[go: up one dir, main page]

HU210727B - Process for producing substituted pyridine derivatives and phermaceutical composition comprising them as active substances - Google Patents

Process for producing substituted pyridine derivatives and phermaceutical composition comprising them as active substances Download PDF

Info

Publication number
HU210727B
HU210727B HU89214A HU21489A HU210727B HU 210727 B HU210727 B HU 210727B HU 89214 A HU89214 A HU 89214A HU 21489 A HU21489 A HU 21489A HU 210727 B HU210727 B HU 210727B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
butyl
methyl
tert
isopropyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU89214A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50776A (en
Inventor
Dieter Petzinna
Rolf Angerbauer
Peter Fey
Walter Huebsch
Delf Schmidt
Hilmar Bischoff
Guenter Thomas
Thomas Philipps
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3801406A external-priority patent/DE3801406A1/de
Priority claimed from IT8821317A external-priority patent/IT8821317A0/it
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT50776A publication Critical patent/HUT50776A/hu
Publication of HU210727B publication Critical patent/HU210727B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új szubsztituált piridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Ismert, hogy gombatenyészetből izolált laktonszármazékok gátolják a 3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A reduktáz (HMG-CoA-reduktáz) enzimet (mevinolin, 22 478 számú európai szabadalmi leírás, 4 231 938 számú USA-beli szabadalmi leírás). Ismert továbbá, hogy bizonyos indol-származékok, illetve pirazol-származékok szintén gátolják a HMG-CoA-reduktáz enzimet (1 114 027 számú európai szabadalmi leírás és a 4 613 610 számú USA-beli szabadalmi leírás).
Azt találtuk, hogy az (la) és (Ib) általános képletű szubsztituált piridin-származékok erősen gátolják a 3hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A reduktáz (HMGCoA-reduktáz) enzimet.
Az (la) és (Ib) általános képletben A jelentése tienilcsoport vagy furilcsoport, valamint fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb két azonos vagy különböző halogénatommal, trifluormetil-csoporttal, fenoxicsoporttal, benziloxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport,
B jelentése l^f szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
D jelentése hidrogénatom, cianocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint fenilcsoport vagy -COR5 vagy -CH2-Y általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy morfolinocsoport,
Y jelentése 2,5-dioxo-tetrahidro-pirrolil-csoport vagy -NR13R14, -SR]6 vagy -ORI7 általános képletű csoport, valamint azidocsoport, ahol
R13 és R14 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino- vagy morfolino-N-oxidcsoportot képeznek,
R16 jelentése benzilcsoport,
R17 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, valamint benzilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehet, fenilcsoport, 2,5-dioxo-tetrahidro-pirrolil-csoport, dimetil-terc-butil-szilil-csoport, tetrahidro-piranil-csoport, trietil-szilil-csoport vagy -COR]g általános képletű csoport, ahol
R18 jelentése fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
E jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben benzilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, valamint 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
X jelentése -CH = CH- képletű csoport,
R jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, ahol
R22 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy kation.
Meglepő módon azonos hatással rendelkeznek az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek N-oxidjai is.
A cikloalkilcsoport 3-6 szénatomos ciklikus szénhidrogéncsoport, előnyösen ciklopropil-, ciklopentilvagy ciklohexilcsoport.
Az alkilcsoport általában 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, előnyös az 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport. Példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport és izohexilcsoport.
Az alkoxicsoport 1-4 szénatomos és oxigénatomon keresztül kapcsolódó egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport. Példaként említhető a metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport és izobutoxicsoport.
A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, elsősorban fluor- vagy klóratom.
Az R22 helyén álló észtercsoport előnyösen fiziológiailag alkalmazható észtercsoport, amely in vivő könnyen szabad karboxilcsoporttá és megfelelő fiziológiailag alkalmazható alkohollá hidrolizálódik. Példaként említhetők az alkil-észterek, így a metil-észter, etil-észter vagy propil-észter.
Az R22 helyén álló kation előnyösen fiziológiailag alkalmazható fém- vagy ammónium-kation. Előnyös az alkálifém- vagy alkáliföldfém-kation, például a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalcium-kation, valamint az alumínium-, vagy ammónium-kation, valamint a nem-toxikus szubsztituált ammónium-kationok, vagyis az aminokból, így rövidszénláncú dialkil-aminból, rövidszénláncú trialkil-aminból, prokainból, dibenzil-aminból, Ν,Ν'-dibenzil-etilén-diaminból, Nbenzil-béta-fenil-etil-aminból, N-metil-morfolin-aminból vagy N-etil-morfolin-aminból, 1-efén-aminból, dihidro-abietil-aminból, N,N'-bisz-dihidro-abietil-etiléndiaminból, rövidszénláncú N-alkil-piperidinből és más, sóképzésre alkalmas aminból levezethető ammóniumkationok.
Előnyösek azok az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, valamint ezek N-oxidjai, amelyek képletében
A jelentése tienilcsoport vagy furilcsoport, valamint fenilcsoport, amely legfeljebb két azonos vagy különböző szubsztituenssel, így metilcsoporttal, etilcsoporttal, propilcsoporttal, izopropilcsoporttal, butilcsoporttal, izobutilcsoporttal, terc-butilcsoporttal, metoxicsoporttal, etoxicsoporttal, propoxicsoporttal, izopropoxicsoporttal, butoxicsoporttal, izobutoxicsoporttal, terc-butoxicsoporttal, fenoxicsoporttal, benzil-oxicsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, valamint trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint metilcsoporttal, etilcsoporttal, propilcsoporttal, izopropilcsoporttal, butilcsoporttal vagy terc-butilcsoport,
B jelentése ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport
HU 210 727 Β vagy ciklohexilcsoport, valamint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, szek-butilcsoport vagy terc-butilcsoport,
D jelentése cianocsoport, hidrogénatom, valamint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport vagy izohexilcsoport, amely fluor-, klór-, brómvagy jódatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet fenilcsoport, valamint -COR5 vagy -CH2-Y általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, butoxicsoport, izopropoxicsoport, izobutoxicsoport, vagy morfolinocsoport,
Y -NR13R14, -SR16, -OR17 vagy -N3 általános képletű csoport, ahol
R13 és R14 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino-, morfolin-N-oxid-csoportot képez,
R,6 jelentése benzilcsoport,
R17 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport vagy izohexilcsoport, amely metoxicsoporttal, etoxicsoporttal, propoxicsoporttal, izopropoxicsoporttal, butoxicsoporttal, izobutoxicsoporttal vagy terc-butoxicsoporttal szubsztituálva lehet, benzilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehet vagy fenilcsoport, valamint 1,5-dioxo-tetrahidro-pirrolilcsoport, dimetil-terc-butil-szilil-csoport, tetrahidropiranil-csoport, trietil-szilil-csoport vagy -CO-RI8 általános képletű csoport, ahol
R18 jelentése fenilcsoport, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport vagy terc-butilcsoport,
E jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport vagy terc-butilcsoport, metoxicsoporttal, etoxicsoporttal, propoxicsoporttal, izopropoxicsoporttal, butoxicsoporttal, izobutoxicsoporttal vagy terc-butoxi-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint tienilcsoport, furilcsoport vagy fenilcsoport, amely metoxicsoporttal, etoxicsoporttal, propoxicsoporttal, izopropoxicsoporttal, butoxicsoporttal, izobutoxicsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituálva lehet,
X jelentése -CH=CH- képletű csoport,
R jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, ahol
R22 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, vagy nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy ammóniumion.
Külön kiemeljük azokat az (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket, valamint ezek N-oxidjait, amelyek képletében
A jelentése tienilcsoport vagy furilcsoport, fenilcsoport, amely egy vagy kettő azonos vagy különböző szubsztituenssel, így metilcsoporttal, etilcsoporttal, propilcsoporttal, izopropilcsoporttal, butilcsoporttal, izobutilcsoporttal, terc-butilcsoporttal, metoxicsoporttal, etoxicsoporttal, propoxicsoporttal, izopropoxicsoporttal, fenoxicsoporttal, benzil-oxi-csoporttal, fluor- vagy klóratommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport vagy izopropilcsoport,
B jelentése ciklopropilcsoport, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport vagy terc-butilcsoport,
D jelentése hidrogénatom, cianocsoport, valamint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport vagy izohexilcsoport, amely fluor-, klór- vagy jódatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint fenilcsoport, valamint -COR5 vagy -CH2-Y általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport vagy morfolinocsoport,
Y jelentése -NR13R14, -SR16 vagy -OR17 általános képletű csoport, ahol
Rl3ésRl4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolino- vagy morfolino-N-oxid-csoportot képeznek,
R16 jelentése benzilcsoport,
R17 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport vagy izohexilcsoport, amely metoxicsoporttal, etoxicsoporttal, propoxicsoporttal vagy izopropoxicsoporttal szubsztituálva lehet, benzilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehet vagy fenilcsoport, valamint 2,5-dioxo-tetrahidro-pirrolil-csoport, dimetil-terc-butil-szilil-csoport, tetrahidro-piranil-csoport, trietil-szilil-csoport vagy -C0R]6 általános képletű csoport, ahol
R16jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport vagy fenilcsoport,
E jelentése ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, vagy ciklohexilcsoport, valamint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, amely metoxicsoporttal, etoxicsoporttal, propoxicsoporttal vagy izopropoxicsoporttal szubsztituálva lehet, tienilcsoport, furilcsoport, valamint fenilcsoport, amely terc-butoxicsoporttal, metoxicsoporttal, etoxicsoporttal, propoxicsoporttal, izopropoxicsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituálva lehet,
X jelentése E konfigurációjú -CH=CH- képletű csoport,
R jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R22 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, nátriumion vagy káliumion.
HU 210 727 B
Az (la) és (Ib) általános képletű szubsztituált piridin-származékok több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és ezért különböző sztereokémiái formákban fordulhatnak elő. Az oltalmi körbe tartoznak az egyes izomerek és ezek elegyei.
Az X, illetve az R szubsztituens jelentésétől függően különböző sztereoizomer formák lehetségesek, amelyeket az alábbiakban mutatunk be:
a) Az X -CH=CH- képletű csoport jelentése miatt a vegyületek két sztereoizomer formában fordulnak elő, amely a kettős kötésen E-konfigurációjú vagy Z-konfigurációjú lehet. Előnyösek az E-konfigurációjú vegyületek.
b) Az R helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (la) és (Ib) általános képletű vegyületek legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, nevezetesen a két hidroxilcsoportot hordozó szénatomokat. A hidroxilcsoportok egymáshoz viszonyított relatív állásától függően a vegyületek eritro-konfigurációban fordulnak elő. Mind az eritro, mind a treo-konfigurációjú vegyületek további két enantiomer, nevezetesen a 3R,5S-izomer, illetve a 3S,5R-izomer (eritro-forma), valamint a 3R,5R-izomer és a 3S,5S-izomer (treoforma) formájában fordulhatnak elő. Előnyösek az eritro-konfigurációjú izomerek, elsősorban a 3R,5S-izomer, valamint a 3R,5S-3S,5R-racemát.
c) Az R helyén (b) képletű csoportot tartalmazó vegyületek legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, nevezetesen a hidroxilcsoportot hordozó szénatomot és a (b) képletű csoportnak az X szubsztituenshez kapcsolódó szénatomját. Attól függően, hogy a hidroxilcsoport milyen állásban van a lakton-gyűrű szabad vegyértékéhez képest, a vegyületek cisz-lakton vagy transz-lakton formájában fordulhatnak elő. Mind a cisz-laktonból, mind a transz-laktonból további két izomer lehetséges, nevezetesen a 4R,6R-izomer, illetve a 4S,6S-izomer (cisz-lakton), valamint a 4R,6S-izomer, illetve 4S,6R-izomer (transz-lakton). Előnyösek a transz-laktonok, elsősorban a 4R,6S-izomer, valamint a 4R,6SXS,6R-racemát.
Az (la) és (Ib) általános képletű szubsztituált piridin-származékok lehetséges izomer-formáit például az (1)-(16) képletekkel ábrázoljuk.
Azt találtuk továbbá, hogy az (la) és (Ib) általános képletű szubsztituált piridin-származékok, a képletben
A, B, D, E, X és R jelentése a fenti, előállíthatok, ha egy (VIII) általános képletű keton-származékot, a képletben
A, B, D és E jelentése és helyzete a fenti, R23jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, redukálunk, majd sav előállításához az észtert elszappanosítjuk, lakton előállításához a karbonsavat ciklizáljuk, sav előállításához a laktont elszappanosítjuk, és az izomereket kívánt esetben szétválasztjuk.
A találmány szerinti eljárás az A reakcióvázlattal szemléltethető.
A redukciót a szokásos redukálószerekkel végezzük. Előnyösen alkalmazhatók azok a redukálószerek, amelyek a ketonokat hidroxi-vegyületté redukálják. Különösen előnyösek a fémhidridek vagy komplex fémhidridek inért oldószerben, adott esetben trialkilborán jelenlétében. Komplex fémhidridként előnyösen alkalmazható a lítium-boranát, nátrium-boranát, kálium-boranát, cink-boranát, lítium-trialkil-hidrido-boranát, nátrium-trialkil-hidrido-boranát, nátrium-ciano-trihidrido-borát, vagy lítium-alumínium-hidrid. Különösen előnyösen alkalmazható a nátrium-bórhidrid trietilborán jelenlétében.
Oldószerként alkalmazhatók a szokásos szerves oldószerek, amelyek a reakciókörülmények között stabilak. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, például dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán, a halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, széntetraklorid, 1,2-diklór-etán, valamint szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol. Alkalmazhatók továbbá a fenti oldószerek elegyei is.
A ketoncsoportnak a hidroxilcsoporttá történő redukálása során előnyösen olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, amelyeknél az egyéb funkciós csoportok, például az alkoxi-karbonil-csoport nem változik. Ebből a célból különösen előnyösen alkalmazható redukálószer a nátrium-borohidrid trietil-borán jelenlétében inért oldószerben, így előnyösen éterben.
A redukciót általában -80 és +30 °C közötti, előnyösen -78 és 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti eljárást általában légköri nyomáson valósítjuk meg, de dolgozhatunk ennél alacsonyabb vagy magasabb nyomáson is (például 0,5-5 bar nyomásértékeken).
Az eljárás megvalósítása során a redukálószert általában 1-2 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól ketovegyületre számolva.
A megadott reakciókörülmények között a karbonilcsoportot általában hidroxilcsoporttá redukáljuk anélkül, hogy a kettős kötés egyes kötéssé redukálódna.
A karbonsav-származékok előállításához a karbonsav-észtert vagy laktont önmagában ismert módon elszappanosítunk. Az elszappanosítási általában úgy végezzük, hogy az észtert vagy a laktont inért oldószerben szokásos bázissal kezeljük, amelynek során általában először sók keletkeznek, amelyeket ezután egy második lépésben savval kezelve szabad savvá alakítunk.
Bázisként bármely szokásos szervetlen bázis felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az alkálifémhidroxidok vagy alkáliföldfém-hidroxidok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, valamint az alkálifém-karbonátok, így nátriumvagy kálium-karbonát, vagy nátrium-hidrogén-karbonát, valamint az alkálifém-alkoholátok, így nátriumetanolát, nátrium-metanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy kálium-terc-butanolát. Különösen előnyös a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid.
Az elszappanosítás során oldószerként alkalmazható víz vagy bármely szerves oldószer. Előnyösen alkalmazhatók az alkoholok, így metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, valamint az éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, továbbá dimetil-formamid
HU 210 727 B vagy dimetil-szulfoxid. Különösen előnyösek az alkoholok, így metanol, etanol, propanol vagy izopropanol. Alkalmazhatók továbbá a fenti oldószerek elegyei is.
Az elszappanosítási általában 0-100 °C közötti, előnyösen 20-80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az elszappanosítás megvalósítható légköri nyomáson, de alkalmazhatunk ennél alacsonyabb vagy nagyobb nyomásokat is (például 0,5-5 bar nyomást).
Az elszappanosítás megvalósítása során 1 mól észtert, illetve laktont általában 1-3 mól, előnyösen 11,5 mól bázissal kezelünk. A reagenseket előnyösen moláris mennyiségben alkalmazzuk. A reakció megvalósítása során első lépésben köztitermékként só keletkezik, amely izolálható. A savak előállításához a sót a szokásos szervetlen savakkal kezeljük. Előnyösen alkalmazhatók az ásványi savak, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav. A karbonsavak előállítása során előnyösen úgy járunk el, hogy az elszappanosítás lúgos reakcióelegyét második lépésben a só izolálása nélkül megsavanyítjuk. A savak a szokásos módon izolálhatok.
A lakton-származékok előállításához egy karbonsavat önmagában ismert módon ciklizálunk, például a megfelelő savnak inért szerves oldószerben adott esetben molekulárszűrő jelenlétében történő melegítésével.
Ennek során oldószerként alkalmazhatók szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, kőolajfrakciók vagy tetralin, valamint diglim vagy triglim. Előnyösen alkalmazható a benzol, toluol vagy xilol. Alkalmazhatók továbbá a fenti oldószerek elegyei is. Különösen előnyösek a szénhidrogének, például a toluol, molekulárszűrő jelenlétében.
A ciklizálást általában -40 és +200 °C, előnyösen -25 és +50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A ciklizálás megvalósítható légköri nyomáson, de dolgozhatunk ennél alacsonyabb vagy nagyobb nyomásoknál is, például 0,5-5 bar nyomáson.
A ciklizálás megvalósítható továbbá inért szerves oldószerben ciklizáló, illetve vízlehasítószerek segítségével. Vízlehasítószerként előnyösen alkalmazhatók a karbodiimidek. Karbodiimidként előnyösen használható az Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid-paratoluol-szulfonát, N-ciklohexil-N'-[2-(N-metil-morfolinium)-etil]karbodiimid vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etilkarbodiimid-hidroklorid.
Oldószerként ennek során a szokásos szerves oldószerek használhatók. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, a klórozott szénhidrogének, így metilén-klorid, kloroform vagy széntetraklorid, a szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol vagy kőolajfrakciók, különösen előnyösek a klórozott szénhidrogének, például metilénklorid, kloroform vagy széntetraklorid, valamint a szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol vagy kőolajfrakciók. Elsősorban a klórozott szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot vagy széntetrakloridot alkalmazunk.
A reakciót általában 0-80 °C közötti, előnyösen 10-50 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
A ciklizálást előnyösen dehidratálószerként karbodiimid segítségével végezzük.
Az izomereknek egységes sztereoizomerekké történő szétválasztását általában önmagában ismert módon végezzük [például E. L. Eliel: Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, (1962)]. Az izomerek szétválasztása előnyösen valósítható meg a racém észter fokozatában. Különösen előnyös eljárás, amelynek során a (VII) általános képletű transz-lakton racém elegyét D(+)- vagy L-(-)-alfa-metil-benzil-aminnal önmagában ismert módon kezelve (lg) általános képletű diasztereomer dihidroxi-amiddá alakítjuk, amelyet a szokásos módon kromatográfiásan vagy kristályosítással az egyes diasztereomerekre választunk. A tiszta diasztereomer amid szokásos módon, például szervetlen bázissal, így nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal vízben és/vagy szerves oldószerben, így alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanol bán végzett hidrolízisével a megfelelő enantiomer tiszta dihidroxisavat kapjuk, amely a fent ismertetett ciklizálással enantiomer tiszta laktonná alakítható. Enantiomer tiszta (la) és (Ib) általános képletű vegyületek előállítása során általános érvényű, hogy az ismertetett eljárás szerint a végtermék konfigurációja a kiindulási anyagok konfigurációjától függ.
Az izomer szétválasztás a B reakcióvázlattal szemléltethető.
A kiindulási anyagként alkalmazott (VIII) általános képletű keton-származékok újak.
Azt találtuk, hogy a (VIII) általános képletű ketonszármazékok, a képletben A, B, D, E és R23 jelentése a fenti, előállíthatok, ha (IX) általános képletű aldehid-származékot, a képletben A, B, D, E jelentése a fenti, inért oldószerben (X) általános képletű acetecetészterszármazékkal reagáltatunk, a képletben R23jelentése a fenti, bázis jelenlétében.
A fenti eljárás a C reakcióvázlattal szemléltethető.
Bázisként bármely szokásos erős bázikus vegyület felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók a lítium-organikus vegyületek, például N-butil-lítium, szek-butillítium, terc-butil-lítium vagy fenil-lítium, valamint az amidok, például lítium-diizopropil-amid, nátrium-amid vagy kálium-amid, továbbá lítium-hexametil-diszililamid, valamint az alkáli-hidridek, így nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid. Alkalmazhatók továbbá a fenti bázisok elegyei is. Különösen előnyös az N-butil-lítium vagy a nátrium-hidrid, illetve ezek elegyei.
Oldószerként bármely szokásos szerves oldószer felhasználható, amely a reakciókörülmények között nem változik. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dimetoxi-etán, valamint a szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, ciklohexán vagy kőolajfrakciók. Alkalmazhatók továbbá a fenti oldószerek elegyei is. Különösen előnyösek az éterek, így dietil-éter vagy tetrahidrofurán.
A reakciót általában -80 és +50 °C közötti, előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
HU 210 727 B
Az eljárás során általában légköri nyomáson dolgozunk, de alkalmazhatók ennél alacsonyabb vagy nagyobb nyomások is, például 0,5-5 bar közötti nyomás.
Az eljárás megvalósítása során 1 mól aldehid-származékot általában 1-2 mól, előnyösen 1-1,5 mól acetecetészter-származékkal reagáltatunk.
A kiindulási anyagként alkalmazott (X) általános képletű acetecetészter-származékok ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok (Beilstein: Handbuch dér organischen Chemie, 111, 632,438).
Acetecetészter-származékra példaként említhető az acetecetsav-metilészter, acetecetsav-etilészter, acetecetsav-propilészter, acetecetsav-izopropilészter.
A további kiindulási anyagként alkalmazott (IX) általános képletű aldehidek előállíthatok például a D reakcióvázlattal szemléltetett reakcióval.
Ennek során a (X) általános képletű piridin-származékot, a képletben
R24jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, az első lépésben inért oldószerben, így éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, előnyösen tetrahidrofuránban redukálószerként fémhidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-ciano-bórhidriddel, nátrium-alumínium-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz(2etoxi-metoxi)-dihidro-alumináttal -70 és +100 ’C közötti, előnyösen -70 ’C és szobahőmérséklet közötti, illetve szobahőmérséklet és +70 ’C közötti hőmérsékleten, az alkalmazott redukálószer típusától függően (XI) általános képletű hidroxi-metil-vegyületté redukáljuk. A redukciót előnyösen lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban szobahőmérséklet és 80 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. A (XI) általános képletű hidroxi-metil-vegyületet második lépésben önmagában ismert módon (XII) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. Az oxidáció megvalósítható például piridinium-klór-kromáttal, adott esetben alumínium-oxid jelenlétében, inért oldószerben, így klórozott szénhidrogénben, előnyösen metilén-kloridban, 0-60 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten vagy trifluor-ecetsav/dimetil-szulfoxid eleggyel a Swemoxidálás módszere alapján. A (XII) általános képletű aldehidet a harmadik lépésben dietil-2-(ciklohexil-amino)-vini-foszfonáttal nátrium-hidrid jelenlétében inért oldószerben, így éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, előnyösen tetrahidrofuránban -20 és +40 ’C közötti, előnyösen -5 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten (IX) általános képletű aldehiddé alakítjuk.
Az eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott (X) általános képletű piridin-származékok az E reakcióvázlattal szemléltetett reakcióval állíthatók elő, így (XIII) általános képletű dihidro-piridin oxidálásával. Az oxidálás után a megfelelő funkciós csoportok kialakításával kapjuk a kívánt vegyületet. A kiindulási anyagként alkalmazott dihidro-piridin-származékok ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok (88 276 számú európai vagy 2 847 236 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás). A (XIII) általános képletű dihidro-piridin-származékoknak a (X) általános képletű piridin-származékokkal történő oxidálása megvalósítható például króm-oxiddal jégecetben -20 ’C és +150 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen visszafolyatás közben, valamint oxidálószerként 2,3diklór-5,6-dicián-p-benzokinont alkalmazva inért oldószerben, így klórozott szénhidrogénben, előnyösen metilén-kloridban 0-100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
A D szubsztituens változtatását az F reakcióvázlattal szemléltethetünk. A (XIV) általános képletű dihidro-piridin-származékok (XV) általános képletű dihidro-piridin-karbonsavvá szappanosíthatók, például alkálifém-hidroxiddal dimetoxi-etánban szobahőmérsékleten. A (XV) általános képletű dihidro-piridin-karbonsav-származékok például 200 ’C hőmérsékletre történő melegítéssel dietilén-glikolban (XVI) általános képletű dihidro-piridin-származékká dekarboxilezhetők. Emellett a (XV) általános képletű dihidro-piridin-karbonsav-származékok önmagában ismert módon (XVII) általános képletű dihidro-piridin-karbonsav-amiddá alakíthatók, például diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatva.
A (XVIII) általános képletű dihidro-piridin-származékok a szokásos redukálószerrel (XIX) általános képletű dihidro-piridin-származékká redukálhatok például lítium-alumínium-hidrid segítségével tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten vagy forrásponti hőmérsékleten (G reakcióvázlat).
A (XX) általános képletű piridin-származékok, melyek a fent ismertetett módon a (XVIII) általános képletű dihidro-piridin-származékok oxidálásával állíthatók elő, megfelelő redukálószerekkel, például lítiumalumínium-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-alumináttal inért oldószerben, például tetrahidrofuránban (XXI) általános képletű piridin-származékokká redukálhatok.
A (XXI) általános képletű piridin-származékok önmagában ismert módon (XXII) általános képletű piridin-származékokká alakíthatók, például alkil- vagy benzil-halogenáttal reagáltatva bázis, például nátriumhidrid jelenlétében vagy például trialkil-szilil-halogeniddel vagy sav-halogeniddel reagáltatva bázis, így imidazol, piridil vagy trietil-amin jelenlétében (H reakcióvázlat). A (XXI) általános képletű piridin-származékok hidroxil-csoportja önmagában ismert módon lehasítható csoporttá alakítható, például trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel, tionil-kloriddal vagy metánszulfonsav-kloriddal reagáltatva bázis jelenlétében. A lehasadó csoport az ismert módon nukleofil csoportra cserélhető.
Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és gyógyszerként felhasználhatók. Elsősorban gátolják a 3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A (HGM-CoA) reduktáz enzimet és így a koleszterol bioszintézis gátlására felhasználhatók. Ennek következtében alkalmazhatók a hiper lipoproteinémia, lipoproteinémia vagy arterioszklerózis kezelésére. Az új hatóanyagok csökkentik továbbá a vér koleszterinszintjét.
Az új hatóanyagokat az ismert módon a szokásos
HU 210727 Β készítményekké, így tablettává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá alakíthatjuk inért, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok vagy oldószerek segítségével. A terápiás hatással rendelkező vegyület koncentrációja mintegy 0,5-98 tömeg%, előnyösen 1-90 tömeg%, a teljes keverékre vonatkoztatva, vagyis ezen belül olyan érték, amely szükséges a megadott dózisszint eléréséhez.
A készítmények előállíthatok például oly módon, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keverjük el, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szerek alkalmazásával, amikor is abban az esetben, ha hígítószerként vizet használunk, segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk.
Alkalmas segédanyagok például a víz, nem toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például kőolajfrakciók), növényi olajok (például mogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etanol, glicerin), szilárd hordozóanyagok, például természetes kőzetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), mesterséges szervetlen porok (például magas diszperzitásfokú kovasav vagy szilikátok), cukrok (például nád-, tej- és szőlőcukor), emulgeálószerek [például poli(oxi-etilén)-zsírsav-észter, poli(oxi-etilén)-zsíralkohol-éter, alkil-szulfonát, aril-szulfonát], diszpergálószerek (például lignin, szulfit-szennylúg, metil-cellulóz, keményítő és poli(vinilpirrolidon) és csúsztatóanyagok (például magnéziumsztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).
Az adagolást a szokásos módon végezzük, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, perlinguálisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletta a fent felsorolt hordozóanyagok mellett természetesen egyéb anyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot is tartalmazhat, más adalékanyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal és más hasonló anyaggal együtt. A tablettázáshoz alkalmazhatók még csúsztatóanyagok, így magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is. Orális adagolásra szánt vizes szuszpenzió esetén a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagok mellett különböző ízanyagokkal és színezőanyagokkal is keverhetők.
Parenterális adagoláshoz alkalmas folyékony hordozóanyaggal készített oldatot használunk.
Általában előnyösnek bizonyult az intravénás adagolásnál mintegy 0,001-1 mg/kg testtömeg, előnyösen mintegy 0,01-0,5 mg/kg testtömeg napi dózist, orális adagolásnál mintegy 0,01-20 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg napi dózist alkalmazni.
Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a testtömegtől, az alkalmazott adagolási módtól, a betegtől és gyógyszerekkel szemben mutatott érzékenységétől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű ezt a teljes napra elosztva több részletben beadni.
Előállítási példák
1. példa (E/Z)-4-Etoxi-karbonit-5-(4-fluor-fenil)-2-metilpent-4-én-4-on g (0,5 mól) 4-fluor-benzaldehidet és 79 g (0,5 mól) izobutiril-ecetsav-etilésztert 300 ml izopropanolban felveszünk és 2,81 ml (28 mmol) piperidin és 1,66 ml (29 mmol) ecetsav 40 ml izopropanolban felvett elegyével elegyítjük. A reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot magas vákuumban desztilláljuk. Forráspont 127 ’C/0,5 mm. Kitermelés: 108,7 g (az elméleti 82,3%-a).
2. példa l,4-Dihidro-2,6-düzopropil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter g (0,371 mól) 1. példa szerinti vegyületet 58,3 g (0,371 mól) 3-mino-4-metil-pent-2-én-sav-etilészterrel 300 ml etanolban 18 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és az átalakulatlan kiindulási anyagot magas vákuumban 130 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A visszamaradó szirupot n-hexánnal elkeverjük és a kiváló csapadékot szűrjük, n-hexánnal mossuk és exszikátorban szárítjuk. Kitermelés: 35 g (az elméleti 23,4%-a) ’H-NMR (CDC13) δ: 1,1-1,3 (m, 18H), 4,05-4,25 (m,
6H), 5,0 (s, IH), 6,13 (s, IH), 6,88 (m, 2H), 7,2 (m,
2H) ppm.
3. példa
2.6- Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter
6,6 g (16,4 mmol) 2. példa szerinti vegyület 200 ml analitikai tisztaságú metilén-kloridban felvett oldatához 3,8 g (16,4 mmol) 2,3-diklór-5,6-dicián-p-benzokinont adunk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután Kieselguron szűrjük, a metilénkloridos fázist háromszor 100 ml vízzel extraháljuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban történő bepárlás után a maradékot 100 g Kiesel-géllel (0,070,2 mm) töltött 3,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 1:9 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 5,8 g (az elméleti 87,9%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 0,89 (t, 6H), 1,41 (d, 12H), 3,1 (m, 2H), 4,11 (q, 4H), 7,04 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), ppm.
4. példa
2.6- Düzopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-piridin-3-karbonsav-etilészter Nitrogénatmoszféra alatt 9,2 g (23 mmol) 3. példa szerinti vegyület 100 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten 21 ml (80,5 mmol) 3,5 mol/1 koncentrációjú, toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát-oldatot
HU 210 727 Β adunk és 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetek. Ezután 0 'C hőmérsékletre hűtjük és óvatosan 100 ml vizet csepegtetünk hozzá és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött
4.5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 3:7 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 7,2 g (az elméleti 87,2%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 0,95 (t, 3H), 1,31 (m, 12H), 3,05 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,95 (q, 2H), 4,93 (d, 2H), 7,05-7,31 (m, 4H) ppm.
5. példa
5-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-2,6-diizopmpil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-karbonsav-etilészter
4,5 g (12,5 mmol) 4. példa szerinti vegyület 50 ml dimetil-formamidban felvett oldatához szobahőmérsékleten 2,1 g (13,8 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot, 1,8 g (27,5 mmol) imidazolt és 0,05 g 4-dimetilamino-piridint adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 200 ml vízzel elegyítjük és 1 n sósavval pH = 3 értékre állítjuk. Az elegyet háromszor 100 ml éterei extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 4 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 1:9 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 4,2 g (az elméleti 73,7%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 0,0 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,02 (t,
3H), 1,35 (m, 12H), 3,1 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 4,03 (q, 2H), 4,4 (s, 2H), 7,05-7,40 (m, 4H) ppm.
6. példa
3-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-piridin Nitrogénatmoszféra alatt 4,2 g (9,2 mmol) 5. példa szerinti vegyület 100 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 9,2 ml (32,2 mmol)
3.5 mol/I koncentrációjú, toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát-oldatot adunk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0 ’C hőmérsékletre hűtjük és óvatosan 100 ml vizet csepegtetünk hozzá, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 3,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 2:8 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 2,4 g (az elméleti 60%-a).
’H-NMR (CDCI3) δ: 0,2 (s, 6H), 1,11 (s, 9H), 1,6 (m,
12H), 3,7 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,65 (d, 2H), 7,35-7,55 (m, 4H) ppm.
7. példa
5-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-piridÍn-3-karbaldehid
2,7 g (6,2 mmol) 6. példa szerinti vegyület 50 ml metilén-kloridban felvett oldatához 1,24 g (12,4 mmol) semleges alumínium-oxidot és 2,7 g (12,4 mmol) piridinium-klór-kromatátot adunk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet Kieselguron leszűrjük, 200 ml metilén-kloriddal mossuk, a metilénkloridos fázist vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 3,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 1:9 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 2 g (az elméleti 77%-a). ’H-NMR (CDCI3) δ: 0,0 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,35 (m,
12H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 7,157,35 (m, 4H), 9,8 (s, 1H) ppm.
8. példa (E)-3-[5-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil-2,6-diizopmpil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-prop-2-enál Nitrogénatmoszféra alatt 180 mg (6 mmol) 80 tömeg%-os nátriumhidrid 18 ml száraz tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához -5 °C hőmérsékleten
1,6 g (6 mmol) dietil-2-ciklohexil-amino-vinil-foszfonát 30 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. 30 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten 2 g (4,7 mmol) 7. példa szerinti vegyület 40 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá és 30 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 200 ml jeges vízre öntjük, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepároljuk és a maradékot 70 ml toluollal felvesszük, 0,9 g (7 mmol) oxálsav-dihidrát 30 ml vízben felvett oldatával elegyítjük és 30 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g Kiesel-géllel (0,070,2 mm) töltött 3,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 1:9 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 2 g (az elméleti 95%-a).
’H-NMR (CDCI3) δ: 0,0 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,38 (m,
12H), 3,36 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 6,03 (dd, 1H), 7,12-7,35 (m, 5H), 9,45 (d, 1H) ppm.
9. példa
Metil-(E)-7-[5-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metÍl2,6-diizopmpil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát
Nitrogénatmoszféra alatt 330 mg (11 mmol) 80 tömeg%-os nátrium-hidrid 30 ml száraz tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához -5 °C hőmérsékleten 1,02 g (8,8 mmol) acet-ecetsav-metil-észter 5 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. 15 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten 5,5 ml (8,8 mmol) 15 tömeg%-os, n-hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután 2 g (4,4 mmol) 8. példa szerinti vegyület 20 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá és 30 percen keresztül -5 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután óvatosan 3 ml 50 tömeg%-os
HU 210 727 B ecetsavval elegyítjük, 100 ml vízzel hígítjuk és az elegyet háromszor 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 3 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 3:7 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 1,9 g (az elméleti 84,4%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 0,0 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,35 (m,
12H), 2,5 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,55 (m, 1H),
5,32 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,15 (m, 4H) ppm.
70. példa
Metil-eritro-(E)-7-[5-terc-butil-dimetil-szilil-oximetil-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
1,9 g (3,7 mmol) 9. példa szerinti vegyület 40 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához szobahőmérsékleten 4,5 ml (4,5 mmol) 1 mol/1 koncentrációjú tetrahidrofurános trietil-borán-oldatot adunk és 5 percen keresztül levegőt vezetünk át az elegyen. Ezután -30 °C belső hőmérsékletre hűtjük, és 160 mg (4,5 mmol) nátrium-bórhidridet és lassan 3 ml metanolt adunk hozzá, majd 30 percen keresztül -30 °C hőmérsékleten kevertetjük, végül 12 ml 30 tömeg%-os hidrogén-peroxid és 25 ml víz elegyével elegyítjük. A hőmérsékletet hagyjuk 0 °C értékig emelkedni, majd 30 percen keresztül kevertetjük. Az elegyet háromszor 70 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 g Kiesel-géllel (0,04-0,07 mm) töltött 2,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 4:6 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 1,5 g (az elméleti 78,9%-a). Ή-NMR (CDC13) δ: 0,0 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,35 (m,
12H), 1,5 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,45 (m, 3H),
5,32 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H) ppm.
77. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept6-enoát
8,4 g (14,6 mmol) 10. példa szerinti vegyület 135 ml metanolban felvett oldatához 15 ml 0,1 n sósavat adunk és 4 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük és telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal többször mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon etil-acetát/petroléter 4:6 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 3,5 g (az elméleti 52,5%-a). ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (m, 6H), 1,33 (d, 6H), 1,40 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,45 (m, 1H),
3,71 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,39 (d,
2H), 5,25 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,08 (m, 4H) ppm.
72. példa
5-Benzil-oxi-metil-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)piridin-3-karbonsav-etilészter Nitrogénatmoszféra alatt 414 mg (13,8 mmol) 80 tömeg%-os nátrium-hidrid 20 ml dimetil-formamidban felvett szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 4,5 g (12,5 mmol) 4. példa szerinti vegyület 50 ml dimetil-formamidban felvett oldatát csepegtetjük és 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1,65 ml (13,8 mmol) benzil-bromid 20 ml dimetil-formamidban felvett elegyét csepegtetjük hozzá és további 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 300 ml vízre öntjük és háromszor 150 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 3,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 1:10 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 2,6 g (az elméleti 46,4%-a). ’H-NMR (CDClj) δ: 0,95 (t, 3H), 1,3 (m, 12H), 3,05 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,97 (q, 2H), 4,2 (s, 2H),
4,38 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,25 (m, 7H) ppm.
13. példa
3-Benzil-oxi-metil-2,6-diizopropil-4-( 4-fluor-fenil)5-hidroxi-metil-piridin
2.5 g (5,5 mmol) 12. példa szerinti vegyületet a 6. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 1,5 g (az elméleti 68%-a).
’H-NMR (CDClj) δ: 1,3 (m, 12H), 3,35 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,35 (m, 4H), 7,08 (m, 2H),
7,25 (m, 7H) ppm.
14. példa
5-Benzil-oxi-metil-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)piridin-3-karbaldehid
1.5 g (3,6 mmol) 13. példa szerinti vegyületet a 7. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 1,1 g (az elméleti 75,9%-a).
’H-NMR (CDClj) δ: 1,3 (m, 12H), 3,4 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 7,05-7,35 (m,
9H), 9,75 (s, lH)ppm.
75. példa (E)-3-[5-Benzil-oxi-metil-2,6-diizopropil-4-( 4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-prop-2-enál
1,1 g (2,7 mmol) 14. példa szerinti vegyületet a 8.
példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 450 mg (az elméleti 38,8%-a).
’H-NMR (CDCI3) 6: 1,35 (m, 12H), 3,35 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,0 (dd, 1H),
7,05-7,4 (m, 10H), 9,38 (d, 1H) ppm.
16. példa
Metil-(E)-7-[5-benzil-oxi-metil-2,6-diizopropil-4(4-fluor-fenil)-pÍrid-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6enoát
431 mg (1 mmol) 15. példa szerinti vegyületet a 9. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 300 mg (az elméleti 54,8%-a).
HU 210 727 Β
77. példa
Metil-eritro-(E)-7-[5-benzil-oxi-metil-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-piríd-3-il]-3,5-dihidroxi-hept6-enoát
300 mg (0,55 mmol) 16. példa szerinti vegyületet a
10. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 180 mg (az elméleti 59,6%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 1,2-1,35 (m, 12H), 1,4 (m, 2H),
2,41 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,05 (tn,
1H), 4,15 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 5,25 (dd, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,95-7,35 (m, 9H) ppm.
18. példa l,4-Dihidro-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-6-metilpiridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-5-metilészter g (56,8 mmol) 1. példa szerinti vegyületet és
6.5 g (56,8 mmol) 3-amino-krotonsav-metilésztert 150 ml etanolban 20 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 4,5 cm átmérőjű oszlopon etilacetát/petroléter 3:7 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 13,6 g (az elméleti 66,3%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 1,2 (m, 9H), 2,35 (s, 3H), 3,65 (s,
3H), 4,12 (m, 3H), 4,98 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
79. példa
4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-6-metil-piridin-3,5dikarbonsav-3-etil-5-metilészter
13,5 g (37,4 mmol) 18. példa szerinti vegyületet a
3. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés:
9.5 g (az elméleti 70,9%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 0,98 (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 2,6 (s,
3H), 3,11 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 4,03 (q, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
20. példa
4-(4-Fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-2-izopropil-6-metil-piridin-3-karbonsav-etilészter Nitrogénatmoszféra alatt 9,5 g (26,5 mmol) 19.
példa szerinti vegyület 200 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 26,5 ml (92,75 mmol) 3,5 mol/1 koncentrációjú, toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát-oldatot adunk és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ismételten 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd óvatosan 200 ml vizet csepegtetünk hozzá, és háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 g Kiesel-géllel (0,070,2 mm) töltött 4,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 2:8 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 4,2 g (az elméleti 48,2%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 0,98 (t, 3H), 1,3 (d, 6H), 2,73 (s,
3H), 3,05 (m, 1H), 3,98 (q, 2H), 4,4 (d, 2H), 7,1 (m,
2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
27. példa (E/Z)-4-Etoxi-karbonil-5-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-2metil-pent-4-én-4-on g (0,31 mól) izobutiril-ecetsav-etilésztert és 67 g (0,31 mól) 3-fenoxi-4-fluor-benzaldehidet 300 ml izopropanolban felveszünk és 1,81 ml (18 mmol) piperidin és 1,06 ml (18,6 mmol) ecetsav 30 ml izopropanolban felvett elegyével elegyítjük. Egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk és magas vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 110 g (további tisztítás nélkül a 22. példában felhasználható).
22. példa
1.4- DihidrO-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter g (84,3 mmol) 21. példa szerinti vegyületet és 13,2 g (84,3 mmol) 3-amino-4-metil-pent-2-énsav-etilésztert 150 ml etanolban egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet 0 “C hőmérsékletre hűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük, petroléterrel mossuk és exikátorban szárítjuk. Kitermelés: 18,4 g (az elméleti 44,2%-a):
’H-NMR (CDC13) δ: 1,05-1,25 (m, 18H), 4,05-4,2 (m,
6H), 4,95 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,85-7,1 (m, 6H),
7,3 (m, 2H) ppm.
23. példa
2,6-Diizopropil-4-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-piridin3.5- dikarbonsav-dietilészter
18,4 g (37,2 mmol) 22. példa szerinti vegyületet a 3. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés:
17,6 g (az elméleti 96%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 1,05 (t, 6H), 1,29 (d, 12H), 3,08 (m, 2H), 4,05 (q, 4H), 6,95-7,35 (m, 8H) ppm.
24. példa
2.6- Diizopropil-4-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-5-hidroxi-metil-piridin-3-karbonsav-etilészter g (20,3 mmol) 23. példa szerinti vegyületet a 4. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 4,9 g (az elméleti 59,0%-a).
’H-NMR (CDClj) δ: 1,07 (t, 3H), 1,3 (m, 12H), 3,04 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,45 (s, 2H),
6,95-7,4 (m, 8H) ppm.
25. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin3.5- dikarbonsav-metil-(2-ciánetil)-észter
150 ml etanolban 15,4 g (0,1 mól) 3-amino-krotonsav-2-cián-etilésztert, 12,4 g (0,1 mól) p-fluor-benzaldehidet és 11,6 g acet-ecetsav-metilésztert egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 33,8 g nyers terméket kapunk. Kitermelés a nyers termékre: az elméleti 94,4%-a.
’H-NMR (DMSO) δ: 1,15 (tr, 3H, CH3), 2,3 (m, 6H,
CH3), 2,75 (m, 2H, CH2CN), 3,55 (s, 3H, OCH3),
HU 210 727 Β
4,15 (m, 2H, OCH3), 4,9 (m, 1H, p-FC6H4-CH),
6,9-7,3 (m, 4H> aromás H), 8,8, 9,0 (2s, H, NH) ppm.
26. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin3.5- dikarbonsav-metilészter g (0,3 mól) nátrium-hidroxid 300 ml víz és 150 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyében felvett oldatához 33,8 g 25. példa szerinti nyers terméket adunk. A szuszpenzió felmelegszik, majd tiszta oldattá alakul. Egy éjszakán keresztül 25 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá, diklór-metánnal háromszor mossuk, hígított sósavval pH = 1 értékre állítjuk és a ragacsos csapadékot diklór-metánnal extraháljuk. Szárítás és az oldószer vákuumban történő eltávolítása után 25,8 g nyers terméket kapunk. Kitermelés a nyers termékre az elméleti 84,5%-a.
'H-NMR (DMSO) 8: 2,25 (s, 6H, CH3), 3,55 (s, 3H,
OCH3), 4,85 (széles s, 1H, FC6H4-CH), 6,9-7,3 (m, 4H, aromás H), 8,85 (széles s, 1H, NH), 1,7 (széles, 1H, COOH) ppm.
27. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3karbonsav-metilészter ml bisz(2-hidroxi-etil)-éterben (diglikol) 12,5 g (41 mmol) 26. példa szerinti nyersterméket szuszpendálunk és 200 °C fürdőhőmérsékletre melegítjük, amelynek során erős gázfejlődés figyelhető meg. A gázfejlődés befejeződése után tiszta oldat keletkezik, amíg gyorsan lehűtünk, 500 ml víz és 500 ml éter elegyével mossuk, a vizes fázist éterrel kétszer mossuk, az egyesített éteres fázisokat vízzel, 1 n nátrium-hidroxidoldattal és vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert forgó vákuumbepárlóban eltávolítva 8,7 g nyers terméket kapunk. Kitermelés a nyers termékre az elméleti 81,2%-a.
28. példa
2.6- Dimetil-4-(4-fluor-fenÍl)-piridin-3-karbonsavmetilészter ml jégecetben 8,6 g (33 mmol) 27. példa szerinti nyers terméket és 3,3 g króm(VI)-oxidot egy órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk, a maradékot etilacetát/petroléter 1:1 eleggyel elegyítjük és az oldhatatlan maradékot szűrjük. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk és 500 g Kiesel-gélen etil-acetát/petroléter 1:1 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 1,45 g (az elméleti 16,3%-a).
'H-NMR (CDC13) 8: 2,6 (s, 6H, CH3), 3,65 (s, 3H,
OCH3), 7,0 (s, 1H, piridin H), 7,1-7,4 (m, 4H, aromás H) ppm.
29. példa
2.6- Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-plridin
Nitrogénatmoszféra alatt -78 ’C hőmérsékleten 1,35 g (5,2 mmol) 28. példa szerinti vegyület 25 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett elegyét 5,3 ml (5,3 mmol) 1 mol/1 koncentrációjú, toluolos diizobutilalumínium-hidrid-oldattal elegyítjük és 25 °C hőmérsékletre melegítve 20 tömeg%-os kálium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk és az egyesített szerves fázisokat szárítjuk. Vákuumban bepárolva 1,12 g nyers terméket kapunk. Kitermelés az elméleti 93%-a.
'H-NMR (CD3OD) δ: 2,5 (s, 3H, CH3), 2,7 (s, 3H,
CH3), 4,5 (s, 2H, GH2OH), 4,6 (s, OH), 7,0 (s, 1H, piridin H), 7,1-7,6 (m, 4H, aromás H) ppm.
30. példa
2,6-Dimetil-4-( 4-fluor-fenil )-pirídin-3-karbaldehid
1,0 g (4,3 mmol) 29. példa szerinti vegyület 20 ml diklór-metánban felvett elegyéhez részletekben 1,5 g (7 mmol) piridinium-dikromátot adunk, 2 órán keresztül 25 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd bepárolás után 150 g Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 10:1 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 0,71 g (az elméleti 72%-a).
Ή-NMR (DMSO) δ: 2,5 (s, 3H, CH3), 2,7 (s, 3H,
CH3), 7,2 (s, 1H, piridin H), 7,3-7,6 (m, 4H, aromás H), 9,95 (s, 1H, CHO) ppm.
31. példa (E)-3-[2,6-Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il]prop-2-enál
75,5 mg (3,2 mmol) nátrium-hidrid 30 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett elegyéhez nitrogénatmoszféra alatt 15 perc alatt 0 ’C hőmérsékleten 778 mg (3,2 mmol) [2-(ciklohexil-amino)-vinil]-foszforsav-dietilészter 3 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk és 0 °C hőmérsékleten 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután 0,6 g (2,6 mmol) 30. példa szerinti vegyület 3 ml acetonitril és 3 ml dimetil-formamid elegyében felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten és 30 percen keresztül 25 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 50 ml vízzel hidrolizáljuk, háromszor 50 ml éterrel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot 8 ml toluolban felvesszük, 1,3 g (13,5 mmol) oxálsav és 20 ml víz elegyével 1,5 órán keresztül 60-80 ’C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt kevertetjük. Lehűlés után 2 n nátrium-hidroxid-oldattal pH = 10 értékre állítjuk, éterrel négyszer mossuk, az éteres fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 100 g Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 30:1 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 0,3 g (az elméleti 45%-a).
Ή-NMR (CDClj) δ: 2,6 (s, 6H, CH3), 6,2 (dd, 1H,
CH-CH), 6,9-7,4 (m, 5H, aromás H), 7,45 (d, 1H,
CH=CH-CHO), 9,5 (d, 1H, CHO) ppm.
32. példa
Metil-(E)-7-[2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát
10,8 mg (0,8 mmol) nátriumhidrid 1 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez 0 ’C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 82,2 mikroliter (0,76 mmol) acetecetsav-metilésztert csepegtetünk, 15 perc elteltével
HU 210 727 B “C hőmérsékleten 0,55 ml (0,77 mmol) n-butil-lítium
1,5 ml hexánban felvett elegyét csepegtetjük hozzá, 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük és cseppenként 100 mg (0,7 mmol) 31. példa szerinti vegyület 3 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét adjuk hozzá. Egy óra elteltével telített ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk, diklór-metánnal háromszor mossuk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kitermelés: 0,25 g olaj (az elméleti 95,5%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 2,55,2,58 (2s, 6H, CH3), 2,6 (2H, CH2), 3,45 (s, 2H, CH2CO2), 3,75 (s, 3H, OCH3),
4,6 (m, 1H, CHOH), 5,45 (dd, 1H, CH-CHOH), 6,5 (d, 1H, CH=CH-CHOH), 6,9 (s, 1H, piridin H), 7,0-7,4 (m, 4H, aromás H) ppm.
33. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
0,25 g (0,67 mmol) 32. példa szerinti vegyület és
0,81 g (0,81 mmol) 1 mol/liter koncentrációjú, tetrahidrofurános trietil-borán-oldatába 5 percen keresztül levegőt fűvatunk át, majd -30 °C hőmérsékleten
30,6 mg (0,81 mól) nátrium-borohidridet és lassan 0,55 ml metanolt adunk hozzá, 30 percen keresztül -30 °C hőmérsékleten kevertetjük, 4,7 ml víz és
2,10 ml 30 tömeg%-os hidrogén-peroxid elegyét adjuk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet ne lépje túl a 0 °C értéket, majd 30 perc után vízzel hígítjuk, etil-acetáttal háromszor mossuk, a szerves fázist nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, 75 g Kiesel-gélen etil-acetáttal kromatografáljuk és így 0,11 g terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 43,7%-a.
’H-NMR (CDClj) δ: 2,45 (m, 2H, CH2CO2), 2,5, 2,58 (2s, 6H, CH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 4,2, 4,4 (2m, 2H, CHOH), 5,45 (dd, 1H, CH-CHOH), 6,55 (d, 1H, CH=CH-OH), 6,4 (s, 1H, piridin H), 7,0-7,4 (m. 4H, aromás H) ppm.
34. példa l,4-Dihidro-2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-6-metilpiridin-3,5-dikarbonsav-5-(2-ciánetil)-3-etilészter A 25. példával analóg módon 2,75 g (0,1 mól) izopropilidén-4-fluor-benzoil-ecetsav-etilészterből és
15,4 g (0,1 mól) 3-amino-krotonsav-2-cián-etilészterből 32,6 g nyers terméket kapunk. Kitermelés a nyers termékre: az elméleti 93,6%-a.
’H-NMR (CDC13) δ: 0,7-1,3 (m, 9H, CH3), 2,3, 2,35 (2s, 3H, CH3), 2,75 (m, 2H, CH2CN), 3,9-4,4 (m, 5H, CHCH3,CH2O), 5,6,5,7,6,1,6,2 (4s, 1H, CH), 7,0-8,0 (m, 4H, aromás H) ppm.
35. példa ],4-Dihidro-2-(4-fluor-fenil)-4-izopropÍl-6-metilpiridin-3,5-dikarbonsav-3-etilészter
A 26. példával analóg módon 36 g (93,2 mmol) 34.
példa szerinti vegyületből 7,17 g nyers terméket kapunk. Kitermelés a nyers termékre vonatkoztatva: az elméleti 22,2%-a.
’H-NMR (DMSO) δ: 0,8 (m, 9H, CH3), 1,6 (m, 1H,
CHCH3), 2,2, 2,25 (2s, 3H, CH3), 3,8 (m, 3H,
CH2O, CH), 7,2-7,5 (m, 4H, aromás H) ppm.
36. példa ],4-Dihidm-2-(4-fluor-fenil)-4-izopiOpil-6-metilpiridin-3-karbonsav-etilészter
A 27. példával analóg módon 11,3 g (32,6 mmol)
35. példa szerinti vegyületből 7,15 g nyers terméket kapunk. Kitermelés a nyers termékre vonatkoztatva: az elméleti 7,25 %-a.
’H-NMR (CDC13) δ: 0,8-1,3 (m, 9H, CH3), 2,5, 2,6 (2s, 3H, CH3), 3,1 (m, 1H, CHCH3), 3,8-4,2 (m,
2H, CH2O), 4,55,5,2 (br, 1H, CH), 6,8 (s, 1H, CH),
6,9-8,0 (m, 4H, aromás H) ppm.
37. példa
2-(4-Fluor-fenil)-4-izopmpil-6-metil-piridin-3-karbonsav-etilészter
A 28. példával analóg módon 6,95 g (22,9 mmol)
36. példa szerinti vegyületből Kiesel-gélen toluol/etanol 95:5 eleggyel végzett kromatografálás után 2,82 g terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 41 %-a. ’H-NMR (CDC13) δ: 1,0 (tr, 3H, CH3), 1,3 (d, 6H,
CH3CH), 2,6 (s, 3H, CH3), 3,1 (szept., 1H, CH), 4,1 (q, 2H, CH2O), 7,0 (s, 1H, piridin H), 7,1-7,6 (m,
4H, aromás H) ppm.
38. példa
2-(4-Fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-4-izopropil-6-metil-piridin
5,5 g (18,3 mmol) 37. példa szerinti vegyületet a
29. példával analóg módon reagáltatunk. Exikátorban történő szárítás után 4,24 g nyers terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 89%-a.
’H-NMR (CDC13) δ: 1,3 (d, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,36 (m,
1H), 4,49 (s, 2H), 7,09 (m, 3H), 7,53 (m, 2H) ppm.
39. példa
2- (4-Fluor-fenil)-4-izopropil-6-metil-piridin-3karbaldehid
4,1 g (15,85 mmol) 38. példa szerinti vegyületet a
30. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 2,23 g (az elméleti 54,7%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 1,3 (d, 6H), 2,65 (s, 3H), 3,91 (m,
1H), 7,10—7,28 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 9,91 (s, lH)ppm.
40. példa (E)-3-[2-(4-Fluor-fenil)-4-izopmpil-6-metil-pirid3- il]-prop-2-enál
2,13 g (8,3 mmol) 39. példa szerinti vegyületet a 8. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 1,34 g nyers termék (az elméleti 57%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 12,8 (d, 6H), 2,6 (s, 3H), 3,27 (m, 1H),
6,11 (dd, 1H), 7,05-7,55 (m, 6H), 9,55 (d, 1H) ppm.
41. példa
Metil-(E)-7-[2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-6-metilpirid-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát
1,07 g (3,78 mmol) 40. példa szerinti vegyületet a
HU 210 727 B
32. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 0,34 g nyers tennék (az elméleti 22,5%-a).
’H-NMR (CDClj) δ: 1,25 (d, 6H), 2,5 (m, 2H), 2,57 (s,
3H), 3,2 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 5,3 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,05 (m, 3H),
7,43 (m, 2H) ppm.
42. példa
Metil-eritro-(E)-7-]2-(4-fluor-fenil)-4-izopmpil-6metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
200 mg (0,5 mmol) 41. példa szerinti vegyületet a
33. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés:
21,5 g (az elméleti 10,7%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 1,23 (d, 6H), 1,5 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,72 (s, 3H),
4,11 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 5,31 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,4 (m, 2H) ppm.
43. példa ],4-Dihidro-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-6-metilpiridin-3,5-dikarbonsav-5-( 2-ciánetil)-3-etilészter A 25. példával analóg módon 26,4 g (0,1 mól) 4fluor-benzilidén-2-butanoil-ecetsav-etilészterből és
15,4 g (0,1 mól) 3-amino-krotonsav-2-cián-etilészterből 44,6 g nyers terméket kapunk. Kitermelés: a nyers termékre az elméleti 100%-a.
’H-NMR (DMSO) δ: 1,15 (m, 9H, CH3-CH2, CH3CH-CH3), 2,3 (s, 3H, CH3), 2,45 (m, 2H, CH2CN), 4,0 (q, 2H, CH2O), 4,1 (m, 1H, CHCH3), 4,15 (m, 2H, CH2O), 4,4 (s, 1H, p-FC6H4CH), 6,9-7,3 (m, 4H, aromás H), 8,3 (s, 1H, NH) ppm.
44. példa l,4-Dihidro-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-6-metilpiridin-3,5-dikarbonsav-3-etilészter
A 26. példával analóg módon 10,2 g (25,6 mmol)
43. példa szerinti vegyületből 8,5 g nyers terméket kapunk. Kitermelés a nyers termékre: az elméleti 95%a.
’H-NMR (DMSO) δ: 1,15 (m, 9H, CH3CH2, CH3CHCH3), 2,25, 2,3 (2s, 3H, CH3), 4,0 (m, 3H, CH2O, CH3CH), 4,85, 6,3 (2s, 1H, FC6H4-CH),
6,9-7,3 (m, 4H, aromás H), 8,1 (s, 1H, NH), 10,9 (s, 1H, COOH) ppm.
45. példa l,4-Dihidro-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-6-metilpiridin-3-karbonsav-etilészter
A 27. példával analóg módon 8,35 g (24 mmol) 44.
példa szerinti vegyületből 5,6 g nyers terméket kapunk. Kitermelés a nyers termékre: az elméleti 77,5%-a. ’H-NMR (CDC13) δ: 1,2 (m, 9H, CH3CH2,
CH3CHCH3), 2,6 (s, 3H, CH3), 4,1 (m, CHCH3, CH2O), 4,5, 4,6 (2d, 1H, FC6H4CH), 5,3 (s, 1H, NH), 6,9-7,4 (m, 5H, aromás H) ppm.
46. példa
4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-6-metil-piridin-3-karbonsav-etilészter
A 37. példával analóg módon 5,5 g (18,2 mmol) 45.
példa szerinti vegyületből Kiesel-gélen diklór-metánnal történő kromatografálás után 2,9 g vörös színű olajat kapunk. Kitermelés: az elméleti 53%-a.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,05 (tr, 3H, CH3CH2), 1,35 (d,
6H, CH3CH), 2,6 (s, 3H, CH3), 3,15 (szept, 1H,
CH), 4,1 (q, 2H, CH2), 6,95 (s, 1H, piridin H),
7,1-7,4 (m, 4H, aromás H) ppm.
47. példa
4-(4-Fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-2-izopropil-6-metil-piridin
A 29. példával analóg módon 2,8 g (9,3 mmol) 46. példa szerinti vegyületből 2,19 g terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 91%-a.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,3 (d, 6H, CH3CH), 1,5 (br, 1H,
OH), 2,5 (s, 3H, CH3), 3,5 (szept., 1H, CH), 4,6 (s,
2H, CH2), 6,9 (s, 1H, piridin H), 7,1-7,5 (m, 4H, aromás H) ppm.
48. példa
4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-6-metil-piridin-3karbaldehid
A 30. példával analóg módon 2,0 g (7,7 mmol) 47. példa szerinti vegyületből 0,56 g terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 28,3%-a.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,3 (d, 6H, CH3CH), 2,6 (s, 3H,
CH3), 3,6 (szept., 1H, CH), 6,0 (s, 1H, piridin H),
7,1-7,4 (m, 4H, aromás H), 10,0 (s, 1H, CHO) ppm.
49. példa (E)-3-[4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-6-metil-pÍrid3-il]-pmp-2-enál
A 31. példával analóg módon 0,51 g (1,99 mmol)
48. példa szerinti vegyületből 0,48 g terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 85,5%-a.
’H-NMR (CDC13) δ: 1,2 (d, 6H, CH3CH), 2,5 (s, 3H,
CH3), 3,3 (szept., 1H, CH), 6,0 (dd, 1H, CHCHO),
6,9 (s, 1H, piridin H), 7,0-7,3 (m, 4Η, aromás H),
7,5 (d, 1H, CH), 9,5 (d, 1H, CHO) ppm.
50. példa
Metil-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-6-metilpirid-31-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoál
A 32. példával analóg módon 0,41 g (1,44 mmol)
49. példa szerinti vegyületből 0,22 g terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 38,2%-a.
’H-NMR (CDC13) δ: l,d (d, 6H, CH3CH), 2,5 (s, 3H,
CH3), 3,3 (szept., 1H, CH), 3,5 (s, 2H, CH2), 3,25 (s, 3H, OCH3), 4,6 (m, 1H, CHOH), 5,3 (dd, 1H,
CH), 6,6 (d, 1H, CH), 6,9 (s, 1H, piridin H), 7,0-7,3 (m, 4H, aromás H) ppm.
57. példa
Metil-eritro-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropÍl-6metÍl-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
1,2 g (3,01 mmol) 50. példa szerinti vegyületet a
33. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés 320 mg (az elméleti 26,6%-a).
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,28 (d, 6H), 1,40 (m, 2H), 2,45
HU 210 727 Β (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,72 (s, 3H),
4,15 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 5,30 (dd, 1H), 6,55 (d,
1H), 6,88 (s, 1H), 7,0-7,30 (m, 4H) ppm.
52. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-5-fenil-piridin-3-karbonsav-metilészter
150 ml etanolban 24,0 g (0,1 mól) l-(4-fluor-fenil)-2-fenil-butén-3-ont, 23 g (0,2 mól) 3-amino-krotonsav-metilésztert és 6 ml (0,1 mól) jégecetet egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forralunk, majd 11,5 g (0,1 mól) 3-amino-krotonsav-metilészter és 3 ml jégecet hozzáadása után 18 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk és 11,5 g (0,1 mól) 3-amino-krotonsav-metilészter és 3 ml jégecet ismételt hozzáadása után további 18 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 80 ml metanollal elegyítjük, az oldhatatlan maradékot kiszűrjük, a metanolos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 7390 °C/18 mbar, ezután 60-70 °C/0,2 mbar értéken megszabadítjuk a felesleges amino-krotonsavtól. így
37,5 g nyers terméket kapunk üvegszerű olvadék formájában. Kitermelés a nyers termékre vonatkoztatva az elméleti 100%-a.
’H-NMR (CDC13) δ: 1,85 (s, 3H, CH3), 2,85 (s, 3H,
CH3), 3,6 (s, 3H, CH3), 4,65, 5,4 (2br, s, 1H, CH),
6,7-7,4 (m, 9H, aromás H) ppm.
53. példa
2.6- Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-5-fenil-piridin-3-karbonsav-metilészter
A 37. példával analóg módon 37,3 g (0,1 mól, nyers termék) 52. példa szerinti vegyületből 20,4 g szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: az elméleti 49,4%-a. ’H-NMR (CDC13) 6: 2,45 (s, 3H, CH3), 2,6 (s, 3H,
CH3), 3,5 (s, 3H, CH3), 6,7-7,4 (m, 9H, aromás H) ppm.
54. példa
2.6- Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-5-fenil-piridin
A 29. példával analóg módon 20,2 g (60 mmol) 53. példa szerinti vegyületből 12,4 g nyers terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 67%-a.
’H-NMR (CDC13) δ: 2,0 (br, s, 1H, OH), 2,3 (s, 3H,
CH3), 2,75 (s, 3H, CH3), 4,45 (s, 2H, CH2), 6,8-7,3 (m, 9H, aromás H) ppm.
55. példa
2.6- Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-5-feníl-piridin-3karbaldehid
A 30. példával analóg módon 6,0 g (19,5 mmol) 54. példa szerinti vegyületből Kiesel-gélen diklór-metánnal történő kromatografálás után 3,8 g szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: az elméleti 64%-a.
’H-NMR (CDC13) δ: 2,4 (s, 3H, CH3), 2,9 (s, 3H,
CH3), 6,8-7,3 (m, 9H, aromás H), 9,8 (s, 1H, CHO) ppm.
56. példa (E)-3-[2,6-Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-5-fenil-pirid-3il]-prop-2-enál
A 31. példával analóg módon 3,1 g (10 mmol) 55. példa szerinti vegyületből 2,0 g,nyers terméket kapunk. Kitermelés az elméleti 60%-a.
’H-NMR (CDC13) δ: 2,4 (s, 3H, CH3), 2,75 (s, 3H,
CH3), 6,15 (dd, 1H, CHCHO), 6,85 (d, 1H, CH),
6,9-7,3 (m, 9H, aromás H), 9,4 (d, 1H, CHO) ppm.
57. példa
Metil-( E)- 7-[2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-5-fenilpirid-3-il]-5-hidrOXÍ-3-oxo-hept-6-enoát
A 32. példával analóg módon 2,0 g (6 mmol) 56.
példa szerinti vegyületből 2,4 g nyers terméket kapunk. Kitermelés a nyers termékre az elméleti 89%-a. ’H-NMR (CDC13) δ: 2,3 (s, 3H, CH3), 2,6 (s, 3H,
CH3), 2,7 (m, 2H, CH2), 3,45 (d, 2H, 0¾). 3,75 (2s, 3H, OCH3), 4,5 (m, 1H, CH), 5,4 (dd, 1H,
CHCHO), 6,3 (2d, 1H, CH), 6,7-7,3 (m, 9H, aromás H) ppm.
58. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-5fenil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
A 33. példával analóg módon 2,4 g (5,3 mmol) 57.
példa szerinti vegyületből Kiesel-gélen etil-acetáttal kromatografálva 550 mg terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 23,1 %-a.
’H-NMR (CDC13) δ: 1,7 (br, s, 2H, OH), 2,3 (s, 3H,
CH3), 2,4-2,6 (m, 2H, CH2), 2,65 (s, 3H, CH3), 3,7 (s, 3H, OCH3), 4,1 (m, 1H, CHOH), 4,45 (m, 1H,
CHOH), 5,4 (dd, 1H, CHCHOH), 6,3 (d, 1H, CH),
6,7-7,3 (m, 9H, aromás H) ppm.
59. példa
2.6- DiÍzopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-tnetoxi-metil-piridin~3 karbonsav-etilészter g (8,4 mmol) 4. példa szerinti vegyülethez 100 ml száraz tetrahidrofuránban nitrogénatmoszféra alatt 0,57 ml (9,2 mmol) metilén-jodidot és -50 °C hőmérsékleten 327 mg (10,9 mmol) 80 tömeg%-os nátriumhidridet adunk. Az elegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd hagyjuk 25 °C hőmérsékletre melegedni. Ezután óvatosan vízzel elegyítjük, éterrel többször extraháljuk, a szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 2,9 g (az elméleti 92,7%-a).
’H-NMR (CDC13) Ő: 0,97 (t, 3H), 1,3 (m, 12H), 3,05 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,96 (q, 2H),
4,1 (s, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
60. példa
2.6- Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-5metoxi-metil-piridin
Nitrogénatmoszféra alatt 0,5 g (13,2 mmol) lítiumalumínium-hidridhez 20 ml abszolút tetrahidrofuránban 60 °C hőmérsékleten 2,85 g (7,6 mmol) 59. példa szerinti vegyület 30 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán keresztül
HU 210 727 Β visszafolyatás közben forraljuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és óvatosan 1,5 ml vizet és 0,3 ml 15 tömeg%-os kálium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A kiváló csapadékot leszűrjük és éterrel többször kifőzzük. Az egyesített fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon etil-acetát/petroléter 1:9 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 1,9 g (az elméleti 74,8%-a).
'H-NMR (CDC13) δ: 1,3 (m, 12H), 3,17 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,35 (d, 2H),
7,12 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
61. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-metoxi-metil~pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept6-enoát
A 60. példa szerinti vegyületből a 7., 8., 9. és 10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
'H-NMR (CDClj) Ő: 1,23 (m, 6H), 1,32 (d, 6H), 1,40 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,32 (m, 2H),
3,73 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,29 (m,
1H), 5,23 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,0-7,20 (m, 4H) ppm.
62. példa
Metil-eritro-(E)-7-[5-terc-butil-dimetil-szilil-oximetil-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-6-metil-pirid-3il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
A 20. példa szerinti vegyületből az 5., 6., 7., 8., 9.,
10., 11. és 12. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
'H-NMR (CDC1,) δ: 0,0 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 1,22 (d,
6H), 1,40 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 4,26 (m, 1H),
4,29 (s, 2H), 5,22 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,0-7,20 (m, 4H) ppm.
63. példa
Metil-eritro-(E)- 7-[4-( 4-fluor-fenil )-5-hidroxi-metil-2-izopropil-6-metil-pÍrid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát
A 20. példa szerinti vegyületből az 5., 6., 7., 8., 9.,
10., 11. és 12. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
'H-NMR (CDC13) Ő: 1,22 (d, 6H), 1,30-1,60 (m, 2H),
2,43 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,72 (s,
3H), 4,07 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 5,25 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,11 (m, 4H) ppm.
64. példa
Metil-eritro-(E)-7-[5-(benzil-oxi-metil)-4-(4-fluorfenil)-2-izopropil-6-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát
A 20. példa szerinti vegyületből az 5,, 6., 7., 8., 9.,
10., 11. és 12. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,23 (d, 6H), 1,40 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,72 (s, 3H),
4,10 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,38 (s,
2H), 5,20 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,0-7,40 (m, 9H) ppm.
65. példa
3-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-2,6-diizopropil-5-( 2,2-dimetil-butiril-oxi-metil)-4-( 4-fluor-fenil)-pirldin
1,29 g (3 mmol) 6. példa szerinti vegyülethez 50 ml abszolút tetrahidrofuránban 0 °C hőmérsékleten egymás után 865 mg (3,3 mmol) trifenil-foszfmt, 0,41 ml (3,3 mmol) 2,2-dimetil-vajsavat és 0,52 ml (3,3 mmol) azo-dikarbonsav-dietilésztert adunk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon etil-acetát/petroléter 1:9 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 1,32 g (az elméleti 87,4%-a).
Ή-NMR (CDC13) δ: 0,01 (s, 6H), 0,86 (t, 3H), 0,91 (s,
9H), 1,2 (s, 6H), 1,39 (m, 12H), 1,6 (q, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,79 (s, 2H),
7,05-7,35 (m, 4H) ppm.
66. példa
2.6- Diizopropil-3-(2,2-dimetil-butirU-oxi-metil)-4(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-piridin
1,3 g (2,6 mmol) 65. példa szerinti vegyületet 20 ml abszolút tetrahidrofuránban oldva 2,6 ml (2,6 mmol) 1 mol/liter koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal elegyítünk és egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük és diklór-metánnal többször extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot Kiesel-géllel (0,07— 0,2 mm) töltött oszlopon etil-acetát/petroléter 1:9 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 1 g (az elméleti 95,2%-a).
Ή-NMR (CDC13) δ: 0,71 (t, 3H), 1,02 (s, 6H), 1,21 (d,
6H), 1,25 (d, 6H), 1,43 (q, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 4,3 (d, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,95-7,18 (m,
4H) ppm.
67. példa
2.6- DÍÍzopropil-5-(2,2-dimetil-butiril-oxÍ-metil)-4(4-fluor-feriil)-piridin-3-karbaldehid g (2,5 mmol) 66. példa szerinti vegyületet a 7. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 890 mg (az elméleti 86,4%-a).
Ή-NMR (CDC13) δ: 0,82 (t, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,32 (m, 12H), 1,55 (q, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,88 (m, 1H),
4,77 (s, 2H), 7,09-7,27 (m, 4H), 9,77 (s, 1H) ppm.
68. példa (E)-3-[2,6-Diizopropil-5-(2,2-dimetil-butiril-oximetil)-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-prop-2-enál 860 mg (2,1 mól) 67. példa szerinti vegyületet a 8.
példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 420 mg (az elméleti 45,6%-a).
Ή-NMR (CDClj) δ: 0,82 (t, 3H), 1,14 (s, 6H), 1,31
HU 210 727 Β (m, 12H), 1,53 (q, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,33 (m, 1H),
4,75 (s, 2H), 5,99 (dd, 1H), 7,05-7,29 (m, 5H), 9,4 (d, lH)ppm.
69. példa
Metil-(E)-7-[2,6-diizopropil-5-(2,2-dÍmetil-butiriloxi-metil)-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-5-hidroxi-3oxo-hept-6-enoát
Nitrogénatmoszféra alatt 54,6 mg (1,82 mmol) 80 tömeg%-os nátriumhidrid 5 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához -5 °C hőmérsékleten 0,15 ml (1,4 mmol) acet-ecetsav-metilészter 2 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük. 15 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten 0,89 ml (1,4 mmol) 15 tömeg%-os, n-hexános butil-lítiumot csepegtetünk hozzá, majd további 15 perc elteltével 408 mg (1,8 mmol) száraz cink-bromid 5 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett elegyét adjuk hozzá. Az elegyet 15 percen keresztül -5 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 400 mg (0,91 mmol) 68. példa szerinti vegyület 10 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá és egy éjszakán keresztül kevertetjük. Az elegyet telített ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, és éterrel többször extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon etil-acetát/petroléter 3:7 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 200 mg (az elméleti 38,5%-a). Ή-NMR (CDC13) δ: 0,8 (t, 3H), 1,12 (s, 6H), 1,27 (d,
6H), 1,32 (d, 6H), 1,53 (q, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,74 (s, 3H),
4,50 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 5,28 (dd, 1H), 6,38 (d,
1H), 7,0-7,10 (m,4H) ppm.
70. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-5-(2,2-dimetilbutiril-oxi-metil)-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-3,5dihidroxi-hept-6-enoát
180 mg (0,32 mmol) 69. példa szerinti vegyületet a 10. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 138 mg (az elméleti 77,5%-a).
Ή-NMR (CDC13) δ: 0,81 (t, 3H), 1,12 (s, 6H), 1,28 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 1,53 (q, 2H), 2,43 (m, 2H),
3,17 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,08 (m,
1H), 4,31 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 5,28 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 7,0-7,1 (m, 4H) ppm.
71. példa
Metil-eritro-(E)-7-[5-benzoil-oxi-metil-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát
A 6. példa szerinti vegyületből a 65., 66., 67., 68., 69. és 70. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,31 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,07 (m, 1H),
4,32 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,30 (dd, 1H), 6,32 (d,
1H), 6,90-7,20 (m, 4H), 7,42 (m, 2H), 7,55 (m,
1H), 8,02 (m, 2H) ppm.
72. példa
Metil-eritm-(E)-7-[5-acetoxi-metil-2,6-diizopropil4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6enoát
A 6. példa szerinti vegyületből a 65., 66., 67., 68., 69. és 70. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,25 (m, 12H), 1,40 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,43 (m, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,32 (m, 1H),
3,72 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,81 (s,
2H), 5,28 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,0-7,1 (m, 4H) ppm.
73. példa (E/Z)-3-Karboxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-but-3-én-2on g (0,5 mól) 4-fluor-benzaldehidet és 53,9 ml (0,5 mól) acet-ecetsav-metilésztert 300 ml izopropanolban felveszünk, 2,81 ml (28 mmol) piperidin és 1,66 ml (29 mmol) jégecet 40 ml izopropanolban felvett oldatával elegyítjük és 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot magas vákuumban desztilláljuk. Forráspont: 138 ’C/0,5 mm. Kitermelés: 50,5 g (az elméleti 45,5%-a).
74. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin3.5- dikarbonsav-dimetilészter
33,3 g (0,15 mól) 73. példa szerinti vegyületet
17,3 g (0,15 mól) 3-amino-krotonsav-metilészterrel 150 ml etanolban 4 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hötjük, a kiváló csapadékot szűrjük, kevés petroléterrel mossuk és exikátorban szárítjuk. Kitermelés: 32 g (az elméleti 66,8%-a).
Ή-NMR (CDC13) δ: 2,33 (s, 6H), 3,65 (s, 6H), 4,99 (s,
1H), 5,77 (s, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,22 (m, 2H) ppm.
75. példa
2.6- Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter g (0,1 mól) 74. példa szerinti vegyületet a 3. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 27,2 g (az elméleti 87%-a).
Ή-NMR (CDC13) δ: 2,59 (s, 6H), 3,56 (s, 6H), 7,08 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
76. példa
2.6- Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidmxi-metil-piridin-3-karbonsav-metilészter Nitrogénatmoszféra alatt 14,9 g (47 mmol) 75. példa szerinti vegyület 300 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához -10 °C és -50 ’C közötti hőmérsékleten 40,3 ml (141 mmol) 3,5 mol/liter koncentrációjú, toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát-oldatot adunk és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. 0 ’C hőmérsékletre történő lehűtés után óvatosan 150 ml vizet csepegtetünk hozzá és etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szer16
HU 210 727 B vés fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter/petroléter elegyből kristályosítjuk. Exikátorban történő szárítás után 7,5 g terméket kapunk (az elméleti 55,2%-a).
'H-NMR (CDC13) 6: 2,52 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 7,05-7,3 (m, 4H) ppm.
77. példa
Metil-eritro-(E)-7-[5-terc-butil-dimetil-szilil-oximetil-2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-3,5dihidroxi-hept-6-enoát
A 76. példa szerinti vegyületből az 5., 6., 7., 8., 9. és 10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CDC1-0 δ: 0,01 (s, 6H), 0,92 (s, 9H), 1,40 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,71 (s, 3H),
3,80 (s, 3H), 4,17 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,38 (m,
1H), 5,42 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H) ppm.
78. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-5hidroxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxÍ-hept-6-enoát A 77. példa szerinti vegyületből a 11. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
79. példa (E/Z)-2-Etoxi-karbonil-l-ciklopropil-3-(4-fluor-fenil)-2-prop-2-én-l-on g (0,25 mól) ciklopropil-karbonil-ecetsav-etilésztert és 31 g (0,25 mól) 4-fluor-benzaldehidet 150 ml száraz izopropanolban felveszünk és 1,4 ml (14 mmol) piperidin és 0,83 ml (14,5 mmol) ecetsav 20 ml izopropanolban felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot magas vákuumban desztilláljuk. Forráspont: 140 °C/0,5 mm. Kitermelés: 52,3 g (az elméleti 79,8%-a).
80. példa l,4-Dihidro-2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter
39,3 g (0,15 mól) 79. példa szerinti vegyületet és
23,6 g (0,15 mól) 3-amino-4-metil-pent-2-én-sav-etilésztert 150 ml etilénglikolban egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forralunk szobahőmérsékletre történő lehűtés után éterrel többször extraháljuk, az egyesített észteres fázisokat 10%-os sósavval háromszor, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléter/éter eleggyel elkeverjük, szűrjük és exikátorban szárítjuk. Kitermelés: 22,8 g (az elméleti 37,8%-a).
‘H-NMR (CDC13) δ: 0,65 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 1,15 (m, 13H), 2,78 (m, 1H), 4,15 (m, 4H), 5,03 (s, 1H),
5,72 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,22 (m, 2H) ppm.
81. példa
2-Ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-piridin3,5-dikarbonsav-dietilészter
19,1 g (47 mmol) 80. példa szerinti vegyületet a 3. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 9,8 g (az elméleti 52,5%-a).
Ή-NMR (CDC13) δ: 0,97 (m, 8H), 1,25 (m, 8H), 2,09 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 4,02 (m, 4H), 7,06 (m, 2H),
7,26 (m, 2H) ppm.
82. példa
6-Ciklopropil-4-( 4-fluor-fenil )-5-hidroxi-metil-2izopropil-piridin-3-karbonsav-etilészter g (15 mmol) 81. példa szerinti vegyületet a 4.
példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 3,1 g (az elméleti 57,9%-a).
Ή-NMR (CDC13) δ: 0,97 (t, 3H), 1,03 (m, 2H), 1,22 (m, 8H), 2,38 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 4,0 (q, 2H),
4,58 (s, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
83. példa
6-Ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-5-metoxi-metil-piridin-3-karbonsav-eíilészter
2,9 g (8 mmol) 82. példa szerinti vegyületet az 59.
példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 2 g (az elméleti 67,4%-a).
'H-NMR (CDC13) δ: 0,93 (t, 3H), 0,98 (m, 2H), 1,22 (d, 6H), 1,24 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 3,03 (m, 1H),
3,28 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 4,25 (s, 2H), 7,08 (m,
2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
84. példa
6-Ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-2izopropil-5-metoxi-metil-piridin Nitrogénatmoszféra alatt 1,9 g (5 mmol) 83. példa szerinti vegyület 50 ml száraz tetrahidrofüránban felvett oldatához 44,3 ml (15 mmol) 3,5 mol/liter koncentrációjú, toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminátot adunk, 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük és 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 0 ’C hőmérsékletre hűtjük és óvatosan 50 ml vizet csepegtetünk hozzá, majd etilacetáttal többször extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 1,6 g (az elméleti 97%-a).
'H-NMR (CDC13) δ: 0,89 (m, 2H), 1,17 (d, 6H), 1,19 (m, 2H), 2,20 (s, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,32 (m, 1H),
4,07 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,16 (m,
2H) ppm.
85. példa
Metil-eritro-(E)-7-[6-ciklopropil-2-izopropil-4-(4fluor-fenil)-5-metoxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
A 84. példa szerinti vegyületből a 7., 8., 9. és 10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
'H-NMR (CDC13) δ: 0,95 (m, 2H), 1,17 (m, 6H), 1,22 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,44 (m, 2H),
HU 210 727 Β
3,22 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,07 (m,
1H), 4,18 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 5,22 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,0-7,20 (m, 4H) ppm.
86. példa
5-Klór~metil-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenU)-piridin-3-karbonsav-etilészter g (13,9 mmol) 4. példa szerinti vegyület 100 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát -5 °C hőmérsékleten egymás után 1,6 ml (20,9 mmol) piridinnel és 1,5 ml (20,9 mmol) tionil-kloriddal elegyítjük és 15 percen keresztül ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal többször extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot Kiesel-géllel (0,070,2 mm) töltött oszlopon petroléter/etil-acetát 95:5 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 3,2 g (az elméleti 65,2%-a).
'H-NMR (CDC13) 8: 0,98 (t, 3H), 1,30 (d, 6H), 1,35 (d, 6H), 3,05 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,98 (q, 2H),
4,38 (s, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,31 (m, 2H) ppm.
87. példa
2.6- DiizopropÍl-4-(4-fluor-fenil)-5-fenoxi-metil-piridin-3-karbonsav-etilészter
2,11 g (18,2 mmol) nátrium-fenolát 50 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 3,22 g (9,1 mmol) 86. példa szerinti vegyület 50 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük és 4 napon keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, 150 ml vízzel hígítjuk és éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot Kiesel-géllel (0,07— 0,2 mm) töltött oszlopon petroléter/etil-acetát 95:5 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 3,2 g (az elméleti 80,8%-a).
'H-NMR (CDCI3) δ: 0,97 (t, 3H), 1,3 (d, 6H), 1,33 (d,
6H), 3,1 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 4,0 (q, 2H), 4,7 (s,
2H), 6,78-7,31 (m, 9H) ppm.
88. példa
2.6- Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-3fenoxi-metil-piridin
3,25 g (7,5 mmol) 87. példa szerinti vegyületet a 60. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 2,75 g (az elméleti 93,2%-a).
Ή-NMR (CDCI3) Ö: 1,35 (m, 12H), 3,30 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 4,42 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,75-7,30 (m,
9H) ppm.
89. példa
Meül-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-fenoxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihÍdroxi-hept-6enoát
A 88. példa szerinti vegyületből a 7., 8., 9. és 10. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,28 (m, 6H), 1,31 (d, 6H), 1,43 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,71 (s, 3H),
4,08 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 5,28 (dd,
1H), 6,35 (d, 1H), 6,75-7,30 (m, 9H) ppm.
90. példa
2.6- Diizopropil-4-( 4-fluor-fenil )-5-( tetrahidropirán-2-il-oxi-metil)-piridin-3-karbonsav-etilészter 5,36 g (14,9 mmol) 4. példa szerinti vegyület
100 ml száraz diklór-metánban felvett oldatához 1,88 g (22,4 mmol) dihidropiránt és 0,25 g (1,49 mmol) piridinium-p-toluol-szulfonátot adunk és 48 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre szűrjük, diklór-metánnal hígítjuk és vízzel többször extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon diklór-metánnal kromatografáljuk. Kitermelés: 4,4 g (az elméleti 66,7%-a).
Ή-NMR (CDCI3) δ: 0,98 (t, 3H), 1,31 (m, 12H),
1,40-1,80 (m, 6H), 3,05 (m, 1H), 3,43 (m, 2H),
3,61 (m, 1H), 3,98 (q, 2H), 4,05 (d, 1H), 4,45 (d,
1H), 4,55 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
91. példa
2.6- Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidmxi-metil-5(tetrahidropirán-2-il-oxi-metil)-piridin
4,4 g (9,9 mmol) 9. példa szerinti vegyületet a 60. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 2,5 g (az elméleti 63,5%-a).
‘H-NMR (CDCI3) 6: 1,32 (m, 12H), 1,40-1,80 (m,
6H), 3,40 (m, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,35 (m, 3H), 4,5 (d, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
92. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-(tetrahÍdropirán-2-il-oxi-metil)-pirid-3-Íl]3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
A 91. példa szerinti vegyületből a 7., 8., 9. és 10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,20-1,80 (m, 20H), 2,43 (m,
2H), 3,32 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,98 (d, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,29 (m, 1H),
4,43 (m, 1H), 4,54 (d, 1H), 5,28 (dd, 1H), 6,31 (d,
1H), 7,10 (m, 4H) ppm.
93. példa
3-Amino-4-metil-pent-2-én-sav-2-(trimetil-szilil)etilészter
150 g (0,65 mól) izobutiril-ecetsav-2-(trimetil-sziIil)-etilészterhez 700 ml toluolban 3 g p-toluol-szulfonsavat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten ammóniagázzal telítjük. Egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd 8 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, miközben állandóan ammóniagázt vezetünk bele. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után szűrjük, toluolos oldatot vízzel többször extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 134 g (az elméleti 90%-a).
HU 210 727 B ’H-NMR (CDC13) δ: 0,21 (s, 9H), 1,15 (m, 2H), 1,30 (m, 6H), 2,48 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,71 (s, 1H) ppm.
94. példa l,4-Dihidro-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-5-etil-3-(2-trimetil-szilil)etilészter
45.8 g (0,2 mól) 93. példa szerinti vegyület 100 ml etilénglikolban felvett oldatához 52,7 g (0,2 mól) 1. példa szerinti vegyületet adunk és egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 5 ml koncentrált sósavval elegyítjük és további 30 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után vákuumban lepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és hígított sósavval többször extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon diklór-metánnal kromatografáljuk. Kitermelés: 41,3 g (az elméleti 41,3%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 0,01 (s, 9H), 0,95 (m, 2H), 1,18 (m, 12H), 1,22 (t, 3H), 4,10 (m, 6H), 4,97 (s, 1H),
6,10 (s, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,18 (m, 2H) ppm.
95. példa l,4-Dihidro-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-etilészter
38.9 g (81,8 mmol) 94. példa szerinti vegyület 300 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához
83,3 ml (83,3 mmol) 1 mol/liter koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk és 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Vákuumban történő bepárlás után a maradékot éterben felvesszük, hígított nátrium-hidroxid-oldattal háromszor és hígított kénsavval háromszor mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban ismét bepároljuk. Kitermelés: 29 g (az elméleti 94,5%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 1,09-1,3 (m, 15H), 4,02 (q, 2H),
4,08 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 7,03 (m,
2H), 7,12 (m,2H) ppm.
96. példa
Metil~eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
A 95. példa szerinti vegyületből a 27., 3., 29., 7., 8.,
9. és 10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
’H-NMR (CDClj) δ: 1,28 (m, 12H), 1,50 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,72 (s, 3H),
4,13 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 5,31 (dd, 1H), 6,55 (d,
1H), 6,85 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
97. példa l-( 4-Fluor-fenil )-4-metil-2-fenil-pentén-3-on
24,8 g (0,2 mól) 4-fluor-benzaldehid és 32,4 g (0,2 mól) benzil-izopropil-keton 150 ml toluolban felvett elegyéhez 0,9 ml piperidint adunk és egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel többször extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot magas vákuumban 0,1 mbar-on 150 °C fürdőhőmérsékleten desztilláljuk és így 43,8 g nyers terméket kapunk desztillációs maradékként. Kitermelés: az elméleti 81 %-a.
98. példa
1.4- Dihidro-2,6-diizopmpil-4-(4-fluor-fenil)-5-fenil-piridin-3-karbonsav-etilészter
13,4 g (50 mmol) 97. példa szerinti vegyülethez és
17,4 g (100 ml) 3-amino-4-metil-benz-2-énsav-etilészterhez 80 ml etilénglikolban 2,86 ml (50 mmol) jégecetet adunk és az elegyet egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és vízzel többször extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetátban felvesszük. 10 tömeg%-os sósavval extraháljuk, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, majd a szerves fázist ismét szárítjuk, bepároljuk és a maradékot Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon etil-acetát/petroléter eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 2,3 g (az elméleti 11,3%-a).
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,1 (m, 9H), 1,25 (m, 6H), 2,70 (m, 1H), 3,90-4,40 (m, 3H), 4,55 (s, 1H), 5,75 (s,
1H), 6,80-7,30 (m, 9H) ppm.
99. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-fenil-piríd-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát A 98. példa szerinti vegyületből a 3., 29., 7., 8., 9.
és 10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,18 (d, 6H), 1,32 (m, 6H), 1,42 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,70 (d, 1H), 2,88 (m, 1H),
3,38 (m, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,05 (m,
1H), 4,30 (m, 1H), 5,30 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H),
6,70-7,20 (m, 9H) ppm.
100. példa
Metil-eritro-(E)- 7-[ 2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-( etoxi-karbonil)-pirid-3-il ]-3,5-dihidroxihept-6-enoát
A 4. példa szerinti vegyületből a 7., 8., 69. és 10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CDC13) δ: 0,98 (t, 3H), 1,25 (m, 6H), 1,32 (d, 6H), 1,45 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 3,05 (m, 1H),
3,32 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,98 (q, 2H), 4,10 (m,
1H), 4,32 (m, 1H), 5,29 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,12 (m, 2H) ppm.
101. példa
1.4- Dihidro-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5morfolino-karbonil)-piridin-3-karbonsav-etilészter 1,875 g (5 mmol) 95. példa szerinti vegyülethez ml száraz tetrahidrofuránban nitrogénatmoszféra
HU 210 727 B alatt 1,05 g (6,5 mmol) Ν,Ν'-karbonil-imidazolt adunk és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 30 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk, 0,87 ml (10 mmol) morfolin 5 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük és további 2 órán keresztül forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük és egymás után 1 n sósavval, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a kristályos maradékot exikátorban szárítjuk. Kitermelés: 1,96 g (az elméleti 88%-a).
’H-NMR (CDC13) Ő: 1,0-1,28 (m, 15H), 3,20-4,40 (komplex terület, 12H), 4,70 (s, 1H), 5,50 (s, 1H),
6,90 (m, 2H), 7,20 (m, 2H) ppm.
702. példa
2.6- Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-etilészter-5-morfolid g (21,5 mmol) 101. példa szerinti vegyületet a 3. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 7,6 g (az elméleti 80%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 0,95 (t, 3H), 1,25 (m, 6H), 1,35 (m, 6H), 2,70^3,80 (komplex terület, 10H), 4,0 (m,
2H), 7,0-7,50 (m, 4H) ppm.
103. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-(morfolino-karbonil)-pirÍd-3-il]-3,5-dÍhidroxi-hept-6-enoát
A102. példa szerinti vegyületből a 29., 7., 8., 9. és 10. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet. ’H-NMR (CDC13) δ: 1,10-1,50 (komplex terület,
14H), 2,40 (m, 2H), 2,80-3,65 (komplex terület,
10H), 3,75 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,95-7,50 (m, 4H) ppm.
104. példa
2.6- Diizopropil-4-( 4-fluor-fenil )-3-hidroxi-metil-5morfolino-metil-piridin
1,37 g (3,1 mmol) 102. példa szerinti vegyülethez 30 ml száraz toluolban nitrogénatmoszféra alatt -78 °C hőmérsékleten 20,6 ml (31 mmol) 1 mol/liter koncentrációjú, toluolos diizobutil-alumínium-hidridet adunk és 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jeges hűtés közben 20 tömeg%-os káliumhidroxid-oldattal hidrolizáljuk és toluollal többször extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és exikátorban szárítjuk. Kitermelés: 1,04 g (az elméleti 87%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 1,28 (d, 6H), 1,32 (d, 6H), 2,15 (m, 4H), 3,18 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,52 (m, 4H),
4,32 (d, 2H), 7,05-7,20 (m, 4H) ppm.
705. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-(morfolino-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát
A 104. példa szerinti vegyületből a 7., 8., 9. és 10.
példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.
’H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (m, 12H), 1,40 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,30 (m, 1H),
3,45 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,10 (m,
1H), 4,30 (m, 1H), 5,30 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H),
7,0-7,20 (m, 4H) ppm.
106. példa
Metil-erítro-(E)- 7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-jód-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6enoát mg (0,1514 mmol) 105. példa szerinti vegyületet 5 ml metil-jodidban oldunk, 3 órán keresztül 30 'C hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül 60 °C hőmérsékleten fény kizárása mellett kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot exikátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. így 120 mg nyers terméket kapunk.
’H-NMR (CDC13) δ: 1,20-1,70 (komplex terület,
14H), 2,45 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,30 (dd, 1H),
6,25 (d, 1H), 7,0-7,25 (m, 4H) ppm.
107. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-benziltio-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept6-enoát mg (0,158 mmol) 106. példa szerinti vegyülethez 2 ml száraz diklór-metánban hidrogénatmoszféra alatt egymás után 22,3 mikroliter (0,19 mmol) benzilmerkaptánt és 32,7 mikroliter (0,237 mmol) trietilamint adunk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, vízzel többször extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon etil-acetát/petroléter 1:1 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 20 mg (az elméleti 22,4%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 1,23 (m, 12H), 1,4 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,2Ó (m, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,55 (s, 2H),
3,73 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 5,25 (dd,
1H), 6,25 (d, 1H), 6,90-7,28 (m, 9H) ppm.
108. példa
4-{[5-(3,5-Dihidroxi-6-metoxi-karbonil-hex-lenil)-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)]-pirid-3-il}metil-morfolin-oxid mg (0,1515 mmol) 105. példa szerinti vegyülethez 3 ml száraz diklór-metánban 52 mg (0,303 mmol) m-klór-perbenzoesavat adunk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet egymás után kálium-jodid-oldattal, nátrium-tio-szulfát-oldattal és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 60 mg (az elméleti 73%-a).
’H-NMR (CDC13) δ: 1,10-1,55 (komplex terület,
14H), 2,45 (m, 2H), 2,70-3,70 (komplex terület,
10H), 3,75 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,30
HU 210 727 Β (m, 2H), 5,25 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 7,0-7,30 (m,
4H) ppm.
109. példa
2- (4-Fluor-benzoil)-4-metil-pent-2-én-karbonsavetilészter
210 g (1 mól) 4-fluor-benzoil-ecetsav-etilészter és 144 g (2 mól) 2-metil-propanál 100 ml izopropanolban felvett oldatát 7 ml piperidinnel és 5 ml ecetsavval egy éjszakán keresztül 50 °C hőmérsékleten ke vertetjük. A teljes átalakulás után a reakcióelegyet mintegy 15 torr nyomáson bepároljuk és a nyers terméket (270 g, mintegy 85% tisztaság) további tisztítás nélkül felhasználjuk.
110. példa
3- Etoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4izopropil-6-metil-5-metoxi-karbonil-piridin
62,9 g (0,2 mól) 109. példa szerinti vegyületet és
21,9 g (0,19 mól) 3-amino-krotonsav-metilésztert 200 ml etilénglikolban egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet éténél háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 2 n sósavval és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot (65 g) két részletben 750 g Kiesel-géllel (0,04-0,07 mm) töltött 7,5 cm átmérőjű oszlopon petroléter/etil-acetát 10:1-5:1 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés:
21,5 g (az elméleti 31%-a), sárga kristály. Olvadáspont: 109 °C.
111. példa
3-Etoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-5metoxi-karbonil-6-metil-piridin
A 3. példával analóg módon 14,9 g (14,5 mmol)
110. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 15,2 g (az elméleti 102%-a), nyers termék, színtelen olaj, amely további tisztítás nélkül felhasználható.
’H-NMR (CDC13) δ: 1,02 (t, 3H, CH2CH3), 1,33 [d,
6H, CH(CH3)2], 2,55 (s, 3H, 6-CH3), 3,15 [szept.,
1H, CH(CH3)2], 3,95 (s, 3H, O-CH3), 4,08 (q, 2H,
CH2-CH3), *7,1 (m, 2H, 3'-H), 7,55 (m, 2H, 2'-H) ppm.
7/2. példa
3- Etoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil )-5-hidroxi-metil4- izopropil-6-metil-piridin
A 4. példával analóg módon 10 g (27,8 mmol) 111. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 4,53 g (az elméleti 49%-a) sárgás kristály, olvadáspont: 113 °C.
113. példa
Metil-eritro-(E)-7-[5-terc-butil-dimetil-szilil-oximetil-2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-6-metil-pirid-3il ]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
A 112. példa szerinti vegyületből az 5., 6., 7., 8., 9. és 10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. így színtelen habot kapunk.
Ή-NMR (CDC13) δ: 0,2 [s, 6H, Si(CH3)2], 9,13 [2,
9H, Si-C(CH3)3], 1,3 [m, 8H,
CH(CH3)2+CH(OH)-CH2-CH(OH)], 2,4 (m, 2H,
CH2-COOCH3), 2,65 (s, 3H, 6'-CH3), 3,1 (b, 1H,
OH), 3,65 (b, ΪΗ, OH), 3,7 (s, 3H, O-CH3), 4,1 (m,
1H, CH-OH), 4,35 (m, 1H, CH-OH), 4,8 (s, 2H,
5'-CH2), 5,15 (dd, 1H, 6-H), 6,7 (d, 1H, 7-H), 7,0 (m, 2H, 3-H), 7,35 (m, 2H, 2-H) ppm.
114. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-4-izopropil-6-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát
223 g (0,4 mmol) 113. példa szerinti vegyületet 5 ml metanolban 0,5 ml 1 n sósavval két napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Bepárlás után 18 g Kiesel-gélen (0,04-0,07 mm) töltött 2 cm átmérőjű oszlopon kloroform/metanol 10:1 eleggyel kromatografálva 100 mg (az elméleti 57%-a) színtelen habot kapunk.
’H-NMR (CDC13) δ: 1,2-1,45 [m, 8H,
CH(CH3)2+CH(OH)-CH2-CH(OH)], 2,4 (m, 2H,
CH2-COOCH3), 2,7 (s, 3H, 6'-CH3), 3,1 (b, 1H,
OH), 3,6 [m, 2H, CH(CH3)2+OH], 3,7 (s, 3H, OCH3), 4,1 (m, 1H, CHOH), 4,35 (m, 1H, CH-OH),
4,88 (s, 2H, 5'-CH2), 5,18 (dd, 1H, 6'-H), 6,7 (d,
1H, 7-H), 7,03 (m, 2H, 3-H), 7,38 (m, 2H, 2-H) ppm.
775. példa
Metil-eritro-(E)-7-[5-benzil-oxi-metil-2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-6-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát
A 112. példa szerinti vegyületből a 12., 6., 7., 8., 9. és 10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. így színtelen habot kapunk.
’H-NMR (CDC13) δ: 1,2-1,45 [m, 8H,
CH(CH3)2+CH(ÓH)-CH2-CH(OH)], 2,4 (m, 2H,
CH2-CÓOCH3), 2,6 (s, 3H, 6'-CH3), 3,05 (b, 1H,
OH), 3,5 [m, 2H, CH(CH3)2+OH), 3,72 (s, 3H,
O-CH3), 4,1 (m, 1H, CH-OH), 4,35 (m, 1H,
CHOH), 4,62 (s, 2H, O-CH2), 4,66 (s, 2H, OCH2),
5,15 (dd, 7H, 6-H), 6,2 (d, 1H, 7-H), 7,12 (m, 2H,
3-H), 7,3-7,45 (m, 7H, aromás H) ppm.
776. példa
Metil-eritro-(E)-7-]2-(4-fluor-fenil)-4-izopmpil-5metoxi-metil-6-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hepl·
6-enoát
A 112. példa szerinti vegyületből az 59., 6., 7., 8., 9. és 10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. így színtelen habot kapunk.
’H-NMR (CDC13) δ: 1,2-1,45 [m, 8H,
CH(CH3)2+CH(ÓH)-CH2-CH(OH)], 2,4 (m, 2H,
CH2-COOCH3), 2,63 (s, 3H, 66'-CH3), 3,15 (b, 1H,
OH), 3,5 [m, 4H, O-CH3+CH(CH3)2], 3,62 (b, 1H,
OH), 3,71 (s, 3H, COOCH3), 4,1 (m, 1H, CH-OH),
4.35 (m, 1H, CH-OH), 4,55 (s, 2H, O-CH2), 5,15 (dd, 1H, 6-H), 6,65 (d, 1H, 7-H), 7,0 (m, 2H, 3-H),
7.35 (m, 2H, 2-H) ppm.
HU 210 727 B
117. példa
3-Benzil-oxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2metil-5-[metil-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát-7-il]-pirídin-N-oxid
208,4 mg (0,4 mmol) 64. példa szerinti vegyületet 10 ml diklór-metánban oldva 863 mg (4 mmol) 80 tömeg%-os metaklór-peroxi-benzoesavval elegyítünk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Vákuumban bepároljuk, majd a maradékot Kieselgéllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon diklór-metán/metanol 96:4 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés:
107 mg (az elméleti 50%-a).
‘H-NMR (CDC13) 8: 1,20-1,60 (m, 2H), 1,45 (d, 6H),
2,40 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,72 (s,
3H), 4,08 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 5,23 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 7,00-7,40 (m,
9H) ppm.
118. példa
3-Amino-4'-fluor-fahéjsav-nitril g (1 mól) nátrium-hidrid 300 ml analitikai tisztaságú tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához szobahőmérsékleten kevertetés közben 41 g (1 mól) acetonitril, 135 g (1,1 mól) 4-fluor-benzonitril és 7,4 g (0,1 mól) terc-butanol 300 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük és a reakció beindulásáig mintegy 30 °C hőmérsékleten melegítjük, majd az adagolást külső hűtés mellett 35-40 °C közötti hőmérsékleten fejezzük be, végül 30 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután óvatosan 500 ml vizet csepegtetünk hozzá, a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kristályos zagy marad vissza, amit éterrel eldörzsölünk és szűrünk (65,1 g). A szűrletet forgó vákuumbepárlóban szárazra pároljuk, toluollal 300 g Kiesel-gélen szűrjük és éterrel kristályosítjuk (46,3 g). Kitermelés: 111,4 g (az elméleti 69%-a) színtelen kristály. Olvadáspont:
108 ’C.
119. példa
E/Z-4-Metoxi-karbonil-2,6-dimetil-hept-4-én-3-on
158 g (1 mól) izobutiril-ecetsav-etilésztert, 108 g (1,5 mól) izobutiraldehidet, 8,75 ml piperidint és
6,25 ml ecetsavat 400 ml izopropanolban 20 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetünk. Ezután vízsugárvákuumban eltávolítjuk az illékony részeket, végül magas vákuumban desztilláljuk. Kitermelés: 145 g (az elméleti 68%-a), színtelen olaj. Forráspont: 60 ’C/0,2 mbar.
120. példa
3-Ciano-5-etoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4,6-diizopropil-piridin
26,7 g (165 mmol) 118. példa szerinti vegyületet és g (165 mmol) E/Z-4-etoxi-karbonil-2,6-dimetilhept-4-én-3-ont (130. példa) 4 órán keresztül 200 °C fürdőhőmérsékleten melegítünk. Ezután további 17 g (80 mmol) 130 példa szerinti vegyületet adunk hozzá és egy éjszakán keresztül melegítjük. A maradékot 3 liter toluol/petroléter 1:1 eleggyel, 3 liter toluollal és 2 liter toluol/etil-acetát 10:1 eleggyel 450 g Kiesel-gélen (0,04-0,07 mm) előtisztítjuk. Az egyesített szűrletből éterrel 5,7 g (9,7%) sárgás kristály válik le (olvadáspont 140 ’C). A szűrletet ismét 750 g Kiesel-gélen petroléter/etil-acetát 10:1 eleggyel kromatografáljuk. Két zónát kapunk:
1. 7,4 g (12,5%) színtelen kristály, olvadáspont 141 ’C (éter/petroléter elegyből) és melléktermékként;
2. 3,5-bisz-ciano-2,6-bisz-4-fluor-fenil-1,4-dihidro4-izopropil-piridin [2,2 g (3,7%) sárgás kristály, olvadáspont 227-228 ’C, éter/petroléter elegyből].
Összkitermelés: 13,1 g (az elméleti 22%-a). Ή-NMR (CDC13) δ: 0,93 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,2 (m, 6H), 1,3 (t, 3H), 1,8 (m, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,2 (m, 2H), 6,15 (b, 1H), 7,2 (t, 2H), 7,53 (m, 2H) ppm.
121. példa
3-Ciano-5-etoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-4,6-diizopropil-piridin
16,0 g (45 mmol) 120. példa szerinti vegyületből kiindulva a 3. példával analóg módon járunk el. Kitermelés: 14,5 g (az elméleti 91%-a), olvadáspont 82 ’C.
122. példa
2-(4-Fluor-fenil)-3-formil-5-hidmxi-metil-4,6-diizopropil-piridin
14,5 g (41 mmol) 121. példa szerinti vegyület 320 ml analitikai tisztaságú toluolban felvett oldatához argon atmoszféra alatt -78 és -75 ’C közötti hőmérsékleten 110 ml (165 mmol) 1,5 mol/liter koncentrációjú, toluolos diizobutil-alumínium-hidridet csepegtetünk, 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten, majd 1 órán keresztül -20 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 350 ml vizet és 250 ml etil-acetátot csepegtetünk hozzá, Kieselguron szűrjük, etil-acetáttal mossuk és a vizet fázist 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Ez egyesített szerves fázisokat konyhasó-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 500 g Kiesel-géllel (0,04-0,07 mm) töltött oszlopon petroléter/etil-acetát 5:1 eleggyel kromatografáljuk, majd éter/petroléter elegyből átkristályosítjuk. így 5,4 g (az elméleti 42%-a) sárgás kristályt kapunk, olvadáspont 147 ’C.
123. példa (E)-3-[2-(4-Fluor-fenil )-5-hidmxi-metil-4,6-diizoprOpil-piridin-3-il]-prop-2-enál
200 mg (6,6 mmol) 80 tömeg%-os nátrium-hidridből, 0,86 g (3,3 mmol) dietil-2-ciklohexil-amino-vinilfoszfonátból és 0,94 g (3 mmol) 122. példa szerinti vegyületből kiindulva a 8. példával analóg módon járunk el. Kitermelés: 0,46 g (az elméleti 45%-a). Olvadáspont: 210 ’C.
124. példa
Metil-(E)-7-[2-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-4,6diizopropil-piridin-3-il]-5-hidroxÍ-3-oxo-hept-6enoát
0,15 g (5 mmol) 80 tömeg%-os nátrium-hidrid
HU 210 727 Β
6,5 ml analitikai tisztaságú tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához 0-5 °C közötti hőmérsékleten argonatmoszféra alatt 0,5 ml (4,5 mmol) acetecetsav-metilésztert csepegtetünk. 15 perc elteltével 0 °C hőmérsékleten 10 perc alatt 3,65 ml (6 mmol) 15 tömeg%-os, hexános butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá, majd további 15 perc elteltével 1,01 g (4,5 mmol) száraz cink-bromid 4,5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatával, végül ismét 15 perc elteltével 0,51 g (1,5 mmol) 123. példa szerinti vegyülettel elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd lassan telített ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 20 g Kiesel-géllel (0,04-0,07 mm) töltött 3 cm átmérőjű oszlopon petroléter/etil-acetát 1:1 eleggyel kromatografálva 0,17 g (az elméleti 25%-a) sárgás olajat kapunk. Rf = 0,35 (petroléter/etil-acetát 1:1).
/25. példa
Metil-erítro-(E)-7-[2-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-4,6-diizopropil-piridin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept6-enoát
0,15 g (0,33 mmol) 124. példa szerinti vegyületből kiindulva a 10. példával analóg módon járunk el. Kitermelés: 7,2 g (az elméleti 87,2%-a).
’H-NMR (CDC13) Ő: 1,25-1,6 [m, 14H, CH(OH)CH2-CH(OH)+CH(CH3)2], 2,45 (m, 2H, CH2COOCH3), 3,1 (b, IH, OH), 3,45-3,7 [m, 3H,
CH(CH3)2+OH], 3,7 (s, 3H, OCH3), 4,1 [m, IH,
CH(OH)], 4,35 [m, IH, CH(OH)], 4,85 (s, 2H,
CH2-OH), 5,7 (dd, IH, 6-H), 6,25 (d, IH, 7-H),
7,05 (t, 2H, 3-H), 7,45 (m, 2H, 2-H) ppm.
126. példa
5-Etoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-3-formil-4,6-diizopropil-piridin
3,5 g (10 mmol) 121. példa szerinti vegyületből és 35 ml 1 mol/liter koncentrációjú, toluolos diizobutilalumínium-hidridből kiindulva a 122. példával analóg módon járunk el, amelynek során 1,5 órán keresztül -75 °C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd -30 °C hőmérsékletre hűtjük, mielőtt a vízzel elegyítenénk. Kitermelés: 0,8 g (az elméleti 22%-a), színtelen kristály, olvadáspont: 88 °C (petroléterből).
127. példa (E)-3-[5-Etoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil )-4,6-diizopropil-piridin-3-il]-prop-2'enál
1,25 g (3,5 mmol) 126. példa szerinti vegyületből kiindulva a 8. példával analóg módon járunk el. Kitermelés: 0,17 g (az elméleti 72%-a) színtelen olaj, Rf = 0,35 (petroléter/etil-acetát 5:1).
128. példa
Metil-(E)-7-[5-Etoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-4,6diizopropil-piridin-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6enoát
0,95 g (2,48 mmol) 127. példa szerinti vegyületből kiindulva a 123. példával analóg módon járunk el. Kitermelés: 0,83 g (az elméleti 67%-a) színtelen olaj, Rf = 0,27 (petroléter/etil-acetát 2:1).
129. példa
Metil-erítro-(E)-7-[5-etoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-4,6-diizopmpil-piridin-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát
0,89 g (1,66 mmol) 128. példa szerinti vegyületből kiindulva a 10. példával analóg módon járunk el. Kitermelés: 0,65 g (az elméleti 78%-a), színtelen olaj. ’H-NMR (CDC13) δ: 1,25-1,5 [m, 17H, CH(CH3)2+CH2CH3+CH(OH)CH2], 2,42 (m, 2H, CH2-COOCH3),
2,95 [m, IH, CHtCH^], 3,15 (b, IH, OH), 3,2 [m, IH,
CH(CH3)2], 3,6 (b, IH, OH), 3,7 (s, 3H, O-CH3), 4,1 (m, IH, CH-OH), 4,4 (m, 3H, CH-OH+O-CH2-CH3),
5,2 (dd, IH, 6-H), 6,75 (d, IH, 7-H), 7,05 (t, 2H, 3-H),
7,45 (m, 2H, 2-H) ppm.
130. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2-(4-fliior-fenil)-4-izopropil-5metoxi-metil-6-metil-l-oxi-piridin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát mg (0,15 mmol) 116. példa szerinti vegyületet és 54 mg (0,17 mmol) 55 tömeg%-os metaklór-perbenzoesavat 6 ml diklór-metánban 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Az oldószert leszívatjuk, a maradékot 20 ml etil-acetátban felvesszük, és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist 20 ml etil-acetáttal mossuk és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyers terméket 10 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 2 cm átmérőjű oszlopon etil-acetáttal és etil-acetát/metanol 10:1 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 57 mg (az elméleti 82%-a) amorf szilárd anyag. ’H-NMR (CDC13) δ: 1,1-1,3 [m, 2H, CH(OH)-CH2CH(OH)], 1,35 [d, 6H, CH(CH3)2], 2,38 (m, 2H,
CH2-OOOCH3), 2,6 (s, 3H, 6'-CH3), 3,4 (b, IH,
OH), 3,5 [m, 4H, CH(CH3)2+CH2-O-CH3], 3,28 (b, IH, OH), 3,72 (s, 3H, COOCH3), 4,05 (m, IH,
HO-C-H), 4,28 (m, IH, HO-C-H), 4,55 (s, 2H,
O-CH2), 5,12 (dd, IH, 6-H), 6,38 (d, IH, 7-H),
7,05-7,25 (m, 4H, aromás H) ppm.
MS: m/e = 461 (9%),M+.
131. példa
2-(4-Fluor-fenil)-3-formil-4,6-düzopropll-5-meto· xi-metil-piridin
3,15 g (10 mmol) 122. példa szerinti vegyületből az 59. példával analóg módon 3,15 g (az elméleti 96%-a) színtelen kristályt kapunk, olvadáspont 77 °C (metanolból).
132. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2-(4-fluor-fenil)-4,6-diizopropil-5-metoxi-metil-piridin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept6-enoát
A 131. példa szerinti vegyületből a 8„ 9. és 10. példával analóg módon színtelen kristályt kapunk, olvadáspont 92 °C (éter/petroléter elegyből).
’H-NMR (CDC13) δ: 1,3 [m, 14H, CH(CH3)2+4-H),
2.4 (m, 2H, 2-H), 3,05 (b, 1H, OH), 3,3-3,57 [m,
5H, O-CH3+CH(CH3)2], 3,62 (b, 1H, OH), 3,72 (s,
3H, COOCH3), 4,1 (m, 1H, CH-OH), 4,35 (m, 1H,
CH-OH), 4,55 (s, 2H, O-CH2), 5,15 (dd, 1H, 6-H),
6,75 (d, 1H, 7-H), 7,0 (s, 2H, 3'-H), 7,45 (m, 2H,
2-H) ppm.
133. példa
5-Ciano-3-etoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-izopropil-6-metil-piridin
17.4 (0,2 mól) 3-amino-krotonsav-nitrilt és 56 g (0,2 mól) 109. példa szerinti vegyületet 800 ml etanolban egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert leszívatjuk és a maradékot Kieselgélen petroléter/etil-acetát 20:1 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 14,9 g (az elméleti 21%-a). ’H-NMR (CDC13) 8: 1,0 (m, 9H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m,
3H), 3,6 (d, 1H), 3,9 (m, 2H), 5,75 (b, 1H), 7,1 (t,
2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
134. példa
5-Ciano-3-etoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-6-metil-piridin
9,8 g (30 mmol) 133. példa szerinti vegyületből a 3. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 9,4 g (az elméleti 96%-a), olvadáspont 76 ’C.
135. példa
5-Ciano-2-( 4-fluor-fenil )-3-hidroxi-metil-4-izopropil-5-metil-piridin
Argonatmoszféra alatt 9,8 g (30 mmol) 134. példa szerinti vegyület 150 ml analitikai tisztaságú toluolban felvett oldatához -75 °C hőmérsékleten 1,5 óra alatt 50 ml (60 mmol) 1,2 mol/liter koncentrációjú, toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk és további 30 percen keresztül kevertetjük. -30 ’C hőmérsékleten óvatosan 230 ml vizet csepegtetünk hozzá, majd Kieselguron szűrjük és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 400 g Kiesel-géllel (0,04-0,07 mm) töltött 6 cm átmérőjű oszlopon petroléter/etil-acetát 10:1-5:1 eleggyel kromatografálva három zónát kapunk:
1.3-etoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-5-formil-4-izopropil-6-metil-piridin, 2,6 g (az elméleti 26%-a), olvadáspont 53 ’C;
2. 2,1 g (az elméleti 25%-a) cím szerinti vegyület, olvadáspont 157 ’C (éter/petroléter elegy bői);
3. 2-(4-fluor-fenil)-5-formil-3-hidroxi-metil-4-izopropil-6-metil-piridin, 1,6 g (az elméleti 19%-a), olvadáspont 150 ’C (éter/petroléter elegy bői).
136. példa
5-Ciano-2-( 4-fluor-fenil )-3-formil-4-izopropil-6metil-piridin
1,1 g (14 mmol) dimetil-szulfoxidhoz 8 ml metilénkloridban -75 ’C hőmérsékleten 2,2 g (10,5 mmol) trifluor-ecetsav-anhidrid 10 ml metilén-kloridban felvett oldatát csepegtetjük, 10 percen keresztül -70 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 2,0 g (7 mmol) 135. példa szerinti vegyület 50 ml metilén-kloridban felvett oldatát csepegtetjük hozzá és 1 órán keresztül -70 ’C hőmérsékleten kevertetjük. A kapott szuszpenziót cseppenként 2,1 ml (21 mmol) trietil-aminnal elegyítjük és 10 percen keresztül -65 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük, telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés a nyers termékre: 2,0 g (az elméleti 100%-a), olvadáspont 109 ’C.
’H-NMR (CDC13) δ: 1,52 [d, 6H, CH(CH3)2], 2,9 (s,
3H, 6-CH3), 4,0 [szept., 1H, CH(CH3)2], 7,2 (m,
2H, 3'-H), 7,5 (m, 2H, 2'-H), 9,95 (s, 1H, CHO) ppm.
137. példa (E)-3-[5-Ciano-2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-6-metil-pirid-3-il ]-prop-2-enál
1,9 g 136. példa szerinti vegyületből a 8. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,6 g (az elméleti 28%-a), olvadáspont 112 ’C (éter/petroléter elegy bői).
138. példa
Metil-(E)-7-[5-ciano-2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil6-metil-pirid-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát
1,52 g (1,7 mmol) 137. példa szerinti vegyületből a
9. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,32 g (az elméleti 44%-a), sárgás olaj.
139. példa
Metil-eritro-(E)-7-[5-ciano-2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-6-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6enoát
0,32 g 138. példa szerinti vegyületből a 10. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,15 g (az elméleti 47%-a), sárgás olaj. ’H-NMR (CDC13) δ: 1,35 [m, 2H, CH(OH)CH2CH(OH)], 1,45 [d, 6H, CH(CH3)2], 2,42 (m, 2H,
CH2-COOCH3), 2,7 (s, 3H, 6-CH3), 3,55 [m, 2H,
CH(CH3)2+OH], 3,68 (b, 1H, OH), 3,72 (s, 3H,
O-CH3), 4,13 [m, 1H, CH(OH)], 4,4 [m, 1H,
CH(OH)], 5,32 (dd, 1H, olefin H), 6,6 (d, 1H, olefin H), 7,08 (m, 2H, 3-H), 7,45 (m, 2H, 2-H) ppm.
140. példa
4-Fluor-benzoil-ecetsav-etilészter liter analitikai tisztaságú dietil-éterben 21,7 g (0,72 mól) 80 tömeg%-os nátrium-hidridet (20 tömegbe ásványolaj) mérünk be, majd 85,5 g (127 ml, 0,72 mól) szénsav-dietil-észtert (VK 22-010) adunk hozzá. Az oldathoz forrás közben 4 óra alatt 100 g (0,72 ml) 4-fluor-acetofenon 300 ml dietil-éterben felvett oldatát csepegtetjük (intenzív mechanikus kevertetés szükséges, sűrű zagy képződik). Ezután további 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd
HU 210 727 Β mintegy 5 °C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt először 50 ml ecetsav és 100 ml dietiléter elegyét csepegtetjük hozzá, majd mintegy 500 ml vizet csepegtetünk hozzá és a szerves fázist leválasztjuk. A vizes fázist kétszer 400 ml dietiléterrel extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot rövid Vigreux kolonnán desztilláljuk, kitermelés: 93 g (az elméleti 60%-a), fonáspont 99-102 °C/0,4 mm.
141. példa
5-Ciano-3-etoxi-karbonil-4-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-2-izopropil-6-metil-piridin
52.8 g (0,2 mól) 1. példa szerinti vegyületet és
16.4 g (0,2 mól) 3-amino-krotonsav-nitrilt 200 ml etilén-glikolban 2 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Lehűtés után a kiváló olajat elválasztjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot és az először izolált olajat éterből kristályosítjuk. Kitermelés: 31,4 g (az elméleti 48%-a), olvadáspont 168 °C.
142. példa
5-Ciano-3-etoxi-karbonil-4-( 4-fluor-fenil)-2-izopropil-6-metil-piridin
14.8 g (45 mmol) 141. példa szerinti vegyületet a 3. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés:
13,7 g (az elméleti 93%-a), színtelen kristály, olvadáspont: 95 °C.
143. példa
5-Ciano-4-(4-fluor-fenil)-3-(hidroxi-metil)-2-izopropil-6-metil-piridin (1. számú vegyület) 5-Ciano-4-( 4-fluor-fenil )-5-(hidroxi-imino-metil )3-hidroxi-metil-2-izopropil-6-metil-piridin (2. számú vegyület)
16,3 g (50 mmol) 142. példa szerinti vegyülethez 240 ml analitikai tisztaságú toluolban -78 °C hőmérsékleten argon atmoszféra alatt 3 óra alatt 83,3 ml (0,1 mól) 1,2 mol/liter koncentrációjú, toluolos diizobutil-alumínium-hidridet csepegtetünk úgy, hogy a hőmérséklet -75 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk -30 ’C hőmérsékletre melegedni és óvatosan 300 ml vizet és 160 ml etil-acetátot adunk hozzá. Kieselguron szűrjük és etil-acetáton mossuk. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kiesel-gélen (toluol/etil-acetát 5:1 eleggyel, illetve petroléter/etilacetát 5:1 eleggyel kétszer kromatografáljuk és így
3.4 g frakciót kapunk, amelynek Rf értéke 0,2 (petroléter/etil-acetát 5:1), amely 5-ciano-4-(4-fluor-fenil)-3hidroxi-metil-2-izopropil-6-metil-piridin és 4-(4-fluorfenil)-5-formil-3-hidroxi-2-izopropil-6-metil-piridin elegye.
3,16 g fenti keveréket 10 ml metanolban oldunk és
1,22 g (17,6 mól) hidroxilamin-hidroklorid és 1,22 g (14,9 mmol) nátrium-acetát 10 ml vízben felvett oldatához adjuk. 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a metanolt forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk, a maradékot kevés vízzel elegyítjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 Kiesel-géllel (0,04-0,07 mm) töltött 4 cm átmérőjű oszlopon jpetroléter/etil-acetát 5:1 eleggyel kromatografáljuk. így két frakciót kapunk.
1. számú vegyület: 0,65 g (az elméleti 4,9%-a), színtelen kristály, olvadáspont 132 °C.
’H-NMR (CDCl-0 δ: 1,32 [d, 6H, CHíCH^J, 1,6 (b,
1H, OH), 2,7 (s, 3H, 6-CH3), 3,5 [szept., 1H,
CH(CH3)2], 4,5 (d, 2H, CH-OH), 7,15-7,35 (m,
4H, aromás H) ppm.
2. számú vegyület: 2,15 g (az elméleti 15,3%-a) amorf szilárd anyag.
’H-NMR (CFC13) δ: 1,33 [d, 6H, CH(CH3)2], 1,4 (b, 1H, OH), 2,7 (s, 3H, 6-CH3), 3,48 [m, 1H,
CH(CH3)2], 4,4 (d, 2H, CH2-OH), 7,15 (m, 4H, aromás H), 7,77 (s, 1H, CH = N), 8,08 (s, 1H, = N-OH) ppm.
144. példa
5-Ciano-4-(4-fluor-fenil)-3-formil-2-izopropil-6metil-piridin
A) 0,63 g (2,2 mmol) 143. példa szerinti 1. vegyületet a 136. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 0,6 g (az elméleti 97%-a).
B) 1,1 g (14 mmol) dimetil-szulfoxidhoz 8 ml analitikai tisztaságú metilén-kloridban -78 °C hőmérsékleten
4,4 g (21 mmol) trifluor-ecetsav-anhidrid 15 ml metilénkloridban felvett elegyét csepegtetjük és 10 percen keresztül -70 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 2,1 g (7 mmol) 143. példa szerinti 2. számú vegyület 50 ml metilén-kloridban felvett elegyét adjuk hozzá, 1 órán keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertetjük, 5,8 ml (42 mmol) trietil-aminnal elegyítjük és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután telített konyhasó-oldattal mossuk, bepároljuk és 100 g Kiesel-géllel (0,04-0,07 mm) töltött 4 cm átmérőjű oszlopon petroléter/etil-acetát 10:1 eleggyel kromatografáljuk és etil-acetát/petroléterből átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,31 g (az elméleti 16%-a), olvadáspont ’C.
’H-NMR (CDCI3) δ: 1,32 [d, 6H, CH(CH3)2], 2,76 (s,
3H, 6-CH3), 3,77 [m, 1H, CH(CH3)2], 7,23 (m, 2H,
3'-H), 7,36 (m, 2H, 2'-H), 9,86 (s, 1H, CHO) ppm.
145. példa
Metil-eritro-(E)-7-[5-ciano-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-6-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6enoát
144. példa szerinti vegyületet a 8., 9. és 10. példával analóg módon reagáltatunk. így színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 124 ’C.
’H-NMR (CDClj) δ: 1,3 [m, 8H,
CH(CH3)2+CH(OH)-CH2-CH(OH)], 2,4 (m, 2H,
CH2-COOCH3), 2,75 (s, 3H, 6-CH3), 3,35 [m, 2H,
CH(CH3)+OH], 3,6 (b, 1H, OH), 3,7 (s, 3H, OCH3), 4,1 (m, 1H, CH-OH), 4,35 (m, 1H, CH-OH),
HU 210 727 Β
5,3 (dd, 1H, 6-H), 6,4 (d, 1H, 7-H), 7,05-7,3 (m,
4H, Ar-H) ppm.
146. példa
5- (terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-6-ciklopropil4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-piridin-3-karbonsavetilészter g (42 mmol) 82. példa szerinti vegyületet az 5. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés:
16,9 g (az elméleti 85,4%-a).
147. példa
3- (terc-Butil-dimetÍl-szilil-oxi-metil)-2-ciklopropil4- (4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-6-izopropil-piridin
16.9 g (35,8 mmol) 146. példa szerinti vegyületet a 6. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés:
12,3 g (az elméleti 80,1 %-a).
148. példa
3- (terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metll)-2-ciklopropil4- (4-fluor-fenil)-6-izopropil-5-metoxi-metil-piridin
5,5 g (12,8 mmol) 147. példa szerinti vegyületet az
59. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés:
5,7 g nyers termék.
149. példa
2- Ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-6izopropil-5-metoxi-metil-piridin
5,7 g (12,8 mmol) 148. példa szerinti nyers terméket abszolút tetrahidrofuránban oldunk. 12,8 ml 1 mol/liter koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutilammónium-fluorid-oldat hozzáadása után egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és Kiesel-gélen petroléter/etil-acetát 7:3 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 3,9 g (az elméleti 94%-a).
Ή-NMR (CDC13) δ: 0,0 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 0,8-1,0 (m, 2H), 1,22 (d, 6H), 1,10-1,30 (m, 2H), 2,31 (m,
1H), 3,12 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 4,47 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H) ppm.
150. példa
Metil-erítro-(E)-7-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)6- izopropil-5-metoxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
A 149. példa szerinti vegyületből a 7., 8., 9. és 10. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.
'H-NMR (CDCI3) δ: 0,89 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 1,26 (d, 6H), 1,40 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,44 (m, 2H),
3,17 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,03 (s,
2H), 4,12 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 5,51 (dd, 1H),
6,32 (d, 1H), 7,10 (m, 4H) ppm.
/57. példa
3- Amino-3-ciklopropil-akrilsav-etllészter
49.9 g (0,32 mól) ciklopropil-karbonil-ecetav-etilésztert 200 ml száraz toluolban 1,1 g p-toluol-szulfonsavval elegyítünk és szobahőmérsékleten kevertetés közben ammóniagázzal telítjük. Egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd 8 órán keresztül vízleválasztón visszafolyatás közben forraljuk, miközben folyamatosan ammóniagázt vezetünk az elegybe. Ezután egy éjszakán keresztül hagyjuk lehűlni, majd szűrjük, a toluolos oldatot vákuumban bepároljuk, majd magas vákuumon 65 ’C hőmérsékleten ledesztilláljuk az átalakulatlan kiindulási anyagot. Kitermelés: 11,9 g (az elméleti 24%-a).
752. példa l,4-Dihidro-2,6-diciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter
6,2 g (40 mmol) 43. példa szerinti vegyületet és
10,5 g (40 mmol) 40. példa szerinti vegyületet 100 ml etilén-glikolban oldunk és egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és éterrel többször extraháljuk, a szerves fázist 10 tömeg%-os sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 10,4 g (az elméleti 65,1 %-a).
'H-NMR (CDCI3) δ: 0,60 (m, 4H), 0,95 (m, 4H), 1,23 (t, 6H), 2,72 (m, 2H), 4,12 (m, 4H), 5,02 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,20 (m, 2H) ppm.
153. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-metoxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept6-enoát
A 150. példa szerinti vegyületből a 3., 4., 59., 60.,
7., 8., 9. és 10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
'H-NMR (CDCI3) δ: 0,89 (m, 4H), 1,08 (m, 4H), 1,40 (m, 2H), 2,2l (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,11 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,47 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,10 (m, 4H) ppm.
154. példa
2,6-Diizopropil-5-etoxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-karbonsav-etilészter
2,29 g (76 mmol) 80 tömeg%-os nátrium-hidrid ml abszolút tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához szobahőmérsékleten 4,4 ml (76 mmol) abszolút etanolt csepegtetünk és 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután 2,7 g (7,6 mmol) 86. példa szerinti vegyület 20 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá és egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, pH = 8 értékre állítjuk, éterrel többször extraháljuk, a szerves fázisokat konyhasó-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot Kiesel-gélen etil-acetát/petroléter 5:95 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 1,07 g (az elméleti 36,4%-a).
Ή-NMR (CDCI3) δ: 0,95 (t, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,31 (m, 6H), 3,05 (m, 1H), 3,32 (q, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,97 (q, 2H), 4,18 (d, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,27 (m, 2H) ppm.
HU 210 727 Β
755. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-5-etoxi-metil-4(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6enoát
A 154. példa szerinti vegyületből a 60., 7., 8., 9. és
10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
’H-NMR (CDC13) δ: 1,13 (t, 3H), 1,20-1,50 (m, 8H),
2,43 (m, 2H), 3,30 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,08 (m,
1H), 4,12 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 5,25 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H) ppm.
A 155. példával analóg módon a 86. példa szerinti vegyületből állíthatók elő a következő vegyületek:
756. példa
Metil-eritm-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-propil-oxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát.
157. példa
Metil-erítro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-izopropil-oxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát.
158. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-butil-oxi-metil-pirÍd-3-il]-3,5-dihidroxi-hept6-enoát.
159. példa
Metil-eritro-(E)- 7-[ 2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-pentil-oxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát.
160. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-hexil-oxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát.
161. példa
Nátrium-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-5-etoxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-3,5-dihidroxÍ-hept6-enoát
487 mg (1 mmol) 155. példa szerinti vegyületet 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és 10 ml 0,1 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük. Egy óra múlva a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a vizes maradékot fagyasztva szárítjuk. Kitermelés: 490 mg (az elméleti 99%-a).
762. példa
Transz-(E)-6-{2-[3-benzil-oxi-metil-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-5-il]-etenil/-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
5,5 g (10 mmol) 17. példa szerinti vegyületet 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és 100 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 100 ml vízzel hígítjuk, 1 n sósavval pH = 4,4 értékre állítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml abszolút toluolban oldjuk, 40 g 0,4 nm pórusnagyságú molekulárszűrővel elegyítjük és egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a molekulárszurőt kiszűrjük, a maradékot vákuumban bepároljuk és petroléterrel kristályosítjuk. Kitermelés: 4,3 g (az elméleti 83,2%-a).
‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,22 (d, 6H), 1,32 (d, 6H), 1,401,80 (m, 2H), 2,45-2,70 (m, 2H), 3,30 (m, 2H),
4,12 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,04 (m,
1H), 5,28 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,95-7,40 (m, 9H) ppm.
163. példa
Transz-(E)-6-{2-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)5-fenoxi-metil-pirid-3-il]-etenil}-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
540 mg (1 mmol) 89. példa szerinti vegyületből a
162. példával analóg módon 450 mg (az elméleti 89,4%-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (d, 6H), 1,30 (d, 6H), 1,401,70 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 4,18 (m,
1H), 4,65 (s, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,30 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,70-7,30 (m, 9H) ppm.
164. példa
Metil-eritro-(E)-7-[3-azido-metil-2,6-diizopropil-4(4-fluor-fenil)-pirid-5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
459 mg (1 mmol) 11. példa szerinti vegyületet és 320 mg (1,1 mmol) trifenil-foszfint 10 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk. 3,2 ml 0,48 mol/liter koncentrációjú, toluolos ammónium-oldat hozzáadása után jeges fürdővel lehűtjük és 173 ml (1,1 mmol) azodikarbonsav-dietilészterrel elegyítjük. Ezután egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot Kiesel-gélen etil-acetát/petroléter 1:1 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 260 mg (az elméleti 53,7%-a).
‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,30 (m, 6H), 1,39 (d, 6H), 1,251,60 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,80 (s,
3H), 4,15 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,36 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 7,15 (m, 4H) ppm.
765. példa
Metil-e rítro-(E)- 7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-(szukcinimido-oxÍ-metil)-pirid-3-il]-3,5-dÍhidtOxi-hept-6-enoát
All. példa szerinti vegyületből és N-hidroxi-szukcinimidből a 164. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.
’H-NMR (CDCI3) Ö: 1,28 (m, 6H), 1,37 (d, 6H), 1,21,5 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,66 (s, 4H), 3,32 (szept., 1H), 3,72 (s, 3H), 3,78 (szept., 1H), 4,08 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 5,28 (dd, 1H),
6,33 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 4H) ppm.
766. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-(szukcinimido-metil)-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
All. példa szerinti vegyületből és szukcinimidből
HU 210 727 B a 164. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.
’H-NMR (CDC13) δ: 1,23 (m, 12H), 1,25-1,50 (m,
2H), 2,43 (m, 2H), 2,51 (s, 4H), 3,16 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,26 (m, 1H),
4,52 (s, 2H), 5,25 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H) ppm.
167. példa
Metíl-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-3-(4-fluor-benzil-oxi-metil)-4-(4-fluor-fenÍl )-pirid-5-il ]-3,5-dihidmxi-hept-6-enoát
A 4. példa szerinti vegyületből és 4-fluor-benzilbromidból a 12-17. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
’H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (m, 6H), 1,32 (d, 6H), 1,21,5 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,72 (s,
3H), 4,07 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 5,22 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,90-7,30 (m,
8H) ppm.
168. példa
Transz-(E)-6-{ 2-[ 2,6-diizopropil-3-( 4-fluor-benziloxi-metil)-4-(4-fluor-fenil)-pirid-5-il]-etenil}3.4.5.6- tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A 167. példa szerinti vegyületből a 162. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. ’H-NMR (CDC13) δ: 1,23 (d, 6H), 1,32 (d, 6H), 1,401,80 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 4,13 (s,
2H), 4,16 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,28 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,9-7,3 (m, 8H) ppm.
169. példa (E/Z)-2-Etoxi-karbonil-4-metÍl-1 -(tiofén-2-il)-pentén-3-on
Izobutiril-ecetsav-etilészterből és tiofén-2-karbaldehidből az 1. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 86% sárgás olaj, forráspont 145 °C/1,5 mbar.
170. példa (E/Z)-2-Etoxi-karbonil-l-(furán-2-il)-4-metil-pentén-3-on
Furán-2-karbaldehidből és izobutiril-ecetsav-etilészterből az 1. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 93% sárgás olaj, forráspont 130 °C/0,5 mbar.
171. példa
2.6- Diizopropil-4-(tiofén-2-il)-l,4-dihidro-piridin3,5-bisz(karbonsav-etilészterj g (0,28 mól) 169. példa szerinti vegyületet és 44 g (0,28 mól) etil-3-amino-4-metiI-pent-2-enoátot 24 órán keresztül 160 ’C hőmérsékleten melegítünk. Ezután etil-acetáton felvesszük, háromszor 6 n sósavval, kétszer vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepároljuk és a maradékot 400 g Kiesel-géllel (0,04-0,07 mm) töltött oszlopon petroléter/diklór-metán 2:1 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 50 g (az elméleti 46%-a) színtelen kristály, olvadáspont 72 ’C (n-hexánból).
172. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-5-metoxi-metil4-( tiofén-2-il )-piridin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6enoát
A171. példa szerinti vegyületből a 3., 4., 59., 6., 7., 8., 9. és 10. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet. így színtelen kristályt kapunk, olvadáspont 94 ’C.
173. példa
3-(Furán-2-il)-3,5-bisz(hidmxi-etil)-2,6-diizopropil-piridin
A 170. példa szerinti vegyületből és etil-3-amino-4metil-pent-2-enoátból a 171., 3. és 122. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet. Színtelen kristály, olvadáspont 212 ’C.
174. példa
3- Formil-4-(furán-2-il)-5-hidroxi-meíil-2,6-diizopropil-pirídin g (0,11 mól) 173. példa szerinti vegyületből és 28,6 g (0,13 mól) piridinium-klór-kromátból a 7. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 14,6 g (az elméleti 46%-a), színtelen kristály, olvadáspont 113 ’C.
175. példa
Metil-eritro-(E)-7-[4-(fiirán-2-il)-5-hidroxi-metil2, ó-diizopropil-pirídin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6enoát
A 174. példa szerinti vegyületből a 123., 124. és 125. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet. így színtelen kristályt kapunk, olvadáspont 86 ’C.
176. példa
Metil-eritro-(E)-7-(2,4,6-triizopropil-5-metoxi-metil-piridin-3-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
A119. példa szerinti vegyületből és etil-3-amino-4metil-pent-2-enoátból a 171., 3., 4., 59., 6., 7., 8., 9. és 10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. így színtelen olajat kapunk.
’H-NMR (CDC13) δ: 1,1-1,35 (m, 18H, izopropil-H),
1,65-1,85 (ni, 2H, 4-H), 2,55 (d, 2H, 2-H), 3,23.45 (m, 7H, izopropil-H, OH, CH3-O-CH2), 3,7 (m, 4H, OH, COOCH3), 4,35 (m, 1H, HO-CH),
4.45 (s, 2H, CH3-O-CH2), 4,62 (m, 1H, HO-CH),
5,55 (dd, 1H, 6-H), 6,73 (d, 1H, 7-H) ppm.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
777. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-5-metoxi-metil4- fenil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát ’H-NMR (CDC13) δ: 1,15-1,40 (m, 14H), 2,47 (m,
2H), 3,15 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 4,24 (m, 1H), 5,22 (dd, 1H),
6,31 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,33 (m, 3H).
HU 210 727 Β
178. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-5-metoxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát ’H-NMR (CDC13) δ: 1,1-1,6 (m, 14H), 2,44 (m, 2H),
3,18 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,28 (dd, 1H),
6,32 (d, 1H), 6,9-7,4 (m, 8H).
179. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-3metil-fenil)-5-metoxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát ’H-NMR (CDC13) δ: 1,1-1,5 (m, 14H), 2,38 (bs, 3H),
2,43 (m, 2H), 3,20 (s 3H), 3,32 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 5,28 (ddd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H).
180. példa
Metil-eritro-(E)-7-[ 2,6-diizopropil-5-metoxi-metil4-(4-metil-fenil)-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6enoát ’H-NMR (CDC13) δ: 1,1-1,5 (m, 14H), 2,38 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,27 (m, 1H), 5,28 (ddd, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,16 (m, 2H).
181. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-5-metoxi-metil4-(4-metoxi-fenil)-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6enoát ’H-NMR (CDC13) δ: 1,1-1,5 (m, 14H), 2,42 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 5,28 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,07 (m, 2H).
182. példa
Metil-eritro-(E)-7-[6-ciklopentil-4-(4-fluor-fenil)2-izopropil-5-metoxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát ’H-NMR (CDClj) δ: 1,1-1,5 (m, 10H), 1,70 (m, 2H), 1,97 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,28 (szept., 1H), 3,47 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,23 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H).
183. példa
Metil-eritro-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-5metoxi-metil-6-(2-tienil)-pirid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát ’H-NMR (CDC13) δ: 1,1-1,5 (m, 8H), 2,43 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,34 (szept., 1H), 3,73 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 7,0-7,3 (m, 5H), 7,42 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H).
184. példa
Metil-eritro-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-5metoxi-metil-6-(2-furil)-pirid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát ’H-NMR (CDCIj) δ: 1,1-1,5 (m, 8H), 2,43 (m, 2H),
3,22 (s, 3H), 3,37 (szept., 1H), 3,73 (s, 3H), 4,09 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 5,28 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,53 (dd, 1H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,62 (dd, 1H).
185. példa
Metil-eritro-(E)-7-[4,6-bisz(4-fluor-fenil)-2-izoprOpil-5-metoxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6enoát
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,1-1,5 (m, 8H), 2,43 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,38 (szept., 1H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 5,32 (dd, 1H),
6.43 (d, 1H), 7,0-7,3 (m, 6H), 7,82 (m, 2H).
186. példa
Metil-eritro-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izoprOpil-5metoxi-metil-6-(4-metoxi-fenil)-pirid-3-il]-3,5-dihidmxi-hept-6-enoát ’H-NMR (CDC13) δ: 1,1-1,5 (m, 8H), 2,43 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,37 (szept., 1H), 3,73 (s, 3H), 3,87 (s, 5H), 4,10 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 5,29 (dd, 1H),
6,45 (d, 1H), 6,9-7,3 (m, 6H), 7,81 (m, 2H).
187. példa
Metil-eritro-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-5metoxi-metil-6-(l-metil-2-fenil-etil)-pirid-3-il]-3,5dihidroxi-hept-6-enoát ’H-NMR (CDC13) δ: 1,1-1,5 (m, 11H), 2,43 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,1-3,4 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 4,07 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,13 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,9-7,3 (m, 9H).
188. példa
Metil-eritro-(E)- 7-[4-( 4-fluor-fenil)-2-izopmpil-6(l-metoxi-etií)-5-metoxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát ’H-NMR (CDC13) δ: 1,1-1,5 (m, 8H), 1,58 (d, 3H),
2.43 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,33 (szept., 1H), 3,72 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 4,09 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,82 (q, 1H), 5,28 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H).
189. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-(3-metoxi-propll)-pirid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát ’H-NMR (CDC13) δ: 1,1-1,5 (m, 14H), 1,55 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 4H), 3,1-3,3 (m, 7H), 3,72 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 5,25 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,9-7,2 (m, 1H).
190. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenH)-5-(l-metoxi-etií)-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept6-enoát ’H-NMR (CDClj) δ: 1,1-1,5 (m, 17H), 2,43 (m, 2H), 3,10 (d, 3H), 3,28 (szept., 1H), 3,72 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,18 (q, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,29 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,9-7,2 (m, 4H).
HU 210 727 B
191. példa
Metil-eritro-(E)- 7-[ 2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-(2,3-dimetoxi-propoxi-metil)-pirid-3-il]-3,5dihidroxi-hept-6-enoát ’H-NMR (CDC13) δ: 1,1-1,5 (m, 14H), 2,35 (m, 2H),
3,1-3,4 (m, 7H), 3,29 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,65 (s,
3H), 4,01 (m, 1H), 4,07 (bs, 2H), 4,21 (m, 1H), 5,17 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,9-7,2 (m, 4H).
192. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-5-etil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát ’H-NMR (CDCI3) δ: 0,92 (t, 3H), 1,1-1,5 (m, 14H),
2,38 (q, 2H), 2,43 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,73 (s,
3H), 4,08 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 5,27 (dd, 1H),
6,22 (d, 1H), 6,0-7,2 (m, 4H).
193. példa
Metil-erítro-(E)-7-[2,6-diizopropil-5-fluor-metil-4(4-fluor-fenil)-pirid-3-il ]-3,5-dihidroxi-hept-6enoát ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,1-1,5 (m, 14H), 2,43 (m, 2H),
3.32 (szept., IH), 3,42 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,08 (m, IH), 4,32 (m, IH), 5,14 (d, 2H), 5,28 (dd, IH),
6.32 (d, IH), 7,0-7,2 (m, 4H).
Felhasználási példák
194. példa
Az enzimaktivitást G. C. Ness és munkatársai módszerének [Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979)] módosított változatával határoztuk meg. Hím Rico-patkányokat (testtömeg 300400 g) 11 napon keresztül kg-onként 40 g kolesztiramint tartalmazó altrominpor-takarmánnyal kezeltük. Lefejezés után eltávolítottuk az állatok máját és jégre helyeztük. A májat aprítottuk és Potter-Elvejem-homogenizátorban háromszor 3 térfogatban 0,1 mól/liter szacharózzal, 0,05 mól/liter kálium-kloriddal, 0,04 mól/liter KxHy foszfáttal, 0,03 mól/liter etilén-diamin-tetraecetsavval és 0,002 mól/liter ditio-treit (SPE)-pufferral (pH = 7,2) homogenizáltuk. Ezután 15 percen keresztül 15 000 g mellett centrifugáltuk és az üledéket eldobtuk. A felülúszót 75 percen keresztül 100 000 g mellett ülepítettük. A pelletet 1/4 térfogatrész SPE-pufferban felvettük, ismét homogenizáltuk, majd ismét 60 percen keresztül 100 000 g mellett centrifugáltuk. A pelletet ötszörös térfogatú SPE-pufferban felvettük, homogenizáltuk és -78 °C hőmérsékleten befagyasztottuk és tároltuk (enzimoldat).
A vizsgálathoz a hatóanyagokat (valamint referenciaanyagként mevinolint) dimetil-formamidban 5 térfogatié 1 n nátrium-hidroxid felhasználásával oldottuk és 10 mikroliter mennyiségben különböző koncentrációban az enzimteszthez felhasználtuk. Ebből a célból a vegyületet az enzimmel 20 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten előinkubáltuk, a vizsgálati elegy térfogata 0,380 ml és 40 mikromól/liter glukóz-6-foszfátot, 1,1 mg borjúszérumalbumint, 2,1 mikromól/liter ditiotreitet, 0,35 mikromól/liter NADP-t, egy egység glukóz-6-foszfát-dehidrogenázt, 35 mikromól/liter KxHyfoszfátot (pH = 7,2), 20 mikroliter enzimkészítményt és 56 nanomól/liter 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A-t (glutaril 3-I4C), 100 000 dpm, tartalmaz.
percen keresztül 37 °C hőmérsékleten végzett inkubálás után az elegyet centrifugáltuk és 600 mikroliter felülúszó 0,7x4 cm méretű és 0,07-0,15 mm szemcseméretű 5-klorid-anioncserélővel töltött oszlopra vittük. 2 ml tesztvízzel mostuk és az átfolyót és a mosóvizet 3 ml Aquasol-lal elegyítettük és LKB-szcintillációs számlálóval mértük. Az IC^-értékeket a vizsgált hatóanyag koncentrációjával szemben felvitt százalékos gátlás alapján intrapolálással határoztuk meg. A relatív gátlóhatás meghatározásához az összehasonlító anyagként alkalmazott mevinolin IC^-értéket 100nak vettük és a vizsgált hatóanyagok IC50-értékét ehhez hasonlítottuk.
Hatóanyag példaszám Relatív aktivitás (mevinolin = 1)
17. 20
70. 30
72. 17
85. 20
89. 10
99. 20
100. 30
105. 4
107. 3
139. 20
195. példa
Az új hatóanyagok szubkrónikus hatását kutyák vérkoleszterin szintjére több hetes táplálási kísérlettel határoztuk meg. Ehhez a vizsgált hatóanyagot több héten keresztül napi egy alkalommal kapszulában egészséges Beagle-kutyáknak adtuk a táplálékkal öszszekeverve. A táplálékhoz a teljes kísérlet során, vagyis a vizsgált hatóanyag adagolása előtt, alatt és után 4 g/100 g táplálék mennyiségben kolesztiramint adagoltunk gallusz sav kiválasztóanyagként. Hetente két alkalommal a kutyáktól vénás vért vettünk és a szérumkoleszterin szintet a szokásos vizsgálati módszerrel enzimatikusan határoztuk meg. Az adagolás közben mérhető szérumkoleszterin szintet az adagolás előtti szérumkoleszterin szinttel (kontroll) hasonlítottuk össze.
A vizsgálatok szerint például a 17. példa szerinti vegyület 2 héten keresztül napi 8 mg/kg p. 0. adagolással 66%-kal csökkenti a szérumkoleszterin szintet.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (la) és (Ib) általános képletű szubsztituált piridin-származékok, sztereoizomerjeik és N-oxidjaik előállítására, a képletben
    A jelentése tienilcsoport vagy furilcsoport, valamint
    HU 210 727 B fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb két azonos vagy különböző halogénatommal, trifluormetil-csoporttal, fenoxicsoporttal, benziloxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    B jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
    D jelentése hidrogénatom, cianocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint fenilcsoport vagy -COR5 vagy -CH2-Y általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy morfolinocsoport,
    Y jelentése 2,5-dioxo-tetrahidro-pirrolil-csoport vagy -NR13R14, -SR16 vagy -OR17 általános képletű csoport, valamint azidocsoport, ahol
    R13ésR)4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino- vagy morfolino-N-oxidcsoportot képeznek,
    R)6 jelentése benzilcsoport,
    R, 7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, valamint benzilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehet, fenilcsoport, 2,5dioxo-tetrahidro-pirrolil-csoport, dimetil-tercbutil-szilil-csoport, tetrahidro-piranil-csoport, trietil-szilil-csoport vagy -CORlg általános képletű csoport, ahol
    Rí 8 jelentése fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    E jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben benzilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, valamint 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
    X jelentése -CH=CH- képletű csoport,
    R jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, ahol
    R22 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy kation, azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletű keton-származékot, a képletben A, B, D és E jelentése és helyzete a tárgyi körben megadott,
    R23 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, redukálunk, majd olyan (la) vagy (Ib) képletű vegyületek előállításához, amelyekben R jelentése (a) csoport és R22 jelentése hidrogénatom (karbonsavak) vagy kation, az észtert elszappanosítjuk, olyan (la) vagy (Ib) képletű vegyületek előállításához, amelyekben R jelentése (b) csoport (laktonok), a karbonsavat ciklizáljuk, vagy a karbonsav előállításához a laktont elszappanosítjuk, és kívánt esetben egy kapott, D jelentésében -CH2-Y, Y jelentésében -OR17 és R17 jelentésében a tárgyi kör szerinti szilil-csoportot tartalmazó vegyületet R17 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületté hidrolizáljuk, és kívánt esetben egy kapott, D jelentésében -CH2-OH csoportot tartalmazó vegyületet Y jelentésében azido-, 2,5-dioxo-tetrahidropirrol-lil- vagy 2,5-dioxo-tetrahidropirrol-l-il-oxi-csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben az izomereket szétválasztjuk, és kívánt esetben N-oxiddá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 11.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót -80 és +30 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1988.07.11.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (la) és (Ib) általános képletű vegyületek és N-oxidjaik előállítására, ahol
    A jelentése tienilcsoport vagy furilcsoport, valamint fenilcsoport, amely legfeljebb két azonos vagy különböző szubsztituenssel, így metilcsoporttal, etilcsoporttal, propilcsoporttal, izopropilcsoporttal, butilcsoporttal, izobutilcsoporttal, terc-butilcsoporttal, metoxicsoporttal, etoxicsoporttal, propoxicsoporttal, izopropoxicsoporttal, butoxicsoporttal, izobutoxicsoporttal, terc-butoxicsoporttal, fenoxicsoporttal, benziloxicsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, valamint trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilesöpört, butilcsoport vagy terc-butilcsoport,
    B jelentése ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport vagy cildohexilcsoport, valamint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, szek-butilcsoport vagy terc-butilcsoport,
    D jelentése cianocsoport, hidrogénatom, valamint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport vagy izohexilcsoport, amely fluor-, klór-, brómvagy jódatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, fenilcsoport, valamint -COR5 vagy -CH2-Y általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidroxilcsoport, metoxiesoport, etoxicsoport, propoxiesoport, butoxiesoport, izopropoxiesoport, izobutoxiesoport vagy morfolinocsoport,
    Y -NR13R|4, -SR16, -OR17 vagy -N3 általános képletű csoport, ahol
    R)3ésRI4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino-, morfolinoN-oxid-gyűrfit képez,
    R16 jelentése benzilcsoport,
    R17 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport vagy izohexilcsoport, amely metoxicsoporttal, etoxicsoporttal, propoxicsoporttal, izopropoxicsoporttal, butoxicsoporttal, izobutoxicsoporttal vagy terc-butoxicsoporttal szubsztituálva lehet, benzilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, valamint 2,5dioxo-tetrahidro-pirrolil-csoport, dimetil31
    HU 210 727 Β terc-butil-szilil-csoport, tetrahidro-piranilcsoport, trietil-szilil-csoport, vagy -CO-Rlg általános képletű csoport, ahol
    R)8 jelentése fenilcsoport, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport vagy terc-butilcsoport,
    E jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, vagy terc-butilcsoport, amely metoxicsoporttal, etoxicsoporttal, propoxicsoporttal, izopropoxicsoporttal, butoxicsoporttal, izobutoxicsoporttal vagy terc-butoxicsoporttal szubsztituálva lehet, valamint tienilcsoport, furilcsoport vagy fenilcsoport, amely metoxicsoporttal, etoxicsoporttal, propoxicsoporttal, izopropoxicsoporttal, butoxicsoporttal, izobutoxicsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituálva lehet,
    X jelentése -CH=CH- képletű csoport,
    R jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, ahol
    R22 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, vagy nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy ammóniumion, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 11.)
  4. 4. Eljárás (la) és (Ib) általános képletű szubsztituált piridin-származékok és sztereoizomerjeik előállítására, a képletben
    A jelentése tienilcsoport vagy furilcsoport, valamint fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb két azonos vagy különböző halogénatommal, trifluormetil-csoporttal, fenoxicsoporttal, benziloxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    B jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
    D jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint fenilcsoport vagy -COR5 vagy -CH2-Y általános képletű csoport, ahol
    R5 jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy morfolinocsoport,
    Y jelentése 2,5-dioxo-tetrahidro-pirrolil-csoport vagy -NR13R14, -SR|6 vagy -ORI7 általános képletű csoport, ahol
    R!3ésR14 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino- vagy morfolino-N-oxidcsoportot képeznek,
    R16 jelentése benzilcsoport,
    R,7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, valamint benzilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehet, fenilcsoport, 2,5dioxo-tetrahidro-pirrolil-csoport, dimetil-tercbutil-szilil-csoport, tetrahidro-piranil-csoport, trietil-szilil-csoport vagy -CORlg általános képletű csoport, ahol
    Rig jelentése fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    E jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben benzilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, valamint 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
    X jelentése -CH=CH- képletű csoport,
    R jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, ahol
    R22 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy kation, azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletű keton-származékot, a képletben A, B, D és E jelentése és helyzete a tárgyi körben megadott,
    R23 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, redukálunk, majd olyan (la) vagy (Ib) képletű vegyületek előállításához, amelyekben R jelentése (a) csoport és R22 jelentése hidrogénatom (karbonsavak) vagy kation, az észtert elszappanosítjuk, olyan (la) vagy (Ib) képletű vegyületek előállításához, amelyekben R jelentése (b) csoport (laktonok), a karbonsavat ciklizáljuk, vagy a karbonsav előállításához a laktont elszappanosítjuk, és kívánt esetben az izomereket szétválasztjuk. (Elsőbbsége: 1988.01.20.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót -80 és +30 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1988.01.20.)
  6. 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás olyan (la) és (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése tienilcsoport vagy furilcsoport, valamint fenilcsoport, amely legfeljebb két azonos vagy különböző szubsztituenssel, így metilcsoporttal, etilcsoporttal, propilcsoporttal, izopropilcsoporttal, butilcsoporttal, izobutilcsoporttal, terc-butilcsoporttal, metoxicsoporttal, etoxicsoporttal, propoxicsoporttal, izopropoxicsoporttal, butoxicsoporttal, izobutoxicsoporttal, terc-butoxicsoporttal, fenoxicsoporttal, benziloxicsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, valamint trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport vagy terc-butilcsoport,
    B jelentése ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport, valamint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, szek-butilcsoport vagy terc-butilcsoport,
    D jelentése hidrogénatom, valamint metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport vagy izohexilcsoport, amely fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, fenilcsoport, valamint -COR5 vagy -CH2-Y általános képletű csoport, ahol
    HU 210 727 Β
    R5 jelentése hidroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, butoxicsoport, izopropoxicsoport, izobutoxicsoport vagy morfolinocsoport,
    Y -NR13R14, -SR16 vagy -OR17 általános képletű csoport, ahol
    Ri3 és R14 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino-, morfolino-N-oxid-gyűrűt képez,
    Rt6 jelentése benzilcsoport,
    R17 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport vagy izohexilcsoport, amely metoxicsoporttal, etoxicsoporttal, propoxicsoporttal, izopropoxicsoporttal, butoxicsoporttal, izobutoxicsoporttal vagy terc-butoxicsoporttal szubsztituálva lehet, benzilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, valamint 2,5-dioxo-tetrahidro-pirrolil-csoport, dimetil-terc-butil-szilil-csoport, tetrahidropiranil-csoport, trietil-szilil-csoport, vagy -CORlg általános képletű csoport, ahol
    Rj 8 jelentése fenilcsoport, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport vagy terc-butilcsoport,
    E jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, vagy terc-butilcsoport, amely metoxicsoporttal, etoxicsoporttal, propoxicsoporttal, izopropoxicsoporttal, butoxicsoporttal, izobutoxicsoporttal vagy terc-butoxicsoporttal szubsztituálva lehet, valamint tienilcsoport, furilcsoport vagy fenilcsoport, amely met8xicsoporttal, etoxicsoporttal, propoxicsoporttal, izopropoxicsoporttal, butoxicsoporttal, izobutoxicsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituálva lehet,
    X jelentése -CH=CH- képletű csoport,
    R jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, ahol
    R22 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, vagy nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy ammóniumion, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 01.20.)
  7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (la) vagy (Ib) általános képletű szubsztituált piridin-származékot vagy annak N-oxidját - a képletekben A, B, D, E, X és R jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 11.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vér koleszterinszintjét csökkentő gyógyszerkészítményt állítunk elő. (Elsőbbsége: 1988. 07. 11.)
  9. 9. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 4. igénypont szerint előállított (la) vagy (Ib) általános képletű szubsztituált piridin-származékot - a képletekben A, B, D, E, X és R jelentése a 4. igénypontban megadott - gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.01.20.)
HU89214A 1988-01-20 1989-01-19 Process for producing substituted pyridine derivatives and phermaceutical composition comprising them as active substances HU210727B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3801406A DE3801406A1 (de) 1988-01-20 1988-01-20 Substituierte pyridine
IT8821317A IT8821317A0 (it) 1988-07-11 1988-07-11 Piridine sostituite.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50776A HUT50776A (en) 1990-03-28
HU210727B true HU210727B (en) 1995-07-28

Family

ID=25864082

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895141A HU208958B (en) 1988-01-20 1989-01-19 Process for producing substituted pyridine-ketone-derivatives
HU89214A HU210727B (en) 1988-01-20 1989-01-19 Process for producing substituted pyridine derivatives and phermaceutical composition comprising them as active substances

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895141A HU208958B (en) 1988-01-20 1989-01-19 Process for producing substituted pyridine-ketone-derivatives

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5006530A (hu)
EP (3) EP1123925A1 (hu)
JP (1) JP2558344B2 (hu)
KR (1) KR0132432B1 (hu)
CN (2) CN1055684C (hu)
AT (1) ATE253560T1 (hu)
AU (1) AU642127B2 (hu)
CA (1) CA1340798C (hu)
DE (1) DE58909891D1 (hu)
DK (1) DK23389A (hu)
ES (1) ES2210221T3 (hu)
FI (1) FI93007C (hu)
HU (2) HU208958B (hu)
IL (1) IL88972A0 (hu)
NO (1) NO177005C (hu)
NZ (1) NZ227637A (hu)
PT (1) PT89477B (hu)

Families Citing this family (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
PT87929B (pt) * 1987-07-10 1995-03-01 Hoechst Ag Processo para a preparacao de derivados de acido 3-desmetil-mevalonico e de composicoes farmaceuticas que os contem
NO890046L (no) * 1988-01-20 1989-07-21 Bayer Ag Disubstituerte pyridiner.
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
NZ230121A (en) * 1988-08-29 1993-08-26 Squibb & Sons Inc Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels
US5026698A (en) * 1988-11-02 1991-06-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine type mevalonolactones
JPH032161A (ja) * 1989-05-31 1991-01-08 Fujirebio Inc １，４―ジヒドロピリジン誘導体
US5276150A (en) * 1989-05-31 1994-01-04 Fujirebio Inc. 1,4-dihydropyridine derivatives
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE3925636A1 (de) * 1989-08-03 1991-02-07 Bayer Ag Imino-substituierte pyridine
DE3929507A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Bayer Ag Substituierte amino-pyridine
NZ237097A (en) * 1990-02-26 1993-12-23 Squibb & Sons Inc Pyridine derivatives substituted in the 3-position by a phosphinic moiety.
US5177080A (en) * 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
DE4244029A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Bayer Ag Neue substituierte Pyridine
DE4309553A1 (de) * 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
DE69527684T2 (de) * 1994-09-06 2002-11-28 Ube Industries, Ltd. Herstellung von 3-oxy-5-oxo-6-Heptensäurederivaten
HUP9601808A3 (en) * 1995-07-03 2000-06-28 Sankyo Co Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
DE19610932A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
US6235947B1 (en) * 1997-04-14 2001-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. D-mannitol and its preparation
NZ332313A (en) 1996-04-16 2000-02-28 Bayer Ag D-mannitol and its preparation as a powder of not more than 1 square meter per gram
DE19627430A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Bicyclisch kondensierte Pyridine
US6207671B1 (en) * 1996-07-08 2001-03-27 Bayer Aktiengesellschaft Cycloalkano-pyridines
HRP970330B1 (en) * 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
DE19627431A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
DE19627420A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
DE19704244A1 (de) * 1997-02-05 1998-08-06 Bayer Ag 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle
DE19741051A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Hetero-Tetrahydrochinoline
US6010729A (en) * 1998-08-20 2000-01-04 Ecolab Inc. Treatment of animal carcasses
DE19944161A1 (de) * 1999-09-15 2001-03-22 Bayer Ag Neue Kombination zur Behandlung von sexueller Dysfunktion
CO5251465A1 (es) * 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US20020013334A1 (en) * 2000-06-15 2002-01-31 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6812345B2 (en) 2000-06-15 2004-11-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6777552B2 (en) * 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
DK1385856T3 (da) 2001-04-11 2006-05-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosyrekomplekser af C-aryl-glucosider til behandling af diabetes og fremgangsmåder
WO2002096416A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Store operated calcium influx inhibitors and methods of use
GB0117396D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10135013A1 (de) * 2001-07-18 2003-01-30 Bayer Ag Herstellung von Pyridylverbindungen
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
MXPA04003553A (es) * 2001-10-18 2004-07-22 Bristol Myers Squibb Co Mimeticos del peptido-1 similares aglucagon humano y su uso en tratamiento de diabetes y condiciones relacionadas.
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
US6984645B2 (en) * 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
DE10216967A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde
US6747048B2 (en) 2002-05-08 2004-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
CN100471047C (zh) * 2002-05-14 2009-03-18 西门子公司 用于产生发射信号的方法
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US20050182106A1 (en) * 2002-07-11 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine
US20050182036A1 (en) * 2002-08-02 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor
US20050187204A1 (en) * 2002-08-08 2005-08-25 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for lowering blood lipid level
KR20050057086A (ko) 2002-08-28 2005-06-16 홀리스-에덴 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 치료적 처치 방법
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
DE60332856D1 (de) * 2002-10-23 2010-07-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
EP1587783A4 (en) * 2003-01-24 2006-11-08 Bristol Myers Squibb Co CYCLOALKYL-CONTAINING ANILID LIGANDS FOR THE THYROID RECEPTOR
US20040186046A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
WO2004091626A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-28 Osteoscreen, Inc. Bone growth stimulation with no/statin and other no modulating combinations
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20070021429A1 (en) * 2003-04-09 2007-01-25 Yves St-Denis Condensed n-heterocyclic compounds and their use as crf receptor antagonists
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
CA2524175C (en) * 2003-04-28 2016-06-14 Sankyo Company Limited Sugar intake-ability enhancer
AU2004233693B2 (en) * 2003-04-28 2007-07-19 Funahashi, Toru Adiponectin production enhancer
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
ATE417827T1 (de) * 2003-06-18 2009-01-15 Teva Pharma Fluvastatin-natrium in der kristallform xiv, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende zusammensetzungen und enstprechende anwendungsverfahren
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
EP1562912A2 (en) * 2003-08-28 2005-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for preparation of rosuvastatin calcium
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
ES2524916T3 (es) 2003-11-12 2014-12-15 Sino-Med International Alliance, Inc. Compuestos heterocíclicos de ácido borónico
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
TW200526596A (en) * 2003-11-24 2005-08-16 Teva Pharma Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
DE602004032465D1 (de) * 2003-12-02 2011-06-09 Teva Pharma Referenzstandard zur charakterisierung von rosuvastatin
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
KR20060135712A (ko) * 2003-12-24 2006-12-29 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 높은 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율을 지닌 스타틴의 제조방법
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
ES2399721T5 (es) 2004-03-05 2016-05-25 Univ Pennsylvania Métodos para tratar trastornos o enfermedades asociados a la hiperlipidemia e hipercolesterolemia minimizando los efectos adversos
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2006017292A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
WO2006017357A1 (en) * 2004-07-13 2006-02-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2006045008A2 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Cargill, Incorporated Meat having increased level of hdl
WO2006046593A1 (ja) * 2004-10-27 2006-05-04 Daiichi Sankyo Company, Limited ２以上の置換基を有するベンゼン化合物
AU2005308575A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
EP1827448A1 (en) * 2004-12-15 2007-09-05 Solvay Pharmaceuticals GmbH Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006076598A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
DE602006004964D1 (de) * 2005-02-10 2009-03-12 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
US20070037979A1 (en) * 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
CA2594017C (en) * 2005-02-22 2010-04-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of rosuvastatin
US20070167625A1 (en) * 2005-02-22 2007-07-19 Anna Balanov Preparation of rosuvastatin
WO2006113261A2 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
JP2008542292A (ja) * 2005-05-26 2008-11-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｎ末端修飾ｇｌｐ−１受容体モジュレーター
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
CN101268075A (zh) * 2005-07-28 2008-09-17 百时美施贵宝公司 作为5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂的取代的四氢-1h吡啶并[4,3,b]吲哚
MX2007004427A (es) * 2005-08-16 2007-06-14 Teva Pharma Intermedio de rosuvastatina cristalina.
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
EP1919393A2 (en) * 2005-09-01 2008-05-14 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
WO2007035395A2 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and hmg coa reductase inhibitors
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
US7488725B2 (en) 2005-10-31 2009-02-10 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20070238669A1 (en) * 2006-01-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
US7659281B2 (en) 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors
US20100022457A1 (en) * 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20090203701A1 (en) 2006-06-29 2009-08-13 Kowa Co., Ltd Prophylactic and/or therapeutic agent for rheumatoid arthritis
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
US8546394B2 (en) 2007-04-17 2013-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazine 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
WO2008144346A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for their preparation
JP5616220B2 (ja) 2007-06-01 2014-10-29 ザ トラスティーズ オブ プリンストン ユニバーシティ 宿主細胞代謝経路の調節によるウイルス感染治療
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
WO2009018065A2 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
US8309730B2 (en) 2007-11-01 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor AP-1 and/or NF-kappab acitivity and use thereof
EP2288378A4 (en) * 2008-04-16 2011-12-14 Univ Utah Res Found PHARMACOLOGICAL TARGETING OF VEGETABLE ILLNESS
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
ES2330184B1 (es) 2008-06-03 2010-07-05 Neuron Biopharma, S.A. Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores.
EP2411005A1 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
US8470805B2 (en) 2009-04-30 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
LT2498758T (lt) 2009-11-13 2018-11-26 Astrazeneca Ab Dvisluoksnės tabletės formuluotės
EP2498757A1 (en) 2009-11-13 2012-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Reduced mass metformin formulations
CN102740839B (zh) 2009-11-13 2015-05-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 立即释放片剂
AR079336A1 (es) * 2009-12-11 2012-01-18 Irm Llc Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9)
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
WO2011130459A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
EP2590634B1 (en) 2010-07-09 2016-03-09 BHV Pharma, Inc. Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
US8586527B2 (en) 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
DK2925735T3 (da) 2012-11-20 2019-06-17 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibitorer for natriumglucose-cotransporter 1
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2016044021A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
EP4218812A1 (en) 2015-02-27 2023-08-02 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of atherosclerosis
EA201792388A1 (ru) 2015-04-30 2018-06-29 Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж Анти-ap2 антитела и антигенсвязывающие фрагменты для лечения метаболических заболеваний
JP7370252B2 (ja) 2017-05-30 2023-10-27 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 神経炎症性疾患の治療
CN107954933B (zh) * 2017-10-19 2020-10-23 浙江大学 一类2-氮杂二环[4.2.0]辛烷化合物及其合成及应用
CN109810052B (zh) * 2017-11-20 2020-06-23 新发药业有限公司 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法
JP2022502393A (ja) 2018-09-26 2022-01-11 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（４−（２−メチル−５−（（２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）ブタンアミドの結晶形態及びそれらの合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4923884A (en) * 1986-12-24 1990-05-08 Allergan, Inc. Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity
PT87929B (pt) * 1987-07-10 1995-03-01 Hoechst Ag Processo para a preparacao de derivados de acido 3-desmetil-mevalonico e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
NO890046L (no) * 1988-01-20 1989-07-21 Bayer Ag Disubstituerte pyridiner.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE253560T1 (de) 2003-11-15
DK23389A (da) 1989-07-21
CN1055684C (zh) 2000-08-23
EP0325130A3 (de) 1990-12-05
ES2210221T3 (es) 2004-07-01
FI93007B (fi) 1994-10-31
EP0325130A2 (de) 1989-07-26
CA1340798C (en) 1999-10-26
CN1034364A (zh) 1989-08-02
NO890047L (no) 1989-07-21
HU895141D0 (en) 1990-03-28
DK23389D0 (da) 1989-01-19
FI890258A (fi) 1989-07-21
FI890258A0 (fi) 1989-01-18
PT89477A (pt) 1990-02-08
EP1123924A1 (de) 2001-08-16
HU208958B (en) 1994-02-28
KR0132432B1 (ko) 1998-04-17
FI93007C (fi) 1995-02-10
EP1123925A1 (de) 2001-08-16
IL88972A0 (en) 1989-08-15
EP0325130B1 (de) 2003-11-05
AU642127B2 (en) 1993-10-14
AU2861789A (en) 1989-07-20
PT89477B (pt) 1994-02-28
KR890011848A (ko) 1989-08-22
DE58909891D1 (de) 2003-12-11
JPH01216974A (ja) 1989-08-30
NO890047D0 (no) 1989-01-05
NO177005C (no) 1995-07-05
US5006530A (en) 1991-04-09
NO177005B (no) 1995-03-27
CN1274719A (zh) 2000-11-29
JP2558344B2 (ja) 1996-11-27
NZ227637A (en) 1993-02-25
HUT50776A (en) 1990-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210727B (en) Process for producing substituted pyridine derivatives and phermaceutical composition comprising them as active substances
JP2954954B2 (ja) 置換された２―ピリドン及びピリド―２―チオン、それらの製造方法、及び医薬におけるそれらの使用
US4950675A (en) Pyridine di-mevalono-lactones as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5401746A (en) Substituted pyridines heptenoic acid derivatives, useful for treating arterioscleros, lipopotaemia and the like
JPH04230381A (ja) 置換されたピロロ−ピリジン類
JPH06234741A (ja) 置換４−フエニルピリドン及び４−フエニル−２−アルコキシピリジン
FI92195B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5034399A (en) Substituted 1,8-naphthyridines and their use in medicaments
US5075311A (en) Hmg-coa reductase inhibiting substituted pryido (2,3-d) pyrimidines
US5137881A (en) Substituted pyrido-oxazine inhibitors of hmg-coa reductase
US5138090A (en) Substituted biphenyls
US5164506A (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones compounds
US5064841A (en) HMG-COA reductase-inhibiting imino-substituted pyridines
US5145959A (en) Substituted pyrido (2,3-d) pyrimidines as intermediates
AU637632B2 (en) Substituted amino-pyridines
US5183897A (en) Certain intermediate imino-substituted pyridines
US5502057A (en) Polysubstituted pyridines useful for treating lipoproteinanaemia and arteriosclerosis
AU630390B2 (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments
US5173495A (en) 7-[(2,6-dialkyl-4-furyl or thienyl-pyridyl)]-3,5-di-(dihydroxy-6-enoates) useful for treating circulatory diseases

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee