HU210566B

HU210566B - Process for preparing bradykinin antagonist peptides and pharmaceutical preparations containing them

Info

Publication number: HU210566B
Application number: HU894323A
Authority: HU
Inventors: Hans-Wolfram Fehlhaber; Bernward Schoelkens; Hiristo Anagnostopulos; Stephan Henke; Gerhard Breipohl; Jens Stechl; Jochen Knolle
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1988-11-24
Filing date: 1989-08-23
Publication date: 1995-05-29
Also published as: CZ282384B6; PT91692A; ES2057071T3; NL300359I2; IE63490B1; CY2028A; DK384089A; NO177597B; CY2008022I1; KR0139632B1; NO893193L; SK279315B6; SK490689A3; EP0370453A3; HU210712A9; NO2008016I2; DE58907889D1; LV10720B; IL91298A0; IE892522L

Description

A találmány szerint előállított új peptidek (I) általános képletében

A jelentése hidrogénatom, acetilcsoport, szukcinilcsoport, Arg, D-Arg, D-Tyr, Lys vagy 4-hidroxi-fenil-propionil-csoporttal, acetilcsoporttal, 4-benzoil-fenoxi-acetil- vagy Lys-[(4-benzoil)-benzoil]csoporttal szubsztituált D-Arg,

B jelentése Arg, D-Arg, Arg(Mtr), Arg(NO₂), Arg(Tos), Lys, Lys(Nic), Lys(PAC), Lys(Z), Om(Nic), Orn(PAC), Ser(Rha) vagy vegyértékkötés,

A-b-C-E-F-K-( Dl-Tic-G-M-F'-I

C jelentése Hyp-Pro-Gly, Pro-Hyp-Gly, Aoc-ProGly, Pro-Aoc-Gly, Opr-Pro-Gly, Pro-Opr-Gly, ProPro-Gly, dehidro-Pro-Hyp-Gly vagy D-Pro-HypGly,

E jelentése Phe, Thia, Aoc, Asp, Trp vagy D-Thia,

F jelentése Ser, D-Ser, Gin, D-Gln, Trp, D-Asn, Opr,

Cys vagy vegyértékkötés,

D-(Tic) jelentése egy (V) képletú csoport,

G jelentése Pro, Aoc, Opr, Tic, Oic, D-Oic, D-Aoc, (D,L)Oic, (L)-(3aS,7aR)Oic, (L)-(3aR,7aS)Oic vagy vegyértékkötés, (I)

HU 210 566 B

A leírás terjedelme: 20 oldal (ezen belül 2 lap ábra)

HU 210 566 B

F' jelentése Arg, D-Arg, Arg(Mtr), D-Ser(Rha), NH(CH₂)₄ vagy vegyértékkötés,

I jelentése hidroxil- vagy aminocsoport,

K jelentése Gly, β-Ala vagy vegyértékkötés,

M jelentése Phe, Thia vagy vegyértékkötés.

A vegyületeknek bradikinin-antagonista hatásuk van.

Valamennyi olyan patologikus állapot kezelésére használhatók, amelyeket bradikinin és bradikininnel rokon peptidek közvetítenek, kiváltanak vagy elősegítenek.

Az (I) általános képletű peptideket a peptidkémiában szokásos eljárásokkal állítják eló.

A találmány vonatkozik az előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.

A találmány tárgya eljárás bradikinin-antagonista peptidek előállítására. Ezeket a vegyületeket gyógyszerkészítményekben hatóanyagként lehet felhasználni.

A 86/07 263 számú PCT szabadalmi bejelentésből ismeretesek olyan bradikinin-antagonista peptidek, amelyeknél többek között az L-Pro a bradikinin peptidhormon vagy más bradikinin analógok 7-helyzetében egy D-aminosavval, mint amilyen például a D-Phe, D-Thi, D-Pal, CDF, D-Nal, MDY, D-Phg, D-His, DTrp, D-Tyr, D-hPhe, D-Val, D-Ala, D-His, D-Ile, DLeu vagy DOMT helyettesítve van.

A találmány célja új, hatékony bradikinin-antagonista hatású peptidek előállítása.

Ezt a feladatot úgy oldjuk meg, hogy (I) általános képletű peptideket és fiziológiailag alkalmas sóikat állítunk elő.

Az (I) általános képleten

A jelentése hidrogénatom, acetilcsoport, szukcinilcsoport, Arg, D-Arg, D-Tyr, Lys vagy 4-hidroxi-fenilpropionil-csoporttal, acetilcsoporttal, 4-benzoil-fenoxi-acetil- vagy Lys-([4-benzoil]-benzoil)-csoporttal szubsztituált D-Arg,

B jelentése Arg, D-Arg, Arg(Mtr), Arg(NO₂), Arg(Tos), Lys, Lys(Nic), Lys(PAC), Lys(Z), Orn(Nic), Orn(PAC), Ser(Rha) vagy vegyértékkötés,

C jelentése Hyp-Pro-Gly, Pro-Hyp-Gly, Aoc-Pro-Gly, Pro-Aoc-Gly, Opr-Pro-Gly, Pro-Opr-Gly, Pro-ProGly, dehidro-Pro-Hyp-Gly vagy D-Pro-Hyp-Gly,

E jelentése Phe, Thia, Aoc, Asp, Trp vagy D-Thia,

F jelentése Ser, D-Ser, Gin, D-Gln, Trp, D-Asn, Opr,

Cys vagy vegyértékkötés,

D-(Tic) jelentése egy (V) képletű csoport,

G jelentése Pro, Aoc, Opr, Tic, Oic, D-Oic, D-Aoc, (D,L)Oic, (L)-(3aS,7aR)Oic, (L)-(3aR,7aS)Oic vagy vegyértékkötés,

I jelentése hidroxil- vagy aminocsoport,

K jelentése Gly, β-Ala vagy vegyértékkötés,

M jelentése Phe, Thia vagy vegyértékkötés.

Ellenkező állítás nélkül a sztereoizomer forma megjelölése nélküli aminosavcsoport rövidítések a csoport L-alakját jelölik (lásd Schröder, Lübke: The Peptides, I. kötet, New York 1965, ΧΧΠ-ΧΧΙΠ. oldal, Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, XV/1 és 2 kötet, Stuttgart 1974).

A sók közül előnyösek az alkáli- vagy alkáliföldfémsók, a fiziológiailag alkalmas aminokkal alkotott sók és a szerves vagy szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval, maleinsavval, fumársavval, citromsavval, borkősavval vagy ecetsavval alkotott sók.

Előnyösek az olyan (I) általános képletű peptidek, ahol

A jelentése hidrogénatom, acetilcsoport, Arg, D-Arg,

D-Tyr, Lys vagy 4-hidroxi-fenil-propionil-csoporttal, acetilcsoporttal, 4-benzoil-fenoxi-acetil- vagy Lys-([4-benzoil]-benzoil)-csoporttal szubsztituált D-Arg,

B jelentése Arg, D-Arg, Arg(Mtr), Arg(NO₂),

Arg(Tos), Lys (Nic), Lys(PAC), Lys(Z), Ser(Rha) vagy vegyértékkötés,

C Hyp-Pro-Gly, Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly, dehidroPro-Hyp-Gly vagy D-Pro-Hyp-Gly,

E jelentése Phe, Thia, Asp, Trp vagy D-Thia,

F jelentése Ser, D-Ser, Gin, Trp, D-Asn, Cys vagy vegyértékkötés,

G jelentése Pro, Aoc, Tic, Oic, D-Oic, (D,L)Oic, (L)(3aS,7aR)Oic, (L)-(3aR,7aS)Oic vagy vegyértékkötés,

E jelentése Arg, D-Arg, Arg(Mtr), D-Ser(Rha) vagy vegyértékkötés.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű peptidek, ahol

A jelentése hidrogénatom, Arg, D-Arg vagy 4-hidroxi-fenil-propionil-csoporttal, acetilcsoporttal, 4benzoil-fenoxi-acetil- vagy Lys-([4-benzoil]-benzoil)-csoporttal szubsztituált D-Arg,

B jelentése Arg, Arg(Tos) vagy Lys(PAC),

C jelentése Hyp-Pro-Gly, Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly vagy dehidro-Pro-Hyp-Gly,

E jelentése Phe vagy Thia,

F jelentése Ser vagy Cys,

G jelentése Aoc vagy Oic,

F' jelentése Arg,

I jelentése hidroxilcsoport, és

K és M jelentése vegyértékkötés.

A különösen előnyös (I) általános képletű peptidek közül példaként a következőket említjük meg:

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-OicArg-OH

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-OicArg-OH

HU 210 566 B

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-OicArg-OH

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-OicArg-OH

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-OicArg-OH

A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű peptidek előállítására úgy végezzük, hogy

a) egy C-terminális szabad karboxilcsoporttal rendelkező fragmenst vagy annak aktivált származékát egy megfelelő N-terminális szabad aminocsoporttal rendelkező fragmenssel reagáltatunk, vagy

b) a pepiidet lépcsőzetesen felépítjük, majd az a) vagy b) szerint kapott vegyületből adott esetben az egyéb funkciós csoportok védelmére ideiglenesen bevitt védőcsoportokat lehasítjuk és a kapott (I) általános képletű vegyületeket adott esetben fiziológiailag alkalmas sóikká alakítjuk.

A találmány szerint előállított peptideket általánosan ismert peptidkémiai eljárásokkal, mint amilyeneket például Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, 15/2. kötet irodalmi helyen ismertetnek, előnyösen szilárd fázisszintézissel, mint amilyeneket például B. Merrifield: J. Am. Chem. Soc. 85, 2149, 1963. vagy R. C. Sheppard: Int. J. Peptide Protein Rés. 21, 118, 1983. irodalmi helyen írnak le, vagy ekvivalens ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.

α-Amino védőcsoportként uretán védőcsoportokat, például tercier-butil-oxi-karbonil- (Boc) vagy fluorenil-metil-oxi-karbonil- (Fmoc) védőcsoportot alkalmazhatunk. Amennyiben a mellékreakciók megakadályozása vagy speciális peptidek előállítása miatt szükséges, az aminosavak oldalláncain lévő funkciós csoportokat megfelelő védőcsoportokkal ezen kívül is védhetjük (lásd például T. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis), elsősorban a következőket alkalmazzuk:

Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMC), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc),

His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl), Tyr(But)

A szilárd fázisú szintézis a peptid C-terminális végénél kezdődik egy védett aminosavnak egy megfelelő gyantához való kapcsolásával. Ilyen kiindulási anyagokat úgy állíthatunk elő, hogy egy védett aminosavat egy klór-metil-, hidroxi-metil-, benzhidrilamino- (BHA), metil-benzhidril-amino- (MBHA)csoporttal módosított polisztirol- vagy poliakrilamidgyantával észter, illetve amidkötésen keresztül összekapcsolunk. A hordozóként alkalmazható gyanták kereskedelmi formájukban kaphatók. Általában BHAvagy MBHA-gyantákat alkalmazunk, ha a szintetizált pepiidnek a C-terminális végén szabad amidcsoportot kell tartalmaznia.

Ha a pepiidnek a C-terminális végén szekunder amidcsoportot kell tartalmaznia, akkor egy klórmetil-, illetve hidroximetil-gyantát használunk és a hasítást a megfelelő aminokkal végezzük. Ha például az etilamidot kívánjuk előállítani, akkor a peptidet a gyantáról etilaminnal hasíthatjuk le, és ezt követően hasítjuk le az oldalláncról a védőcsoportokat egyéb megfelelő reagensekkel. Ha a pepiidben az oldallánc aminosav tercierbutil védőcsoportjainak benne kell maradnia, akkor a szintézist úgy végezzük, hogy az aminosav a-aminocsoportját Fmoc-védőcsoporttal átmenetileg blokkoljuk, úgy, ahogy azt többek között R. C. Sheppard a J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1982, 587 irodalmi helyen ismertette. Itt az arginin guanidinocsoportját protonálással, piridínium-perkloráttal védjük és az oldalláncban lévő többi reakcióképes aminosavat a katalitikus transzfer hidrogénezéssel (A. Félix és munkatársai: J. Org. Chem. 13, 4194, 1978) vagy nátriummal folyékony ammónium-hidroxidban (lásd W. Roberts: J. Am. Chem. Soc. 76, 6203, 1954) lehasítható benzil védőcsoporttal védjük.

Miután az amino védőcsoportot a gyantához kötött aminosavról megfelelő reagenssel, például a Boc védőcsoport esetén trifluor-ecetsav metilén-kloridos oldatával, vagy Fmoc védőcsoport esetén piperidin 20 tömeg%-os dimetil-formamidos oldatával lehasítottuk, az ezután védett aminosavakat egymás után a kívánt sorrendben felkapcsoljuk.

A közbenső termékként keletkező N-terminális védett peptidgyantákat a következő aminosav-származékkal való kapcsolás előtt a védőcsoportok eltávolításával aktiváljuk.

Kapcsolási reagensként bármely, a peptidkémiában használatos aktiváló reagenst alkalmazhatunk. Ilyeneket ismertet többek között Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, 15/2. kötet irodalmi helyen. Ezek közül a legelőnyösebbek a karbodiimidek, amelyek közül példaként a következőket említjük: Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid, N,N'-diizopropil-karbodiimid vagy N-metil-N'-(3-dimetil-aminopropil)-karbodiimid. A kapcsolást ezután úgy végezhetjük, hogy az aminosav-származékot és az aktiváló reagenst, valamint adott esetben egy, a racemizálást elősegítő adalékot például 1-hidroxi-benzotriazolt (HOOBt) (lásd W. König, R. Geiger: Chem. Bér. 103, 708, 1970) vagy 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-benzotriazint (HOOBt) (lásd W. König, R. Geiger: Chem. Bér. 103, 2054, 1970) közvetlenül hozzáadjuk a gyantához, vagy végezhetjük az aminosav-származék előaktiválását szimmetrikus anhidridként vagy HOBt-, illetve HOOBt-észterként külön is, ekkor az aktivált vegyület megfelelő oldószerrel készített oldatát adjuk a kapcsolásra kész peptidgyantához.

Az aminosav-származékok kapcsolását, illetve aktiválását valamely fent említett aktiválószerrel dimetilformamidban, N-metil-pirrolidonban vagy metilénkloridban vagy ezen oldószerek keverékében végezhetjük. Az aktivált aminosav-származékot általában 1,5— 4-szeres feleslegben alkalmazzuk. Azokban az esetekben, amelyekben tökéletlen lesz a kapcsolás, a kapcsolási reakciót megismételjük anélkül, hogy előzetesen a peptidgyanta α-amino-csoportjáról a következő aminosav kapcsolásához szükséges védőcsoport eltávolítást elvégeznénk.

HU 210 566 B

A kapcsolási reakció sikeres lefolyását a ninhidrinreakcióval végezhetjük, amely többek között az E. Kaiser és munkatársai: Anal. Biochem. 34, 595, 1970 irodalmi helyről ismert. A szintézist automatizálhatjuk és például az Applied Biosystems cég 430A peptid szintetizáló modellje segítségével, amelyhez akár a készülék gyártó által elkészített szintézisprogramot, akár a felhasználó által elkészített programot alkalmazhatjuk. Ez utóbbi különösen akkor célszerű, ha Fmoc csoportokkal védett aminosav-származékokat alkalmazunk.

Miután a peptideket az ismertetett módon szintetizáltuk, a pepiidet a gyantától különféle reagensekkel, például folyékony hidrogén-fluoriddal (különösen a Boc módszerrel előállított peptideknél) vagy trifluorecetsavval (különösen az Fmoc módszerrel szintetizált peptideknél) lehasítjuk. Ezek a reagensek nemcsak a pepiidet hasítják le a gyantáról, hanem az aminosavszármazékok oldalláncán lévő további védőcsoportokat is. Ily módon a pepiidet a BHA és a MBHA gyanták felhasználása esetének kivételével szabad sav formában kapjuk meg. A BHA, illetve MBHA gyantáknál a hidrogén-fluoriddal vagy trifluor-metán-szulfonsavval végzett hasításnál a pepiidet savamid formában kapjuk meg. Peptidamidok előállítására további eljárásokat ismertet a Német Szövetségi Köztársaságbeli P 3 711 866.8 és P 3 743 620.1 számú szabadalmi bejelentés. Ott a peptidamidok lehasítását a gyantáról úgy végzik, hogy a peptidszintézisnél általánosan használatos középerős savakat (például trifluor-ecetsavat) alkalmaznak, és kation befogó anyagként fenolt, krezolt, tiokrezolt. anizolt, tioanizolt, etánditiolt, dimetil-szufidot, etil-metil-szulfidot vagy hasonló, a szilárd fázisú szintézisnél szokásos kationbefogót alkalmaznak önmagában vagy két vagy több ilyen segédanyag keveréke formájában. Ennél a műveletnél a trifluor-ecetsavat megfelelő oldószerrel, például metilén-kloriddal hígítva is lehet alkalmazni.

Abban az esetben, amikor a peptidek oldalláncán lévő butil- vagy benzil-védőcsoportnak meg kell maradnia, különösen a módosított gyanta hordozón szintetizált peptid lehasítását 1 tömeg%-os metién-kloridos trifluor-ecetsavval végezzük. Ezt az eljárást R. C. Sheppard: J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1982, 587 irodalmi helyen ismertették. Amennyiben csak egyes oldalláncon lévő butil- vagy benzil-védőcsoportoknak kell megmaradnia, akkor a szintézis- és lehasítási módszerek megfelelő kombinációját alkalmazzuk.

Az olyan peptidek előállítására, amelyek C-terminális amidcsoporttal vagy omega-amino-, illetve omega-guanidino-alkil-csoporttal rendelkeznek, szintén a Sheppard által leírt módosított gyantahordozót használjuk. A szintézis után az oldallánccal teljesen védett pepiidet a gyantától lehasítjuk és végül hagyományos oldószerben végzett szintézissel a megfelelő aminnal, illetve omega-amino-alkilaminnal vagy omega-guanidino-alkilaminnal reagáltatjuk, miközben az adott esetben jelenlévő további reakcióképes csoportokat ismert módon átmenetileg védhetjük.

Omega-amino-alkil-csoporttal rendelkező peptidek előállítására egy további eljárást ismertet a német szövetségi köztársaságbeli P 3 635 670.0 számú szabadalmi bejelentés.

A találmány szerint előállított peptideket előnyösen a szilárdfázisú technika alkalmazásával, két általános védőcsoport-taktikával szintetizáljuk.

A szintézist az Applied Biosystems 430A automatikus peptidszintetizáló modelljével végeztük, az a-amino-csoport átmeneti védésére Boc, illetve Fmoc védőcsoportokat használtunk.

A Boc védőcsoportok alkalmazásánál a szintézishez a készülék gyártója által előprogramozott szintézisciklust használtuk.

A C-terminális végén szabad karboxilcsoportot tartalmazó peptidek szintézisét egy 4-(hidroxi-metil)-fenil-acetamido-metil-polisztirol-gyantán végeztük, amelyet a megfelelő Boc-aminosavval reakcióképessé tettünk (lásd R. B. Merrifiled: J. Org. Chem. 43, 2845, 1978). A gyanta az Applied Biosystems cég terméke. A peptidamidok előállításához ugyanezen cég egy MBHA-gyantáját alkalmaztuk.

Aktiváló reagensként N,N'-diciklohexil-karbodiimidet vagy Ν,Ν'-diizopropil-karbodiimidet használtunk. Az aktiválást szimmetrikus anhidrid, HOBt-észter vagy HOOBt-észter formában metilén-kloridban, metilén-klorid-dimetil-formamid elegyben vagy Nmetil-pirrolidonban végeztük. A kapcsoláshoz 2-4 ekvivalesn aktivált aminosav-származékot alkalmaztunk. Azokban az esetekben, amelyekben a kapcsolás tökéletlenül ment végbe, a reakciót megismételtük.

Amikor a szintézis során az α-aminocsoportok átmeneti védelmére Fmoc védőcsoportot alkalmaztunk, akkor az Applied Biosystems cég 430A automatikus peptidszintetizáló modelljét saját szintézisprogrammal alkalmaztuk. A szintézist a Bachem cég p-benzil-oxibenzi-alkohol-gyantáján (lásd S. Wang: J. Am Chem. Soc. 95, 1328, 1973) végeztük, amelyet ismert módon (E. Atherton és munkatársai: J. C. S. Chem. Comm. 1981, 336 szerint) a megfelelő aminosavval előzetesen észtereztünk. Az aminosav-származék HOBt- vagy HOOBt-észterként történő aktiválását közvetlenül a készülék gyártóhely által szállított aminosav-cartridgeban végeztük úgy, hogy ha egy aminosav-származékból és HOBt-ból, vagy HOOBt-ból előzetesen bemért keverékhez diizorpopil-karbodiimid dimetil-formamidban készített oldatát adtuk hozzá. A 87 107 634.5 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett anyagban előállított Fmoc-amonosav-OObt-észterek szintén alkalmazhatók. A Fmoc védőcsoport lehasítását piperidin 20 tömeg%-os dimetil-formamiddal készített oldatával a reakcióedényben végezzük. A reaktív aminosav-származékból 1,5-2,5 ekvivalens felesleget alkalmazunk. Amennyiben a kapcsolás nem tökéletes, a reakciót a Boc módszerrel megismételjük.

A találmány szerint előállított peptideknek önmagukban vagy kombinációban bradikinin-antagonista hatásuk van, amely különféle módszerekkel vizsgálható (lásd Handbook of Exp. Pharmacol. 25. kötet, Springer Verlag, 1970, 53-55. oldal irodalmi helyen), így például izolált patkányméhen, tengerimalac ileumon vagy tengerimalac izolált artéria pulmonálisán.

HU 210 566 B

A találmány szerint előállított peptidek vizsgálatát az izolált artéria pulmonálison úgy végezzük, hogy 400-450 g testtömegö tengerimalacokat (Dunkin Hartley) tarkóütéssel megölünk.

A mellkast kinyitjuk és az artéria pulmonálist óvatosan kipreparáljuk. A körülvevő szöveteket gondosan eltávolítjuk és az artéria pulmonálist 45 fokos szögben spirál alakban felvágjuk.

A 2,5 cm hosszú és 3-4 mm széles ércsíkot egy Ringer-oldattal töltött 10 ml-es szervfürdőben fixáljuk. Az oldat összetétele mmól/l-ben a következő:

NaCl 154

KC1 5,6

CaCl₂ 1,9

NaHCOj 2,4 glukóz 5,0.

Az oldatot 95% oxigén és 5% széndioxid keverékével átbuborékol tatjuk és 37 °C-ra melegítjük. A pH = 7,4, az előterhelés az ércsíkon 1,0 g.

Az izotóniás kontrakció változásokat Hugó Sach emelőberendezésével és egy HF-modellel (útmérő) végezzük és egy kompenzációs írószerkezettel (BEC, Goerz Metrawatt Se 460) regisztráljuk.

Egy óráig tartó kiegyensúlyozás után kezdjük a kísérletet. Miután az ércsíkok elérték maximális érzékenységüket 2xl0^-7 mól/1 bradikininnel szemben - bradikinin az ércsíkok kontrakcióját okozza -, a peptideket 5x1 (U⁸ és lxlO^-5 mól/1 koncentráció közötti adagokban hatni hagyjuk, majd újra bradildnint adagolunk és a bradikinin hatásának csökkenését összehasonlítjuk a kontrollmintával.

Részleges agonista hatás elérésére a peptideket lxlO^-5 és lxlO^-3 mól közötti adagokban alkalmazzuk.

A találmány szerint előállított peptidek dózis-hatás görbéjéből számított IC₅₀ értékeket az 1. táblázatban tüntetjük fel.

1. táblázat

Vegyület	IC₅₀(M)
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)- Tic-Phe-Arg-OH	4,6x1ο^-6
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thía-Ser-(D)- Tic-Thia-Arg-OH	2,1x1ο^-6
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)- Tic-Phe-Arg-OH	1,2χ10^-5
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Glo-(D)- Tic-Phe-Arg-OH	2,4xl0^-5
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)- Tic-Phe-Arg(Mtr)-OH	2,5x10^-5
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)- Tic-Pro-Arg-OH	2,5xl0^-7
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)- Tic-Pro-Arg-OH	l,9xl0^-7
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)- Tic-Aoc-Arg-OH	5,6x1ο^-8
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-P- Ala-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH	Ι,ϊχΙΟ^-6
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-Gly- (D)-Tic-Aoc-Arg-OH	3,9xl0^-7

Vegyület	ic₅₀(M)
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Gly-(D)- Tic-(D,L)-Oic-Arg-OH	3,2xl0^-7
H-(D)-Arg-(D)-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser- (D)-Tic-Aoc-Arg-OH	4,8xl0^-7
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)- Tic-Tic-Arg-OH	l,7xl0^-7
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)- Tic-Aoc-Arg-OH	Ι,ϊχΙΟ^-8
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)- Tic-Aoc-Arg-OH	4,6xl0^-8
H-(D)-Tyr-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)- Tic-Aoc-Arg-OH	6,2x10^-8
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)- Tic-(D)-Oic-Arg-OH	2,6x10^-5
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)- Tic-Oic-Arg-OH	5,4xl0^-9
H-(D)-Arg-Lys-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)- Tic-Aoc-Arg-OH	3,2xl0^-7
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)- Tic-Oic-Arg-OH	6,8xl0^-9
H-(D)-Arg-Arg-(NO₂)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser- (D)-Tic-Aoc-Arg-OH	6,4xl0^-8
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)- Tic-Oic-Arg-OH	4,2x10^-9
H-(D)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic- Oic-Arg-OH	3,4xl0^-7
H-Arg-(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic- Oic-Arg-OH	3,0xl0^-8
H-Arg-(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic- Oic-Arg-OH	l,8xl0^-8

A találmány szerint előállított peptideket minden olyan patologikus állapot gyógyítására lehet használni, amelyet bradikinin vagy egy bradikininnel rokon pepiid közvetít, kivált vagy támogat. Ezek közé tartoznak többek között a sérülések, például a sebek, égések, kiütések, eritémák, ödémák, anginák, az artitisz, az asztma, allergiák, a rinitisz, sokkos állapotok, gyulladások, alacsony vérnyomás, fájdalom, viszketés és a megváltozott sperma-motilitás.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű peptideket gyógyászati készítmények előállítására lehet felhasználni. A találmány felöleli az ilyen készítmények előállítására szolgáló eljárást is.

A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények hatékony mennyiségű (I) általános képletű hatóanyagot - önmagában vagy kombinálva - és szervetlen vagy szerves gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmaznak.

A készítmények adagolása történhet enterálisan, parenterálisan - például szubkután, i. m. vagy i. v. -, szubliguálisan, epikután, nazálisán, rektálisan, intravaginálisan, intrabukkálisan vagy inhalációval. A hatóanyag adagolása függ a melegvérű fajtól, a testtömegtől, az életkortól és az alkalmazás módjától.

A találmány szerint előállított gyógyászati készítmé5

HU 210 566 B nyékét önmagában ismert módon, oldószeres keverék, granulálási vagy drazsírozási eljárással állítjuk elő. Orális vagy a nyálkahártyán keresztül történő alkalmazáshoz a hatóanyagokat az ilyen célra szokásos adalékanyagokkal, például hordozóanyagokkal, stabilizálóanyagokkal vagy inért hígítószerekkel keveijük össze és szokásos eljárással megfelelő adagolási formákká szereljük ki, így például tablettákat, drazsékat, kétrészes kapszulákat, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziókat, vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldatokat készítünk. Inért hordozóanyagként például gumiarábikumot, magnézium-oxidot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glukózt, magnézium-sztearil-fumarátot vagy keményítőt, előnyösen kukoricakeményítőt használhatunk. A készítményt mind száraz, mind nedves granulátumként előállíthatjuk. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként például növényi vagy állati olajok jönnek számításba, például napraforgóolaj vagy csukamájolaj.

A topikus alkalmazásra szolgáló készítményeket vizes vagy olajos oldatok, emulziók vagy gélek, kenőcsök vagy zsíros kenőcsök formájában, előnyösen spray kiszerelésben készítjük és adott esetben egy polimer hozzáadásával a tapadást javíthatjuk.

Intranazális kiszerelési formákhoz a hatóanyagokat az erre a célra szokásos adalékanyagokkal, például stabilizátorokkal vagy inért hígítószerekkel keverjük össze és szokásos eljárásokkal megfelelő kiszerelési formába hozzuk. Ilyenek lehetnek például a vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziók vagy a vizes, alkoholos vagy olajos oldatok. A vizes intranazális készítményekhez kelátképzőket, például etiléndiaminΝ,Ν,Ν',Ν'-tetraecetsavat, citromsavat, borkősavat vagy ezek sóit is adhatunk. A nazális oldatok alkalmazása adagolóporlasztókkal történhet vagy viszkozitásnövelő adalékok, például orrgélt vagy orrkrémet tartalmazó orrcsepp formájában.

Inhalációs alkalmazási célra ködképzőket vagy inért hordozógázokkal készült aeroszolos kiszerelési formákat készíthetünk.

Intravénás, szubkután, epikután vagy intradermális alkalmazáshoz a hatóanyagokat vagy azok fiziológiailag megfelelő sóit kívánt esetben gyógyszerészeti célra használatos segédanyagokkal, például izotóniássá tevő adalékkal vagy pH beállító adalékkal, valamint oldódást elősegítő anyagokkal, emulgeátorokkal vagy egyéb segédanyagokkal oldatba, szuszpenzióba vagy emulzióba visszük.

Mivel az ismertetett hatóanyagok közül néhánynak a felezési ideje a testfolyadékokban rövid, ezért injektálható késleltetett hatóanyag-leadású készítmények alkalmazása célszerű. A megfelelő kiszerelési formák itt például az olajos kristályszuszpenziók, a mikrokapszulák, pálcikák vagy implantátumok, ez utóbbi szövetbarát polimerekből, különösen biodegradálható polimerekből, például politejsav-poliglikolsav alakú kopolimerekből vagy humán albuminból készülhetnek.

Helyi és inhalációs adagolási célra a megfelelő dózistartomány 0,01-5 mg/1, szisztémás alkalmazás esetén a megfelelő dózis 0,01 és 10 mg/kg közötti.

Leírásunkban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:

Az aminosavakra alkalmazott rövidítések megfelelnek a peptidkémiában szokásos hárombetűs kódnak, amint az az Europ. J. Biochem. 138. 9, 1984. irodalmi helyen megtalálható.

Ezenkívül a következő rövidítéseket alkalmazzuk:

Ac	acetil
Acm	acetamido-metil-csoport
ε-Ahx	ε-amino-hexanoil-csoport
Aoc	cisz,endo-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-S-kar- bonil-csoport,
Boc	terc-butil-oxi-karbonil-csoport
Bút	terc-butil-csoport
Bzl	benzilcsoport
Cl-Z	4-klór-benzil-oxi-karbonil-csoport
DMF	dimetil-formamid
Dnp	2,4-dinitrofenil-csoport
Fmoc	9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-csoport
Me	metilcsoport
4-Mebzl	4-metil-benzil-csoport
Mtr	4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil-szulfonil-cso port
Mts	mezitilén-2-szulfonil-csoport
Nic	Nikotinod
NMP	N-metil-pirrolidin
Oic	cisz-endo-oktahidroindol-2-karbonil-cso- port
Opr	izoxazolidin-3-il-karbonil-csoport
Pác	-CO-NH-C₆H₅
Rha	ramnozil
Tos	tozil
Z	benzil-oxi-karbonil
Pmc	2,2,5,7,8-pentametil-kromán-6-szulfonil- csoport
TFA	trifluor-ecetsav
Tcs	4-metil-fenil-szulfonil-csoport
Thia	2-tienil-alanil-csoport
Tic	l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-il-karbonil- csoport
Trt	tritilcsoport.

A következőkben néhány példán keresztül megvilágítjuk a találmány szerint előállított peptidek szilárdfázisú szintézisének előnyös módszereit, azonban találmányunkat nem kívánjuk ezekre korlátozni.

A következő aminosav-származékokat használtuk: Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Boc-(D)-Arg-OH, FmocArg(Pmc)-OH, Fmoc-Hyp-OH, Fmoc-Pro-OObt, Fmoc-Gly-OObt, Fmoc-Phe-OObt, Fmoc-Ser(tBu)OObt, Fmoc-(D)-Tic-OH, Fmoc-Gln-OH, Fmoc-AocOH, Fmoc-Thia-OH, Fmoc-Opr-OH, Fmoc-(D)-AsnOH, Fmoc-P-Ala-OH, Fmoc-Oic-OH.

1. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-PheArg-OH

A címvegyületet az Applied Biosystems cég 430A típusú peptidszintetizáló készülékével, az Fmoc-módszer alkalmazásával egy Fmoc-Arg(Mtr)-OH-val észterezett p-benzil-oxi-benzil-alkohol gyantán, amely a Novabiochem cég gyártmánya (feltöltés mintegy 0,5 mmól/g gyanta) lépcsőzetesen építettük fel. 1 g

HU 210 566 B gyantát alkalmazunk és a szintézist az Fmoc-módszer számára módosított szintézisprogrammal végeztük.

A szintetizáló készülék mintatartályába egyenként 1 mmól szabad karboxilcsoporttal rendelkező aminosav-származékot és 0,95 mmól HOObt-t mérünk be. Az aminosavak előaktiválása közvetlenül a mintatartóban történt, úgy, hogy 4 ml dimetil-formamidban az aminosavat feloldjuk és 2 ml 0,55 mólos dimetil-formamidos diizopropil-karbodiimidet adunk hozzá.

A többi aminosav HOObt-észterét 6 ml NMP-ben oldjuk és azután ugyanígy, mint az in situ előaktivált aminosavakat, az előzetesen 20%-os dimetil-formamidos piperidinnel reakcióképessé tett gyantához kapcsoljuk. A széntizés végén a peptidet a gyantáról leválasztjuk és egyidejűleg trifluor-ecetsavval vagy tioanizol és etán-ditiol, mint kationbefogó felhasználásával az oldalláncról a védőcsoportokat eltávolítjuk. Ezután a trifluor-ecetsavat ledesztilláljuk és a kapott maradékot többször etil-acetáttal digeráljuk és centrifugáljuk. A maradékot Sephadex LH 20-on 10 tömeg%-os ecetsavval kromatografáljuk. A tiszta peptidet tartalmazó frakciókat tisztítjuk és liofilizáljuk.

MS (FAB): 1294 (M+H)

A 2-24. példában az 1. példában leírtak szerint járunk el, és a keletkező peptideket is ugyanúgy tisztítjuk.

2. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-(D)-Ser-(D)-TicPhe-Arg-OH

MS (FAB): 1294 (M+H).

3. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-TicThia-Arg-OH

MS (FAB): 1306 (M+H)

4. példa

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-PheArg-OH

MS-(FAB): 1294 (M+H)

5. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Gln-(D)-TicPhe-Arg-OH

MS (FAB): 1335 (M+H)

6. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-7ic-ProArg-OH

MS (FAB): 1244 (M+H)

7. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Trp-(D)-TicPhe-Arg-OH

MS (FAB): 1393 (M+H)

8. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-TicPro-Arg-OH

MS (FAB): 1250 (M+H)

9. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-(D)-Asn-(D)Tic-Thia-Arg-OH

MS (FAB): 1333 M+H)

10. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Opr-(D)-TicThia-Arg-OH

MS (FAB): 1301 (M+H)

11. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-(D)-Gln-(D)Tic-Thia-Arg-OH

MS (FAB): 1347 (M+H)

72. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-Gly-(D)Tic-Pro-Arg-OH

MS (FAB): 1307 (M+H)

13. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-TicPro-Phe-OH

MS (FAB): 1241 (M+H)

14. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-TicPro-Phe-Arg-OH

MS (FAB): 1397 (M+H)

75. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-$-Ala-(D)

Tic-Pro-Arg-OH

MS (FAB): 1321 (M+H)

76. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Gly-(D)-TicPro-Arg-OH

MS (FAB): 1220 (M+H)

77. példa

H-(D)-Arg-Arg-Aoc-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-TicThia-Arg-OH

MS (FAB): 1330 (M+H)

18. példa

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Aoc-Gly-Thia-Ser-(D)-HcThia-Arg-OH

MS (FAB): 1330 (M+H)

19. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-TicAoc-Arg-OH

MS (FAB): 1290 (M+H)

20. példa

H-(D)-Arg-Arg-Opr-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-TicPro-Arg-OH

MS (FAB): 1236 (M+H)

HU

21. példa

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Opr-Gly-Thia-Ser-(D)-TicPro-Arg-OH

MS (FAB): 1236 (M+H)

22. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-TicOpr-Arg-OH

MS (FAB): 1252 (M+H)

23. példa

H-(D)-Arg-(D)-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)Tic-Aoc-Arg-OH

MS (FAB): 1290 (M+H)

24. példái

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-TícAoc-Arg-OH

MS (FAB): 1290 (M+H)

25-27. példák

H-(D)-Arg-Arg(Mtr)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)Tic-Phe-Arg-OH

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-PheArg(Mtr)-OH és

H-(D)-Arg-Arg(Mtr)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)Tic-Phe-Arg(Mtr)-OH

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az oldallánc védőcsoportjait és a pepiidet a gyantáról trifluor-ecetsavval hasítjuk le 30 perc alatt szobahőmérsékleten. Az így választott körülmények között az Mtr-védőcsoport az argininen csak elhanyagolható mértékben hasad le. A peptideket, amelyekről a védőcsoportokat csak részlegesen távolítottuk el, reverz-fázisú kromatográfiás eljárással választjuk el és tisztítjuk. A következő vegyületeket kapjuk:

25:H-(D)-Arg-Arg(Mtr)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)Tic-Phe-Arg-OH

MS (FAB): 1506 (M+H)

26:H-(D)-Arg-Arg(Mtr)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)Tic-Phe-Arg(Mtr)-OH

MS(FAB): 1718 (M+H)

27:H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-TicPhe-Arg(Mtr)-OH

MS (FAB): 1506 (M+H)

A 28-31. példában a 25-27. példában leírtak szerint járunk el.

28. példa

H-(D)-Arg-Arg(Mtr)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)Tic-Pro-Arg-OH

MS (FAB): 1462 (M+H)

566 B 2

30. példa

H-(D)-Arg-Arg(Mtr)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)Tic-Pro-Phe-OH

MS (FAB): 1453 (M+H)

31. példa

H-(D)-Arg-Arg(Mtr)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)Tic-Aoc-Arg-OH

MS (FAB): 1502 (M+H)

32. példa

H-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-NH(CH^-NH₂

A peptidszintézist 1 g aminometil-gyantán végeztük, amely a 264 802 számú európai szabadalmi leírásból ismert (Z) képletű csoporttal módosítva volt, a szintézishez Fmoc-aminosav-OObt észtereket használtunk és azt automatikus peptidszintetizáló készülékkel (Applied biosystems 430A típusú készüléke) és saját szintézisprogrammal végeztük. Ehhez a megfelelő aminosav-származékokból az egyes, a készülékgyártó által szállított mintatartókba 1 mmól-t bemértünk; Fmoc-Arg(Mtr)-OH-t, Fmoc-HypOH és Fmoc-(D)-Tic-OH-t, 0,95 mmól HOObt-vel együtt mértük. Az aminosavak in situ előállítása így közvetlenül a fenti mintatartókban történt úgy, hogy azokat 4 ml dimetil-formamidban oldottuk és 2 ml 0,55 mólos dimetil-formamidos diizopropil-karbodiimidet adtunk hozzá. A többi aminosav HOObt észterét 6 ml N-metil-pirrolidonban oldottuk és azután ugyanúgy, mint az in situ előaktivált aminosavakat, az előzetesen 20 tömeg%-os dimetil-formamidos piperidinnel reakcióképessé tett gyantára kapcsoltuk úgy, hogy az in situ aktivált aminosavak kétszeresen kapcsolódtak. A szintézis befejezése után a peptid 4-aminobutil-amidot lehasítottuk a gyantáról és egyidejűleg az oldalláncról a védőcsoportokat trifluor-ecetsavval, amely tioanizolt és m-krezolt tartalmazott, kationbefogóként, eltávolítottuk. A trifluor-ecetsavat ezután ledesztilláltuk, a maradékot többször digeráltuk etil-acetáttal, majd centrifugáltuk. A visszamaradó nyers pepiidet Sephadex G25ön 1 n ecetsavval kromatografáltuk. A tiszta pepiidet tartalmazó frakciókat tisztítottuk és liofilizáltuk.

A 32. példában leírtak szerint állítjuk elő a 33-35. példa vegyületeit is:

33. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-PheNH-(CH₂)_rNH₂

Ms (FAB): 1208 (M+H)

34. példa

HOOC-(CH2)₂-CO-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)Tic-Phe-NH-(CH₂)_i,-NH₂

MS (FAB): 1152 (M+H)

35. példa

HOOC-lCH^-CO-fDl-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser(D)-Tic-Phe-NH-(CH₂)₄-NH₂

MS (FAB): 1308 (M+H)

A 36-161. példát az 1. példában leírt módszerrel szintetizáljuk.

29. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-TicPro-Arg(Mtr)-OH

MS (FAB): 1462 (M+H)

HU 210 566 B

36. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-Gly-(D)Tic-Pro-Arg-OH

MS (FAB): 1307 (M+H)

37. példa

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-Gly-(D)Tic-Pro-Arg-OH

MS (FAB): 1307 (M+H)

38. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-TicPro-Phe-OH

MS (FAB): 1241 (M+H)

39. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-$-Ala-(D)Tic-Aoc-Arg-OH

MS (FAB): 1361 (M+H)

40. példa

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-$-Ala-(D)Tic-Aoc-Arg-OH

MS (FAB): 1361 (M+H)

41. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-TicPro-Phe-Arg-OH

MS (FAB): 1397 (M+H)

42. példa

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-TicPro-Arg-OH

MS (FAB): 1397 (M+H)

43. példa

H-(D)-Arg-Arg-Pro Hyp-Gly-Thia-Gly-(D)-TícAoc-Arg-OH

MS (FAB): 1260 (M+H)

44. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Gly-(D)-TicAoc-Arg-OH

MS (FAB): 1260 (M+H)

45. példa

H-(D)-Arg-(D)-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)Tic-Aoc-Arg-OH

MS (FAB): 1290 (M+H)

46. példa

H-(D)-Arg-(D)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)Tic-Aoc-Arg-OH

MS (FAB): 1290 (M+H)

48. példa

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-’nc

Arg-OH

MS (FAB): 1312 (M+H)

49. példa

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-TicAoc-Arg-OH

MS (FAB): 1274 (M+H)

50. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-(D)-Tic-AocArg-OH

MS (FAB): 1203 (M+H)

57. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Aoc-Ser-(D)-Tic-Aoc

Arg-OH

MS (FAB): 1274 (M+H)

52. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-$-Ala-(D)-TicAoc-Arg-OH

MS (FAB): 1274 (M+H)

53. példa

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-$-Ala-(D)-TicAoc-Arg-OH

MS (FAB): 1274 (M+H)

54. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Asp-Ser-(D)-Tic-Aoc

Arg-OH

MS (FAB): 1252 (M+H)

55. példa

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Asp-Ser-(D)-Tic-Aoc

Arg-OH

MS (FAB): 1252 (M+H)

56. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Trp-Ser-(D)-Tic-Aoc

Arg-OH

MS (FAB): 1323,7 (M+H)

57. példa

H-(D)-Tyr-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-TicAoc-Arg-OH

MS (FAB): 1297,7 (M+H)

58. példa

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic(D)-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1304,6 (M+H)

59. példa

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-TícOic-Arg-OH

MS (FAB): 1304,6 (M+H)

47. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-TicArg-OH

MS (FAB): 1312 (M+H)

HU 210 566 B

60. példa

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-OicArg-OH

MS (FAB): 1289 (M+H)

61. példa

H-(D)-Arg-Lys-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-TicAoc-Arg-OH

MS (FAB): 1262 (M+H)

62. példa

H-(D)-Arg-Lys-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-TicOic-Arg-OH

MS (FAB): 1276 (M+H)

63. példa

H-(D)-Arg-Lys-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-OicArg-OH

MS (FAB): 1260 (M+H)

64. példa

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-OicArg-OH

MS (FAB): 1298 (M+H)

65. példa

H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-OicArg-OH

MS (FAB): 1298 (M+H)

66. példa

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-OicArg-OH

MS (FAB): 1282 (M+H)

67. példa

H-(D)-Arg-Arg(NO₂)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)Tic-Aoc-Arg-OH

MS (FAB): 1329,7 (M+H)

68. példa

H-(D)-Arg-Arg(NO₂)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)Tic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1343 (M+H)

69. példa

H-(D)-Arg-Arg(NO₂)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)Tic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1327 (M+H)

70. példa

H-(D)-Arg-Arg(NO₂)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)Tic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1333 (M+H)

72. példa

H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-ArgOH

MS (FAB): 1302 (M+H)

73. példa

H-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH MS (FAB): 1142 (M+H)

42. példa

H-Lys(-CO-NH-C(,H₅)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-DTic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1233 (M+H)

75. példa

H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-ArgOH

MS (FAB): 1296 (M+H)

76. példa

H-Lys( Nikotinoil )-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-TicOic-Arg-OH

MS (FAB): 1219 (M+H)

77. példa

H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-ArgOH

MS (FAB): 1282 (M+H)

78. példa

Ac-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg

OH

MS (FAB): 1324 (M+H)

79. példa

H-D-Arg-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-TicAoc-Arg-OH

MS (FAB): 1438 (M+H)

80. példa

H-Arg(Tos)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg

OH

MS (FAB): 1302 (M+H)

81. példa

H-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH MS (FAB): 1142 (M+H)

82. példa

H-Lys(-CO-NH-C₆H₅)-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-DTic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1233 (M+H)

83. példa

H-A rg(Tos )-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D- Tic- Oic-A rgOH

MS (FAB): 1296 (M+H)

71. példa

H-(D)-Arg-Arg(NO₂)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)Tic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1349 (M+H)

10.

HU 210 566 B

84. példa

H-Lys(Nikotinoil)-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D-TicOic-Arg-OH

MS (FAB): 1219 (M+H)

92. példa

H-Lys(Nikotinoil)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-TicOic-Arg-OH

MS (FAB): 1203 (M+H)

93. példa

H-Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-ArgOH

MS (FAB): 1266 (M+H)

94. példa

Ac-Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-ArgOH

MS (FAB): 1308 (M+H)

95. példa

H-D-Arg-Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-TicAoc-Arg-OH

MS (FAB): 1422 (M+H)

96. példa

H-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH MS (FAB): 1148 (M+H)

97. példa

H-Lysí-CO-NH-C^Hfi-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-DTic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1239 (M+H)

98. példa

H-Lys(Nikotinoil)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-TicOic-Arg-OH

MS (FAB): 1225 (M+H)

99. példa

H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Aoc-ArgOH

MS (FAB): 1288 (M+H)

100. példa

Ac-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-AocArg-OH

MS (FAB): 1330 (M+H)

101. példa

H-D-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-AocArg-OH

MS (FAB): 1444 (M+H)

103. példa

H-Lys(-CO-NH-C₆H₅)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-DTic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1239 (M+H)

104. példa

H-Lys(Nikotinoil)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-D-TicOic-Arg-OH

MS (FAB): 1225 (M+H)

705. példa

H-Arg(Tos)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Aoc-ArgOH

MS (FAB): 1288 (M+H)

706. példa

Ac-Arg(Tos)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-AocArg-OH

MS (FAB): 1330 (M+H)

707. példa

H-D-Arg-Arg(Tos)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-D-TicAoc-Arg-OH

MS (FAB): 1440 (M+H)

108. példa

H-Lys(-CO-NH-C₆H₅)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-DTic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1225 (M+H)

709. példa

H-Lys(Nikotinoil)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-TicOic-Arg-OH

MS (FAB): 1209 (M+H)

110. példa

H-Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Aoc-ArgOH

MS (FAB): 1272 (M+H)

777. példa

Ac-Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-AocArg-OH

MS (FAB): 1314 (M+H)

772. példa

H-D-Arg-Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-TicAoc-Arg-OH

MS (FAB): 1428 (M+H)

775. példa

H-D-Arg-Lys(Nikotinoil)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D

Tic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1365 (M+H)

114. példa

H-D-Arg-Lysí-CO-NH-C^Hfi-Pro-Pro-Gly-ThiaSer-D-Tic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1379 (M+H)

702. példa

H-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1148 (M+H)

HU

115. példa

H-D-Arg-Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-TicOic-Arg-OH

MS (FAB): 1442 (M+H)

116. példa

H-Lys-Lys-(Nikotinoil)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-DTic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1337 (M+H)

117. példa

H-Lys-Lys(-CO-NH-C₆H₅)-Pro-Pro-Gly-Thia-SerD-Tic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1351 (M+H)

118. példa

H-Lys-Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-OicArg-OH

MS (FAB): 1414 (M+H)

119. példa

H-D-Arg-Lys(Nikotinoil)-Pro-Hyp-Gly-Thia-SerD-Tic-Oic-Arg-OH

MS(FAB): 1381 (M+H)

720. példa

H-D-Arg-Lys(-CO-NH-C₆H₅)-Pro-Hyp-Gly-ThiaSer-D-Pic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1395 (M+H)

727. példa

H-D-Arg-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-TicOic-Arg-OH

MS (FAB): 1458 (M+H)

722. példa

H-Lys-Lys(-CO-NH-C(,H₅)-Pro-Hyp-Gly-ThiaSer-D-Tic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1367 (M+H)

123. példa

H-Lys-Lys(Nikotinoil)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-DTic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1353 (M+H)

124. példa

H-Lys-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-OicArg-OH

MS (FAB): 1430 (M+H)

125. példa

H-D-Arg-Lys(Nikotinoil)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-DTic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1359 (M+H)

566 B

134. példa

H-Lys-Lys(Nikotinoií)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-DTic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1347 (M+H)

135. példa

H-Lys-Lys(-CO-NH-C₆H₅)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser

D-Tic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1361 (M+H)

136. példa

H-Lys-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tíc-OicArg-OH

MS (FAB): 1424 (M+H)

137. példa

H-D-Arg-Orn(nikotinoil)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D

Tic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1351 (M+H)

138. példa

H-D-Arg-Ornf-CO-NH-CsHsPPro-Pro-Gly-ThiaSer-D-Tic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1428 (M+H)

139. példa

H-Lys-Om(Nikotinoil)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-DTic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1323 (M+H)

140. példa

H-Lys-Om(-CO-NH-C^l₅)-Pro-Pro-Gly-ThiaSer-D-Tic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1337 (M+H)

141. példa

H-D-Arg-Om(Nikotinoil)-Pro-Hyp-Gly-Thia-SerD-Tic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1367 (M+H)

142. példa

H-D-Arg-Omf-CO-NH-Cffy-Pro-Hyp-Gly-Thia

Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1381 (M+H)

143. példa

H-Lys-Om(Nikotinoil)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-DTic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1339 (M+H)

144. példa

H-Lys-Om(-CO-NH-C(fl_s)-Pro-Hyp-Gly-ThiaSer-D-Tic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1353 (M+H)

726. példa

H-D-Arg-Lys(-CO-NH-C₆H₅)-Pro-Pro-Gly-PheSer-D-Tic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1373 (M+H)

145. példa

H-D-Arg-Orn(Nikotinoil)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-DTic-Oic-Arg-OH MS (FAB): 1345 (M+H)

HU 210 566 B

146. példa

H-D-Arg-Oml-CO-NH-C^-Pro-Pro-Gly-PheSer-D-Tic-Oic-Arg-OH

MS (FAB): 1359 (M+H)

161. példa

H-Lys-Lys-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-ArgOH

MS (FAB): 1242 (M+H)

A 162-164. példa vegyületek a 32. példában leírt eljárással állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy egy (X) képlettel ábrázolható, a 322 348 számú európai leírásból ismert gyantát alkalmazunk.

762. példa

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Hic-AocArg-NH₂

MS (FAB): 1283 (M+H)

163. példa

H-D-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-AocArg-NH₂

MS (FAB): 1283 (M+H)

164. példa

H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-AocArg-NH₂

MS (FAB): 1267 (M+H)

A 165-195. példa vegyületek az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő

765. példa

H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-AocArg-OH

MS (FAB): 1267 (M+H)

766. példa

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-AocArg-OH

MS (FAB): 1284 (M+H)

767. példa

H-D-Arg-Lys(Z)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-AocArg-OH

MS (FAB): 1390,7 (M+H)

168. példa

H-D-Arg-Lys-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-AocArg-OH

MS (FAB): 1256,7 (M+H)

769. példa

H-D-Arg-Ser(Rha)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-TicAoc-Arg-OH

MS (FAB): 1361 (M+H)

170. példa

H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-DSer(Rha)-OH

MS (FAB): 1345 (M+H)

171. példa

H-D-Arg-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-TicAoc-Arg(Mtr)-OH

MS (FAB): 1650,7 (M+H)

72. példa

H-D-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-D-Aoc

Arg-OH

MS (FAB): 1290 (M+H)

73. példa

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-D-Oic

Arg-OH

MS (FAB): 1304,7 (M+H)

174. példa

H-D-Arg-Arg-APro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-OicArg-OH

MS (FAB): 1302,7 (M+H)

775. példa

H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-ArgOH

MS (FAB): 1304,7 (M+H)

776. példa

4-Hydroxiphenylpropionyl-D-Arg-Arg-Pro-HypGly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH MS (FAB): 1452,7 (M+H)

777. példa

H-D-Arg-D-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic

Arg-OH

MS (FAB): 1304,7 (M+H)

178. példa

H-D-Arg-Arg-D-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic

Arg-OH

MS (FAB): 1304,6 (M+H)

179. példa

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-D

Arg-OH

MS (FAB): 1304,9 (M+H)

180. példa

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-D-Thia-Ser-D-Tic-Oic

Arg-OH

MS (FAB): 1304,8 (M+H)

181. példa

H-D-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-ArgOH

MS (FAB): 1148 (M+H)

182. példa

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tíc-OicOH

MS (FAB): 1147 (M+H)

HU 210 566 Β

183. példa

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-D-Ser-D-Tic-OicArg-OH

MS (FAB): 1304,7 (M+H)

184. példa

Ac-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-OicArg-OH

MS (FAB): 1346,9 (M+H)

185. példa

H-D-Arg-Arg(Mtr)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-D-TicPro-Phe-OH

MS (FAB): 1454,9 (M+H)

186. példa

H-D-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Gly-D-Tic-D,LOic-Arg-OH

MS (FAB): 1274 (M+H)

187. példa

H-D-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-$-Ala-D-Tic-AocArg-OH

MS (FAB): 1354,6 (M+H)

188. példa

H-D-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH MS (FAB): 1142,5 (M+H)

189. példa (4-Benzoyl)phenoxyacetyl-D-A rg-Arg-Pro-HypGly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH MS (FAB): 1542,6 (M+H)

190. példa

H-[(4-Benzoyl)benzyol ]-Lys-D-Arg-Arg-Pro-HypGly-Thia-Ser-D-Tic- Oic-A rg-OH MS (FAB): 1640,9 (M+H)

191. példa

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Cys-D-Tic-OicArg-OH

MS (FAB): 1320,7 (M+H)

192. példa

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic(3aR, 7aS)Oic-Arg-OH MS (FAB): 1304,7 (M+H)

193. példa

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tíc(3aS, 7aR)Oic-Arg-OH MS (FAB): 1304,7 (M+H)

194. példa

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-OicNH₂

MS (FAB): 1147,6 (M+H)

195. példa

H-D-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-OH A továbbiakban megadjuk néhány vegyület

IC₅₀(M) értékét.

Példaszám	IC₅₀(M)
1.	4,6x1ο^-6
3.	2,1x1ο^-6
4.	1,2χ10^-5
5.	2,4xl0^-5
6.	2,5x10^-7
7.	3,7xlO^-5
8.	l,9xl0^-7
9.	4,6x10^-5
13.	6,0x10^-5
19.	3,4x1ο^-8
23.	4,8xl0^-7
24.	Ι,ΙχΙΟ^-8
27.	2,5x10^-5
29.	3,7xl0^-7
38.	6,0xl0^-5
39.	1,7x1ο^-6
44.	3,9xl0^-7
45.	4,8xl0^-7
47.	l,7xlO^-7
48.	9,5x1ο^-8
54.	8.9X10^-6
56.	8,0x10^-7
57.	6.2X10^-8
58.	2,6x10^-5
59.	5,4x10^-9
60.	4,2χ10^-9
64.	6,8x10^-9
67.	6,4x1ο^-8
72.	Ι,δχΙΟ^-8
73.	3,0x1ο^-8
74.	4,8x1ο^-8
75.	3,0x1ο^-8
76.	3,2χ10^-7
77.	7,0x1ο^-8
78.	2,5x10^-7
79.	3,5x1ο^-8
159.	7,8x1ο^-8
162.	7,2χ10^-7
165.	3.ΟΧ1Ο^-8
166.	4,6x1ο^-8

HU 210 566 B

Példaszám	IC₅₀(M)
167.	2,8xl0^-7
168.	3,2xl0^-7
169.	2,0xl0“⁷
170.	6,8x1ο^-6
171.	5,0xl0^-5
172.	L8X10^-6
173.	2,6x10^-5
174.	l,3xlO^-8
175.	l,7xl0^-8
176.	3,6xl0^-8
177.	Ι,ΙχΙΟ^-7
178.	l,3xl0^-7
179.	l,8xl0^-7
180.	l,8xl0^-7
181.	2,4xl0^-7
182.	2,9xl0^-7
183.	8,OxlO^-8
184.	2,3xl0^-8
185.	4,4x1ο^-6
186.	3,2xl0^-7
187.	3,4xl0^-7
188.	l,6xl0^-8
189.	6,6xl0^-9
190.	l,2xl0^-8
191.	l,5xl0^-7
192.	8,9xl0^-8
194.	4,2x1ο^-4

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmas sóik előállítására, ahol A jelentése hidrogénatom, acetilcsoport, szukcinilcsoport, Arg, D-Arg, D-Tyr, Lys vagy 4 hidroxi-fenilpropionil-csoporttal, acetilcsoporttal, 4-benzoil-fenoxi-acetil- vagy Lys-([4-benzoil]-benzoil)-csoporttal szubsztituált D-Arg,

B jelentése Arg, D-Arg, Arg(Mtr), Arg(NO₂), Arg(Tos),

Lys, Lys(Nic), Lys(PAC), Lys(Z), Om(Nic),

Om(PAC), Ser(Rha) vagy vegyértékkötés,

C jelentése Hyp-Pro-Gly, Pro-Hyp-Gly, Aoc-Pro-Gly,

Pro-Aoc-Gly, Opr-Pro-Gly, Pro-Opr-Gly, Pro-ProGly, dehidro-Pro-Hyp-Gly vagy D-Pro-Hyp-Gly,

E jelentése Phe, Thia, Aoc, Asp, Trp vagy D-Thia,

F jelentése Ser, D-Ser, Gin, D-Gln, Trp, D-Asn, Opr,

Cys vagy vegyértékkötés,

D-(Tic) jelentése egy (V) képletű csoport,

I jelentése hidroxil- vagy aminocsoport,

K jelentése Gly, β-Ala vagy vegyértékkötés,

M jelentése Phe, Thia vagy vegyértékkötés, azzal jellemezve, hogy

a) egy C-terminális szabad karboxilcsoporttal rendelkező fragmenst vagy annak aktivált származékát egy megfelelő N-terminális szabad aminocsoporttal rendelkező firagmenssel reagáltatunk, vagy

b) a peptidet lépcsőzetesen felépítjük, és az a) vagy b) eljárás szerint kapott vegyületből adott esetben az egyéb reakcióképes csoportok védelmére ideiglenesen bevitt védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag alkalmas sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1991.09. 06.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

A jelentése hidrogénatom, acetilcsoport, Arg, D-Arg,

D-Tyr, Lys vagy 4-hidroxi-fenil-propionil-csoporttal, acetilcsoporttal, 4-benzoil-fenoxi-acetil- vagy Lys([4-benzoil]-benzoil)-csoporttal szubsztituált DArg,

B jelentése Arg, D-Arg, Arg(Mtr), Arg(NO₂),

Arg(Tos), Lys(Nic), Lys(PAC), Lys(Z), Ser(Rha) vagy vegyértékkötés,

C Hyp-Pro-Gly, Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly, dehidroPro-Hyp-Gly vagy D-Pro-Hyp-Gly,

E jelentése Phe, Thia, Asp, Trp vagy D-Thia,

F jelentése Ser, D-Ser, Gin, Trp, D-Asn, Cys vagy vegyértékkötés,

F' jelentése Arg, D-Arg, Arg(Mtr), D-Ser(Rha) vagy vegyértékkötés azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1991.09.06.)

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

B jelentése Arg, Arg(Tos) vagy Lys(PAC),

C jelentése Hyp-Pro-Gly, Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly vagy dehidro-Pro-Hyp-Gly,

E jelentése Phe vagy Thia,

F jelentése Ser vagy Cys,

G jelentése Aoc vagy Oic,

F' jelentése Arg,

I jelentése hidroxilcsoport, és

K és M jelentése vegyértékkötés, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1991. 09.06.)

4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, az15

HU 210 566 B zal jellemezve, hogy egy vagy több az 1-3. igénypontok szerint előállított, (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag alkalmazható sóját - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti -, gyógyászatilag alkalmazható vivőanyaggal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1991. 09. 06.)

5. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmas sóik előállítására, ahol

A jelentése hidrogénatom, acetilcsoport, szukcinilcsoport, Arg, D-Arg, D-Tyr, Lys vagy 4-hidroxi-fenilpropionil-csoporttal vagy acetilcsoporttal szubsztituált D-Arg,

B jelentése Arg, D-Arg, Arg(Mtr), Arg(NO₂), Arg(Tos), Lys, Lys(Nic), Lys(PAC), Lys(Z), Orn(Nic), Orn(PAC) vagy vegyértékkötés,

E jelentése Phe, Thia, Aoc, Asp, Trp vagy D-Thia,

F jelentése Ser, D-Ser, Gin, D-Gln, Trp, D-Asn, Opr,

Cys vagy vegyértékkötés,

D-(Tic) jelentése egy (V) képletű csoport,

F jelentése Arg, D-Arg, Arg(Mtr), D-Ser(Rha), NH(CH₂)₄ vagy vegyértékkötés,

I jelentése hidroxil- vagy aminocsoport,

K jelentése Gly, β-Ala vagy vegyértékkötés,

M jelentése Phe, Thia vagy vegyértékkötés, azzal jellemezve, hogy

b) a pepiidet lépcsőzetesen felépítjük, és az a) vagy b) eljárás szerint kapott vegyületből adott esetben az egyéb reakcióképes csoportok védelmére ideiglenesen bevitt védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag alkalmas sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.06.03.)

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

A jelentése hidrogénatom, acetilcsoport, Arg, D-Arg,

D-Tyr, Lys vagy 4-hidroxi-fenil-propionil-csoporttal vagy acetilcsoporttal szubsztituált D-Arg,

B jelentése Arg, D-Arg, Arg(Mtr), Arg(NO₂),

Arg(Tos), Lys(Nic), Lys(PAC), Lys(Z) vagy vegyértékkötés,

C Hyp-Pro-Gly, Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly, dehidroPro-Hyp-Gly vagy D-Pro-Hyp-Gly,

E jelentése Phe, Thia, Asp, Trp vagy D-Thia,

F jelentése Ser, D-Ser, Gin, Trp, D-Asn, Cys vagy vegyértékkötés,

F' jelentése Arg, D-Arg, Arg(Mtr), D-Ser(Rha) vagy vegyértékkötés azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 06.03.)

7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

A jelentése hidrogénatom, Arg, D-Arg vagy 4-hidroxi-fenil-propionil-csoporttal vagy acetilcsoporttal szubsztituált D-Arg,

B jelentése Arg, Arg(Tos) vagy Lys(PAC),

C jelentése Hyp-Pro-Gly, Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly vagy dehidro-Pro-Hyp-Gly,

E jelentése Phe vagy Thia,

F jelentése Ser vagy Cys,

G jelentése Aoc vagy Oic,

F' jelentése Arg,

I jelentése hidroxilcsoport, és

K és M jelentése vegyértékkötés, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 06. 03.)

8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 5-7. igénypontok szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag alkalmazható sóját - a képletben a szubsztituensek jelentése az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti -, gyógyászatilag alkalmazható vivőanyaggal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 06. 03.)

9. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmas sóik előállítására, ahol

C jelentése Hyp-Pro-Gly, Pri-Hyp-Gly, Aoc-Pro-Gly, Pro-Aoc-Gly, Opr-Pro-Gly, Pro-Opr-Gly, Pro-ProGly, dehidro-Pro-Hyp-Gly vagy D-Pro-Hyp-Gly,

E jelentése Phe, Thia, Trp vagy D-Thia,

F jelentése Ser, D-Ser, Gin, D-Gln, Trp, D-Asn, Opr,

Cys vagy vegyértékkötés,

D-(Tic) jelentése egy (V) képletű csoport,

I jelentése hidroxil- vagy aminocsoport,

K jelentése Gly, β-Ala vagy vegyértékkötés,

M jelentése Phe, Thia vagy vegyértékkötés, azzal jellemezve, hogy

HU 210 566 B

b) a peptidet lépcsőzetesen felépítjük, és az a) vagy b) eljárás szerint kapott vegyületből adott esetben az egyéb reakcióképes csoportok védelmére ideiglenesen bevitt védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag alkalmas sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 11. 24.)

10. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

A jelentése hidrogénatom, acetilcsoport, Arg, D-Arg,

B jelentése Arg, D-Arg, Arg(Mtr), Arg(NO₂),

Arg(Tos), Lys(Nic), Lys(PAC), Lys(Z) vagy vegyértékkötés,

C Hyp-Pro-Gly, Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly, dehidroPro-Hyp-Gly vagy D-Pro-Hyp-Gly,

E jelentése Phe, Thia, Trp vagy D-Thia,

F jelentése Ser, D-Ser, Gin, Trp, D-Asn, Cys vagy vegyértékkötés,

F' jelentése Arg, D-Arg, Arg(Mtr), D-Ser(Rha) vagy vegyértékkötés azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.

11.24.)

11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

B jelentése Arg, Arg(Tos) vagy Lys(PAC),

C jelentése Hyp-Pro-Gly, Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly vagy dehidro-Pro-Hyp-Gly,

E jelentése Phe vagy Thia,

F jelentése Ser vagy Cys,

G jelentése Aoc vagy Oic,

F' jelentése Arg,

I jelentései hidroxilcsoport, és

K és M jelentése vegyértékkötés, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.

11.24.)

12. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-OicArg-OH,

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-OicArg-OH,

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-OicArg-OH vagy

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-OicArg-OH előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.05. 19.)

13. A 9-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-OicArg-OH,

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-OicArg-OH vagy

H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-OicArg-OH előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 19.)

14. A 9-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-OicArg-OH előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 19.)

15. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a 9-11. igénypontok szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag alkalmazható sóját - a képletben a szubsztituensek jelentése a 9-11. igénypontok bármelyike szerinti -, gyógyászatiig alkalmazható vivőanyaggal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 11. 24.)

16. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a 12-14. igénypontok szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag alkalmazható sóját - a képletben a szubsztituensek jelentése a 12-14. igénypontok bármelyike szerinti -, gyógyászatiig alkalmazható vivőanyaggal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 19.)