HU211074B - Process for producing 2,6-dialkyl-4-silyl-phenol derivatives as antiatherosclerotic agents and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents
Process for producing 2,6-dialkyl-4-silyl-phenol derivatives as antiatherosclerotic agents and pharmaceutical compositions containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU211074B HU211074B HU912272A HU227291A HU211074B HU 211074 B HU211074 B HU 211074B HU 912272 A HU912272 A HU 912272A HU 227291 A HU227291 A HU 227291A HU 211074 B HU211074 B HU 211074B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- compound
- ldl
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 18
- -1 silane alkylene halide Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- NQHFAZBCHXYAQT-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(trimethylsilylmethylsulfanyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(SC[Si](C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1O NQHFAZBCHXYAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 22
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 20
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005314 unsaturated fatty acid group Chemical group 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZEPJURFBKKBCD-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibutyl-4-(trimethylsilylmethylsulfanyl)phenol Chemical compound CCCCC1=CC(SC[Si](C)(C)C)=CC(CCCC)=C1O XZEPJURFBKKBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBADSOKPVUXWCH-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethyl-4-(trimethylsilylmethylsulfanyl)phenol Chemical compound CCC1=CC(SC[Si](C)(C)C)=CC(CC)=C1O OBADSOKPVUXWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFEDDFDVPOWPEY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(trimethylsilylmethylsulfanyl)phenol Chemical compound CC1=CC(SC[Si](C)(C)C)=CC(C)=C1O ZFEDDFDVPOWPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFGCEJCTXZKKTF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(tritert-butylsilylmethylsulfanyl)phenol Chemical compound CC1=CC(SC[Si](C(C)(C)C)(C(C)(C)C)C(C)(C)C)=CC(C)=C1O VFGCEJCTXZKKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBXIELRYIUUKEK-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(tributylsilylmethylsulfanyl)phenol Chemical compound CCCC[Si](CCCC)(CCCC)CSC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 SBXIELRYIUUKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIFLFDNHASGEHM-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(tripropylsilylmethylsulfanyl)phenol Chemical compound CCC[Si](CCC)(CCC)CSC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 HIFLFDNHASGEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIDVFJWQGXJSA-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(tritert-butylsilylmethylsulfanyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(SC[Si](C(C)(C)C)(C(C)(C)C)C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1O BKIDVFJWQGXJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMYJUYDRJCMOQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[tri(propan-2-yl)silylmethylsulfanyl]phenol Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)CSC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 OJMYJUYDRJCMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZTPJKZDZLAWJF-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[tris(2-methylpropyl)silylmethylsulfanyl]phenol Chemical compound CC(C)C[Si](CC(C)C)(CC(C)C)CSC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NZTPJKZDZLAWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFVMNXZFSKGLDR-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-sulfanylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(S)=CC(C(C)(C)C)=C1O NFVMNXZFSKGLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OOCUOKHIVGWCTJ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCl OOCUOKHIVGWCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K15/00—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change
- C09K15/04—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds
- C09K15/32—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing two or more of boron, silicon, phosphorus, selenium, tellurium or a metal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, antiatherosclerotikus hatású (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben Rb R2, R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 16 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése tiocsoport és
A jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport.
Az isémiás szívelégtelenség, mint az atherosclerosis súlyos klinikai következménye, ma is a halálozások egyik legfőbb oka az iparilag fejlett országokban. Ismert, hogy az atherosclerosis az artériás endothelium (egyrétegű laphám) helyi sérülésével kezdődhet, amit azután az artériás simaizomsejteknek a középső rétegből a belső rétegbe való átburjánzása, lipid-kicsapódás és a habsejtek (foam cells) felgyülemlése követ. Amint az atherosclerosisos góc növekszik, egyre jobban elzárja az érintett véredényeket, és ez végül isémiához vagy infarktushoz vezethet. Ezért kell módszereket találni az atherosclerosis kifejlődésének megakadályozására. Ma már egy sor bizonyíték van arra, hogy a hypercholesterinaemia (emelkedett vérkoleszterin-szint) fontos kockázati tényező a szívelégtelenséggel összefüggésben. Például 1984 decemberében a National Institute of Health Consensus Development egyik konferencia-bizottsága arra a megállapításra jutott, hogy a vérkoleszterin-szint (és különösen a kissűrűségű lipoproteinek szintjének) erőteljes csökkentése csökkenti a koronáriás szívelégtelenségből eredő szívrohamok kockázatát.
A koleszterin a melegvérű állatok vérében általában bizonyos lipid-protein-komplexek, például chylomicronok, igen kis sűrűségű lipoproteinek (VLDL), kis sűrűségű lipoproteinek (LDL) és nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL) alakjában fordul elő. Általánosan ismert, hogy az LDL közvetlenül úgy hat, hogy koleszterinje lerakódik a véredények falára, a HDL pedig úgy, hogy eltávolítja a koleszterint az érfalakról, és a májba továbbítja, ahol anyagcsere útján lebomlik [Brown and Goldstein, Ann. Rév. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rév. Med. 31. 91 (1980)]. Például különböző epidemiológiai tanulmányokban szerepel, hogy az LDL koleszterin szint jó korrelációban van a koronáriás szint jó korrelációban van a koronáriás szívelégtelenség kockázatával, míg a HDL koleszterin szint fordított korrelációban áll a koronáriás szívelégtelenséggel [Patton és munkatársai, Clin. Chem. 29, 1890 (1983)]. Aszakemberek körében általánosan elfogadott, hogy az abnormálisán magas LDL koleszterin szint csökkentése nemcsak a hypercholesterinaemia, hanem az atherosclerosis kezelésében is hatásos módszer.
Laboratóriumi és állatkísérletek bizonyítják, hogy az LDL lipidek, például az LDL koleszteril-észterek és foszfolipidek telítetlen zsírsav-részeinek peroxidációja elősegíti a koleszterin felgyülemlését a monocyta/makrofágokban, melyek azután habsejtekké átalakulva kicsapódnak az erek endotheliális üregében. A habsejtek felgyülemlését az érfalakban úgy tekinthetjük, mint az atherosclerosisos góc kialakulásának egy korai eseményét. Tehát azt tartják, hogy az LDL lipid peroxidációja fontos előfeltétel ahhoz, hogy a koleszterin felgyűljön az érfalon, amit azután az atherosclerozisos góc kialakulása követ. Például kimutatták, hogy a monocyta/makrofágok viszonylag kis sebességgel és a koleszterin számottevő felgyülemlése nélkül veszik fel és bontják le a natív LDL-t. Ezzel szemben ezek a monocyta/makrofágok az oxidált LDL-t sokkal nagyobb sebességgel veszik fel, és ez a koleszterin jelentős mértékű felgyülemlésével jár együtt [Parthasarathy és munkatársai,/. Clin. ínvest. 77, 641 (1986)]. Ezért kell olyan módszerek után kutatni, melyek meggátolják az LDL lipidek peroxidációját a beteg szervezetében.
A találmány tárgyát képező eljárással olyan 2,6dialkil-4-szilil-fenolokat állíthatunk elő, melyek az LDL lipidek peroxidációjának gátlására és így atherosclerosis elleni szerként használhatók oly módon, hogy a betegnek az (I) általános képletű vegyületből antioxidánsként hatásos mennyiséget tartalmazó gyógyszerkészítményt adunk be.
Az atherosclerosis előrehaladásának gátlására az (I) általános képletű vegyületből hatásos antiatherosclerotikus mennyiséget tartalmazó gyógyszerkészítményt kell beadni az ana rászoruló betegnek.
A leírásban az „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés 1-6 szénatomból álló, egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogén-csoportot jelent, mint például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izo-butil-, szek-butil-, terc-butil-, η-penlil-, n-hexil-csoport.
Hasonlóképpen, az „1—4 szénatomos alkiléncsoport” kifejezés olyan 1-4 szénatomból álló, egyenes vagy elágazó láncú, telített, két szabad vegyértékű szénhidrogén-csoportot jelent, mint például metilén-, 1,2-etándiil-, 1,1 -etándiil-, 1,3-propándiil-, 1,2-propándiil-, 1,3-bulándiil-, 1,4-butándiil-, stb. csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti eljárással történő előállítását az A reakció vázlaton mutatjuk be, ahol minden szubsztituens jelentése hacsak másképp nem említjük - azonos a fentiekben megadottakkal.
Eszerint az (I) általános képletű fenol-származékot úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű
2,6-dialkil-4-merkapto-fenilt alkalmas aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetilacetamidban egy nem nukleofil bázissal, például nátrium-hidriddel vagy kálium-karbonáttal és a megfelelő (III) általános képletű szilán-alkilén-halogeniddel, például klór-alkilén-szilánnal reagáltatjuk.
Az A reakcióvázlat szerinti általános szintézis kiindulási anyagai az átlagos szakember számára könnyen hozzáférhetők. Például bizonyos fenil-származékok melyek különböző (I) általános képletű vegyületek előállításának kiindulási anyagaként használhatók, mint például a 2,6-di-terc-butil-4-merkaptofenol - leírása megtalálható a 3 576 883, a 3 952 064 és a 3 479 407 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban valamint a 73-28 425 számú japán szabadalmi bejelentésben. Továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló különféle szilil kiindulási anyagok leírása megtalálható a következő forrásokban: Synthesis [4. 318-19 (1988)] és J. Am. Chem. Soc. [105, 5665-75 (1983)].
Az alábbi példák az Areakcióvázlat szerinti szintéziseket mutatnak be. Csak a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják. A
HU 211 074 Β rövidítések jelentése a következő: „g” = gramm, „mmol” = millimol, „ml” = milliméter, „fp” = forráspont, ,,'C” = Celsius-fok, „Pa” = Pascal, „Op.” = olvadáspont, „mg” = milligramm, „μΜ” = mikromol, „pg” = mikrogramm.
Példa
2,6-Di-terv-butil-4-[ (trimetil-szilil)-metil-tio ]-fenil előállítása
2,4 g (10 mmol) 2,6-di-terc-butiI-4-merkapto-fenil, 1,4 g (10 mmol) kálium-karbonát, és 50 ml dimetilacetamid keverékét argon-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 1,3 g (10 mmol) (klór-metil)-trimetil-szilánt adunk, majd egy éjszakán át keverjük. Ezután a keveréket 2 órán át vízfürdőn melegítjük, majd lehűtjük és vízzel meghígítjuk. Etiléterrel kétszer exrtraháljuk, megszárítjuk, bepároljuk, így 2,8 g halványsárga szilárd anyagot kapunk. Ezt aceto-nitrilből átkristályosítva 1,1 g-ot (34%) kapunk a cím szerinti vegyületből, melynek olvadáspontja 100101 ”C.
Elemanalízis eredmények a ClgH32OSSi képlet alapján:
számított: C 66,60 H 9,88 S 9,88 mért: C 66,83 H 10,05 S9,91
A fentiek szerint állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is:
2.6- di-terc-butil-4-[(trietil-szilil)-metil-tio]-fenil,
2.6- di-terc-butil-4-[(tripropil-szilil)-metil-tio]-fenol,
2.6- di-terc-butil-4-[(triizopropil-sziliI)-metil-tio]-fenol,
2.6- di-terc-butil-4-[(tributil-szilil)-metil-tio]-fenol,
2.6- di-terc-butil-4-[(triizobutil-szili)-netil-tio]-fenol,
2.6- di-terc-butil-4-[(tri-terc-butil-szilil)-metil-tio]-fenol,
2.6- dimetil-4-[(trimetil-szilil)-metil-tio]-fenol,
2.6- dimetil-4-[(tri-terc-butil-szilil)-metil-tio]-fenol,
2.6- dietil-4-[(trimetil-szilil)-metil-tio]-fenol,
2.6- dietil-4-[(tri-terc-butil-szilil-metil-tio]-fenol,
2.6- dipropil-4-[(trimetil-szilil)-metil-tio]-fenol,
2.6- diizopropil-4-[(trimetil-szilil)-metil-tio)-fenol,
2.6- dibutil-4-[(trimetil-szilil)-metil-tio]-fenol.
Az (I) 2,6-di-ter-butil-4-[(ek gátolják az LDL lipidek peroxidációját, ezért a hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények az arra rászoruló betegnek beadva az atherosclerosis súlyosbodásának megakadályozására használhatók.
A „beteg” kifejezésen olyan melegvérű állatokat, vagyis emlősöket értünk - beleértve a rágcsálókat és az embert is - akik az atherosclerosis kezelésére szorulnak.
Az atherosclerosis olyan kóros állapot, melyet atherosclerosisos sérülések vagy gócok kialakulása és növekedése jellemez. A szakmában jártasak képesek azonosítani azokat a betegeket, akiknek szükségük van az atherosclerosis kezelésére. Ide tartoznak például azok, akik klinikailag kimutatható atherosclerosisban szenvednek vagy akiknél ennek kockázata áll fenn. A szakmában jártas klinikus klinikai vizsgálatok, fizikai vizsgálat és a családi kórtörténet alapján könnyen eldöntheti, hogy a páciensnek szüksége van-e az atherosclerosis kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyület hatásos antiatherosclerotikus mennyisége az a mennyiség, mely az arra rászoruló betegben megakadályozza az atherosclerosis kialakulását vagy súlyosbodását. Tehát egy atherosclerosisos beteg sikeres kezelése az atherosclerosisos sérülések vagy gócok kialakulásának vagy növekedésének hatásos lelassítását, feltartóztatását, megszakítását vagy megszüntetését jelenti, és nem jelenti szükségszerűen az atherosclerosis teljes meggyógyítását. Továbbá az atheroslerosis sikeres kezelése a szakmában jártasak számára az atheroslerosisos sérülések vagy gócok kialakulásának megelőzését is magába foglalja.
Ismeretes, hogy az LDL lipidek, így például az LDL koleszteril-észterek és foszfolipidek telítetlen zsírsav-részeinek peroxidációja elősegíti a koleszterin kiválását a makrofágokban, melyek azután lerakódnak a véredények falán és habsejtekké alakulnak át. A szakmában jártasak könnyen meg tudják határozni, hogy mely páciensek esetében szükséges az LDL lipidek peroxidációjának gátlása. Például azon betegeknél, akik a fenti meghatározás szerint az atheroslerosis kezelésére szorulnak, egyben az LDL lipidek peroxidációját is gátolni kell. Az (I) általános képletű vegyület antioxidánsként hatásos mennyisége az a mennyiség, mely a beteg vérében meggátolja az LDL lipidek peroxidációját.
A hatásos antiatheroslerotikus vagy antioxidáns dózis könnyen meghatározható a szokásos eljárásokkal, valamint a hasonló körülmények között kapott eredmények vizsgálatával. A dózis meghatározásához figyelembe kell venni például a beteg faját, méretét, életkorát és általános egészségi állapotát, a betegség súlyosságát, illetve előrehaladottságát, a beteg reagálást a kezelésre, a továbbá, hogy milyen vegyületet akarunk beadni, a beadás módját, a beadandó készítmény biológiai hozzáférhetőségi jellemzőit, a választott dózistartományt és az esetleg egyidejűleg alkalmazott más kezeléseket.
Az (I) általános képletű vegyület hatásos antiatheroslerotikus vagy antioxidáns mennyisége általában 1 mg/testtömeg-kg/nap és 5 g/testtömeg-kg/nap közötti érték. A napi dózis előnyösen körülbelül 1 mg/kg és körülbelül 500 mg/kg közé esik.
A kezelés során az (I) általános képletű vegyületet a betegnek bármely olyan formában - így orálisan vagy parenterálisan - beadhatjuk, ami azt hatásos mennyiségben biológiai úton hozzáférhetővé teszi. Ilyen beadási mód például az orális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, intranazális, rektális, stb. Általában előnyös az orális beadás. A szakmában jártasak számára nem jelent problémát az a beadás alkalmas formájának és módjának megválasztása a kezelendő állapot, a betegség stádiuma és más fontos körülmények alapján.
Az (I) általános képletű vegyületet beadhatjuk gyógyszerkészítmény alakjában. A készítményt úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy töltőanyaggal keverjük, melynek fajtáját és mennyiségi arányát a beadás választott módja és az általános gyógyszeripari gyakorlat szerint határozzuk meg.
HU 211 074 Β
A gyógyszerkészítményt a szakmában ismert módszerekkel állítjuk elő. A hordozó- vagy töltőanyag, mely a hatóanyag közegeként szolgál, lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony. Az alkalmas hordozóvagy töltőanyagok a szakmában jól ismertek. A készítményt alkalmazhatjuk orálisan vagy parenterálisan, és a betegnek beadhatjuk tabletták, kapszulák, végbélkúpok, oldatok, szuszpenziók, stb. alakjában.
A készítményeket orálisan beadhatjuk például egy inért hígítószerrel vagy emészthető hordozóanyaggal, zselatinkapszulába zárva vagy tablettává sajtolva. Orális beadás céljára az (I) általános képletű vegyületeket töltőanyagokba ágyazhatjuk, és tabletták, pirulák, kapszulák, oldatok, szuszpenziók, szirupok, porok, rágógumik, stb. formájában alkalmazhatjuk. E készítményeknek legalább 4 tömeg%-ot kell tartalmazniuk a hatóanyagból, vagyis az (I) általános képletű vegyületből, de ez az érték a készítmény formája szerint 4 és körülbelül 70 tömeg% között változhat. A készítmény hatóanyagtartalmát úgy választjuk meg, hogy a beadásra alkalmas egységdózisformát kapjunk.
A tabletták, pirulák, kapszulák rombuszgyógyszerek, stb. tartalmazhatnak egyet vagy többet az alábbi adalékanyagokból is: kötőanyagok, mint mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin, töltőanyagok, mint keményítő vagy laktóz, dezintegráló szerek, mint alginsav, Primogel, kukoricakeményítő, stb., lubrikálószerek, mint magnézium-sztearát vagy Sterotex, csúsztatószerek, mint például kolloid eloszlású szilícium-dioxid, édesítőszerek, mint szacharóz vagy szacharin, vagy ízesítő szerek, mint borsmenta, metil-szalicilát vagy narancsízű ízesítő ízesítő por. Ha az egységdózisforma kapszula, akkor az a fenti anyagokon kívül tartalmazhat folyékony hordozóanyagot, például poli(etilén-glikol)-t vagy egy zsírolajat. Más egységdózisformák tartalmazhatnak különféle egyéb anyagokat, melyek az egységdózis fizikai formáját módosítják, mint például a bevonatok. A tabletták vagy pirulák bevonására használhatunk cukrot, sellakot, vagy más emészthető bevonó anyagot. A szirupok a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak édesítőszerként szacharózt, továbbá tartósító, színező és ízesítőszereket. A készítményekben felhasznált anyagoknak gyógyszeripari szempontból tisztáknak kell lenniük, és az alkalmazott mennyiségben nem lehetnek toxikusnak.
Parenterális alkalmazás céljára az (I) általános képletű vegyületet oldattá vagy szuszpenzióvá dolgozhatjuk fel. E készítményeknek legalább 0,1 tömeg%-ot kell tartalmazniuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületből, de ez az érték 0,1 és körülbelül 50 tömeg% között változhat. A készítmény hatóanyagtartalmát úgy választjuk meg, hogy megfelelő adagolást érhessünk el.
Az oldatok és szuszpenziók tartalmazhatnak még egyet vagy többet az alábbi adalékanyagok közül: steril hígítószerek, mint például injekció céljára szolgáló víz, telített nátrium-klorid-oldat, fixált olajok, poli(etilénglikol)-ok, glicerin, propilén-glikol vagy egyéb szintetikus oldószerek, antibakteriális szerek, mint például benzíl-alkohol vagy metil-paraben, antioxidánsok, mint aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit, kelátképző reagensek, mint például etilén-diamin-tetraecetsav, pufferek, például acetátok, citrátok vagy foszfátok, és a toxicitás szabályozására szolgáló anyagok, mint például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményt ampullákba, egyszer használatos injekciós fecskendőkbe vagy üvegből vagy műanyagból készült fiolákba csomagolhatjuk.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazásának illusztrálására szolgálnak, a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
Farmakológiai példa
Az LDL lipid peroxidációjának gátlása
Az LDL lipid peroxidációjának gátlását Yagi és munkatársai [Vitamins 39, 105 (1968)] módszerével határoztuk meg.
250 pg humán LDL-t tartalmazó 0,5 ml oldatot a vizsgált vegyület 0 és 30 pg között változó mennyiségével 30 percen át 42 'C-on inkubáltunk. Ehhez a keverékhez 1 ml kupri-szulfát oldatot adtunk (végkoncentráció 12,5 pM), majd 37 ”C-on 2,5 órán át inkubáltuk. Az LDL lipid peroxidációjának mértékét a tiobarbitursavas vizsgálattal határoztuk meg: mértük a vizsgált vegyületnek azon koncentrációját, amely az LDL peroxidációjának 50%-os gátlásához szükséges (ID50).
/. táblázat
A vizsgált vegyidet hatása az LDL lipid peroxidációjára
| Vizsgált vegyület3 | id50 |
| A | 2,8 μΜ j |
3 A vegyület = 2,6-di-terc-butiM-[(trimetil-szilil)-meti]]-tio-feno]
Amint az a meghatározott felhasználási területtel bíró, szerkezetileg hasonló vegyületeknél általános, az (I) általános képletű vegyületek bizonyos csoportjai és egyedi konfigurációi előnyösebbek a többieknél a végső felhasználás szempontjából. Általában előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben Rj és R2 jelentése terc-butil-csoport. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R3 és R4 jelentése metil- vagy etil-, ezen belül még előnyösebben metilcsoport. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek az A szubsztituens helyén metiléncsoportot tartalmaznak. Végül az R5 csoport tekintetében előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R5 jelentése etilcsoport.
A fentieken kívül az (I) általános képletű vegyületek kémiai antioxidáns adalékként használhatók olyan szerves anyagokban, melyek általában oxidatív bomlásnak vannak kitéve, mint például gumi, műanyagok, zsírok, ásványolajtermékek, stb. Az oxidációs hatásnak kitett anyagba általában az (I) általános képletű vegyület tartósítóként hatásos mennyiségét keverjük be, ami a megvédendő anyagban az oxidatív bomlás gátlásához elegendő koncentrációt hoz létre. Az (I) általános képletű vegyület tartósítóként hatásos mennyisége általában körülbelül 0,01 és körülbelül 1,0 tömeg% közötti érték.
Claims (7)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
Rj, R2, R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül
1-6 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése tiocsoport,
A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Rj, R2 és Z jelentése a tárgyi körben megadott - alkalmas aprotikus oldószerben egy nem nukleofil bázissal és egy megfelelő szilán-alkilén-halogeniddel reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben
Rj és R2 jelentése terc-butil-csoport,
R3, R4, Rs, A és Z jelentése pedig az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben
B
A jelentése metiléncsoport,
R,, R2, R3, R4, R5, AésZjelentése pedig a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,6-di-terc-butil4-[(trimetil-sziIil)-metiI-tio]-fenol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot - ahol Rj-R5, Z és A jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszeriparban szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás atherosclerosis súlyosbodását gátló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás LDL lipid peroxidációját gátló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/548,052 US5155250A (en) | 1990-07-05 | 1990-07-05 | 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU912272D0 HU912272D0 (en) | 1991-12-30 |
| HUT58749A HUT58749A (en) | 1992-03-30 |
| HU211074B true HU211074B (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=24187205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912272A HU211074B (en) | 1990-07-05 | 1991-07-04 | Process for producing 2,6-dialkyl-4-silyl-phenol derivatives as antiatherosclerotic agents and pharmaceutical compositions containing the same |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5155250A (hu) |
| EP (1) | EP0464852B1 (hu) |
| JP (1) | JP2963556B2 (hu) |
| KR (1) | KR0186005B1 (hu) |
| CN (1) | CN1029615C (hu) |
| AT (1) | ATE135705T1 (hu) |
| AU (1) | AU639576B2 (hu) |
| CA (1) | CA2046051C (hu) |
| DE (1) | DE69118028T2 (hu) |
| DK (1) | DK0464852T3 (hu) |
| ES (1) | ES2087180T3 (hu) |
| FI (1) | FI101703B (hu) |
| GR (1) | GR3019393T3 (hu) |
| HU (1) | HU211074B (hu) |
| IE (1) | IE912340A1 (hu) |
| IL (1) | IL98712A (hu) |
| NO (1) | NO180490C (hu) |
| NZ (1) | NZ238808A (hu) |
| PT (1) | PT98220B (hu) |
| ZA (1) | ZA915074B (hu) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5304668A (en) * | 1990-07-05 | 1994-04-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Bis-[4-(2,6-di-alkyl)phenolisilane derivatives as antiatherosclerotic agents |
| NZ238807A (en) * | 1990-07-05 | 1994-03-25 | Merrell Dow Pharma | Bis[4-(2,6-dialkyl)phenol]silane derivatives and antiatherosclerotic compositions |
| FR2707989B1 (fr) * | 1993-07-22 | 1995-10-13 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés de benzylamines silylées, leurs sels, leurs procédés de fabrication et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| EP1468692B1 (en) * | 1993-12-10 | 2006-04-26 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Use of 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols for treating xanthoma |
| US5677291A (en) * | 1993-12-10 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
| WO1995016712A1 (en) * | 1993-12-15 | 1995-06-22 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
| FR2722198B1 (fr) * | 1994-07-08 | 1996-10-04 | Pf Medicament | 1derives de silylmethyl-anilines, le2fabrication, et leur utilisation co |
| US5795876A (en) * | 1996-04-30 | 1998-08-18 | Hoechst Marion Rousssel, Inc. | Method of inhibiting vascular cell adhesion molecule-1 and treating chronic inflammatory diseases with 2, 6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
| AU2209097A (en) * | 1996-04-30 | 1997-11-19 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of inhibiting vascular cell adhesion molecule-1 and treating chronic inflammatory diseases with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
| US5608095A (en) * | 1996-04-30 | 1997-03-04 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents |
| DE69727374T2 (de) * | 1996-05-20 | 2004-11-11 | Smithkline Beecham Corp. | Silyl-linker für die organische synthese in fester phase von arylgruppen enthaltenden molekülen |
| US6114572A (en) * | 1996-11-20 | 2000-09-05 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
| PL194329B1 (pl) * | 1997-05-14 | 2007-05-31 | Atherogenics Inc | Zastosowanie monoestru probukolu kwasu bursztynowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli dowytwarzania leku do leczenia choroby, której mediatorem jest VCAM-1 |
| US6670398B2 (en) * | 1997-05-14 | 2003-12-30 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating transplant rejection |
| BR9810311A (pt) * | 1997-06-24 | 2000-09-19 | Hoechst Marion Roussel Inc | Fenóis alquil-4-silil heterocìclicos e tiofenóis úteis como agentes antioxidantes |
| US6121463A (en) * | 1997-06-24 | 2000-09-19 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silylheterocyclic phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
| WO1998058937A1 (en) * | 1997-06-25 | 1998-12-30 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 2,6-DI-t-BUTYL-4-[ (DIMETHYL-4-METHOXYPHENYLSILYL) -METHYLOXY]PHENOL AND 2,6-DI-t-BUTYL-4-[ (DIMETHYL-2-METHOXY-PHENYLSILYL) -METHYLOXY]PHENOL |
| US6133467A (en) * | 1997-06-25 | 2000-10-17 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-4-methoxyphenylsilyl)-methyl-oxy]phenol and 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-2-methoxy-phenylsilyl)methyloxy]phenol |
| JP2002511878A (ja) * | 1997-07-01 | 2002-04-16 | アセロジエニクス・インコーポレイテツド | 抗酸化剤による過増殖状態の治療の増強 |
| AU1911200A (en) * | 1998-11-09 | 2000-05-29 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels |
| US6887712B1 (en) | 1998-11-09 | 2005-05-03 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels |
| JP4408982B2 (ja) * | 1999-03-31 | 2010-02-03 | 東レ・ダウコーニング株式会社 | フェノール基含有有機ケイ素化合物およびその製造方法 |
| CA2428753C (en) | 2000-11-17 | 2013-05-21 | Idenix (Cayman) Limited | Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines |
| WO2003039231A2 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating transplant rejection |
| WO2003039352A2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Atherogenics, Inc. | Methods of reversing and preventing cardiovascular pathologies |
| RU2004121898A (ru) * | 2001-12-19 | 2006-01-20 | Атеродженикс, Инк. (Us) | Производные халкона и их применение для лечения заболеваний |
| AU2003253887A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-02-02 | Atherogenics, Inc. | Novel salt forms of poorly soluble probucol esters and ethers |
| WO2004024094A2 (en) * | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Samford University | Methods and compositons for the use of d-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol, and lipoprotein levels |
| AU2003303239A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-14 | Atherogenics, Inc. | Process of making chalcone derivatives |
| CA2512980A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Atherogenics, Inc. | Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof |
| US7173129B2 (en) * | 2003-06-06 | 2007-02-06 | Athero Genics, Inc. | Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases |
| WO2005037251A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Self-emulsifying drug delivery systems for hydrophobic therapeutic compounds |
| WO2005039596A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-05-06 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Silyl phenols for promoting vascular health |
| WO2005037250A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Self emulsifying drug delivery systems for hydrophobic therapeutic compounds |
| US7271274B2 (en) | 2004-04-20 | 2007-09-18 | Ahterogenics, Inc. | Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease |
| US20070260087A1 (en) | 2004-04-20 | 2007-11-08 | Atherogenics, Inc. | Process of Preparing Esters and Ethers of Probucol and Derivatives Thereof |
| US20060063828A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-03-23 | Weingarten M D | 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof |
| EP1768660A4 (en) * | 2004-07-01 | 2009-05-13 | Atherogenics Inc | COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING DIABETIC VASCULAR DISEASES |
| US8252840B2 (en) * | 2007-03-26 | 2012-08-28 | Salutria Pharmaceuticals Llc | Methods of derivatives of probucol for the treatment of type II diabetes |
| US20080280985A1 (en) * | 2007-03-27 | 2008-11-13 | Scott Robert A D | Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes |
| DE102007015948A1 (de) * | 2007-04-03 | 2008-10-09 | Bayer Materialscience Ag | Modifizierte Polycarbonate, Polyestercarbonate und Polyester mit verbessertem Dehnverhalten und Flammwidrigkeit |
| US20090254425A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Evan Horowitz | Wiki-type collective intelligence mechanism for implementing a url redirect |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3328450A (en) * | 1963-01-09 | 1967-06-27 | Dow Corning | Silylalkyl phenols |
| US3506674A (en) * | 1967-07-03 | 1970-04-14 | Gen Electric | Certain pyridyl thio ether silanes |
| GB1232394A (hu) * | 1967-08-17 | 1971-05-19 | ||
| US3853776A (en) * | 1972-09-29 | 1974-12-10 | Monsanto Co | Low pour point fluids and blends containing same |
| US3801617A (en) * | 1973-07-24 | 1974-04-02 | Nasa | Thiophenyl ether disiloxanes and trisiloxanes useful as lubricant fluids |
| GB2030581B (en) * | 1978-08-18 | 1983-01-19 | Ciba Geigy Ag | Lubricant additives |
| US4624909A (en) * | 1984-04-27 | 1986-11-25 | Nec Corporation | Silicon-containing novolak resin and resist material and pattern forming method using same |
| JPS61263988A (ja) * | 1985-05-16 | 1986-11-21 | Shionogi & Co Ltd | シリル置換エ−テル類および殺虫・殺ダニ剤 |
| US4636573A (en) * | 1985-09-09 | 1987-01-13 | Pastor Stephen D | Hindered silicon ester stabilizers |
| DE3604781A1 (de) * | 1986-02-13 | 1987-08-27 | Schering Ag | Neue silane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende einsektizide mittel |
| US4804653A (en) * | 1986-05-02 | 1989-02-14 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Thiomethyl-substituted organosilane compounds and their use as pesticides |
| DE3638073A1 (de) * | 1986-11-07 | 1988-05-11 | Swf Auto Electric Gmbh | Vorrichtung, insbesondere hubwischeranlage fuer kraftfahrzeuge |
| US4783495A (en) * | 1987-11-20 | 1988-11-08 | Ciba-Geigy Corporation | (Hydroxyphenyl) silane stabilizers |
| US5138012A (en) * | 1988-07-29 | 1992-08-11 | General Electric Company | Silicone release coating compositions |
| DE4031001A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 4-ethoxyphenyl-3-arylpropyl-(dimethyl)silanen |
-
1990
- 1990-07-05 US US07/548,052 patent/US5155250A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-01 NZ NZ238808A patent/NZ238808A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-01 ZA ZA915074A patent/ZA915074B/xx unknown
- 1991-07-02 IL IL9871291A patent/IL98712A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-02 CA CA002046051A patent/CA2046051C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-03 AU AU80116/91A patent/AU639576B2/en not_active Ceased
- 1991-07-03 KR KR1019910011224A patent/KR0186005B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-04 PT PT98220A patent/PT98220B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 NO NO912630A patent/NO180490C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 CN CN91104475A patent/CN1029615C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-04 HU HU912272A patent/HU211074B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 IE IE234091A patent/IE912340A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 FI FI913252A patent/FI101703B/fi active
- 1991-07-04 JP JP3189497A patent/JP2963556B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-05 DE DE69118028T patent/DE69118028T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-05 AT AT91111252T patent/ATE135705T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-05 ES ES91111252T patent/ES2087180T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-05 EP EP91111252A patent/EP0464852B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-05 DK DK91111252.2T patent/DK0464852T3/da active
-
1994
- 1994-12-12 US US08/353,736 patent/US5532400A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-21 GR GR960400588T patent/GR3019393T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211074B (en) | Process for producing 2,6-dialkyl-4-silyl-phenol derivatives as antiatherosclerotic agents and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4900757A (en) | Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane | |
| HU210695B (en) | Process for the preparation of bis [4-(2,6-dialkyl)phenol]-silane derivatives as antiatherosclerotic agents and pharmaceutical compositions containing the same | |
| EP0732928B1 (en) | Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols | |
| KR0135278B1 (ko) | 카스타노스페르민 에스테르를 포함하는 종양전이 억제용 약제학적 조성물 | |
| US5304668A (en) | Bis-[4-(2,6-di-alkyl)phenolisilane derivatives as antiatherosclerotic agents | |
| KR20000035869A (ko) | 근조직 변성의 예방 또는 치료제 | |
| US4954528A (en) | Hypocholesterolemic use of bis(3,5-di-tertiary-butly-4-hydroxyphenylthio)methane |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |