HU210167B

HU210167B - Process for the preparation of amino or nitro group containing tricyclic compounds useful as inhibitors of enzyme and pharmaceutical compositions containing the same

Info

Publication number: HU210167B
Application number: HU914092A
Authority: HU
Inventors: Gary Alan Flynn; Douglas Wade Beight
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1990-12-21
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1995-02-28
Also published as: CN1040985C; AU8981991A; NO180196B; NZ241023A; KR920012082A; FI916017A; HU914092D0; DE69127681D1; IL100416A; FI95800B; HUT60271A; AU642321B2; CN1062729A; EP0492369B1; CA2057786A1; IE914507A1; FI916017A0; ES2108027T3; ATE158303T1; PT99849A

Description

A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik valamint az ezen vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására, ahol a képletben

A jelentése metiléncsoport,

R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitro- vagy aminocsoport, azzal a kikötéssel, hogy X és Y közül az egyik hidrogénatom, és X és Y közül a másiknak a jelentése hidrogénatomtól eltérő.

Az (I) általános képletű vegyületek az angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) inhibitorai. Az ACE angiotenzin Π-vé történő átalakulását katalizálja. Az angiotenzin II az érműködést hatásosan fokozó anyag, és ugyanakkor az aldoszteronnak a mellékvesekéregben történő kiválasztását is stimulálja.

Az ACE inhibeálása csökkenti az angiotenzin II szinteket, így gátolja azok érműködést fokozó, vémyomásnövelő és hiperaldoszteronémiás hatását. Ismeretes, hogy az ACE inhibeálása alkalmazható a magas vérnyomásban és a krónikus vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésére [lásd William W. Douglas, „Polypeptides - Angiotensin, Plasma kinins, and Others”, Chapter 27, GOODMAN AND GILLMANS’S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 7th edition, 1985, pp. 652-3, MacMillan Publishing Co., New York, New York], Továbbá kimutatták, hogy az ACE inhibitorai felhasználhatók a cognitív (tanulási) rendellenességek kezelésében [az 1989 Aug. 3-án közzétett, 3901-291-A számú német szabadalmi bejelentés].

Az ACE ismert inhibitorai bizonyos triciklikus vegyületek, például azok, amelyeket Flynn és munkatársai [J. Amer. Chem. Soc. 709, 7914-15 (1987)] valamint Flynn és Beight [0 249 223 A2 Európa szabadalmi leírás, közzétéve 1987 december 16.] írtak le.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek abban különböznek ezektől a triciklikus ACE-inhibitoroktól, hogy a triciklikus szerkezet aromás részén egy szubsztituenst tartalmaznak, mely amino- vagy nitrocsoport.

Azt tapasztaltuk, hogy ezek az amino- vagy nitrocsoporttal szubsztituált új vegyületek meglepően tartósabb hatásúak, mint az ismert, hasonló szerkezetű ACE-inhibitorok.

A találmány további tárgya eljárás olyan készítmény előállítására, mely egy (I) általános képletű vegyület vizsgálható mennyiségét egy vagy több inért hordozóanyaggal elkeverve tartalmazza.

A találmány további tárgya eljárás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, mely egy (I) általános képletű vegyület hatásos immunszupresszív mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy segédanyaggal keverve tartalmazza.

A leírásban az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú telített alkilcsoportot jelent, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport.

A találmány szerinti eljárás során az (I) képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) vagy (III) általános képletű vegyületet - ahol R' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy savval vagy egy redukálószerrel reagáltatunk.

Az A reakcióvázlaton, ahol minden szubsztituens jelentése - hacsak másképp nem említjük - azonos a fentiekben megadottakkal, olyan (I) általános képletű vegyületek szintézise látható, melyekben R jelentése hidrogénatom.

Az a) lépésben egy alkalmas (1) általános képletű, ftálimiddel védett aminosav nitrálásával a megfelelő 9-nitro- és ll-nitro-(ftálimiddel védett)-aminosav-származékok keverékét [(2) általános képletű vegyület[ kapjuk.

E célból az alkalmas (1) általános képletű, ftálimiddel védett aminosavat - általában egy alkalmas szerves oldószerben, például metilén-kloridban - mólfeleslegben jelenlévő nitrálószerrel, például nitrónium-tetrafluor-boráttal kezeljük. A reakcióelegyet -60 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten általában 10-50 órán át keverjük. A 9-nitro- és ll-nitro-(ftálimiddel védett)-aminosav származékok keverékét a szakmában ismert extrakciós módszerekkel nyerjük ki a reakcióelegyből, majd szilikagél-kromatográfiával választjuk el egymástól.

A b) lépésben a (2) általános képletű, 9-nitro- vagy 1 l-nitro-(ftálimiddel védett)-aminosav-származék észterezésével előállítjuk a megfelelő 9-nitro- vagy 11-nitro-(ftálimiddel védett)-aminosav-származék difenilmetil-észterét [(3) általános képletű vegyület].

Ezt például úgy végezzük, hogy az alkalmas (2) általános képletű, 9-nitro- vagy ll-nitro-(ftálimiddel védett)-aminosav-származékot - általában egy alkalmas szerves oldószerben; például metilén-kloridban 1 mólekvivalensnyi alkalmas difenil-metilező-szerrel, például difenil-diazo-metánnal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten általában 1-10 napon át keveijük. A megfelelő (3) általános képletű 9-nitrovagy ll-nitro-(ftálimiddel védett)-aminosav-difenilmetil-észtert az oldószer elpárologtatásával nyerjük ki a reakcióelegyből, és szilikagél-kromatográfiával tisztíthatjuk.

A c) lépésben a (3) általános képletű 9-nitro- vagy 1 l-nitro-(ftálimiddel védett)-aminosav-difenil-metilészterből eltávolítjuk a ftálimid védőcsoportot, így megkapjuk a megfelelő (4) általános képletű 9-nitrovagy 11 -nitro-aminosav-difenil-metil-észtert.

Ezt például úgy végezzük, hogy az alkalmas (3) általános képletű 9-nitro- vagy 1 l-nitro-(ftálimiddel védett)-aminosav-difenil-metil-észtert - általában egy protonos oldószerben, például metanolban - mólfeleslegben jelenlévő hidrazin-monohidráttal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten általában 5-24 órán át keveijük. A megfelelő (4) általános képletű 9-nitrovagy 11-nitro-aminosav-difenil-metil-észtert az oldószer elpárologtatásával nyerjük ki, majd kloroformban újra feloldjuk, és az oldatból a ftál-hidrazidot szűréssel, a kloroformot pedig vákuumbepárlással távolítjuk el.

HU 210 167 Β

A d) lépésben a (4) általános képletű 9-nitro- vagy 11-nitro-aminosav-difenil-metil-észter aminocsoportját egy (R)-2-(trifluor-metil-szulfonil-oxi-4-fenil-vajsav difenil-metil-észterével [(5) általános képletű vegyület alkilezve a megfelelő (6) általános képletű 9-nitrovagy 11 -nitro-7- {[(l-(difenil-metoxi-karbonil)-3-fenil]-propil-amino} -4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapjuk.

Ezt például úgy végezzük, hogy az alkalmas (4) általános képletű 9-nitro- vagy 11-nitro-aminosav-difenil-metil-észtert - általában egy alkalmas szerves oldószerben, például metilén-kloridban - mólfeleslegben jelenlévő (5) általános képletű (R)-2-(trifluor-metilszulfonil-oxi-4-fenil-vajsav-difenil-metil-észterrel és egy ugyancsak mólfeleslegben jelenlévő erős, nem nukleofil-bázissal, mint például a Proton Spinge (protonelszívó) reagáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten általában 10-30 órán át keverjük. A megfelelő (6) általános képletű 9-nitro- vagy 1 l-nitro-7-{ [l-(difenil-metoxi-karbonil)-3-fenil]-propil-amino} karbonsav-difenil-metil-észtert szilikagél-kromatográfiával nyerjük ki a reakcióelegyből.

Az β[) lépésben a (6) általános képletű 9-nitrovagy 11 -nitro-7- {[ 1 -(difenil-metoxi-karbonil)-3-feniljpropil-amino}-4-karbonsav-difenil-metil-észter észtercsoportjainak hidrolízisével a megfelelő (7) általános képletű 9-nitro- vagy ll-nitro-7-{[l-(karboxi)-3-fenil]propil-amino}-4-karbonsavat kapjuk.

Ezt például úgy végezzük, hogy az alkalmas (6) általános képletű 9-nitro- vagy 1 l-nitro-7{ [l-(difenilmetoxi-karbonil)-3-fenil]-propil-amino}-4-karbonsavdifenil-metil-észtert - általában egy alkalmas szerves oldószerben, például metilén-kloridban - mólfeleslegben jelenlévő savval, például trifluor-ecetsavval reagáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten általában 1-24 órán át keverjük. A megfelelő (7) általános képletű 9-nitro- vagy 11-nitro-7-{[l-(karboxi)-3-fenil]-propil-amino} -4-karbonsavat általában úgy nyerjük ki a reakcióelegyből, hogy az oldószert elpárologtatjuk, az apoláris melléktermékeket triturálással eltávolítjuk, majd a terméket kívánt esetben reverz fázisú HPLC-vel (nagy teljesítményű folyadékkromatográfia) tisztítjuk.

Az e₂) lépésben a (6) általános képletű 9-nitrovagy 11 -nitro-7- {[ 1 -(difenil-metoxi-karbonil)-3-fenil]propil-amino]-4-karbonsav-difenil-metil-észter nitrocsoportját redukáljuk, és egyidejűleg végrehajtjuk a difenil-metil-észter hidrogenolízisát, így a megfelelő (8) általános képletű 9-amino-vagy ll-amino-7-{[l(karboxi)-3-fenil]-propil-amino}-4-karbonsavat kapjuk.

Ezt például úgy végezzük, hogy az alkalmas (6) általános képletű 9-nitro- vagy 1 l-nitro-7-{[l-(difenilmetoxi-karbonil)-3-fenil]-propil-amino}-4-karbonsavdifenil-metil-észterhez - általában egy alkalmas oldószer-keverékben, például tetrahidrofurán és víz elegyében - katalitikus mennyiségű hidrogénezési katalizátort, például 10%-os, aktív szénen megkötött palládiumot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, általában 5-24 órán át 2,4x 1(^-3,lxl0⁵ Pa nyomású hidrogén-atmoszférában rázzuk. A (8) általános képletű 9-amino- vagy ll-amino-7-{[l-(karboxi)-3-fenil]-propil-amino}-4-karbonsavat az oldószer, lepárologtatásával nyerjük ki a reakcióelegyből, majd adott esetben dihidroklorid-sóvá alakítjuk, és a difenil-metánt triturálással eltávolítjuk belőle.

A B reakcióvázlaton, ahol minden szubsztituens jelentése - hacsak másképp nem említjük - azonos a fentiekben megadottakkal, olyan (I) általános képletű vegyületek szintézise látható, melyekben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Az a) lépésben a megfelelő (4) általános képletű 9-nitro- vagy 11-nitro-aminosav-difenil-metil-észter aminocsoportját egy (10) általános képletű 9-nitrovagy ll-nitro-7-{[l-(alkoxi-karbonil)-3-fenil]-propilamino}-4-karbonsav-difenil-metil-észter előállítására az A reakcióvázlat d) lépésében leírt módon egy (R)-2(trifluor-metil-szulfonil-oxi-4-fenil-vajsav-1-4 szénatomos alkil-észterével alkilezzük.

Abj lépésben a (10) általános képletű 9-nitro- vagy 11 -nitro-7-{ [ 1 -(alkoxi-karbonil)-3-fenil]-propil-amino} 4-karbonsav-difenil-metil-észtert az A reakcióvázlat e! lépésében leírt módon hidrolizálva a megfelelő (11) általános képletű 9-nitro- vagy ll-nitro-7-{[l-(alkoxikarbonil)-3-fenil]-propil-amino}-4-karbonsavat kapjuk.

A b₂ lépésben a (10) általános képletű 9-nitrovagy ll-nitro-7-{[l-(alkoxi-karbonil)-3-fenil]-propilamino} -4-karbonsav-difenil-metil-észter nitrocsoportját az A reakcióvázlat e₂ lépésében leírt módon redukáljuk, és egyidejűleg végrehajtjuk a difenil-metil-észter hidrogenolízisét, így a megfelelő (12) általános képletű 9-amino- vagy ll-amino-7-[[l-(alkoxikarbonil)-3-fenil]-propil-amino}-4-karbonsavat kapjuk.

Az A-B reakcióvázlat kiindulási anyagai a szakmában jártasak számára könnyen hozzáférhetők. így például bizonyos (I) általános képletű triciklusos aminoszármazékok - melyekben X jelentése kénatom - ismertetése megtalálható a 0 249 233 számú Európa szabadalmi leírásban (1978. december 16.), továbbá olyan (I) általános képletű triciklusos amino-származékok, melyekben A jelentése metiléncsoport, előállíthatók a Flynn és Beight 34 533 EP számú Európa szabadalmi leírásban (1987. június 11.) leírt módon. A difenil-diazometán leírását tartalmazza az Org. Syn., [Coll. Vol. (ΙΠ), 351]. Bizonyos (R)-2-hidroxi-4-fenil-vajsav-észterek ismertetése Flynn és Beight 4 837 354 számú USA szabadalmi leírásában (1989. június 6.), az etil(R)-2-trifluor-metánszulfonil-4-fenil-butirát leírása pedig a Tetrahedron Leters-ben [25, 1143-46 (1984)] található.

Az alábbi példák az A-B reakcióvázlat szerinti szintéziseket mutatnak be. Csak a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják. A rövidítések jelentése a következő: „g” = gramm, „mg” = milligramm, „mmol” = millimol, „ml” = milliliter, „pf ’ = forráspont,,,°C” = Celsius fok, „Pa” = Pascal, „μΓ’-mikroliter, ,,μΜ” = mikronról, ,jig” = mikrogramm, „Op.” = olvadáspont.

HU 210 167 Β

1. példa

A [4S-[4tt,7v.(R*),12b$]}-7-[(S-l-karboxi-3-fenilpropil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,I2b-oktahidro-9 nitro6-oxo-pirodo[ 2, l-a][2 ]benzazepin-4-karbonsav előállítás

Λ reakcióvázlat, a) lépés: [4S-[4a, 7a(R*), 12b§)7-[ 1,3-dihidro-l ,3-dioxo-2H-izoindol-2-il]-I,2,3,4,5,6,

7,8,12b-oktahidro-9-nitro-6-oxo-pirido[ 2,1 -a ][2 ]benzazepin-4-karbonsav és {4S-[4a,7a(R*), I2b$]}-7[ 1,3-dihidro-7,3-dioxo-2H-izoindol-2-il]-l,2,3,4,5,6,7, 8,12b-oktahidro-ll-nitro-6-oxo-pirido[2,1-a ][2 Jbenzazepin-4-karbonsav

1,46 g (3,5 mmol) {4S-[4a,73(R*), 12bP]]-7-[l,3dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il]-l ,2,3,4,5,6,7,8,12boktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin-4-karbonsavat 10 ml metilén-kloridban oldunk, és -60 °C-ra hűtjük. Az oldathoz cseppenként hozzáadunk 25 ml (12,5 mmol) 0,5 M szulfolános nitrónium-tetrafluor-borátoldatot 15 ml metilén-kloridban oldva. A reakcióelegyet lassan felmelegítjük, és 34 órán át 10 °C-os hőmérsékleten tartjuk, majd 75 ml metilén-klorid és 75 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott termékeket szilikagéles gyorskromatográfiával (1:1 arányú etilacetát/hexán—>2:1 arányú etil-acetát/hexán 5%-os ecetsavval —>2:1 arányú etil-acetát/hexán 5%-os ecetsavval) tisztítjuk és választjuk el egymástól, így 1,01 g (64,3%) 11-nitro- és 0,43 g (27,4%) 9-nitro-származékot kapunk, mindkettőt barna, habszerű anyag alakjában.

A reakcióvázlat, b) lépés: a [4S[4a, 7a(R*), 12b$ ]}-7-[l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il/-7,2,3,4,5,6,7,8,12b-oktahidro-9-nitro-6oxo-pirido[2,l-a] [2]benzazepin-4-karbonsav difenilmetil-észtere

674 mg (1,50 mmol) {4S-[4a,7a(R*),12b3]}-7[ 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-iI]

1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-9-nitro-6-oxo-pirido[2,1-a] [2]benzazepin-4-karbonsavat 1 ml metilén-kloridban oldunk és 291 mg (1,50 mmol) difenil-diazometánt adunk hozzá. A reakcióelegyet néhány napig állni hagyjuk, ezalatt a metilén-klorid elpárolog. A maradékot szilikagél-kromatográfiával (40% etil-acetát/hexán—»55% etil-acetát/hexán) tisztítva 613 mg (66%) fehér hab alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

Elemanalízis eredmények:

	C	H	N
számított, a képlet alapján:	70,23	4,75	6,83
mért:	70,23	4,77	6,63

A reakcióvázlat, c) lépés: a {4S-[4a,7a(7?*), 12bb]}-7-amino-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-9-nitro6-oxo-pirido[2,1-a][2 ]benzazepin-4-karbonsav difenilmetil-észtere

200 mg (0,324 mmol) {4S-[4a,7a(R*),12bp]}-7[ 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il]-1,2,3,4,6,7,8,

12b-oktahidro-9-ni tro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2] -benzazepin-4-karbonsav difenil-metil-észtert 6 ml metanolban szuszpendálunk, és hozzáadunk 1,0 ml 1M metanolos hidrazin-hidrát-oldatot (1,0 mmol). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, argon-atmoszférában 20 órán át keveijük, majd 30 ml metilén-kloriddal meghígítva további 2 órán át keverjük, azután leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük, és ismét leszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így 165 mg sárga hab alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

A reakcióvázlat, d) lépés: a [4S[4a7cdR*),12b$]}-7-([S-l-(difenil-metoxi-karbonil)3-fenil-propil ]-amino}-l, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-9nitro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-4-karbonsav difenil-metil-észtere

4,16 g (20 mmol) (R)-2-hidroxi-4-fenil-vajsav-etilésztert 40 ml metanolban oldunk, 25 ml IN lítium-hidroxid-oldatot (25 mmol) adunk hozzá, majd 3,5 órán át argon-atmoszférában keverjük. Ezután a reakcióelegyet 25 ml IN sósav-oldattal megsavanyítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, és 3x25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 20 ml metilén-kloriddal felvesszünk, és 3,36 g (17,3 mmol) difenil-diazometánt adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer átmossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ezután metilén-klorid és hexán elegyéből, majd ciklohexánból átkristályosítjuk, így 2,3 g (38%) fehér, tűszerű kristályos anyag alakjában (R)-2-hidroxi-4-fenil-vajsav-difenil-metilésztert kapunk. Op. = 82-84 °C.

Elemanalízis eredmények:

	C	H
számított, a C29H₂2O₃ képlet alapján:	79,74	6,40
mért:	79,76	6,41

1,38 g (4,0 mmol) (R)-2-hidroxi-4-fenil-vajsav-difenil-metil-észtert 12 ml metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 0,32 ml (4,0 mmol) piridint, és -10 °C-ra lehűtve argonatmoszférába helyezzük. Cseppenként hozzáadjuk 0,673 ml (4,0 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidridnek 2 ml metilén-kloriddal készített oldatát, -10 és -20 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 10 ml hexánnal hígítjuk, és leszűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatva megkapjuk az (R)-2-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-4-fenil-vajsav difenil-metil-észterét.

158 mg (0,532 mmol) {4S-[4ot,7a(R*),12bp]}-7amino-1,2,3,4,6,7,8,12-oktahidro-6-nitro-6-oxo-pirido [2,1 -a] [2]-benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és 138 mg (0,648 mmol) ProtonSponge-t 5 ml metilénkloridban oldunk, és hozzáadunk 309 mg (0,648 mmol)

HU 210 167 Β (R)-2(trifluor-metil-szulfonil-oxi-4-fenil-vajsav-difenilmetil-észtert 2 ml metilén-kloridban oldva. A reakcióelegyet argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 26 órán át keverjük. A kapott termékeket szilikagéles gyorskromatográfiával (30% etilén-acetát/hexán->50% etil-acetát/hexán) tisztítva 178 mg 67,2% sárga hab alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemanalízis eredmények:

	C	H	N
számított, a C₅₁H₄₇N₃O₇képlet alapján:	75,25	5,82	5,16
mért:	74,10	5,82	4,87

A reakcióvázlat, e_t) lépés: [4S-[4a7ct(R*),12b$]}7-[(S-l-karboxi-3-fenil-propil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8, 12b-oktahidro-9-nitro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]-benzazepin-4-karbonsav mg (0,045 mmol) {4S-[4a,7a,(R*)12bp]}-7[(S- l-difenil-metoxi-karbonil-3-fenil-propil-]-amino-1,2, 3,4,6,7,8,12b-oktahidro-9-nitro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazeppin-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 1 ml metilén-kloridban oldunk, és hozzáadunk 1 ml trifluorecetsavat és 0,2 ml anizolt. A reakcióelegyet 3 órán át argon-atmoszférában állni hagyjuk, majd metilén-klorid és IN sósav-oldat közt megosztjuk, a vizes fázist elválasztjuk és fagyasztással szárítjuk, majd nagynyomású folyadékkromatográfiával (22,5x250 cm-es Vydac C-18 oszlopon, az eluálást 0,1% trifluot-ecetsavat tartalmazó 25%-os metanollal, 15 ml/perc sebességgel végezve) tisztítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet (18 mg, 72%).

M+H⁺(C1/CH₄) = 482

2. példa

A f4S-[4(x,7o.(R*), 12b$]}-9-amino-7-[(S-l-karboxi-3-fenil-propil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a ][2 [benzazepin-4-karbonsav-dihidroklorid sójának előállítása 52 mg (0,064 mmol) {4S-[4a,7a(R*),12bp]}-7-[(Sl-difenil-metoxi-karbonil-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4, 6,7,8,12b-oktahidro-9-nitro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]-benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 3 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 18 mg 10%-os, aktív szénen kötött palládiumot és 3 ml vizet, majd 3xl0⁵ Pa nyomású hidrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 20 órán át rázzuk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot IN sósav-oldattal felvesszük és fagyasztással szántjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet (25 mg, 74%).

M+H⁺(C1/CH₄) = 452

3. példa [4S-[4a7ct(R*),12b^]}-7-[(S-l-Karboxi-3-fenilpropil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-ll-nitro-6-oxo-pirido[2,1-a ][ 2 ]benzazepin-4-karbonsav előállítása

A reakcióvázlat, b) lépés: a [4S[4a, 7a( R*),12b$]}-7-[l, 3-dihidro-l ,3-dioxo-2H-izoindol-2-UJ-l ,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-ll -nitro-6-oxopirido[ 2, l-a][2 ]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metilésztere

795 mg (1,77 mmol) {4S-[4oc,7a(R*), 12όβ]}-7[ 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il]-1,2,3,4,6,7, 8,12b-oktahidro-11 -nitro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin-4-karbonsavat 2 ml metilén-kloridban oldunk és 350 mg (1,78 mmol) difenil-diazometánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 8 órán át állni hagyjuk. A maradékot szilikagél-kromatográfiával (35%-etil-acetát/hexán—>50% etil-acetát/hexán) tisztítva 756 mg (69,4%) fehér hab alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

A reakcióvázlat, c) lépés: a [4S-[4a7a(R*), 12b$]}-7-amino-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktafiidro-ll-nitm6- oxo-pirido[2,1-a][2]-benzazepin-4-karbonsav difenil-metil-észtere

756 mg (1,23 mmol) {4S-[4a,7a(R*),12bft}-7[ 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il]-1,2,3,4,6,7,8,

12b-oktahidro-11 -nitro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 5 ml metanolban szuszpendálunk, és hozzáadunk 4,0 ml 1M metanolos hidrazin-hidrát-oldatot (4,0 mmol). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, argon-atmoszférában 10 percig keverjük, majd 90 percen át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot metilén-kloriddal 20 percig keverjük, azután leszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így 610 mg (100%) sárga film alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

A reakcióvázlat, d) lépés: a{4S-{4a7ajR*), J2b$]}7- ([S-l-(difenil-metoxi-karbonil)-3-fenil-pmpil]-amino)l,.2,3,4,6,7,8,12b-oktahidm-ll-nitro-6-oxo-pirido[2,la][2]benzazepin-4-karbonsav difenil-metil-észtere mg (0,18 mmol) {4S-[4a,7a(R*),12l$]}-7-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-11 -nitro-6-oxo-pirido [2,1 -a] [2]-benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és 250 mg (1,12 mmol) Proton-Sponge-t 5 ml metilénkloridban oldunk, és hozzáadunk 520 mg (1,17 mmol) (R)-2-(trifluor-metil-szulfonil-oxi-4-fenil-vajsav-difenil-metil-észtert 6 ml metilén-kloridban oldva. A reakcióelegyet argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd 20 ml ciklohexánnak hígítjuk, és leszűrjük. A kapott termékeket szilikagéles gyorskromatográfiával (30% etil-acetát/hexán) tisztítva a cím szerinti vegyületet kapjuk (105 mg, 72%).

Elemanalízis eredmények:

	C	H	N
számított, a C₅iH₄₇N₃O₇képlet alapján:	75,25	5,82	5,16
mért:	74,84	5,84	4,84

A reakcióvázlat, ej) lépés: [4S-[4a7a(R*),12b$]}7-[(S-l-karboxi-3-fenil-propil [-amino-1,2,3,4,6,7,8, 12b-oktahidro-ll -nitro-6-oxo-pirido[2,1-a][2 ]-benzazepin-4-karbonsav mg (0,063 mmol) {4S-[4cc,7a(R*),12t$]}-7-[(S5

HU 210 167 Β

-difenil-metoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-amino-1,2,3, 4,6,7,8,12b-oktahidro-11 -nitro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 2 ml metilén-kloridban oldunk, és hozzáadunk 1 ml trifluorecetsavat és 0,2 ml anizolt. A reakcióelegyet 2 órán át argon-atmoszférában állni hagyjuk, majd metilén-klorid és 9:1 arányú víz/metanol-elegy között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és további 10 ml 9:1 arányú víz-metanol-eleggyel extraháljuk. A vizes fázisokat összeöntjük, és 3x10 ml metilén-kloriddal mossuk. a vizes fázist elválasztjuk, fagyasztva szárítjuk, így 24,6 mg (74,5%) fehér por alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet. M+H⁺(C1/CH₄) = 482

4. példa {4S-[4a7a(R*),12b$]}-ll-Amino-7-[(S-l-karboxi3-fenil-propil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro6-oxo-pirido[2, l-a][2]-benzazepin-4-karbonsav dihidroklorid sójának előállítása mg (0,069 mmol) {4S-[4a,7a(R*),12bP]}-7[(S-1 -difenil-metoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-amino-1, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-11 -nitro-6-oxo-pirido[2,1-a] [2]-benzazepin-4-karbonsav-difenil-metiI-észtert 6 ml tetrahidrofuránban oldunk, és hozzáadunk 20 mg 10%os, aktív szénen kötött palládiumot és 3 ml vizet, majd 3xlO⁵ Pa nyomású hidrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 5 órán át rázzuk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, majd 1 N sósav-oldat és metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, fagyasztva szárítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet 35,3 mg (98%).

M+H⁺(C1/CH₄) = 452

5. példa (4S-[4a, 7a(R*), I2b$]}-7-[( S-I-Etoxi-karbonil-3fenil-propil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-9nitro-6-oxo-pirido[2,l-a][2 ]-benzazepin-4-karbonsav előállítása

B reakcióvázlat, a) lépés: a {4S-[4a,7a(7?*),72b$]} -7-{[(S-l-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-amino]-l,2,3, 4,6,7,8,12b-oktahidro-9-nitro-6-oxo-pirido[ 2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsavdifenil-metil-észtere

596 mg (1,23 mmol) {4S-[4a7a(R*),12bp]}-7-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-9-nitro-6-oxo-pirido[2,la][2]-benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter és 296 mg (1,25 mmol) Protot Sponge-t 10 ml metilén-kloridban oldunk, és hozzáadunk 428 mg (1,25 mmol) (R)2-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-4-fenil-vajsav-etil-észtert 6 ml metilén-kloridban oldva. A reakcióelegyet argon-atmoszférában szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd szilikagél-kromatoráfiával tisztítjuk, így megkapjuk a cím szerint vegyületet.

B reakcióvázlat, /?,) lépés: [4S-[4a,7tt(R*),12b$]}7-f[S-l-( etoxi-karbonil )-3-fenil-propil ]]-amino-1,2,3, 4,6,7,8,I2b-oktahidro-ll-nitro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-4-karbonsav

42,5 mg (0,063 mmol) {4S-[4a7a(R*),12bp]}-7{[S-l-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-amino}-1,2,3,4,6, 7,8,12b-oktahidro-9-nitro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]-benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 2 ml metilénkloridban oldunk, és hozzáadunk 1 ml trifluor-ecetsavat és 0,2 ml anizolt. A reakcióelegyet argon-atmoszférában 2 órán át állni hagyjuk, majd megosztjuk. A szerves fázisokat összeöntjük, és 3x10 ml metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, és fagyasztásos szárítással megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

6. példa (4S-[4ci7a(R*),12b$]]-9-Amino-7-{[l-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-amino f-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2 ]-benzazepin-4-karbonsav-dihidroklorid előállítása

260 mg (385 mmol) {4S-[4a,7a(R*),12bp]}-7-[(Sl-etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-amino-l,2,3,4,6,7,8,12boktahidro-9-nitro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]-benzazepin-4karbonsav-difenil-metil-észtert 7 ml etanolban oldunk, szén-dioxid-atmoszférában hozzáadunk 10%-os, aktív szénen kötött palládiumot és 2,86x10⁵ Pa nyomású hidrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 5,5 órán át rázzuk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 2 ml IN sósavoldattal felvesszük, és 10 ml vízzel hígítjuk, majd 3x5 ml metilén-kloriddal mossuk, végül a vizes fázist fagyasztással szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

M+H⁺(C1/CH₄) = 480

7. példa {4S-[4a,7a(R*),12b$]}-7-[(S-l-Etoxi-karbonil)-3fenil-propil ]-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-11nitm-6-oxo-pirido[2,1 -a][2 ]-benzazepin-4-karbonsav előállítása

B reakcióvázlat, a) lépés: a (4S-[4a7a(R*),12bb]}7-[(S-l -etoxi-karbonil)-3-fenil-propil ]-amino-1,2,3,4,

6,7,8,12b-oktahidro-ll-nitro-6-oxo-pirido[ 2,1 -a][2 ]benzazepin-4-karbonsav difenil-metil-észtere

596 mg-(l,23 mmol) {4S-[4a,7a(R*),12bp]}-7-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-11 -nitro-6-oxo-pirido[2,

1- a][2]-benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és 296 mg (1,25 mmol) Proton-Sponge-t 10 ml metilén-kloridban oldunk, és hozzáadunk 428 mg (1,25 mmol) (R)2- (trifluor-metol-szulfonil-oxi)-4-fenil-vajsav-etil-észte rt 6 ml metilén-kloridban oldva. A reakcióelegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk, így 591 mg (71,1%) halványsárga hab alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, Op.: 75-80 °C.

Elemanalízis eredmények

	C	H	N
számított, a C₄₀H₄\|N₃O₇képlet alapján	71,09	6,12	6,22
mért	70,81	5,98	6,13

B reakcióvázlat, b_t) lépés: {4S-[4o.,7a(R*),]2b$]}7-[(S-l-( etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-amino-1,2,3,4, 6,7,8,12b-oktahidm-11 -nitro-6-oxo-pirido] 2,1-a] [2 ]benzazepin-4-karbonsav

42,5 mg (0,063 mmol) {4S-[4a,7a(R*),12bP]}-7[(S-1 -etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-amino-1,2,3,4,6,7,

HU 210 167 Β

8,12b-oktahidro-ll-nitro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]-benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 2 ml metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 1 ml trifluor-ecetsavat és 0,2 ml anizolt. A reakcióelegyet 2 órán át argonatomoszférában állni hagyjuk, majd metilén-klorid és 9:1 arányú víz/metanol-elegy között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és további 10 ml 9:1 arányú víz/metanol-eleggyel extraháljuk. A vizes fázisokat összeöntjük, és 3x10 ml metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és fagyasztva szárítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

8. példa {4S-[4a, 7ctl R*),12b$]}-ll-{[S-l-(etoxi-karbonil )3-fenil-propil]-amino }-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro6-oxo-pirído[2,1 -aJ[2J-benzazepin-4-karbonsav dihidroklorid sójának előállítása

260 mg (385 mmol) {4S-[4a,7a(R*),12bP]}-7-[(Sl-etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-amino-l,2,3,4,6,7,8,

12b-oktahidro-11 -nitro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]-benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 7 ml etanolban oldunk, szén-dioxid-atmoszférában hozzáadunk 10%os, aktív szénen kötött palládiumot és 2,86x1ο⁵ Pa nyomású hidrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 5,5 órán át rázzuk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 2 ml IN sósav-oldattal felvesszük, és 10 ml vízzel hígítjuk, majd 3x5ml metilén-kloriddal mossuk, végül a a vizes fázist fagyasztással szárítjuk, így 178 mg (83,6%) sárga, kristályos anyag alakjában megkapjuk a cím szerint vegyületet, Op.: 175-95 ’C.

A találmány további tárgya eljárás az ACE-t inhibeáló gyógyszerkészítmény előállítására. A készítmény alkalmazása során az arra rászoruló betegnek az (I) általános képletű vegyületből ACE inhibitorként hatásos mennyiséget adunk be.

A „beteg” kifejezésen melegvérű állatokat, vagyis emlősöket értünk, így pl. egeret, patkányt, embert. A beteg akkor szorul rá az ACE inhibeálását szolgáló kezelésre, ha előnyössé válik számára a vérben keringő angiotenzin II fiziológiai hatásának csökkentése, tehát például akkor, ha magas vérnyomásban, krónikus congestiv szívelégtelenségben, hyperaldoszteronémiában szenved vagy cognitív zavarok lépnek fel nála. Az ACE inhibeálása csökkenti az angiotenzin II szinteket, így gátolja azok érműködését fokozó, vémyomásnövelő és hyperaldoszteronémiás hatását.

Az (I) általános képletű vegyületnek az ACE inhibeálása szempontjából hatásos mennyisége az a mennyiség, mely a betegben pl, vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki.

Az ACE inhibeálása szempontjából hatásos dózis könnyen meghatározható a szokásos eljárásokkal valamint a hasonló körülmények között kapott eredmények vizsgálatával. A dózis meghatározásához figyelembe kell venni például a beteg faját, méretét, életkorát és általános egészségi állapotát, a betegség súlyosságát illetve előrehaladottságát, a beteg reagálását a kezelésre, a továbbá, hogy milyen vegyületet akarunk beadni, a beadás módját, a beadandó készítmény biológiai hozzáférhetőségi jellemzőit, a választott dózistartományt és az esetleg egyidejűleg alkalmazott más kezeléseket.

Az (I) általános képletű vegyület hatásos ACE inhibeáló mennyisége általában körülbelül 0,01 mg/testtömeg-kg/nap és körülbelül 20 mg/testtömeg-kg/nap közötti érték. A napi dózis előnyösen körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 10 mg/kg közé esik.

A kezelés során az (I) általános képletű vegyületet a betegnek bármely olyan formában - így orálisan vagy parenterálisan - beadhatjuk, ami azt hatásos mennyiségben biológiai úton hozzáférhetővé teszi. Ilyen beadási mód például az orális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, intranazális, rektális, stb. Általában előnyös az orális beadás. A szakmában jártasak számára nem jelent problémát a beadás alkalmas formájának és módjának megválasztása a kezelendő állapot, a betegség stádiuma és más fontos körülmények alapján.

Az (I) általános képletű vegyületet beadhatjuk gyógyszerkészítmény alakjában. A készítményt úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy töltőanyaggal keverjük, melynek fajtáját és mennyiségi arányát a beadás választott módja és az általános gyógyszeripari gyakorlat szerint határozzuk meg.

A találmány további tárgya eljárás egy (I) általános képletű vegyületet, mely egy vagy több inért hordozóanyaggal lehet elkeverve, tartalmazó készítmény előállítására. E készítmények felhasználhatók vizsgálati standard anyagként, ömlesztett szállításhoz valamint gyógyszerkészítményként. Az (I) általános képletű vegyület vizsgálható mennyisége az a mennyiség, amely a szokásos vizsgálati eljárásokkal és ismert módszerekkel könnyen mérhető. Ez a mennyiség általában a készítmény körülbelül 0,001 tömeg%-tól körülbelül 75 tömeg%-áig terjed. Inért hordozóanyag lehet bármely olyan anyag, amely nem bomlik le, vagy nem lép egyéb módon reakcióba az (I) általános képletű vegyülettel. Ilyen anyagként használható például a víz, a vizes puffer-oldatok, így például azok, amelyek a HPLC analízisben használatosak, továbbá szerves oldószerek, mint például az acetonitril, etil-acetát, hexán, stb.; valamint a gyógyászatilag elfogadható hordozóés töltőanyagok.

A találmány tárgya közelebbről eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, ami abból áll, hogy egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- és vagy töltőanyaggal összekeverjük.

A gyógyszerkészítményt a szakmában ismert módszerekkel állítjuk elő. A hordozó- vagy töltőanyag, mely a hatóanyag közegeként szolgál, lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony. Az alkalmas hordozóvagy töltőanyagok a szakmában jól ismertek. A készítményt alkalmazhatjuk orálisan vagy parenterálisan, és a betegnek beadhatjuk tabletták, kapszulák, végbélkúpok, oldatok, szuszpenziók, stb. alakjában.

A készítményeket orálisan beadhatjuk például egy inért hígítószerrel vagy emészthető hordozóanyaggal,

HU 210 167 Β zselatinkapszulába zárva vagy tablettává sajtolva. Orális beadás céljára az (I) általános képletű vegyületeket töltőanyagokba ágyazhatjuk, és tabletták, pirulák, kapszulák, oldatok, szuszpenziók, szirupok, porok, rágógumik, stb. formájában alkalmazhatjuk. E készítményeknek legalább 4 tömeg%-ot kell tartalmazniuk a hatóanyagból, vagyis az (I) általános képletű vegyületből, de ez az érték a készítmény formája szerint 4 és körülbelül 70 tömeg% között változhat. A készítmény hatóanyagtartalmát úgy választjuk meg, hogy a beadásra alkalmas egységdózisformát kapjuk.

A tabletták, pirulák, kapszulák rombuszgyógyszerek, stb. tartalmazhatnak egyet vagy többet az alábbi adalékanyagokból is: kötőanyagok, mint mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin, töltőanyagok, mint keményítő vagy laktóz, dezintegráló szerek, mint alginsav, Primogel, kukoricakeményítő, stb., lubrikálószerek, mint magnézium-sztearát vagy Sterotex, csúsztatószerek, mint például kolloid eloszlású szilícium-dioxid, édesítőszerek, mint szacharóz vagy szacharin, vagy ízesítő szerek, mint borsmenta, metil-szalicilát vagy narancsízű ízesítő por. Ha az egységdózisforma kapszula, akkor az a fenti anyagokon kívül tartalmazhat folyékony hordozóanyagot, például poli(etilénglikol)-t vagy egy zsírolajat. Más egységdózisformák tartalmazhatnak különféle egyéb anyagokat, melyek az egységdózis fizikai formáját módosítják, mint például a bevonatok. A tabletták vagy pirulák bevonására használhatunk cukrot, sellakot, vagy más emészthető bevonó anyagot. A szirupok a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak édesítőszerként szacharózt, továbbá tartósító, színező és ízesítőszereket. A készítményekben felhasznált anyagoknak gyógyszeripari szempontból tisztáknak kell lenniük, és az alkalmazott mennyiségben nem lehetnek toxikusak.

Parenterális alkalmazás céljára az (I) általános képletű vegyületet oldattá vagy szuszpenzióvá dolgozhatjuk fel. E készítményeknek legalább 0,1 tömeg%-ot kell tartalmazniuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületből, de ez az érték 0,1 és körülbelül 50 tömeg% között változhat. A készítmény hatóanyagtartalmát úgy választjuk meg, hogy megfelelő adagolást érhessünk el.

Az oldatok és szuszpenziók tartalmazhatnak még egyet vagy többet az alábbi adalékanyagok közül: steril hígítószerek, mint például injekció céljára szolgáló víz, telített nátrium-klorid-oldat, fixát olajok, poli(etilénglikol)-ok, glicerin, propilén-glikol vagy egyéb szintetikus oldószerek, antibakteriális szerek, mint például benzil-alkohol vagy metil-paraben, antioxidánsok, mint aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit, kelátképző reagensek, mint például etilén-diamin-tetraecetsav, pufferek, például acetátok, cifrátok vagy foszfátok, és a toxicitás szabályozására szolgáló anyagok, mint például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményt ampullákba, egyszer használatos injekciós fecskendőkbe vagy üvegből vagy műanyagból készült fiolákba csomagolhatjuk.

Amint az a meghatározott felhasználási területtel bíró, szerkezetileg hasonló vegyületeknél általános, az (I) általános képletű vegyületek bizonyos csoportjai és egyedi konfigurációi előnyösebbek a többieknél a végső felhasználás szempontjából.

Általában előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben X jelentése aminocsoport és Y jelentése hidrogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületek különböző sztereoizomer konfigurációjúak lehetnek, a találmány oltalmi köre minden egyes konfigurációt magában foglal.

Különösen előnyösen alkalmazhatók az alábbi (I) általános képletű vegyületek:

{4S-[4a,7a(R*), 12bb]} -7[(S-1 -karboxi-3-fenil-propil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-9-nitro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-4-karbonsav, {4S-[4a,7a(R*), 12δβ]} -9-amino-7-[(S-1 -karboxi-3fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxopirido- [2,1 -a] [2]-benzazepin-4-karbonsav-dihidroklorid, {4S-[4a,7a(R*), 12b β]} -7-[(S-1 -karboxi-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b oktahidro-11 -nitro-6oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin-4-karbonsav, {4δ-[4α,7α^*),125β]}-11-ηιηϊηο-7-[(8-1^3Γΐκ)χϊ-3fenil-propil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxopirido[2,1 -a] [2]benzazepin-4-karbonsav-dihidroklorid, {48-[4α,7θύΚ*),120β]}-7-[(8-1-εΙοχϊ4ί3Λοηϊ1-3-Γεnil-propil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-9-nitro6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-4-karbonsav, {48-[4α,7α^*),^β]}-9-3ΐηίηο-7-[(8-1-εΙοχΐ4ί3ώοnil-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin-4-karbonsav-dihidroklorid, {4S-[4a,7a(R*), 126β]} -[(S- l-etoxi-karbonil-3-fenilpropil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-11 -nitro-6oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-4-karbonsav, {4S-[4a,7a(R*), 126β]} -1 l-amino-7-[(S-1 -etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2, l-a][2]benzazepin-4-karbonsav-dihidroklorid.

Az (I) általános képletű vegyületek in vitro ACE inhibeáló hatása kimutatható a Holmquist és munkatársai [Arial. Biochem. 95, 540-548 (1979)] által leírt spektrofotometriás szubsztrát valamint a Ryan [Methods ofEnzymatic Analysis, 3^rd ed., H. U. Bergmeyer, editor; vol. V. Berlag Chemie, Weinheim, 1983, pp. 20-34] által ismertetett puffer-rendszer alkalmazásával.

A találmány szerinti eljárással előállított amino- és nitroszármazékok más, hasonló szerkezetű ACE-inhibitorokhoz képest meglepően tartós hatást mutatnak.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol A jelentése metiléncsoport;

R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

HU 210 167 Β nitrocsoport vagy aminocsoport, azzal a kikötéssel, hogy X és Y közül az egyik jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése hidrogénatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy egy (II) vagy (III) általános képletű vegyületet - ahol Ph jelentése fenilcsoport, R' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a többi szubsztituens jelentése a fenti - egy savval vagy egy redukálószerrel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol

Y jelentése aminocsoport,

X jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

X jelentése nitrocsoport,

Y jelentése hidrogénatom és a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás {4S[4a,7a(R*),12bP]}-7-[(S-l-karboxi-3-fenil-propil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-9-nitro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-4-karbonsav előállítása, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás {4S[4a,7a(R*),12bp]}-9-amino-7-[(S-l-karboxi-3-fenilpropil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás {4S[4a,7a(R*), 12b β]} -7-[(S- l-karboxi-3-fenil-propil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-11 -nitro-6-oxo-pirido[2,l-a] [2]benzazepin-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás {4S[4a,7a(R*), 12b β]}-11 -amino-7-[(S-1 -karboxi-3-fenilpropil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido-[2,1 -a] [2]-benzazepián-4-karbonsav ellőállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás {4S[4oc,7a(R*), 12όβ]}-7-[(S- l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-9-nitro-6-oxopirido[2,1 -a] [2]benzazepin-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás {4S[4a,7a(R*), 12 b β]} -9-amino-7-[(l -etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxopirido[2,1 -a] [2]benzazepin-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk.
10. Eljárás ACE gátló hatással rendelkező gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - melynél A, R, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható hordozóés/vagy segédanyagokkal keverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.