HU207326B - Process for producing hexahydro-1h-quino/4,3,2-ef//1,4/benzoxazepine and -thiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új hcxahidro-1 H-kino[4,3,2^ef][l>4]-bezoxazepin és -tiazepin-származékok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti hcxahidro-l H-kino[4,3,2ef][l,4]-bezoxazepin- és -tiazepin-származékokat az (1) általános képlettel írjuk le, amely képletben R* jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy benzilcsoport,

R jelentése Y

II

-CCHR²Z-, amely képletben

Y jelentése két hidrogénatom, vagy egy oxigénatom,

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy fenilcsoport,

Z jelentése oxigén- vagy kénatom és ez a Z csoport a heteroaromás gyűrűhöz vagy az A- vagy a B-helyzetben kapcsolódik,

X jelentése hidrogénatom, és n értéke 2.

A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti (1) képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, valamint optikai izomerjei is.

A találmány szerinti (1) képletíí vegyületek alkalmasak memóriazavarok kezelésére, így például az Alzheimer-kórral összefüggő csökkent kolinergiás funkciók kezelésére, önmagukban vagy gyógyszerkészítmények formájában.

A fenti hexahidro-1 H-kino[4,3,2-ef|[l,4]-bezoxazepin- és -diazepin-szánnazékok alcsoportjait képezik azok a vegyületek, amelyek képletében:

a) az Y

II

-CCHR²Z-ben a Z csoport a heteroaromás gyűrű

A-helyzetében kapcsolódik, és Y jelentése két hidrogénatom vagy egy oxigénatom, és n értéke 2, és

b) az Y

II

-CCHR²Z- képletű csoportban a Z csoport a heteroaromás gyűrű B-helyzetében kapcsolódik és Y jelentése két hidrogénatom vagy egy oxigénatom, és n értéke 2.

A fenti (1) képletíí vegyületekben az alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazóláncú 1-6 szénatornos alkilcsoport, így például metil-, etil-, η-propil-, terc-butil-, hexilcsoport. A rövidszénláncú megjelölés max. 6 szénatomos láncokra vonatkozik.

A találmány szerinti vegyületek amennyiben asszimmetriás szénatomot tartalmaznak, optikai antipódjaik, valamint racém formájukban egyaránt előfordulhatnak. Az optikai antípódokat előállíthatjuk a megfelelő racém vegyületekből ismert optikai rezolválási eljárásokkal, így például a megfelelő vegyület diasztereomer sóinak elválasztásával. Ha a szóban forgó vegyület bázisos amincsoportot tartalmaz, vagy optikailag aktív sav felhasználásával, vagy pedig úgy, hogy az optikailag aktív prekurzorokból indulunk ki.

A fentieknek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartoznak az összes optikai izomerek, ezek racém formái, valamint ezek előállítási eljárása is. A megadott képletek minden esetben magukban foglalják az összes lehetséges optikai izomert is.

A találmány szerinti új, hexahidro-lH-kino[4,3,2ef][l,4]-bezoxazepin-származékok előállítási eljárását a A) B) és C) reakcióvázlaton mutatjuk be,

A 2,3,4a,5,6,7-hexahidro-lH-kino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-rendszer kialakításához azaz az (5) képletű kino-benzoxazepin előállításához egy (3) képletű 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-1 -olt (G. M. Shutske, és mtársai, Journal of Medical Chemistry, 32, 1805 [1989]) egy (9) képletű halogén-alkanollal HaiCH₂CHR²OH (9)

R² jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport és Hal jelentése klór-, jód- vagy brómatom - kondenzáljuk, amikor is (4) képletű l-(2-halogén-alkoxi)-l,2,3,4tetrahidro-9-akridin-amint nyerünk, amelyet egy (5) képletű 2,3,4a,5,6,7-hexahidrobenzoxazepin-vegyületté ciklizálunk [A) reakcióvázlat].

A kondenzációs reakciót úgy végezzük, hogy a (3) képletű tetrahídroakridinolt a (9) képletű halogén-alkanollal reagáltatjuk sav jelenlétében. Savként ásványisavakat, így például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat vagy salétromsavat, vagy szerves savakat, így például metánszulfonsavat, para-toluolszulfonsavat, trifluor-ecetsavat alkalmazunk. Különösen előnyösen trifluor-ecetsavat alkalmazunk. Bár a reakció-hőmérséklet nem kritikus, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti értéken, különösen előnyösen 25 °C hőmérsékleten dolgozunk.

A (4) képletű I-(2-halogén-alkoxi)-akridinamin ciklizálását éteres oldószerben alkálifém-alkoxid jelenlétében végezzük. Alkálifém-alkoxidkénl például a következőket alkalmazhatjuk: lítium-, nátrium- vagy kálium-metoxidok ,-etoxidok, 1- és 2-propoxídok, -1,1-dimetil-eloxidok. Előnyösen kálium-1,1-dimetil-etoxidot (kálium-terc-butoxid) alkalmazunk. Éteres oldószerként például dietil-étert, 1,2-dimetoxietánt, dioxánt, 2metoxi-etil-étert vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk. Különösen előnyös a tetrahidrofurán alkalmazása. A ciklizációs reakció elfogadható sebességgel 25 °C hőmérsékleten már végbemegy, de 25 °C és 50 °C közötti hőmérsékletet, valamint 0-25 °C közötti hőmérsékletet is alkalmazhatunk. A ciklizációt előnyösen 25 °C hőmérsékleten végezzük.

Az (5) képletű 2,3,4a,5,6,7-hexahidro-lH-kino[4,3,2-ef][ l,4]-benzoxazepin-származékot más módon előállíthatjuk egy (3) képletíí vegyület - a képletben R¹ jelentése hidrogénalom - és egy (10) képletű hidroxi-a!kancát reagáltatásával

HOCHR²CO₂R⁵ (10), amely képletben R² jelentése hidrogénatom, alkilvagy fenilcsoport cs R’jelentése alkilcsoport-, amikor is a (6) képletű alkil-[(9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-1 -il)-oxi]-acetátot nyerjük - a képletben R¹ jelentése hidrogénatom -, amelyet ciklizálással (7) képletű l,3,4a,5,6,7-hexahidrobenzoxazepínon-vegyületté alakítunk - a képletben R¹ jelentése hidrogénatom -, majd (5) képletű 2,3,4a,5,6,7-hexahidrobenzoxazepinvegyületté redukáljuk - a képletben R¹ jelentése hid2

HU 207 326 Β rogénatom vagy (8) képletű 1 -alkil-1,3,4a,5,6,7hexahidro-2H-benzoxazepinon-vegyületté - a képletben R¹ jelentése alkilcsoport - alakítjuk alkilezéssel és ezt a vegyületet redukáljuk az (5) képletű 1-alkil2,3,4a,5,6,7-hexahidiObenzoxazepin-vegyületté - a képletben R¹ jelentése alkilcsoport.

A kondenzációs reakciót az előzőekben a (3) képletű vegyület (4) képletű vegyületté való alakításánál leírtak szerint végezzük. Előnyösen kénsavat és 0 °C körüli hőmérsékletet alkalmazunk. A kondenzációt éteres oldószer, így például tetrahidrofurán jelenlétében végezzük, de eljárhatunk oldószer alkalmazása nélkül is. Előnyösen a kondenzációt oldószer nélkül végezzük.

A (6) képletű aIkil-[(9-amino-tetrahidroakridin-il)oxi]-acetát vegyület (7) képletű hexahídrokino-benzoxazepinon-vegyiiletté való ciklizálását az előzőekben a (4) képletű vegyidet (5) képletű vegyületté való alakításánál leírtak szerint végezzük.

A redukciót úgy végezzük, hogy a (7) vagy (8) képletű hexahidrokino-benzoxazepinon-vegyűletet alkálifém-alumínium-hidriddel érintkeztetjük éteres oldószer jelenlétében. Alkálifém-alumínium-hidridként például lítium-, nátrium-, kálium-alumínium-hidridet alkalmazunk. Éteres oldószerként például dietiI-étert, 1,2-dimetoxi-etánt, 2-metoxi-etil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk. Előnyösen lítium-alumínium-hidridet és tetrahidrofuránt alkalmazunk. Bár a redukció könnyen végbemegy ilyen körülmények között is, promoterként alumínium-kloridot is alkalmazhatunk. A reakció hőmérséklete általában 25 °C, de 25-50 °C közötti emelt hőmérsékletet, vagy 0-25 °C közötti csökkentett hőmérsékletet is alkalmazhatunk.

A (15) képletű 2,3,4a,5,6,7-hexahidrokino-benztiazepin-vegyületeket - a képletben R¹ jelentése hidrogénatom - hasonlóképpen állítjuk elő, egy (3) képletű amino-akridinol - a képletben R¹ jelentése hidrogénatom-és egy (11) képletű alkil-tio-glikolát

HSCHR²CO₂R⁵ (11)

- a képletben R² jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport és R⁵ jelentése alkilcsoport - reagáltatásával, amikor is egy (12) képletű aIkil-[(9-amino-l,2,3,4tetrahidroakridin-1 -il)-tio]-acetátot nyerünk - a képletben R¹ jelentése hidrogénatom -, amelyet egy (13) képletű l,3,4a,5,6,7-hexahidro-benztiazepinon-vegyületté ciklizálunk - a képletben R¹ jelentése hidrogénatom, majd ezt egy (15) képletű 2,3,4a,5,6,7-hexahidrokino-benztiazepin vegyületté redukáljuk - a képletben R¹ jelentése hidrogénatom -, lényegében az előzőekben leírtakhoz hasonlóan eljárva, amelyeknél a (3) képletből kiindulva a (6) és (7) képletű vegyületeken keresztül a (8) képletű vegyületet állítottuk elő.

A (15) képletű 2,3,4a,5,6,7-hexahidrokino-benztiazepin-vegyíiletet - a képletben R¹ jelentése alkilcsoport-, a (13) képletű l,3,4a,5,6,7-hexáhidro-benztiazepin-vegyületből kiindulva - a képletben R¹ jelentése hidrogénatom - állítjuk elő alkilezéssel, amikor is a (14) képletű l-alkil-l,3,4a,5,6,7-hexahidro-2H-benztiazepin-2-ont nyerjük - a képletben R¹ jelentése alkilcsoport -, majd ezt a vegyületet redukáljuk az említett (15) képletű vegyülettel - R¹ jelentése alkilcsoport. Ezt az eljárást a B) reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakciókörülmények azonosak az A) reakcióvázlaton bemutatott reakciókhoz, amelynél a (7) képletű vegyületet (8) képletű vegyületté, majd (5) képletű vegyületté alakítottuk.

A (13) képletű benztiazepinon-vegyület (16) képletű [(tetrahidroakridinil)-tio]-ecetsavvá való hidrolízisét ismert módon végezzük. így például a (13) képletű vegyület vizes oldatát környezeti hőmérsékleten sósavval reagáltatjuk, amikor is a (16) képletű vegyületet nyerjük [lásd B) reakció vázlat].

Az l ,3,9,10,11, 12-hexahidro-1 H-kino[4,3,2ef][l,4]-benzoxazepin-rendszer kialakítására, azaz a (21) képletű kino-benzoxazepin előállítására egy (17) képletű 8-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amint egy (22) képletű halogénkalkanoáttal

HalCHR²CO₂R⁵ (22)

- a képletben R² és R⁵ jelentése a fenti és Hal jelentése bróm, kór vagy jódatom - reagáltatjuk, amikor is (18) képletű alkil-[(9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-8-il)-oxi]-acetátot nyerünk, amelyet a (19) képletű 1,3,9,10,11,12-hexahidro-2H-kino[4,3,2ef][l,4]-benzoxazepin-2-on-vegyületté ciklizálunk, majd vagy a (21) képletű 2,3,9,10,11,12-hexahidrolH-kino[4,3,2-ef][l ,4]-benzoxazepin-vegyületté - a képletben R¹ jelentése hidrogénatom - redukáljuk, vagy először a (20) képletű 1-alkil-1,3,9,10,11,12hexahÍdro-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-2on-vegyületté alkilezzük, majd ezt redukáljuk a (21) képletű 2-alkil-2,3,9,10,ll,12-hexahidro-lH-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-vegyületté - amely képletben R¹ jelentése alkilcsoport. A reakciót a C) reakcióvázlaton mutatjuk be.

A kondenzációt úgy végezzük, hogy a (17) képletű hidroxi-akridin-amint a (22) képletű alkil-halogénalkanoáttal reagáltatjuk alkálifém-karbonát vagy alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében, így például lítium-, nátrium-, vagy kálium-karbonát- vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében dipoláros aprotikus oldószer alkalmazásával, például dimetil-acetamid, dimetil-formamid, hexametilfoszforamid vagy dimetilszulfoxid alkalmazásával, amikor is a (18) képletű [(tetrahidro-akridinil)-oxi]-acetátot nyerjük. Előnyösen kálium-karbonátot és dimetil-formamidot alkalmazunk kondenzáiószerként, illetve oldószerként. A kondenzációt általában 25 °C hőnérsékleten végezzük, de alkalmazhatunk 25-50 °C értékű magasabb hőmérsékletet vagy 0-25 °C közötti alacsonyabb hőmérsékletet is.

A (18) képletű ((tetrahidiO-akridinil)-oxi]-acetát (19) képletű hexahidrokino-benzoxazepinon-vegyületté való ciklizálását az előbbiekben a (4) képletű vegyület (5) képletű vegyületté való ciklizálásánál leírtakhoz hasonlóan végezzük.

Az előzőekben a (7) képletű vegyület (5) képletű vegyületté való redukálásánál leírt módszert alkalmazzuk a (19) képletű hexahidrokino-benzoxazepinon-vegyület (21) képletű 2,3,9,10,11,12-hexahidrokinobenzoxazepin (a képletben R¹ jelentése hidrogén) vagy a (20) képletű 2-alkiI-hexahidrokino-benzoxazepinon3

HU 207 326 Β vegyület (21) képletű nlki 1-2,3,9,1 (), 11,12-liexaliiUrolH-kino-benzoxazepin, (a képletben R¹ jelentése alkilcsoport vagy benzilcsoport) -vegyületté alakításához. Eljárhatunk úgy is, hogy a (19) képletű vegyület (21) képletű vegyületté vagy a (20) képletű vegyület (21) képletű vegyületté való alakításánál diboránt alkalmazunk éteres oldószerben, így például tetrahidrofuránban, 2-metoxi-etíl-élerben vagy dioxánban és a redukálást 0-50 °C hőmérsékleten végezzük. Előnyös reakció-hőmérséklet 25 °C és az előnyös oldószer a tetrahidrofurán.

Az alkilezési reakciót úgy végezzük, hogy egy (19) képletű hexahidrokino-henzoxazepinon-vegyilletet egy (23) képletű halógén-alkánnal

HalR¹ (23)

- a képletben R¹ jelentése a fenti - reagáltatunk éteres oldószer, így például dietil-éter, 2-metoxi-etil-éter, 1,2dimetoxi-etán, dioxán, tetrahidrofurán vagy egy dipoláros aprotikus oldószer, így például dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszfor-amid vagy dimetil-szulfoxid alkalmazásával, bázis, így például alkálifém-alkoxid, így például lítium-, nátrium- vagy kálium-metoxid, -etoxid, -1- vagy -2-propoxid vagy -1,1 dimetil-etoxid jelenlétében. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt vagy dimctil-szulfoxidot, alkálifémalkoxidként előnyösen kálium-1.1 -d inteti l-etox időt (kálium-terc-butoxid) alkalmazunk. A redukciót 0 °C és a reakciókeverék visszal'olyatási hőmérséklete közötti értéken végezzük. Amennyiben oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk, az alkilezési vagy 25 °C hőmérsékleten vagy a visszafolyatási hőmérsékleten végezzük. Ha oldószerként dimetil-formamid kerül felhasználásra az alkilezési reakció hőmérséklete előnyösen 25 °C.

Az (5) képletű 2,3.4a,5,6,7-hexahidro-lH-kino[4,3,2-ef][l ,4]-bcnzoxazepin-vegy illetet előállíthatjuk a D) reakcióvázlat szerint is. Ezt az eljárást úgy végezzük, hogy egy (27) képletű 9-amino-3,4-dihidroakridin-1 (2H)on-vegyiiletet - a képleiben R¹ és X jelentése hidrogénatom - (lásd 4 631 286 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) sztirol-oxiddal reagáltatunk dimetil-formamidban, amikor is (28) képletű 3,4-dihidiO-9-[(2-hidroxi-2-fenil-etil)-amino]l(2H)akridÍnont - a képletben R¹ és X jelentése hidrogénatom és R² jelentése fenilcsoport - nyerünk, amelyet ezután lítium-alumínium-hidriddei végzett redukálással (29) kcpletű 1,2,3,4-tetrahidro-9-[(2-hidroxi-2-fenil-etil)-amino]-1 -akridinon-vegyületté - a képletben R¹ és X jelentése hidrogénatom és R² jelentése fenilcsoport - alakítunk, majd ezt a vegyületet kénsav és trifluor-ecetsav jelenlétében (5) képletű vegyületté - a képletben R¹ és X jelentése hidrogénatom és R² jelentése fenilcsoport - cikiizáhink.

A (21) képletű 2.3,9,10.11,12-liexuhidro-1 H-kinobenzoxazepin-vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagot például a (17) képletű 8-hidroxi1,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amint előállíthatjuk a könnyen hozzáférhető 6-metoxi-antranilo-nitrii ciklohexanonnal végzett kondenzálásával, amelyet cinkklorid jelenlétében végzünk nitrobenzolban, amikor is (26) képletű 8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamint nyerünk, amelyet (17) képletű vegyületté dezalkilezünk bór-tribromid alkalmazásával diklór-metánban. Ezt a reakciót az E) reakcióvázlaton mutatjuk be.

A találmány szerinti egyéb vegyületeket a fentiekhez hasonló módon a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állítjuk elő.

A találmány szerinti benzoxazepin- és -tiazepinszármazékok alkalmasak memóriazavarok, így például a csökkent kolinergiás aktivitással összefüggő memóriazavarok, például Alzheimer-kór kezelésére. A találmány szerinti vegyületek hatását az úgynevezett „dark avoidance” teszttel mutattuk ki, amely alkalmas annak meghatározására, hogy a scopolamin memóriára kifejtett káros hatása - ami az agy acetil-kolin-szintjének csökkenésével függ össze - mily mértékben semlegesíthető. E vizsgálat során a három következő 15-15 hím CFW egérből álló csoportot vizsgáltuk: 1. (hordozóanyag/hordozóanyagot kapott kontrollcsoport), 2. (scopolamin/hordozóanyagot kapott csoport), és 3. (scopolamin/hatóanyagot kapott csoport). 30 perccel a vizsgálat megkezdése előtt a hordozóanyag/hordozóanyagot kapott kontrollcsoportnak szubkután normál sóoldatot és a másik két csoportnak szubkután 3 mg/kg dózisban scopolamint (scopolamin-hidrobromid formájában) adagoltunk. 5 perccel a vizsgálat megkezdése előtt az 1. és 2. csoportnak desztillált vizet és a 3. csoportnak hatóanyagot adagoltunk desztillált vízben.

A vizsgáló doboz egy kb. 48 cm hosszú, 30 cm magas és a tetejétől az aljáig 26 cm-ről 30 cm-re elkeskenyedő plexidoboz. A doboz belseje egy függőleges fallal világos (az aljától 30 cm magasságban felfüggesztett 25 W-os lámpával megvilágítva) és sötét (borított) térre van osztva. Az elválasztó fal alján 2,5 cm széles és 6 cm magas nyílás van egy lecsapódó ajtóval ellátva, amely megakadályozza, hogy az állatok a két rész között közlekedjenek. A készülék fém alaplapjához egy Coulbourn Instruments gyártású villamos sokkoló eszköz van kapcsolva, és a sötétkamrában 7,5 cmre a függőleges faltól 2 cm magasságban egy fotocella van elhelyezve. A viselkedést PDP 11/34 típusú minikomputerrel követtük.

Az előkezelés után az állatot a világos kamrába, közvetlen a lámpa alá helyeztük, háttal a sötétkamra ajtajához. Ezután a berendezést lefedtük és üzembe helyeztük. Ha az egér átment a sötétkamrába és a fotocella áramát 180 másodpercen belül megszakította, a csapóajtó lecsapódott, az állat nem tudott a világos kamrába visszamenni és 3 másodpercen át 0,4 milliamperes elektromos sokkot kapott. Ekkor az állatot eltávolítotttik a sötétkamrából és az eredeti kamrába tettük. Ha ezután az állat 180 másodpercen belül nem szakította meg a fotocella áramát, félretettük. Az állatok tartózkodását másodpercben feljegyeztük.

óra elteltével az állatokat ismét vizsgáltuk ugyanabban a készülékben, csak most nem kaptak injekciót és elektromos sokkot. A tartózkodási időt másodpercben most is feljegyeztük.

A passzív „avoidance” vizsgálatok közti, az évszaktól, tartási körülményektől és kezeléstől függő elHU 207 326 Β térések ismertek. Ezt szabályzandó, minden vizsgálatnál egyedi, úgynevezett „cutoff” (CO) értéket határoztunk meg az eltérések kompenzálására. Továbbá azt is tapasztaltuk, hogy az egerek 5-7%-a a scopolamin/hordozóanyagot kapott csoportban érzéketlen volt a scopolaminra 3 mg/kg szubkután dózis esetében. így a CO értéket úgy definiáltuk, mint a második legmagasabb tartózkodási időt a kontrollcsoportnál, hogy pontosabban kifejezhessük az 1/15 várt kontroll válaszokat mindegyik vizsgálati csoportban. A különböző körülmények között elvégzett vizsgálatok a következő empirikus következtetésekre vezettek: értékelhető vizsgálatnál a CO érték 120 másodpercnél kisebb kell hogy legyen, és a hordozóanyag/hordozóanyagot kapott kontrollcsoport esetén legalább 5 állat kell hogy legyen, amelyeknél a tartózkodási érték nagyobb mint a CO érték. Aktívnak tekintett vegyületek esetében a scopolamint és hatóanyagot kapott csoportnál legalább 3 állat kell hogy legyen, amelyek tartózkodási ideje a CO értéknél magasabb.

A „dark avoidanee” vizsgálat eredményeit azon állatok százalékában adjuk meg, amelyeknél a scopolaminnal kiváltott memóriazavar blokkolva lesz, amit a megnövekedett tartózkodási periódus jelez. Néhány vegyület memóriazavarok könnyítésére kifejtett hatását a következő táblázatban foglaljuk össze:

Táblázat

Vegyület	Dózis	Állatok%-os mennyisége, amelyeknél a scopolamin által kiváltott memóriazavar semlegcsítődött
1,3,9,10,11,12-hexahidro-2H- kino[4,3,2-efj[l,4]-bcnzoxaze- pin-2-on	1,0	36
2,3,9,10,11,12-hexahidro-1Hkino[4,3,2-ef][l ,4]-benzoxazcpin-hidroklorid	1,0	13
1-benzil-l ,3,9,10,11,12hexahidro-2H-kino[4,3,2ef][l ,4]-benzoxazepin-2-on	3,0	27
2,3,9,10,11,12-hexahidro-3-fenil-IH-kino[4,3,2-ef|| l,4|benzoxazepin	1.0	27

Ascopolamin által kiváltott memóriazavarok megszüntethetők, ha a találmány szerinti benzoxazepinvagy tiazepin-származékokat orálisan, parenterálisan vagy intravénásán a betegeknek 0,01—100 mg/kg dózisban adagoljuk naponta. A különösen hatásos menynyiség értéke 25 mg/kg naponta. Nyilvánvaló azonban, hogy a fentiekben megadott dózisoktól kívánt esetben el is lehet térni, ami a kezelő orvos megítélésére van bízva. Ennek megfelelően az értékek semmiképpen sem tekinthetők korlátozó értékűeknek.

A hatóanyagok hatásos mennyiségét a betegeknek adagolhatjuk orálisan, így például kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan, így például steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, vagy bizonyos esetekben intravénásán is steril oldatok formájában. A hatóanyagot vagy annak intermedierjét, amennyiben az is hatásos, gyógyászatilag elfogadható sóik formájában is adagolhatjuk, különösen akkor, hogy ha azok kristályosodási vagy megnövekedett oldhatósági értéke előnyösen kihasználható.

Gyógyászatilag elfogadható sóként például a következő sókat alkalmazhatjuk: ásványi savakkal képzett sók, így például sósavval kénsavval, salétromsavval, továbbá egybázisú karbonsavval, így például ecetsavval, propionsavval, továbbá kétbázisú karbonsavval, így például maleinsavval, fumársavval vagy oxálsavval, valamint hárombázisú karbonsavval, így például borostyánkősavval vagy citromsavval képzett sók.

A savas jellegű vegyületekből gyógyászatilag elfogadható bázisokkal is képezhetünk sókat, így például kálium, nátrium, kalcium, vagy ammónium-hidroxiddal.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények lehetnek például orális készítmények, amelyeket inért hígítóanyaggal vagy ehető hordozóanyaggal állítunk elő. Ezek a készítmények lehetnek például zselatinkapszulák vagy sajtolt tabletták. Az orális készítmények lehetnek továbbá pirulák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik és más hasonló ismert készítmények. Ezek előállításánál legalább 0,5% hatóanyagot alkalmazunk, amely azonban lehet 4-75% közötti mennyiség is. A hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a legmegfelelőbb dózisokat nyerjük az adagoláshoz. A találmány szerinti eljárással előállított orális készítmények 1-300 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.

Az orális adagolású készítmények, így például tabletták, pirulák, kapszulák, ostyák a következő adalékanyagokat tartalmazhatják: kötőanyagokat, így például mikrokristályos cellulózt, tragantgumit vagy zselatint, keményítőt vagy laktózt, dezintegrálószert, így például alginsavat vagy kukoricakeményítőt, csúsztatóanyagot, így például magnézium-sztearátot, töltőanyagot, így például kolloidális eloszlású szilícium-dioxidot, továbbá édesítőszer, így például szacharózt vagy szacharint, ízesítőanyagot, így például borsmentát, metil-szalicilátot vagy narancsízt. Ha a készítményt kapszula formájában állítjuk elő, az még a fenti anyagokon kívül tartalmazhat folyékony hordozóanyagot is, így például olajakat. Egyéb dózisegységek tartalmazhatnak még a készítmények fizikai megjelenését módosító különböző anyagokat, így például bevonatokat. A tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más enterális bevonattal. A szirupok a fenti anyagokon kívül tartalmazhatnak szacharózt mint édesítőszert, és bizonyos konzerválóanyagokat festő és színező, valamint ízanyagokat. Minden felhasznált anyagnak gyógyszerészetileg tisztának és nem toxikusnak kell lenni a felhasznált mennyiségben.

A parenterális készítmények esetében a hatóanyagot oldatba vagy szuszpenzióba visszük. Ezek a készítmények legalább 0,1 % hatóanyagot tartalmaznak, de a

HU 207 326 Β hatóanyag mennyisége általában 0,5 és 50 tömeg% közötti érték. A hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a legmegfelelőbb dózist nyerjük. Az előnyös parenterális készítmények általában 0,5100 mg hatóanyagot tartalmaznak dózisegységenként.

Az okiatok és szuszpenziók a következő anyagokat tartalmazhatják még: steril hígítóanyagot, így például vizet (injekció céljára alkalmas vizet), sóoldatot, olajokat, polietilénglikolokal, glicerint, propilénglikolt vagy szintetikus oldószereket, antibakteriális szereket, így például benzilalkoholt vagy metil-parabenst, antioxidánsokat, így például aszkorbinsavat vagy nátrium-biszulfidot, kelátképző szereket, így például etilén-diamin-tetra-ecetsavat, puffereket, így például acetátokat, cifrátokat vagy foszfátokat, továbbá tonicitást beállító anyagokat, így például nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményeket általában ampullákba, eldobható injekcióstűkbe vagy több dózist tartalmazó üvegből vagy műanyagból készült fiolákba szereljük ki.

A következő példákkal a találmány szerinti eljárást illusztráljuk a korlátozás szándéka nélkül.

1. példa

I -[(2-Bróm-etil)-o.xi!-l ,2.3,4-tetrahidm-9-akridinamin

7,55 g 9-amino-l,2.3,4-tetrahidroakridin-l-olt 40 ml 2-bróm-etanolban szuszpendálunk és hozzáadunk 9,9 ml trifluorecetsavat. A kapott keveréket környezeti hőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd jeges nátrium-hidroxid-oldatboz adjuk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel majd telített nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítjuk (etil-acetát->2% tnetil-amin/etil-acetát) amikor is 7,6 g (67%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Metanol/víz elegyből való átkristályosítás után az op. 163,5-164,5 °C.

Elemanalízis az C^HiyBiTLO összegképletű vegyületre:

számított: C 56,08% H5,34% N 8,72% mért: C 56,27%; 115,33%. N 8,63%

2. példa

2,3,4a,5,6,7-Hexahtdi(>-l H-kino[4,3,2-ef][ 1,4jbenzoxazepin-fiidmklorid

4,1 g 1-[(2-bróm-et i I )-ox i]-1,2,3,4-tetrahidro-9-akrid-amint feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban és hozzáadunk 1,72 g káliiini-lerc-buioxidot és a reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd betöményítjük. Λ visszamaradó anyagot víz és etilacetát között megosztjuk, a vizes fázist kétszer etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet betöményítjük. Ily módon 2,85 g (92%) bázisvegyületet nyerünk, amelyet metanolban okiunk és éteres sósavval kezelünk. A keverékhez étert adunk, a kiváló csapadékot elválasztjuk és metanol/etil-éterből átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületet nyerjük, op. 242-244 ^oC(bpmÍik).

Elemanalízis az C₁₅H|₆N₂0xHCl összegképletű vegyületre:

számított: C 65,09%. H 6,19% N 10,12% mért: C 64,76% H6,17% N 10,08%

3. példa

9-Benzilamino-I -[(2-bróin-elil)-oxi]-l ,2,3,4tetrahídiv-akrídin

7,2 g 9-benzilamino-l,2,3,4-tetrahídro-akridin-lol-t 45 ml 2-bróm-etanolban szuszpendálunk és hozzáadunk 40 csepp trifluor-ecetsavat. A reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd jeges nátrium-hidrogén-karbonáthoz adagoljuk és a szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítjuk (etil-acetát->l% trietil-amin/etil-acetát), amikor is 6,85 g (71%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Cikohexanonból való átkristályosítás után az op. 89-91 °C.

Elemanalízis az C₂₂H₂₃BrN₂O összegképletű vegyületre:

számított: C 64,24% H 5,64% N6,8l% mért: C 64,23% H5,65% N 6,77%.

4. példa l -Benzil-2,3,4a,5,6,7-hexahidro-l H-klno[4,3,2ef][l ,4 ]-benzoxazepin-fumarát

4.4 g 9-(benzil-amino)-l-[(2-bróm-etil)-oxi]1,2,3,4-tetrahidro-akridint feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban és hozzáadunk 1,3 g kálium-terc-butoxidot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd betöményítjük, a maradékot víz és etilacetát között megoszt juk, és a vizes fázist kétszer etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk, amikor is 3,2 g (91%) terméket nyerünk. Ezt a terméket etil-éterben oldjuk és éteres fumársavval kezeljük, amikor is a cím szerinti vegyületet nyerjük, op. 180-182 °C (bomlik).

Elemanalízis a Ο^Η^Β^ΟχΟ,ιΗ.^ összegképletű vegyületre:

számított: C 69,94% H 5,82% N 6,28% mért: C 69,71%. H 5,82%. N 6,22%

5. példa

Metil-[(9-amino-l ,2,3.4-tetrahidro-akridin-]-il)oxil-acetát

28,8 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin-l-olt és

1,2 g metilglikolátot tartalmazó szuszpenziót jégfürdőn lehűtünk és lassan hozzáadagolunk 20 ml koncentrált kénsavat, valamint jeges vizet. A kapott keveréket éterrel mossuk, a vizes fázist nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet betöményítjük és a visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítjuk (10. trietil-amin/toíu1

HU 207 326 Β ol), amikor is 10,9 g (28,4%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op. 157-163 °C.

6. példa

1,3,4 a,5,6,7-Hexali ldiv-2 H-kinő [4,3,2-ef][l ,4]benzoxazepin-2-on

13,7 g [(9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-akridin-l-iloxi]-ecetsav-metilésztert feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban és hozzáadunk 6,7 g kálium-terc-butoxidot és a reakciókeveréket 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük. A maradékot elkeverjük hígított etil-éteres kálium-karbonát oldattal, a csapadékot elválasztjuk és szárítjuk. Ily módon 3,5 g terméket nyerünk, amelyet kétszer metanol/víz elegyből kikristályosítunk bázikus alumínium-oxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk (5% metanol/etil-acetát), majd metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,37 g (39%) cím szerinti terméket nyerünk, op. 173-175 °C. Elemanalízis a C|sH|₄N₂O₂ összegképletű vegyületre: számított: ’c 70,85% H5,55% N 11,02% mért: C 70,90% H5,48% N 10,95%

7. példa

2,3,4a,5,6,7-Hexahidro-l -metil-1 H-kino[4,3,2ef][l ,4]-benzoxazepin-maleát

4,09 g 1.3,4a,5,6,7-hexahidiO-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-ont feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban és hozzáadunk 2,17 g kálium-terc-butoxidot, majd 1,25 ml metil-jodidot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd betöményítjük. A maradékot elkeverjük víz/etil-éter eleggyel, a kiváló csapadékot elválasztjuk és megszárítjuk, amikor is 2 g (46%) l,3,4a,5,6,7-hexahidrö-I-metil-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont nyerünk.

ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumíniumhídridet 50 ml tetrahidrofuránnal felhígítunk, hozzáadunk 2 g alumínium-kloridot kis részletekben, majd 3,35 g l,3,4a,5,6,7-hexahÍdra-l-metíl-2H-kino[4,3,2ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont. A reakciókeveréket 45 percen át keverjük, majd híg jeges nátrium-hidroxid-oldatba öntjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet betöményítve 3,1 g (97%) bázis-vegyületet nyerünk, amelyet metanolban oldunk, hozzáadunk 1,1 ekvivalens maleinsavat, majd étert. A kiváló csapadékot metanol/éter elegyből álkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet op. 166-168 °C (bomlik).

Elemanalízis a C_l6H_lxN₂OxC₄H4O₄H₂O összegképletű vegyületre:

számított: C 61,84% H 6,23% N7,21% mért: C 61,94% H6,1I% N 7,26%

8. példa

Metil-](9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-akridin-I-il)tloj-acetát

8,82 g 9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-akridÍn-l-olt 40 ml metil-tio-glikolátban szuszpendálunk és hozzáadunk 40 csepp kénsavat. A reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd jeges nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük és a visszamaradó anyagot etil-éterrel elkeverjük. Ily módon 2,79 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op. 175-183 °C (bomlik). Metanol/víz elegyből való átkristályosítás után az op. 194—196 °C (bomlik). Elemanalízis a C|6H,₈N₂O₂S összegképletű vegyületre^-.

számított: C 63,55% H 6,00% N9,27% mért: C 63,42% H6,00% N9,23%

9. példa

1,3,4 a,5,6,7-Hexahidro-2H-kino[4,3,2-ej] [1,4]benztiazepin-2 -on

10,3 g rnetil-[(9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-akridin1-il)-tio]-acetátot feloldunk 150 ml tetrahidrofuránban és hozzáadunk 4,6 g kálium-terc-butoxidot. A reakciókeveréket 45 percen át keverjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot vízzel elkeverjük, a szilárd anyagot elválasztjuk és szárítjuk. A szilárd anyagot flashkromatográfiásan tisztítjuk (etil-acetát/diklór-metán->5% metanol/diklór-metán), amikor is 4,1 g (44%) cím szerinti terméket nyerünk, op. 223-226 °C (bomlik). Metanolból való átkristályosítás után az op. 223,5-226 °C. (bomlik).

Elemanalízis a C₎₅H₁₄N₂OS összegképletű vegyületre: számított: C 66,64% H5,22% N 10,36% mért: C 66,28% H5,13% N 10,20%

10. példa

2,3,4a,5,6,7-Hexahidro-/H-kino[4,3,2-ej] [ 1,4] benztiazepin ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumíniumhidrid-oldatot 130 ml térfogatra hígítunk tetrahidrofuránnal, majd hozzáadunk 3,94 g alumínium-kloridot. A kapott keveréket 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 6,65 g l,3,4a,5,6,7-hexahidro-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont és a reakciókeveréket 1 órán át keverjük. Ezután 60 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet szilikagélen adszorbeáljuk, majd flashkromatográfiásan tisztítjuk (2% trietil-amin/etil-acetát), amikor is 3 g (48%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op. 171— 175 °C. Metanol/vízből való átkristályosítás után az op. 175-177 °C.

Elemanalízis az C|₅H₎₆N₂S összegképletű vegyületre: számított: C 70,27% H 6,29% N 10,93% mért: C 70,25% H6,14% N 10,81%

11. példa [(9-Amino-l ,2,3,4-tetrahidro-akridln-l-il)-tto]ecetsav-hidroklorid

A 9. példában leírtak szerint járunk el és a szűrletet sósavval megsavanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot elvá7

HU 207 326 B lasztjuk, vízzel mossuk, 1 éjszakán át 60 °C-on szárítjuk, amikor is 82%-os kitermeléssel nyerjük a kívánt vegyületet. Ennek egy részét forró vízben okijuk és hozzáadunk 10 ml koncentrált sósavat. A kiváló csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, op. 268-269 °C (bomlik). Elemanalízis az C|sHi₆N₂O₂SxHCl összegképletéi vegyületre:

számított: C 55,46% H 5,28% N 8,63% mért: C 55,3199 H5,ll% N 8,55%

12. példa

2,3,4a,5,6,7-Hexahidio-l -metil-1 H-kino[4,3,2ef][ 1,4]-benztiaz.epin->naleál

5,06 g metil-[(9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-akridin-1 il)-tio]-acetátot elkeverünk 100 ml tetrahidrofuránnal, hozzáadunk 2,3 g kálium-terc-butoxidot és a kapott keveréket 30 percen át keverjük, majd 1,6 ml metil-jodidot adagolunk hozzá. A keverést további 2 órán át folytatjuk, majd a reakciókeveréket vízbe öntjük. A vizes fázist háromszor etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és flashkromatográfiásan tisztítjuk (etil-acetát/diklór-metán), amikor is 3,42 g (72%) 1,3,4a,5,6,7hexahidro-l-metiI-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]benztiazepin2-ont nyerünk, op. 241-245 °C (bomlik).

14,1 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-aliimíniuinhidriclet 50 ml tetrahidrofuránnal felhígítunk, hozzáadunk 1,9 g ahimínium-kloridot, majd 3,42 g I,3,4a,5,6,7-hexahidro-l-melil-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]benztiazepin-2-on-t. A keveréket 1 órán át keverjük, majd jeges nátríum-hidroxid-oklatba öntjük és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel és telített nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot metanolban oldjuk,

1,1 ekvivalens maleinsavval reagáltatjuk, majd a kapott terméket etil-éterből kikristályosítjuk, majd meíanol/etiléter eiegyből átkristályosítjuk. Ily módon 3,17 g (73%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op. 200-201 °C (bomlik).

Elemanalízis a C|₍,H|_SN₂SxC₄H₄O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C 62,15%. 115,74% N 7,25%o mért: C 62,07% 115,29% N7,16%

13. példa

8-Metoxi -1,2,3,4-ietr(iliidro-9-akridainin g 6-metoxi-antranilonitrilt feloldunk 150 ml nitrobenzolban és hozzáadunk 18,45 g ciklohexanont és 25,6 g frissen készült cink-kloridot. A keveréket 125 °C hőmérsékleten 1,5 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 1 I éterbe öntjük. A szilárd anyagot elválasztjuk, éterrel mossuk és 2-butanon és ammónium-hidroxid között megoszlásuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot kétszer etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor is 1.3,5 g (63,8%) terméket nyerünk op. 187-188 °C. Elemanalízis a C₁₄H|₆N₂O összegképletíí vegyületre: számított: C73,66% H 7,06% N 12,17% mért: ' C73,77% H 7,11% N 12,32%

14. példa

8-Iíidroxi-I,2,3,·4-tetrahidro-9-akridamin-hidroklorid g 8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridamint feloldunk 76 ml diklór-metánban, majd hozzáadunk 15 ml 1 mólos diklórmetános bór-tribromidot és a keveréket 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot 100 ml meleg vízben feloldjuk, 400 ml koncentrált sósavat adunk hozzá és az oldatot 1 éjszakán át hűtőszekrényben hűtjük. A kiváló sót elválasztjuk, metanol/éter eiegyből átkristályosítjuk, amikor is 2,68 g (61%) terméket nyerünk op. 270 °C (bomlik).

Elemanalízis a C,₃H₁₄N₂0xHCl összegképletíí vegyületre:

számított: C 62,27% H 6,03% N 11,18% mért: C 62,35% H 6,02% N 11,05%

15. példa

Etil-[(9-amino-l ,2,3,4-tetrahidro-akridin-8-il)o.xil-acéléit

18,7 g 8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridaminhidrokloridot 500 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, hozzáadunk 22,6 g kálium-karbonátot és a reakciókeveréket erőteljesen 30 percen át keverjük. Ezután 18 g etil-bróm-acetátot adagolunk hozzá cseppenként és a keveréket erőteljesen 1 éjszakán át keverjük. A keveréket ezután etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és a szíírletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítjuk (etil-acetát, majd 5% trietil-amin/aminacetát), amikor is 15,75 g (72,91%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op. 141-142 °C. Elemanalízis a C^HjoNiOj összegképletíí vegyületre: számított: C 67,98% H6,71% N 9,33% mért: C 68,07% H6,71% N9,26%

16. példa

1,3,9,10,11 ,l2-Hexahidro-2H-kino[4,3,2-ef][ 1,4]benzoxazepín-2-on

14,5 g Etil-[(9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-akridin-8il)-oxi]-acetátot feloldunk 350 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 6 g kálium-terc-butoxidot. A keveréket 1 órán át keverjük, majd 100 ml telített ammónium-kloridot adunk hozzá és a keverést 30 percen át folytatjuk. A keveréket ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, a szilárd anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk, amikor is 10,15 g (82,65%) kívánt terméket nyerünk, op. 201-202 °C.

Elemanalízis a C_ISH_I4N₂O összegképletű vegyületre: számított: C 70,85% H 5,55% N 11,02% mért: C 70,91% H 5,62% N 10,92%

17. példa

2,3,9,10,11,12-H exahidro-l H-kino[ 4,3,2-ef][l ,4 jbenzoxazepin-hidroklorid g 1,3,9,10,1 l,12-Héxahidro-2H-kino[4,3,2ef][1.4]-benzoxazepin-2-on-t 100 ml vízmentes

HU 207 326 Β tetrahidrofuránban szuszpendálunk és hozzáadunk 16 ml 1 mólos bonín/tetrahidrofurán oldatot. 2 óra elteltével további 30 ml 1 mólos bonín/tetrahidrofurán oldatot adagolunk és a reakeiókeveréket 1 éjszakán át keverjük. Ezután 5% sósav oldatba öntjük, majd addig keverjük, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal mossuk, majd 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a kiváló csapadékot elválasztjuk. A csapadékot metanol/éter/sósav eleggyel kezeljük, majd metanol/éter elegyből átkristályosítjuk, amikor is 2,5 g (57,5%) terméket nyerünk, op. 300 °C (bomlik). Elemanalízis a C|₅H|₆N₂0xHCl összegképletű vegyületre:

számított: C 65,10% H6,19% N 10,12% mért: C 64,79% H 6,22% N 10,00%

18. példa

1,3,9,10,11,12-Hexahidro-l -metil-2H-kino[4,3,2ef][ 1,4]-benzoxazepin-2-on 4 g 1,3,9,10,11,12-Hexahidro-2H-kino[4,3,2ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont 120 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és hozzáadunk 1,90 g kálium-terc-butoxidot. A keveréket szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 1,08 ml jód-metánt adunk hozzá és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd betöményítjük, 150 ml telített kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá és kétszer 150-150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot dietil-éter/pentán eleggyel elkeverjük, amikor is 3,47 g (82%) cím szerinti tennéket nyerünk, amelyet metanolból átkristályosítunk, op. 176,5-177,5 °C.

Elemanalízis a C|₆H|₆N₂O₂ összegképletű vegyületre: számított: C71,62% H6,01% N 10,44% mért: C 71,42% H6,01% N 10,38%

19. példa

2,3,9,10,11,12-Hexahidro-l -inetil- IH-kino[4,3,2ef][l,4] -benzoxazepin

15,82 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot felhígítunk 32 ml tetrahidrofuránnal, majd hozzáadunk 2,1 g alumínium-kloridot kis részletekben, A kapott anyagot 5 percen át keverjük, majd 4,24 g 1,3,9,10,11,12-hexahidro-l-metil-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont adunk hozzá és a keverést szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk. Ezután 150 ml etil-acetátot, majd 10%-os nátriumhidroxidot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen adszorbeáljuk, majd flashkromatográfiásan tisztítjuk (30-50% etilacetát/hexán), amikor is 3,61 g (89,6%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op. 97-98 °C.

Elemanalízis a C₁₆H|₈N₂O összegképletű vegyületre: számított: C 75,56% H 7,13% N 11,01% mért: C 75,30% H 7,09% N 10,94%

20. példa l-etil-2,3,9,IO,H,12-Hexahidro-lH-kino[4,3,2ef[[ 1,4]-benzoxazepin-maleát 5 g l,3,9,10,ll,12-hexahidro-2H-kino[4,3,2ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont 110 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és hozzáadunk 2,65 g kálium-terc-butoxidot. A kapott keveréket 20 percen át keverjük, majd 5,88 ml bróm-etánt adunk hozzá és 6,5 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, telített kálium-karbonáttal hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen flashkromatografáljuk (20% etil-acetát/hexán), amikor is 4,53 g (82%) 1 -etil-1,3,9,10,11,12-hexahidro-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont nyerünk.

14,33 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidridet elkeverünk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és hozzáadunk 1,91 g alumínium-kloridot részletekben. A kapott keveréket 5 percen át keverjük, majd 4,04 g l-etil-1,3,9,10,11,12-hexahidro-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont adunk hozzá és a keverést 2 órán át folytatjuk. A reakciókeverékhez ezután 200 ml etil-acetátot és 200 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk és a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk, amikor is 2,41 g (59%) terméket nyerünk, op. 70,572 °C. A tennéket metanolos oldatban maleátsóvá alakítjuk, op. 180 °C (bomlik).

Elemanalízis a C|₇H2oN₂OxC₄H₄04 összegképletű vegyületre:

számított: C 65,61% H 6,29% N 7,29% mért: C 65,62% H6,19% N7,25%

21. példa

2,3,9,10,1 / ,12-Hexahidro-l -propil-/H-kino[4,3,2ef[[ 1,4 [-benzoxazepin

4,94 g 1,3,9,10,1 l,12-hexahidro-2H-kino[4,3,2ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és hozzáadunk 2,62 g kálium-terc-butoxidot. A keveréket 15 percen át keverjük, majd 5,07 ml 1-bróm-propánt adunk hozzá és visszafolyatás közben 1 éjszakán át melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, telített káliumkarbonát oldattal hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen flashkromatografáljuk (30% etil-acetát/hexán), a megfelelő frakciókat betöményítjük, a maradékot dietil-éterrel elkeverjük, amikor is 4,39 g (76%) 1,3,9,10,11,12-hexahidro-1 -prop i 1-2 H - kino[4,3,2-ef] [ 1,4]-benzoxazepin-2ont nyerünk.

14,2 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidridhez 30 ml tetrahidrofuránt, majd részletekben 1,89 g alumínium-kloridot adagolunk. A keveréket 5 percen át keverjük, majd 4,5 g 1,3,9,10,11,12hexahídiO-l-propil-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont adunk hozzá és a keverést 1 éjszakán át foly9

HU 207 326 Β tatjuk. A reakciókeveréket ezután 200 ml etil-acetáttal és 200 ml 10%-os nátrium-hidiOxid-oklattal hígítjuk és a szerves részeket elválasztjuk, ezt vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szíírletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot pentán/dietil-éter elegyből átkristályosíljuk. amikor is 2,85 g (71%) terméket nyerünk, op. 74,5-75,5 °C.

Elemanalízis a C₎₈H₂,N₂O összegképletű vegyületre: számított: C 76.56% H 7,85% N 9,92% mért: C 76.50% H 7,88% N 9,84%

22. példa

1-Benzil-1,3,9,10,11,12-liexaliidio-2H-kino[4,3,2ef][l ,4]-benzoxazepin-2-f>n

4,3 g 1,3,9,10,11,12-hexahidro-2H-kino[4,3,2ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont 50 ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendálunk és hozzáadunk 2,1 g kálium-terc-butoxidot. A kapott oldathoz 2,22 ml benzilbromidot adagolunk és a keverést 5 percen át folytatjuk, majd 150 ml vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet betőményítjük. A visszamaradó anyagot pentánnal elkeverjük, majd metanolból átkristályosítjuk, amikor is 2,42 g (41%) terméket nyerünk, op. 166-167 °C.

Elemanalízis a C₂₂H₂₍₎N₂O összegképletű vegyületre: számított: C 76,72% 115,85% N8,13% mért: C 76,72% II 5,92% N8,12%

23. példa

I-Benzil-2,3,9,10,11,I2-hexohidro-kino[4,3,2efj[l,4] -benzoxazepin

4,71 g 1,3,9,10,11,12-hexahidro-2H-kino[4,3,2efj[l,4]-benzoxazepin-2-ont feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban és hozzáadunk 65 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán-oldatot. Λ keveréket szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd 500 ml 5%c-os sósavat adunk hozzá és a keverést még 2,5 órán ál folytatjuk. A keveréket ezután 0 °C-ra lehűtjük, 10%os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk (500 ml), majd 800 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves részt sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és betőményítjük. A maradékot metanolból átkristáiyosítva 3,05 g (68%) terméket nyerünk, op. 132-133 °C.

Elemanalízis a C₂₂H₂₂N->0 összegképletű vegyületre: számított: ~C 79.97% H6,71% N 8,48% mért: C 79,83% H 6,73% N 8,47%

24. példa

J ,3,9,10,11,12-He.xahidro-3-inetil-2ll-kinol4,3,2ef][l ,4}-benz.oxazepin-2-on

3,77 g 8-hidroxi-l .2,3,4-tetrahidro-9-akridin-aninhidrokloridot feloldunk 100 ml dimetil-formamidban és hozzáadunk 4,5 g kálium-karbonátot keverés közben. 1 óra elteltével 2,51 ml 2-bróm-piOpionátot adagolunk hozzá és a keverést 1 éjszakán át folytatjuk. A reakciókeveréket ezután vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjiik és a visszamaradó anyagot flashkromatografáljuk (etil-acetát, majd 5% trietil-amin/etil-acetát), amikor is 4,05 g (86,7%) metil-a-[(9-amino-l,2,3,4tetrahídro-akridin-8-il )-ox i]-propionát-hidrátot nyerünk.

3,7 g fentiek szerint nyert anyagot feloldunk 65 ml vízmentes tetrahidrofuránban és hozzáadunk 1,62 g terc-butoxidot. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 18,2 ml telített ammóniumklorid oldatot adunk hozzá és a keverést 1 órán át folytatjuk. A keveréket ezután betőményítjük, lehűtjük, a szilárd anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk, amikor is 2,9 g (90%) terméket nyerünk, op. 200 °C (bomlik). Elemanalízis a C_lftH₁₆N₂O₂ összegképletű vegyületre: számított: C71,62% H6,01% N 10,44% mért: C 71,78% H 5,88% N 10,36%

25. példa

2,3,9,IO,ll,l2-Hexahidro-3-metil-lH-kino[4,3,2ef] [ 1,4]-benzoxazepin

15,82 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldathoz 30 ml vízmentes tetrahidrofuránt és részletekben 2,1 g alumínium-kloridot adagolunk keverés közben. 5 perc eltelte után 4,24 g

1.3.9.10.11.12- hexahidro-3-metil-2H-kino[4,3,2-efj[ 1,4]benzoxazepin-2-ont adunk a keverékhez és szobahőmérsékleten 4 órán át ke verj ük. Ezután 200 ml etil-acetátot és 200 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes alumínium-szulfáton szárítjuk, majd betőményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen adszorbeáljuk és flashkromatográfiával tisztítjuk (5% trietilamin/toluol). A megfelelő frakciókat betőményítjük és a visszamaradó anyagot dietil-éterrel elkeverve 2,28 g (62%) cím szerinti terméket nyerünk, op. 169-170,5 °C. Elemanalízis a C|₆H_lgN₂O összegképletű vegyületre: számított: C 75,56% H7,13% N 11,01% mért: C 75,57% H 7,08% N 10,95%

26. példa l,3-Dimelil-2,3,9,IO,II,l2-hexahidro-IH-kino[4,3,2-efl[l ,4]-benzoxazepin 5 g 1,3,9,10,11,12-hexahidro-3-metil-2H-kino[4,3,2-efj[l,4]-benzoxazepin-2-ont 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és keverés közben hozzáadagolunk 3,15 g kálium-terc-butoxidot, majd 15 pere elteltével 1,39 ml metiljodidot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd további 0,4 ml metil-jodidot adunk hozzá és 2 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd lehűtjük és betőményítjük. A maradékhoz telített kálium-karbonát-oldatot adunk és etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szűrjük, a szűrletet betőményítjük és a visszamaradó anyagot szilikagélen flashkromatográfiásan tisztítjuk (30-60% étil-acetát/hexán). A megfelelő frakciókat betöményítjük, a visszamaradó anyagot elkeverjük dietiléterrel, amikor is 4,21 g (80%) 1,3-dimetil1.3.9.10.11.12- hexahidro-2H-kino[4,3,2-ef] [ 1,4]-benzoxazepin-2-ont nyerünk.

HU 207 326 B ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumíniumhidridhez 30 ml vízmentes tetrahidrofuránt és részletekben 1,86 g alumínium-kloridot adagolunk keverés közben és a kapott keveréket 5 percen át keverjük, majd 3,95 g fentiek szerint előállított vegyületet adunk hozzá. A reakciókeveréket 30 percen át keverjük, majd 200 ml etil-acetátot és 200 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot dietil-éter/metán elegyből átkristályosítva súlya 2,2 g (59%), op. 125— 126 °C.

Elemanalízis a C₁₇H₂₀N₂O összegképletű vegyületre: számított: C76,09% H7,51% N 10,44% mért: C 75,85% H 7,33% N 10,36%

27. példa

-Benzll-2,3,9,10,11 ,l2-hexahidro-3-metil-1H-kino[4,3,2-ef][l ,4 l-benzoxazepin 5 g 1,3,9,10,11,12-hexahidro-3-metil-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont 60 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk és keverés közben hozzáadunk 3,15 g kálium-terc-butoxidot, majd 15 perc elteltével 2,66 ml benzil-bromidot és a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezután a keveréket 300 ml vízzel hígítjuk kétszer 100-100 ml dietil-éterrel extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A vissszamaradó anyagot szilikagélen flashkromatográfiásan tisztítjuk (10-30% etilacetát/hexán), a keverék-frakciókat ismételten flashkromatografáljuk (3% metil-acetát/díklór-metán), majd a megfelelő frakciókat egyesítjük és betöményítjük. A maradékot 1/1 arányú dietil-éter/pentán eleggyel elkeverjük, amikor is 4,58 g (68%) l-benzil-3-metil1.3.9.10.11.12- hexahidiO-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont nyerünk.

12,2 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidridhez 30 ml tetrahidrofuránt és részletekben 1,62 g alumínium-kloridot adagolunk keverés közben, majd 5 perc elteltével 4,38 g l-benzil-3-metil1.3.9.10.11.12- hexahidro-2H-kino[4,3,2-ef][1.4]-benzoxazepin-2-ont adunk hozzá és a keverést 1 éjszakán át folytatjuk. Ezután 200 ml etil-acetátot majd 200 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-magnéziumszulfáton szárítjuk és betöményítjük. A maradékot metanol/dietil-éterből átkritályosítva 2,82 g (67%) kívánt terméket nyerünk, op. 151,5-153 °C.

Elemanalízis a C₂₃H₂₄N₂O összegképletű vegyületre: számított: C 80,20% H 7,02% N8,13% mért: C 80,25% H7,13% N8,ll%

28. példa l-Etil-2,3,9,I0, II, l2-hexahidro-3-metil-IH-kino[4,3,2-ef][ 1,4]-benzoxazepin

4,82 g 1,3,9,10,11,12-hexahidio-3-metil-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és keverés közben hozzáadunk 2,42 g kálium-terc-butoxidot, majd 20 perc elteltével 5,37 ml bróm-etánt és a keveréket éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, telített kálium-karbonátoldattal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük és a maradékot szilikagélen flashkromatografáljuk (30% etil-acetát/hexán). A megfelelő frakciókat betöményítjük, a maradékot dietil-éter/pentán 1/1 arányú elegyével elkeverjük, amikor is 4,51 g (85%) l-etil-3-metil-l,3,9,10,ll,l2hexahidro-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont nyerünk.

14,22 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidridet 30 ml tetrahidrofuránban hígítunk, majd hozzáadunk kis részletekben 1,90 g alumínium-kloridot keverés közben, majd 5 perc elteltével 4,21 1-etil3-metil-1,3,9,10,11,12-hexahidro-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont és a keverést még 0,5 órán át folytatjuk. A reakciókeverékhez ezután 200 ml etilacetátot és 200 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A maradékot dietil-éter/pentánból átkristályosítva 2,17 g (54%) kívánt terméket nyerünk, op. 101-103 °C. Elemanalízis a C,₈H₂₂N₂O összegképletű vegyületre: számított: C 76,56% H 7,85% N9,92% mért: C 76,85% H 7,99% N 9,92%

29. példa

I -Etil-1,3,9,10,11 ,l2-hexahidro-2H-kino[4,3,2ef][l ,4] -benzoxazepin-2-on

23,08 g 8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinaminhidrokloridot feloldunk vízmentes dimetil-formamidban és hozzáadagolunk keverés közben 28,75 g kálium-karbonátot, majd 1 óra elteltével 15,89 ml metil-2-bróm-butirátot cseppenként és a keverést 1 éjszakán át folytatjuk. A keveréket ezután 1,5 1 vízzel hígítjuk és 2 1 etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A maradékot flsahkromatografáljuk (etil-acetát, 5% trietil-amin/etilacetát) amikor is 30,34 g etil-a-[(9-amino-l,2,3,4tetrahidro-akridin-8-il)-ox i]-butirát-hidrátot nyerünk.

A fentiek szerint nyert anyagot 370 ml tetrahidrofuránban oldjuk, hozzáadunk 13 g kálium-terc-butoxidot és 1,5 órán át keverjük. Ezután 150 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és a keverést 1 órán át folytatjuk, majd a keveréket betöményítjük, a koncentrátumot lehűtjük, a szilárd anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, amikor is 21,26 g (78%) cím szerinti terméket nyerünk op. 182-183 °C. Elemanalízis a C,₇H|₈N₂O összegképletű vegyületre: számított: C 72,32% H 6,43% N9,92% mért: C 72,32% H6,41% N9,89%

30. példa

3-Etil-2,3,9,IO,ll,12-hexahidro-lH-kino[4,3,2ef][l ,4]-benzoxazepin-fumarát

14,8 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítunk és hozzáadunk 1,89 g alumínium-kloridot

HU 207 326 Β részletekben, majd 5 perc elteltével 4 g 3-etil1,3,9,10,11, l2-hexahidro-2H-kino[4,3,2-ef][l?4]~benzoxazepin-2-ont és a keverést 1 éjszakán át folytatjuk. Ezután 200 ml etil-acetátot és 200 ml nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szűrjük és a szflrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítjuk (5% trietil-amin/tohiol), a megfelelő frakciókat betöményítjük és fumársavval kezeljük, amikor is 4,05 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 210 °C.

Elemanalízis a C_l7H₂₍)N₂OxC₄H₄O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C 65,61% H 6,29% N 7,29% mért: C 65,5697 H 6,27% N 7,26%

31. példa

3-E}il-2,3,9,J(),ll,l2-hexahidro-l-ntelil-IH-kino[4,3,2-ef] [! ,4 l-benz.oxnz.epin-fiimarát g 3-etil-2,3,9,10,11,12-hexahÍdro-2H-kino[4,3,2ef][l,4J-benzoxazepin-2-ont szuszpendálunk 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban é.s keverés közben hozzáadunk 3 g kálium-terc-butoxidot, majd 20 perc elteltével 1,66 ml metil-jodidot és a keverést 1 éjszakán át szobahőmérsékleten folytat juk. A keveréket ezután betöményítjük, telített kálium-karbonát-oldattal hígítjuk, 2-butanonnal extraháljuk, a szerves extraktumot szárítjuk vízmentes magnézium-szulfáton, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot flashkromatografáljuk (5% etil-acetát/hexán), majd a megfelelő frakciókat betöményítjük és a visszamaradó anyagot dietil-éterrel elkeverjük. Ily módon 3,59 g (68%) 3-etiI1,3,9,10,1 l,12-hexahidro-I-metil-2H-kino[4,3,2-etj[l,4]benzoxazepin-2-ont nyerünk.

11,99 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-bidridhez 30 ml vízmentes tetrahidrofuránt és részletekben 1,6 g akimínium-kloridot adunk keverés közben, majd 5 perc elteltével 3,55 g 3-etil-1,3,9,10,11,12hexahidro-l-metil-2H-kino[4,3,2-ef][l ,4]-benzoxazepin-2-ont adagolunk hozzá és a keverést egy fél órán át még folytatjuk. Ezután 200 ml etil-acetáthoz 200 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot flashkromatografáljuk, (1,5% trietil-amin/toluol), a megfelelő frakciókat betöményítjük, a maradékot fumársavval kezeljük, metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,82 g (38%) cím szerinti terméket nyerünk, op. 243 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₁₈H₂₂N₂OxC₄H4O₄ összegképletű vegyületre:

számított: C 66,32% 116,58% N 7,03% mért: C 66,3497 H6,5l% N 7,01%

32. példa

Metil-&-[(9-amiiw-l ,2,3.4-tetrahidroakridin-S-il)oxi] -fen il-a ce tát-hidrát

2,5 g 8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinaminhidrokloridot 20 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, hozzáadunk 3 g kálium-karbonátot és a kapott keveréket erőteljesen 30 percen át keverjük. Ezután

2,1 g metil-a-bróm-fenil-acetátot csepegtetünk hozzá és a keverést 1 éjszakán át folytatjuk. Ezután vizet adunk hozzá, a kiváló csapadékot elválasztjuk, a maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk (5% trietilamin/etil-acetát), a megfelelő frakciókat bepároljuk, majd a maradékot diklór-metán/pentán elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 2,35 g (65,1%) cím szerinti terméket nyerünk, op. 185 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₂₂H₂₂N₂O₂x0,25 H₂O összegképletű vegyületre:

számított: C 72,00% H6,18% N 7,64% mért: C 72,12% H 6,28% N7,60%

33. példa

1.3.9.10.11 ,l2-Hexahidro-3-fenil-2H-kino[4,3,2ejj[l ,4 j-benzoxaz.epin-2-an

5,26 g metil-a-[(9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin8-il)-oxi]-feníl-acetát-hidrátot feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 1,7 g kálium-terc-butoxidot, majd 1 óra elteltével 100 ml telített ammónium-kloridot és a keverést 30 percen át folytatjuk. A keveréket ezután betöményítjük, a szilárd anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk és dimetil-formamid/víz elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 3,69 g (77%) terméket nyerünk, op. 250 °C (bomlik).

Elemanalízis a C_2lH_i8N₂O₂ összegképletű vegyületre: számított: C 76.34% H 5,49% N 8,48% mért; C 76,57% H 5,50% N 8,45%

34. példa

2.3.9.10.11 ,l2-Hexahidro-3-fenil-l H-kino[4,3,2efl[l ,41-benzoxazepin ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumíniumhidrid-oldathoz 30 ml tetrahidrofuránt, majd 1,6 g alumínium-kloridot adunk, majd 5 perc keverés után 3,3 g

1,3,9,10,11,12-hexahidro-3-fenil-2H-kino[4,3,2-ef][1,4]-benzoxazepin-2-ont. 30 perc keverés után 10%os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk (5% trietil-amin/etil-acetát), a megfelelő frakciókat betöményítjük és a maradékot diklór-metán/pentán elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 2,14 g (67,52%) terméket nyerünk, op. 194-195 °C.

Elemanalízis a C₂₁H₂₀N₂O összegképletű vegyületre: számított: C 79,72% H 6,3797 N 8,85% mért: C 79,67% H 6,38% N 8,86%

35. példa

1,3,9,10,11,12 -Hexaltidro-l-met i 1-3 -fenil-2H-kinőj 4,3,2-ifi[l ,41-benzoxazepin-2-on 4,20 g 1,3,9,10,11,12-hexahidro-3-feníl-2H-kino[4,3,2-ef][ 1,4]-benzoxazepin-fumarátot 75 ml tetrahdirofuránban szuszpendálunk, jeges vízzel lehűtjük és hozzáadunk 1,5 g kálium-terc-butoxidot. A keveréket 1 órán át keverjük, majd 1,9 g metil-jodidot adunk hozzá és a keverést 1 éjszakán át foly tatjuk. A keveréket ezután ammónium-klorid oldatba Öntjük, a szerves

HU 207 326 Β fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítva 3,37 g (77%) terméket nyerünk, op. 188-189 °C. Elemanalízis a C22H20N2O összegképletíí vegyületre: számított: C 76,72% H5,85% N8,14% mért: C 76,73% H 5,89% N 8,12%

36. példa

2,3,9,10,11,12-He.xahidro-l-metil-3-fenil-l H-kino[4,3,2-ef] [ 1,4]-benzoxazepin ml 1 mólos lítium-alumínium-hidrid tetrahidrofurános oldatához 30 ml tetrahidrofuránt, majd 1,86 g alumínium-kloridot, végül 15 perc keverés után g 1,3,9,10,11,12-hexahidro-l-metiI-3-fenil-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont adagolunk keverés közben. 30 perc elteltével 10% nátriumhidroxidot adunk a keverékhez és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk vízmentes magnézium-szulfáton, szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot flashkromatografálással tisztítjuk (5% trietil-amin/etil-acetát), a megfelelő frakciókat betöményítjük, a maradékot metanol/éteres közegben fumársavval reagáltatjuk. A kapott szilárd anyagot elválasztjuk, metanol/éterből átkristályosítjuk, amikor is 4,05 g (65,7%) cím szerinti terméket nyerünk, op. 172— 173 °C.

Elemanalízis a C22H22N2OXC4H4O4 összegképletű vegy ületre:

számított: C 69,94% H 5,87% N 6,17% mért: C 70,01% H5,94% N 6,25%

37. példa l-Benzil-3-etil-2,3,9,IO,ll,l2-liexahidro-]H-kino[4,3,2-efj[I,4 j-benzoxazepin 5 g 3-etil-2,3,9,10,11,12-hexahidro-2H-kino[4,3,2ef][l,4]-benzoxazepint feloldunk 150 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 3 g kálium-terc-butoxidot, majd 15 perc keverés után 3,19 ml benzil-bromidot és a keveréket szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezután felmelegítjük és visszafolyatás közben 1,5 órán át melegítjük, majd lehűtjük, betöményítjük, és a maradékot 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A keveréket kétszer 250-250 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat szárítjuk, vízmentes magnéziumszulfáton szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot először pentánnal, majd dietil-éterrel elkeverjük, amikor is 4,65 g (71%) 1-benzil-3-etil-l ,3,9,10,11,12-hexahidro-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont nyerünk.

11,75 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidridhez 30 ml tetrahidrofuránt, majd 1,57 g alumínium-kloridot adunk részletekben, a keveréket percen át keverjük, majd hozzáadunk 4,37 g 1-benzil-3-etil-l ,3,9,10,1 l,12-hexahidro-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont és a keverést 3 órán át még folytatjuk. A keverékhez ezután 200 ml etil-acetátot, majd 200 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot pentánnal elkeverjük, majd metanolból átkristályosítjuk, amikor is 2,86 g (68%) kívánt terméket nyerünk, op. 147,5-149 °C.

Elemanalízis a C2₄H₂₆N₂O összegképletű vegy ületre: számított: C 80,41% H7,31% N7,81% mért: C 80,55% H7,61% N7,84%

38. példa l ,3-Di et 11-2,3,9,10,11,12-hexahidro-I H-kinőj4,3,2efjj 1,4]-benzoxazepin-fumarát

4,98 g 3-etil-l,3,9,10,ll,12-hexahidro-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont feloldunk 150 ml tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 2,26 g káliumterc-butoxidot, 20 percig keverjük, majd 5 ml brómetánt adagolunk és a keveréket 1 éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, 250 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, kétszer 250 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet betöményítjük, a maradékot először pentánnal, majd dietil-éterrel elkeverjük, amikor is 4,4 g (80,3%) l,3-dietil-l,3,9,10,ll,12hexahidro-2H-kino[4,3,2-ef][ 1,4]-benzoxazepin-2-ont nyerünk.

12,87 ml 1 mólos lítium-alumínium-hidridet elkeverünk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal, majd hozzáadunk 1,77 g alumínium-kloridot részletekben, majd 5 perc keverés után 4,17 g 1,3-dietil-1,3,9,10,11,12hexahidro-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-2-ont és a keverést 1,5 órán át folytatjuk. A keveréket azután 200 ml etil-aeetátba öntjük, 10%-os nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, betöményítjük és a maradékot pentánnal elkeverjük. A kapott termékből fumársavval metanol/dietil-éteres közegben fumarátot képzünk, kihozatal 3,82 g (69%) op. 194 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₂3H₂8N₂O₅ összegképletű vegyületre: számított: C 66,97% H6,84% N6,79% mért: C 67,05% H 6,82% N6,80%

39. példa

2,3,4a,5,6,7-Hexahidro-3 -fenil-1H-kino[4,3,2 eflj 1,4j-benzoxazepin-hidroklorid

5,6 g nátrium-hidridet 300 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, hozzáadunk 24,6 g 9-amino-3,4-hidroakridin-l(2H)-ont, majd 15,9 ml sztirol-oxidot. A keveréket 80 °C-on 18 órán át keverjük, majd vízzel lehűtjük, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet betöményítjük, a maradékot flór i sziltöltetű oszlopra visszük, majd flashkromatográfiásan tisztítjuk (diklór-metán/acetán = 3/l), amikor is 9,7 g (25%) 3,4-dihidro-9-[(2-hidroxi-2-feni l-etil)-amino]1 (2H)-akridinont nyerünk.

4,5 g fenti terméket 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 13,5 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidridet. A keveré13

HU 207 326 Β két környezeti hőmésékeleten 1 órán át keverjük, majd 0,5 ml vizet adunk hozzá. A kiváló csapadékot elválasztjuk, meleg tetrahidrofuránnal mossuk, szűrjük és a szűrletet betöményítjiik. Ily módon 4,05 g (90%) l,2,3,4a-tetrahidro-9-[(2-hidroxi-2-fenii-etil)-amino]1-akridinolt nyerünk.

A fentiek szerint nyert anyagot elkeverjük 50 ml 5%os kénsav/trifluor-ecetsav eleggyel és 5 percen át keverjük. A keveréket ezután jeges vízzel lehűtjük, 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, a vizes fázist extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szüljük. A szűrletet betöményítjük, a maradékot flashkromatografáljuk (3->5->7% trietil-amin/toluol), amikor is 1,4 g (37%) fő diasztereomert és 0,84 g (22%) kevesebb diasztereomert nyerünk. A fő izomert metanolban oldjuk, éteres sósavval elkeverjük és 2,5 g terméket nyerünk, op. 274-275 °C (bomlik). Elemanalízis a C₂₁H₂₀N₂OxHCl összegképletű vegyületre:

számított: C 71,48% H6,00% N 7,94% mért: C 71,02% H5,92% N 7,86%

A kevesebb izomert metanolban oldjuk, éteres sósavval kezeljük, a kiváló sót éterből kikristályosítjuk, ily módon 1,1 g terméket nyerünk, op. 240 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₂₁H₂₀N₂OxHClxO,5 H₂O összegképletű vegyületre:

számított: C 69,70%, H6,13% N 7,74% mért: C 69,58% H6,12% N7,47%

Claims (7)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és optikai izomerjeik előállítására - a képletben

   R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy benzilcsoport,

   R jelentése Y 11

   -CCHR²Z- képletű csoport - amely képletben

   Y jelentése két hidrogénatom vagy egy oxigénatom,

   R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy fenilcsoport,

   Z jelentése O vagy S és a Z csoport a heteroaromás gyűrűhöz az A- vagy a B-helyzetben kapcsolódik,

   X jelentése hidrogénatom, és n értéke 2 azzal jellemezve, hogy

   a) egy (4) általános képletű vegyületet - a képletben

   R^!, R², X és n jelentés a fenti és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - ciklizálunk, amikor is olyan (1) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R¹, X és n jelentése a fenti, R jelentése -CH₂CHR²Z- általános képletű csoport, ahol R² jelentése a fenti, Z jelentése O és a Z csoport a heteroaromás gyűrűhöz az A-helyzetben kapcsolódik, vagy

   b) egy (6/12) általános képletű vegyületet - a képletben R¹ jelentése hidrogénatom, R² és Z jelentése a fenti és R⁵ jelentése alkilcsoport - ciklizálunk, amikor is olyan (1) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, X és n jelentése a fenti, R jelentése egy -COCHR²Z- általános képletű csoport, ahol R² jelentése a fenti és Z jelentése O vagy S, amely Z csoport a heteroaromás gyűrűhöz az A-helyzetben kapcsolódik, és kívánt esetben valamely, a b) eljárás szerint előállított általános képletű vegyületet - ahol X és n jelentése a fenti, R¹ jelentése hidrogénatom, R jelentése -COCHR²Z- általános képletű csoport, ahol R² jelentése a fenti és Z jelentése O vagy S, amely a heteroaromás gyűrűhöz az A-helyzetben kapcsolódik, alkilezünk, és/vagy kívánt esetben egy így nyert (1) általános képletű vegyületet redukálunk, amikor is olyan (1) általános képletű vegyületet nyerünk, ahol X és n jelentése a fenti, R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és R jelentése -CH₂CHR²Z- általános képletű csoport, ahol R² jelentése a fenti és Z jelentése O vagy S, amely a heteroaromás gyűrűhöz a A-helyzetben kapcsolódik, vagy

   c) egy (18) általános képletű vegyületet - a képletben R², X és n jelentése a fenti, R⁵ jelentése alkilcsoport - ciklizálunk, amikor is olyan (1) általános képletű vegyületet nyerünk, ahol X és n jelentése a fenti, R¹ jelentése hidrogénatom, és R jelentése -COCHR²Z- általános képletű csoport, ahol R² jelentése a fenti, Z jelentése O, amely a heteroaromás gyűrűhöz a B-helyzetben kapcsolódik, és kívánt esetben a nyert (1) általános képletű vegyületet alkilezzük, amikor is olyan (1) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében X és n jelentése a fenti, R¹ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R jelentése -COCHR²Z- általános képletű csoport, ahol R² jelentése a fenti és Z jelentése O, amely a heteroaromás gyűrűhöz a B-helyzetben kapcsolódik, és/vagy kívánt esetben az előzőek szerint nyert (1) általános képletű vegyületet redukáljuk olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X és n jelentése a fenti, R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és R jelentése -CH₂CHR²Z- általános képletű csoport, ahol R² jelentése a fenti és Z jelentése O, amely a heteroaromás gyűrűhöz a B-helyzetben kapcsolódik, vagy

   d) egy (29) általános képletű vegyületet - a képletben X és n jelentése a fenti, R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése fenilcsoport - ciklizálunk olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X és n jelentése a fenti, R¹ jelentése hidrogénatom és R jelentése -CH₂CHR²Z- általános képletű csoport, ahol R² jelentése fenilcsoport és Z jelentése 0, amely a heteroaromás gyűrű A-helyzetében kapcsolódik, majd adott esetben sót képezünk.

   HU 207 326 Β
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése O, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,3,9,10,11,12hexahidro-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin-2-on vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,3,9,10,11,12hexahidro-lH-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-benzill,3,9,10,ll,12-hexahidro-2H-kino[4,3,2-ef][l,4]-benz- 15 oxazepin-2-on vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,3,9,10,11,125 hexahidro-3-fenil-lH-kino[4,3,2-ef][l,4]-benzoxazepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, az10 zal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított vegyületet - a képletben R, R¹, X és n jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal elkeverünk és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.