]-amino)-benzoil }-L-glutaminsav*

N-[4-[3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-benzo[f]kinazolin7-il)-amino]-benzoil)-L-glutaminsav*

N- {4- {[(3-amino-1,2,5,6-tetrahidro-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-8-il)-szulfinil]-2-(propinil-amino)-benzolil)glutaminsav*

N-[4-[(3-amino-9-bróm-l,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-8-il)-szulfonamidol]-benzoil}-L-glutaminsav’

N-(4-[(l,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f)kinazolin-7il-szulfonamidJ-benzoil(-L-glutaminsav'

3- metil-9-[(4-nitro-anilino)-metil)-benzo[f]kinazolinl(2H)-on

4- [[(l,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9il)-metil]-amino} -benzonitril’ 9-[(2-fluor-anilino)-metil]-3-metil-benzo[f]kinazolinl(2H)-on*

9-[(3,4-difluor-anilino)-metil]-3-metil-benzo[r|kinazohn-l(2H)-on’

4-[(l,2,-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-iloxi]-benzonitril*

4- {4- {[(1,2,-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin9-il-)-karbonil]-amino}-benzoil)-L-glutaminsav’

N- {4-{ [(1,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin8- il)-metil]-amino) -benzoil} -L-glutaminsav

A következő vegyületek I_w értéke 1 mikromólnál kisebb: 3-amino-5,6-dihidro-9-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on 3-amino-9-klór-5,6-dihidro-6-metil-benzo[flkinazolinl(2H)-on*

3-amino-5,6-dihidro-9-jód -benzo[f]kinazolin-l(2H)-on* 3-amino-9-klór-benzo[f]kinazolin-1 (2H)-on* 3-amino-9-etil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on’

3,10-diamino-9-bróm-benzo[f]kinazolin-1 (2H)-on* 3-amino-9-etil-hidroxi-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on 3-amino-9-[(4-acetil-anilino)-metil]-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

3-amino-9-bróm-benzo[f]kina zolin-l(2H)-on’ 3-amino-9-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

3.8- diamino-9-bróm-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on’ 3-amino-9-(metil-tio)-benzo[flkinazolin-l(2H)-on*

3.9- diamino-benzo[f|kinazolin-l(2H)-on*

3-amino-9-fluor-benzo[f|kinazolin-l(2H)-on* 3-amino-9-jód-benzo[f]kinazolin-1 (2H)-on‘ 3-amino-9-elil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on* 3-amino-9-klór-6-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on* 3-amino-8,9-diklőr-benzo[f|kinazolin-l(2H)-on*

3- amino-9-bróm-10-nitro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on’

4- {[(3-amino-1,2-dihidro-1 -oxo-benzo[f[kinazolin-9il)-amino]-szulfonil [-benzoesav*

4' -fluor-1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f)kinazolin-9-szulfonanilid’

1.2,5,6-tetrahidro-3-metil-4’-nitro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-szulfonanilid*

4-[(l,2,5,6-tetrahidro-3-metíl-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-szulfonamido]-benzomid‘

4’-acetil-1,2,5,6-te trahidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-szulfonanilid*

9- klór-3-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on* 9-bróm-3-metil-benzo[f]kinazolin-1 (2H)-on* 9-jód-3-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

N- {4-[(3-amino-1,2,5,6-tetrahidro-1 -oxo-benzo[f)kinazolin-9-il)-szulfonamido]-benzoil}-L-glutaminsav* N- (4- [ [(3-amino-8-bróm-1,2,5,6-tetrahidro-1 -oxobenzo[f]kinazolin-9-il)-szulfonil]-amino}-benzoil}-Lglutaminsav’

N-{ 4- {[(3-amino-1,2,5,6-tetrahidro-1 -oxo-benzo[f|kinazolin-8-il)-szulfonil]-amino} -benzoil) -L-glutaminsav’

N- j 4-[( 1,2,5,6-tetrahidro-3-metiI-1 -oxo-benzo[f] kinazolin-9-il)-szulfonamido]-benzoil)-L-glutaminsav*

N- (4-( [(3-amino-1,2-dihidro-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino)-benzoil)-L-glutaminsav’ N-[4-([(l,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin9-il)-metil]-amino) -benzoil}-L-glutaminsav* (S)-2- (5-{ [(1,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin9-il)-metil]-amino) -1 -oxo-2-izoindolinil) -glutársav’

N- (4-[(3-amino-l ,2-dihidro-1 -oxo-benzo[f]kinazolin7-il)-amino]-benzoil}-L-glutaminsav*

N- (4-( [(1,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin9-il )-metil]-metil-amino} -benzoil) -L-glutaminsav’

HU 211 265 A9

Ν- {4- [(1,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f|kinazolin-9il-meloxi]-benzoil) -L-glutam insav’

N- {4- ([(3-amino-1,2-dihidro- l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-amino]-szulfonil}-benzoil}-L-glutaminsav' N-(4-[(l,2-dihidro-3-metil-]-oxo-benzo[f|kinazolin-9il)-szulfonamido]-benzoil}-L-glutaminsav*

N- {4- {[(1,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f)kinazolin9-il)-metil]-ami no) -2-fluor-benzoil) -L-glutaminsav*

3- metil-9-{[(l-oxo-5-indanil)-amino]-metil)-benzo[f|kinazolin-l(2H)-on*

4- {[(1,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9il )-metil]-amino} -benzoesav’

3- metil-9-(anilino-metil)-benzo[f]kinazolin-1 (2H)-on‘ 9-[(3-klór-anilino)-metil]-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on’ (S )-2- (5-)[(1,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-metil-aminoj-l-oxo-2-izoindolinil}glutársav’ (RS)-2- (2- {4- {[(1,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino)-fenil}-2-oxo-etil)-glutársav’ (E)-N-{4-[2-(l,2-dihidro-3-metil-benzo[f|kinazolin-9il)-vinil]-benzoil)-L-glutaminsav*

N-(4-[2-(1.2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin8- il)-etil]-benzoil)-L-glutaminsav’

4- j4-{[(l,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin9- il)-metil]-amino)-fenil }-4-oxo-vajsav’ dodeci 1-4-{4- {[ (1,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino)-fenil }-4-oxo-butirát*

N-[(l,2-dihidro-3-metil-1-oxo-benzo[ f] ki nazol in-9-il)metill-amino)-N-(2-hidroxi-etil)-benzamid*

B) Táblázat

Teljes aromás. (XIV) általános képletű 3-aminobenzokinazolinok daganatos sejttenyészetre vonatkozó citotixicitási adatai

Szerkezet R	Daganatos sejttenyészetre vonatkozó citotoxicitás IC50 (mikromól)
	SW480^a	Más^b
8-fluor	50	100 (D98)
7-fluor	30
7-meiil	35	53 (D98); 32 (L)
7-bróm	10	56 (D98); 28 (L)
7-jód	10

a A mérési az 5-3H-dUMP-ból történő 3H2O felszabadulással mértük. A reakcióelegy 20 mikromól a dUMP-ben (Km kb. 10 mikromól) cs 40 mikromól az 5.10-metilén-teirahidrofolátban (km kb 20-40 mikromól).

b Az emlős értékekei humán (Ί vagy borjú thymus enzimen határoztuk meg

Szerkezet R	Daganatos sejttenyészetre vonatkozó citotoxicitás IC₅₀ (mikromól)
	SW480^a	Más^b
9-fluor	10	10 (MCF-7); 7 (A427)
9-klór	3
9-bróm	10	30 (D98); 2.5 (L)
9-jód	5
9-metoxi	20
9-metil	30	8(L)
9-etoxi	20
9-etil	20
9-etenil	6
9-etenil	20	60(D98); 18 (L)
8-amino	100	53 (D98); 40 (L)
6-(metoxi-metil)	60	74 (D98); 56 (L)
7-amino-8-bróm	20
7-amino-8-fluor	30
7-nitro-8-fluor	30	2O(D98): 14 (L)
5,6-benzo	4
8-fluor-10-nitro	50
6-metil-9-klór	2
7-nitro-8-bróm	25
8,9-diklór	20	50(D98): 45 (L)
8-fluor-10-amino	70
8-amino-9-bróm	15
8-nitro-9-bróm	2,5
8-bróm-9-(dietil- amino-szulfonil)	2,5
9-bróm-10-nitro	20
9-bróm-10-amino	30
7-klór	25	60(D98);46 (L)
9-hidroxi	40
9-amino	80
9-(dietil-amino- szulfonil)	15
9-(4-acetil-fenil)- amino-metil	0,045	0,03 (MCF-7)

a SW480 humán vastagbél adenokarcínóma:

b MCF-7 humán mell adenokarcinóma. A-427 tűdőkarcinöina. Dys humán csontvelő sejtvonal: L-egér íibroblaszi sejtvonal

C) Táblázat (XV) általános képletű 2-amino-5,6-dihidrobenzokinazolinok daganatos sejttenyészetre vonatkozó citotoxicilási adatai

HU 211 265 A9

Szerkezet R	Daganatos sejttenyészetre vonatkozó citotoxicitás IC50 (mikrontól)
	SW480²	Más^b
9-fluor	80	9O(D98); 30 (L)
9-klór	25	25 (L)
9-brőm	25	12,5 (L)
9-jód	15	20 (MCF-7); 10 (A-427)
9-etinil	35
9-metoxi	25	70 (D98);3,3(L)
9-eloxi	70	58 (D98); 40(L)
9-imetil-tio)	60	46 (L)
9-(etil-tio)	40	54 (D98); 33(L)
9-(dieü]-amino- szulfoniJ)	30
8-(dipropargil- amino-szulíonil)	60
8-tluor	80
8.9-diklór	24	10 (MCF-7); 43 (D98): 19 (L)
7,8-benzo	30	50 (D98); 14 (L)
8-niiro-9-bróm	12
8-amino-9-bróm	15
8-bróm-9-(N,N- dielil-szulfonami- do)	7,5

a SW480 humán vastagbél adenokarcinóma b .MCF-7 humán mell adenokarcinóma: A-427 tiidőkarcinóma: D98 humán csontvelő sejtvona); L-egér fibroblaszt sejtvonal

D) Táblázat (XVI) általános képletű 3-metíl-5,6-dihidrobenzokinazolinok daganatos sejttenyészetre vonatkozó citotoxicitási adatai

Szerkezet R	Daganatos sejttenyészetre vonatkozó citotoxicitás ICso (mikromól)
	SW480^a	Más^b
9-bróm	65
9-jód	25	70 (D98); 80 (L)
9-(4-nitro-fenil- amino-szulfonil)	30
9-(4-acetil-fenil- amino-szulfonil)	8
9-(4-fluor-fenil- amino-szulfonil)	25
9-(4-karbonil-fe- nil-amino-szulfo- nil)	80
7-bróm	50
7-jód	80	45 (D98); 50 (L)
8-nitro	100	52 (D98); 52 (L)
8-bróm	65

a SW480 humán vastagbél adenokarcinóma:

b D98 humán csontvelő sejtvonal; L-egér fibroblaszt scjtvonal

E) Táblázat (XVII) általános képletű teljes aromás 3-metil-benzokinazolinok daganatos sejttenyészetre vonatkozó citotoxicitási adatai

Szerkezet R	Daganatos sejttenyészetre vonatkozó citotoxicitás ICjq (mikromól)
	SW480³	Más^b
9-fluor	100	72 (D98); 50 (L)
9-klór	10	82 (D98); 80 (L)
9-bróm	6	68 (L)
7-klór	50	50 (D98): 84 (L)
7-bróm	50
7-jód	50
8-fluor	15	68 (DOS)
8-bróm	30
9-(4-nitro-fenilamino-metil)	0,4
9-(4-ciano-fenii- amino-metil)	0,03
9-(feni)-amino-me- til)	7,0

HU 211 265 A9

Szerkezei R	Daganatos sejttenyészetre vonatkozó citotoxicitás lC₅o (mikromól)
	SW480^a	Más^b
9-<4-metoxi-fenil- amino-metil)	n.a.
9-(3-klór-fenii- amino-metil)	n.a.
9-(2-fluor-fenil- amino-metil)	n.a.
9-(3.4-difluor-fe- nil-amino-metil)	n.a.
9-(l-oxo-5-inda- nil-amino-metil)	0,015	0,25 (D98); 0,058 (L)
9-(4-karboxi-fenil- amino-metil)	2,2
9-(4-ciano-fenil)- oxi	>10
9-CH,\'H-[4- C₆H₄CO- \|CH₂!₂CO₂H]	0,7	13,5 (D98): 8.8 (L)
9-CH,NH-\|4c₆h vöch.ch (CCHHmCÍU) CO₂H]	0,03
9-CH-.NH- <4-C₆H₄-COs-n- C,₂H_2J)	0,4
9-CH,NH-(4- C(,H₄CO- NH(CH₂,₂OH]	n.a.
9-\|CH₂NH-2,5-tíe- nil-CO- NHCH(CO,H) (CHJiCOÖHJ	0.1

a SW4S0 humán vastagbél adenukarcincnta;

b MCl·-? humán mell adenoknrcinóma:

D98 humán csontvelő sejtvonla; L-egér fibroblaszt seitvunal

F) Táblázat

Teljesen aromás (XVII) képletű benzokinazolin-pamino-benzoil-glutamátok daganatos sejttenyészetekre vonatkozó citoloxicitási adatai

R	X	Más	CCCT (μΜ) SW- 480	MCF-7
nh₂	O-CH₂NH		0,60	0,025
nh₂	7-pABAglu”		n.a.^b	8
nh₂	9-NHSO₂		>100	n.a.
nh₂	8-SO₂NH	9-Br	>50	>50
CH,	7-SO₂NH		too	50
CH,	9-SO₂NH		2,4	0,07
CH,	9-CH₂NH		0,35	0,075
CH,	9-CH₂NMe		1,5	0,018
CH,	9-CH₂NH	2’-F	0.02	0,007
CH,	9-CH₂NH	2'-CH₂NgIu^c	0,008	0,002
CH,	9-CH₂NH	2'-SNglu^d	2,0	n.a.
CH,	9-CH,O		70	7
CH,	9-CH₂NMe	2'-CH₂Nglu^c	0.5	n.a.
CH,	8-CH-.NH		>100
CH,	9-CH=CH		>100
CH,	9-CH₂CH₂		9,0
CH,	9-CONH		n.a.

a pABAglu s p-amtno-benzoil-glutamái gyök a megjelöli helyen kapcsolva b Nem vizsgált e Az aromás gyűrű 2'-helvzeie és az aminosav nitrogénje közöm meiilén gyűrű d Az aromás gyűrű 2 helyzete és az aminosav nitrogénje közötti szultid híd

G) Táblázat (XIX) általános képletű dihidro-benzokinazolin pamino-benzoil-glutamátok daganatos sejttenyészetre vonatkozó citoloxicitási adatai

R	X	Más	CCCT (μΜ) SW-480	i MCF-7 !
nh₂	9-SCHNH		7.9	0,650
NH₂	8-SO₂NH		25	n.a?
nh₂	8-SO₂N-propargyl		>50	n.a.
nh₂	9-SCHNH	8-Br	>50	n.a. j
nh₂	7-pABAglu^b		>50	n.a.
CH,	9-SCUNH		4,0	0.650
CH,	9-SO₂NMe		>50	n.a.

a Nem vizsgált b pABAglu = p-aminobenzol-gluiamái gyök. amely közvetlenül a megjelölt helyzetben kapcsolódik

HU 211 265 A9

1. Reakcíóvázlat

ΚβΟΜ

Η’ r

b'C

OH

HU 211 265 A9

2. Reakcióvázlat

3. Reakcíóvázlat

V

Ho'V'Otg Η⁺

O

H

-t

Ψ·

R

HU 211 265 A9

Injektálható oldat

Imramuszkaláris injekciós oldatot például a következő komponensekből állíthatunk elő:

(Ii általános képletű vegyület dimetil-szulfoxid szorbitán-monooleát kukoricaolaj	9.5 tömegrész 19,0 tömegrész 4.5 tömegrész 67,0 tömegrész 100,0 tömegrész
Injektálható oldat
(1) általános képletű vegyület	5,0 tömegrész
N-metil-pinOlidon	48,3 tömegrész
Tween 80	2 tömegrész
Span 80	4,7 tömegrész
Miglyol 812	40 tömegrész 100,0 tömegrész
Tabletta
(I) általános képletű vegyület	25,0 mg
tejcukor BP	48,5 mg
mikrokristályos cellulóz BP („Avicel
pH 101)	10,0 mg
kevés hidroxi-propil-csoporttal helyettesített
cellulóz BP („LHPC LH-11 ”)	10,0 mg
nátrium-keményítőglikolál BP („Explotab”) 3,0 mg
Poc idon BP(„K30)	3,0 mg
magnézium-sztearát BP	0,5 mg 100,0 mg
Orális szuszpenzió
(I) általános képletű vegyület	50 mg
Avicel RC 591	75 mg
szacharóz szirup	3,5 ml
metil-hidroxi-benzoát	5 mg
színezék	0,01% tömeg/térfogat
meggy-aroma	0,1 % térfogat/térfogat
Tween 80	0,2% térfogat/térfogat
vízzel kiegészítve	5 ml-re
Injektálható szuszpenzió
(I) általános képletű vegyület	100 mg
polivinil-pirrolidon (PVP)	170 mg
Tween 80	0,2% térfogat/térfogat
metil-hidroxi-benzoát	0,1 % tömeg/térfogat
injekciós vízzel kiegészítve	3 ml-re
Kapszula
(I) általános képletű vegyület	100 mg
keményítő 1500	150 mg
magnézium-sztearát	2,5 mg

kemény zselatin kapszulába töltve

Aeroszol szuszpenzió (I) általános képletű vegyület, steril 1,0 mg injekciós vízzel kiegészítve 10,0 ml-re

Az (1) általános képletű vegyületet az előzőleg már sterilezett injekciós vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió 10 ml-es részleteit aszeptikus körülmények közölt steril üvegampullákba töltjük, és az ampullákat az üveg megolvasztásával lezárjuk.

Aeroszol készítmény (I) általános képletű vegyület, mikronizált 1,0 mg aeroszol hajtóanyaggal kiegészítve 5,0 ml-re

A mikronizált (I) általános képletű vegyületet az aeroszol hajtóanyagban szuszpendáljuk. Ezt a szuszpenziót 5 ml-enként, nyomás alatt, előregyártott aeroszol tartályokba töltjük, a szelepnyíláson keresztül.

ínhalációs porkészítmény (I) általános képletű vegyület, mikronizált 1,0 mg tejcukor 29,0 mg

Az (I) általános képletű vegyületet eldolgozzuk és összekeverjük a tejcukorral. A kapott porkészítmény 30 mg-os részleteit kemény zselatin kapcsulákba töltjük.

Orrcseppek (1) általános képletű vegyület 100,0 mg metil-hidroxi-benzoát 10,0 mg injekciós vízzel kiegészítve 10,0 ml-re

Az (I) általános képletű vegyületet és a metil-hidroxi-benzoátot injekciós vízben diszpergáljuk. A képződött szuszpenzió 10 ml-es részleteit csepegtető üvegekbe töltjük, és az üvegeket a csepegtető feltét behelyezésével és az üveg kupakjával lezárjuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1-4 szénatomos alifás csoport, amely adott esetben -OR¹⁴ vagy -NR^I4R¹⁵ általános képletű csoporttal helyettesített, a képletben R¹⁴ és R¹⁵ jelentése azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R²-R⁵ egyike -X-Y-R¹⁶ általános képletű csoport, a képletben X jelentése -CH2-, -NR⁾⁷-, -CO- vagy -S(O)m- általános képletű csoport és m értéke 0, 1 vagy 2, R¹⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alifás csoport és Y jelentése -CH2- -NR¹⁷-, -O- vagy -S(O)m— általános képletű csoport, a képletben m' értéke 0, 1 vagy 2 és R¹⁷, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alifás csoport, azzal a megkötéssel, hogy X és Y jelentése csak akkor azonos, ha mindegyik -CH₂- csoport vagy -X-Yjelentése -0-, -NR¹⁷-, -CH=CH- vagy -N=Ncsoport, ahol R¹⁷ jelentése a fenti, R¹⁶ 1-4 szénatomos alifás csoport vagy egy 5- vagy 6-tagú aromás gyűrű, amely adott esetben egy R¹⁸ csoportot hordoz olyan helyzetben, amelyet legalább egy szénatom választ el az Y-hoz kapcsolódó szénatomtól, az 5- vagy 6-tagú gyűrű adott esetben még egy további halogénalommal helyettesített; és R^,s jelentése halogénatom, 1-X szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, cianocsoport, IX szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal helyettesített, halogénatom vagy egy -COR¹⁹ általános képletű csoport, a képletben R¹⁹ hidroxilcsoport, IX szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport. amely adott esetben egy vagy két karboxilcsoporttal, vagy annak 1-12 szénatomos észterével helyettesített vagy R¹⁹ jelentése -NR-^ÜR²¹ általános képletű csoport, a képletben R^2U és R²¹ azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatomot vagy IX szénatomos alkilcsoportot jelent, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített vagy R¹⁹ jelentése aminosavcsoport vagy annak észtere, amelyben az aminosav első nilrogénatomja az 5- vagy 6-tagú aromás csoporthoz kapcsolódhat és egy további 5- vagy 6tagú heterogyűrűs csoportot képezhet, vagy R¹⁹ jelentése 2-3 szénatomos alkiléncsoport, amely az 5vagy 6-tagú aromás gyűrűhöz kapcsolódva egy további 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkot;

R⁶ és R⁷ azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénalom, IX szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy IX szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített vagy együtt benzocsoportot képez;

azzal a megkötéssel, hogy az R²-R⁷ helyettesítők legalább egyike hidrogénalomtól eltérő jelentésű és hogy R⁴ nem metoxicsoport, amikor R¹ jelentése hidroxilcsoport vagy metilcsoport.

1. (I) általános képletű vegyület vagy sója, a képletben

.....jelentése egyszeres vagy kettős kötés;

R' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy benzilcsoporttal helyettesített;

R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatom, fenilcsoport, halogénatom, nitrocsoport,

-S(O)„R⁸ általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2 és R⁸ halogénatom vagy 1^1 szénatomos alkilcsoport vagy -NR⁹R¹⁰ általános képletű csoport, amelyben R⁹ és R^IG jelentése egyaránt hidrogénatom,

-NRR¹² általános képletű csoport, amelyben R¹¹ és R¹² jelentése azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; -OR¹⁵ általános képletű csoport, amelyben R¹³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal helyettesített;

HU 211 265 A9

2. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben a szaggatott vonal kettős kötést jelent.

3- amino-9-[(4-nitro-anilino)-metil]-benzo[f]kinazolinl-(2H)-on

3-metil-9-[(4-nitro-anilino)-metil]-benzo[f]kinazolin1 (2H)-on

N-|4-|[(3-amino-l,2-dihidro-l*oxo-benzo[f]kinazoiin-9-il )-meiil]-amino} -benzoil J -L-glutaminsav

3-amino-9-bróm-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on 3-amino-9-etinil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on N-{4-[(3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-szulfonamido]-benzoil)-L-glutaminsav N-{ 4-[(l,2,5,6,-tetr ahidro-3-metil-l-oxo-benzo[f)kinazolin-9-il)-szulfonamido]-benzoil)-L-glutaminsav N-{ 4-[( 1,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f|kinazolin-9il)-szulfonamido]-benzoil}-L-glutaminsav

HU 211 265 A9 vegyületet hidrolizálunk, a képletben R'-R' jelentése az 1. igénypontban meghatározott; és azután kívánt esetben (iv) egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át.

3. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R¹ adott esetben egy vagy két metil- vagy etilcsoporttal helyettesített aminocsoport vagy metil- vagy etilcsoport.

4- (4-( [(l,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin9-il)-metil]-aminoJ-fenil }-4-oxo-vajsav

N- (4- ([(1,2-dihidro-3-melil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin9-il)-melil]-amino(-2-fluor-benzoil}-glicin etil-N- (4- {[(1,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino}-2-fluor-benzoil}-glicinát.

4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben az R²-R⁵ csoportok közül legfeljebb kettő hidrogénatomtól eltérő, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, amely adott esetben egy vagy két metil- vagy etilcsoporttal helyettesített, vagy -S(O)„R²³ általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2 és R²³ jelentése IX szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport. amely adott esetben egy vagy két metil- vagy etilcsoporttal helyettesített, vagy az R²-R⁵ helyettesítők egyike -XY-R²⁴ általános képletű csoport, amelyben R²⁴ általános képletű csoportot jelent, a képletekben R¹⁸, R²² és Zjelentése a fenti, és H₂NR^19a jelentése glutaminsav- vagy poliglutaminsav-csoport.

5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoportot képezhet;

R6a j^7a ^χθηθ,, v agy különböző és mindegyik hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy együtt benzocsoportot alkot, azzal a megkötéssel, hogy az R^2a-R^7a helyettesítők közül legalább egynek a jelentése hidrogénatomtól eltérő és hogy R^4a nem metoxicsoport, amikor R^la jelentése hidroxilcsoport vagy metilcsoport.

5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R⁶ és R⁷ azonos vagy különböző és mindegyik jelentése hidrogénalom. metilcsoport, etilcsoport vagy brómatommal. hidroxilcsoporttal vagy metoxicsoporttal helyettesített metilcsoport.

6. (la) általános képletű vegyület vagy sói, a képletben a

.....egyszeres vagy kettős kötést jelent,

R^la IX szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport, amely adott esetben IX szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy benzilcsoporttal helyettesített;

R^2a, R^3a, R^4a és R^5a jelentése azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, -S(O)_nR^8a általános képletoű csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2 és R^& halogénatom vagy IX szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport -NR^llaR^l2aáltalános képletű csoport, amelyben R^lla és R^12ü általános képletű csoport, amelyben R^lla és R¹² a azonos

HU 211 265 A9 vagy különböző és mindegyik hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, -OR^l3a általános képletű csoport, amelyben R^l3a jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal helyettesített, 1-4 szénatomos alifás csoport, amely adott esetben OR^14a vagy -NR^,4aR^,5a általános képletű csoporttal helyettesített, a képletben R^l4a és R^15a azonos vagy különböző és mindegyik jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az R^-R⁵’ csoportok egyike egy -X-Y-R^l6a általános képletű csoport, amelyben X jelentése -CH,-, -NR^l7a-, -O- vagy -S(O)m- általános képletű csoport, ahol m értéke 0,1 vagy 2 és R^17a hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alifás csoport és Y jelentése -CH2-, -NR^17a, -Ovagy -S(O)m· - általános képletű csoport, a képletben rrí értéke 0, 1 vagy 2 és R^l7a jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alifás csoport, azzal a megkötéssel, hogy X és Y csak akkor azonos, ha mindegyik -CH;- csoportot jelent, vagy -X-Y- egy -NR^l7aáltalános képletű csoport, -CH=CH- vagy -N=Ncsoport, a képletben R^17a jelentése a fenti, R^l5a 1-4 szénatomos alifás csoport vagy egy 5- vagy 6-tagú aromás gyűrű, amely adott esetben R^l8a csoportot hordoz olyan helyzetben, amelyet legalább egy szénatom választ el az Y-hoz kapcsolódó szénatomtól, és R^l8a jelentése nitrocsoport, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal helyettesített, halogénatom vagy egy -COR^19a általános képletű csoport, ebben R^l9a 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy két karboxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, -CONR-'⁰ R^2la általános képletű csoport, amelyben r20u l;_s R^2la jelentése azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R^l9a glutaminsav- vagy poliglutaminsavcsoport vagy annak egy észtere, amely a glutaminsav- vagy poliglutaminsavcsoport első nitrogénatomja az 5- vagy 6-tagú aromás csoporthoz kapcsolódhat és egy további

7. (II) általános képletű vegyület vagy sója, a képletben R¹, R⁶, R⁷ és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és R²⁸-R³¹ azonos vagy különböző és mindegyik jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, -S(O)„R⁸, -NRⁿR¹², -OR¹³ általános képletű csoport vagy 1-4 szénatomos alifás csoport, amely adott esetben -OR¹⁴ vagy -NR^I4R¹⁵ általános képletű csoporttal helyettesített, a képletekben R⁸, R, R¹², R¹³, R¹⁴ és R¹⁵ jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy az R²⁸-R³¹ helyettesítők nem mindegyike hidrogénatom és hogy R³⁰ nem metoxicsoport amikor R¹jelentése hidroxilcsoport vagy metilcsoport.

8. (III) általános képletű vegyület vagy sója, a képletben R¹, R⁶ és R⁷ jelentése a fenti és R³²-R³⁵ azonos vagy különböző és közülük egynek a jelentése -X-Y-R¹⁶ általános képletű csoport és a többi azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatomot, halogénatomot, nitrocsoportot. S(O)_nR⁸, -NRⁿR¹², -OR¹³ általános képletű csoportot vagy 1-4 szénatomos alifás csoportot jeleni, amely adott esetben -OR¹⁴ vagy -NR¹⁴R¹⁵ általános képletű csoporttal helyettesített, az általános képletekben X. Y, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁵ és R¹⁶jelentése a fenti.

9-[(4-acetil-anilino)-metil]-3-amino-benzo[f)kinazolin-l(2H)-on (RS ’-2- {2-{4-(|(l ,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino}-fenil }-2-oxo-etil}-glutársav elil-4- {4-([(1,2-dihidro-3-metiI-I-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino}-fenilj-4-oxo-butirát

9. (IV) általános képletű vegyület, a képletben R¹. R⁶, R⁷ és R³²-R³⁵ jelentése a 8. igénypontban meghatározott.

10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az alábbiak egyike.

11. Eljárás az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy (i) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben a szaggatott vonal egyszeres kötés, egy (V) általános képletű vegyületet, a képletben R²-R⁵ jelentése az 1. igénypontban meghatározott és R^3S 1-4 szénatomos alkilcsoport. egy

NH

II

R'-C-NH₂ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R¹ jelentése az 1. igénypontban meghatározott;

(ii) az R², R-’, R⁴ vagy R⁵ helyettesítőket közvetlenül vezetjük be az aromás gyűrűrendszerbe;

(iii) egy (VI) általános képletű vegyületet dehidrogénezünk, a képletben R'-R' jelentése a fenti, és R’⁷ 1—1 szénatomos alkilcsoport vagy primer, szekunder vagy tercier aminocsoport az R' meghatározásán belül, vagy ha olyan (1) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R¹ primer aminocsoport. akkor R³⁷ védett aminocsoportot jelent; és ezután, ha szükséges, a védőcsoportot eltávolítjuk;

(b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az R²-R⁵ helyettesítők egyike -S(O)mYR¹⁶ általános képletű csoport, ahol Y és R¹⁶ jelentése a fenti, az analóg prekurzort, amely -SO2haI általános képletű csoporttal helyettesített, egy HYR¹⁶ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben hal halogénatom és R¹⁶ jelentése a fenti;

(c) aminocsoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyület előállítására egy megfelelő, nitrocsoporttal helyettesített vegyületet redukálunk;

(d) hidroxilcsoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyület előállítására a megfelelő alkoxi-vegyületről az alkilcsoportot eltávolítjuk;

(e) amikor az R²-R⁵ helyettesítők közül egynél több van jelen, egy helyettesítőt eltávolítunk;

(f) ha az R²-R⁵ helyettesítők egyike alkilcsoport. ezt az alkilcsoportot halogénezzük;

(g) az R²-R⁵ helyettesítőkben egy kilépőesoportot egy másik csoporttal helyettesítünk;

(h) egy brómatomot alkinilcsoporttal helyettesítünk;

12. Egy (I) általános képletű vegyület átalakítása egy másik, az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületté, amely abban áll, hogy (a) egy (VII) általános képletű

Ν-{4-{[(1,2-dihidro-3-metil- 1 -oxo-benzo[f]kinazolin9-il)-metil]-amino)-2-fluor-benzoil}-L-glutaminsav N-{4-{ [(l,2,-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin9-il)-metil]-ami no}-benzoi ÍJ-L-glutaminsav (S )-2- {5-{[(1,2-dihidro-3-metil-1 -oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-l-oxo-2-izoindolinilj-glutársav 9-[(4-acetil-anilino)-metil]-3-metil-benzo[f]kinazolinl(2H)-on

13. Gyógyászati készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet gyógyászati elfogadható hordozóval együtt tartalmaz.

14. Eljárás érzékeny rosszindulatú daganatok és leukémia kezelésére állatban, amely abban áll. hogy az állatnak az (I) általános képletű vegyület vagy sójának terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.

15. Az (I) általános képletű vegyület vagy sójának alkalmazása daganatnövekedés kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.

HU 211 265 A9

16. (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászán elfogadható sója, lényegében az 1-41. példában leírtak szerint.

17. Eljárás (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati elfogadható sójának előállítására, lényegében az 1-41. példában leírtak szerint. 5

18. Gyógyászati készítmény, amely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazza, lényegében a gyógyászati készítményre vonatkozó bármelyik példában leírtak szerint.

19. Eljárás érzékeny rosszindulatú daganatok és leukémia kezelésére állatban, amely abban áll, hogy az állatnak az (I) általános képletű vegyület vagy sójának terápiásán hatásos mennyiségét beadjuk, lényegében az itt leírtak szerint.