HU208074B

HU208074B - Process for producing stable cisplatine solutions and lyophilized preparation

Info

Publication number: HU208074B
Application number: HU895890A
Authority: HU
Inventors: Murray Arthur Kaplan; Robert K Perrone; Joseph B Bogardus; Kenneth W Douglas
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1988-11-14
Filing date: 1989-11-14
Publication date: 1993-08-30
Also published as: AU4468389A; NZ231363A; DD292135A5; YU216689A; ZA898652B; NO894505D0; PT92300A; EP0369714A1; HU895890D0; DK567689A; OA10033A; AU613810B2; DK567689D0; FI895340A0; IL92292A0; NO894505L; JPH0321252A; HUT52373A

Description

A találmány tárgya eljárás ciszplatin gyógyszerkészítmények előállítására.

A ciszplatin mint jelentős sejtburjánzásgátló szer jelent meg. Jelenleg az Egyesült Államokban elfogadott az áttételes hererák, az áttételes méhrák és az előrehaladott hólyagrák kezelésére.

A ciszplatint szokásosan liofilizált por alakjában hozzák forgalomba, amelyet használat eló'tt USAGyógyszerkönyv szerinti injekciós vízzel hígítanak. Például az Országos Rákintézet (National Cancer Institute) Rákkezelési Osztálya (Division of Cancer Treatment) olyan liofilizált ciszplatint bocsátott vizsgálatra, amely vizes oldás után cm³-enként 1 mg ciszplatint, 9 mg nátrium-kloridot és 10 mg mannitolt tartalmaz, pH-ja pedig 3,5 és 5,5 közé esik (NCI Investigational Drugs, Pharmaceutical Data, 1985, p. 74-77). A 4 670 262. sz. USA-beli szabadalmi leírás kisszénatomszámú alkoholt tartalmazó, fagyasztva szárított ciszplatin készítményt mutat be. Felhasználásra kész ciszplatin oldatokra vonatkozik a 4 310 515. sz. USAbeli és a 143 478. sz. európai szabadalmi leírások. A közelmúltban megjelent 62/292 722. sz. japán szabadalmi leírás (Kokai) (Derwent sz. 88-032992) olyan, fiziológiás sóval készült ciszplatin oldatot ismertet, amely a vesemérgezés csökentése érdekében magnézium-kloridot is tartalmaz. A ciszplatin vizes közegben mutatott instabilitása következtében azonban az oldatba vitt, liofilizált ciszplatin vagy a használatra kész ciszplatin oldat jelentős mennyiségű „hidratált platinaképzó'dményt” tartalmaz. E bomlástermékekről azt tartják, hogy felelősek lehetnek a ciszplatin toxikusságáért, ezért kívánatos volna, ha a készítmények e képződményekből a lehető legkevesebbet tartalmaznának.

Greene és mts. (Am. J. Hosp. Pharmacy 36, 38-43 /1979/) NCI ciszplatin készítményeket használtak (Országos Rákintézet), és kimutatták, hogy 0,9%-os nátrium-klorid oldattal való feloldás után kevesebb, mint egy órával, szobahőmérsékleten a ciszplatin mintegy 3%-a elbomlott, habár a megmaradt szint 24 óráig állandó maradt. Ennél is nagyobb ciszplatin-veszteséget észleltek, ha a nátrium-klorid koncentrációja kisebb volt. Green vizsgálataiban a ciszplatin sós oldatának pH-ja 4 körül volt. Hincal és mts. (J. Parenteral Drug Assoc. 33, 107-116 /1979/) szerint a legfeljebb 0,9% nátrium-klorid tartalomnak stabilizáló hatása van a ciszplatin vizes oldataira 24 óráig. Ugyanebben a közleményben azt találták, hogy a ciszplatin nem stabil 5%-os nátrium-bikarbonátot tartalmazó oldatban, 7,5 pH-n, 25 °C-on. Azt ajánlották, hogy kerüljük a ciszplatin lúgos oldatát, mivel nagyobb pH-értékeknél az egyensúly kedvezőtlen irányba tolódik el.

Litterst (Toxicol. Appl. Pharmacol. 61„ 99-108 /1981/) a ciszplatin toxikusságát vizsgálta. Egereknek 4,5% nátrium-kloridot tartalmazó, hipertóniás oldatban adagolt ciszplatint, amelyet szintén az NCI-től szerzett be. Kitűnt, hogy ilyen nagy sókoncentráció mellett a ciszplatin szignifikánsan kevésbé toxikus, mint ha a szert vizes vagy fiziológiás sós oldatban adagoljuk.

Aamdal és mts. (J. Natl. Cancer Inst. 73, 743-752 /1984/) is hipertóniás sóoldatban készítették el a ciszplatint, olyan, kereskedelemben kapható készítményt alkalmazva, amely a ciszplatinon kívül mannitolt és nátrium-kloridot is tartalmazott. Az elkészített oldatok 1 mg/cm³ ciszplatin mellett 1,8 vagy 4,0 vagy 6,0 vegyes% nátrium-kloridot tartalmaztak, és értékelték a nagy nátrium-klorid koncentráció hatását a ciszplatin daganatellenes hatására egerekben. Az alkalmazott, liofilizált ciszplatint a Farmitalia Carlo Erba (Milano, Olaszország) és a Bristol Laboratories (Syracuse, N. Y.) cégtől kapták.

Ozols és mts. (Ann. Intematl. Med. 100, 19-24 /1984/) infúzióval 30 perc alatt 40 mg/m² ciszplatint vitt be emberbe 250 cm³ 3%-os sóoldatban. Feltételezve, hogy a test felülete 2 m², a beadagolt oldatban a ciszplatin koncentrációját 0,32 mg/cm³-re állították be.

A fentemlített három vizsgálatban az oldatok pH-ját nem állították be, és az oldatok stabilitását sem értékelték. Mi meghatároztuk egy olyan ciszplatinos fiola tartalmának pH-ját, amelyet 5%-os nátrium-klorid oldatban oldottunk, és 4,75-nek találtuk. Ez megfelel annak a pH-tartománynak, amelyet az NCI monográfiája megad. Várható, hogy a 0,9%-os nátrium-kloridban oldott ciszplatin pH-ja is hasonló, mivel a só koncentrációja láthatólag csak kevéssé befolyásolja a pH-t.

A találmány tárgya .olyan stabil, használatra kész, vizes ciszplatin-oldat, amelynek minden cm³-e legfeljebb 1 mg ciszplatint és olyan mennyiségű, gyógyszerészetileg elfogadható forrásból származó klorid-iont tartalmaz, hogy 20-100 mg nátrium-kloriddal legyen egyenértékű, az oldat pH-ja pedit 5,0 és 7,5 közé essen.

A találmány tárgya továbbá a ciszplatin gyógyszeradagban való kiszerelése olyan parenterális hígítóval, amely 1 tömegrész ciszplatinra 25-100 tömegrész gyógyszerészetileg elfogadható forrásból származó klorid-iont tartalmaz, és az említett gyógyszeradag gyakorlatilag mentes a kis szénatomszámú alkanoloktól.

Ismeretes, hogy a ciszplatin vizes oldatokban nem stabil, és gyorsan beálló egyensúlyban különböző „hidratált platinaképződményeket”, dimereket és trimereket eredményez (Fairbe és Whitehouse: Biochem. Pharmacol. 37, 933 /1982/). E bomlástermékek képződése nemcsak a ciszplatin-aktivitás csökkenéséhez vezet, hanem megnő a ciszplatinnál toxikusabb anyagok megjelenésének lehetősége is. Bár a vizsgálatok azt mutatták, hogy a ciszplatin 0,9% nátrium-kloridot tartalmazó oldatban kisebb mértékben bomlik, mint kisebb nátrium-klorid koncentráció mellett, a ciszplatinveszteség még így is körülbelül 3% 24 óra alatt, szobahőmérsékleten. Sőt lúgos közegben a bomlási egyensúly kedvezőtlen módon a bomlástermékek irányába tolódik el, ezért a kapható, használatra kész oldatok pH-ját mindig 2 és 4 közé állítják be. Ilyen mértékben savas injekciós oldatoknak jelentős irritáló hatásuk lehet, ami tovább súlyosbíthatja a kezelés alatt álló beteg állapotát.

A találmány alapja az a felismerés, hogy a fenti nehézségek leküzdhetők, ha a ciszplatin oldat készítésére használt oldószerben a klorid-ion koncentrációja nagy, ami lehetővé teszi olyan, stabil, használatra kész ciszplatin-oldat előállítását, amelynek pH-ja közelebb

HU 208 074 Β áll a fiziológiás értékhez, mint a jelenleg használatos készítményeké.

A találmány szerinti, használatra kész ciszplatin-oldat legfeljebb 1 mg/cm³ ciszplatint és olyan mennyiségű, gyógyszerészetileg elfogadható forrásból származó 5 klorid-iont tartalmaz, amely 20-100 mg/cm³ nátriumklorid koncentrációval egyenértékű. Az oldat pH-ját 5,0-7,5 közé állítjuk be. Előnyösen a ciszplatin koncentrációja 0,2 és 1,0 mg/cm³ közé essen. Előnyös klorid-ion forrás a nátrium-klorid, amelynek célszerű koncentrációja 40-60 mg/cm³, legelőnyösebben 50 mg/cm³. Azt tapasztaltuk, hogy bár a nátrium-klorid koncentrációja meghaladhatja a 60 mg/cm³-t is, a nagyobb sókoncentráció nem okoz szignifikáns stabilitásnövekedést a használatra kész ciszplatin-oldatban. Az oldat előnyös pH-tartománya 5,6-6,5. A találmány szerinti ciszplatin-oldat lényegében ugyanúgy használható, mint az ismert, használatra kész ciszplatin-oldatok.

A találmány szerinti oldat egyszerűen elkészíthető, ha a ciszplatint a kívánt koncentrációban feloldjuk nátrium-kloridot tartalmazó vízben. Célszerű először a nátrium-kloridot feloldani a vízben, és utána hozzáadni a ciszplatint, a fentemlített hidratált képződmények keletkezésének veszélye miatt. Szükség esetén az oldat pH-ját gyógyszerészetileg elfogadható savval, így sósavval vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázissal, így nátrium-hidroxiddal állíthatjuk be. Az oldat vagy gyakorlatilag mentes minden más alkotórésztől, vagy más gyógyászati segédanyagot, így mannitolt is tartalmaz. Szükség esetén tartósítószer is adható hozzá. A kiindulási ciszplatint fénytől óvni kell, ezért az elkészítést célszerű csökkentett fényen végezni, ha nem is sötétben, de nagymértékben tompított megvilágításban.

Az 1 mg/cm³ ciszplatint és 50 mg/cm³ nátrium-kloridot tartalmazó ciszplatin-oldat elkészítése az alábbi utasítás szerint történik:

1. Mintegy 900 cm³ USA-gyógyszerkönyv szerinti injekciós vizet 20-30 °C-on megfelelő edénybe töltünk.

2. Keverés közben hozzáadunk és feloldunk 50 g nátrium-kloridot.

3. Sötétben vagy erősen tompított fényben, gyors keverés mellett, óvatosan, 5 perc alatt beleszórunk 1,0 g ciszplatint. Addig keverjük, amíg teljesen fel nem oldódik (ehhez mintegy 2-4 óra szükséges).

4. Hozzáadunk 0,1-1,0 N NaOH oldatot, hogy a pH-t

5,5 és 6,5 közé állítsuk, majd fél órát keverjük.

5. USA-gyógyszerkönyv szerinti injekciós vízzel az oldat térfogatát 1 dm³-re töltjük, és sötétben további 1 órát keverjük.

6. A teljes műveletsor alatt steril eljárást követünk, és az oldatot fénytől védjük:

a) az oldatot megfelelő, 0,22 mikrométeres membránszú'rőn bocsátjuk át,

b) a szűrletet megfelelő edényben összegyűjtjük,

c) a szükséges mennyiséget alkalmas, barna üvegből készült fiolába töltjük. A fiolát megfelelő dugóval (20 mm-es Daikyo) és alumínium zárókupakkal lezárjuk.

így olyan ciszplatin oldatot kapunk, amely 1 mg/cm³ ciszplatint és 50 mg/cm³ nátrium-kloridot tartalmaz, pH-ja pedig 6,5. Ha ugyanígy járunk el, de 1,0 g helyett 0,5 g ciszplatint és 50 g helyett 25 g nátrium-kloridot mérünk be, akkor a kapott oldat 0,5 mg/cm³ ciszplatint és 25 mg nátrium-kloridot fog tartalmazni.

Ha a ciszplatin-oldat mintegy 0,6 mg/cm³ vagy több ciszplatint tartalmaz, ciszplatin kristályok válhatnak ki és ülepedhetnek le 4 °C hőmérsékleten. A kristályok azonban újra feloldhatók rázással és 40 °C-ra történő felmelegítéssel. 0,5 mg/cm³ vagy kevesebb ciszplatint tartalmazó oldatokban 4 °C-os tárolás közben sem válnak ki ciszplatin kristályok.

Megvizsgáltuk az 1 mg/cm³ ciszplatint tartalmazó oldatok stabilitását 50 vagy 9 mg/cm³ nátrium-klorid tartalom és 2,5, 4,2 és 6,5 pH-n 25, 37 és 45 °C-on. A minták ciszplatin, triklór-ammin-platina (TCAP) és hidratált képződmény tartalmát időről idó're nagyfelbontású folyadékkromatográfiával követtük. Az eredményeket az I. táblázat mutatja.

AzI. táblázat adataiból nyilvánvaló, hogy az 5% nátrium-kloridot tartalmazó oldatokban szignifikánsan kevesebb a hidratált képződmény, mint 0,9% nátrium-klorid mellett, azonos pH-η. Noha az 5% nátrium-kloridot tartalmazó oldatokban valamivel több triklór-ammin-platina (TCAP) van, ez elfogadható kompromisszum, mivel ismeretes, hogy a TCAP heveny toxikussága sokkal kisebb, mint a hidratált képződményeké. Az is nyilvánvaló az I. táblázat alapján, hogy 5% nátrium-klorid esetén az érintetlen ciszplatin mennyisége 6,5 pH-η hasonló, mint

2,5 vagy 4,2 pH-η a kísérlet teljes, időtartama alatt. Ezzel szöges ellentétben, a 0,9% nátrium-kloridot tartalmazó oldatban a ciszplatin jelentősen elbomlott 6,5-ös pH-n, míg 2,5 és 4,2 pH-értéknél nem. A találmány szerinti, alkalmazásra kész ciszplatin-oldatok stabilitásának alakulása tehát hasonló az ismert, alkalmazásra kész oldatokéhoz, de a nagymérvű savasság hátránya nélkül.

/. táblázat -Azl mg/cm³ ciszplatint tartalmazó oldat bomlása

	Eredeti	Hónap	Hónapok (37 °C-on)	Hetek (45 °C-on)
	2	3	4	6	12	1	2	3	4	1	2	4	8
pH 2,5 0,9% NaCl
Ciszplatin maradék		98,5	99,0	100	97,2	98,0	95,4	96,7	96,8	96,4	98,2	96,6	95,5	97,1
TCAP %	0	0	0,5	0,2	0,45	1,3	0,8	1,1	2,4	2,0	0,18	0,44	0,8	1,4
Hidratált képz. %	2,2	1,2	3,0	4,4	3,2	2,6	1,6	2,2	2,9	1,8	0,8	5,4	1,0	2,4

HU 208 074 Β

	Eredeti	Hónap	Hónapok (37 °C-on)	Hetek (45 °C-on)
	2	3	4	6	12	1	2	3	4	1	2	4	8
pH 2,5 0,9% NaCl
	5%
	NaCl
Ciszplatin maradék %		100	99,7	100	99,7	100	97,3	99,2	96,1	96,9	99,7	99,2	96,2	97,6
TCAP %		0	0,1	0,68	0,39	0,58	1,4	1,1	2,7	6,2	5,1	0,29	0,58	1,7	3,7
Hidratált képz. %	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
pH 4,2	0,9% NaCl
Ciszplatin maradék %		98,7	99,5	100	97,3	99,0	95,8	97,5	97,3	97,2	99,0	94,6	92,8	96,3
TCAP %		0	0	0,27	0,2	0,45	0,8	0,6	0,6	2,0	1,4	0,1	0,3	0,55	1,5
Hidratált képz. %	2,0	1,3	3,0	1,2	3,2	2,0	1,0	1,3	2,9	3,7	1,6	1,5	3,0	3,0
	5%
	NaCl
Ciszplatin maradék %		100	99,8	100	97,9	100	95,5	98,2	96,0	97,1	99,2	99,5	94,4	97,7
TCAP		0	0,19	0,58	0,29	0,29	0,87	0,68	1,9	4,1	2,8	0,19	0,44	1,4	2,7
Hidratált képz. %	0	0	0	0	1,4	0	0	0	1,6	0,8	0	0,5	0	1,4
pH 6,5	0,9% NaCl
Ciszplatin maradék %			94,5	95,5	96,5	90,7	93,6	89,9	91,5	91,5	90,3	93,3	88,3	89,5	89,9
TCAP %		0	0	0,46	0,1	0,19	0,67	0,48	0,86	2,6	1,1	0,1	0,1	0,57	1,2
Hidratált képz. %	6,4	3,3	4,0	4,7	9,1	3,0	5,6	6,1	3,8	7,9	4,4	8,1	5,1	6,0
	5%
	NaCl
Ciszplatin maradék %		100	100	100	97,2	100	94,7	97,2	95,8	96,7	100	99,8	94,0	96,7
TCAP %		0	0	0,39	0,58	0,29	0,58	0,48	2,1	4,8	7,0	0,15	0,39	1,1	2,8
Hidratált képz. %	0	1,0	0	1,8	3,2	0,6	4,1	2,8	2,0	2,0	0,7	0,6	2,9	1 3,3

Megjegyzés: Az I. és II. táblázatban a ciszplatin-maradékra megadott %-os „100” érték úgy értendő, hogy a ciszplatin mennyiségi meghatározására alkalmazott módszer mérési hibahatárán belül a ciszplatin tartalom csökkenése nem volt kimutatható.

A fent ismertetett ciszplatin-oldatok liofilizálhatók. A liofilizált termék 1 tömegrész ciszplatinra számítva 25-100 tömegrész nátrium-kloridot tartalmaz. Adott esetben ugyancsak 1 tömegrész ciszplatinra vonatkoztatva 10-150 tömegrész gyógyászatilag elfogadható töltőanyag, például mannitol is lehet a termékben. A nátrium-klorid mennyiségének elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy az alkalmazásra elkészített oldatban a nátrium-klorid koncentrációja legalább 45 mg/cm³ legyen. Például egy 'fiola liofilizált gyógyszeradag 510 mg ciszplatint, 225-500 mg nátrium-kloridot és 50500 mg mannitolt tartalmazhat. A liofilizálásra szánt oldat pH-ját beállíthatjuk 2 és 3 közé sósav, de a pH-beállítás nem szükséges. Klinikai alkalmazáshoz a liofilizált ciszplatint először szokásos parenterális hígítószerrel, így USA-gyógyszerkönyvi injekciós vízzel készítjük el, úgy, hogy az oldat 1 mg/cm³ ciszplatint tartalmazzon.

A találmány szerinti liofilizált ciszplatin előállításának tipikus eljárása a következő:

1. Minden itt következő műveletet nagymértékben tompított, szórt fényben és 20-25 °C hőmérsékleten végzünk el. Körülbelül 900 cm³ USA-gyógyszerkönyvi injekciós vizet alkalmas mérőlombikba töltünk.

2. Elénk keverés közben hozzáadunk 50,0 g nátriumkloridot és 10,0 g mannitolt. A keverést addig folytatjuk, amíg a komponensek fel nem oldódnak.

3. 5 perc alatt beleszórunk 1,0 g ciszplatint, keverjük az elegyet, amíg a ciszplatin fel nem oldódik, majd a keverést még 10 percig folytatjuk.

4. A keverés befejezése után az elegy térfogatát

HU 208 074 Β

USA-gyógyszerkönyvi injekciós vízzel feltöltjük dm³-re.

5. Az élénk keverést még fél óráig tovább folytatjuk.

Steril eljárást alkalmazva:

6. Az oldatot nitrogén-nyomás alatt 0,2 mikrométeres pórusméretű membránszűrőn bocsátjuk át, és a szűrletet összegyűjtjük.

7. 10 cm³ oldatot 20 cm³-es, borostyánszínű flintüveg fiolába töltünk.

8. Liofilizáljuk 72 órát -18 °C-on, majd 48 órát 27 °C-on.

9. 20 mm-es Daikyo dugóval lezárjuk, és alumínium zárósapkával a lezárást rögzítjük.

A fenti eljárást követve, mindegyik fiolában 10 mg ciszplatin, 500 mg nátrium-klorid és 100 mg mannitol lesz.

A liofilizált ciszplatin szilárdfázisú stabilitását és a belőle készített oldatok stabilitását az alábbi A, B, C és D készítményekkel vizsgáltuk:

Összetétel	A	B	C	D
Ciszplatin (mg/fiola)	5	5	5	5
NaCl (mg/fiola)	250	250	45	45
Mannitol (mg/fiola)	50	50	50	50
HCl'fi	-	-	-	+
PH (1 mg/cm³es oldatban)	6,45	3,38	6,05	3,35
A ciszplatin hatásos mennyisége:
közvetlenül vizsgálva	5,000	4,925	4,920	5,140
hozzáadott klórrai'²⁾	5,030	4,870	5,040	5,205
%-os változás'³·*	+0,6	-1,1	+2,4	+1,3

'fi +: A liofilizálás előtti oldat pH-ját 1 N HCl-val 2,5-re beállítottuk; -: pH-beállítást nem végeztünk (pH =4,7-5,0).

'²⁾ Vizsgálat előtt kétszeresére h‘gítottuk sósavval

2,5 pH-ra beállított, 10%-os NaCl oldattal.

⁽³⁾ A jelenlévő hidratált platinaképződmények mennyiségének általánosan használt jelzőszáma.

II. táblázat - A liofilizált szilárd ciszplatin stabilitásai

Ké- szít- mény	Visszamaradt ciszplatin (az eredeti %-ában)
45 °C-on	56 °C-on
	2 hét	4 hét	2 hét	4 hét
A	99,8(0)'²⁾	100(0)	99,1(0)	100,0(0)
B	100(0)	98,7(0,4)	99,6(0)	98,1(0,3)
C	97,3(0,69)°)	97,4(0,8)°)	97,8(0,6)°)	96,6(0,79)°)
D	97,8(0,57)<³>	98,0(0,58)°)	97,0(0,77)'³⁾	97,4(0,86)°)

Ή Feloldva USA-gyógyszerkönyvi injekciós vízben a vizsgálat pillanatában.

'²⁾ Zárójelben a TCAP %.

'³⁾ A ciszplatin eredeti hatásos mennyiségét sósavval

2,5 pH-ra beállított, 10%-os NaCl oldattal végzett kétszeres hígítás után mértük.

ΠΙ. táblázat - 1 mg/cm³-es oldatba vitt és parenterális közeggel hígított ciszplatin stabilitása 24 °C-on

Ciszplatin maradék %
Készít- mény	10-szeres hígítás 5%-os dextrózzal	10-szeres hígítás 0,9%-os NaCl-dal
	4h	24h	4h	24h
A	94,5	94,8	95,3	94,3
B	95,6	92,9	96,9	95,5
C	83,7	79,6	94,7	93,1
D	82,7	79,6	98,5	95,0

AII. táblázat azt mutatja, hogy a találmány szerinti példák (A és B készítmény) stabilabbak, mint a korábbi módon készült rendszerek (C és D) extrém hőmérsékleteken. Az ilyen kompozíciók trópusi országokban vagy más olyan éghajlaton lehetnek hasznosak, ahol a termékek tárolása 20-25 °C-on nem biztosítható. A C és D készítmény kisebb hatóanyagtartalma részben az előzőekben tárgyalt hidratált képződmények kialakulása miatt következik be.

A III. táblázat adatai azt mutatják, hogy 5% NaCl alkalmazása a liofilizált ciszplatinban lehetővé teszi az elkészített oldat hígítását eltérő hígítószerrel, köztük kloridmentes közegekkel is, így 5% dextrózzal. A visszamaradó ciszplatin-százalék 4 és 24 óra után azt mutatja, hogy a 0,9% NaCl-ot tartalmazó, feloldott liofilizátum (C és D készítmény) hígítása 5% dextrózzal elfogadhatatlan a hatóanyagveszteség és a toxikus hidratált képződmények igen nagy mennyiségének kialakulása miatt. Az is látható a III. táblázatban, hogy az 5% NaCl-ot tartalmazó, feloldott liofilizátum 10-szeres hígítása fiziológiás (0,9%-os) sóoldattal ugyanolyan hatásosságú, mint a hasonlóan hígított, 0,9% NaCl-ot tartalmazó, oldott liofilizátum. Ennek oka az, hogy a végső oldatban a NaCl koncentrációja hasonló, mintegy 1%-os.

Megjegyzendő, hogy a stabilitási vizsgálatokhoz használt összes ciszplatin referencia-oldatot frissen készítettük úgy, hogy 1 mg/cm³ ciszplatint tartalmazzanak 5 vegyes%-os NaCl-oban, és az oldat sósavra nézve 0,05 N legyen. Ez biztosítja a minimális „hidratált platinaképződmény” kialakulást a standard oldatban. A vízben vagy fiziológiás sóoldatban készített ciszplatin-oldatok ciszplatin-hatásossága kisebb a „hidratált platinaképződmények” gyors egyensúlybeállása miatt, ezért e standard minták vizsgálata során mesterségesen nagy ciszplatin-hatásosság jöhet létre.

Érthető, hogy a találmány hatálya nem korlátozódik azokra a készítményekre és körülményekre, amelyek speciális példaként szemléltetik a találmányt, de amelyeket az alábbi igénypontok tartalmaznak.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

]. Eljárás stabil, gyógyászati felhasználásra kész, nátrium-klorid tartalmú ciszplatin oldat és liofilizált készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy

- injekció céljaira alkalmas vízben 20-100 mg/ml nátrium-kloridot oldunk;

- a sóoldathoz ciszplatin keverés közben történő hozzáadásával legfeljebb 1 mg/ml ciszplatin-koncentrációjú oldatot készítünk;

- az oldat pH-értékét 5,0 és 7,5 közöttire állítjuk be és/vagy a fenti módon - kívánt esetben egyéb gyógyászati segédanyag hozzáadásával - készített oldatot liofilizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 5 hogy az oldat pH-értékét 6,0 és 6,5 közöttire állítjuk be.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyászati segédanyagként töltőanyagot alkalmazunk.

10 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy töltőanyagként mannitot alkalmazunk.

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr. Szvoboda-Dománszky Gabriella osztályvezető