[go: up one dir, main page]

HU210343A9 - Novel 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine-, uridine and guanosine derivatives - Google Patents

Novel 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine-, uridine and guanosine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU210343A9
HU210343A9 HU94P/P00045P HU9402045P HU210343A9 HU 210343 A9 HU210343 A9 HU 210343A9 HU 9402045 P HU9402045 P HU 9402045P HU 210343 A9 HU210343 A9 HU 210343A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
deoxy
compound
formula
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
HU94P/P00045P
Other languages
English (en)
Inventor
James Ray Mccarthy
Donald Paul Matthews
Michael Louis Edwards
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HU210343A9 publication Critical patent/HU210343A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya új 2'-halogén-metilidén-, 2'-etenilidén- és 2'-etinil-citidin, -uridin és guanozinszármazékok, amelyek vírusellenes és daganatellenes szerként alkalmazhatók.
KözelebbróT, a találmány tárgya (I) általános képletű új 2'-halo-metilidén-származékok - ahol
V jelentése oxi-, metilén- vagy tiocsoport;
Xj és X2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogén-atom, azzal a feltétellel, hogy Xj és X2 közül legalább az egyik halogénatom;
B jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol Yj jelentése nitrogénatom, CH, CC1, CBr vagy CNH2 csoport,
Y2 és Y3 jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy CH csoport, Y4 jelentése hidrogénatom, 1^1 szénatomos alkil-, 1^1 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, Y5 jelentése aminocsoport vagy IM- szénatomos alkoxicsoport; és Z jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy NH2 csoport és gyógyászatilag elfogadható sóik.
A találmány további tárgyát képezik az (la) általános képletű új 2'-etenilidén-származékok, - ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1^1 szénatomos alkilcsoport; és
V és B jelentése a fent megadott és gyógyászatilag elfogadható sóik.
A találmány további tárgyát képezik az (Ib) általános képletű új 2'-etinil-származékok, - ahol Aj és A2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -C^CR csoport, azzal a feltétellel, hogy ha Aj jelentése hidrogénatom, akkor A2 jelentése -C^CR csoport, ha pedig Aj jelentése -C^CR csoport, akkor A2 jelentése hidrogénatom;
V, R és B jelentése a fent megadott és gyógyászatilag elfogadható sóik.
A találmány további tárgyát képezik a (VI) általános képletű új 2'-arilszulfonil-metilidén-származékok, ahol
Ar jelentése 6-12 szénatomos arilcsoport;
XHALjelentése halogénatom; és
V és B jelentése a fent megadott. A (VI) általános képletű vegyületek intermedierként felhasználhatók az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Xj és X2 jelentése hidrogénatom.
A találmány további tárgya eljárás daganatos betegségben szenvedő páciens kezelésére vagy ilyen páciens esetén a daganat növekedésének gátlására, ami abból áll, hogy egy (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületből daganat ellen terápiásán hatásos dózist adunk be.
A találmány további tárgya eljárás vírusfertőzésben szenvedő páciens kezelésére vagy ilyen páciens esetén a vírusfertőzés legyőzésére, ami abból áll, hogy (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületbóT vírusokkal szemben terápiásán hatásos dózist adunk be.
A leírásban használt „halogén” vagy „haló” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A „nitrogénatomot” kifejezés olyan három vegyértékű nitrogénatomot jelent, amely két csoporthoz kapcsolódik.
Az „1—4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés 1-4 szénatomot tartalmazó, telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén csoportot, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tercier-butil-, stb. csoportot jelent.
A „6-12 szénatomos aril-csoport” kifejezés körülbelül 6- körülbelül 12 szénatomos aromás szénhidrogén csoportot, így fenil-, naftil-, vagy feni 1(1 —4 szénatomosjalkil-csoportot jelent, amely, csoportok adott esetben 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel, nevezetesen 1^1 szénatomos alkil-csoporttal, halogénatommal szubsztituált 1^1 szénatomos alkil-csoporttal, halogénatommal vagy 1^1 szénatomos alkoxi-csoporttal lehetnek szubsztituálva.
A „fenil( 1—4 szénatomos)alkil-csoport” kifejezés Iszénatomos alkil-csoporttal szubsztituált fenil-csoportot, így fenil-metil és fenetil-csoportot jelent. A „halogénatommal szubsztituált IM- szénatomos alkil-csoport” kifejezés 1-3 halogénatommal, így fluor- és klóratommal szubsztituált 1^1 szénatomos alkil-csoportot jelent. Az „1^1 szénatomos alkoxi” kifejezés oxi-csoportot viselő 1^1 szénatomos alkil-csoportot, így metoxi-, etoxi-, propoxi-, stb. csoportot jelent.
Az (I), (la) vagy (Ib) általános képletű 2'-halo-metilidén-, 2'-etilidén- és 2'etinil-származékokat az irodalomban jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az Xj és X2 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szintézisének egy általános útját ismerteti az A reakcióvázlat. A reakcióvázlatban minden szubsztituens jelentése - hacsak nincs más jelzés - az előzőekben megadott. Emellett a „O” jelzés fenil-csoportot jelent; az „XHAL” jelzés halogénatomot jelent, az „LP-” jelzés egy foszfor-ilid-csoportot jelent (például egy difluor-metilidén-foszfonát-ilidet, amelynek képlete (O)2P(O) = C(F)2) lehet, ily módon jelölhetünk a következőképpen: LP = C(F)2).
A reakcióvázlat
LP = C(XHAL) (XHal) (II)-> (III)-> (IV)
a) reakciólépés b) reakciólépés
Az a) reakciólépésben a (II) általános képletű keton származékot, például 4-etoxi-l-[3,5-O-tetraizopropildisziloxán-l,3-diil)-3-O-eritro-pentofurán-2-keto-ozil]2(lH)-pirimidont, egy Wittig típusú reakcióban valamilyen dihalo-metilidén-foszfor-iliddel reagáltatunk a megfelelő (III) általános képletű dihalo-metilidén-szubsztituált származék, például 4-etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropildisziloxán-l,3-diil)-3-D-eritro-pentofurán-2-difluor-metilidén-ozil]-2(lH)-pirimidon keletkezése közben.
Foszfor-ilideket az irodalomban ismert módszerekkel, például J. March („Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”) McGraw-Hill Book Company 702-10 (1968) módszerével állíthatunk elő. Például egy foszfor vagy foszfonát származékot valamilyen megfelelő bázissal kezelünk. Sokféle bázis alkalmazható, így alkoxidok és szerves fémvegyületek, mint amilyen az alkil-lítium vagy lítium-dialkil-amid. Ha olyan (I) általános képletű vegyületet aka2
HU 210 343 A9 runk előállítani, ahol Xj és X2 jelentése egyaránt halogénatom, az a) reakciólépésben egy dihalo-metilidén foszfor-ilidet alkalmazunk.
A megfelelő' foszforánokat vagy foszfonátokat úgy állíthatjuk elő, hogy foszfineket, foszfin-oxidokat, így trialkil-foszfint, triaril-foszfint (ideértve a trifenil-foszfint is) és diaril-foszfin-oxidot (beleértve a difenil-foszfin-oxidot) adunk a megfelelő di- vagy tri-halo-metán származékhoz. A megfelelő foszforánt vagy foszfonátot bázisos kezeléssel alakítjuk át a megfelelő foszforiliddé. Azt úgy hajthatjuk végre, hogy a foszforán vagy foszfonát előállítását valamilyen megfelelő bázis jelenlétében végezzük. Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol Xj és X2 jelentése halogénatom, a megfelelő (II) általános képletű ketont egy dihalo-metilidén-foszfor-iliddel reagáltatjuk: ez utóbbit úgy állíthatjuk elő, hogy egy foszfint vagy foszfin-oxidot trihalo-metánnal reagáltatunk bázis jelenlétében.
Még közelebbről, ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol Xj és X2 jelentése fluoratom, a megfelelő (II) általános képletű ketont egy difluor-metilidén-foszfor-iliddel reagáltatjuk. Az ilid vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy foszfint vagy foszfin-oxidot (így difenil-foszfin-oxidot) difluor-halometánnal (így difluor-klór-metánnal reagáltatjuk valamilyen bázis, egy butillítium jelenlétében.
A b) reakciólépésben a (III) általános képletű vegyület tetraizopropil-disziloxán védőcsoportját valamilyen ismert módszerrel eltávolítjuk a (IV) általános képletű dihalo-metilidén származék keletkezése közben. A tetraizopropil-disziloxán védőcsoportot úgy távolíthatjuk el, hogy a (III) vegyületet egy fluorid anionnal vagy savval reagáltatjuk. Például alkalmazhatunk tetrabutil-ammónium-fluoridot, híg ecetsavat vagy híg sósavat, a kívánt termék bomlása nélkül csak a védő csoport eltávolítása történik meg.
Ha az a) reakciólépésben (II) általános képletű kiindulási anyagként 4-alkoxi-szubsztituált pirimidont, így 4-etoxi-szubsztituált-pirimidont alkalmazunk, a pirimidon bázis 4-alkoxi-csoportját a b) reakciólépésben 4keto-csoporttá alakíthatjuk a megfelelő (IV) általános képletű uridin vagy timidin származék keletkezése közben, vagy 4-amino-csoporttá alakítjuk, a megfelelő (IV) általános képletű vegyület citidin származék keletkezése közepette. Ezeket a reakciókat ismert, a szakember számára kézenfekvő módszerekkel hajthatjuk végre. Például, ha uridin vagy timidin származékot kívánunk előállítani, a (IV) általános képletű 4-etoxidihalo-metilidén-származékot egy bázissal, így nátrium-hidroxiddal kezeljük, ily módon a 4-etoxi-csoportot egy nukleofil helyettesítési/enolizációs reakcióban 4-keto-csoporttá alakítjuk. Ha citidin származék előállítása a cél, a (IV) általános képletű 4-etoxi-dihalo-metilidén származékot metanolos ammóniával reagáltathatjuk, ekkor bekövetkezik a 4-etoxi-csoportnak egy NH2-csoporttal való helyettesítése.
Az alábbi példák az A reakcióvázlat tipikus szintéziseit szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-citidin
a) reakciólépés: 4-etoxi-l-(3,4-O-tetraizopropil-disziloxán-l,3-dül)-f>-O-eritro-pentofurán-2-(difluormetilidén)ozil-2(lH)pirimidon
Difenil-difluor-metil-foszfint állítunk elő az alábbiak szerint, 25 g (124 mmol) difenil-fiszfin-oxid 600 ml tetrahidrofuránban készült -50 °C-ra hűtött oldatához 70 ml 1,8 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk és a reakcióelegyet 20 percig hagyjuk állni -50 °C-on. Feleslegben vett difluor-klór-metán oldatot adunk az elegyhez lassan és -50 °C-on 3 órán át keverjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml 1:1 térfogatarányú kloroform/víz elegyben újra feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluensként toluol/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A maradékot hexán/diklór-metán elegyből átkristályosítva megkapjuk a tisztított difenil-difluor-metil-foszfin-oxidot, melynek olvadáspontja 93-94 °C.
1,7 ml (12 mmol) diizopropil-amint 24 ml tetrahidrofuránban -20 °C-ra hűtünk kloroform/szárazjég fürdőn. Cseppenként n-butil-lítiumot (8,88 ml 1,35 mólos hexános oldat) adunk hozzá és az elegyet 20 percig keverjük, majd -70 °C-ra hűtjük aceton/szárazjég fürdőn. Ezt követően 3,02 g (12 mmol) difenil-difhtormetil-foszfin-oxidot adunk hozzá 12 ml tetrahidrofuránban, cseppenként, olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjék -65 °C fölé. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 5,12 g (10 mmol) 4-etoxi-l[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-2-keto-3-Deritro-pentofuranozil]-2(lH)-pirimidont adunk hozzá 20 ml tetrahidrofuránban, cseppenként. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük -70 °C-on, fokozatosan hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd 1/2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 500 ml etilacetátot adunk hozzá és a szerves fázist 100 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéles gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetát/hexán 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva: ilyen módon megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
b) reakciólépés: 2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-citidin
2,2 ml (2,2 mmol) 1,0 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldathoz 546 mg (1 mmol) 4etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-3-Deritro-pentofurán-2-(difluor-metilidén)ozil]-2(lH)-pirimidont adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezt követően ecetsavval semlegesítjük, gyors folyadékkromatográfiás szilikagélt adunk hozzá és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kloroform/etanol 9:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk, így 4-etoxi-l-[3-D-eritro-pentofurán-2-(difluor-metihdén)ozil]-2(lH)-pirimidont kapunk.
HU 210 343 A9
909 mg (3 mmol) 4-etoxi-l-[P-D-eritro-pentofurán-2-(difluor-metilidén)ozil]-2(lH)-pirimidon 10 ml, 0 °C-on telített metanolos ammóniában melegítjük egy lezárt edényben, 100 °C-on, 2 napig. Az oldat szárazra párolása után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Analóg módon a következei vegyületeket állíthatjuk még elő:
2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-5-metil-citidin
2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-5-hidroximetil-citidin
2'-dezoxi-2'-diklór-metibdén-citidin
2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-'tiocitidin (±)-(ip,3oc,4P)-l-(4-amino-2-hidroxi-pirimidin-6-il)-2difluor-metilidén-3-hidroxi-4-hidroximetil-ciklopentán
2. példa
2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-uridin
a) reakciólépés: 4-etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-1,3-diil )f>-D-eritro-pentofurán-2-(difluormetilidén)-ozil ]-2( lH)-pirimidon
A cím szerinti vegyületet az 1. példa a) reakciólépésében leírtak szerint állítjuk eló'.
b) reakciólépés: 2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-uridin
4-etoxi-l-[3-D-aritro-pentofurán-2(difluor-metilidén)ozil]-l(lH)-pirimidont állítunk elő az 1. példa b) reakciólépésében leírtak szerint.
608 mg (2 mmol) 4-etoxi-l-[3-D-aritro-pentofurán-2-(difluor-metilidén)ozil]-l(lH)-pirimidon 15 ml tetrahidrofuránban és 5 ml 1 N nátrium-hidroxidban készült oldatát szobahőmérsékleten 23 órán át keverjük, majd a keverést 60 °C-on 2 óra hosszat folytatjuk. Az oldatot Amberlite IRC-50 (H+ forma) gyantán semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük.
A szűrletet szárazra párolva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Hasonló módon eljárva, a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-timidin
2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-5-hidroximetil-uridin 2'-dezoxi-2'-diklór-metibdén-uridin 2'-clczoxi-2'-difl Lior-mcti I idé n-4'-tio-Liri cli n (±)-(13,3oc,43)-l-(2,4-dihidroxi-pirimidin-6-il)-2-difluor-metilidén-3-hidroxi-4-hidroximetil-ciklopentán
3. példa
2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-guanozin
a) reakciólépés: l-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán1,3-diil )f>-D-eritro-pentofurán-2-(difluor-metil idén)ozil] guanin
A cím szerinti vegyületet az 1. példa a) reakciólépése szerint eljárva 5,16 g (10 mmol) l-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-2-keto-3-D-eritro-pentofuranoziljguaninból kiindulva állítjuk elő.
b) reakciólépés: 2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-guanozin
A cím szerinti vegyületet az 1. példa b) reakciólépésében leírtak szerint eljárva 0,55 g (1 mmol) 9-[(3,5O-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil]-3-D-eritro-pentofurán-2-(difluor-metilidén)ozil]guaninból kiindulva.
Hasonló módon eljárva, a következő' vegyületeket állíthatjuk még elő:
2'-dezoxi-2'-diklór-metibdén-guanozin
2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-4'-tio-guanozin
Az olyan (I) általános képletű vegyületek egy általános szintézisútját ismerteti a B reakcióvázlat, ahol Xj és X2 egyikének jelentése hidrogénatom.
B reakcióvázlat
LP = C(XHAL)(SO2Ar) (II)->(V)->(VI)
a) reakciólépés b) reakciólépés
-> (VII)
c) reakciólépés
Az a) reakciólépésben a (II) általános képletű keton származékot, például 4-etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropildisziloxán-l,3-diil)-3-D-eritro-pentofurán-2-keto-ozil]2(lH)-pirimidont egy Wittig reakcióban foszfor-iliddel reagáltatjuk, az A reakcióvázlatban leírt módon. Ha olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Xi és X2 egyikének jelentése hidrogénatom, a (II) vegyületet valamilyen aril-szulfonil-halo-metilidén-foszfor-iliddel reagáltatjuk, az (V) általános képletű megfelelő 2-aril-szulfonil-halo-metilidén származék, így 2fenil-szulfonil-halo-metilidén-foszfor-ilieddel reagáltatjuk, az (V) általános képletű megfelelő 2-aril-szulfonil-halo-metilidén származék, így 2-fenil-szulfonil-halo-metilidén származék keletkezése közben.
A megfelelő aril-szulfonil-halo-metilidén-foszforilidet az irodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Például, ha olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása a cél, ahol Xj és X2 egyikének jelentése hidrogénatom, a megfelelő' (II) ketont valamilyen arilszulfonil-halo-metilidén-foszfor-iliddel reagáltatjuk, amelyet egy halo-foszfát (így dietil-klór-foszfát) és egy egy halo-metil-aril-szulfon valamilyen bázis (így lítium-diizopropil-amid) jelenlétében való reagáltatásával állítunk elő.
Közelebbről, ha olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Xj és X2 egyikének jelentése fluoratom, a másik jelentése pedig hidrogénatom, a megfelelő (II) képletű ketont valamilyen aril-szulfonilfluor-metilidén-foszfor-ilieddel reagáltathatjuk, amelyet úgy állítunk eló', hogy egy halo-foszfátot (így dietil-klór-foszfát) és egy egy halo-metil-aril-szulfon valamilyen bázis (így lítium-diizopropil-amid) jelenlétében való reagáltatásával állítunk eló'.
Közelebbről, ha olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Xj és X2 egyikének jelentése fluoratom, a másik jelentése pedig hidrogénatom, a megfelelő (II) képletű ketont valamilyen aril-szulfonilfluor-metilidén-foszfor-iliddel reagáltathatjuk, amelyet úgy állítunk elő, hogy halo-foszfátot (így dietil-klórfoszfátot) fluor-metil-aril-szulfonnal reagáltatunk bázis (így lítium-diizopropil-amid) jelenlétében.
A b) reakciólépésben az (V) általános képletű vegyület tetraizopropil-disziloxán védó'csoportját az A reakcióvázlat b) reakciólépésében ismertetettek szerint eltávolítjuk, a megfelelő (VI) általános képletű blokko4
HU 210 343 A9 latlan 2-aril-szulfonil-halo-metilidén-szubsztituált származék keletkezése közben.
A c) reakciólépésben a (VI) általános képletű vegyület aril-szulfonil-csoportját eltávolítjuk és hidrogénatommal helyettesítjük a megfelelő' (VII) általános képletű 2-halo-metilidén származék keletkezése közben. Ezt ismert módon hajthatjuk végre, így a (VI) vegyületet egy alumínium/higany amalgámmal vagy egy nátrium/higany-amalgámmal, vagy tributil-ón-hidrid/azo-bisz-izobutilnitrillel (AIBN) reagáltatjuk, benzolban forralva visszafolyató hűtő alatt, majd ezt követően savas kezelést végzünk.
A (VI) általános képletű 2-aril-szulfonil-halo-metilidén-szubsztituált származék új vegyület, amely intermedier az olyan (I) általános képletű vegyületek szintézisében, ahol Xj vagy X2 egyikének jelentése hidrogénatom. A (VI) általános képletű vegyületeken az „Ar” jelölés 6-12 szénatomos aril-csoportot jelent. Előnyös (Vl)-általános képletű vegyületek, ahol Ar fenilcsoportot jelent.
Amikor 4-alkoxi-szubsztituált pirimidont, így 4-etoxi-szubsztituált pirimidont alkalmazunk (II) általános képletű kiindulás anyagként az a) reakciólépésben, a pirimidon bázis 4-alkoxi-csoportját a c) reakciólépésben átalakíthatjuk 4-keto-csoporttá a (VII) általános képletű megfelelő uridin vagy timidin származék keletkezése közben, vagy átalakíthatjuk 4-amino-csoporttá, a (VII) általános képletű megfelelő citidin származék keletkezése közepette. A reakciókat ismert módon hajthatjuk végre, az Areakcióvázlatban ismertetett módon. Nyilvánvaló a szakember számára, hogy a B-reakcióvázlatban szereplő (VII) általános képletű 2'-halo-metilidén származékok két geometriai izomer (Z) és (E) izomer formában léteznek. Ezeket az izomereket az irodalomban jól ismert módszerekkel szétválasztjuk. Például, a geometriai izomereket oszlopkromatográfiával rezolválhatjuk, Dowex
1-X2 (OH- forma) gyanta alkalmazásával.
Az alábbi következő példák a B reakcióvázlat szintézisét illusztrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
4. példa (Z)- és (E)-2'-dezoxi-2'-dezoxi-2'-fluor-metilidéncitidin
a) reakciólépés: 4-etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-^-D-eritro-pentofurán-2-(2-fluor-2fenil-szulfonil-metilidén)ozil]-2( lH)-pirimidon
Diebl-fluor-metil-fenil-szulfonil-foszfonátot állítunk elő a következő módon: 500 mg (2,87 mmol) fluor-metil-fenil-szulfon 30 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához, amelyet körülbelül 60 °C-ra hűtünk, egy háromnyakú 100 ml-es, keverővei, argon bevezető szeleppel, hőmérővel és gumidugóval ellátott lombikban 500 mg (0,42 ml, 2,87 mmol) dietil-klór-foszfátot adunk fecskendőn keresztül. Ehhez az elegyhez 3,48 ml (5,74 mmol) 1,65 mólos ciklohexános lítiumdiizopropil-amid oldatot adunk fecskendőn keresztül és a dietil-fluor-metil-fenil-szulfonil-foszfonát képződést gáz-folyadék kromatográfiával (GLC) követjük.
A fenti dietil-fluor-metil-fenil-szulfonil-foszfonát oldathoz 732 mg (2 mmol) 4-etoxi-l-[(3,5-'-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-2-keto-3-D-eritro-pentofuranozil]-2-(lH)-pirimidon körülbelül 5 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk és egy éjszakán át hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni, argon atmoszférában. A reakcióelegyet egy telített, jéghideg ammónium-klorid oldatba öntjük és az elegyet háromszor 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk, eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet alkalmazva.
b) reakciólépés: 4-etoxi-l-[$-D-eritro-pentofiirán-2(2-fluor-2-fefil-szulfonil-metilidén )ozil ]-2( lH)-pirimidon
2,2 ml (2,2 ml) 1,0 M tetrahidrofurános terabutilammónium-fluorid-oldathoz 668 mg (1 mmol) 4-etoxil-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-3-D-aritropentofurán-2-(2-fluor-2-fenil-szulfonil-metilidén)ozil]2(lH)-pirimidont adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük, kromatográfiás szilikagélt adunk hozzá és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluensként 20/1 térfogatarányú kloroform/etanol elegyet alkalmazva.
c) reakciólépés: (Z)- és (E)-2'-dezoxi-2'-fluor-metilidén-citidin
854 mg (2 mmol) 4-etoxi-l-|(j-eritiO-pentofurán-2(2-fluor-2-fenil-szulfonil-metihdén)ozil]-2(lH)-pirimidon 100 ml 10%-os vizes tetrahidrofuránban készült oldatához nitrogén atmoszférában alumínium amalgámot adunk, amelyet 0,04 g alumíniumból 2%-os vizes higany-kloridban (HgCl2) állítjuk elő. Az elegyet keverjük, miközben visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk. Ezt követően az elegyet szűrjük és a tetrahidrofurán legnagyobb részét vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 3-szor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük a vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az anyagot vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon gyors folyadékkromatográfiával kezeljük, eluensként 9/1 térfogat arányú kloroform/etanol-elegyet alkalmazva, ilyen módon (Z) és (E)-4-etoxi-l-[3-D-eritro-pentofurán-2-(2-fluor-metilidén)ozil]-2(lH)-pirimidont kapunk, a geometriai izomerek keverékeként.
858 mg (3 mmol) (Z)- és (E)-4-etoxi-l-[3-D-eritropentofurán-2-(2-fluor-metihdén)ozil-]-2(lH)-pirimidon 10 ml, 0 °C-on telített metanolos ammóniában készült oldatát egy lezárt edényben 100 °C-on tartjuk 2 napon át. Az oldatot szárazra pároljuk és kromatográfiásan szétválasztjuk a (Z) és (E) izomereket, Dowex 1-X2 (OH- forma) gyantával töltött oszlopon, metanollal eluálva.
A 4. példában leírt módon eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(E) és (Z)-2'-dezoxi-2'-fluor-metihdén-5-metil-citidin (E) és (Z)-2'-dezoxi-2'-fluor-metibdén-5-hidroxi-metil-citidin
HU 210 343 A9 (E) és (Z)-2'-dezoxi-2'-klór-metilidén-citidin (E) és (Z)-2'-dezoxi-2'-fluor-metilidén-4'-tiocitidin (±-(13,3a43)-l-(4-armno-2-hidroxi-pirimidin-6-il)2(E) és (Z)-fluor metilidén-3-hidroxi-4-hidroxi-metilciklopentán.
5. példa (Z)- és (E)-2'-dezoxi-2'-fluor-metilidén-uridin
a) reakciólépés: 4-etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-$-D-eritro-pentofurán-2-(2-fluor-2fenil-szulfonil-metilidén)ozil]-2( lH)-pirimidon
A cím szerinti vegyületet a 4. példa a) reakciólépésében leírtak szerint állítjuk elő.
b) reakciólépés: 4-etoxi-l-[ft-D-eritro-pentofurán-2(2-fluor-2-fenil-szulfonil-metilidén )ozil ]-2( lH)-pirimidon
A cím szerinti vegyületet a 4. példa b) reakciólépésében leírtak szerint állítjuk elő.
c) reakciólépés: (Z)- és (E)-2'-dezoxi-2'-fluor-metilidén-uridin
4-Etoxi-l-[3-D-eritro-pentofurán-2-(2-fluor-metilidén)ozil]-2(lH)-pirimidont állítunk elő a 4. példa c) reakciólépésében ismertetettek szerint.
572 mg (2 mmol) 4-etoxi-l-[3-D-eritro-pentofurán-2-(fluor-metilidén)ozil]-2(lH)-pirimidon 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben 5 ml 1 N nátrium-hidroxid oldatot adunk szobahőmérsékleten, a keverést ezen a hőmérsékleten 23 óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet Amberlite IRC-50 (H+ forma) gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, s megkapjuk a cím szerinti vegyületet. A (Z) és (E) izomereket kromatográfiával választjuk el, Dowes 1-X2 (OH- forma) gyantával töltött oszlopon, eluensként 0,1 M ammónium-hidrogénkarbonát oldatot alkalmazunk.
Az 5. példában leírtak szerint a következő' vegyületeket állíthatjuk elő:
(E) és (Z)-2'-dezoxi-2'-fluor-metilidén-5-hidroxi-metil-uridin (E) és (Z)-2'-dezoxi-2'-fluor-metilidén-timidin (E) és (Z)-2'-dezoxi-2'-klór-metilidén-uridin (E) és (Z)-2'-dezoxi-2'-fluor-metilidén-4'-tiouridin.
6. példa (E) és (Z)-2'-dezoxi-2'-fluor-metilidén-guanozin
a) reakciólépés: 9-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxánl,3-diil)-$-D-eritro-pentofurán-2-(2-fluor-2-fenil-szulfonil-metilidén )ozil ]guanin
A cím szerinti vegyületet 5,16 g (10 mmol) 9-[(3,5O-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-2-keto-3-D-eritropentofuranoziljguaninból kiindulva, a 4. példa a) reakciólépésében leírtak szerint állítjuk elő.
b) reakciólépés: 9-[$-D-eritro-pentofurán-2-(2-fluor2-fenil-szulfonil-metilidén)ozil]guanin
A cím szerinti vegyületet 9-[(3,5-O-tetraizopropildisziloxán-l,3-diil)-3-D-eritro-pentofurán-2-(2-fluor2-fenil-szulfonil-metilidén)-ozil]guaninból kiindulva a 4. példa b) reakciólépésében ismertetettek szerint állítjuk elő.
c) reakciólépés: (Z)- és (E)-2'-dezoxi-2'-fluor-metilidén-guanozin
A cím szerinti vegyületet 9-[(3-D-eritro-pentofurán-2-(2-fluor-2-fenil-szulfonil-metilidén)ozil]guaninból kiindulva a 4. példa c) reakciólépésében ismertetettek szerint állítjuk elő.
A fentiek szerint eljárva, a következő' vegyületeket állíthatjuk elő:
(Z)- és (E)-2'-dezoxi-2'-klór-metilidén-guanozin (Z)- és (E)-2'-dezoxi-2'-fluor-metilidén-4'-tioguanozin (±)-( 1 β, 3α,4β)-1 -(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)2(E) és (Z)-fluor-metilidén-3-hidroxi-4-hidroxi-metilciklopentán.
Az (la) általános képletű vegyületek előállításának egy általános szintézisútját ismerteti a c) reakcióvázlat. Ez a szintézisút különösen az R helyén hidrogénatomot viselő (la) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazható eló'nyösen.
(II)->(VII)->(IX)->
a) reakciólépés b) reakciólépés
->(Ia)
c) reakciólépés
Az a) reakciólépésben a (II) keton-származékot, például 4-etoxi-l-(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-l,3diil)-3-D-eritro-pentofurán-2-keto-ozil)-2( 1 H)-pirimidont valamilyen RC^CMgBr általános képlettel jellemzett acetilénes Grignard reagenssel reagáltathatjuk a megfelelő (VIII) általános képletű 2-etinil-alkohol keletkezése közben. A (VIII) általános képletű vegyületet előállíthatjuk más, reakcióképes fémekbó'l készített szerves fémvegyületekbó'l is, így például RC=CLi általános képlettel jellemzett szerves fémvegyületekbó'l.
A megfelelő Grignard reagenst, vagy más szerves fémvegyület reagenst az irodalomból jól ismert eljárásokkal, például J. March („Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, McGraw-Hill Book Company, 684-88 és 697-98 (1960)] módszerével állíthatjuk elő. Például, egy acetilénes Grignard reagenst vagy egy alkil-szubsztituált acetilént úgy állíthatunk elő, hogy acetilént vagy valamilyen alkil-szubsztituált acetilént metil-magnézium-bromiddal reagáltatunk vízmentes körülmények között.
A (VIII) általános képletű 2-etinil-alkohol nyilvánvaló módon két diasztereomer izomer formában létezhetnek, azaz, egyik forma, ahol az etinil-csoport a furanozil gyűrűnek ugyanazon oldalán helyezkedik el, ahol a 3-hidroxil-csoport; másik forma, ahol az etinilcsoport a furanozil gyűrűnek azon oldalán helyezkedik el, ahol a purin vagy pirimidin csoport. Ha (II) általános képletű kiindulási anyagként 4-etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-1,3-diil)-3-D-eritro-pentofurán2-keto-ozil]-2(lH)-pirimidont alkalmazunk, a két diasztereomer izomer elnevezése: 4-etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-3-D-ribo-pentofurán-2(etinil)-ozil]-2(lH)-pirimidon és 4-etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-1,3-diil)-3-D-arabino-pentofurán-2-(etinil)ozil]-2(lH)-pirimidon.
HU 210 343 A9
A b) reakciólépésben, a (VIII) általános képletű 2-etinil-alkoholt redukáljuk a (IX) általános képletű 2-etilidén-származék keletkezése közben. Ezt a reakciót ismert módszerekkel, így a (VIII) 2-etinil-alkoholnak lítium-alumínium-hidriddel és alumínium-kloriddal való kezelésével hajthatjuk végre.
A c) reakciólépésben a (IX) vegyület tetraizopropildisziloxán védőcsoportját az A reakcióvázlat b) lépésében leírtak szerint távolítjuk el, a megfelelő blokkolatlan (la) általános képletű 2-etilidén-származék keletkezése közben.
Ha az a) reakciólépésben (II) kiindulási anyagként 4-alkoxi-szubsztituált pirimidont, így 4-etoxi-szubsztitált-pirimidont alkalmazunk, a pirimidon bázis 4-alkoxi-csoportját átalakíthatjuk a 4-keto-csoporttá, a megfelelő (la) általános képletű uridin vagy timidin származék keletkezése közben, vagy átalakíthatjuk 4-amino-csoporttá, a megfelelő (la) általános képletű citidin származék keletkezése közben. Ezeket a reakciókat ismert módon, az A reakcióvázlatban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az alábbi példák a C reakcióvázlat szerinti szintézist szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
7. példa
2-dezoxi-2'-etilidén-citidin
a) reakciólépés: 4-etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-1,3-diil)-$-D-(ribo- vagy arabino-) pentofurán-2-(etinil)ozil]-2( 1 H)pirimidin °C-on 750 ml tetrahidrofuránt acetilénnel telítünk és 51 ml (0,1 mól) 1,95 N metil-magnéziumbromidot adunk hozzá cseppenként, miközben acetilént is buborékoltatunk át az oldaton. A metil-magnézium-bromid beadásának befejezése után 20 perccel megállítjuk az acetilén átáramoltatást és 20 percen át argonnal mossuk át az oldatot. Ehhez az oldathoz 2,73 g (5 mmol) 20 ml tetrahidrofuránban oldott 4etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-3D-eritro-pentofurán-2-keto-ozil]-2(lH)-pirimidont adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre melegítjük és 16 órán át keverjük, majd 1600 ml etil-acetátot adunk hozzá és az elegyet 200 ml telített vizes ammónium-kloriddal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk, eluensként etilacetát/hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva.
b) reakciólépés: 4-etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-1,3-diil)-$-D-eritro-pentofurán-2-(etilidén)ozil]2( lH)-pirimidon mg (2 mmol) lítium-alumínium-hidrid és 132 mg (1 mmol) alumínium-klorid 4 ml vízmentes dietil-éterben készült, kevert és 0 °C-ra lehűtött oldatához 531 mg (1 mmol) 4-etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropil)-disziloxán-l,3-diil)-3-D-(ribo- vagy arabino)pentofurán-2-(etinil)ozil]2(lH)-pirimidon 2 ml vízmentes dietil-éterben készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a reakciót 10 ml 10%-os kálium-hidrogénszulfát hozzáadásával lefojtatjuk. A vizes fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldatot vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyors folyadékkormatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetát/hexán 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva.
c) reakciólépés: 2'-dezoxi-2'-etilidén-citidin
1,0 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldathoz (2,2 ml, 2,2 mmol) 4-etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-1,3-diil)-3-D-eritro-pentafurán2-(etenilidén)ozil]-2(lH)-pirimidont adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet ecetsavval semlegesítjük, majd szilikagélt adunk hozzá és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéles oszlopon gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk, eluensként kloroform/etanol 20:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva, ilyen módon 4-etoxi-1 - [β-D-eritro-pentofurán 2-(etenilidén)ozil]-2( 1H)pirimidont kapunk.
840 mg (3 mmol) 4-etoxi-Ι-ΙΧβ-D-eritro-pentoiurán-2-(etenilidén)ozil]-2(lH)-pirimidon 10 ml 0 °C-on telített metanolos ammóniában készült oldatát egy lezárt edényben 2 napon át 100 °C-ra melegítjük. Az oldatot ezután szárazra pároljuk és megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Analóg módon eljárva, a következő vegyületeket állíthatjuk elő
2'-dezoxi-2'-etenilidén-5-metil-citidin
2'-dezoxi-2'-etenilidén—5-hidroxi-metil-citidin
2'-dezoxi-2'-etenilidén-4'-tiocitidin (±)-( 1 β,3α,4β) l-(4-amino-2-hidroxi-pirimidin-6-il)-2etenilidén-3-hidroxi-4-hidroxi-metil-ciklopentán.
8. példa
2'-dezoxi-2'-etenilidén-uridin
a) reakciólépés: 4-etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-1.3-diil)-\s-l)-!ribo- vagy arabino-)pentofurán-2-(etinil)ozil]-2( lH)-pirimidon
A cím szerinti vegyületet a 7. példa a) reakciólépésében ismertettek szerint állítjuk elő.
b) reakciólépés: 4-etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-fi-D-eritro-pentofurán-2-( etenilidén )-ozil]-2( lH)-pirimidon
A cím szerinti vegyületet a 7. példa, b) reakciólépésében ismertetettek szerint állítjuk elő.
c) reakciólépés: 2'-dezoxi-2'-etenilidén-uridin
4-etoxi-1-1 β-cri tro-pc iitofüráii-2-ctcni 1 idé n )-ozi 11 2(lH)-pirimidont állítunk elő a 7. példa c) reakciólépésében leírtak szerint.
560 mg (2 mmol) 4-etoxi-1-| (j-ll-eritro-pentofurán-2-(etenilidén)ozil]-2(lH)-pirimidon 15 ml tetrahidrofuránban és 5 ml 1 N nátrium-hidroxidban készült oldatát szobahőmérsékleten 23 óra hosszat, majd 60 °C-on 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet Amberlite IRC-50 (H+ forma) gyantával semlegesítjük és kiszűrjük a gyantát. A szűrletet szárazra pároljuk és megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Hasonló módon eljárva, a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
2'-dezoxi-2'-etenilidén-5-hidroxi-metil-uridin
HU 210 343 A9
2'-dezoxi-2'-etenilidén-timidin
2'-dezoxi-2'-etenilidén-4'-tiouridin.
9. példa
2'-dezoxi-2'-etenilidén-guanozin
a) reakciólépés: 9-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán1.3- diil)-$-(nbo- vagy arabino-)pentofurán-2-(etinil)~ ozil]guanin
A cím szerinti vegyületet 2,58 g (5 mmol) 9-[(3,5O-tetraizopropi 1-cliszi loxán-1 ,.3-cli il)-2-keto-p-U)-eritro-pentofuranozil]guaninból kiindulva a 7. példa a) reakciólépésében leírtak szerint állítjuk elő.
b) reakciólépés: 9-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán1.3- diil )-$-D-eritro-pentofurán-2-(etenilidén )ozil]guanin
A cím szerinti vegyületet 9-[(3,5-0-tetraizopropildisziloxán-1,3-diil )-β-0-( ribo- vagy arabino)-pentofurán-2-(etinil)ozil]guaninból kiindulva a 7. példa b) reakciólépésében ismertetettek szerint állítjuk elő.
c) reakciólépés: 2'-dezoxi-2'-etenilidén-guanozin
A cím szerinti vegyületet 9-[(3,5-O-tetraizopropildisziloxán-l,3-diil)-3-D-eritro-pentofurán-2-(etenib-d én)-ozil]guaninból kiindulva a 7. példa, c) reakciólépésében ismertetettek szerint állítjuk elő.
Analóg módon eljárva az alábbi vegyületet állíthatjuk eló':
2'-dezoxi-2'-etenilidén-4'-tioguanozin.
Az (Ib) általános képletű vegyületek előállításának egy általános szintézisútját ismerteti a D reakcióvázlat:
(II)-> (VIII)-> (XI)
a) reakciólépés b) reakciólépés
Az a) reakciólépésben a (II) keton-származékot, például 4-etoxi-l-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán1.3- dbl (-p-U-eritiO-pentofurán 2-keto-ozil]-2(lH)-pirimidont, a C reakcióvázlat a) reakciólépésében ismertetettek szerint reagáltathatjuk, a megfelelő (VIII) 2-etinil-alkohol keletkezése közben. Amint a C reakcióvázlatban leírtuk, a (VIII) 2-etinil-alkohol két diasztereomer izomer formában létezhet, ezek például: 4-etoxi-l[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-P-D-ribopentofurán-2-(etinil)ozil]-2(lH)-pirimidon és 4-etoxiI -|( 3.5-0-tctraizopropil-di szi loxán-1,3-diil )-β-0-3ΐχιbino-pentofurán-2-(etinil)ozil]-2(lH)-pirimidon.
A b) reakciólépésben a (VIII) 2-etinil-alkoholt redukáljuk és a tetraizopropil-disziloxános blokkoló csoportot eltávolítjuk a (XI) általános képletű 2-etinilszármazék keletkezése közben. Ezt a redukciót ismert módszerekkel hajthatjuk végre a (VIII) 2-etinil-alkoholnak valamilyen redukálószerrel, így trietil-szilánnal valamilyen sav, így trifluor-ecetsav jelenlétében való kezelésével.
Ha 4-alkoxi-szubsztituált pirimidont, így 4-etoxiszubsztituált pirimidont alkalmazunk (II) kiindulási anyagként az a) reakciólépésben, a pirimidon bázis 4-alkoxi-csoportját 4-keto-csoporttá alakíthatjuk, a megfelelő (XI) uridin vagy timidin származék keletkezése közben, vagy átalakíthatjuk 4-amino-csoporttá, akkor a megfelelő (XI) citidin-származék keletkezik.
Ezeket a reakciókat ismert módszerekkel, az A reakcióvázlatban ismertetett módon hajthatjuk végre.
A (XI) általános képletű 2'-etinil-származék nyilvánvaló módon két diasztereomer formában létezhet: egyik, ahol az etinil-csoport a furanozil gyűrűnek ugyanazon oldalán helyezkedik el, ahol a 3-hidroxilcsoport, a másik pedig, ahol az etinil-csoport a furanozil gyűrűnek azon oldalán helyezkedik el, ahol a purin vagy pirimidin-csoport. Például, ha citidin-származék előállítása a cél, ezeket az izomereket a következó'képpen nevezhetjük: 2'-dezoxi-2'(R)-etinil-citidin {vagy 4-keto-l-[P-D-eriro-pentofurán-2(R)-(etinil)ozil]-2-( lH)-pirimidon} és
2'-dezoxi-2'(S)-etinil-citidin {vagy 4-keto-l-|(j-D-eritro-pentofurán-2(S)-(etinil)ozil]-2(lH)-piri midőn), megfeleloleg.
Amint a szakember számára nyilvánvaló, az (R) és (S) diasztereomer izomerek ismert elválasztási módszerekkel elkülöníthetők. Például, a diasztereomer izomereket ismert módszerekkel, oszlopkromatográfiás rezolválással is elkülöníthetjük.
Az alábbi példák a D reakcióvázlat szerinti eljárást illusztrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
10. példa
2' dezoxi-2' (R vagy S)-etinil-citidin
a) reakciólépés: 4-etoxi-l-[3,5-O-tetraizopropil-di-sziloxán-1,3-diil )-\s-1)-! ribo- vagy arabino-)pentofurán2-(etinil)ozil]-2(lH)-pirimidon
A cím szerinti vegyületet a 7. példa, a) reakciólépése szerint állítjuk elő.
b) reakcióvázlat: 2'-dezoxi-2'(R és S)-etinil-citidin
490 mg (0,94 mmol) 4-etoxi-l-[3,5-O-tetraizopropi 1-di szi loxán-1.3-diil )-β-Ο-( ribo- vagy arabino-)pentofurán-2-(etinil)-ozil]-2(lH)-pirimidont 3 ml diklórmetánban feloldunk nitrogén atmoszférában és az oldatot 0 °C-os jeges fürdőn lehűtjük. Ezt követően 0,54 ml (7,08 mmol) trifluor-ecetsavat, majd 0,27 ml (1,71 mmol) trietil-szilánt adunk hozzá és az oldatot egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 10 ml etil-acetáttal hígítjuk és kétszer 5 ml jéghideg 1 N nátrium-hidroxid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, ilyen módon 4-etoxi1- [3-D-eritro-pentofurán-2(R és S)-(etinil)ozil]-2( 1H)pirimidont kapunk.
885 mg (3 mmol) 4-etoxi-1-| β-Ι J-eritro-pentofurán2(R és S)-(etinil)ozil]-2(lH)-pirimidont 10 ml, 0 °C-on telített metanolos ammóniában készült oldatát egy lezárt edényben 2 napon át melegítjük. Az oldatot szárazra pároljuk és az (R)- és (S)-izomereket Dowex 1-X2 (OH forma) gyantával töltött oszlopon választjuk el.
A 10. példában ismertetettekkel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
2'-dezoxi-2'(R vagy S)-etinil-5-metil-citidin 2'-dezoxi-2'(R vagy S)-etinil-5-hidroxi-metil-citidin 2'-dezoxi-2'(R vagy S)-etinil-4'-tiocitidin (±)-( 1 β, 3α,4β)-1 -(4-amino-2-hidroxi-pirimidin-6-il)2- (β és oc)-etinil-3-hidroxi-4-hidroximetil-ciklopentán.
HU 210 343 A9
11. példa
2'-dezoxi-2'-(R és S)-etinil-uridin
a) reakciólépés: 4-etoxi-1 -[3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-1,3-diil)-$-D-(ribo- vagy arabino-)pentofurán-2-(etinil)ozil]-2( 1 H)-pirimidon
A cím szerinti vegyületet a 7. példa a) reakciólépésében ismertettek szerint állítjuk elő.
b) reakciólépés: 2'-dezoxi-2'(R és S)-etinil-uridin
4-etoxi-l-[(3-D-eritro-pentofurán-2(R és S)-(etinil)ozil]-2(lH)-pirimidont állítunk elő a 10. példa, b) reakciólépésben ismertetettek szerint.
590 mg (2 mmol) 4-etoxi-l-[P-D-eritro-pentofurán-2(R és S)-(etinil)ozil]-2(lH)-pirimidon 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát és 5 ml 1 N nátrium-hidroxidot szobahőmérsékleten 23 óra hosszat, majd 60 °C-on 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet Amberlite IRC-50 (H+ gyantával semlegesítjük és kiszűrjük a gyantát. A szűrletet szárazra pároljuk és elválasztjuk az (R)- és (S)-izomereket Dowex 1-X2 (OH- forma) gyantával töltött oszlopon, s megkapjuk a cím szerinti vegyületeket.
A következő vegyületeket állíthatjuk elő all. példában ismertetettek szerint:
2'-dezoxi-2'(R és S)-etinil-5-hidroximetil-uridin 2'-dezoxi-2'(R és S)-etinil-timidin 2'-dezoxi-2'(R és S)-etinil-4'-tiouridin.
12. példa
2'-dezoxi-2'(R és S)-etinil-guanozm
a) reakciólépés: 9-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxánl,3-diil)-$-D-(ribo- vagy arabino-)pentofurán-2-(etinil)ozil]guanin
A cím szerinti vegyületet 9-[(3,5-O-tetraizopropildisziloxán-l,3-diil)-2-keto-3-D-eritro-pentofuranozil] guaninból 2,58 g, 5 mmol) kiindulva a 7. példa a) reakciólépésben ismertetettek szerint állítjuk elő.
b) reakciólépés: 2'-dezoxi-2'(R és S)-etinil-guanozm
A cím szerinti vegyületet 9-[(3,5-O-tetraizopropildisziloxán-l,3-diil)-3-D-(ribo- vagy arabino-)pentofurán-2-(etinil)ozil[guaninból a 10. példa b) reakciólépésében ismertetettek szerint állítjuk elő.
A 9. példában ismertetettek szerint a következő vegyületeket állítjuk elő:
2'-dezoxi-2'(R és S)-etinil-4-'-tioguanozin 2'-dezoxi-2'(R és S)-8-azaguanozin 2'-dezoxi-2'(R és S)-N3-metil-guanozin 2'-dezoxi-2'(R és S)-8-klór-guanozin.
A fenti példák legtöbbjében (II) kiindulási vegyületként 4-etoxi-pirimidont alkalmazunk. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a 4-etoxi-csoport kívánt esetben akár egy keto-csoporttá [(uridin)timidin-származék keletkezése közben] vagy akár amino-csoporttá alakítható (citidin származék keletkezése közben). Alternatív módon, ha uridin, timidin vagy citidin származék előállítása a cél, olyan (II) kiindulási vegyületet alkalmazhatunk, ahol a bázisos csoport citozin, uracil vagy timin.
Az A-D reakcióvázlatokban ismertetett általános szintézisutak kiindulási anyagai az irodalomban jól ismert módszerekkel és eljárásokkal a szakember számára közismert módon állíthatók elő. Például, az (I), (la) és (Ib) általános képletű vegyületek legtöbbjének előállításában kiindulási anyagként alkalmazható a 4-etoxil-[(3,5-O-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-2-keto3-D-eritro-pentofuranozil]-2(lH)-pirimidon, és uridinból állítható elő Matsuda és társai (Chem. Pharm. Bull. 1988, 36 945) módszerével. A9-[(3,5-0-tetraizopropildisziloxán-l,3-diil)-2-keto-3-D-eritro-pentofuranozil]guanin guanozinból állítható elő Hasske és társai (Tetrahedron 1984, 40, 125) módszerével analóg módszerekkel analóg módon, valamint más közönséges módszerekkel, így például Hasske és Robins (Tetrahedron Lett, 1983. 24, 1589) módszerével állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárásokkal előállított új vegyületek jól alkalmazhatók daganatos betegségben szenvedő páciensek kezelésére, a találmány oltalmi körébe eső (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületek daganatellenes hatás szempontjából hatékony mennyiségének beadásával. A „daganatos betegségi állapot” kifejezés olyan, a normálistól eltérő állapotot jelent, amelyet gyors sejtburjánzás vagy daganatnövekedés jellemez. Daganatos betegségi állapotok, amelyek kezelésében az (I), (la) vagy (Ib) vegyületek hatékonyak: leukémiák, így például akut limfoblasztikus, krónikus lomfocitikus, akut myoblasztikus és krónikus mylocitikus leukémiák; karcinomák, így például a méhnyak, gyomor, vékonybél, vastagbél és tüdő karcinomái; szarkomák, így például österoma, östeoszarkoma, lepoma, liposzarkoma, hemangioma és hemangioszarkoma; melanomák, így amelanotikus és melanotikus melanomák; és vegyes típusú meoplasiák, így például karcinoszarkoma, limfoid bőr típusú szarkoma, follikuláris retikulum, sejtszerkoma és Hodgkins betegség.
A daganatos betegségekben különösen hatásos (I), (la) vagy (Ib) vegyületek az alábbiak: 2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-citidin 2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-uridin 2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-guanozin (Z) és (E)-2'-dezoxi-2'-fluor-metilidén-citidin (Z) és (E)-2'-dezoxi-2'-fluor metilidén-uridin (Z) és (E)-2'-dezoxi-2'-fluor-metilidén-guanozin 2'-dezoxi-2'-etenilidén-citidin 2'-dezoxi-2'-etenilidén-uridin 2'-dezoxi-2'-etenilidén-guanozin 2'-dezoxi-2'(R és S)-etinil-citidin 2'-dezoxi-2'(R és S)-etinil-uridin 2'-dezoxi-2'(R és S)-etinil-guanozin.
Az itt használt „páciens” kifejezés olyan melegvérű állatokra, beleértve az embert is, vonatkozik, amelyek az előbb felsorolt daganatos vagy vírusfertőzési állapotban vannak.
Az (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületek daganatellenes terápiásán hatásos mennyisége olyan mennyiséget jelent, amely egyszeri vagy többszöri dózisban beadva a betegnek befolyásolja a daganat növekedését vagy meghosszabbítja a páciens túlélési idejét az ilyen kezelés nélkül elvárható időn túl. A „növekedés befolyásolása” kifejezés daganat esetében azt jelenti, hogy lassítja, megszakítja, vagy megállítja a da9
HU 210 343 A9 ganat és az áttételek növekedését, de nem jelenti azt, hogy a daganat teljesen eltűnik.
A találmány oltalmi körébe eső' (I), (la), (Ib) vegyületek alkalmasak terápiás mennyiségben beadva vírus fertó'zésben szenvedő' betegek gyógykezelésére. Az itt használt „vírus fertőzés” kifejezés olyan normálistól eltérő' állapotra vonatkozik, amelyet sejtek vírus okozta transzformációja, vírus replikácíó és burjánzás jellemez. Vírus fertőzések, amelyek esetében az (I), (la) vagy (Ib) vegyületek hatásosak: Retrovírusok, így HTLV-I, HTLV-II, emberi immunrendszeri rendellenességet okozó vírusok, HTLV-III (AIDS-vírus) és hasonló vírusok; RNA vírusok, így például A, B és C típusú influenza vírusok, mumpsz, rhinovírus, kanyaró vírus, trópusi náthaláz, rubeola, veszettség vírusok, hepatitisz A vírus, encephalitis vírus, stb.; DNA vírusok, így például herpesz, himlő, papilloma vírusok, hepatitisz B vírus, stb. A „terápiásán hatásos anti vírusos menynyiség” kifejezés az (I), (la) és (Ib) vegyületek esetében olyan mennyiséget jelent, amelyet egyszeri vagy többszöri dózisban beadva a betegnek, befolyásolja a vírus szaporodását vagy megnöveli a páciens túlélési idejét az ilyen kezelés nélkül elvárható időn túl. Az itt használt „vírus szaporodás befolyásolása” kifejezés a vírus szaporodásának, replikációjának vagy burjánzásának lelassulását, megszakítását vagy leállítását jelenti, de nem jelenti a vírus teljes eltűnését.
Az itt használt „terápiásán hatásos mennyiség” kifejezés az (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületek daganatellenes vagy vírusellenes terápiában hatásos mennyiségét jelenti. Ezt a mennyiséget a beteget kezelő orvos határozza meg. A terápiásán hatásos mennyiséget vagy dózist számtalan faktor, így a kezelendő' beteg emló's fajtája, mérete, kora, általános egészségi állapota; a konkrét betegség; a betegség komolysága, súlyossága; a konkrét páciens szervezetének válasza a kezelésre; a konkrét beadott vegyület; a beadás módja; az alkalmazott gyógyszer készítmény biológiai hasznosíthatósági jellemzői; a kiválasztott dózistartomány; más, egyidejűleg adagolt gyógyszerek; stb. figyelembevételével határozza meg a gyógykezelést végző szakember.
Az (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületek terápiásán hatásos mennyisége várhatóan körülbelül 0,1 mg/testsúlykg/nap (mg/kg/nap) és körülbelül 100 mg/kg/nap között van. Eló'nyös mennyiségek várhatóan: körülbelül 0,5 - körülbelül 10 mg/kg/nap.
Az (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket orábs vagy parenterális úton egyaránt beadhatjuk. Például az (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületek beadhatók orábs, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, intranazális, rektábs úton. Általában eló'nyös az orális beadási mód. A megfelelő és legelőnyösebben alkalmazható gyógyszerkiszerelési formákat a szakember a konkrét vegyület jellemzőitől, a kezelendő' betegségtől, a betegség súlyosságától és egyéb körülményektől függően választja meg.
A vegyületek beadhatók egyedül vagy a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítmények formájában is. A találmány oltalmi körébe eső vegyületek gyógyszerkészítményekké alakíthatók savaddíciós sóik formájában is, ha stabilitási, kristályosítási, oldékonysági vagy egyéb szempontok így kívánják.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket egy vagy több inért hordozóval összekeverve tartalmazó készítmények is. Ezek a kompozíciók használhatók például ömlesztett formában való szállításra alkalmas minta-standardok vagy gyógyszerkészítmények formájában. Az (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületek vizsgálatra alkalmas mennyisége olyan mennyiség, amely ismert standard mintamérési eljárásokkal könnyen mérhető. Ez a menynyiség általában körülbelül 0,001 - körülbelül 75 tömeg% kompozíció tömegére vonatkoztatva. Inért hordozóként bármely anyag alkalmazható, amely nem bontja le az (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket, vagy nem lép velük reakcióba. Ilyen inért hordozók lehetnek például: víz, vizes puffer-oldatok, amilyeneket a HPLC analízisben használnak; a szerves oldószerek, így acetonitril, etil-acetát, hexán; valamint gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy segédanyagok.
Tehát a találmány további tárgyát képezik olyan gyógyszerkészítmények, amelyek egy (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy segédanyaggal összekeverve.
A gyógyszerkészítmények a szakmában ismert eljárásokkal állítjuk elő. A hordozó- vagy segédanyag olyan szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag lehet, amely a hatóanyagnak hordozó anyagul vagy közegül szolgálhat. Ezek a hordozó- vagy segédanyagok az irodalomból jól ismertek. A gyógyszerkészítmények orális vagy parenterális célra alkalmas kikészítésűek lehetnek, és a betegeknek például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók formájában adható be.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók orálisan, például valamilyen inért hordozóval vagy hígítóval. A vegyületek zselatinkapszulákba zárhatók, vagy tablettákká sajtolhatók. Orális beadás céljára szolgáló készítmények lehetnek még pirulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák vagy rágógumik. A készítmények legalább 4 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, de ez a hatóanyag-mennyiség, a kiszerelési formától függően 4% és 70% között változhat, az egységdózis tömegére vonatkoztatva. Eló'nyös gyógyszerkészítmények azok, amelyek egy egységdózisban 5,0-300 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
A tabletták, pirulák, kapszulák, stb. egy vagy több adalékanyagot tartalmazhatnak, melyek az alábbiak lehetnek: kötőanyagok, így mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin; segédanyagok, így keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő anyagok, így alginsav, Primogel, kukoricakeményítő, stb.; lubrikánsok, így magnézium-sztearát vagy Sterotex; csúsztató anyagok, így kolloid szilícium-dioxid; édesítőszerek, így szacharóz vagy szacharin; ízesítőszerek, így borsmenta, metil-szalicilát vagy narancsíz. Ha az egységdózis forma egy kapszula, ez az előbb felsorolt anyagokon
HU 210 343 A9 kívül tartalmazhat még valamilyen folyékony hordozóanyagot, így polietilén-glikolt vagy zsírsavolajat. Egyéb egységdózis formák egyéb anyagokat tartalmazhatnak, olyanokat például, amelyek módosítják az egységdózis fizikai formáját; ilyenek például a bevonatok, így, a tablettákat vagy pirulákat cukorral, shell-lakkal vagy egyéb enterális bevonóanyaggal vonhatjuk be. Egy szirup az előbbi anyagokon kívül tartalmazhat édesítőszerként szacharózt, és bizonyos konzerválószereket, festékeket, színezőanyagokat és ízesítőanyagokat. A készítményekben alkalmazott anyagok gyógyászati szempontból tiszták és az alkalmazott mennyiségben nem-toxikusak kell legyenek.
Parenterális beadás céljára a találmány szerinti vegyületekből oldat vagy szuszpenzió alakjában készíthetünk gyógyszerkészítményeket. Ezek a készítmények legalább 0,1% találmány szerinti hatóanyagot kell tartalmazzanak, de a hatóanyag-mennyiség 0,1 és 50% közt változhat, a készítmény súlyára vonatkoztatva. Előnyös esetben így parenterális gyógyszerkészítmény 5,0-100 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz.
Az oldatok vagy szuszpenziók ezeken kívül egy vagy több adjuvánst tartalmazhatnak az alábbiak közül: steril-hígítóanyagok, így injekciós víz, sóoldat, telített olajok, polietilén glikolok, glicerin-propilén glikol vagy egyéb szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, így benzil-alkohol vagy metil-paraben; antioxidánsok, így aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogénszulfát; kelátképző szerek, így etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, így acetátok, citrátok vagy foszfátok, tonicitást beállító szerek, így nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmények ampullákba, adagolásra alkalmas fecskendőkbe vagy üveg, illetve műanyag többszörös dózisú fiolákba tölthetólí.
Amint az szokásos a strukturálisan hasonló és lényegében azonos felhasználhatóságé vegyületek esetében, az (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületek bizonyos csoportjai és konfigurációi is előnyösebben alkalmazhatók gyógyászati célokra a többinél.
Az Xj és X2 szubsztituensek tekintetében az (I) vegyületek közül az Xj = fluoratom és X2 = hidrogénatom, valamint az Xj = hidrogénatom és X2 = fluoratom jelentésű vegyületek előnyösek általában.
Az R szubsztituenst illetően, általában az R helyén hidrogénatomot viselő' vegyületek előnyösek.
Az alábbi (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületek előnyösek még:
V = oxi-csoport,
Y = CH csoport,
Y2 = nitrogénatom,
Y3 = nitrogénatom,
Z = hidrogénatom.
A különösen eló'nyös vegyületek például az alábbiak: 2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-citidin 2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-uridin 2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-guanozin (Z) és (E) 2'-dezoxi-2'-fhior-metilidén-citidin (Z) és (E) 2'-dezoxi-2'-fhior-metilidén-uridin (Z) és (E) 2'-dezoxi-2'-fluor-metilidén-guanozin 2'-dezoxi-2'-etinilidén-citidin
2'-dezoxi-2'-etenilidén-uridin
2'-dezoxi-2'-(R) és (S)-etinil-citidin
2'-dezoxi-2'-(R) és (S)-etinil-uridin
2'-dezoxi-2'-(R) és (S)-etinil-guanozin.

Claims (33)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
    V jelentése oxi-, metilén- vagy tiocsoport;
    Xj és X2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, azzal a feltétellel, hogy Xj és X2 közül legalább az egyik halogénatom;
    B jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol Yj jelentése nitrogénatom, CH, CC1, CBr vagy CHN2 csoport, Y2 és Y3 jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy CH csoport, Y4 jelentése hidrogénatom, 1^1 szénatomos alkil-, 1^1 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, Y5 jelentése aminocsoport vagy 1^1 szénatomos alkoxicsoport; és Z jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy NH2 csoport és gyógyászatilag elfogadható sóik.
  2. 2. (la), általános képletű vegyületek - ahol
    V jelentése oxi-, metilén- vagy tiocsoport;
    R jelentése jelentése hidrogénatom vagy 1^1 szénatomos alkilcsoport; és
    B jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol Yj jelentése nitrogénatom, CH, CC1, CBr vagy CNH2 csoport; Y2 és Y3 jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy CH csoport; Y4 jelentése hidrogénatom, 1^1 szénatomos alkil-, 1^1 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; Y5 jelentése aminocsoport vagy 1^1 szénatomos alkoxicsoport; és Z jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy NH2 csoport és gyógyászatilag elfogadható sóik.
  3. 3. (Ib) általános képletű vegyületek - ahol
    V jelentése oxi-, metilén- vagy tiocsoport;
    Aj és A2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -C^CR csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1^1 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha Aj jelentése hidrogénatom, akkor A2 jelentése -C=CR csoport, ha pedig Aj jelentése -C^CR csoport, akkor A2 jelentése hidrogénatom;
    B jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol Yj jelentése nitrogénatom, CH, CC1, CBr vagy CNH2 csoport; Y2 és Y3 jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy CH csoport; Y4 jelentése hidrogénatom, 1^1 szénatomos alkil-, 1^1 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; Y5 jelentése aminocsoport vagy szénatomos alkoxicsoport; és Z jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy NH2 csoport és gyógyászatilag elfogadható sóik.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
    Xj jelentése fluoratom, és X2 jelentése hidrogénatom.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
    Xj jelentése hidrogénatom, és X2 jelentése fluoratom.
    HU 210 343 A9
  6. 6. A 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom.
  7. 7. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben V jelentése oxicsoport.
  8. 8. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Z jelentése hidrogénatom.
  9. 9. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Yj jelentése CH csoport.
  10. 10. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Y2 j elentése nitrogénatom.
  11. 11. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Y3 jelentése nitrogénatom.
  12. 12. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Z jelentése aminocsoport.
  13. 13. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Y2 jelentése CH csoport.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-uridin.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-uridin.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2'-dezoxi-2'-difluor-metilidén-guanozin.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (Z)- és (E)-2'-dezoxi-2'-fluor-metilidén-citidin.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (Z)- és (E)-2'-dezoxi-2'-fluor-metílidén-uridin.
  19. 19. 17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (Z)- és (E)-2'-dezoxi-2'-fluor-metilidén-guanozin.
  20. 20. A 2. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2'-dezoxi-2'-etenilidén-citidin.
  21. 21. A 2. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2'-dezoxi-2'-etenilidén-uridin.
  22. 22. A 2. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2'-dezoxi-2'-etenilidén-guanozin.
  23. 23. A 3. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2'-dezoxi-2'(R és S)-etinil-citidin.
  24. 24. A 3. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2'-dezoxi-2'(R és S)-etinil-uridin.
  25. 25. A 3. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 2'-dezoxi-2'(R és S)-etinil-guanozin.
  26. 26. (VI) általános képletű vegyületek, ahol V jelentése oxi-, metilén- vagy tiocsoport; XHAJelentése halogénatom;
    Ar jelentése 6-12 szénatomos arilcsoport;
    B jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol Yj jelentése nitrogénatom, CH, CC1, CBr, vagy CNH2 csoport; Y2 és Y3 jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy CH csoport; Y4 jelentése hidrogénatom, 1A szénatomos alkil-, 1A szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; Y5 jelentése aminocsoport vagy IM szénatomos alkoxicsoport; és Z jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy NH2 csoport.
  27. 27. A 26. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Árjelentése fenilcsoport.
  28. 28. A 27. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Xjjal jelentése fluoratom.
  29. 29. A 1-25. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, gyógyszerként történő felhasználásra.
  30. 30. Az 1-25. igénypontok bármelyike szerinti vegyület daganatos betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerként történő felhasználásra.
  31. 31. Az 1-25. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vírusfertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerként történő felhasználásra.
  32. 32. Az 1-25. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása daganatos betegségek vagy vírusfertőzések kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
  33. 33. Gyógyszerkészítmény, amely egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy segédanyaggal összekeverve hatóanyagként egy, az 1-25. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
    HU 210 343 A9
    Int. Cl.6: C 07 H 19/04
    HU 210 343 A9
    Int. Cl.6: C 07 H 19/04
    HU 210 343 A9
    Int. Cl.6: C 07 H 19/04
    HU 210 343 A9
    Int. Cl.6: C 07 H 19/04
    HU 210 343 A9
    Int. Cl.6: C 07 H 19/04
HU94P/P00045P 1988-11-15 1994-11-14 Novel 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine-, uridine and guanosine derivatives HU210343A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27147988A 1988-11-15 1988-11-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU210343A9 true HU210343A9 (en) 1995-03-28

Family

ID=23035764

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895900A HU205134B (en) 1988-11-15 1989-11-14 Process for producing 2'-halogen methylidene citidine and uridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU94P/P00045P HU00045A9 (en) 1988-11-15 1994-11-14 Novel 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine-, uridine and guanosine derivatives
HU94P/P00045P HU210343A9 (en) 1988-11-15 1994-11-14 Novel 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine-, uridine and guanosine derivatives

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895900A HU205134B (en) 1988-11-15 1989-11-14 Process for producing 2'-halogen methylidene citidine and uridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU94P/P00045P HU00045A9 (en) 1988-11-15 1994-11-14 Novel 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine-, uridine and guanosine derivatives

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0372268B1 (hu)
JP (1) JP2802947B2 (hu)
KR (1) KR0144865B1 (hu)
CN (1) CN1022248C (hu)
AR (1) AR247891A1 (hu)
AT (1) ATE105297T1 (hu)
AU (1) AU621160B2 (hu)
CA (1) CA2002648C (hu)
DE (1) DE68915128T2 (hu)
DK (1) DK171844B1 (hu)
ES (1) ES2056180T3 (hu)
FI (1) FI92588C (hu)
HU (3) HU205134B (hu)
IE (1) IE63563B1 (hu)
IL (1) IL92293A (hu)
NO (1) NO172240C (hu)
NZ (1) NZ231365A (hu)
PT (1) PT92309B (hu)
ZA (1) ZA898567B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
EP0310673B1 (en) * 1987-03-19 1995-07-05 Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for their preparation, and their use
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
US5521163A (en) * 1990-07-13 1996-05-28 University Of Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides and methods for using same
FR2668153B1 (fr) * 1990-10-22 1995-03-31 Pasteur Merieux Serums Vacc Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments les contenant.
WO1993022327A1 (en) * 1992-04-23 1993-11-11 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2'-methylidenenucleoside compound and pharmaceutical use thereof
ATE146183T1 (de) * 1992-05-12 1996-12-15 Merrell Pharma Inc Verfahren zur herstellung von ribonukleotid- reduktasehemmern
US5589587A (en) * 1992-05-12 1996-12-31 Merrell Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors
HUT72604A (en) * 1992-12-03 1996-05-28 Merrell Dow Pharma Compositions containing acyclovir-like compounds and 2`-vinyl substituted nucleoside analogs for the treatment of viral infections
WO1995018815A1 (en) * 1994-01-07 1995-07-13 Merrell Pharmaceuticals Inc. Monohydrate of (e)-2'-deoxy-2'-(fluoromethylene)cytidine
US5627053A (en) * 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
WO1996001638A1 (en) * 1994-07-11 1996-01-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of treating a neoplastic disease state by conjunctive therapy with 2'-fluoromethylidene derivatives and radiation or chemotherapy
US5811408A (en) * 1994-07-12 1998-09-22 Yamasa Corporation 2'-deoxy-2'-(substituted or unsubstituted)methylidene-4'-thionucleosides
JP2005536440A (ja) * 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
WO2003068162A2 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Pharmasset Ltd. Modified fluorinated nucleoside analogues
KR20040036417A (ko) * 2002-10-25 2004-04-30 정낙신 항암 활성을 갖는 티오뉴클레오시드 유도체 및 이를함유하는 약학적 조성물
CN100389119C (zh) * 2004-10-27 2008-05-21 北京东华康明生物科技有限公司 （反式）-2-脱氧-2-（氟亚甲基）-4-r酰胞苷化合物及其制备方法
LT2794627T (lt) 2011-12-22 2019-01-10 Alios Biopharma, Inc. Pakeistieji nukleozidai, nukleotidai ir jų analogai
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2014078463A1 (en) * 2012-11-19 2014-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2 -alkynyl substituted nucleoside derivatives for treating viral diseases
WO2018092107A1 (en) * 2016-11-21 2018-05-24 Munisekhar Medasani Novel anti-viral and anti-cancer molecule

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0310673B1 (en) * 1987-03-19 1995-07-05 Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for their preparation, and their use

Also Published As

Publication number Publication date
DK171844B1 (da) 1997-06-30
HU00045A9 (en) 1995-01-30
CN1042715A (zh) 1990-06-06
DE68915128D1 (de) 1994-06-09
AU621160B2 (en) 1992-03-05
NO894539L (no) 1990-05-16
CA2002648C (en) 2000-02-29
NO172240C (no) 1993-06-23
JP2802947B2 (ja) 1998-09-24
IE893651L (en) 1990-05-15
JPH02178272A (ja) 1990-07-11
NO172240B (no) 1993-03-15
HU895900D0 (en) 1990-02-28
NZ231365A (en) 1992-08-26
CA2002648A1 (en) 1990-05-15
FI895417A0 (fi) 1989-11-14
HU205134B (en) 1992-03-30
ES2056180T3 (es) 1994-10-01
FI92588B (fi) 1994-08-31
DK570089A (da) 1990-05-16
KR900007833A (ko) 1990-06-02
ZA898567B (en) 1990-08-29
FI92588C (fi) 1994-12-12
HUT51642A (en) 1990-05-28
PT92309A (pt) 1990-05-31
ATE105297T1 (de) 1994-05-15
AU4461189A (en) 1990-05-24
DK570089D0 (da) 1989-11-14
AR247891A1 (es) 1995-04-28
CN1022248C (zh) 1993-09-29
DE68915128T2 (de) 1994-08-25
KR0144865B1 (ko) 1998-07-01
EP0372268B1 (en) 1994-05-04
NO894539D0 (no) 1989-11-14
PT92309B (pt) 1996-06-28
IL92293A (en) 1995-01-24
IE63563B1 (en) 1995-05-17
EP0372268A1 (en) 1990-06-13
IL92293A0 (en) 1990-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210343A9 (en) Novel 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine-, uridine and guanosine derivatives
US5977325A (en) 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine, uridine and guanosine derivatives
EP1358198B1 (en) Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same
JP2009062359A (ja) 化学的化合物
US5378693A (en) 2'-halomethylidene cytidine, uridine and guanosine compounds and their pharmaceutical compositions
US6114520A (en) 5'-deoxy-cytidine derivatives
FI94763B (fi) Menetelmä uusien 2'-halogeenimetylideeni-, 2'-etenylideeni- ja 2'-etynyyliadenosiinijohdannaisten valmistamiseksi
EP0339161A1 (en) Novel fluorophosphonate nucleotide derivatives
US5607925A (en) Treatment of carcinoma by administration of 2'-halomethylidenyl-2'-deoxynucleosides
EP0335770B1 (en) Novel fluorophosphonate nucleotide derivatives
EP0882734B1 (en) 5'-Deoxy-cytidine derivatives