CZ283943B6 - Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepiny a -thiazepiny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu a léčivo, které je obsahuje - Google Patents

Abstract

Hexahydro-1H-chino|4,3,2-ef| |1,4|benzoxazepiny a -thiazepiny obecného vzorce 1, ve kterém R.sup.1.n. je vodík, C.sub.1.n.-C.sub.10.n. alkyl nebo benzyl, R má specifické, X je vodík, halogen, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkoxyskupina, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylová skupina nebo trifluormethylová skupina a n je 1, 2 nebo 3. Tyto látky jsou schopné zmírňovat dysfunkce činnosti paměti, zejména dysfunkce související se sníženou cholinergní funkcí, jako je tomu u Alzheimerovy nemoci. Postup přípravy uvedených sloučenin, meziprodukty tohoto postupu obecného vzorce 2, ve kterém mají R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n., Z, X a n specifický význam. ŕ

Description

Hexahydro-lH-chino[43»2-ef][l,4]benzoxazepiny a-thiazepinv, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, a léčivo, které je obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepinů a-thiazepinů, způsobu přípravy těchto sloučenin, nových meziproduktů tohoto postupu a použití výš uvedených sloučenin pro přípravu léčiv. Tyto sloučeniny podle vynálezu jsou schopné zmírňovat dysfunkce činnosti paměti, zejména dysfunkce související se sníženou cholinergní funkcí, jako je tomu u Alzheimerovy nemoci.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky jsou 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-oly a řada podobných sloučenin uváděny v publikaci G.M.Shutske a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 32, 1805 až 1813 (1989), přičemž o těchto sloučeninách se zde uvádí, že projevují acetylcholinesterázový účinek in vitro a napravují skopolaminovou demenci in vivo. O těchto sloučeninách se předpokládá, že je možno jich použít pro léčení paměťových dysfunkcí, jako je například Alzheimerova nemoc.

Podstata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu představují hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepiny a -thiazepin obecného vzorce 1:

R¹ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu,

R je skupina obecného vzorce

Y

II

-C-€HR²Z ve kterém znamená:

Y dva atomy vodíku nebo atom kyslíku,

R² je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, a

Z je kyslík nebo síra,

- 1 CZ 283943 B6 přičemž substituent Z ve skupině obecného vzorce

Y

-c-chr²z je vázán buďto do polohy A, nebo do polohy B uvedeného heteroaromatického jádra,

X představuje atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, a n je 1, 2 nebo 3, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin a optické isomery těchto sloučenin.

Mezi výhodné hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepiny a-thiazepiny obecného vzorce 1 patří sloučeniny, ve kterých n znamená číslo 2 a dále sloučeniny, ve kterých X představuje vodík a Z znamená atom kyslíku.

Mezi konkrétní výhodné hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepiny a-thiazepiny obecného vzorce 1 podle vynálezu patří:

- 1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-on a farmaceuticky přijatelné soli odvozená od této sloučeniny,

- 2,3,9,10,11,12-hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin a farmaceuticky přijatelné soli odvozená od této sloučeniny,

- l-benzyl-1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-on a farmaceuticky přijatelné soli odvozená od této sloučeniny, a

- 2,3,9,10,1 l,12-hexahydro-3-fenyl-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin a farmaceuticky přijatelné soli odvozená od této sloučeniny.

Do rozsahu uvedeného vynálezu patří rovněž použití hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepinů a-thiazepinů obecného vzorce 1 pro přípravu léčiva, které zmírňuje poruchy činnosti paměti.

Podstata postupu přípravy hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepinů a-thiazepinů obecného vzorce 1 podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od této sloučeniny nebo optických izomerů této sloučeniny, podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se (a) cyklizuje sloučenina obecného vzorce 4:

-2CZ. 283943 B6

ve kterém znamená:

R¹, R², X a n stejné symboly jako bylo uvedeno shora, a

Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém

R¹, X, a n mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,

R znamená skupinu -CH₂CHR²Z, přičemž R má stejný význam jako bylo uvedeno shora a Z znamená atom kyslíku, který je vázán do polohy A heteroaromatického jádra, nebo se (b) cyklizuje sloučenina obecného vzorce 6/12:

(6/12) ve kterém znamená:

R¹ atom vodíku,

R² a Z mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

R’ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém

R¹ znamená vodík,

X a n mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,

R znamená skupinu obecného vzorce

O

-c-chr²z kde R² má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž Z znamená atom kyslíku nebo síry, který je vázán do polohy A heteroaromatického jádra, (c) sloučenina získaná ve stupni (b) se popřípadě alkyluje za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém

X a n mají stejné významy jako bylo uvedeno,

R¹ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R znamená skupinu obecného vzorce

O

C-CHR²Z ve kterém R² má již shora uvedený význam a Z znamená atom kyslíku nebo síry, který je vázán do polohy A heteroaromatického jádra, (d) sloučenina obecného vzorce 1, získaná ve stupni (b) nebo (c), se popřípadě redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém

X a n mají stejný shora uvedený význam,

R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a

R znamená skupinu -CH₂CHR²Z, ve které má R² již shora uvedený význam a Z znamená atom kyslíku nebo síry, který je vázán do polohy A heteroaromatického jádra, nebo se (e) cyklizuje sloučenina obecného vzorce 18:

(18) ve kterém znamená:

R², X a n stejné symboly jako bylo shora uvedeno, a

R⁵ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku,

-4CZ 283943 B6 za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém

X a n mají stejné významy jako bylo uvedeno shora,

R¹ představuje atom vodíku, a

R znamená skupinu obecného vzorce

O

II

-c-chr²z ve které R² má stejný význam jako bylo uvedeno shora a Z znamená atom kyslíku, který je vázán do polohy B heteroaromatického jádra, (f) sloučenina obecného vzorce I získaná ve stupni (e) se popřípadě alkyluje za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém

X a n mají stejný shora uvedený význam,

R¹ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a

R znamená skupinu obecného vzorce

O

II

-c-chr²z ve kterém má R² již shora uvedený význam a Z znamená atom kyslíku, který je vázán do polohy B heteroaromatického jádra, (g) sloučenina obecného vzorce 1, získaná ve stupních (e) nebo (f) se popřípadě redukuje za vzniku sloučeniny vzorce 1, ve kterém

X a n mají shora uvedený význam,

R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a

R znamená skupinu vzorce -CH₂CHR²Z, ve které R² má shora uvedený význam a Z znamená atom kyslíku, který je vázán do polohy B heteroaromatického jádra, nebo se (h) cyklizuje sloučenina obecného vzorce 29:

(29)

ve kterém znamená:

X a n stejné symboly jako bylo shora uvedeno,

R¹ znamená atom vodíku a

R² znamená fenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém

X a n mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,

R¹ znamená atom vodíku a

R znamená skupinu obecného vzorce -CH₂CHR²Z, kde R² znamená fenylovou skupinu a Z znamená atom kyslíku který je vázán do polohy A heteroaromatického jádra.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží l,2,3,4-tetrahydro-9-akridinaminy obecného vzorce 2:

ve kterém znamená:

R¹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu,

R³ představuje skupinu -CH2-CHR²Hal. ve které R² znamená vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, a Hal znamená chlor, brom nebo jod, nebo skupinu obecného vzorce -CHR²CO2R⁵, ve které R² má shora uvedený význam a R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku.

Z znamená atom kyslíku nebo síry,

-6CZ 283943 B6

X znamená atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, a n znamená číslo 1, 2 nebo 3, s tou podmínkou, že skupina ZR³ je vázána buďto do polohy A, nebo do polohy B heteroaromatického jádra, které představují meziprodukty postupu přípravy hexahydro-lHchino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepinů a-thiazepinů obecného vzorce 1 podle vynálezu, přičemž je možno jich rovněž použít ke zmírňování paměťových dysfunkcí.

Jak již bylo uvedeno výše uvedené sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné ke zmírnění paměťových dysfunkcí souvisících se snížením cholinergní funkce, jako je tomu například u Alzheimerově nemoci, a sice samotné nebo v kombinaci s pomocnými prostředky.

Jako podskupiny uvedených hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepinů a-thiazepinů obecného vzorce je možno uvést sloučeniny, ve kterých:

(a) substituent Z ve skupině vzorce:

O

II

-c-chr²z je vázán na polohu A uvedeného heteroaromatického kruhu, aY znamená dva atomy vodíku nebo atom kyslíku a n znamená číslo 2, a (b) substituent Z ve skupině vzorce:

O

-c-chr²z je vázán na polohu B uvedeného heteroaromatického kruhu, a Y znamená dva atomy vodíku nebo atom kyslíku a n znamená číslo 2.

V popisu jsou používány některé obecné termíny, které mají následující významy, pokud nebude výslovně uvedeno jinak.

Termínem alkylová skupina se míní uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem neobsahující nenasycené vazby, který obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, terc.-butylová skupina, hexylová skupina, oktylová skupina nebo decylová skupina.

Termínem alkoxyskupina se míní jednovazný substituent tvořený alkylovou skupinou vázanou přes etherický atom kyslíku svolnou vazbou vycházející z atomu kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, terc.-butoxyskupina, hexoxyskupina. oktoxyskupina, dekoxyskupina, atd.

Termínem halogen se míní všechny všechny čtyři atomy halogenu, tzn. atom fluoru, chloru, bromu a jodu.

Termínem nižší, uváděným v souvislosti s libovolnými výše uvedenými termíny, se míní skupina obsahující až 6 atomů uhlíku včetně.

-7CZ 283943 B6

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu postrádající prvek symetrie existují ve formě optických antipodů, jakož i ve formě racemátů. Optické antipody je možno připravit zodpovídajících racemických forem standardními metodami optického štěpení na enantiomery, přičemž tyto postupy zahrnují například separaci diastereomemích solí těch sloučenin, které jsou charakterizovány přítomností bazické aminoskupiny a opticky aktivní kyseliny, nebo syntézou z opticky aktivních prekurzorů.

Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží všechny optické isomery a racemické formy uvedených sloučenin, přičemž znázorněné vzorce sloučenin zahrnují všechny možné optické isomery těchto ilustrovaných sloučenin, což platí rovněž o sloučeninách uvedených názvem.

Podrobněji je postup přípravy těchto hexahydro-lH[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepinů a-thiazepinů podle vynálezu znázorněn v následujících reakčních schématech A, B a C.

K dosažení přístupu do 2,3,4a,5,6,7-hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepinového systému, tzn. k přípravě chinobenzoxazepinu obecného vzorce 5, se 9-amino-l,2,3,4—tetrahydroakridin-l-ol obecného vzorce 3, jehož postup přípravy je popsán v publikaci G.M.Shutske a kol., joumal of Medicinal Chemistry, 32, 1805 (1989), kondenzuje s halogenalkanolem obecného vzorce 9:

HalCH₂CHR²OH (9) ve kterém:

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a

Hal znamená atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, za vzniku l-(halogenalkoxy)-1,2,3,4tetrahydro-9-akridinaminu obecného vzorce 4, který se cyklizuje za vzniku 2,3,4a,5,6,7hexahydrobenzoxazepinu obecného vzorce 5, jak je to znázorněno v následujícím reakčním schématu A.

-8CZ 283943 B6

Reakční schéma A ra

X

X o

Substituenty R¹, R², R⁵ Hal a X mají shora uvedené významy.

- 9 CZ 283943 B6

Kondenzace se provádí tím, že se tetrahydroakridinol vzorce 3 uvede do vzájemného styku s halogenalkanolem vzorce 9 v přítomnosti minerální kyseliny, například chlorovodíkové kyseliny, bromovodíkové kyseliny, sírové kyseliny nebo dusičné kyseliny, nebo organické kyseliny, například methansulfonové kyseliny, p-toluensulfonové kyseliny, nebo trifluoroctové kyseliny, výhodně trifluoroctové kyseliny. I když teplota kondenzační reakce nepředstavuje právě kritickou hodnotu, provádí se kondenzace výhodně v rozmezí teplot od asi 0 °C do asi 50 °C. Zvláště výhodně se reakce provádí při teplotě kolem 25 °C.

Cyklizace l-(2-halogenalkoxy)akridinaminu vzorce 4 se provádí v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu v etherickom rozpouštědle. Z alkoxidů alkalických kovů lze jmenovat methoxid, ethoxid, 1- a 2-propoxid, 1,1-dimethylethoxid lithný, sodný a draselný apod. Výhodným je 1,1— dimethylethoxid draselný (terc.butoxid draselný). Z rozpouštědel typu etherů lze jmenovat diethylether, 1,2-dimethoxyethan, dioxan, 2-methoxyethylether a tetrahydrofuran. Výhodným je tetrahydrofuran. Cyklizace se provádí účelně při teplotě kolem 25 °C. Používat se mohou rovněž vyšší reakční teploty v rozmezí od asi 25 °C do asi 50 °C jakož i nižší reakční teploty od asi 0 °C do asi 25 °C. Výhodně se cyklizace provádí při teplotě asi 25 °C.

Alternativně, rovněž podle reakčního schématu A, se 2,3,4a,5,6,7-hexahydro-lH-chino[4,3,2eff][l,4]henzoxazepiny obecného vzorce 5 získají kondenzací sloučeniny obecného vzorce 3, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, s alkylhydroxyalkanoátem obecného vzorce 10

HOCHR²CO₂R⁵ (10) ve kterém

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a

R⁵ znamená alkylovou skupinu, za vzniku alkyl[(9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-yl)oxy]acetátu vzorce 6, ve kterém R¹ znamená atom vodíku. Tato sloučenina se cyklizuje za vzniku l,3,4a,5,6,7-hexahydrobenzoxazepinonu vzorce 7, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, a tato sloučenina se pak redukuje na 2,3,4a,5,6,7-hexahydrohenzoxazepin vzorce 5, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, nebo alkyluje za vzniku l-alkyl-l,3,4a,5,6,7-hexahydro-2H-benzoxazepinonu vzorce 8, ve kterém R¹ znamená alkylovou skupinu a redukuje za vzniku l-alkyl-2,3,4a,5,6-hexahydrobenzoxazepinu vzorce 5, ve kterém R^l znamená alkylovou skupinu.

Kondenzace se provádí postupem, který je v podstatě shodný s metodou pro přeměnu sloučeniny vzorce 3 na sloučeninu vzorce 4, která je popsána shora. V tomto případě je výhodnou minerální kyselinou kyselina sírová a výhodnou reakční teplotou je kondenzační teplota kolem 0 °C. Kondenzace se provádí v etnerickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, nebo se pracuje bez rozpouštědla. Je výhodné, jestliže se kondenzace provádí za nepřítomnosti rozpouštědla.

Cyklizace alkyl[9-aminotetrahydroakridin-l-yl]-acetátu vzorce 6 na hexahydrochinobenzoxazepinon vzorce 7 se provádí rovněž postupem popsaným shora pro přeměnu sloučeniny vzorce 4 na sloučeninu vzorce 5.

Redukce se provádí tím, že se do vzájemného styku uvede hexahydrochinobenzoxazepinon vzorce 7 nebo 9 s aluminiumhydridem alkalického kovu v etherickém rozpouštědle. Jako příklady aluminiumhydridů alkalických kovů lze uvést lithiumaluminiumhydrid, natriumaluminiumhydrid a kaliumaluminiumhydrid. Jako příklady etherických rozpouštědel lze uvést diethylether, 1,2-dimethoxyethan, 2-methoxyethylether, dioxan a tetrahydrofuran. Výhodným redukčním činidlem je lithiumaluminiumhydrid a výhodným rozpouštědlem je tetrahydrcfuran.

- 10 CZ 283943 B6

K usnadnění průběhu redukce se za uvedených podmínek může přidávat promotor, jako chlorid hlinitý. Redukce probíhá rovněž snadno při teplotě kolem 25 °C. Používat se mohou rovněž zvýšené teploty v rozsahu od asi 25 °C do asi 50 °C, jakož i snížené teploty, pohybující se v rozsahu od asi 0 °C do asi 25 °C.

Obdobně se 2,3,4a,5,6,7-hexahydrochinobenzothiazepiny vzorce 15, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, připravují kondenzací aminoakridinolu vzorce 3, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, s alkylthioglykolátem obecného vzorce 11

HSCHR²CO₂R⁵ (11), ve kterém

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a

R⁵ znamená alkylovou skupinu, za vzniku alkyl-[(9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-yl)thio]acetátu vzorce 12, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, který se cyklizuje na l,3,4a,5,6,7-hexahydrobenzthiazepinonu vzorce 13, ve kterém R¹ znamená atom vodíku a redukuje na 2,3,4a,5,6,7-hexahydrobenzthiazepinu vzorce 15, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, za použití postupů, které jsou v podstatě obdobné jako postupy používané pro přeměnu sloučeniny vzorce 3 na sloučeninu vzorce 8 přes sloučeninu vzorce 6 a 7. 2,3,4a,5,6,7-hexahydrochinobenzothiazepin vzorce 15, ve kterém R¹ znamená alkylovou skupinu, se připravuje alkylací l,3,4a,5,6,7-hexahydrobenzthiazepinu vzorce 13, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, za vzniku l-alkyl-l,3,4a,5,6,7-hexahydro-2H-benzthiazepin2-onu vzorce 14, ve kterém R¹ znamená alkylovou skupinu, a následující redukcí za vzniku l-alkyl-2,3,4a,5,6,7-hexahydro-lH-benzthiazepinu vzorce 15, ve kterém R¹ znamená alkylovou skupinu, postupy, které jsou rovněž v podstatě obdobné postupům popsaným pro přeměnu sloučeniny vzorce 7 na sloučeninu vzorce 8 a sloučeniny vzorce 5 v reakčním schématu A. Shora popsaný postup znázorňuje reakční schéma B:

- 11 CZ 283943 B6

Reakční schéma B

V tomto schématu mají substituenty R¹, R², R⁵ a X shora uvedené významy.

- 12 CZ 283943 B6

K získání 1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef|[l,4]benzoxazepinového systému, tj. k přípravě chinobenzoxazepinu vzorce 21, se kondenzuje 8-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-9akridinamin vzorce 17 s alkylhalogenalkanoátem obecného vzorce 22

HalCHR²CO₂R⁵ (22), ve kterém

R² a R⁵ mají shora uvedené významy a

Hal znamená atom bromu, atom chloru nebo atom jodu, za vzniku alkyl-[(9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-8-yl)oxy]acetátu vzorce 18, který se cyklizuje na 1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-on vzorce 19 a ten se buď redukuje na 2,3,9,10,1 l,12-hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin vzorce 21, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, nebo se nejprve alkyluje na 1—alkyl— 1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-on vzorce 20 aten se potom redukuje na 2—alkyl—2,3,9,10,1 l,12-hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin vzorce 21, ve kterém R¹ znamená alkylovou skupinu. Tento postup znázorňuje následující reakční schéma C:

- 13 CZ 283943 B6

Reakční schéma C

Substituenty R¹, R², R⁵ a X mají shora uvedené významy.

Kondenzace se provádí tím, že se do vzájemného styku uvede hydroxyakridinamin vzorce 17 s alkylesterem halogenalkanové kyseliny obecného vzorce 22 v přítomnosti uhličitanu nebo

- 14 CZ 283943 B6 hydrogenuhličitanu alkalického kovu jako kondenzačního činidla, například v přítomnosti uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu lithného, sodného nebo draselného, v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jako například v dimethylacetamidu, dimethylformamidu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné nebo dimethylsulfoxidu za vzniku [(tetrahydroakridinyl)oxyjacetátu vzorce 18. Uhličitan draselný a dimethylformamid jsou výhodným kondenzačním činidlem a rozpouštědlem. Kondenzace se účelně provádí při teplotě asi 25 °C. Používat se mohou i vyšší reakční teploty (kolem 25 °C až asi 50 °C) i nižší reakční teploty (od asi 0 °C do asi 25 °C).

Cyklizace [(tetrahydroakridinyl)oxy]acetátu vzorce 18 na hexahydrochinobenzoxazepinon vzorce 19 se provádí v podstatě stejným způsobem jako je popsán shora pro cyklizaci sloučeniny vzorce 4 na sloučeninu vzorce 5.

Obdobně se redukce hexahydrochinobenzoxazepinonu vzorce 19 na 2,3,9,10,11,12-hexahydrochinobenzoxazepin vzorce 21 (R¹ znamená atom vodíku) nebo redukce 2-alkylhexahydrochinobenzoxazepinonu vzorce 20 na 2-alkyl-2,3,9,10,l 1,12-hexahydro-lH-chinohenzoxazepin vzorce 21 (R¹ znamená alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu) provádí v podstatě stejnými metodami jako se používají pro redukci sloučenin vzorce 7 na sloučeniny vzorce 8. Alternativně se redukce sloučeniny vzorce 19 na sloučeninu vzorce 21 a redukce sloučeniny vzorce 20 na sloučeninu vzorce 21 provádí diboranem v etherickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, 2-methoxyethyletheru nebo dioxanu a při teplotě od asi 0 °C do asi 50 °C. Výhodně se jako rozpouštědla používá tetrahydrofuranu a výhodně se pracuje při teplotě kolem 25 °C.

Alkylace se provádí tím, že se do vzájemného styku uvede hexahydrochinobenzoxazepinon vzorce 19 s halogenalkanem obecného vzorce 23

Hal-R¹ (23).

ve kterém

R¹ má shora uvedený význam, v etherickém rozpouštědle, jmenovitě v diethyletheru, 2-methoxyethyletheru, 1,2-dimethoxyethanu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, nebo v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jmenovitě v dimethylformamidu, dimethylacetamidu, hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny nebo dimethylsulfoxidu, v přítomnosti báze, jmenovitě alkoxidu alkalického kovu, jako methoxidu. ethoxidu, 1- nebo 2-propoxidu nebo 1,1-dimethylethoxidu lithného, sodného nebo draselného. Výhodnými rozpouštědly jsou tetrahydrofuran a dimethylsulfoxid. Výhodným alkoxidem alkalického kovu je 1,1-dimethylethoxid draselný, tj. terc.butoxid draselný. Redukce se provádí při teplotě mezi asi 0 °C a asi teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Jestliže se jako rozpouštědla používá tetrahydrofuranu, je výhodné provádět alkylaci buď při teplotě kolem 25 °C, nebo přibližně při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Používá-li se jako rozpouštědla dimethylformamidu, je výhodné provádět reakci, tj. alkylaci, při teplotách kolem 25 °C.

2,3,4a,5,6,7-hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepiny obecného vzorce 5 se mohou rovněž připravovat postupem, který je znázorněn v reakčním schématu D:

- 15 CZ 283943 B6

Reakční schéma D

Substituenty R¹, R² a X mají shora uvedené významy.

Tak se například reakcí 9-amino-3,4-dihydroxyakridin-l(2H)-onu obecného vzorce 27, ve kterém R¹ a X znamenají atomy vodíku, jehož příprava je popsána v americkém patentovém spisu č. 4 631 286, se styrenoxidem v dimethylformamidu získá 3,4-dihydro-8-[(2-hydroxy-2ío fenylethyl)amino]-l(2H)-akridinon obecného vzorce 28, ve kterém R¹ a X znamenají atomy vodíku a R² znamená fenylovou skupinu. Tato sloučenina se pak redukuje lithiumaluminiumhydridem na 1,2,3,4-tetrahydro-9-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-l-akridinol obecného vzorce 29, ve kterém R¹ a X znamenají atomy vodíku a R² znamená fenylovou skupinu, a cyklizací této sloučeniny pomocí směsi kyseliny sírové a kyseliny trifluoroctové se

- 16CZ 283943 B6 získá sloučenina obecného vzorce 5, ve kterém R¹ a X znamenají atomy vodíku a R² znamená fenylovou skupinu.

Výchozí látka pro syntézu 2,3,9,10,11,12-hexahydro-lH-chinobenzoxazepinů obecného vzorce 5 21, tj. 8-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridinamin obecného vzorce 17, se získá kondenzací snadno dostupného 6-methoxyanthranilonitrilu obecného vzorce 24 s cyklohexanonem 25 v přítomnosti chloridu zinečnatého v nitrobenzenu. Získaný 8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9akridinamin vzorce 26 se potom dealkyluje pomocí bromidu boritého v dichlormethanu za vzniku sloučeniny obecného vzorce 17, jak je znázorněno v následujícím reakčním schématu:

Sloučeniny příbuzné sloučeninám podle vynálezu se mohou připravovat z vhodných prekurzorů metodou, která je v podstatě shodná se shora popsanými metodami.

Benzoxazepiny, benzothiazepiny a tetrahydroakridinaminy jakož i příbuzné sloučeniny podle předloženého vynálezu lze používat ke zmírnění poruch paměti, zvláště dysfunkcí souvisejících se sníženou cholinergní účinností, jako je tomu v případě Alzheimerovy choroby. Účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu na zmírnění poruch činnosti paměti lze demonstrovat 20 pomocí testu na vyhýbání se tmě, testem při němž se zjišťuje reverze účinků skopolaminu vyvolávajících snížení paměti v souvislosti se sníženým obsahem acetylcholinu v mozku. Při tomto pokusu se používá tří skupin samců myší (CFW), tj. kontrolní skupiny vehikulum/vehikulum, skupiny skopolamin/vehikulum a skupiny skopolamin/testovaná sloučenina. 30 minut před začátkem cvičení se kontrolní skupině vehikulum/vehikulum subkutánně aplikuje normální 25 fyziologický roztok skupině skopolamin/vehikulum jakož i skupině skopolamin/testovaná sloučenina se subkutánně aplikuje skopolamin (3,0 mg/kg, aplikovaný ve formě skopolaminhydrobromidu). Pět minut před začátkem cvičení se kontrolní skupině vehikulum/vehikulum a skupině skopolamin/vehikulum podá destilovaná voda a skupině skopolamin/testovaná sloučenina se podá testovaná sloučenina v destilované vodě.

Zařízení pro cvičení a testování používané při tomto testu sestává ze skříňky z plexiskla, která je přibližně 48 cm dlouhá, 30 cm vysoká a zužující se z 26 cm šířky v horní části do 3 cm šířky na dně. Vnitřek skříňky je rozdělen na stejné části vertikální přepážkou na světlou část (osvětlenou 25 W žárovkou zavěšenou 30 cm ode dna) a tmavou část (zakrytou). Na dolní části přepážky je 35 vytvořen otvor široký 2,5 cm a vysoký 6 cm a záchytná dvířka, která umožňují preventivně zachytit zvíře při průchodu mezi oběma částmi skříňky. Zařízení pro udílení šoku (Coulboum Instruments) se připojí ke dvěma kovovým deskám umístěným po celé délce zařízení. V tmavé části ve vzdálenosti 7,5 cm od vertikální přepážky je umístěna 2 cm ode dna fotobuňka. Chování při cvičení se kontroluje minipočítačem PDP 11/34.

Na konci intervalu před testem se zvíře umístí do světlé části skříňky přímo pod osvětlovací těleso. Odtud zvíře uniká pryč do tmavé části. Zařízení se pak zakryje a systém se aktivuje. Jestliže myš proběhne otvorem v přepážce do tmavé části a přeruší paprsek fotobuňky v intervalu 180 sekund padací dvířka spadnou a blokují únik do světlé části a zvířeti se udělí elektrický šok

- 17 CZ 283943 B6 při intenzitě 0,4 mA po dobu 3 sekund. Zvíře se potom ihned vyjme z tmavé části zařízení a umístí se do své klece. Jestliže zvíře během 180 sekund nepřeruší paprsek fotobuňky, vyřadí se.

Pro každou myš se zaznamenává latenční doba v sekundách.

O 24 hodin později se zvířata znovu testují v témže zařízení stím rozdílem, že nedostanou injekci a myším se neudili šok. Pro každé zvíře se zaznamená denní latenční doba v sekundách a zvířata se vyřadí.

Je dobře známo, že při takovémto pokusu na pasivní obrannou reakci dochází k vysokému stupni io rozdílnosti výsledků (v důsledku ročního období, podmínek, za kterých jsou zvířata chována a jak se s nimi zachází). Z kontrolních důvodů se proto pro každý test stanovují individuální korekční hodnoty cut-off (CO), které vyrovnávají vliv rozdílných podmínek. Kromě toho bylo zjištěno, že 5 až 7 % myší v kontrolních skupinách skopolamin/vehikulum nebylo citlivých na skopolamin v dávce 3 mg/kg, s.c. Hodnota CO byla definována jako druhý nejvyšší latenční čas 15 v kontrolní skupině, aby se přesněji vyjádřila 1/15 očekávaných kontrolních odpovědí v každé testované skupině. Pokusy s různými druhy standardů opakované ve velkém počtu za různých podmínek prostředí vedly k vývoji následujících empirických kritérií: pro platný test by měla být hodnota CO menší než 120 sekund a v kontrolní skupině vehikulum/vehikulum by měla alespoň 5/15 zvířat vykazovat latenci vyšší než CO. Pro sloučeninu, která má být považována za účinnou, 20 musí ve skupině skopolamin/testovaná sloučenina alespoň 3/15 mít latenční čas vyšší než CO.

Výsledky testu na vyhýbání se tmě jsou vyjádřeny jako počet zvířat na skupinu v %, ve kterém snížení paměti vyvolané skopolaminem je blokováno zvýšením latenční doby. Zmírnění dysfunkce paměti pro vybrané sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou uvedena 25 v následující tabulce:

Tabulka

Sloučenina	dávka (mg/kg) s.c.	% zvířat, u kterých bylo dosaženo reverze snížené paměti vyvolané skopolaminem
1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef]- [ 1,4]benzoxazepin-2-on	1,0	36
2,3,9,10,11,12-hexahydro-l H-chino[4,3,2-efj- [ 1,4]benzoxazepin-hydrochlorid	1,0	13
1 -benzy 1-1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-efJ- [ 1,4]benzoxazepin-2-on	3,0	27
2,3,9,10,11,12-hexahydro-3-fenyl-l H-chino[4,3,2-ef]- [l,4]benzoxazepin	1,0	27

Mezi sloučeniny podle vynálezu spadají:

a) l-(2-bromethoxy)-2,3-dihydro-l H-cyklopenta[b]-chinolin-9-amin

b) ethyl-[( 1 l-amino-7,8,9.10-tetrahydro-6H-cyklohepta-[b]-chinolin-l-yl)oxy]acetát

- 18 CZ 283943 B6

c) 2,3,5,6-tetrahydro-1 H-4-oxa-1,7-diazanaft[3,2,1 -cd]-azulen

d) 1,9,10,11,12,13-hexahydrocyklohepta[5,6]pyrido[4,3,2-ef] [ 1,4]benzpxazep i n—2 (3 H)-on

e) 1 l-brom-l,3,4a,5,6,7-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef]-[l,4]benzoxazepin—2-on

f) 10-methoxy-l,3,4a,5,6,7-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef]-[l,4]benzoxazepin-2-on

g) 2,3,4a,5,6,7-hexahydro-9-methyl-lH-chino[4,3,2-ef]-[l,4]benzoxazepin a

h) 2,3,4a,5,6,7-hexahydro-10-trifluormethy 1-1 H-chino-[4,3,2-ef] [ 1,4]benzoxazepin.

Reverze snížení paměti, které bylo vyvoláno skopolaminem, se dosáhne, jestliže se benzoxazepiny, benzthiazepiny, tetrahydroakridinaminy a příbuzné sloučeniny podle předloženého vynálezu aplikují příslušnému subjektu ve formě účinné orální, parenterální nebo intravenosní dávky od 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti na 1 den. Zvláště účinné množství činí asi 25 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Rozumí se však, že pro kterýkoli zvláštní subjekt se může upravit specifický režim dávkování, a to podle individuální potřeby a profesionálního úsudku osoby poskytující nebo dohlížející při podávání shora uvedené sloučeniny. Dále se rozumí, že dávky zde uváděné představují pouze příklad a zdaleka nevyčerpávají rozsah praktického využití vynálezu.

Účinná množství sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou aplikovat pacientovi kteroukoli z různých metod například perorálně ve formě tobolek nebo tablet, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech intravenosně ve formě sterilních roztoků. Volné báze finálních produktů a meziproduktů, rovněž jejich účinné množství, se mohou formulovat a aplikovat ve formě svých farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, a to z důvodů stálosti, možnosti krystalizace, zvýšené rozpustnosti apod.

Výhodné farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami zahrnují soli s anorganickými kyselinami, jako například s chlorovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou, dusičnou kyselinou apod. jakož i soli s jednosytnými karboxylovými kyselinami, například s octovou kyselinou, propionovou kyselinou apod., soli s dvojsytnými karboxylovými kyselinami, jako například s maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, šťavelovou kyselinou apod. jakož i soli s trojsytnými karboxylovými kyselinami, jako například s karboxyjantarovou kyselinou, citrónovou kyselinou apod.

Obdobně lze formulovat a aplikovat kyselé meziprodukty ve formě jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s bázemi, jako například ve formě solí sodných, draselných nebo solí s hydroxidem vápenatým nebo hydroxidem amonným apod.

Účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat perorálně, například společně s inertním ředidlem nebo s poživatelnou nosnou látkou, nebo mohou být uzavřeny v želatinových kapslích, nebo mohou být slisovány do tablet. Pro účely perorální terapeutické aplikace se mohou účinné sloučeniny podle vynálezu mísit spolu s pomocnými látkami a používat ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkací gumy apod. Tyto přípravky obsahují alespoň 0,5 % účinné látky. Toto množství se však může pohybovat v závislosti na zvláštnosti aplikační formy a může obvykle činit mezi 4 až asi 75 % hmotnostními. Množství účinné látky v takových směsích má být takové, aby se získala vhodná dávka. Výhodně se směsi a přípravky podle předloženého vynálezu připravují tak, aby jednotková forma orální dávky obsahovala mezi 1,0 až 300 mg účinné sloučeniny.

- 19 CZ 283943 B6

Tablety, pilulky, kapsle, pastilky apod. mohou obsahovat rovněž následující složky: pojidlo, jako je mikrokrystalická celulóza, arabská guma nebo želatina, pomocnou látku, jako je škrob nebo laktóza, složku usnadňující rozpad, jako je alginová kyselina, kukuřičný škrob; lubrikátor, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové; kluznou látku, jako je koloidní oxid křemičitý, a sladidlo, jako je sacharóza nebo sacharin nebo aromatizující prostředky, jako je máta pepmá, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť. Jestliže je jednotkovou formou dávky kapsle, pak může obsahovat navíc k látkám shora uvedeného typu ještě kapalnou nosnou látku, jako je mastný olej. Jiné formy jednotkových dávek mohou obsahovat ještě další různé látky, které modifikují fyzikální stav nebo jednotkovou dávku, jako jsou například povlékací prostředky. Tak se mohou tablety nebo pilulky povlékat cukrem, šelakem nebo jinými enterickými povlékacími prostředky. Sirup může obsahovat navíc k aktivním sloučeninám sacharózu jako sladidlo a určité konzervační prostředky, barviva, jakož i barevné a aromatizující prostředky. Látky používané pro přípravu těchto různých směsí mají být farmaceuticky čisté a v používaném množství nemají být toxické.

Pro účely parenterální terapeutické aplikace se mohou účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu převádět na roztok nebo suspenzi. Tyto přípravky mají obsahovat alespoň 0,1 % účinné látky, avšak mohou obsahovat 0,5 až asi 50 % hmotnostních účinné látky. Množství účinné látky v takových směsích se volí tak, aby se získala vhodná dávka. Výhodnými směsmi a přípravky podle vynálezu jsou takové směsi a přípravky, které umožňují připravit jednotkovou dávku pro parenterální aplikaci, která obsahuje mezi 0,5 a 100 mg účinné látky.

Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující složky: sterilní ředidlo, jako je voda pro injekční účely, solný roztok, stálé oleje, polyethylenglykoly, glycerol, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla; antibakteriálnf prostředky, jako je benzyl alkohol nebo methylparabeny; antioxidačnf prostředky, jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; komplexotvomé prostředky', jako je ethylendiamintetraoctová kyselina; pufry, jako jsou acetáty, citráty nebo fosfáty a prostředky k úpravě tonicity, jako je chlorid sodný nebo dextróza. Přípravek pro parenterální aplikaci může být uzavřen do ampulí, použitelných injekčních stříkaček nebo v případě násobných dávek do lahviček či ampulí ze skla nebo plastů.

Následující příklady slouží jen pro ilustrační účely a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Příklady provedení vx nálezu

Příklad 1 l-[(2-bromethyl)oxy]-l,2.3,4-tetrahydro-9-akridinamin

K suspenzi 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu (7,55 g) ve 40 ml 2-bromethanolu se přidá 9,9 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, potom se k ní přidá roztok hydroxidu sodného ochlazený ledem a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se čistí metodou velmi rychlé chromatografie (ethylacetát —> 2% triethylamin/ethylacetát). Získá se 7,6 g (67 % teorie) produktu. Překrystalováním ze směsi methanolu a vody se získá analyticky čistý vzorek o teplotě tání 163,5 až 164,5 °C.

Analýza pro: C|₅H|7BrN₂O vypočteno nalezeno

56,08 %C. 5,34 % H, 8,72 %N;

56,27 %C. 5,33 % H, 8,63 %N.

-20CZ 283943 B6

Příklad 2

2,3,4a,5,6,7-hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-hydrochlorid

K roztoku 4,1 g l-[(2-bromethyl)oxy]-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridinaminu ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,72 g terc.butoxidu draselného. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se zahustí. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a filtrát se zahustí. Získá se 2,85 g (92 % teorie) bazického produktu. Bazický produkt se rozpustí v methanolu a k získanému roztoku se přidá etherický chlorovodík a poté ether. Sraženina se izoluje a překrystaluje se ze směsi methanolu a diethyletheru za vzniku sloučeniny uvedené v názvu. Teplota tání 242 až 244 °C (rozklad).

Analýza pro: CisH^NoO . HC1 vypočteno 65,09 % C, 6,19 % H, 10,12 % N;

nalezeno 64,76 % C, 6,17 %H, 10,08%N.

Příklad 3

9-benzylamino-l-[(2-bromethyl)oxy]-l,2,3,4-tetrahydroakridin

K. suspenzi 7,20 g 9-benzylamino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olu ve 45 ml 2-bromethanolu se přidá 40 kapek trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti, potom se k ní přidá ledem ochlazený roztok hydrogenuhličitanu sodného, a suspenze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří. Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie (ethylacetát 1% triethylaminu/ethylacetát) za vzniku 6,85 g (71 % teorie) produktu. Překrystalováním z cyklohexanu se získá analytický vzorek o teplotě táni 89 až 91 °C.

Analýza pro: C₂₂H23BrN₂O vypočteno 64,24 % C, 5,64 % H, 6,81 %N;

nalezeno 64,23 % C, 5,65 % H, 6,77 % N.

Příklad 4 l-benzyl-2,3,4a,5,6,7-hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-fumarát

K roztoku 4,4 g 9-benzylamino-l-[(2-bromethyl)oxy]-l,2,3,4-tetrahydroakridinu ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,3 g terc.butoxidu draselního. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se zahustí. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a filtrát se zahustí. Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie, přičemž se získá 3,2 g produktu (91 % teorie). Získaný produkt se rozpustí v ethyletheru a k získanému roztoku se přidá etherický roztok fumarové kyseliny za vzniku fumarátu. Teplota tání 180 až 182 °C (rozklad).

-21 CZ 283943 B6

Analýza pro: C22H22N2O . C4H4O4 vypočteno 69,94 % C, 5,87 % H, 6,28 %N;

nalezeno 69,71 % C, 5,82 % H, 6,22 %N.

Příklad 5

Methyl-[(9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-yl)oxy]acetát

K. suspenzi 28,8 g 9-amino-l,2,3,4—tetrahydroakridin-l-olu a 81,2 g methylglykolátu, ochlazené na ledové lázni, se pozvolna přidá 20 ml koncentrované kyseliny sírové. Potom se ke směsi přidá ledová voda. Směs se promyje etherem a vodná fáze se se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného, potom se extrahuje ethylacetátem, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zfiltruje se. Filtrát se zahustí a zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografíe (směs 10 % triethylaminu a toluenu) za vzniku 10,9 g (28,4 % teorie) produktu o teplotě tání 157 až 163 °C.

Příklad 6

1,3,4a,5,6,7-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][ 1,4]benzoxazepin-2-on

K. roztoku 13,7 g methyl-[(9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-yl)oxy]acetátu ve 200 ml tetrahydrofuranu se přidá 6,7 g terc.butoxidu draselného. Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se míchá ve zředěném roztoku uhličitanu draselného v diethyletheru. Sraženina se izoluje a vysuší se. 3,5 g vzorku se překrystaluje dvakrát ze směsi methanolu a vody, pak se filtruje přes sloupec bazického oxidu hlinitého (za použití směsi 5 % methanolu a ethylacetátu) a konečně se překrystaluje z methanolu. Získá se 1,37 g (39 % teorie) produktu o teplotě tání 173 až 175 °C.

Analýza pro: C15H14N2O?

vypočteno 70,85 % C, 5,55 % H, ll,02%N;

nalezeno 70,90 % C, 5,48 % H, 10,95 %N.

Příklad 7

Hydrát 2,3,4a,5,6,7-hexahydro-l-methyl-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-maleátu

K roztoku 4,09 g l,3.4a,5,6,7-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,17 g terc.butoxidu draselného a potom 1,25 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom se zahustí. Zbytek se míchá ve směsi vody a diethyletheru, sraženina se izoluje a vysuší se. Získá se 2,0 g (46 % teorie) l,3,4a,5,6,7-hexahydro-l-methyl-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu.

15,0 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu se zředí 50 ml tetrahydrofuranu. Potom se po částech přidá 2,0 g chloridu hlinitého a poté 3,35 g l,3,4a,5,6,7-hexahydro-l-methyl-2Hchino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu. Reakční směs se míchá 45 minut a potom se vylije do roztoku hydroxidu sodného zředěného ledem. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zfiltruje se. Zahuštěním filtrátu se získá 3,1 g (97% teorie) bazického produktu. Bazický produkt se rozpustí v methanolu a k získanému roztoku se přidá

- 22 CZ 283943 B6

1,1 ekvivalentu maleinové kyseliny a potom ether. Vyloučená sraženina se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Získá se produkt o teplotě tání 166 až 168 °C (rozklad).

Analýza pro: CiůHigNiO . C4H4O4. H₂O vypočteno 61,84 % C, 6,23 % H, 7,21 %N;

nalezeno 61,94 % C, 6,11 % H, 7,26 % N.

Příklad 8

Methyl-[(9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-yl)thio]acetát

K suspenzi 8,82 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridinu a 40 ml methylthioglykolátu se přikape 40 kapek kyseliny sírové. Potom se reakční směs míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, vylije se do roztoku hydrogenuhličitanu sodného ochlazeného ledem a potom se provede extrakce ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s ethyletherem. Získá se 2,79 g produktu o teplotě tání 175 až 183 °C (rozklad). Překrystalováním ze směsi methanolu a vody se získá analytický vzorek o teplotě tání 194 až 196 °C (rozklad).

Analýza pro: C|₆H|gN₂O₂S vypočteno 63,55 % C, 6,00 % H, 9,27 %N;

nalezeno 63,42 % C, 6,00 % H, 9,23 %N.

Příklad 9 l,3,4a,5,6,7-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzthiazepin-2-on

K roztoku 10,3 g methyl-[(9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-yl)thio]acetátu ve 150 ml tetrahydrofuranu se přidá 4,6 g terc.buioxidu draselného. Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti a potom se zahustí. Zbytek se rozmíchá ve vodě, pevná látka se oddělí a vysuší se. Pevný zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie (ethylacetát/dichlormethan —>5 % methanol/dichlormethan) za vzniku 4,1 g (44 % teorie) produktu o teplotě tání 223 až 226 °C (rozklad). Překrystalováním z methanolu se získá analytický vzorek o teplotě tání 223,5 až 226 °C (rozklad).

Analýza pro: C15H14N7OS vypočteno 66,64 % C, 5,22 % H, 10,36 % N;

nalezeno 66,28 % C, 5,13 % H, 10,20 %N.

Příklad 10

2,3,4a,5,6,7-hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzthiazepin

Ke 30 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu, který' je zředěn 130 ml tetrahydrofuranu, se přidá 3,94 g chloridu hlinitého. Směs se míchá po dobu 30 minut a potom se k ní přidá 6,65 g l,3,4a,5,6,7-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzthiazepin-2-onu. Reakční

-23 CZ 283943 B6 směs se míchá 1 hodinu a potom se vylije do 60 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrují se. Filtrát se předběžně adsorbuje na oxidu křemičitém a potom se čistí metodou velmi rychlé chromatografie (2% triethylaminu/ethylacetát). Získá se 3,0 g (48% teorie) produktu o teplotě tání 171 až 175 °C. Překrystalováním ze směsi methanolu a vody se získá analytický vzorek o teplotě tání 175 až 177 °C.

Analýza pro: Ci₅Hi6N₂S vypočteno 70,27 %C, 6,29 % H, 10,93 %N;

nalezeno 70,25 %C, 6,14 % H, 10,81 %N.

Příklad 11

Hydrochlorid [(9-amino-l ,2,3,4-tetrahydroakridin-l-yl)thio]octové kyseliny

Při postupu, který je popsán v příkladu 9, se filtrát okyselí chlorovodíkovou kyselinou. Pevná látka se izoluje, promyje se vodou a vysuší se přes noc při teplotě 60 °C. Získá se produkt v 82 % výtěžku. Část tohoto produktu se rozpustí v horké vodě a k roztoku se přidá 10 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se analytický vzorek o teplotě tání 268 až 269 °C (rozklad).

Analýza pro: C|₅Hi₆N₂O₂S . HC1 vypočteno 55,46 % C. 5,28 % H, 8,63 % N;

nalezeno 55,31 % C. 5,11 % H, 8,55 %N.

Příklad 12

2,3,4a,5,6,7-hexahydro-l-methyl-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzthiazepin-maleát

Ke směsi 5,06 g methyl-[(9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-yl)thio]acetátu ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,3 g terc.butoxidu draselného. Směs se míchá 30 minut a potom se přidá 1,6 ml methyljodidu. V míchání se pokračuje po dobu 2 hodin a potom se reakční směs vylije do vody. Vodná fáze se extrahuje celkem třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 3,42 g (72% teorie) l,3,4a,5,6,7-hexahydro-l-methyl-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzthiazepin-2-onu o teplotě tání 241 až 245 °C (rozklad).

K 14,1 ml 1M roztoku aluminiumhydridu v tetrahydrofuranu, který je zředěn 50 ml tetrahydrofuranu, se přidá 1,9 g chloridu hlinitého a potom 3,42 g l,3,4a,5,6,7-hexahydro-l-methyl2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzthiazepin-2-onu. Po jednohodinovém míchání se reakční směs vylije do ledem ochlazeného roztoku hydroxidu sodného a potom se provede třikrát opakovaná extrakce ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se rozpustí v methanolu a k methanolickému roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu kyseliny maleinové. Krystalizací zethyletheru a následujícím překrystalováním ze směsi methanolu a ethyletheru se získá 3,17 g (73,0 % teorie) produktu o teplotě tání 200 až 201 °C (rozklad).

-24 CZ 283943 B6

Analýza pro: Ci₆Hi₈N₂S . C4H4O4 vypočteno 62,15 % C, 5,74 % H, 7,25 %N;

nalezeno 62,07 % C, 5,29 % H, 7,16 %N.

Příklad 13

8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridinamin

14,0 g 6-methoxyanthranilonitrilu se rozpustí ve 150 ml nitrobenzenu a 18,45 g cyklohexanonu a k získanému roztoku se přidá 25,6 g čerstvě roztaveného chloridu zinečnatého. Reakční směs se zahřívá 1,5 hodiny na teplotu 125 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do 1 litru etheru. Pevná látka se oddělí, promyje se etherem, a rozdělí se mezi 2-butanon a hydroxid amonný. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se, zfiltruje a odpaří. Zbytek po odpaření se dvakrát překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 13,7 g (63,8% teorie) o teplotě tání 187 až 188 °C.

Analýza pro: C^H^NiO vypočteno 73,66 % C, 7,06 % H, 12,27 % N;

nalezeno 73,77 % C, 7,11 % H, 12,32 %N.

Příklad 14

8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-akrid inam in-hydrochlorid

4,0 g 8-methoxy-l,2,3,4—tetrahydro-9-akridinaminu se rozpustí v 76 ml dichlormethanu. K. získanému roztoku se přidá 15,0 ml l,0M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu a reakční směs se míchá 1 hodinu a potom se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml teplé vody, roztok se smísí s přídavkem 400 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se chladí přes noc v chladničce. Sůl se izoluje a překrystaluje se ze směsi methanolu a etheru. Získá se 2,68 g (61 % teorie) produktu o teplotě tání 270 °C (rozklad).

Analýza pro: Ci₃Hi₄N₂O . HC1 vypočteno 62,27 % C, 6,03 % H, 11,18%N;

nalezeno 62,35 % C, 6,02 % H, ll,05%N.

Příklad 15

Ethyl-[(9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-8-yl)oxy]acetát

18,07 g 8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinamin-hydrochloridu se suspenduje v 500 ml absolutního dimethylformamidu. Potom se přidá 22,6 g uhličitanu draselného a reakční směs se intenzivně míchá po dobu 30 minut. Potom se přikape 18,0 g ethylesteru bromoctové kyseliny a reakční směs se intenzivně míchá přes noc. Potom se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva se oddělí. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylacetátem a spojená organická fáze se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití ethylacetátu a potom směsi 5 % triethylaminu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 15,75 g (72,91 % teorie) produktu o teplotě tání 141 až 142 °C.

-25CZ 283943 B6

Analýza pro: C17H20N2O3 vypočteno 67,98 % C, 6,71 % H, 9,33 %N;

nalezeno 68,07 % C, 6,71 % H, 9,26 % N.

Příklad 16

1.3.9.10.11.12- hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][ 1,4]benzoxazepin-2-on

14,50 g ethyl-[(9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-8-yl)oxy]acetátu se rozpustí ve 350 ml absolutní ho tetrahydrofůranu a k získanému roztoku se přidá 6,0 g terc.butoxidu draselného. Reakční směs se míchá 1 hodinu a pak se kní přidá 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. Potom se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou. Získá se 10,15 g (82,65 % teorie) produktu o teplotě tání 201 až 202 °C.

Analýza pro: C15H14N2O2 vypočteno 70,85 % C, 5,55 % H, ll,02%N;

nalezeno 70,91 % C, 5,62 % H, 10,92%N.

Příklad 17

2.3.9.10.11.12- hexahydro-1 H-chino[4,3,2-ef] [ 1,4]benzoxazepin-hydrochlorid

4,00 g 1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu se suspenduje ve 100 ml absolutního tetrahydrofůranu a k získané suspenzi se přidá 16,0 ml 1M roztoku boranu v tetrahydrofůranu. Po 2 hodinách se přidá dalších 30 ml 1M roztoku boranu v tetrahydrofůranu a reakční směs se míchá přes noc. Potom se ereakční směs vylije do 5 % roztoku kyseliny chlorovodíkové a v míchání se pokračuje až do ustání vývinu vodíku. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se jedenkrát promyje ethylacetátem. Vodná fáze se zalkalizuje 10% roztokem hydroxidu sodného a sraženina se izoluje. Na tuto sraženinu se pak působí směsí methanolu, etheru a chlorovodíku. Překrystalováním ze směsi methanolu a etheru se získá 2,50 g (57,5 % teorie) produktu o teplotě tání 300 °C (rozklad).

Analýza pro: CjíHiůN^O . HCI vypočteno 65,10 % C, 6,19 % H, 10,12 %N;

nalezeno 64,79 % C, 6,22 % H, 10,00 %N.

Příklad 18

1.3.9.10.11.12- hexahydro-l-methyl-2H-chino[4,3,2-ef][ 1,4]benzoxazepin-2-on

K 4,0 g suspenze 1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu ve 120 ml absolutního tetrahydrofůranu se přidá 1,94 g terc.butoxidu draselného. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, potom se k ní přidá 1,08 ml jodmethanu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté se reakční směs zahustí, přidá se 150 ml nasyceného roztoku uhličitanu draselného a směs se dvakrát extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje

-26CZ 283943 B6 se a zahustí se. Triturací se směsí diethyletheru a pentanu se získá 3,47 g (82 % teorie) produktu. Překrystalováním z methanolu se získá analytický vzorek o teplotě tání 176,5 až 177,5 °C.

Analýza pro: C|₆H|₆N₂O₂ vypočteno 71,62 % C, 6,01 % H, 10,44 % N;

nalezeno 71,42 % C, 6,01 % H, 10,38 % N.

Příklad 19

2,3,9,10,11,12-hexahydro-1 -methyl-1 H-chino[4,3,2-ef] [ 1,4]benzoxazepin

K. 15,82 ml l,0M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a 32 ml absolutního tetrahydrofuranu se po částech přidá 2,10 g chloridu hlinitého. Potom se směs míchá po dobu 5 minut, přidá se 4,24 g 1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-l-methyl-2H-chíno[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidá 150 ml ethylacetátu, dále 10% roztok hydroxidu sodného a organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se poté promyje solankou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se. Zbytek se adsorbuje na oxidu křemičitém (v methanolu) a chromatografuje se metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 30 až 50 % ethylacetátu a hexanu jako rozpouštědlového systému. Získá se 3,61 g (89,6 % teorie) produktu o teplotě tání 97 až 98 °C.

Analýza pro:

vypočteno 75,56 % C, 7,13 % H, 11,01 % N;

nalezeno 75,30 % C, 7,09 % H, 10,94 %N.

Příklad 20

1—ethyl—2,3,9,10,1 l,12-hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]bénzoxazepin-maleát

K suspenzi 5,0 g 1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu ve 110 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá 2,65 g terč.butoxidu draselného. Reakční směs se míchá 20 minut, potom se k ní přidá 5,88 ml bromethanu a poté se zahřívá 6,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Poté se reakční směs zahustí, zředí se nasyceným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se. Zbytek se nechá přilnout na oxid křemičitý a potom se chromatografuje metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 20 % ethylacetátu a hexanu jako rozpouštědlového systému. Získá se 4,53 g (82 % teorie) 1—ethyl—1,3,9,10,11,12hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu.

K. 14,33 ml l,0M roztoku lithiumaluminiumhydridu a 30 ml absolutního tetrahydrofuranu se po částech přidá 1,91 g chloridu hlinitého. Reakční směs se míchá po dobu 5 minut, poté se přidá 4,04 g 1-ethyl-1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu a v míchání se pokračuje po dobu 2 hodin. Reakce se ukončí přidáním 200 ml ethylacetátu, přidá se 200 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Překrystalováním zbytku z diethyletheru se získá 2,41 g (59% teorie) produktu o teplotě tání 70,5 až 72 °C. Získaná sloučenina se převede na maleát v horkém methanolu. Teplota tání 188 °C (rozklad).

-27CZ 283943 B6

Analýza pro: C17H20N2O . C4H4O4 vypočteno 65,61 % C, 6,29 % H, 7,29 %N;

nalezeno 65,62 % C, 6,19 % H, 7,25 %N.

Příklad 21

2,3,9,10,11,12 -hexahydro-l-propyl-1 H-chino[4,3,2-ef][ 1,4]benzoxazepin

K suspenzi 4,94 g 1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá 2,62 g terc.butoxidu draselného. Směs se míchá 15 minut, potom se přidá 7,07 ml 1-brompropanu a reakční směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustí, zředí se nasyceným roztokem uhličitanu draselného 15 a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a filtrát se zahustí. Zbytek se zachytí na silikagelu a v této formě se podrobuje čištění metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 30 % ethylacetátu a hexanu. Vhodně frakce se odpaří a zbytek se trituruje s diethyletherem. Získá se 4,39 g (76 % teorie)

1,3,9,10,11,12-hexahydro-l-propyl-2H-chino[4,3,2-ef][l ,4]benzoxazepin-2-onu.

K. 14,2 ml l,0M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a 30 ml tetrahydrofuranu se po částech přidá 1,89 g chloridu hlinitého. Směs se míchá po dobu 5 minut, poté se přidá 4,2 g 1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-l-propyl-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu a v míchání se pokračuje přes noc. Reakce se přeruší přidáním 200 ml ethylacetátu k reakční směsi, potom se 25 přidá 200 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a filtrát se zahustí. Zbytek se překrystaluje ze směsi pentanu a diethyletheru. Získá se 2,85 g (71 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 74,5 až 75,5 °C.

Analýza pro: Ci 8H22N2O vypočteno 76,56 %C. 7,85 % H, 9,92 %N;

nalezeno 76,50 % C, 7,88 % H, 9,84 %N.

Příklad 22

1-benzyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l ,4]benzoxazepin—2-on

K suspenzi 4,30 g 1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu v 50 ml dimethylformamidu se přidá 2,1 g terc.butoxidu draselného. Potom se k roztoku přidá 2,22 ml benzylbromidu a v míchání se pokračuje po dobu 5 minut. Reakční směs se zředí 150 ml vody a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se promyje vodou, solankou, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a filtrát se zahustí. Triturací zbytku s pentanem 45 a následujícím překrystalováním z methanolu se získá 2,42 g (41 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 166 až 167,5 °C.

Analýza pro: C22H20N2O2 vypočteno 76,72 % C, 5,85 % H, 8,13 %N; nalezeno 76,72 % C, 5,92 % H, 8,12 %N.

-28 CZ 283943 B6

Příklad 23 l-benzyl-2,3,9,10,11,12-hexahydrochino[4,3,2-ef][ 1,4]benzoxazepin

K. roztoku 4,71 g l-benzyl-1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2onu ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá 65 ml 1M roztoku boranu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, potom se reakce přeruší přidáním 500 ml 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové k reakční směs a reakční směs se míchá další 2,5 hodiny. Potom se reakční směs ochladí na 0 °C, zalkalizuje se přidáním 500 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se 800 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje solankou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Překrystalováním zbytku z methanolu se získá 3,05 g (68 % teorie) produktu o teplotě tání 132 až 133 °C.

Analýza pro: C22H22N2O vypočteno 79,97 % C, 6,71 % H, 8,48 % N;

nalezeno 79,83 % C, 6,73 % H, 8,47 %N.

Příklad 24

1,3,9,10,11,12-hexahydro-3-methyl-2H-chino[4,3,2—ef] [ 1,4]benzoxazepin-2-on

K. roztoku 3,77 g 8-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridinamin-hydrochloridu ve 100 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 4,7 g uhličitanu draselného za neustálého míchání. Po 1 hodině se přidá 2,51 ml methylesteru 2-brompropionové kyseliny a v míchání se pokračuje přes noc. Potom se reakční směs zředí vodou, provede se extrakce ethylacetátem, ethylacetátový extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným, zahustí se a zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití ethylacetátu a potom směsi 5 % triethylaminu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 4,05 g (86,7% teorie) hydrátu methylesteru cx-[(9-amino-l,2,3,4tetrahydroakridin-8-yi)oxy]propionové kyseliny.

K. roztoku 3,7 g hydrátu methylesteru a-[(9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-8-yl)oxy]propionové kyseliny v 65 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,62 g terc.butoxidu draselného. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se kní přidá 18,2 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Roztok se ochladí, pevná látka se izoluje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 2,90 g (90 % teorie) produktu o teplotě tání 200 °C (rozklad).

Analýza pro:

vypočteno 71,62 % C, 6,0 1 % H, 10,44 %N;

nalezeno 71,78 % C, 5,88 % H, 10,36 %N.

Příklad 25

2,3,9,10,11,12-hexahydro-3-methyl-lH-chino[4,3,2-ef|[l,4] benzoxazepin

K. 15,82 ml l,0M roztoku lithiumaluminiumhydridu a 30 ml absolutního tetrahydrofuranu se po částech přidá 2,10 g chloridu hlinitého za neustálého míchání. Po 5 minutách se přidá 4,24 g 1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-3-methyl-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá 200 ml ethylacetátu a 200 ml 10%

-29CZ 283943 B6 roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a zahustí se. Zbytek se zachytí na silikagelu a v tomto stavu se podrobí chromatografíí metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 5 % triethylaminu a toluenu. Vhodné frakce se zahustí a zbytek se trituruje s diethyletherem. Získá se 2,46 g (62 % teorie) produktu o teplotě tání 169 až 170,5 °C.

Analýza pro: C^H^N^O vypočteno 75,56 % C, 7,13 % Η, 11,01 % N;

nalezeno 75,57 %C, 7,08 %H, 10,95%N.

Příklad 26

1,3-dimethyl-2,3,9,10,11,12-hexahydro-l H-chino[4,3,2-ef][ 1,4]benzoxazepin

K. suspenzi 5,0 g 1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-3-methyl-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2onu ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se za míchání přidá 3,15 g terc.butoxidu draselného. Po 15 minutách se přidá 1,39 ml methyljodidu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 0,4 ml methyljodidu. Reakční směs se pak zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, ochladí se a zahustí se. K. zahuštěnému zbytku se přidá nasycený roztok uhličitanu draselného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší bezvodým síranem horečnatým a potom se zfiltruje. Filtrát se zahustí a zbytek se zachytí na silikagelu a v tomto stavu se podrobí velmi ry chlé chromatografíí za použití směsi 30 až 60 % ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Vhodné frakce se zahustí a zbytek se trituruje s diethyletherem. Získá se 4,21 g (80% teorie) l,3-dimethyl-l,3,9,10,ll,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu.

K 14,0 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a 30 ml tetrahydrofuranu se po částech přidá 1,86 g chloridu hlinitého za neustálého míchání. Reakční směs se míchá po dobu 5 minut a potom se k ní přidá 3,95 g l,3-dimethyl-l,3,9,10,ll,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu. Reakční směs se míchá 30 minut, potom se přidá 200 ml ethylacetátu a 200 ml 10% roztoku hydroxidu sodného, organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a zahustí se. Překrystalováním zbytku ze směsi diethyletheru a pentanu se získá 2,2 g (59 % teorie) produktu o teplotě tání 125 až 126,5 °C.

Analýza pro: C^H^oNjO vypočteno 76,09 % C. 7,51 % H, 10,44 %N;

nalezeno 75,85 % C. 7,33 % H, 10,36 %N.

Přiklad 27 l-benzyl-2,3,9,10,11,12-hexahydro-3-methyl-l H-chino[4,3,2-ef][ 1,4]benzoxazepin

K. suspenzi 5,0 g 1,3,9,10.1 l,12-hexahydro-3-methyl-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2onu v 60 ml absolutního dimethylformamidu se za míchání přidá 3,15 g terc.butoxidu draselného. Po 15 minutách se přidá 2,66 ml benzylbromidu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Potom se reakční směs zředí 300 ml vody, dvakrát se extrahuje vždy 100 ml diethyletheru, extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí. Zbytek se zachytí na silikagelu a vtomto stavu se chromatografuje metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 10 až 30% ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Směsné frakce se chromatografují metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 3 % ethylacetátu

-30CZ 283943 B6 a dichlormethanu jako elučního činidla a vhodné frakce se spojí a zahustí se. Triturací zbytku se se směsí diethyletheru a pentanu v poměru 1:1 se získá 4,58 g (68 % teorie) l-benzyl-3-methyl-

1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef] [ 1,4]benzoxazepin-2-onu.

K 12,2 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a 30 ml absolutního tetrahydrofuranu se po částech přidá 1,62 g chloridu hlinitého za neustálého míchání. Po 5 minutách se přidá 4,38 g l-benzyl-3-methyl-l,3,9,10,l l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu a v míchání se pokračuje přes noc. Potom se přidá 200 ml ethylacetátu a 200 ml 10% roztoku hydroxidu sodného, organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Překrystatováním zbytku ze směsi methanolu a diethyletheru se získá 2,82 g (67 % teorie) produktu o teplotě tání 151,5 až 153 °C.

Analýza pro: C23H24N2O vypočteno 80,20% C, 7,02 % H, 8,13 %N;

nalezeno 80,25 % C, 7,13 % H, 8,11 % N.

Příklad 28

1- ethy 1-2,3,9,10,11,12-hexahydro-3-methyl-l H-chino[4,3,2-ef] [ 1,4]benzoxazepin

K suspenzi 4,82 g 1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-3-methyl-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin—

2- onu ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se za míchání přidá 2,42 g terc.butoxidu draselného. Po 20 minutách se přidá 5,37 ml bromethanu a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se zahustí, zahuštěný zbytek se zředí nasyceným roztokem uhličitanu draselného a potom se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zahustí se a zbytek se zachytí na silikagelu a v tomto stavu se podrobí velmi rychlé chromatografii za použití směsi 30 % ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Vhodné frakce se zahustí. Triturací zbytku se směsí dietletheru a pentanu v poměru 1:1 se získá 4,51 g (85% teorie) l-ethyl-3-methyl-l,3,9,10.11,12hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu.

K 14,22 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a 30 ml absolutního tetrahydrofuranu se po částech přidá 1,90 g chloridu hlinitého za míchání. Po 5 minutách se přidá 4,21 g l-ethyl-3-methyl-l,3,9,10,l l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2onu a v míchání se pokračuje po dobu 0,5 hodiny. Reakce se přeruší přidáním 200 ml ethylacetátu a 200 ml 10% roztoku hydroxidu sodného k reakční směsi. Organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí. Překrystalováním zbytku ze směsi diethyletheru a pentanu se získá 2,17 g [54% teorie] produktu o teplotě tání 101 až 103 °C.

Analýza pro: CisHfiNO vypočteno 76,56 % C, 7,85 % H, 9,92 %N;

nalezeno 76,85 % C. 7,99 % H, 9,92 %N.

Příklad 29

3-ethyl-l ,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l ,4]benzoxazepin-2-on

K roztoku 23,08 g 8-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridinamin-hydrochloridu v absolutním dimethylformamidu se za míchání přidá 28,75 g uhličitanu draselného. Po 1 hodině se přikape

-31 CZ 283943 B6

15,69 ml methyl-2-brombutyrátu a v míchání se pokračuje přes noc. Reakční směs se zředí 1,5 litru vody a poté se extrahuje 2 litry ethylacetátu. Organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a filtrát se zahustí. Zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii za použití směsi ethylacetátu, 5 % triethylaminu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 30,34 g ethyl-a-[(9-amino-l,2,3,4—tetrahydroakridin-8-yl)oxy]butyrát-hydrátu.

K roztoku 30,34 g ethyl-a-[(9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-8-yl)oxy]butyrát-hydrátu v 370 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá 13 g terc.butoxidu draselného. Reakční směs se potom míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 150 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Směs se zahustí a zbytek po zahuštění se ochladí. Pevná látka se izoluje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 21,26 g (78% teorie) produktu o teplotě tání 182 až 183 °C.

Analýza pro: CnHigNiCh vypočteno 72,32 % C, 6,43 % H, 9,92 %N;

nalezeno 72,32 % C, 6,41 % H, 9,89 %N.

Příklad 30

3-ethyl-2,3,9,10,11,12-hexahydro-l H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-fumarát

K. 14,8 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a 30 ml absolutního tetrahydrofuranu se po částech přidá 1,89 g chloridu hlinitého za neustálého míchání. Po 5 minutách se přidá 4,0 g 3—ethyl—1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-

2-onu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidá 200 ml ethylacetátu a 200 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, zfíltruje se a filtrát se zahustí. Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 5 % triethylaminu a toluenu jako elučního činidla. Vhodné frakce se zahustí a k zahuštěnému zbytku se přidá kyselina fumarová. Získá se 4,05 g (74 % teorie) produktu o teplotě tání 210 °C.

Analýza pro: C₁₇H₂₀N₂O . C4H4O4 vypočteno 65,61 % C, 6,29 % H, 7,29 % N;

nalezeno 65,56 % C, 6,27 % H, 7,26 %N.

Příklad 31

3-ethyl-2,3,9,10,11,12-hexahydro-l-methyl-1 H-chino[4,3,2-ef][ 1,4]benzoxazepin-fumarát

K suspenzi 5,0 g 3—ethyl—1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2onu ve 150 ml tetrahydrofuranu se za míchání přidá 3,0 g terc.butoxidu draselného. Po 20 minutách se přidá 1,66 ml methyljodidu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zahustí, zředí se nasyceným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se 2-butanonem. Organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se zachytí na silikagelu (methanol) a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 50 % ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Vhodné frakce se zahustí a zbytek se trituruje s dietletherem. Získá se 3,59 g (68% teorie) 3—ethyl—l,3,9,10,ll,12— hexahydro-l-methyl-2H-chino[4,3,2-ef|[ 1,4]benzoxazepin-2-onu.

- 32 CZ 283943 B6

K. 11,99 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a 30 ml absolutního tetrahydrofuranu se počástech za míchání přidá 1,6 g chloridu hlinitého. Po 5 minutách se přidá 3,55 g 3—ethyl—1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-l-methyl-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2onu a v míchání se pokračuje po dobu 0,5 hodiny. Potom se přidá 200 ml ethylacetátu a 200 ml 10% roztoku hydroxidu sodného, organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfíltruje se a filtrát se zahustí. Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 1,5 % triethylaminu a toluenu jako elučního činidla. Vhodné frakce se zahustí a ke zbytku se přidá fumarová kyselina. Překrystalováním z methanolu se získá 1,82 g (38% teorie) produktu o teplotě tání 243 °C (rozklad).

Analýza pro: C18H22N2O . C4H4O4 vypočteno 66,32 % C, 6,58 % H, 7,03 %N;

nalezeno 66,34 % C, 6,51 % H, 7,01 % N.

Příklad 32

Methyl-a-[(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-8-yl)oxy] fenylacetát-hydrát

2,50 g 8-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridinamin-hydrochloridu se suspenduje ve 20 ml absolutního dimethylformamidu. Potom se přidá 3,0 g uhličitanu draselného a směs se intenzivně míchá po dobu 30 minut. Potom se k reakční směsi přikape 2,10 g methyl-a-bromfenylacetátu a reakční směs se míchá přes noc. Poté se přidá voda a sraženina se izoluje. Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 5 % triethylaminu a ethylacetátu jako elučního činidla. Odpařením vhodných frakcí a následujícím překrystalováním zbytku ze směsi dichlormethanu a pentanu se získá 2,35 g (65,1% teorie) produktu o teplotě tání 185 °C (rozklad).

Analýza pro: C22H22N2O3.0,25 H₂O vypočteno 72,00 % C, 6,18 % H, 7,64 % N;

nalezeno 72,12 %C, 6,28 % H, 7,60 %N.

Příklad 33

1,3,9,10,11,12-hexahydro-3-fenyl-2H-chino[4,3,2-ef] [ 1,4]benzoxazepin-2-on

5,26 g hydrátu methyl-a-[(9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-8-yl)oxy]fenylacetátu se rozpustí ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a k získanému roztoku se přidá 1,70 g terc.butoxidu draselného. Po jednohodinovém míchání se přidá 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a v míchání se pokračuje po dobu 30 minut. Reakční směs se odpaří a pevná látka se izoluje a promyje se vodou. Překrystalováním ze směsi dimethylformamidu a vody se získá 3,69 g (77,0 % teorie) produktu o teplotě tání 250 °C (rozklad).

Analýza pro: C21H18N2O2 vypočteno nalezeno

76,34 % C, 5,49 % H, 8,48 %N;

76,57 %C, 5,50 % H, 8,45 %N.

-33 CZ 283943 B6

Příklad 34

2,3,9,10,11,12-hexahydro-3-fenyl-l H-chino[4,3,2-ef][ 1,4]benzoxazepin

12,0 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu se přidá ke 30 ml absolutního tetrahydrofuranu a potom se přidá 1,60 g chloridu hlinitého. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a potom se k ní za míchání přidá 3,30 g l,3,9,10,ll,12-hexahydro-3-fenyl-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu. Po 30 minutách se přidá 10% roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří. Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 5 % triethylaminu a ethylacetátu jako elučního činidla. Odpařením příslušných frakcí a následujícím překrystalováním odparku ze směsi dichlormethanu a pentanu se získá 2,14 g (67,72 % teorie) produktu o teplotě tání 194 až 195 °C.

Analýza pro: C₂|H₂₀N₂O vypočteno 79,72 % C, 6,37 % H, 8,85 %N;

nalezeno 79,67 % C, 6,38 % H, 8,86 %N.

Příklad 35

1,3,9,10,11,12-hexahydro-l-methyl-3-fenyl-2H-chino[4,3,2-ef][ 1,4]benzoxazepin-2-on

4,20 g 1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-3-fenyl-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-fumarátu se suspenduje v 75 ml absolutního tetrahydrofuranu, suspenze se ochladí přidáním směsi ledu a vody a potom se přidá 1,50 g terc.butoxidu draselného. Směs se míchá 1 hodinu, přidá se 1,90 g methyljodidu a potom se směs míchá přes noc. Pak se reakční směs vylije do roztoku chloridu amonného a organická vrstva se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojená organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Překrystalováním odparku z methanolu se získá 3,37 g (77 % teorie) produktu o teplotě tání 186 až 189 °C.

Analýza pro: C₂₂H₂oN₂0₂ vypočteno 76,72 % C, 5.85 % H, 8,14 %N;

nalezeno 76,73 % C, 5,89 % H, 8,12 %N.

Příklad 36

2,3,9,10,1 l,12-hexahydro-l-methyl-3-fenyl-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-maleát

14,0 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu se přidá ke 30 ml absolutního tetrahydrofuranu a potom se přidá 1,86 g chloridu hlinitého. Směs se míchá 15 minut a potom se k ní za míchání přidá 4,00 g 1,3,9.10,1 l,12-hexahydro-l-methyl-3-fenyl-2H-chino[4,3,2-efj[l,4]benzoxazepin-2-onu. Po 30 minutách se přidá 10% roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 5 % triethylaminu a ethylacetátu jako elučního činidla. Zbytek, získaný odpařením příslušných frakcí, se nechá reagovat s kyselinou fumarovou ve směsi methanolu a etheru. Pevná látka se izoluje a překrystaluje se ze směsi methanolu a etheru. Získá se 4,05 g (56,7 % teorie) produktu o teplotě tání 172 až 173 °C.

- 34 CZ 283943 B6

Analýza pro: C22H22N2O . C4H4O4 vypočteno 69,94 % C, 5,87 % H, 6,27 %N;

nalezeno 70,01 % C, 5,94 % H, 6,25 % N.

Příklad 37

-benzy 1—3 —ethyl—2,3,9,10,11,12-hexahydro-l H-chino[4,3,2—ef] [ 1,4]benzoxazepin

K roztoku 5,0 g 3-ethyl-2,3,9,10,l 1,12-hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepinu ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá 3,0 g terc.butoxidu draselného. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, potom se přidá 3,16 ml benzylbromidu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zahřívá 1,5 hodiny kvaru pod zpětným 15 chladičem, nechá se vychladnout, zahustí se a zředí se 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se dvakrát extrahuje 250 ml ethylacetátu a organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí. Triturací zbytku nejprve s pentanem a potom s diethyletherem se získá 4,65 g (71 % teorie) l-benzyl-3-ethyl-l,3,9,10,ll,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][ 1,4]benzoxazepin-2-onu.

K 11,75 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a 30 ml absolutního tetrahydrofuranu se po částech přidá 1,57 g chloridu hlinitého. Směs se míchá po dobu 5 minut. Potom se přidá 4,37 g 1-benzy 1-3-ethyl-1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef|[l,4]benzoxazepin-2-onu a v míchání se pokračuje po dobu 3 hodin. Reakce se ukončí přidáním 25 200 ml ethylacetátu a 200 ml 10% roztoku hydroxidu sodného k reakční směsi, organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Triturací zbytku s pentanem a následujícím překrystalováním z methanolu se získá 2,86 g (68% teorie) produktu o teplotě tání 147,5 až 149 °C.

Analýza pro: C24H26N2O vypočteno 80,41 % C, 7,31 % H, 7,81 %N;

nalezeno 80,55 % C, 7,61 % H, 7,84 %N.

Příklad 3 8

1,3-diethy 1-2,3,9,10,11,12-hexahydro-l H-chino[4,3,2-ef] [ 1,4]benzoxazepin-fumarát

K. roztoku 4,96 g 3-ethyl-l,3,9,10,l l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2onu ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá 2,26 g terc.butoxidu draselného. Směs se míchá 20 minut, potom se přidá 5,0 ml bromethanu a reakční směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustí, zahuštěný zbytek se zředí 250 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se 250 ml ethylacetátu (dvakrát). Extrakty se vysuší bezvodým 45 síranem hořečnatým a zfiltrují se. Filtrát se zahustí a zbytek se trituruje nejprve s pentanem a potom s diethyletherem. Získá se 4,40 g (80,3% teorie) l,3-diethyl-l,3,9,10,ll,12hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-onu.

K 12,87 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a 30 ml absolutního 50 tetrahydrofuranu se po částech přidá 1,72 g chloridu hlinitého. Směs se míchá 5 minut. Potom se přidá 4,17 g 1,3—diethyl—1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2onu a v míchání se pokračuje 1,5 hodiny. Reakce se přeruší přidáním 200 ml etlacetátu a 10% roztoku hydroxidu k reakční směsi a organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se, zahustí a zbytek po zahuštění se trituruje s pentanem

-35 CZ 283943 B6 za vzniku požadovaného produktu. Působením kyseliny fumarové ve směsi methanolu a diethyletheru se získá 3,82 g (69 % teorie) fumarátu o teplotě tání 194 °C (rozklad).

Analýza pro: C23H28N2O5 vypočteno 66,97 %C, 6,84 % H, 6,79 %N;

nalezeno 67,05 % C, 6,82 % H, 6,80 %N.

Příklad 39

2,3,4a,5,6,7-hexahydro-3-fenyl-l H-chino[4,3,2-ef][ 1,4]benzoxazepin-hydrochlorid

K suspenzi 5,6 g hydridu sodného ve 300 ml dimethylformamidu se přidá 24.6 g 9-amino-3,4— dihydroakridin-l(2H)-onu a potom 15,9 ml styrenoxidu. Směs se zahřívá 18 hodin na teplotu 80 °C a potom se reakce přeruší přidáním vody. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem Organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zfiltruje se. Filtrát se zahustí. Zbytek se filtruje přes sloupec florisilu a potom se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 3:1 jako elučního činidla. Získá se 9,7 g (25 % teorie) 3,4-dihydro—9—[((2-hydroxy—2— fenyl)ethyl)amino]-l(2H)-akridinonu.

K. suspenzi 4,5 g 3,4-dihydro-9-[((2-hydroxy-2-fenyl)ethyl)amino]-l(2H)-akridinonu ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 13,5 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se reakce přeruší přidáním 0,5 ml vody k reakční směsi. Sraženina se izoluje, promyje se horkým tetrahydrofuranem a filtrát se zahustí. Získá se 4,05 g (90% teorie) l,2,3,4-tetrahydro-9-[((2-hydroxy-2-fenyl)ethyl)amino]-l-akridinolu.

Směs 4,05 g l,2,3,4-tetrahydro-9-[((2-hydroxy-2-fenyl)ethyl)amino]-l-akridinolu a 50 ml směsi 5% kyseliny sírové a trifluoroctové kyseliny se míchá po dobu 5 minut. Reakce se přeruší přidáním směsi ledu a vody k reakční směsi a směs se neutralizuje přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a spojená organická fáze se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zfiltruje se. Filtrát se zahustí a zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití 3 až 5 až 7 % triethylaminu v toluenu jako elučního činidla. Získá se 1,4 g (37 % teorie) převažujícího diastereomeru a 0.84 g (22 % teorie) diastereomeru zastoupeného v menším množství. Převažující isomer se rozpustí v methanolu a k získanému roztoku se přidá etherický chlorovodík. Získá se 2,05 g produktu o teplotě tání 274 až 275 °C (rozklad).

Analýza pro: C21H20N2O . HCl vypočteno 71,48 % C, 6,00 % H, 7,94 %N;

nalezeno 71,02 % C, 5,92 % H, 7,86 % N.

Isomer, který je přítomen v menším množství, se rozpustí v methanolu a k získanému roztoku se přidá roztok chlorovodíkové kyseliny v etheru. Přidáním etheru vykrystaluje sůl. Získá se 1,10 g produktu o teplotě tání 240 °C (rozklad).

Analýza pro: C21H20N2O . HCl . 0,5 H2O vypočteno 69,70 % C, 6,13 % H, 7,74 %N;

nalezeno 69,58 % C, 6,12 % H, 7,47 %N.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Hexahydro-1 H-chino[4,3,2-ef][ 1,4]benzoxazepiny a -thiazepiny obecného vzorce 1:

   (1) ve kterém znamená:

   R¹ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu,

   R je skupina obecného vzorce

   Y

   II

   -c-chr²z ve kterém znamená:

   Y dva atomy vodíku nebo atom kyslíku,

   R² je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, a

   Z je kyslík nebo síra, přičemž substituent Z ve skupině obecného vzorce

   Y

   II

   -c-chr²z je vázán buďto do polohy A, nebo do polohy B uvedeného heteroaromatického jádra,

   X představuje atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, a n je 1, 2 nebo 3, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin a optické isomery těchto sloučenin.
2. 2. Hexahydro-1 H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepiny a-thiazepiny obecného vzorce 1 podle nároku 1, ve kterém n znamená číslo 2.

   -37CZ 283943 B6
3. 3. Hexahydro-1 H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin a-thiazepin obecného vzorce 1 podle nároku 2, ve kterém X představuje vodík a Z znamená atom kyslíku.
4. 4. Hexahydro-1 H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin a-thiazepin obecného vzorce 1 podle 5 nároku 1, kterým je 1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin-2-on nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
5. 5. Hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin a-thiazepin obecného vzorce 1 podle nároku 1, kterým je 2,3,9,10,1 l,12-hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin nebo

   10 farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
6. 6. Hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin a-thiazepin obecného vzorce 1 podle nároku 1, kterým je l-benzyl-1,3,9,10,1 l,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin2-on nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
7. 7. Hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin a-thiazepin obecného vzorce 1 podle nároku 1, kterým je 2,3,9,10,1 l,12-hexahydro-3-fenyl-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepin nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.

   20
8. 8. Hexahydro-1 H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepiny a-thiazepiny obecného vzorce 1 podle nároku 1 pro přípravu léčiva, které zmírňuje poruchy činnosti paměti.
9. 9. Způsob přípravy hexahydro-1 H-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepinů a-thiazepinů obecného vzorce 1 podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od této 25 sloučeniny nebo optických izomerů této sloučeniny, vyznačující se tím, že se (a) cyklizuje sloučenina obecného vzorce 4:

   (4) ve kterém znamená:

   R¹, R², X a n stejné symboly jako bylo uvedeno shora, a

   35 Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém

   R¹, X, a n mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,

   R znamená skupinu -CH₂CHR²Z, přičemž R² má stejný význam jako bylo uvedeno shora 40 a Z znamená atom ky slíku, který je vázán do polohy A heteroaromatického jádra, nebo se (b) cyklizuje sloučenina obecného vzorce 6/12:

   - 38CZ 283943 B6 (6/12) ve kterém znamená:

   R¹ atom vodíku,

   R² a Z mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

   R⁵ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém

   R¹ znamená vodík,

   X a n mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,

   R znamená skupinu obecného vzorce

   O

   II

   -c-chr²z kde R² má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž Z znamená atom kyslíku nebo síry, který je vázán do polohy A heteroaromatického jádra, (c) sloučenina získaná ve stupni (b) se popřípadě alkyluje za vzniku sloučeniny obecného vzorce

   1, ve kterém X a n mají stejné významy jako bylo uvedeno,

   R¹ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   R znamená skupinu obecného vzorce

   O

   II

   -c-chr²z ve kterém R² má již shora uvedený význam a

   Z znamená atom kyslíku nebo síry, který je vázán do polohy A heteroaromatického jádra, (d) sloučenina obecného vzorce 1, získaná ve stupni (b) nebo (c), se popřípadě redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém

   X a n mají stejný shora uvedený význam,

   -39CZ 283943 B6

   R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a

   R znamená skupinu -CH₂CHR²Z, ve které má R² již shora uvedený význam a Z znamená atom kyslíku nebo síry, který je vázán do polohy A heteroaromatického jádra, nebo se (e) cyklizuje sloučenina obecného vzorce 18:

   (18) ve kterém znamená:

   R², X a n stejné symboly jako bylo shora uvedeno, a

   R⁵ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém

   X a n mají stejné významy jako bylo uvedeno shora,

   R¹ představuje atom vodíku, a

   R znamená skupinu obecného vzorce

   O

   -C-CHR²Z ve které R² má stejný význam jako bylo uvedeno shora a Z znamená atom kyslíku, který je vázán do polohy B heteroaromatického jádra, (f) sloučenina obecného vzorce l získaná ve stupni (e) se popřípadě alkyluje za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém

   X a n mají stejný shora uvedený význam,

   R¹ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a

   R znamená skupinu obecného vzorce

   -40 CZ 283943 B6

   O

   II

   -C-CHR²Z ve kterém má R² již shora uvedený význam a Z znamená atom kyslíku, který je vázán do polohy B heteroaromatického jádra, (g) sloučenina obecného vzorce 1, získaná ve stupních (e) nebo (f) se popřípadě redukuje za io vzniku sloučeniny vzorce 1, ve kterém

   X a n mají shora uvedený význam,

   R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a

   R znamená skupinu vzorce -CH₂CHR²Z, ve které R² má shora uvedený význam a Z znamená atom kyslíku, který je vázán do polohy B heteroaromatického jádra, nebo se (h) cyklizuje sloučenina obecného vzorce 29:

   (29)

   25 ve kterém znamená:

   X a n stejné symboly jako bylo shora uvedeno,

   R¹ znamená atom vodíku a

   R² znamená fenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém

   35 X a n mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,

   R¹ znamená atom vodíku a

   R znamená skupinu obecného vzorce -CH₂CHR²Z, kde R² znamená fenylovou skupinu a Z

   40 znamená atom kyslíku, který je vázán do polohy A heteroaromatického jádra.

   -41 CZ 283943 B6 (2)
10. 10. l,2,3,4-Tetrahydro-9-akridinaminy obecného vzorce 2:

    ve kterém znamená:

    R¹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu,

    R³ představuje skupinu -CH2-CHR²Hal, ve které R² znamená vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, a Hal znamená chlor, brom nebo jod, nebo skupinu obecného vzorce -CHR²CC>2R⁵, ve které R² má shora uvedený význam a R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku,

    Z znamená atom kyslíku nebo síry,

    X znamená atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, a n znamená číslo 1, 2 nebo 3, s tou podmínkou, že skupina ZR³ je vázána buďto do polohy A, nebo do polohy B heteroaromatického jádra, jako meziprodukty pro přípravu hexahydro-lH-chino[4,3,2-ef][l,4]benzoxazepinů a -thiazepinů obecného vzorce 1 podle nároku 1.