HU209687B

HU209687B - Process for producing bisz-indole-alkaloids

Info

Publication number: HU209687B
Application number: HU901273A
Authority: HU
Inventors: Noriaki Kihara; Eiichirou Hata; Naoya Sakamoto; Hiroaki Tan
Original assignee: Mitsui Petrochemical Ind
Priority date: 1989-03-04
Filing date: 1990-03-02
Publication date: 1994-10-28
Also published as: DE69002489D1; EP0386972A3; HUT54167A; DE69002489T2; HU901273D0; EP0386972A2; EP0386972B1; KR920003983B1; KR900014392A; CA2011389A1

Description

A találmány tárgya új eljárás bisz-indol-alkaloidok, például vinblasztin vagy leurozidin előállítására. Ezek a vegyületek rákellenes hatásúak.

A daganatellenes hatású bisz-indol-alkaloidok, például a vinblasztin (VLB) vagy a leurozin (LEU) előállítására ismertek eljárások, például az anhidrovinblasztin (AVLB) kémiai átalakítása útján. Ilyen eljárást írnak le például a J. C. S. Chem. Commn. 583, 1979 irodalmi helyen. Az előállítani kívánt vinblasztin (VLB) és leurozidin (LEU) kitermelése azonban ezeknél az eljárásoknál igen alacsony, nem több mint 12%. AJ. C. S. Chem. Commn. 257, 1979 és Phytochemistry 26(12), 3233, 1987 irodalmi helyen ismertetett enzimes eljárásnak is igen alacsony a kitermelése és hosszú a reakcióideje. Mindkét ismert eljárás tehát ipari alkalmazhatóság szempontjából lényeges hátrányokkal rendelkezik.

A találmány célja az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölése, és iparilag előnyösen alkalmazható eljárás kidolgozása, amelynek során rákellenes hatású bisz-indol-alkaloidok, például vinblasztin, leurozidin vagy hasonlók nagyobb kitermeléssel állíthatók elő.

Az anhidrovinblasztinból (AVLB) mint kiindulási vegyületből kiindulva különféle hidrálási reakciókat, redox reakciókat végeztünk el. Azt találtuk, hogy a vinblasztin (VLB), a leurozidin (LEU) és egyéb biszindol-alkaloidok, (amelyek például a Tetrahedron, Vol 38, No 2, 223-243 o., 1982 irodalmi helyről ismertek), amelyek rákellenes hatásúak, egy lépésben is nagyobb, VLB esetén 10-40, LEU esetén 10-20%-os kitermeléssel előállíthatok az anhidrovinblasztinból (AVLB), ha egy AVLB-t tartalmazó oldathoz 3-értékű vas vegyület és oxigénatom jelenlétében egy hidrid származékot adunk. A találmányunk ezen a meglepő felismerésen alapul.

A találmány tárgya tehát eljárás (Π) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy formilcsoport

R₂ jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport,

R₃ jelentése acetoxicsoport vagy hidroxilcsoport,

R₄ jelentése hidroxilcsoport és R₅ jelentése etilcsoport, vagy R₄ jelentése etilcsoport és R₅ jelentése hidroxilcsoport, egy (I) általános képletű vegyületből vagy sójából, mint kiindulási anyagból - ahol R_i-R₃ jelentése a (II) általános képletnél megadott amelyre jellemző, hogy a (I) általános képletű vegyülethez oxigén jelenlétében hozzáadnak egy 3-értékű vasvegyületet és egy hidrid-vegyületet.

A találmány szerinti eljárást előnyösen végezzük például úgy, hogy vinblasztint (a továbbiakban VLB) vagy leurozidint (a továbbiakban LEU) állítunk elő anhidrovinblasztinból (a továbbiakban AVLB) mint kiindulási vegyületből. A vinblasztint és a leurozidint a (V) általános képlettel ábrázolhatjuk, amikor a képletben

R, jelentése hidroxilcsoport és

R₂ jelentése etilcsoport, akkor a vegyület a vinblasztin képlete, amikor pedig a (V) általános képletben

Rj jelentése etilcsoport és ^;

R₂ jelentése hidroxilcsoport, akkor a leurozidinről van szó. Az anhidrovinblasztin a (IV) képlettel ábrázolható. Ezt a vegyületet ismert módon, például a 4,144,237. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítjuk elő.

A találmány további tárgya eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, jelentése hidrogénatom (ilyen vegyület például az

N-demetil-vinblasztin), valamint az olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

Rj jelentése formilcsoport (ilyen vegyület például a vinkrisztin).

Ezek a vegyületek a megfelelően helyettesített (I) általános képletű vegyületekből állíthatók elő.

A találmány szerinti eljárást igen egyszerűen végezhetjük, úgy, hogy egy hidridvegyületet adunk egy megfelelő oldószerhez, amely egy 3-értékű vasvegyületet és egy (I) általános képletű vegyületet vagy sóját is oldja, oxigén jelenlétében.

3-értékű vasvegyületként bármely olyan vegyületet alkalmazhatunk, amely a reakcióelegyben oldódik, és a reakcióban részt vesz. Előnyösek a kloridok, szulfátok és a nitrátok. Az alkalmazandó mennyiség 0,0110 000-szeres mólfelesleg, előnyösen 1-2 000-szeres mólfelesleg a kiindulási anyagra számítva.

Az eljárásban alkalmazható oldószerek közül megemlítjük a vizet, alkoholokat, például a metanolt, etanolt, valamit a tetrahidrofuránt, az acetonitrilt, a dimetil-formamidot, a dimetil-szulfoxidot. Két vagy több említett oldószer keveréke is alkalmazható. Előnyösen alkalmazhatunk vizet önmagában vagy víz/metanol oldószer keveréket.

A hidrid-vegyületek közül példaként megemlítjük a nátrium-bórhidridet, a kálium-bórhidridet, a nátriumbór-cianohidridet és a bór aminkomplexeit. A hidridvegyületet a 3-értékű vasra számítva 0,05-10-szeres, előnyösen 0,1-5-szörös mólfeleslegben alkalmazzuk.

Oxigénként alkalmazhatunk oxigént vagy inért gázzal hígított oxigént, de általában előnyösen levegőt alkalmazunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy egy oxigéntartalmú gázt a reakcióelegyen átbuborékoltatunk megfelelő ideig, és így egy megfelelő mennyiségű oxigént oldunk a reakció oldószerében, mielőtt a hidridvegyületet hozzáadjuk.

A reakció hőmérséklete a reakció oldószerének olvadáspontjától 50 °C-ig változhat, előnyös a -20 és +10 °C közötti hőmérséklet.

A találmány szerinti eljárásban az előállítani kívánt vegyület kitermelését tovább növelheti, ha a reakcióelegyhez (i) oxálsav iont leadó és/vagy malonsav iont leadó vegyületet, (ii) szervetlen aniont, vagy (iii) aminosavat adunk hozzá.

HU 209 687 B

A fenti (i) eljárás szerint (a) különösen előnyös, ha egy (III) általános képletű dikarbonsavat vagy annak sóját és egy aminosavat is hozzáadunk a reakcióelegyhez - a (ΙΠ) képletben

R₇ és R₉ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

Rg és R₈ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy együttesen egy kettős kötést alkotnak (b) előnyös, ha a reakcióelegyhez piridint vagy annak egy származékát adjuk, és különösen előnyös, ha ezen kívül egy α-aminosavat is hozzáadunk, vagy (c) előnyös, ha egy szervetlen aniont adunk és különösen előnyös, ha ehhez még egy α-aminosavat is adagolunk, vagy (d) előnyös, ha a reakcióelegyhez egy a-aminosavat adunk hozzá. A fenti (ii) eljárásnál ugyancsak különösen előnyös egy α-aminosav további hozzáadása. Oxálsav iont és malonsav iont leadó vegyületként bármely olyan vegyületet alkalmazhatunk, amely a reakció oldószerében oldódik és így a 3-értékű vassal komplexet alkot. Ha azonban szabad oxálsavat vagy malonsavat adunk az elegyhez, akkor a szabad savval ekvivalens mennyiségű megfelelő bázist is alkalmazunk. Az oxálsav ionvegyületek közül példaként megemlítjük a sókat, alkálifémsókat, így a lítiumsót, a nátriumsót, káliumsót, az ammóniumsót és az alkil-aminóniumsót. A vegyületet 0,1-10-szeres mólfeleslegben, előnyösen 1-4-szeres mólfeleslegben alkalmazzuk a 3-értékű vasra számítva. Előnyös, ha egy előzetesen elkészített 3-értékű vas-oxálsav komplexsót, és/vagy egy 3-értékű vas-malonsav komplexsót adagolunk, de adagolhatjuk az oxálsav- és/vagy a malonsavszármazékot, valamint a 3-értékű vasvegyületet egyidejűleg is. A 3-értékű vas-oxálsav komplexsóra példaként megemlítjük a (NH4)₃Fe(C₂O₄)₃-t vagy K₃Fe(C₂O₄)₃-t, a malonsav komplexsóra pedig példaként megemlítjük a következőket:

(NH₄)₃Fe(C₃H₂O₄)₃-t vagy a K₃Fe(C₃H₂O₄)₃-t. Szervetlen anionként lényegében bármely aniont alkalmazhatunk, kivéve az olyan szervetlen anionokat, például a CO₃ ² vagy a PO₄ ³’ anionokat, amelyek oldhatatlan vassókat képeznek. A találmányunk szempontjából különösen előnyösek a klorid, bromid, jodid vagy a szulfát ionok. A szervetlen aniont bármely só formájában használhatjuk, feltéve, hogy azok a reakció oldószerében oldódnak. így például előnyösek az ammóniumsók, az alkil-ammóniumsók és az alkálifémsók. Ezekből a vegyületekből 0,1-100-szoros mólfelesleget, előnyösen 1-10-szeres mólfelesleget alkalmazunk a 3értékű vasra számítva.

Aminosavként a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált α-aminosavat használunk, előnyösek a kis molekulatömegű aminosavak, például a glicin. A legelőnyösebb a glicin és az N-metil-glicin. Ezeket az aminosavakat 0,1-1000-szeres, előnyösen 1-10-szeres mólfeleslegben alkalmazzuk a 3-értékű vasra számítva.

A (III) általános képletű vegyületek közül példaként megemlítjük a maleinsavat, a citrakonsavat, a borostyánkősavat, de más (III) általános képletű vegyület is alkalmazható. Különösen előnyös a maleinsav és a borostyánkősav. Dikarbonsavként előnyösen alkalmazhatunk itakonsavat vagy ketoborostyánkősavat is.

A vegyületeket előnyösen só formájában adagoljuk. A só típusa nem meghatározó, de különösen előnyös az ammónium vagy az alkil-ammóniumsó alkalmazása. Abban az esetben, ha szabad sót adagolunk, akkor szükség van egy megfelelő sóformájú bázis ekvivalens hozzáadására is. A 3-értékű vasra számított 0,1-3-szoros mólfelesleget, előnyösen 0,3-2-szeres mólfelesleget alkalmazunk.

A piridin vagy származékai lehetnek piridin, (1-4 szénatomos)-alkil-piridin, 2,2’-bipiridin-származékok, például 2,2’-bipiridin, (1—4 szénatomos)-alkil-2,2’-bipiridil. Előnyös az 2,2’-bípíridíI alkalmazása. Ezeket a vegyületeket 0,01,-10-szeres, előnyösen 0,1-3-szoros mólfeleslegben alkalmazzuk a 3-értékű vasra számítva.

A találmány szerinti eljárást végezhetjük folyamatosan, így a megfelelő (I) általános képletű vegyület, a hidridvegyület, az oxigén és a 3-értékű vasvegyület két vagy több oldat formájában folyamatosan érintkezhet egymással, vagy még előnyösebben végezhetjük úgy az eljárást, hogy egy oxigént és 3-értékű vasvegyületet és (I) általános képletű vegyületet tartalmazó oldatot folyamatosan érintkezésbe hozunk egy hidridvegyülettet tartalmazó oldattal.

Ezt a folyamatos eljárást igen egyszerű művelettel végezhetjük, amelyben például a fent ismertetett két vagy több oldatot egyidejűleg és folyamatosan betápláljuk egy reaktoroszlop egyik végén, és így lehetővé tesszük, hogy azok egymással érintkezzenek és keveredjenek, a reakció befejeződik, mire az oldatok az oszlopon áthaladnak, és így a reakcióelegyet folyamatosan kinyerjük az oszlop másik végén.

Egy célvegyület kitermelését lényegesen növelhetjük, ha egy vagy több, a következők közül választott komponenst is a reakcióelegyhez adunk: piridin-származék, szervetlen anion-vegyület, egy (ΠΙ) általános képletű dikarbonsav vagy sója, egy aminosav, amelyet oxálsavés/vagy malonsavszármazékkal együtt alkalmazunk. Ezeket a vegyületeket a fent említett folyamatos eljárásban résztvevő bármely oldathoz hozzáadhatjuk.

Általában ezeket az adalék-komponenseket előnyösen a 3-értékű vasvegyületet tartalmazó oldathoz adagoljuk. Az adagolási mód tetszőleges. A kitermelés lényegében ugyanolyan mértékben nő, mint a fentebb említett módszerrel, ha a komponenseket az érintkezésbe hozott két vagy több oldat bármelyikéhez adjuk hozzá.

Ügyelni kell azonban arra, hogy ne hozzunk létre olyan kombinációt, amelyben a hidrid gyorsan lebomlik.

A piridin-származékok közül bármelyiket alkalmazhatjuk, különösen előnyösen a piridin, az (1-4 szénatomos)-alkil-piridinek, az 2,2’-bipiridil, az (l^l· szénatomos)-alkil-2,2’-bipiridin alkalmazása. Ezeket a vegyületeket 0,01-10-szeres mólfeleslegben alkalmazzuk a 3-értékű vasra számítva.

Előnyös, ha oxigént oldunk előzetesen bármely reakcióban résztvevő oldatban úgy, hogy oxigéntartalmú gázt buborékoltatunk át az oldaton.

HU 209 687 Β

A reakcióban résztvevő oldatok érintkezési ideje 0,1 sec és 60 perc közötti, előnyösen 1 sec és 10 perc közötti.

A reaktor bármely formájú lehet, előnyös azonban az oszlopalakú reaktor. ^;

Az ismert eljárásokkal összehasonlítva a találmány szerinti eljárás előnye, hogy a rákellenes hatású vinblasztint (VLB), leurozidint (LEU) nagyobb kitermeléssel és egyszerűbben lehet előállítani az anhidrovinblasztinból (AVLB).

Mivel a vinblasztin (VLB) rendkívül drága rákellenes hatóanyag, a találmány alkalmazásával járó előnyök igen értékesek.

Találmányunkat a következőkben példákkal is illusztráljuk, azonban nem kívánjuk azokra korlátozni.

1. példa ml-es reaktorba 10 ml vizet, 1,9 ml AVLB-t, 1 ml vizes, 1,2 mólos FeCl₃6H₂O oldatot és 0,024 ml vizes 2n sósav oldatot helyezünk,, és az elegyet 30 percig jéghűtés közben keveijük, és levegőt buborékoltatunk át rajta. Ezután hozzáadunk 1 ml vizes NaBH₄oldatot (0,227 mól), és az elegyet további 30 percig keverjük, majd a reakcióelegyet 2 ml 25 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. A kapott terméket háromszor 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, és vákuumban 40 °C-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten szárazra pároljuk. A kapott mintát nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással (HPCL) elemezzük az alábbi körülmények között:

Oszlop: Töltött A-512 (CN) 6x150 mm-es oszlop Mozgó fázis: H₂O:MeOH:Et₃N:AcOH

1500:1500:4:1:6 (térfogatarány)

Áramlási sebesség: 1 ml/perc

Oszlop hőmérséklete: 45 °C

Detektálás: UV (254 nm)

Retenciós idő: VLB 19,5 perc

LEU 17 perc

AVLB 46 perc

Az analíziseredmények szerint az AVLB átalakulása 95%-os, a VLB kitermelése 10%-os, a LEU kitermelés 6%.

2-4. példák

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy előre meghatározott mennyiségű glicint is adunk a reakcióelegyhez. Az eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel.

7. táblázat

Példa- szám	Gli- cin/Fe³⁺ (mólarány)	AVLB átalakulása %-ban	VLB kitermelés (%)	LEU kitermelés (%)
2.	2	90	15	10
3.	2	87	21	12
4.	5	85	14	9

5. példa

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy glicin helyett N-metil-glicint adunk a reakcióelegyhez. Az AVLB átalakulása 66%-os, a VLB kitermelés 24%-os és a LEU kitermelés 14%.

6-8. példák

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy változtatjuk az Fe³⁺ és az NaBH₄mennyiségét. Az eredményeket a 2. táblázatban tüntettük fel.

2. táblázat

Példa- szám	Hozzáadott vizes Fe³⁺mennyisége (cm³)	Hozzáadott NaBH₄mennyisége (cm³)	AVLB átalaku- lása (%)	VLB kiter- melés (%)	LEU kiter- melés (%)
6.	0,4	0,4	32	7	' 3
7.	0,5	0,5	35	9	4
8.	2	2	69	16,5	9

9-11. példák

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy változtatjuk az NaBH₄ mennyiségét. Az eredményeket a 3. táblázatban tüntetjük fel.

3. táblázat

Példa- szám	Hozzáadott NaBH₄mennyisége (cm³)	AVLB átalakulása (%)	VLB kitermelés (%)	LEU kitermelés (%)
9.	0,5	29	10,5	6
10.	2	69	11,5	7
11.	5	91	16	9

12-14. példák

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy FeCl₃6H₂O helyett más vassó oldatokat használnuk. Az eredményeket a 4. táblázatban tüntetjük fel.

4. táblázat

Példa- szám	Vassó	AVLB átalakulása (%)	VLB kitermelés (%)	LEU kitermelés (%)
12.	Fe(No₃)₃ X 9H₂O	20	4	2
13.	Fe2(SO₄)₃	75	18	11
14.	FeBr₃	26,5	4	1

15-16. példák

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy NaBH₄ helyett más hidridforrásokat alkalmazunk. Az eredményeket az 5. táblázatban tüntetjük fel.

HU 209 687 Β

5. táblázat

6. táblázat

Példa- szám	Hidridforrás	AVLB átalakulása (%)	VLB kitermelés (%)	LEU kitermelés (%)
15.	NaBH₃CH	80	14	10
16.	KBH₄	89	19	11

17. példa

Egy 50 ml-es reaktorba 10 ml vizet, 1,9 mg anhidrovinblasztint, 500-szoros mólfeleslegben lévő (NH₄)₃Fe(C₂O4)33H₂O-t (az anhidrovinblasztinra számolva) és 0,024 ml 2n vizes sósavoldatot helyezünk. A reakcióelegyet jeges hűtés mellett 30 percig keverjük, és közben levegőt buborékoltatunk át rajta. Ezután hozzáadunk 1 ml vizes NaBH₄ oldatot (0,227 mól), és az elegyet további 30 percig keverjük. Ezután 2 ml 25 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk az elegyet, majd háromszor 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, és vákuumban 40 °C-on vagy az alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A kapott terméket nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással elemezzük a következő körülmények mellett.

Oszlop: Töltött AM-312 oszlop

Mozgó fázis: 0,01 mólos vizes ammónium-karbonát oldat és acetonitril 1800:1200 térfogatarányú keveréke Áramlási sebesség: 1 ml/perc

Hőmérséklet: 45 °C

Detektálás hullámhossza: UV 245 nm

Retenciós idő: VLB 12,3 perc

LEU 9,0 perc

AVLB 39,1 perc

Az AVLB átalakulása 97%-os, a vinblasztin kitermelés: 23%, a leurozidin kitermelés: 12%-os.

18. példa

A 17. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a vasatomra számított négyszeres mólfeleslegű glicint is adunk a reakcióelegyhez. Az AVLB átalakulása: 86%-os, VLB kitermelés: 27%-os, LEU kitermelés: 14%.

19. példa

A 18. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az (NH₄)₃Fe(C₂O₄)₃3H₂O helyett 1,2 mól FeCl₃6H₂O vizes oldatát adjuk a reakcióelegyhez (1 ml-t). Ezenkívül a 3-értékű vasra számított háromszoros mólfeleslegű (NH₄)₂C₂O₄-et is hozzáadunk a reakcióelegyhez. Az AVLB átalakulása: 86,5%-os, VLB kitermelés: 34%-os, LEU kitermelés: 22,5%.

20-21. példák

A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy változtatjuk a hozzáadott (NH₄)₂C₂O₄mennyiségét. A kapott eredményeket a 6. táblázatban tüntetjük fel.

Példa- szám	c₂°₄ ²/Fe³⁴ (mólarány)	AVLB átalakulása (%)	VLB kitermelés (%)	LEU kitermelés (%)
20.	1	43	22,5	15
21.	2	63	31,5	21,5

22-24. példák

A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a hozzáadott vas mennyiségét felére csökkentjük, és változtatjuk az (NH₄)₂C₂O₄ mennyiségét. A kapott eredményeket a 7. táblázatban tüntetjük fel.

7. táblázat

Példa- szám	c₂o₄ ²- /Fe^r+(mólarány)	AVLB átalakulása (%)	VLB kitermelés (%)	LEU kitermelés (%)
22.	1	43,5	19,5	17,5
23.	2	56	30,5	23,5
24.	3	87,5	27,5	16,5

25. példa

A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy FeCl₃6H₂O vizes oldata helyett Fe(NO₃)₃9H₂O vizes oldatát használjuk. Az AVLB átalakulása: 89,5%-os, VLB kitermelés: 26%-os, LEU kitermelés: 15%.

26-28. példák

A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy víz helyett oldószerként más oldószerkeverékeket használunk, valamint változtatjuk a reakció hőmérsékletét. A kapott eredményeket a 8. táblázatban tüntetjük fel.

8. táblázat

Példa- szám	Oldószer*	Reakció hőmér- séklete (’C)	AVLB átalaku- lása (%)	VLB kiter- melés (%)	LEU kiter- melés (%)
26.	H₂O-MeOH	-15	74,5	36	23,5
27.	H₂O-DMSO	-8	74	21	14
28.	h₂o-ch₃cn	-6	71	29,5	16

* H₂O: szerves oldószer 8:2 térfogatarányú keveréke.

29-33. példák

A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az (NH₄)₂C₂O₄ helyett más sókat használunk. A kapott eredményeket a 9. táblázatban tüntetjük fel.

HU 209 687 Β

9. táblázat

Példa- szám	Hozzáadott oxálsav-só	AVLB átalakulása (%)	VLB kitermelés (%)	LEU kitermelés (%)
29.	H₂C₂O₄	78	30	25,5
30.	K₂C₂O₄	78	30,5	22
31.	(Me₄N⁺)₂C₂O₄	89,5	32	21
32.	(Et₄N⁺)₂C₂O₄	55 .	21,5	7,5
33.	(CH₃N⁺H₃)₂C₂O₄	36	36	36

34—35. példák

A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy (NH₄)₂C₂O4 helyett ammónium-malonátot használunk. A kapott eredményeket a 10. táblázatban tüntetjük fel.

10. táblázat

Példaszám	AVLB átalakulása (%)	VLB kitermelés (%)	LEU kitermelés (%)
34.	65	22	11
35.*	80	30	12

* Először a pH-t 6,6 és 6,7 közé állítjuk be, majd hozzáadunk NaBH₄ vizes oldatot.

36. példa

100 ml-es forgó lemezzel ellátott reaktorba 22,3 mg anhidrovinblasztin-szulfátot, 100 ml vizet, 0,2029 g FeCl₃6H₂O-t, 0,2134 g (NH₄)₂C₂O₄-et, 0,0874 g maleinsavat és a maleinsavval ekvivalens 0,1025 ml 25 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxidot helyezünk. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percig nagy sebességgel keverjük a forgó lemezzel, és közben 50 ml/perc áramlási sebességgel levegőt buborékoltatunk át rajta. Ezután 1 ml vizes 0,5 mól-os NaBH₄ oldatot adagolunk szivattyúval 1 perc alatt. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük, majd 5 ml 25 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kapott terméket háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban 40 °C-on vagy ez alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot metanollal felvesszük, és nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással elemezzük. Az analitikai körülmények a következők:

Oszlop: Töltött AM-312 oszlop 6 x 150 mm-es Mozgó fázis: 0,01 mól-os vizes ammónium-karbonát oldat és acetonitril 12:1800 térfogatarányú keveréke Áramlási sebesség: 1 ml/perc

Oszlop hőmérséklete: 45 °C

Detektálás: UV 254 nm

Retenciós idő: VBL 13,0 perc

LEU 10,5 perc

AVLB 42,5 perc

Az AVLB átalakulása 94,5%-os, a vinblasztin kitermelése 50%-os, a leurozidin kitermelés 16%. Vinblasztin szelektivitás 52,9%.

1. összehasonlító példa

A 36. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy sem maleinsavat, sem vizes ammónium-hidroxidot nem adunk a reakcióelegyhez. Az AVLB átalakulása: 93,5%-os, a VLB kitermelés: 40%os, a LEU kitermelés: 15,5% és a VLB szelektivitás 42,8%.

37-40. összehasonlító példák

A 36. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy változtatjuk a hozzáadott maleinsav és vizes ammónium-hidroxid mennyiségét. A kapott eredményeket all. táblázatban tüntetjük fel.

11. táblázat

Példa- szám	Malein- sav/Fe³⁺ (mól/mól)	AVLB átalakulása (%)	VLB kitermelés (%)	LEU kitermelés (%)	VLB szelekti- vitás (%)
37.	0,5	90	42,5	13	47,2
38.	0,75	88,5	47,5	14	53,7
39.	1,5	87,5	49	10,5	56
40.	2	81	40,5	10	50
1. öszszehas. pld.	0	93,5	40	15,5	42,8

A vizes ammónium-hidroxidot a maleinsavval ekvivalens mennyiségben adagoljuk.

41-43. összehasonlító példák A 36. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy maleinsav helyett borostyánkősavat adagolunk, és a hozzáadott mennyiséget változtatjuk. A kapott eredményeket a 12. táblázatban tüntetjük fel.

72. táblázat

Példa- szám	Boros- tyánkó- sav/Fe³⁺ (mól/mól)	AVLB átalakulása (%)	VLB kitermelés (%)	LEU kitermelés (%)	VLB szelektivitás (%)
41.	0,75	97	43,5	13,5	44,8
42.	1	93,5	47	12	50,3
43.	1,5	87	44	11	50,6

A vizes ammónium-hidroxidot a borostyánkősavval ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.

44-46. példák

A 36. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy maleinsav helyett egyéb dikarbonsavakat használunk. A kapott eredményeket a 13. táblázatban tüntetjük fel.

HU 209 687 Β

13. táblázat

14. táblázat

Példa- szám	Dikarbonsav	AVLB átalakulása (%)	VLB kiter- melés (%)	LEU kiter- melés (%)	VLB szelek- tivitás (%)
44.	Itakonsav	77,5	34	9	47,7
45.	citrakonsav	88,5	40	13	45,2
46.	keto-boros- tyánkősav	76,5	34	12	45,8

47. példa ml-es reaktorba 10 ml vizet, 1,9 mg anhidrovinblasztint, 1 ml (1,5 mól) vizes 3FeCl₃-6H₂O oldatot, 0,024 ml 2n sósav oldatot, négyszeres mólfeleslegű glicint, hatszoros mólfeleslegű ammónium-kloridot (az Fe³⁺-ra számítva) helyezünk. A reakcióelegyet 30 percig jéghűtés közben keveijük, és levegőt buborékoltatunk át rajta, majd hozzáadunk 1 ml vizes NaBH₄ oldatot (0,227 mól), és az elegyet további 30 percig keverjük. Ezután 2 ml 25 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxidot adunk hozzá, és így az oldatot lúgosítjuk. A kapott terméket háromszor 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, és vákuumban legfeljebb 40 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A kapott maradékot nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással elemezzük az alábbi körülmények között:

Oszlop: Töltött A-512 (CN) oszlop 6 x 150 mm Mozgó fázis: H₂O:MeOH:Et₃N:AcOH= 1500:1500:4:1:6 (térfogatarány)

Áramlási sebesség: 1 ml/perc

Hőmérséklet: 45 °C

Detektálási hullámhossz: UV 254 nm

Retenciós idő: VLB 19,5 perc

LEU 17 perc

AVLB 46 perc

Az anhidrovinblasztin átalakulása 66,5%-os, a vinblasztin kitermelése 30,5%-os, leurozidin kitermelés 14,5%.

48. példa

A 47. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ammónium-klorid helyett ammónium-bromidot használnuk. Az AVLB átalakulása 59,5%-os, a VLB kitermelés 22%, a LEU kitermelés 12,5%.

49. példa

A 47. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ammónium-klorid helyett háromszoros mólfeleslegben lévő (az Fe³⁺-ra számítva) ammóniumszulfátot használunk. Az AVLB átalakulás 75%-os, a VLB kitermelés 28%-os, LEU kitermelés 15,5%.

50-52. példák

A 47. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy változtatjuk az ammónium-klorid mennyiségét. A kapott eredményeket a 14. táblázatban tüntetjük fel.

Példa- szám	NH₃C1/Fe³⁺ (mólarány)	AVLB átalakulása (%)	VLB kitermelés (%)	LEU kitermelés (%)
50.	2	63	26	17,5
51.	4	71	31,5	19
52.	8	81,5	29	22,5

53-55. példák

A 47. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ammónium-klorid helyett más sókat használunk. A kapott eredményeket a 15. táblázatban tüntetjük fel.

75. táblázat

Példa- szám	Hozzáadott só	AVLB átalakulása (%)	VLB kitermelés (%)	LEU kitermelés (%)
53.	(CH₃)₄CN1	69,5	30	19
54.	(CH₃)₂NH₂C1	70	30,5	22
55.	NaCl	67	23	12,5

56. példa ml-es reaktorba 10 ml vizet, 1,9 mg anhidrovinblasztint, 1 ml (1,2 mól) vizes FeCl₃-6H₂O oldatot, 0,024 ml vizes 2n sósav oldatot, kétszeres mólfeleslegű (az Fe³⁺-ra számítva) (NH₄)₂C₂O₄-et, négyszeres mólfeleslegű glicint és NH₄Cl-t helyezünk. A reakcióelegyet 30 percig jéghűtés közben keveijük, és levegőt buborékoltatunk át rajta. Ezután hozzáadunk 1 ml vizes NaBH₄ oldatot (0,227 mól), és az elegyet további 30 percig keverjük. Ezután 2 ml 25 térfogat%-os vizes ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és háromszor 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és legfeljebb 40 °C-on vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással elemezzük a következő körülmények között: Oszlop: Töltött A-512 (CN) oszlop 6 x 150 mm Mozgó fázis: H₂O:MeOH:Et₃N:AcOH= 1500:1500:4:1:6 (térfogatarány)

Áramlási sebesség: 1 ml/perc

Oszlop hőmérséklete: 45 °C

Detektálás: UV 254 nm

Retenciós idő: VLB 19,5 perc

LEU 17 perc

AVLB 46 perc

Az anhidrovinblasztin átalakulása 66%-os, a vinblasztin kitermelés 35,5%-os, leurozidin kitermelés 18%.

57-59. példák

Az 56. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy változtatjuk a hozzáadott ammóniumklorid mennyiségét. A kapott eredményeket aló. táblázatban tüntetjük fel.

HU 209 687 B

16. táblázat

Példa- szám	NH₃C1/Fe³⁺ (mólarány)	AVLB átalakulása (%)	VLB kitermelés (%)	LEU kitermelés (%)
57.	2	63,5	32,5	17
58.	6	69	33,5	21
59.	8	77,5	35	21

60-61. példák

Az 56. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ammónium-klorid helyett ammóniumszulfátot használunk. A kapott eredményeket a 17. táblázatban tüntetjük fel.

17. táblázat

Példa- szám	(NH₃)₂SO₄/Fe³⁺ (mólarány)	AVLB átalakulása (%)	VLB kitermelés (%)	LEU kitermelés (%)
60.	2	70,5	31,5	18
61.	3	66	30	16

62. példa

100 cm³-es forgó lemezzel ellátott reaktorba 19 mg AVLB-t, 100 ml vizet, 0,2025 g FeCl₃-6H₂O-t, 0,2162 g (NH₄)₂C₂O₄-et, 0,1604 g NH₄Cl-t, 0,225 g glicint és 0,12 ml 2n sósav oldatot helyezünk. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percig nagy sebességgel keverjük a turbinalemezzel, és közben levegőt buborékoltatunk át rajta. Ezután 1 perc alatt cseppenként hozzáadunk 2 ml vizes NaBH₄ oldatot (0,227 mól). Az adagolás után a reakcióelegyet 10 ml 25 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A továbbiakban az 56. példában leírtak szerint járunk el. Az AVLB átalakulás 80%-os, VLB kitermelés 41%, LEU kitermelés 18%.

63-64. példák

A 62. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy változtatjuk az FeCl₃-6H₂O mennyiségét (az (NH₄)₂C₂O₄/Fe³⁺, az NH₄C1/Fe³⁺ és a glicin/Fe³⁺ arányok ugyanazok, mint a 62. példában). A kapott eredményeket a 18. táblázatban tüntetjük fel.

18. táblázat

Példa- szám	Fe³⁺/AVLB (mólarány)	AVLB átalakulása (%)	VLB kitermelés (%)	LEU kitermelés (%)
63.	42	77	39	19,5
64.	16	86	37	14,5

65. példa

Az 56. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy nem adunk hozzá glicint. Az AVLB átalakulás 64%-os, a VLB kitermelés 20%-os, LEU kitermelés 16%.

66. példa

100 cm³ vízben feloldunk 19 mg anhidrovinblasztint, az AVLB-re számított 32-szeres mólfeleslegű FeCl3-6H2O-t, és ötszörös mólfeleslegű 2n sósavat, az Fe³⁺-ra számított kétszeres mólfeleslegű (NH4)₂C₂O₄et, négyszeres mólfeleslegű NH₄Cl-t, és négyszeres mólfeleslegű glicint. A reakcióelegyen 30 percig 0 ’Con levegőt buborékoltatunk át. 12,9 mg NaBH₄-et 2 cm³ vízben feloldunk, és 0 ’C-osra hűtjük. Ezt az oldatot és az előzőekben elkészített oldatot egy reaktoroszlopra visszük, és egymással hagyjuk érintkezni. A reakció végbemenetele után, amely úgy történik, hogy az oldatok 1 perc alatt áthaladnak az oszlopon, a reakcióelegyet vizes ammónium-hidroxidba öntjük (amelyet úgy készítünk, hogy 2 ml 25 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxidot és 5 ml vizet összekeverünk). A kapott elegyet háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumokat egyesítjük, majd 40 ’C alatti hőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással elemezzük. Eszerint az AVLB átalakulás 67,5%-os, a vinblasztin kitermelés 32%, a leurozidin kitermelés 12%. Az analízis körülményei a következők:

Oszlop: Töltött AM-312 (CN) oszlop (S-5 120AODS) Mozgó fázis: CH₃CN:0,01 M (NH₄)₂CO₃ = 1800:1200 Áramlási sebesség: 1 ml/perc

Hőmérséklet: 45 ’C

Detektálás: UV 254 nm

Retenciós idő: VLB 12 perc

AVLB 42,1 perc

67. példa

A 66. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy AVLB helyett 21,2 ml AVLB szulfátot használunk, és 2n sósavat nem alkalmazunk. Az AVLB átalakulása 67%-os, VLB kitermelés 33,5%, LEU kitermelés 13%.

68-71. példák

A 66. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy változtatjuk az NaBH₄ mennyiségét. Az eredményeket a 19. táblázatban tüntetjük fel.

19. táblázat

Példa- szám	NaBH₄(mg 2 ml vízhez)	AVLB átalakulása (%)	VLB kitermelés (%)	LEU kitermelés (%)
68.	17,2	83,5	36	13
69.	25,8	78,5	34	14
70.	34,4	86	36,5	19
71.	43,0	84	36,5	15,5

72-73. példák

A 67. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kétszeres mennyiségű AVLB szulfátot alkalmazunk, és változtatjuk az NaBH₄ mennyiségét.

Az eredményeket a 20. táblázatban tüntetjük fel.

HU 209 687 Β

20. táblázat

Példa- szám	NaBH₄(mg 2 ml vízhez)	AVLB átalakulása (%)	VLB kitermelés (%)	LEU kitermelés (%)
72.	17,2	56,5	27	10
73.	34,4	69	34,5	15

74-75. példák

A 66. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az érintkezési idő 6 másodperc, valamint 38 mg AVLB-t használunk, és az NaBH₄ mennyiségét változtatjuk. A kapott eredményeket a 21. táblázatban tüntetjük fel.

21. táblázat

Példa- szám	NaBH₄(mg/2 cm³H₂O)	AVLB átalakulása (%)	VLB kitermelés (%)	LEU kitermelés (%)
74.	25,8	70,5	28,5	11
75.	34,4	76,5	33	14

76. példa

A 66. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 38 mg AVLB-t használunk, az NaBH₄mennyisége 34,4 mg, és az AVLB oldaton átbuborékoltatott gáz tiszta oxigén. Az AVLB átalakulása 72,5%-os, a VLB kitermelés 27,5%-os, a LEU kitermelés 11%.

77. példa

A 67. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 34,4 mg NaBH₄-et adagolunk, és ammónium-klorid helyett a 3-értékű vassal ekvivalens mennyiségű 2,2’-bipiridint alkalmazunk. Az AVLB átalakulás 65%-os, a VLB kitermelés: 36%, a LEU kitermelés 9%.

78. példa

A 70. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 5. példánál alkalmazott AVLB szulfát oldatban az FeCl₃-6H₂O, az (CH₄)₂C₂O₄, az NH₄C1 és a glicin külön 2 cm³-es vizes oldatát készítjük el, és azután három oldatot, vagyis ezt a vizes oldatot, az AVLB szulfát oldatot és az NaBH₄ oldatot egyidejűleg és folyamatosan adagoljuk az oszlopba. A kapott eredmények szerint az AVLB átalakulás 80%, a VLB kitermelés 35% és a LEU kitermelés 12%.

79. példa

Egy 300 ml-es reaktorba 100 ml vizet, 19 mg anhidrovinblasztint, 30-szoros mólfeleslegű FeCl₃6H₂Ot, 5 mólfeleslegű H⁺ (2n HC1 formájában), és ekvivalens mennyiségű 2,2’-bipiridilt (az anhidrovinblasztinra számítva) kétszeres mólfeleslegű (NH4)2C2O4-et (az Fe³⁺-ra számítva) helyezünk. A reakcióelegyet 30 percig jéghűtés közben keveqük, és levegőt buborékoltatunk át rajta. Ezután hozzáadunk 2 ml (0,227 mól) vizes NaBH4 oldatot, és az elegyet további 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 10 ml 25 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és 40 °C alatti hőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk. A kapott terméket nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással elemezzük. Az anhidrovinblasztin átalakulása 80%-os, a vinblasztin kitermelése 50%, (szelektivitás 63%), a leurozidin kitermelés 13%. Az analízis körülményei:

Oszlop: Töltött AM-312 (CN) oszlop (S-5 120AODS) oszlop

Mozgó fázis: CH₃CN:0,01 M (NH₄)₂CO₃ = 1800:1200 (térfogatarány)

Áramlási sebesség: 1 ml/perc Oszlop hőmérséklet: 41 °C Detektálás: UV 254 nm Retenciós idő: VLB 12,8 perc

LEU 10,8 perc

AVLB 42 perc

80. példa

A 79. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy nem adunk a reakcióelegyhez α,α-bipiridilt. Az AVLB átalakulás 92%-os, VLB kitermelés 44%-os, (szelektivitás 48%), LEU kitermelés: 19%.

81. példa

A 79. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,2’-dipiridil helyett 4,4’-dimetil2,2’-bipiridilt alkalmazunk. Az AVLB átalakulás 81%, VLB kitermelés 45% (szelektivitás 56%), LEU kitermelés 17%.

82. példa

A 79. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,2’-bipiridil helyett piridint alkalmazunk, és a piridin mennyiségét az Fe³⁺ ionra vonatkoztatva 2,16 mólfeleslegre változtatjuk. Az AVLB átalakulása 48%-os, a VLB kitermelés 28% (szelektivitás 58%), LEU kitermelés 8%.

83. példa

A 79. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy Fe³⁺-ra vonatkoztatva négyszeres mólfeleslegű glicint is alkalmazunk. Az AVLB átalakulás 75%, VLB kitermelés 50% (szelektivitás 67%), LEU kitermelés 14%.

Claims

1. Eljárás (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy formilcsoport

R₃ jelentése acetoxicsoport vagy hidroxilcsoport,

R₄ jelentése hidroxilcsoport és R₅ jelentése etilcsoport, vagy R₄ jelentése etilcsoport és R₅ jelentése hidroxilcsoport,

HU 209 687 B egy (I) általános képletű vegyületből vagy sójából, mint kiindulási anyagból - ahol R4-R3 jelentése a (II) általános képletnél megadott azzal jellemezve, hogy valamely a (I) általános képletű vegyülethez oxigén jelenlétében hozzáadunk egy 3-értékű vasvegyületet és egy hidrid-vegyületet, és kívánt esetben a reakcióelegyhez egy a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált a-amino-karbonsavat; és/vagy egy szervetlen aniont tartalmazó vegyületet; és/vagy egy oxálsav- és/vagy malonsavszármazékot; és/vagy piridint, (1=4 szénatomos)-alkil-piridint, 2,2’-bipiridilt vagy (1-4 szénatomos)-alkil-csoporttal szubsztituált 2,2’-bipiridilt; és/vagy egy (ΠΙ) általános képletű dikarbonsavat vagy sóját - ahol R₇ és R₉ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R^ és Rg jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy együttesen egy kettős kötést alkotnak -, kivéve azt az esetet, amikor R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ egyidejűleg alkilcsoportot jelent -, vagy itakonsavat vagy ketoborostyánkősavat is adunk.

(Elsőbbsége: 1990. 03. 02.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált α-aminosavat is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1990. 03. 02.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy szervetlen aniont is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1990. 03. 02.)

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált α-aminosavat is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1990. 03. 02.)

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy oxálsav- és/vagy malonsavszármazékot is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1990. 03. 02.)

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált α-aminosavat is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1990. 03. 02.)

7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy oxálsav- és/vagy malonsavszármazékot is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1990. 03. 02.)

8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált α-aminosavat is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1990.03.02.)

9. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy piridint, (1-4 szénatomos)-alkil-piridint; 2,2’-bipiridilt vagy (1-4 szénatomos)-alkilcsoporttal szubsztituált 2,2’-bipiridilt is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1990.03. 02.)

10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált α-aminosavat is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1990.03. 02.)

11. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (ΠΙ) általános képletű dikarbonsavat vagy sóját - ahol

R₇ és R₉ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R₆ és R₈ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy együttesen egy kettős kötést alkotnak -, kivéve azt az esetet, amikor R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ egyidejűleg alkilcsoportot jelent is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1990. 03.02.)

12. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy itakonsavat vagy ketoborostyánkősavat is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1990. 03. 02.)

13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás vinblasztin, vagyis olyan (II) általános képletű vegyület előállítására, ahol

Rj jelentése metilcsoport,

R₂ jelentése -C0₂CH₃-csoport

R₃ jelentése -OCOCH₃-csoport

R₄ jelentése -C₂C₅-csoport és

R₅ jelentése -OH csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1990. 03. 02.)

14. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás leurozidin, vagyis olyan (II) általános képletű vegyület előállítására, ahol

Rj jelentése -CH₃- csoport,

R₂ jelentése -CO₂CH₃-csoport

R₃ jelentése -OCOCH₃-csoport

R₄ jelentése -OH csoport

R₅ jelentése C₂H₅-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1990. 03.02.)

15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet, a hidridvegyületet, az oxigént és a 3-értékű vasvegyületet két vagy több oldatban készítjük el, azzal a megkötéssel, hogy a hidridvegyületet és az (I) általános képletű vegyületet külön oldatba tesszük, s ezt a két vagy több oldatot folyamatosan érintkeztetjük egymással.

(Elsőbbsége: 1990. 03. 02.)

16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy szervetlen aniont, és/vagy egy piridinszármazékot, és/vagy egy (III) általános képletű dikarbonsavat vagy sóját és/vagy egy aminosavat egy oxálsav- és/vagy malonsavszármazékkal együtt egy vagy két oldatban oldunk fel a két vagy több reagálandó oldat közül.

(Elsőbbsége: 1990. 03. 02.)

HU 209 687 B

17. Eljárás (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy formilcsoport

R₂ jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport R₃ jelentése acetoxicsoport vagy hidroxilcsoport,

R₄ jelentése hidroxilcsoport és

R₅ jelentése etilcsoport, vagy

R₄ jelentése etilcsoport és

R₅ jelentése hidroxilcsoport, egy (I) általános képletű vegyületből vagy sójából, mint kiindulási anyagból - ahol

Rj-R₃ jelentése a (II) általános képletnél megadott -, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyülethez oxigén jelenlétében hozzáadunk egy 3-értékű vasvegyületet és egy hidrid-vegyületet, egy oxálsav- és/vagy malonsavszármazékot; piridint, (14 szénatomos)-alkil-piridint, 2,2’-bipiridilt vagy (1-4 szénatomos)-alkil-csoporttal szubsztituált 2,2’-bipiridilt; és kívánt esetben a reakcióelegyhez egy a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált α-amino-karbonsavat is adunk.

(Elsőbbsége: 1989. 07. 28.)

18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy a nitrogénatomon adott esetben metil-csoporttal szubsztituált α-aminosavat is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1989. 07. 28.)

19. A 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás vinblasztin, vagyis olyan (II) általános képletű vegyület előállítására, ahol

Rj jelentése metilcsoport,

R₂ jelentése -C0₂CH₃-csoport

R₃ jelentése -OCOCH₃-csoport

R₄ jelentése -C₂C₅-csoport és

(Elsőbbsége: 1989. 07. 28.)

20. A 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás leurozidin, vagyis olyan (Π) általános képletű vegyület előállítására, ahol

Rj jelentése -CH₃- csoport,

R₂ jelentése -CO₂CH₃-csoport

R₃ jelentése -OCOCH₃-csoport

R₄ jelentése -OH csoport

(Elsőbbsége: 1989. 07. 28.)

21. Eljárás (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy formilcsoport

R₃ jelentése acetoxicsoport vagy hidroxilcsoport,

R₄ jelentése hidroxilcsoport és R₅ jelentése etilcsoport, vagy R₄ jelentése etilcsoport és R₅ jelentése hidroxilcsoport, egy (I) általános képletű vegyületből vagy sójából, mint kiindulási anyagból - ahol R]-R₃ jelentése a (H) általános képletnél megadott -, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyülethez oxigén jelenlétében hozzáadunk egy 3-értékű vasvegyületet és egy hidridet, egy oxálsavszármazékot, egy (III) általános képletű dikarbonsavat vagy sóját - ahol

R₇ és R₉ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

Rg és R_g jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy együttesen egy kettős kötést alkotnak -, kivéve azt az esetet, amikor R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ egyidejűleg alkilcsoportot jelent -, vagy ketoborostyánkősavat vagy itakonsavat.

(Elsőbbsége: 1989. 11. 02.)

22. A 21. igénypont szerinti eljárás vinblasztin, vagyis olyan (II) általános képletű vegyület előállítására, ahol

Rj jelentése metilcsoport,

R₂ jelentése -CO₂CH₃-csoport

R₃ jelentése -OCOCH₃-csoport

R₄ jelentése -C₂C₅-csoport és

(Elsőbbsége: 1989. 11.02.)

23. A 21. igénypont szerinti eljárás leurozidin, vagyis olyan (II) általános képletű vegyület előállítására, ahol

Rj jelentése -CH₃- csoport,

R₂ jelentése -C0₂CH₃-csoport

R₃ jelentése -OCOCH₃-csoport

R₄ jelentése -OH csoport

(Elsőbbsége: 1989. 11.02.)

24. Eljárás (H) általános képletű vegyületek folyamatos előállítására, ahol

Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy formilcsoport

R₃ jelentése acetoxicsoport vagy hidroxilcsoport,

R₄ jelentése hidroxilcsoport és Rj jelentése etilcsoport, vagy R₄ jelentése etilcsoport és R₅ jelentése hidroxilcsoport, egy (I) általános képletű vegyületből vagy sójából, mint kiindulási anyagból - ahol Rj-R₃ jelentése a (Π) általános képletnél megadott -, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyülethez oxigént, egy 3-értékű vasvegyületet, egy hidrid vegyületet és kívánt esetben egy a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált α-amino-karbonsavat; és/vagy egy szervetlen aniont tartalmazó vegyületet; és/vagy egy oxálsav- és/vagy malonsavszármazékot; és/vagy piridint, (1-4 szénato11

HU 209 687 Β mos)-alkil-piridint, 2,2’-bipiridilt vagy (1-4 szénatomos)-alkil-csoporttal szubsztituált 2,2’-bipiridilt, azzal a megkötéssel, hogy a hidridvegyületet és az (I) általános képletű vegyületet külön oldatba visszük, két vagy több oldatban folyamatosan érintkeztetjük egymással.

(Elsőbbsége: 1989. 09.08.)

25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált α-malonsavat is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1989. 09. 08.)

26. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy szervetlen aniont is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1989.09.08.)

27. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált α-aminosavat is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1989.09.08.)

28. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy oxálsav- és/vagy malonsav származékot is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1989. 09. 08.)

29. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált α-malonsavat is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1989. 09, 08.)

30. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy oxálsav- és/vagy malonsavszármazékot is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1989. 09. 08.)

31. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált α-aminosavat is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1989. 09. 08.)

32. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy piridint, (1-4 szénatomos)-alkil-piridint; 2,2’-bipiridilt vagy (1-4 szénatomos)-alkilcsoporttal szubsztituált 2,2’-bipiridilt is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1989. 09. 08.)

33. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált α-aminosavat is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1989. 09. 08.)

34. A 24-33. igénypontok bármelyike szerinti eljárás vinblasztin, vagyis olyan (Π) általános képletű vegyület előállítására, ahol

Rj jelentése metilcsoport,

R₂ jelentése -CO₂CH₃-csoport

R₃ jelentése -OCOCH₃-csoport

R₄ jelentése -C₂C₅-csoport és

(Elsőbbsége: 1989. 09. 08.)

35. A 24-33. igénypontok bármelyike szerinti eljárás leurozidin, vagyis olyan (II) általános képletű vegyület előállítására, ahol R, jelentése -CH₃- csoport,

R₂ jelentése -CO₂CH₃-csoport R₃ jelentése -OCOCH₃-csoport R₄ jelentése -OH csoport Rj jelentése C₂H₅-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1989. 09. 08.)

36. A 24-35. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy szervetlen aniont tartalmazó vegyületet, egy piridinszármazékot, egy (ΙΠ) általános képletű dikarbonsavat vagy sóját és egy a-aminosavat egy oxálsav- és/vagy malonsav-származékkal együtt egy vagy két oldatban oldunk fel a két vagy több reagálandó oldat közül.

(Elsőbbsége: 1989.09.08.)

37. Eljárás (Π) általános képletű vegyületek folyamatos előállítására, ahol

Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy formilcsoport

R₃ jelentése acetoxicsoport vagy hidroxilcsoport,

R₄ jelentése hidroxilcsoport és R₅ jelentése etilcsoport, vagy R₄ jelentése etilcsoport és Rj jelentése hidroxilcsoport, egy (I) általános képletű vegyületből vagy sójából, mint kiindulási anyagból - ahol Rj-R₃ jelentése a (Π) általános képletnél megadott -, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyülethez oxigén jelenlétében hozzáadunk egy 3-értékű vasvegyületet, egy hidridvegyületet és adott esetben a reakcióelegyhez egy a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált a-amino-karbonsavat; és/vagy egy szervetlen aniont tartalmazó vegyületet; és/vagy egy oxálsav- és/vagy malonsavszármazékot; is adunk.

(Elsőbbsége: 1989. 03. 04.)

38. A 37. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált α-aminosavat is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1989. 03. 04.)

39. A 37. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy szervetlen aniont tartalmazó vegyületet is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1989. 03.04.)

40. A 39. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált α-aminosavat is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1989. 03. 04.)

41. A 37. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy oxálsav- és/vagy malonsavszármazékot is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1989. 03. 04.)

42. A 41. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez12

HU 209 687 Β ve, hogy egy a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált α-aminosavat is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1989. 03. 04.)

43. A 39. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy oxálsav- és/vagy malonsavszármazékot is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1989. 03. 04.)

44. A 43. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy a nitrogénatomon adott esetben metilcsoporttal szubsztituált α-aminosavat is adunk a reakcióelegyhez.

(Elsőbbsége: 1989. 03. 04.)

45. A 37-44. igénypontok bármelyike szerinti eljárás vinblasztin, vagyis olyan (Π) általános képletű vegyidet előállítására, ahol

Rj jelentése metilcsoport,

R₂ jelentése -CO₂CH₃-csoport

R₃ jelentése -OCOCH₃-csoport

R₄ jelentése -C₂C₅-csoport és

(Elsőbbsége: 1989. 03. 04.)

46. A 37-44. igénypontok bármelyike szerinti eljárás leurozidin, vagyis olyan (II) általános képletű vegyület előállítására, ahol Rí jelentése -CH₃- csoport,

R₂ jelentése -CO₂CH₃-csoport R₃ jelentése -OCOCH₃-csoport R₄ jelentése -OH csoport R₅ jelentése C₂H₅-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk