CZ282384B6 - Peptidy antagonisující účinky bradykininu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Peptidy antagonisující účinky bradykininu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282384B6 CZ282384B6 CS894906A CS490689A CZ282384B6 CZ 282384 B6 CZ282384 B6 CZ 282384B6 CS 894906 A CS894906 A CS 894906A CS 490689 A CS490689 A CS 490689A CZ 282384 B6 CZ282384 B6 CZ 282384B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- arg
- pro
- tic
- gly
- ser
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 81
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 title claims abstract description 14
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 title claims abstract description 14
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- -1 nicotinoyl Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241000534944 Thia Species 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical group NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 101710097732 Bradykinin-related peptides Proteins 0.000 claims description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Chemical group CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Chemical group CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 116
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 77
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 38
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 38
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 18
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 13
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 11
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 7
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOUUPUICWUFXPM-XIKOKIGWSA-N (2s,4r)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](O)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 GOUUPUICWUFXPM-XIKOKIGWSA-N 0.000 description 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEBBBSYZHVXZIX-UHFFFAOYSA-N (2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CC1(OC2=C(C(=C(C(=C2CC1)C)S(=O)(=O)OC(C(F)(F)F)=O)C)C)C KEBBBSYZHVXZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- XCKUCSJNPYTMAE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(chloroamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](NCl)CC1=CC=CC=C1 XCKUCSJNPYTMAE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SNZIFNXFAFKRKT-NSHDSACASA-N (2s)-2-azaniumyl-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C=C1 SNZIFNXFAFKRKT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QTWZCODKTSUZJN-LJAQVGFWSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C(C(C)=C1C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)CC2 QTWZCODKTSUZJN-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- JBZXLQHJZHITMW-RXYZOABWSA-N (2s,3as,7as)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N1[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)O JBZXLQHJZHITMW-RXYZOABWSA-N 0.000 description 1
- ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N (2s,3r)-2-azaniumyl-3-phenylmethoxybutanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrole Chemical compound C1CNC2CCCC21 ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUWIPJHZAJVSM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,7,8,8a-decahydrocyclohepta[b]pyrrole Chemical compound C1CCCCC2NCCC21 SBUWIPJHZAJVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical compound C1CCCC2CNCC21 ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINJAJLCZUYDGV-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1CCCC21CNCC2 NINJAJLCZUYDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFCOKGCNIPSUQF-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.5]decane Chemical compound C1NCCC21CCCCC2 SFCOKGCNIPSUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- LINBWYYLPWJQHE-UHFFFAOYSA-N 3-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LINBWYYLPWJQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C2CCC1NC2 GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUSZZFAYGWAHZ-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1NC2 KPUSZZFAYGWAHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N Cysteine Chemical compound SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001071944 Cyta Species 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N Glutamine Chemical compound OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001039684 Homo sapiens mRNA cap guanine-N7 methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N L-aspartic acid beta-benzyl ester Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N O-Benzyl-L-tyrosine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 description 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 102100040949 mRNA cap guanine-N7 methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L magnesium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-diaminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940100652 nasal gel Drugs 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- JLKXXDAJGKKSNK-UHFFFAOYSA-N perchloric acid;pyridine Chemical compound OCl(=O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JLKXXDAJGKKSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KKHBCIDRVKMURK-UHFFFAOYSA-N phenyl(phenylmethoxy)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)OCC1=CC=CC=C1 KKHBCIDRVKMURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- ZJOSXOOPEBJBMC-LJRWBPDUSA-N pseudaminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]([C@@H](O)C)[C@@H]1O[C@](O)(C(O)=O)C[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O ZJOSXOOPEBJBMC-LJRWBPDUSA-N 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical group [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N sulfure de di n-propyle Natural products CCCSCCC ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/18—Kallidins; Bradykinins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Řešení se týká nových peptidů obecného vzorce I A-B-C-E-F-K(D)-Tic-G-M-F'-I, ve kterém mají substituenty významy uvedené v popisné části, které antagonisují účinek bradykininu. Jejich terapeutické použití zahrnuje všechny patologické stavy, které jsou zprostředkovávány, způsobovány nebo podporovány bradykininem a jemu příbuznými peptidy. Uvedené sloučeniny se připravují metodami, známými ze syntézy peptidů.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových peptidů, které antagonizují účinky bradykininu, a způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Peptidy, antagonizující účinky bradykininu, se popisují ve WO 86/07263, přičemž u těchto peptidů je kromě jiného L-Pro v poloze 7 peptidického hormonu bradykininu nebo jiných analogů bradykininu nahrazen D-aminokyselinou, jako je D-Phe, D-Thi, D-Pal, CDF [(D>chlorfenylalanin], MDY, D-Phg, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-hPhe, D-Val, D-Ala, D-His, D-Ile, D-Leu a DOMT [(Dj-O-methyltyrosin],
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu je nalezení nových účinných peptidů, které by antagonizovaly účinek bradykininu.
Uvedený úkol byl vyřešen nalezením nových peptidů obecného vzorce I
A - B - C - E - F - K-(D)-Tic-G-M - F'-1 (I), kde
A znamená atom vodíku, alkanoyl nebo alkoxykarbonyl vždy s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž v těchto zbytcích je popřípadě jeden z atomů vodíku nahrazen karboxylovou skupinou, nebo zbytek obecného vzorce II
R'-N-CH-CO kde
Rl a R2 znamenaj í atomy vodíku a
R3 znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyfenylovým zbytkem, aminoskupinou nebo guanidinovou skupinou,
B znamená bázickou aminokyselinu v konfiguraci L nebo D ze skupiny Arg, Lys a Om, popřípadě substituovanou v postranním řetězci substituenty ze skupiny Mtr, NO?, Tos, nikotinoyl -CO-NH-C6H5,
C znamená sloučeninu obecného vzorce lila
G'-G'-Gly (lila), kde G' znamenají nezávisle na sobě zbytek obecného vzorce IV
- 1 CZ 282384 B6
CH-CO-
(IV), kde R4 a R5 tvoří společně s atomy, na něž jsou vázány, heterocyklický mono-, bi- nebo tricyklický kruhový systém se 2 až 15 atomy uhlíku,
E znamená zbytek aromatické aminokyseliny ze skupiny Phe, Thia a Tyr, nebo Asp nebo Aoe,
F znamená zbytek neutrální, kyselé nebo bázické, alifatické nebo aromatické aminokyseliny v konfiguraci L- nebo D- ze skupiny Ser, Thia, Gin, Trp, Asn a Opr, nebo přímou vazbu, (D)-Tic znamená zbytek vzorce V
(V)
G má tentýž význam jako G'nebo znamená přímou vazbu,
F' znamená totéž co F nebo zbytek -NH-(CH2)n, kde n znamená celé číslo 2 až 8, nebo v případě, že G má odlišný význam od přímé vazby, může F' znamenat přímou vazbu,
I znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo skupinu -NHC2H5,
K znamená zbytek -NH-(CH2)X-CO-, v němž x znamená celé číslo 1 až 4, nebo přímou chemickou vazbu,
M má tentýž význam jako F, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska.
Pokud není uvedené jinak, znamená zkratka zbytku aminokyseliny bez údaje stereopolohy zbytek v L-formě (srov. Schoder, Liibke, The Peptides, sv. I, New York 1965, str. XXII až XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv. XV/1 a 2, Stuttgart 1974), jako například Aaad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, PAla, Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, PLys, Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Thia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val.
Jako zbytek heterocyklického kruhového systému vzorce IV přichází v úvahu zejména zbytek heterocyklu, zvolený ze souboru následujících heterocyklických zbytků: pyrrolidin (A), piperidin (B), tetrahydroisochinolin (C), dekahydroisochinolin (D), oktahydroindol (E), oktahydrocyklopenta[b]pyrrol (F), 2-azabicyklo[2,2,2]oktan (G), 2-azabicyklo[2,2,l]heptan (H), 2-azaspiro[4,5]dekan (I), 2-azaspiro[4,4]nonan (J), spiro[(bicyklo[2,2,l]heptan)-2,3pyrrolidin] (K), spiro[(bicyklo[2,2,2]oktan)-2,3-pynOlidin] (L), 2-azatricyklo[4,3,0,l6'9]
-2CZ 282384 B6 oktahydrocyklo2-azabicyklodekan (M), dekahydrocyklohepta[b]pyrrol (N), oktahydroisoindol (O), penta[c]pyrrol (P), 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindoi (Q), tetrahydrothiazol (R), [3,l,0]hexan (S), isoxazolidin (T), pyrazolidin (U), hydroxyprolin (V);
všechny jsou popřípadě substituovány.
Heterocyklické sloučeniny, odpovídající shora uvedeným zbytkům, jsou známé například z
US-A 4 344 949, US-A 4 374 847, US-A 4 350 704, EP-A 50 800, EP-A 31 741, EP-A 51 020, EP-A 49 658, EP-A 49 605, EP-A 29 488, EP-A 46 953, EP-A 52 870, EP-A 271 865,
-3CZ 282384 B6
DE-A 32 26 768, DE-A 31 51 690, DE-A 32 10 496, DE-A 32 11 397, DE-A 32 11 676, DE-A 32 27 055, DE-A 32 42 151, DE-A 32 46 503 a DE-A 32 46 757.
Dále se některé z těchto heterocyklických sloučenin popisují v DE-A 38 18 850.3.
Pokud v jednotlivém případě není uvedeno výslovně jinak, může mít alkylová skupina řetězec přímý nebo rozvětvený. Odpovídajícím způsobem to platí pro skupiny, odvozené od alkylové skupiny, jako je alkoxyskupina, aralkylová skupina nebo alkanoylová skupina.
Arylová skupina se 6 až 12 atomy uhlíku je představována výhodně fenylovou skupinou, naftylovou skupinou nebo bifenylylovou skupinou. Odpovídajícím způsobem to platí pro skupiny, které jsou odvozeny od arylové skupiny, jako je aryloxyskupina, aralkylová skupina nebo aroylová skupina.
Halogen znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, výhodně atom chloru.
Jako soli přicházejí v úvahu zejména soli s alkalickými kovy nebo soli s kovy alkalických zemin, soli s fyziologicky snášenlivými aminy a soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako například s chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou, fosforečnou kyselinou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, citrónovou kyselinou, vinnou kyselinou, octovou kyselinou.
Výhodné jsou peptidy obecného vzorce I, ve kterém
A znamená atom vodíku, alkanoyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyalkanoyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkanoylové části nebo zbytek obecného vzorce II, v němž R1 a R2 znamenají atomy vodíku a R3 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný p-hydroxyfenylovou skupinou, aminoskupinou nebo guanidinovou skupinou,
B znamená bázickou aminokyselinu v konfiguraci L nebo D ze skupiny Arg, Lys a Om, popřípadě substituovanou v postranním řetězci substituenty ze skupiny Mtr, NO?, Tos, nikotinoyl nebo -CO-NH-C6H5,
C znamená sloučeninu obecného vzorce lila, v němž G' znamenají nezávisle na sobě zbytek vzorce IV a R4 a R’ tvoří s atomy, na něž jsou vázány, heterocyklický kruhový systém ze skupiny Pro; Hyp, Aoc a Opr,
E znamená zbytek aromatické aminokyseliny ze skupiny Phe, Thia a Trp,
F znamená zbytek neutrální, kyselé nebo bázické, alifatické nebo aromatické aminokyseliny v konfiguraci L nebo D ze skupiny Ser, Thia, Gin, Trp, Asn a Opr, nebo přímou chemickou vazbu, (D)-Tic znamená zbytek vzorce V,
G znamená stejné jako G' zbytek obecného vzorce IV, v němž R4 a R5 tvoří spolu s atomy, na něž jsou vázány, heterocyklický kruhový systém ze skupiny Pro, Aoc, Opr, Oic a Tic, nebo G znamená přímou chemickou vazbu,
F' znamená Arg v konfiguraci L nebo D, popřípadě substituovaný v postranním řetězci Mtr nebo zbytek -NH-ýCHj).»-, nebo v případě, že G má význam odlišný od přímé vazby, může F' znamenat přímou chemickou vazbu,
I znamená hydroxyskupinu nebo aminoskupinu,
-4CZ 282384 B6
K znamená zbytek -NH-(CH2)X-CO-, v němž x znamená 1 nebo 2, nebo znamená
K přímou chemickou vazbu, a
M znamená zbytek aromatické aminokyseliny ze skupiny Phe nebo Thia, popřípadě přímou vazbu, jakož i soli těchto kyselin, přijatelné z fyziologického hlediska.
Jako konkrétní vý hodné zástupce uváděných sloučenin je možno uvést:
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-G ly-Phe-Ser-(D)-T ic-O ic-Arg-OH, H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH nebo H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska.
Obzvláště výhodné jsou peptidy obecného vzorce I, ve kterém
A znamená atom vodíku, karboxyalkanoyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkanoylové části, nebo zbytek obecného vzorce Π, v němž R1 a R2 znamenají atomy vodíku a R3 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný guanidinovou skupinou,
B znamená bázickou aminokyselinu Arg v konfiguraci L nebo D, popřípadě substituovanou v postranním řetězci Mtr,
C znamená sloučeninu obecného vzorce lila, v němž G' znamenají nezávisle na sobě zbytek obecného vzorce IV a
R4 a R5 znamenají spolu s atomy, na něž jsou vázány, heterocyklický kruhový systém ze skupiny Pro, Hyp, Aoc a Opr,
E znamená zbytek aromatické aminokyseliny ze skupiny Phe nebo Thia,
F znamená zbytek neutrální, kyselé nebo bázické, alifatické nebo aromatické aminokyseliny v konfiguraci L nebo D ze skupiny Ser, Thia, Gin, Trp, Asn a Opr, (D)-Tic znamená zbytek vzorce V,
G znamená stejně jako G' zbytek obecného vzorce IV, v němž R4 a R5 tvoří spolu s atomy, na něž jsou vázány, heterocyklický kruhový systém ze skupiny Pro, Aoc, nebo Opr, nebo může G znamenat přímou chemickou vazbu,
F' znamená aminokyselinu Arg, popřípadě substituovanou v postranním řetězci Mtr, nebo zbytek -NH-fCHz).»- nebo v případě, že G má odlišný význam od přímé chemické vazby, může F' znamenat přímou vazbu,
I znamená hydroxyskupinu nebo aminoskupinu,
K. znamená zbytek -NH-(CH2)x-CO-, v němž x znamená 1 nebo 2, nebo znamená K. přímou chemickou vazbu,
-5CZ 282384 B6
M znamená zbytek aromatické aminokyseliny ze skupiny Phe nebo Thia, nebo přímou vazbu, jakož i soli těchto látek, přijatelné z fyziologického hlediska.
Jako příklady zcela zvláště výhodných peptidů obecného vzorce I je možno uvést
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro—Gly-Aoc-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH, H-(D>-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Asp-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH nebo 10 H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Asp-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH, nebo soli těchto sloučenin, přijatelné z fyziologického hlediska.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby peptidů obecného vzorce I, jehož 15 podstata spočívá v tom, že se
a) uvede do reakce fragment s volnou C-terminální karboxylovou skupinou nebo jejím aktivovaným derivátem s odpovídajícím fragmentem svolnou N-terminální aminoskupinou, nebo se
b) peptid buduje postupně, načež se ze sloučeniny, získané v jednom z provedení a) nebo b) popřípadě odštěpí jedna nebo větší počet ochranných skupin, dočasně zavedených k ochraně jiných skupin a takto získaná 25 sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svou sůl, přijatelnou z fyziologického hlediska.
Peptidy podle předloženého vynálezu se připravují podle obecně známých metod chemie peptidů. Srov. například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. 15/2. Výhodně 30 se používá syntézy na pevné fázi, jak ji popisuje například B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1963), nebo R. C. Sheppard, Int. J. Peptide Protein Res. 21. 118 (1983), nebo se používá jiných ekvivalentních známých metod. Jako chránící skupiny α-aminoskupiny se používá chránících skupin urethanové skupiny, jako například terc.butyloxykarbonylové chránící skupiny (Boc) nebo fluorenylmethoxykarbonylové chránící skupiny (Fmoc). Pokud je k zabránění 35 vedlejších reakcí nebo za účelem syntézy speciálních peptidů nutné, chrání se přídavně funkční skupiny v postranním řetězci aminokyselin vhodnými chránícími skupinami (srov. například T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis), přičemž se používá především
Arg (Tos), Arg (Mts), Arg (Mtr), Arg (PMC), Asp (OBzl), Asp (OBut), Cys (4-MeBzl), Cys (Acm), Cys (SBut), Glu (OBzl), Glu (OBut), His (Tos), His (Fmoc), His (Dnp), His (Trt), Lys 40 (Cl-Z), Lys (Boc). Met (O), Ser (Bzl), Ser (But), Thr (Bzl), Thr (But), Trp (Mts), Trp (CHO),
Tyr (Br-Z), Tyr (Bzl) nebo Tyr (But).
Syntéza na pevné fázi začíná na konci peptidů s terminálním atomem uhlíku kopulací chráněné aminokyseliny na odpovídající pryskyřici. Výchozí látky tohoto typu se mohou získat kopulací 45 chráněné aminoky seliny s polystyrénovou nebo polyakrylamidovou pryskyřicí, modifikovanou chlormethylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou, benzhydrylaminoskupinou (BHA) nebo methylbenzhydrylaminoskupinou (MBHA) prostřednictvím esterové, popřípadě amidové vazby. Pryskyřice, používané jako nosiče, jsou komerčně dostupné. Pryskyřice, modifikované skupinou BHA a MBHA, se zpravidla používají tehdy, jestliže syntetizovaný peptid má 50 obsahovat na koncovém atomu uhlíku volnou amidoskupinu. Jestliže peptid má na koncovém atomu uhlíku obsahovat sekundární amidoskupinu, používá se pryskyřice, modifikovaná chlormethylovou skupinou, popřípadě hydroxymethylovou skupinou, a odštěpení se provádí za použití odpovídajících aminů. Má-li se získat například ethylamid, lze peptid odštěpit z příslušné
-6CZ 282384 B6 pryskyřice za použití ethylaminu, přičemž se odštěpení chránících skupin postranních řetězců provádí v následujícím stupni za použití jiných vhodných reakčních činidel. Jestliže v peptidů mají být zachovány terc.butylové chránící skupiny aminokyseliny postranního řetězce, pak se syntéza provádí pomocí fluorenylmethyloxykarbonylové chránící skupiny k dočasnému blokování α-aminoskupiny aminokyseliny za použití metodiky, kterou popsal například R. C, Sheppard, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1982, 587, přičemž guanidinová funkce argininu se chrání protonováním za použití pyridiniumperchlorátu a ochrana dalších aminokyselin, funkcionalizovaných v postranním řetězci, se provádí katalytickou hydrogenací (srov. A. Felix a další, J. Org. Chem. B, 4194 (1978) nebo sodíkem v kapalném amoniaku (W. Roberts, J. Am.
Chem. Soc. 76. 6203 (1954)) odštěpitelných benzylových chránících skupin.
Po odštěpení chránící skupiny aminoskupiny aminokyseliny, kopulované na pryskyřici vhodným činidlem, jako například trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu v případě Boc-chránicí skupiny, nebo 20 % roztokem piperidinu v dimethylformamidu v případě Fmoc-chránicí 15 skupiny, se v další části nakopulují chráněné aminokyseliny postupně v žádaném pořadí.
Intermediámě vznikající peptidové pryskyřice s chráněným terminálním atomem dusíku se před kopulací s následujícím derivátem aminokyseliny odblokují shora popsanými činidly.
Jako kopulačních činidel lze používat všech možných v syntéze peptidů používaných aktivačních činidel, srov. například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. 15/2, zejména však karbodiimidů, jako například N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'diisopropylkarbodiimidu nebo N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu. Kopulace se může přitom provádět přímo adicí derivátu aminokyseliny za použití aktivačního činidla a popřípadě přísady, potlačující racemizaci, jako například 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) (W.
Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 708 (1970)) nebo 3-hydroxy^l-oxo-3,4dihydrobenzotriazinu (HOObt) (W. Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103. 2054 (1970)) za vzniku pryskyřice, nebo také předběžnou aktivací derivátu aminokyseliny ve formě symetrického anhydridu nebo HOBt-, popřípadě HOObt-esteru, a takto získaný roztok aktivované látky ve vhodném rozpouštědle se potom přidá k peptidové pryskyřici, schopné kopulace.
Kopulace, popřípadě aktivace derivátů aminokyseliny některým ze shora uvedených aktivačních činidel, se může provádět v dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu nebo methylchloridu, nebo ve směsi uvedených rozpouštědel. Aktivovaný derivát aminokyseliny se obvykle používá v 1,5- až 4-násobku ekvivalentního množství. V případech, při kterých dochází k neúplné 35 kopulaci, se kopulační reakce opakuje, aniž by bylo zapotřebí předtím odblokování aaminokyseliny peptidové pry skyřice, nutné pro kopulaci následující aminokyseliny.
Úspěšný průběh kopulační reakce se může kontrolovat pomocí ninhydrinové reakce, jak popisují například E. Kaiser a další, Anal. Biochem. 34, 595 (1970). Syntéza se může také automatizovat, 40 například za použití automatického syntetizátoru peptidů (model 430 A, výrobek firmy Applied
Biosystems), přičemž se mohou používat buď programy syntézy, navržené výrobcem přístroje, nebo programy syntézy, které byly vypracovány samotným uživatelem. Posléze uvedené metody se používá zejména při použití derivátů aminokyseliny, chráněných skupinou Fmoc.
Po syntéze peptidů shora popsaným způsobem lze peptid odštěpit z pryskyřice pomocí činidel, jako například kapalného fluorovodíku (výhodně v případě peptidů, vyrobených metodou Boc) nebo trifluoroctové kyseliny (výhodně u peptidů, syntetizovaných podle metody Fmoc). Tato činidla odštěpují nejen peptid z pryskyřice, nýbrž také další chránící skupiny postranních řetězců derivátů aminokyseliny. Tímto způsobem se získá kromě případu použití pryskyřic, modifikovaných BHA a MBHA, peptid ve formě volné kyseliny. Při použití pryskyřic, modifikovaných BHA, popřípadě MBHA, se získá při štěpení fluorovodíkem nebo trifluormethasulfonovou kyselinou peptid ve formě amidu kyseliny. Další způsoby výroby peptidických amidů se popisují v německých patentových přihláškách P 37 11 866.8 a
-7CZ 282384 B6
P 37 43 620.1. Zde se provádí odštěpení amidického peptidu z pryskyřice působením středně silných kyselin, které se obvykle používají při syntéze peptidů (například trifluoroctové kyseliny), přičemž jako látky, vázající kationty, se používá látek jako fenolu, kresolu, thiokresolu, anisolu, thioanisolu, ethandithiolu, dimethylsulfidu, ethylmethylsulfidu nebo 5 podobných látek k vázání kationtů, obvyklých při syntéze na pevné fázi, a to jednotlivě nebo ve směsi dvou nebo více těchto pomocných činidel. Trifluoroctová kyselina se přitom může používat také zředěná vhodným rozpouštědlem, jako například methylenchloridem.
Mají-li zůstat zachovány terc.butylové, popřípadě benzylové chránící skupiny v postranních 10 řetězcích peptidů, provádí se odštěpení peptidu, syntetizovaného na zvláště modifikované nosičové pryskyřici, pomocí 1% trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu, jak popisuje například R. C. Sheppard J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1982. 587. Mají-li zůstat zachovány jednotlivé terciární butylové, popřípadě benzylové chránící skupiny postranních řetězců, pak se používá vhodné kombinace metod syntézy a štěpení.
Pro syntézu peptidů s amidovým seskupením nebo s ω-amino-, popřípadě ωguanidinoalkylovým seskupením na terminálním atomu uhlíku se používá rovněž modifikované nosičové pryskyřice, popsané Sheppardem. Po syntéze se peptid, který je v postranním řetězci zcela chráněn, odštěpí z pryskyřice a poté se nechá reagovat klasickou syntézou v roztoku 20 s odpovídajícím aminem, popřípadě s ω-aminoalkylaminem nebo ω-guanidinoalkylaminem, přičemž popřípadě přítomné další funkční skupiny se mohou dočasně chránit známým způsobem.
Další způsob výroby peptidů s ω-aminoalkylovým seskupením se popisuje v německé patentové přihlášce P 36 35 670.0.
Peptidy podle předloženého vynálezu se výhodně syntetizují za použití techniky na pevné fázi podle dvou obecných metod chránění chránícími skupinami:
Jednou z těchto metod je syntéza, prováděná za použití automatického syntetizéru peptidů podle 30 modelu 430 A firmy Applied Biosystems za použití chránících skupin Boc, popřípadě Fmoc k dočasné ochraně a-aminoskupiny.
Při použití chránící skupiny Boc se pro syntézu používá cyklů syntézy, které jsou předem naprogramovány výrobcem přístroje.
Syntéza peptidů s volnou karboxylovou skupinou na konci, obsahujícím terminální atom uhlíku, se provádí za použití 4-(hydroxymethyl)fenylacetamidomethyIpolystyrenové pryskyřice, funkcionalizované Boc-aminokyselinou (R. B. Merrifield, J. Org. Chem. 43, 2845 (1978)) (Applied Biosystems). Pro výrobu peptidamidů se používá MBHA-pryskyřice, tj. výrobku stejné 40 firmy.
Jako aktivační činidla slouží Ν,Ν'-dicykIohexylkarbodiimid nebo N,N'-diisopropylkarbodiimid. Aktivace se provádí formou symetrického anhydridu, HOBt-esteru nebo HOObt—esteru v methylenchloridu a dimethylformamidu nebo N-methylpyrrolidinu. Pro kopulaci se používá 45 2 až 4 ekvivalentů aktivovaného derivátu aminokyseliny. V případech, při kterých kopulace proběhla neúplně, se reakce opakuje.
Při použití chránící skupiny Fmoc k dočasné ochraně α-aminoskupiny se pro syntézu za použití automatického syntetizéru peptidů (model 430 A firmy Applied Biosystems) užívá jejich 50 vlastních programů syntézy. Uvedená syntéza se provádí na pryskyřici, modifikované zbytkem p-benzyloxybenzv lalkoholu (srov. například S. Wang, J. Am. Chem. Soc. 95, 1328 (1973)) (výrobek firmy Bachem), která byla esterifikována podle známé metody (E. Atherton a další, J. C. S. Chem. Comm., 1981, 336) za použití odpovídající aminokyseliny. Aktivace derivátů
-8CZ 282384 B6 aminokyseliny formou HOBt- nebo HOObt-esteru se provádí přímo v zásobnících aminokyseliny, poskytovaných výrobcem přístroje, přidáním roztoku diisopropylkabodiimidu v dimethylformamidu k předem odvážené směsi derivátu aminokyseliny a HOBt nebo HOObt. Používat se mohou rovněž ve hmotě vyrobené OObt-estery Fmoc-aminokyseliny, jak se popisují v evropské patentové přihlášce č. 87107634.5. Odštěpení chránící skupiny Fmoc se provádí 20% roztokem piperidinu v dimethylformamidu v reakční nádobě. Používaný nadbytek reaktivního derivátu aminokyseliny činí 1,5 až 2,5 ekvivalentu. Pokud není kopulace úplná, opakuje se jako v případě metody za použití chránící skupiny Boc.
Peptidy podle vynálezu mají jednotlivě nebo v kombinaci účinek, antagonizující účinky bradykininu. Tento účinek se dá prokázat testy na různých modelech (srov. například Handbook of Exp. Pharmacol. Vol. 25, Springer Verlag, 1970, str. 53 až 55), jako například na izolované děloze krysy, na ileu morčete nebo na izolované plicní arterii morčete.
Za účelem testování peptidů podle vynálezu na izolované Arteria pulmonalis se morčata (Dunkin Hartely) o hmotnosti 400 až 450 g usmrtí ranou do týla.
Hrudní koš se otevře a opatrně se vypreparuje Arteria pulmonalis. Okolní tkáň se pečlivě odstraní a Arteria pulmonalis se spirálovitě rozřeže v úhlu 45°.
Proužky tepny o délce 2,5 cm a šířce 3 až 4 mm se fixují v 10 ml orgánové lázni, naplněné Ringemvým roztokem.
Složení roztoku v mmol/l
NaCl
KC1
CaCl2 NaHCO3 glukóza
154
5,6
1,9
2,4
5,0
Roztok se probublává směsi, obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého, a zahřeje se na teplotu 37 °C. Hodnota pH činí 7,4, předběžné zatížení na proužcích tepny činí 1,0 g.
Isotonické změny kontrakce se zachycují pomocí páky a HF-modemu (podle Hugo Sachse) a registrují se kompenzačním zapisovačem (BEC, Goerz Metrawatt SE 460).
Po jedné hodině ekvilibrace se započne s vlastním pokusem. Poté když proužky tepny dosáhnou své maximální citlivosti oproti 2 x 10'7 mol/litr bradykininu - bradykinin způsobuje kontrakci proužků tepny - se nechá vždy 10 minut působit peptid v dávkách 5 x 10’8 až 1 x 10'5 mol/litr a po opětovném přidání bradykininu se srovnává pokles účinku bradykininu ve srovnání s kontrolou.
Ke stanovení parciálního agonistického efektu se používá peptidů v dávkách 1 x 10’5 až 1 x 10'3 mol/litr.
Hodnoty IC5o, vy počtené z křivek, vyjadřujících závislost účinku na dávce pro různé peptidy podle vynálezu, jsou uvedeny v následující tabulce 1.
-9CZ 282384 B6
Tabulka 1
| sloučenina | IC5o (mol) |
| H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg-OH | 4,6 x 10·6 |
| H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Thia-Arg-OH | 2,1 x 10·6 |
| H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg-OH | 1,2 xlO'5 |
| H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Glo-(D)-Tic-Phe-Arg-OH | 2,5 x 10’5 |
| H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg(Mtr)-OH | 2,5 x 10'5 |
| H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Pro-Arg-OH | 2,5 x 10'7 |
| H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Pro-Arg-OH | 1,9 x 10‘7 |
| H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH | 5,6 x 10'8 |
| H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-[3-Ala-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH | 1,7 x 106 |
| H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-Gly-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH | 3,9 x 10’7 |
| H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Gly-(D)-Tic-(D,L)-Oic, Arg-OH | 3,2 x 10'7 |
| H-(D)-Arg-(D)-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH | 4,8 x 10’7 |
| H-fDý-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Tic-Arg-OH | 1,7 x 10‘7 |
| H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH | 1,1 x 10'8 |
| H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH | 4,6 x 104 |
| H-(D)-Tyr-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH | 6,2 x 10‘8 |
| H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-(D)-Oic, Arg-OH | 2,6 x 10’5 |
| H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH | 5,4 x 10’9 |
| H-(D)-Arg-Lys-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH | 3,2 x 10'7 |
| H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH | 6,8 x 10'9 |
| H-(D)-Arg-Arg-CN02)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH | 6,4 x 10'8 |
| H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH | 4,2 x 10’9 |
| H-(D)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH | 3,4 x 10‘7 |
| H-Arg-(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH | 3,0 x 104 |
| H-Arg—(T os )-P ro-Hyp-G ly-Th ia-Ser-( D)-T ic-O ic-Arg-OH | 1,8 x 10‘8 |
Terapeutické využití peptidů podle vynálezu zahrnuje veškeré patologické stavy, které jsou zprostředkovávány, způsobovány nebo podporovány bradykininem a peptidy, příbuznými bradykininu. Tato oblast zahrnuje kromě jiného poranění, jako jsou rány, popáleniny, vyrážky; erytheny, otoky, angíny, arthritidu, astma, alergie, rýmu, šok, záněty, nízký krevní tlak, bolesti, svědění a změnu pohyblivosti spermatu.
Vynález se týká tudíž také použití peptidů vzorce I jako léčiv a farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují.
Farmaceutické přípravky obsahují účinné množství účinné látky vzorce I - jednotlivě nebo v kombinaci - společně s anorganickým nebo organickým farmaceuticky použitelným nosičem.
Aplikace se může provádět enterálně, parenterálně, jako například subkutánně, intramuskulámě nebo intravenózně, sublinguálně, epikutánně, nasálně, rektálně, intravaginálně, intrabukálně nebo pomocí inhalace. Dávka účinné látky závisí na druhu teplokrevného jedince, na tělesné hmotnosti, stáří a na způsobu aplikace.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se vyrábějí o sobě známými rozpouštěcími, míchacími, granulačními nebo dražovacími postupy.
Pro orální aplikační formu nebo za účelem aplikace na sliznici se účinné sloučeniny smísí s přísadami, obvyklými pro tento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla, a obvyklými metodami se směs převede na vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé,
-10CZ 282384 B6 zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosné látky se mohou používat například arabská guna, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza, magnesiumstearylfumarát nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom lze přípravu provádět jak ve formě suchých, tak i vlhkých granulátů. Jako olejové nosné látky nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej a rybí tuk.
Přípravek pro místní aplikaci lze zpracovat na vodný nebo olejový roztok, lotion, emulzi nebo želé, mast nebo mastnou mast, nebo pokud je to možné, na formu spreje, přičemž adhezi lze popřípadě zlepšit přidáním polymeru.
Za účelem přípravy intranasální aplikační formy se sloučeniny smísí s přísadami, které jsou obvyklé pro tento účel, jako jsou stabilizátory nebo inertní ředidla a směs se zpracuje obvyklými metodami na vhodnou aplikační formu, jako jsou vodné, alkoholické nebo olejovité suspenze, nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. K vodným intranasálním přípravkům se mohou přidávat látky, tvořící cheláty, ethyIendiamin-N,N,N',N'-tetraoctová kyselina, citrónová kyselina, vinná kyselina nebo její soli. Aplikace nasálních roztoků se může provádět pomocí dávkovacího rozprašovače nebo ve formě nosních kapek s přídavkem podílu, zvyšujícího viskozitu, popřípadě ve formě nosního gelu, nebo ve formě nosního krému.
Pro inhalační aplikaci se mohou používat rozprašovače nebo tlakový plyn ve vhodném balení za použití inertních nosných plynů.
Za účelem intravenózní, subkutánní, epikutánní nebo intradermální aplikace se účinné látky nebo jejich fyziologicky snášenlivé soli převádějí, popřípadě za použití pomocných látek, obvyklých pro tyto farmaceutické účely, například k isotonaci nebo k úpravě pH, jakož i pomocných rozpouštědel, emulgátorů nebo dalších pomocných látek, na roztoky, suspenze nebo emulze.
Vzhledem ke krátkým poločasům některých z popsaných léčiv v tělních tekutinách má význam použití injekčně aplikovatelných přípravků se zpožděným účinkem. Jako lékové formy se mohou používat například olejové suspenze krystalů, mikrokapsle, tyčinky nebo implantáty, přičemž implantáty mohou být získány za použití polymerů snášenlivých pro tkáň, zejména polymerů biologicky odbouratelných, jako například kopolymerů na bázi polymléčné kyseliny a polyglykolové kyseliny, nebo na bázi lidského albuminu.
Vhodný rozsah dávek pro místní a inhalační aplikační formy činí v případech roztoků 0,01 až 5 mg/ml, v případě systemických aplikačních forem 0,01 až 10 mg/kg.
Příklady provedeni vynálezu
Zkratky, používané pro aminokyseliny, odpovídají v chemii peptidů obvyklému kódu tří písmen, jak je popsán v Europ. J. Biochem. 138, 9 (1984). Další používané zkratky jsou uvedeny v následujícím seznamu:
| Acm ε-Ahx Aoc Boc But Bzl Cl-Z DMF | acetamidomethyl ε-aminohexanoyl cis.endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karbonyl terc.butyloxykarbonyl terc.butyl benzyl 4—chlorbenzyloxykarbonyl dimethylformamid |
-11CZ 282384 B6
Dnp Fmoc
Me
4-Mebzl
Mtr Mts NMP Oic Ac Opr Pmc TFA Tos Thia Tic Trt
2.4- dinitrofenyl
9-fluorenylmethyloxykarbonyl methyl
4-methyIbenzyl
4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfbnyl mesitylen-2-sulfonyl
N-methylpyrrolidin c is-endo-oktahydroindol-2-karbonyl acetyl isoxazolidin-3-ylkarbonyl
2.2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl trifluoroctová kyselina
4—methylfenylsulfonyl
2-thienylalanyl
1.2.3.4- tetrahydroisochinolin-3-ylkarbonyl trityl
Následující příklady objasňují výhodné metody syntézy peptidů podle vynálezu v pevné fázi, aniž by vynález nějakým způsobem omezovaly.
Používá se následujících derivátů aminokyselin:
Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Boc-(D)-Arg-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Hyp-OH, Fmoc-ProOObt, Fmoc-Gly-OObt, Fmoc-Phe-OObt, Fmoc-Ser(tBu)-OObt, Fmoc-(D)-Tic-OH, FmocGln-OH, Fmoc-Aoc-OH, Fmoc-Thia-OH, Fmoc-Opr-OH, Fmoc-(D)-Asn-OH, Fmoc-βAla-OH, Fmoc-Oic-OH.
Příklad 1
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe~Ser-(D)-Tic-Phe-Arg-OH se postupně vystaví pomocí automatického syntetizátoru peptidů (model 430 A, výrobek firmy Applied Biosystems) za použití metody s chránící skupinou Fmoc na pryskyřici, modifikované zbytkem pbenzyloxybenzylalkoholu a esterifikované Fmoc-Arg(Mtr)-OH (výrobek firmy Novabiochem) (zatížení asi 0,5 mmol/g pryskyřice). Při postupu se použije 1 g uvedené pryskyřice a syntéza se provádí pomocí programu syntézy, modifikovaného pro metodu Fmoc.
Do zásobníků automatického syntetizátoru se odváží vždy 1 mmol derivátu aminokyseliny s volnou karboxylovou skupinou společně s 0,95 mmol HOObt. Předběžná aktivace těchto aminokyselin se provádí přímo v zásobnících rozpuštěním ve 4 ml dimethylformamidu a přidáním 2 ml 0,5M roztoku diisopropylkarbodiimidu v dimethylformamidu.
Estery HOObt ostatních aminokyselin se rozpustí v 6 ml N-methylpyrrolidinu a potom se rovněž, stejně jako aminokyseliny, které byly předběžně aktivovány in šitu, nakopulují na pryskyřici, která byla předtím odblokována pomocí 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu. Po ukončení syntézy se peptid odštěpí za současného odstranění chránících skupin postranního řetězce pomocí trifluoroctové kyseliny za použití thioanisolu a ethandithiolu jako prostředku k vázání kationtů z pryskyřice. Zbytek, získaný po odstranění trifluoroctové kyseliny, se několikrát digeruje s ethylacetátem a poté se odstředí. Zbylý zbytek se chromatografuje na iontoměniči (Sephadex LH 20) za použití 10% octové kyseliny. Frakce, které obsahují čistý peptid, se spojí a vysuší se vymrazením.
Hmotové spektrum (FAB): 1294 (M+H).
- 12CZ 282384 B6
Analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 1, se připraví a čistí peptidy, které jsou uvedeny v následujících příkladech 2 až 24.
Příklad 2
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-(D}-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1294 (M+H).
Příklad 3
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-PRO-GLY-Thia-Ser-(D)-Tic-Thia-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1306 (M+H).
Příklad 4
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1294 (M+H).
Příklad 5
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Gln-(D)-Tic-Phe-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1335 (M+H).
Příklad 6
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Pro-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1244 (M+H).
Příklad 7
H-(D)-Arg-Arg-Hy p-Pro-G ly-Phe-T rp-(D)-T ic-Phe-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1393 (M+H).
Příklad 8
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Pro-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1250 (M+H).
Příklad 9
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-(D)-Asn-(D)-Tic-Thia-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1333 (M+H).
-13CZ 282384 B6
Příklad 10
H-(D}-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Opr-(D)-Tic-Thia-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1301 (M+H).
Příklad 11
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-(D)-Gln-(D)-Tic-Thia-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1347 (M+H).
Příklad 12
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-Gly-(D)-Tic-Pro-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1307 (M+H).
Příklad 13
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Pro-Phe-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1241 (M+H).
Příklad 14
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Pro-Phe-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1397 (M+H).
Příklad 15
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro—Gly-Thia-Ser-p-Ala-(D)-Tic-Pro-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1321 (M+H).
Příklad 16
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Gly-(D)-Tic-Pro-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1220 (M+H).
Příklad 17
H-(D)-Arg-Arg-Aoc-Pro--Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Thia-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1330 (M+H).
Příklad 18
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Aoc-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Thia-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1330 (M+H).
-14CZ 282384 B6
Příklad 19
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1290 (M+H).
Příklad 20
H-(D)-Arg-Arg-Opr-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Pro-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1236 (M+H).
Příklad 21
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Opr-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Pro-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1236 (M+H).
Příklad 22
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Opr-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1252 (M+H).
Příklad 23
H-(D)Arg-(D)-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1290 (M+H).
Příklad 24
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D}-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1290 (M+H).
Příklady 25 až 27
H-(D}-Arg-Arg(Mtr)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg-OH a
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg(Mtr)-OH a
H-(D)-Arg-Arg(Mtr)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg(Mtr)-OH se připraví analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 1, přičemž odštěpení chránících skupin postranního řetězce a peptidu z pryskyřice se provádí pomocí trifluoroctové kyseliny při omezeném čase 30 minut při teplotě místností. Za takto zvolených podmínek dochází pouze k zanedbatelnému odštěpení chránící skupiny Mtr na argininu. Parciálně odblokované peptidy se rozdělí a čistí chromatografii za použití materiálu s reverzní fází.
25: H-(D)-Arg-Arg(Mtr)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1506 (M+H).
-15CZ 282384 B6
26: H-(D)-Arg-Arg(Mtr)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg(Mtr)-OH Hmotové spektrum (FAB): 1718 (M+H).
7: H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg(Mtr)-OH Hmotové spektrum (FAB): 1506 (M+H).
Peptidy, uvedené v následujících příkladech 28 až 31, se připravují a čistí analogickým způsobem, jako je popsán v příkladech 25 až 27.
Příklad 28
H-(D)-Arg-Arg(Mtr)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Pro-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1462 (M+H).
Příklad 29
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-ThÍa-Ser-(D)-Tic-Pro-Arg(Mtr)-OH Hmotové spektrum (FAB): 1462 (M+H).
Příklad 30
H-(D)-Arg-Arg(Mtr)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Pro-Phe-OH Hmotové spektrum (FAB): 1453 (M+H).
Příklad 31
H-(D)-Arg-Arg(Mtr)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1502 (M+H).
Příklad 32
H-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-NH-(CH2)4-NH2
Syntéza peptidů se provádí na 1 g pryskyřice, modifikované aminomethylovou skupinou, která byla kromě toho modifikována skupinou, popsanou v EP-A 264 802, typu
Fmoc-NH-(CH,)4-NH-CO-O-CH
za použití OObt-esterů Fmoc-aminokyseliny pomocí automatického syntetizátoru peptidů (model 430 A, výrobek firmy Applied Biosystems) a pomocí programů syntézy, které byly modifikovány vlastním způsobem. Za tím účelem se odváží vždy 1 mmol odpovídajícího
-16CZ 282384 B6 derivátu aminokyseliny do zásobníků, dodávaných výrobcem, a poté se do zásobníků odváží Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Hyp-OH s Fmoc-(D)-Tic-OH společně s 0,95 mmol HOObt. Předběžná aktivace těchto aminokyselin in šitu se provádí přímo v zásobnících rozpuštěním ve 4 ml dimethylformamidu a přidáním 2 ml 0,55M roztoku diisopropylkarbodiimidu v dimethylformamidu. Estery HOObt ostatních aminokyselin se rozpustí v 6 ml Nmethylpyrrolidinu a potom se nakopulují na pryskyřici, která byla odblokována předem 20 % pyridinu v dimethylformamidu, stejným způsobem jako předběžně in sítu aktivované aminokyseliny, přičemž se aminokyseliny, aktivované in šitu, kopulují dvakrát. Po ukončení syntézy se peptid-4-aminobutylamid odštěpí z pryskyřice za současného odstranění chránících skupin postranních řetězců působením trifluoroctové kyseliny, obsahující thioanisol a m-kresol jako prostředek k vázání kationtů. Zbytek, získaný po odstranění trifluoroctové kyseliny, se několikrát digeruje s ethylacetátem a poté se odstředí. Zbylý surový peptid se chromatografuje na pryskyřici (Sephadex G25) za použití IN roztoku kyseliny octové jako elučního činidla. Frakce, obsahující čistý peptid, se spojí a vysuší se vymrazením.
Analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 32, se vyrobí sloučeniny, které jsou uvedeny v příkladech 33 až 35.
Příklad 33
H-D-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-NH-(CH2)2-NH2 Hmotové spektrum (FAB): 1208 (M+H).
Příklad 34
HOOC-(CH2)2-CO-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-NH-(CH2)4-NH2 Hmotové spektrum (FAB): 1152 (M+H).
Příklad 35
HOOC-(CH2)2-CO-(D)-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-NH-(CH2)4-NH2 Hmotové spektrum (FAB): 1308 (M+H).
Peptidy, popsané v příkladech 36 až 161, se syntetizují metodou, popsanou v příkladu 1.
Příklad 36
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-Gly-(D)-Tic-Pro-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1307 (M+H).
Příklad 37
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-G ly-Th ia-Ser-Gly-(D)-T ic-Pro-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1307 (M+H).
-17CZ 282384 B6
Příklad 38
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D>-Tic-Pro-Phe-OH Hmotové spektrum (FAB): 1241 (M+H).
Příklad 39
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-p-Ala-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1361 (M+H).
Příklad 40
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-3-Ala-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1361 (M+H).
Příklad 41
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Pro-Phe-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1397 (M+H).
Příklad 42
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Pro-Phe-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1397 (M+H).
Příklad 43
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Gly-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1260 (M+H).
Příklad 44
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Gly-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1260 (M+H).
Příklad 45
H-(D)-Arg-(D)-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1290 (M+H).
Příklad 46
H-(D)-Arg-(D)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1290 (M+H).
- 18CZ 282384 B6
Příklad 47
H-(D}-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D}-Tic-Tic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1312 (M+H).
Příklad 48
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Tic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1312 (M+H).
Příklad 49
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1274 (M+H).
Příklad 50
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1203 (M+H).
Příklad 51
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Aoc-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1274 (M+H).
Příklad 52
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-P-Ala-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1274 (M+H).
Příklad 53
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-[3-Ala-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1274 (M+H).
Příklad 54
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Asp-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1252 (M+H).
Příklad 55
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Asp-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1252 (M+H).
- 19CZ 282384 B6
Příklad 56
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Trp-Ser-(D}-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1323,7 (M+H).
Příklad 57
H-(D)-Tyr-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1297,7 (M+H).
Příklad 58
H-{D}-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-(D)-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1304,6 (M+H).
Příklad 59
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hy p-Gly-Th i a-Ser-(D)-T ic-O ic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1304,6 (M+H).
Příklad 60
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1289 (M+H).
Příklad 61
H-(D)-Arg-Lys-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1262 (M+H).
Příklad 62
H-(D)-Arg-Lys-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1276 (M+H).
Příklad 63
H-(D)-Arg-Lys-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1260 (M+H).
Příklad 64
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1298 (M+H).
-20CZ 282384 B6
Příklad 65
H-(D>-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1298 (M+H).
Příklad 66
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1282 (M+H).
Příklad 67
H-(D)-Arg-Arg(N02)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1329,7 (M+H).
Příklad 68
H-(D)-Arg-Arg(NO2)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1343 (M+H).
Příklad 69
H-(D)-Arg-Arg(NO2)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1327 (M+H).
Příklad 70
H-(D)-Arg-Arg(NO2)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-0ic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1333 (M+H).
Příklad 71
H-(D)-Arg-Arg(N O2)-Pro-Hyp-Gly-Th ia-Ser-(D)-T ic-0 ic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1349 (M+H).
Příklad 72
H-Arg(T os)-Pro-Hyp-G ly-Th ia-Ser-D-T ic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1302 (M+H).
Příklad 73
H-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1142 (M+H).
-21 CZ 282384 B6
Příklad 74
H—Lys(-CO-NH-C6H5)-Pro-Hyp-Gly-Phe—Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1233 (M+H).
Příklad 75
H-Arg(T os)-Pro-Hyp-G ly-Phe-Ser-D-T ic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1296 (M+H).
Příklad 76
H-Lys(nikotinoyl)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1219 (M+H).
Příklad 77
H-Arg(T os)-Pro-Hyp-G ly-Phe-Ser-D-T ic-Aoc-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1282 (M+H).
Příklad 78
Ac-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1324 (M+H).
Příklad 79
H-D-Arg-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1438 (M+H).
Příklad 80
H-Arg(Tos)-Hyp-Pro-<jly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1302 (M+H).
Příklad 81
H-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1142 (M+H).
Příklad 82
H-Lys(-CO-NH-C6H5)-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1233 (M+H).
-22CZ 282384 B6
Příklad 83
H-Arg(Tos)-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1296 (M+H).
Příklad 84
H-Lys(nikotinoyl)-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1219 (M+H).
Příklad 85
H-Arg(Tos)-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1282 (M+H).
Příklad 86
Ac-Arg(Tos)-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1324 (M+H).
Příklad 87
H-D-Arg-Arg(T os)-Hyp-Pro-GIy-Phe-Ser-D-T ic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1438 (M+H).
Příklad 88
H-Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1286 (M+H).
Příklad 89
H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1126 (M+H).
Příklad 90
H-Lys(-CO-NH-C6H5)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1217 (M+H).
Příklad 91
H-Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1280 (M+H).
-23CZ 282384 B6
Příklad 92
H-Lys(nikotinoyl)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1203 (M+H).
Příklad 93
H-Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1266 (M+H).
Příklad 94
Ac-Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1308 (M+H).
Příklad 95
H-D-Arg-Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1422 (M+H).
Příklad 96
H-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1148 (M+H).
Příklad 97
H-Lys(-CO-NH-C6H5)-Pro-Hyi>-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1239 (M+H).
Příklad 98
H-Lys(nikotinoyl)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1225 (M+H).
Příklad 99
H-Arg(Tos)-Pro-Hy p-G ly-Th ia-Ser-D-T ic-Aoc-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1288 (M+H).
Příklad 100
Ac-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1330 (M+H).
-24CZ 282384 B6
Příklad 101
H-D-Arg-Arg(T os)-Pro-Hyp-G ly-Thia-Ser~D-T ic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1444 (M+H).
Příklad 102
H-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1148 (M+H).
Příklad 103
H-Lys(-CO-NH-C6H5)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-I>-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1239 (M+H).
Příklad 104
H-Lys(nikotinoyl)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-I>-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1225 (M+H).
Příklad 105
H-Arg(Tos)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1288 (M+H).
Příklad 106
Ac-Arg(T os)-H yp-Pro-G ly-Th ia-Ser-D-T ic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1330 (M+H).
Příklad 107
H-D-Arg-Arg(T os)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-D-T ic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1440 (M+H).
Příklad 108
H-Lys(-CO-NH-C6H5)-PrQ-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1225 (M+H).
Příklad 109
H-Lys(nikotinoyl)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1209 (M+H).
-25CZ 282384 B6
Příklad 110
H-Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1272 (M+H).
Příklad 111
Ac-Arg(T os)-Pro-Pro-G ly-Th ia-Ser-D-T ic-Aoc-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1314 (M+H).
Příklad 112
H-D-Arg-Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1428 (M+H).
Příklad 113
H-D-Arg-Lys(nikotinoyl)-Pro-Pro—Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1365 (M+H).
Příklad 114
H-D-Arg-Lys(-CO-NH-C6H5)-Pro-Pro-Gly-Thía-Ser-D-Tíc-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1379 (M+H).
Příklad 115
H-D-Arg-Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1442 (M+H).
Příklad 116
H-Lys-Lys-(nikotinoyl)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1337 (M+H).
Příklad 117
H-Lys-Lys(-CO-NH-C6Hs)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1351 (M+H).
Příklad 118
H-Lys-Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1414 (M+H).
-26CZ 282384 B6
Příklad 119
H-D-Arg-Lys(nikotinoyl)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1381 (M+H).
Příklad 120
H-D-Arg-Lys-íCO-NH-CéHsj-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1395 (M+H).
Příklad 121
H-D-Arg-Arg(T os)-Pro-Hyp-<jly-Thia-Ser-D-T ic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1458 (M+H).
Příklad 122
H-Lys-Lys(-CO-NH-C6H5)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1367 (M+H).
Příklad 123
H-Lys-Lys(nikotinoyl)-Pro—Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1353 (M+H).
Příklad 124
H-Lys-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1430 (M+H).
Příklad 125
H-D-Arg-Lys(nikotinoyl)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1359 (M+H).
Příklad 126
H-D-Arg-Lys(-CO-NH-C6H5)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1373 (M+H).
Příklad 127
H-D-Arg-Arg(T o s)-Pro-Pro-G ly-Phe-Ser-D-T ic-O ic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1436 (M+H).
-27CZ 282384 B6
Příklad 128
H-Lys-Lys(nikotinoyl)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1331 (M+H).
Příklad 129
H-Lys-Lys(-CO-NH-C6Hj)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-E>-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1345 (M+H).
Příklad 130
H-Lys-Arg(Tos)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1408 (M+H).
Příklad 131
H-D-Arg-Lys(nikotinoyl)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-E)-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1375 (M+H).
Příklad 132
H-D-Arg-Lys(-CO-NH-C6H5)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1389 (M+H).
Příklad 133
H-D-Arg-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1452 (M+H).
Příklad 134
H-Lys-Lys(nikotinoyl)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1347 (M+H).
Příklad 135
H-Lys-Lys(-CO-NH-C6H5)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-E>-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1361 (M+H).
Příklad 136
H-Lys-Arg(T os)-Pro-Hyp-G ly-Phe-Ser-D-T ic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1424 (M+H).
-28CZ 282384 B6
Příklad 137
H-D-Arg-Om(nikotinoyl)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-I>-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1351 (M+H).
Příklad 138
H-D-Arg-Om(-CO-NH-C6H5)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1428 (M+H).
Příklad 139
H-Lys-Om(nikotinoyl)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1323 (M+H).
Příklad 140
H-Lys-Om(-CO-NH-C6Hs)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1337 (M+H).
Příklad 141
H-D-Arg-Om(nikotinoyl)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-I>-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1367 (M+H).
Příklad 142
H-D-Arg-Om(-CO-NH-C6H5 )-Pro-Hyp-G ly-Thia-Ser-D-T ic-O ic- Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1381 (M+H).
Příklad 143
H-Lys-Om(nikotinoyl)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1339 (M+H).
Příklad 144
H-Lys-Om(-CO-NH-C6H5)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1353 (M+H).
Příklad 145
H-D-Arg-Om(nikotinoyl)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-I>-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1345 (M+H).
-29CZ 282384 B6
Příklad 146
H-D-Arg-Omí-CO-NH-CéHsJ-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1359 (M+H).
Příklad 147
H-Lys-Om(nikotinoyl)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1317 (M+H).
Příklad 148
H-Lys-Om(-CO-NH-C6H5)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1331 (M+H).
Příklad 149
H-D-Arg-Om(nikotinoyl)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1361 (M+H).
Příklad 150
H-D-Arg-Om(CO-NH-C6H5)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1375 (M+H).
Příklad 151
H-Lys-Om(nikotinoyl)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser“D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1333 (M+H).
Příklad 152
H-Lys-Om(-CO-NH-C6H5)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1347 (M+H).
Příklad 153
H-Lys-Lys-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1218 (M+H).
Příklad 154
H-Lys-Lys-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1234 (M+H).
-30CZ 282384 B6
Příklad 155
H-Lys-Lys-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1234 (M+H).
Příklad 156
H-Lys-Lys-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1212 (M+H).
Příklad 157
H-Lys-Lys-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1228 (M+H).
Příklad 158
H-Lys-Lys-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1232 (M+H).
Příklad 159
H-Lys-Lys-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1248 (M+H).
Příklad 160
H-Lys-Lys-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1226 (M+H).
Příklad 161
H-Lys-Lys-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1242 (M+H).
Sloučeniny, uvedené v příkladech 162 až 164, se připravují analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 32 za použití pryskyřice, popsané v EP-A 322348, s následující strukturou:
-31CZ 282384 B6
CIL
CIL
C=O
NH i
CIL (polystyren)
Příklad 162
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-NH2 Hmotové spektrum (FAB): 1283 (M+H).
Příklad 163
H-D-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-NH2 Hmotové spektrum (FAB): 1283 (M+H).
Příklad 164
H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-NH2 Hmotové spektrum (FAB): 1267 (M+H).
Peptidy z příkladů 165 až 194 je rovněž možno získat způsobem podle příkladu 1.
Příklad 165
H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1267 (M+H).
Příklad 166
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1284 (M+H).
-32CZ 282384 B6
Příklad 167
H-D-Arg-Lys(Z)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1390,7 (M+H).
Příklad 168
H-D-Arg-Lys-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1256,7 (M+H).
Příklad 169
H-D-Arg-Ser(Rha)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1361 (M+H).
Příklad 170
H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-D-Ser(Rha)-OH Hmotové spektrum (FAB): 1345 (M+H).
Příklad 171
H-D-Arg-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg(Mtr)-OH Hmotové spektrum (FAB): 1650,7 (M+H).
Příklad 172
H-D-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-D-Aoc-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1290 (M+H).
Příklad 173
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-D-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1304,7 (M+H).
Příklad 174
H-D-Arg-Arg-APro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1302,7 (M+H).
Příklad 175
H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1304,7 (M+H).
-33CZ 282384 B6
Příklad 176
4-hydroxyfenylpropionyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1452,7 (M+H).
Příklad 177
H-D-Arg-D-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1304,7 (M+H).
Příklad 178
H-D-Arg-Arg-D-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1304,6 (M+H).
Příklad 179
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D—Tic-Oic-D-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1304,9 (M+H).
Příklad 180
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-D-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1304,8 (M+H).
Příklad 181
H-D-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1148 (M+H).
Příklad 182
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Fhia-Ser-D-Tic-Oic-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1147 (M+H).
Příklad 183
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-D-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1304,7 (M+H).
Příklad 184
Ac-D-Arg-Arg-Pro-Hy p-G ly-Zh ia-Ser-D-T ic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1346,9 (M+H).
-34CZ 282384 B6
Příklad 185
H-D-Arg-Arg(Mtr)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-I>-Tic-Pro-Phe-OH 5 Hmotové spektrum (FAB): 1454,9 (M+H).
Příklad 186 io H-D-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-D-Tic-D,L-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1274 (M+H).
Příklad 187
H-D-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-|3-Ala-D-Tic-Aoc-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1354,6 (M+H).
Příklad 188
H-D-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1142,5 (M+H).
Příklad 189 (4-benzoyl)fenoxyacetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1542,6 (M+H).
Příklad 190
H-((4-benzoyl)benzoyl)-Lys-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 35 Hmotové spektrum (FAB): 1640,9 (M+H).
Příklad 191
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Cys-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1320,7 (M+H).
Příklad 192
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-(3aR,7aS)Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (FAB): 1304,7 (M+H).
Příklad 193
H-D-Arg-Arg-Pro-Hy p-Gly-Th ia-Ser-D-Tic-(3 aS,7 aR)Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (FAB): 1304,7 (M+H).
-35CZ 282384 B6
Příklad 194
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-NH2 Hmotové spektrum (FAB): 1147,6 (M+H).
Příklad 195
H-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-OH
Peptid z příkladu 195 se získává způsobem podle příkladu 1, avšak od pryskyřice se odštěpí následujícím způsobem:
Pryskyřice s navázaným peptidem se nechá 10 minut bobtnat ve směsi m-kresolu a dichlormethanu v poměru 1:2, užije se přibližně 2 ml směsi na 1 g pryskyřice a pak se přidá přibližně 10 ml kyseliny trifluoroctové na 1 g pryskyřice a za míchání ještě 0,8 ml trimethylsilylbromidu na 1 g pryskyřice. Směs se nechá reagovat ještě 1,5 hodiny, pak se zfiltruje při použití skleněné nuče a ledové směsi methyletheru a terc.butyletheru. Vysrážený surový peptid se odfiltruje, promyje se tímtéž rozpouštědlem a odfiltruje se za odsávání do sucha. Pak se surový peptid rozpustí ve vodě, vodný roztok se extrahuje ethylacetátem a přidá se iontoměnič IRA 93 v acetátové formě. Pak se iontoměnič odfiltruje za odsávání a promyje se malým množstvím vody. Filtrát se lyofilizuje a získaný acetát surového peptidů se chromatografuje na sloupci s náplní Sephadex LH 20 při použití 10 % kyseliny octové. Frakce surového peptidů se spojí a lyofilizuje.
Hmotové spektrum FAB: 992,6 (M+H).
Hodnoty IC50, vypočtené z křivek, vyjadřujících závislost účinku na dávce pro různé peptidy podle vynálezu, jsou uvedeny v následující tabulce 2:
Tabulka 2 sloučenina z příkladu
IC50 (mol)
4,6x10'6
2.1 x 10·6
1.2 x 10's
2.4 x 10’5
2.5 x 10'7
3.7 x 10'5 1,9 x 10'7
4.6 x 10'5 6,0 x 10'5
3.4 x 10’8
4.8 x 10'7
1,1 x 10'8
2.5 x 10‘5
3.7 x 10'7 6,0 x 10’5
1.7 x IQ·6
-36CZ 282384 B6
159
162
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
188
189
190
191
192
193
194
3,9 x ΙΟ'7
4.8 x ΙΟ'7
1.7 χ ΙΟ-7
9.5 χ ΙΟ’8
8.9 χ ΙΟ-6 8,0 χ ΙΟ’7
6.2 χ ΙΟ’8
2.6 χ ΙΟ'5
5.4 χ ΙΟ’9
4.2 χ ΙΟ’9
6.8 χ ΙΟ’9 6,4x10’8
1.8 χ ΙΟ'8 3,0 χ ΙΟ8
4.8 χ ΙΟ’8 3,0 χ ΙΟ'8
3.2 χ ΙΟ’7 7,0 χ ΙΟ’8
2.5 χ ΙΟ’7
3.5 χ ΙΟ'8
7.8 χ ΙΟ8
7.2 χ ΙΟ’7 3,0 χ ΙΟ’8
4.6 χ ΙΟ'8
2.8 χ W7
3.2 χ 10‘7 2,0 χ ΙΟ'7
6.8 χ ΙΟ6 5,0 χ ΙΟ’5
1.8 χ W6
2.6 χ ΙΟ’5
1.3 χΙΟ'8
1.7 χ ΙΟ’8
3.6 χ ΙΟ’8
1.1 χ ΙΟ’7
1.3 χ ΙΟ*7
1.8 χ 10‘7
1.8 χ ΙΟ'7
2.4 χ ΙΟ'7
2.9 χ ΙΟ'7 8,0 χ ΙΟ·6
2.3 χ ΙΟ'8
4.4 χ ΙΟ·6
3.2 χ ΙΟ’7
3.4 χ ΙΟ’7
1.6 χ ΙΟ'8
6.6 χ ΙΟ'9
1.2 χ ΙΟ'8
1.5 χ ΙΟ'7
8.9 χ ΙΟ'8
4.2 χ ΙΟ’8
-37CZ 282384 B6
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY (I),1. Peptidy obecného vzorce IA-B -C -E-F -K-(D)-Tic -G-M-F'-I kdeA znamená atom vodíku, alkanoyl nebo alkoxykarbonyl vždy s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž v těchto zbytcích je popřípadě jeden z atomů vodíku nahrazen karboxylovou skupinou, nebo zbytek obecného vzorce ΠRl-N-CH-CO, I, (Π),R2 R3 kdeR1 a R2 znamenají atomy vodíku aR3 znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyfenylovým zbytkem, aminoskupinou nebo guanidinovou skupinou,B znamená bázickou aminokyselinu v konfiguraci L nebo D ze skupiny Arg, Lys a Om, popřípadě substituovanou v postranním řetězci substituenty ze skupiny Mtr, NO2, Tos, nikotinoyl nebo -CO-NH-CeHs,C znamená sloučeninu obecného vzorce IDaG'-G'-Gly kde G' znamenají nezávisle na sobě zbytek obecného vzorce IV- N-CH-COR4 Ř5 kde R4 a R5 tvoří společně s atomy, na něž jsou vázány, heterocyklický mono-, bi- nebo tricyklický kruhový systém se 2 až 15 atomy uhlíku,E znamená zbytek aromatické aminokyseliny ze skupiny Phe, Thia a Tyr, nebo Asp nebo Aoe,F znamená zbytek neutrální, kyselé nebo bázické, alifatické nebo aromatické aminokyseliny v konfiguraci L- nebo D- ze skupiny Ser, Thia, Gin, Trp, Asn a Opr, nebo přímou vazbu, (D)-Tic znamená zbytek vzorce V (Hla), (IV),-38CZ 282384 B6 (V), má tentýž význam jako G', nebo znamená přímou vazbu,F' znamená totéž co F nebo zbytek -NH-(CH2)n, kde n znamená celé číslo 2 až 8, nebo v případě, že G má odlišný význam od přímé vazby, může F' znamenat přímou vazbu, znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo skupinu -NHC2H5,K znamená zbytek -NH-(CH2)X-CO-, v němž x znamená číslo 1 až 4, nebo přímou vazbu,M má tentýž význam jako F, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 2. Peptidy podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterémA znamená atom vodíku, alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkanoyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkanoylové části, nebo zbytek obecného vzorce II, v němž R1 a R2 znamenají atomy vodíku a R3 znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaný p-hydroxyfenylovou skupinou, aminoskupinou nebo guanidinovou skupinou,C znamená sloučeninu obecného vzorce lila, v němž G' znamenají nezávisle na sobě zbytek vzorce IV a R4 a R5 tvoří s atomy, na něž jsou vázány, heterocyklický kruhový systém ze skupiny Pro, Hyp, Aoc, a Opr,G znamená stejně jako G' zbytek obecného vzorce IV, v němž R4 a R5 tvoří spolu s atomy, na něž jsou vázány, heterocyklický kruhový systém ze skupiny Pro, Aoc, Opr, Oic a Tic, nebo znamená přímou vazbu,F' znamená Arg v konfiguraci L- nebo D-, popřípadě substituovaný v postranním řetězci Mtr, nebo zbytek -NH-(CH2)4, nebo v případě, že G neznačí přímou vazbu, může F' znamenat přímou vazbu,I znamená hydroxyskupinu nebo aminoskupinu,K znamená zbytek -NH-(CH2)X-CO-, v němž x znamená 1 nebo 2, nebo znamená přímou vazbu,M znamená zbytek aromatické aminokyseliny ze skupiny Phe nebo Thia, popřípadě přímou vazbu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.-39CZ 282384 B6
- 3. Peptidy podle nároku 1, obecného vzorce I, kterými jsouH-(D>-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, nebo H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 4. Peptidy podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterémA znamená atom vodíku, karboxyalkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, nebo zbytek obecného vzorce II, v němž R1 a R2 znamenají atomy vodíku a R3 znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaný guanidinovou skupinou,B znamená bázickou aminokyselinu Arg v konfiguraci L nebo D, popřípadě substituovanou v postranním řetězci Mtr,C znamená sloučeninu obecného vzorce lila, v němž G' znamenají nezávisle na sobě zbytek obecného vzorce IV a R4 a R5 znamenají spolu s atomy, na něž jsou vázány, heterocyklický kruhový systém ze skupiny Pro, Hyp, Aoc a Opr,E znamená zbytek aromatické aminokyseliny Phe nebo Thia,F znamená zbytek neutrální, kyselé nebo bázické, alifatické nebo aromatické aminokyseliny v konfiguraci L- nebo D- ze skupiny Ser, Thia, Gin, Trp, Asn a Opr,G znamená stejně jako G' zbytek obecného vzorce IV, v němž R4 a R5 tvoří spolu s atomy, na něž jsou vázány, heterocyklický kruhový systém ze skupiny Pro, Aoc nebo Opr, nebo může znamenat přímou vazbu, aF' znamená Arg, popřípadě substituovaný v postranním řetězci Mtr, nebo zbytek -NH-(CH2)4, nebo v případě, že G neznačí přímou vazbu, může F' znamenat přímou vazbu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 5. Peptidy podle nároku 1, obecného vzorce I, kterými jsouH-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Aoc-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH, H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Asp-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH, neboH-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Asp-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.-40CZ 282384 B6
- 6. Způsoby výroby peptidů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že sea) uvede do reakce fragment svolnou C-terminální karboxylovou skupinou nebo jejím aktivovaným derivátem s odpovídajícím fragmentem s volnou N-terminální aminoskupinou, nebo seb) peptid buduje postupně, načež se ze sloučeniny, získané postupem a) nebo b) popřípadě odštěpí jedna nebo větší počet ochranných skupin, dočasně zavedených k ochraně jiných skupin a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svou fyziologicky přijatelnou sůl.
- 7. Peptidy vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 pro použití pro výrobu léčiv.
- 8. Peptidy vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 pro použití pro výrobu léčiv k léčení patologických stavů, zprostředkovávaných, způsobovaných nebo podporovaných bradykininem a peptidy, příbuznými bradykininu.
- 9. Farmaceutický prostředek, obsahující peptid vzorce I podle některého z nároků 1 až 5.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3839581 | 1988-11-24 | ||
| DE3916291 | 1989-05-19 | ||
| DE3918225 | 1989-06-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ490689A3 CZ490689A3 (en) | 1997-03-12 |
| CZ282384B6 true CZ282384B6 (cs) | 1997-07-16 |
Family
ID=27198531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS894906A CZ282384B6 (cs) | 1988-11-24 | 1989-08-21 | Peptidy antagonisující účinky bradykininu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0370453B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07121956B2 (cs) |
| KR (1) | KR0139632B1 (cs) |
| CN (1) | CN1035006C (cs) |
| AT (1) | ATE107318T1 (cs) |
| AU (1) | AU612054B2 (cs) |
| CA (1) | CA1340667C (cs) |
| CY (2) | CY2028A (cs) |
| CZ (1) | CZ282384B6 (cs) |
| DE (3) | DE3938751A1 (cs) |
| DK (1) | DK175344B1 (cs) |
| ES (1) | ES2057071T3 (cs) |
| FI (1) | FI94353C (cs) |
| HK (1) | HK1006716A1 (cs) |
| HU (2) | HU210566B (cs) |
| IE (1) | IE63490B1 (cs) |
| IL (1) | IL91298A (cs) |
| LU (1) | LU91499I2 (cs) |
| LV (1) | LV10720B (cs) |
| MX (1) | MX9203277A (cs) |
| NL (1) | NL300359I2 (cs) |
| NO (2) | NO177597C (cs) |
| NZ (1) | NZ230244A (cs) |
| PH (1) | PH31009A (cs) |
| PT (1) | PT91692B (cs) |
| SK (1) | SK490689A3 (cs) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4013270A1 (de) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | Hoechst Ag | Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| US5648333A (en) * | 1988-11-24 | 1997-07-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Peptides having bradykinin antagonist action |
| EP0502987B1 (en) * | 1989-12-08 | 1994-08-31 | Trustees Of Boston University | Acylated bradykinin antagonists and uses therefor |
| MX9100717A (es) * | 1990-08-24 | 1992-04-01 | Syntex Inc | Antagonistas de la bradiquinina |
| US5416191A (en) * | 1991-04-01 | 1995-05-16 | Cortech, Inc. | Bradykinin antagonists |
| US5843900A (en) * | 1991-04-01 | 1998-12-01 | Cortech, Inc. | Bradykinin antagonists |
| CA2106762C (en) * | 1991-04-19 | 2000-10-10 | Donald J. Kyle | Bradykinin antagonist peptides |
| ES2123556T3 (es) | 1991-04-19 | 1999-01-16 | Scios Nova Inc | Peptidos de tipo bradiquinina. |
| US6770741B1 (en) | 1991-04-19 | 2004-08-03 | Scios Inc. | Bradykinin antagonist peptides |
| HUT63060A (en) * | 1991-08-22 | 1993-07-28 | Hoechst Ag | Process for producing pharmaceutical compositions locally applicable on nose and eye, comprising bradykinin antagonists |
| US6117974A (en) * | 1991-10-02 | 2000-09-12 | Peptor Limited | Libraries of backbone-cyclized peptidomimetics |
| WO1993011789A1 (en) * | 1991-12-12 | 1993-06-24 | Scios Nova Inc. | Modified position (7) bradykinin antagonist peptides |
| TW199863B (cs) * | 1991-12-21 | 1993-02-11 | Hoechst Ag | |
| WO1993017701A1 (en) * | 1992-03-12 | 1993-09-16 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Endothelin receptor-binding peptides |
| TW258739B (cs) * | 1992-04-04 | 1995-10-01 | Hoechst Ag | |
| FR2692581B1 (fr) * | 1992-06-18 | 1994-08-19 | Adir | Nouveaux dérivés peptidiques à activité antagoniste de la bradykinine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5610142A (en) * | 1992-10-08 | 1997-03-11 | Scios Inc. | Bradykinin antagonist pseudopeptide derivatives of substituted 4-keto-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-3-alkanoic acids |
| US5541286A (en) * | 1992-10-08 | 1996-07-30 | Scios Nova Inc. | Bradykinin antagonist pseudopeptide derivatives of olefinic aminoalkanoic acids |
| US5521158A (en) * | 1992-10-08 | 1996-05-28 | Scios Nova Inc. | Pseudopeptide bradykinin receptor antagonists |
| US5686565A (en) * | 1992-10-08 | 1997-11-11 | Scios Inc. | Bradykinin antagonist pseudopeptide derivatives of aminoalkanoic acids and related olefins |
| IL107400A0 (en) * | 1992-11-10 | 1994-01-25 | Cortech Inc | Bradykinin antagonists |
| WO1994019372A1 (en) * | 1993-02-17 | 1994-09-01 | Scios Nova Inc. | Cyclic bradykinin antagonist peptides |
| US5817756A (en) * | 1993-09-09 | 1998-10-06 | Scios Inc. | Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists |
| DE4345062A1 (de) * | 1993-12-31 | 1995-07-13 | Hoechst Ag | Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Viruserkrankungen |
| DE69533704D1 (de) * | 1994-03-09 | 2004-12-02 | Cortech Inc | Bradykinin-antagonist peptide mit n-substituierten glycinen |
| IL109943A (en) | 1994-06-08 | 2006-08-01 | Develogen Israel Ltd | Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs |
| US6407059B1 (en) | 1994-06-08 | 2002-06-18 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs |
| WO1996039425A2 (en) * | 1995-06-05 | 1996-12-12 | Cortech, Inc. | Compounds having bradykinin antagonistic activity and mu-opioid agonistic activity |
| US5770687A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-23 | Peptor Limited | Comformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
| US6051554A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-18 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
| FR2737408B1 (fr) * | 1995-07-31 | 1997-09-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de bradykinine dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue |
| US5834431A (en) * | 1995-09-08 | 1998-11-10 | Cortech, Inc. | Des-Arg9 -BK antagonists |
| US5849863A (en) * | 1995-09-08 | 1998-12-15 | University Of Colorado | Cytolytic bradykinin antagonists |
| FR2739553B1 (fr) | 1995-10-06 | 1998-01-02 | Oreal | Utilisation d'antagonistes de la bradykinine pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute |
| US6841533B1 (en) | 1995-12-07 | 2005-01-11 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized interleukin-6 antagonists |
| DE19612067A1 (de) * | 1996-03-27 | 1997-10-02 | Hoechst Ag | Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronisch fibrogenetischen Lebererkrankungen und akuten Lebererkrankungen |
| US6355613B1 (en) | 1996-07-31 | 2002-03-12 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
| DE19642289A1 (de) | 1996-10-14 | 1998-04-16 | Hoechst Ag | Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prävention der Alzheimer'schen Krankheit |
| DE10304994A1 (de) * | 2003-02-07 | 2004-09-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Die Verwendung von Antagonisten des Bradykinin-B2 Rezeptors zur Behandlung von Osteoarthrose |
| CN102532267B (zh) * | 2012-02-09 | 2014-06-18 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种艾替班特的制备方法 |
| CN104043101B (zh) * | 2014-05-23 | 2016-04-20 | 杭州阿德莱诺泰制药技术有限公司 | 一种艾替班特注射用组合物及其制备方法和制剂 |
| KR102099509B1 (ko) | 2018-07-27 | 2020-04-09 | 강경순 | 과수용 받침지주 |
| CN111944016B (zh) * | 2020-08-25 | 2022-04-29 | 台州吉诺生物科技有限公司 | 一种醋酸艾替班特的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3044236A1 (de) * | 1980-11-25 | 1982-06-16 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| DE3227055A1 (de) * | 1982-07-20 | 1984-01-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung |
| FR2575753B1 (fr) * | 1985-01-07 | 1987-02-20 | Adir | Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US4693993A (en) * | 1985-06-13 | 1987-09-15 | Stewart John M | Bradykinin antagonist peptides |
-
1989
- 1989-08-03 IE IE252289A patent/IE63490B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-04 DK DK198903840A patent/DK175344B1/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-08-08 NO NO893193A patent/NO177597C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-08-08 FI FI893738A patent/FI94353C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-08-08 NZ NZ230244A patent/NZ230244A/en unknown
- 1989-08-09 AU AU39431/89A patent/AU612054B2/en not_active Expired
- 1989-08-09 CA CA000607853A patent/CA1340667C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 IL IL9129889A patent/IL91298A/en unknown
- 1989-08-21 CZ CS894906A patent/CZ282384B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-08-21 SK SK4906-89A patent/SK490689A3/sk unknown
- 1989-08-23 HU HU894323A patent/HU210566B/hu unknown
- 1989-08-28 JP JP1218758A patent/JPH07121956B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-11 CN CN89107065A patent/CN1035006C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-11 PT PT91692A patent/PT91692B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-11 KR KR1019890013102A patent/KR0139632B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 DE DE3938751A patent/DE3938751A1/de not_active Withdrawn
- 1989-11-21 EP EP89121498A patent/EP0370453B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 DE DE122008000066C patent/DE122008000066I2/de active Active
- 1989-11-21 AT AT89121498T patent/ATE107318T1/de active
- 1989-11-21 ES ES89121498T patent/ES2057071T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 DE DE58907889T patent/DE58907889D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-30 PH PH40920A patent/PH31009A/en unknown
-
1992
- 1992-06-24 MX MX9203277A patent/MX9203277A/es active IP Right Grant
- 1992-12-23 LV LVP-92-701A patent/LV10720B/en unknown
-
1995
- 1995-01-20 HU HU95P/P00069P patent/HU210712A9/hu active Protection Beyond IP Right Term
-
1998
- 1998-02-20 CY CY202898A patent/CY2028A/xx unknown
- 1998-06-22 HK HK98105867A patent/HK1006716A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-09 NL NL300359C patent/NL300359I2/nl unknown
- 2008-10-30 NO NO2008016C patent/NO2008016I2/no unknown
- 2008-11-19 LU LU91499C patent/LU91499I2/xx unknown
- 2008-12-30 CY CY200800022C patent/CY2008022I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282384B6 (cs) | Peptidy antagonisující účinky bradykininu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| EP0413277B1 (de) | Peptide mit bradykininantagonistischer Wirkung | |
| US5648333A (en) | Peptides having bradykinin antagonist action | |
| US5597803A (en) | Bradykinin peptides with modifications at the N terminus | |
| JP2552402B2 (ja) | ブラジキニン拮抗作用を有するペプチド | |
| CN1034416Y (zh) | 有舒缓激肽拮抗作用的肽的制备方法 | |
| LT3872B (en) | Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them | |
| DD284030A5 (de) | Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20090821 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20140821 |