HU207283B - Process for producing ammonium-compounds and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing ammonium-compounds and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU207283B HU207283B HU886491A HU649188A HU207283B HU 207283 B HU207283 B HU 207283B HU 886491 A HU886491 A HU 886491A HU 649188 A HU649188 A HU 649188A HU 207283 B HU207283 B HU 207283B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- preparation
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- -1 (methylsulfonyl) amino Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 125000002579 carboxylato group Chemical group [O-]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- ANFXTILBDGTSEG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4,5-dihydroimidazole Chemical compound CN1CCN=C1 ANFXTILBDGTSEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-O 1-methylimidazole Chemical compound CN1C=C[NH+]=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- QWLLYGDGABANLN-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzoxazin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC(=O)COC2=C1 QWLLYGDGABANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- 230000002445 parasympatholytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/40—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with quaternised nitrogen atoms bound to carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/20—Quaternary compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
- C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 30 oldal (ezen belül 15 lap ábra)
HU 207 283 B (a) vagy (b) képletű csoport, N-metil-imidazolínium-csoport vagy (c), (cl) vagy (e) általános képletű csoport, amelyekben
Rl2jelentése 1-4 szenatomos alkil-, karboxiláto(1-4 szénatomos)alkil- vagy szulfonáto-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, és
Anöegy mólegyenéitéknyi fiziológiásán elfogadható anion és a vegyületeket tartalmazó, előnyösen inhalációs gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (1) általános képletű vegyületek broncholitikus hatásúak.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új kvaterner ammóniumvegyületek, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, főleg inhalációs kezelésre alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben
Q jelentése (Ila) képletű vagy (II) általános képletű csoport, amelyben
R, hidrogénatomot vagy metilcsoportot és
R2 hidroxilcsoportot, (metil-szulfonil)-aminocsoportot vagy ureidocsoportot jelent,
I
-N®- jelentése kvaterner nitrogénatomot tartalmazó I (a) vagy (b) képletű csoport, N-metil-imidazolínium-csoport vagy (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, amelyekben
R,2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-karboxiláto-(l4 szénatomos)alkil- vagy szuIfonáto-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, n értéke 1,2, 3, 4, 5 vagy 6, és
An®egy mólegyenértéknyi fiziológiásán elfogadható anion, ha R)2 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Azt találtuk, hogy ha ismert, inhalációs szerként hatékony broncholitikumok molekuláin olyan átalakítást végzünk, hogy a megfelelő helyre egy kvaterner nitrogénatomot viszünk be. akkor a helyileg kifejtett hörgtágító hatás teljes megtartásával, ezeknek a vegyületeknek a nemkívánatos szisztémás mellékhatásait nagyobbrészt kikapcsolhatjuk.
Amint vizsgálatainkból kiderült, a találmány szerinti eljárással a kvaterner ammóniumvegyületek széles körét állíthatjuk elő, amelyek mindegyike lényegében azonos különbsége! mutat a várt és a nemkívánatos hatás erősségét illetően.
Az új vegyületek előnyös képviselői az (la) vagy (Ib) általános képlettel írhatók le, utóbbi képletben W (aa), (ab), (ac), (ad) vagy (ae) képletű csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előfordulhatnak enantiomerek keverékeként, elsősorban mint racemátok, továbbá adott esetben lehetnek diasztereomer párok vagy tiszta enantiomerek, és mindegyik képezhet sókat, különböző - előnyösen fiziológiásán elviselhető - savakkal.
A találmány szerint az új vegyületeket önmagában ismert módon, az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) Egy (IV) általános képletű vegyületet-a képletben n, R5 és R6 az előzőekben meghatározott jelentésű, R’ jelentése egy tercier aminocsoport, amelyből az I
-N®kvatemer ammóniumcsoportszármaztatható, Q’ pedig ugyanazt a csoportot jelenti, mint Q, azzal a különbséggel, hogy az ott előforduló hidroxilcsoport a központi iminocsoportlioz hasonlóan, egy hidrogenolízissel hasítható védőcsoportot visel - valamilyen alkalmas alkilezőszerrel reagáltatunk, és adott esetben a védőcsoportokat katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk.
Az eljárás alkalmas azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a kvaterner nitrogént tartalmazó csoport a (b) általános képletű csoporttól eltérő jelentésű.
Az 1-4 szénatomos szulfonáto-alkil-csoport bevitele a molekulába megfelelő alkilezőszerek, mindenekelőtt a Cl-(1-4 szénatomos alki!én)-SO3Naés a HO-(l-4 szénatomos alkilén)-SO2-O-( 1- 4 szénatomos alkilén)-SO3Na általános képletű alkilezőszerek segítségével történhet.
A rcagáltatást célszerűen valamilyen poláris inért oldószerben, szobahőmérsékleten, vagy azt meghaladó hőmérsékleten végezzük.
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket ugyancsak ismén eljárásokkal állíthatjuk elő, miszerint egy (V) általános képletű amino-ketont, vagy egy (VI) általános képletű Schiff-bázist - a vegyületekben a szimbólumok jelentése az előzőekben megadottal azonos - valamilyen fémkatalizátor, például platina, palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk, vagy valamilyen hidriddel, például nátrium-hidriddel, alkalmas oldószerben, például etanolban redukálunk, aminek eredményeképpen a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet kapjuk. Kívánt esetben a védőcsoportokat a szokásos módon távolíthatjuk el.
b) Olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében a szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek, és
-N®- (a) vagy (b) képletű csoportot jelent, amely alifás
I szénatommal kapcsolódik a kvaterner nitrogénatomhoz, egy (Vili) általános képletű vegyületből állíthatunk elő, ha azt egy tercier aminnal reagáltatjuk. A képletben a szimbólumok jelentése megegyezik a korábban meg50 adottakkal, X pedig egy kilépő csoportot jelent, amely a megfelelő tercier aminnal végbemenő reakció során, vagyis a kvaterner ammóniumvegyület kialakulásával egyidejűleg lehasad. Közelebbről meghatározva, X kilépőcsoport jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, valamint alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport.
A komponenseket valamilyen protikus vagy aprotikus oldószerben, például metanolban, vagy Ν,Ν-dimetilformamidban, szobahőmérséklet és mintegy 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban reagáltathatjuk.
Adott esetben a molekulában lévő, hidrogenolízis2
HU 207 283 Β sel hasítható védőcsoportokat a reakció befejeztével a szokásos eljárásokkal távolíthatjuk el.
A (VIII) általános képletű kiindulási vegyületeket például egy (IX) általános képletű amino-ketonból - X’ lehasadó csoport valamilyen hidriddel, így nátrium-hidriddel vagy diboránnal állíthatjuk elő. A (IX) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárások ismertek.
c) Egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben a szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek, azonban a molekulában mindenképpen legalább egy, az említett módon hasítható védőcsoportnak kell lennie-valamilyen hidrogénátvivő katalizátor jelenlétében hidrálunk.
A védőcsoportok eltávolítását, vagyis a hidrálást célszerűen palládiumkatalizátor jelenlétében, valamilyen inért oldószerben hajtjuk végre.
A kiindulási vegyületeket valamely szokásos eljárással, például az a) és b) pontokban leírtak szerint állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekben legalább egy aszimmetriás szénatom található. Ha tehát egy bizonyos enantiomert vagy - több aszimmetriacentrum esetén - diasztereomer antipódpárt akarunk előállítani, célszerűen úgy járunk el, hogy olyan vegyületből indulunk ki - ilyenek például a (IV) és (X) általános képletű kiindulási vegyületek -, amelyekben az érintett aszimmetriacentrum a kívánt konfigurációjú.
A találmány szerint előállított vegyületekből kívánt esetben ismert módon, fiziológiásán elviselhető savakkal sókat képezhetünk.
Az új vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Ezek a vegyületek elsősorban hörgtágító, görcsoldó és allergia ellenes hatásúak, fokozzák a csillószőrök aktivitását, és csökkentik a gyulladással, illetőleg váladékképződéssel járó reakciókat, következésképpen alkalmasak többek között a hörghurut, valamint az asztma bármely fonnájának kezelésére.
A terápiás, illetőleg a megelőzésre alkalmazott dózisok a kórállapot természetének és súlyosságának függvényei. Felnőtteknél az előnyös belégzéses alkalmazás során a napi dózis 0,001 és 0,5 mg lehet.
A gyógyszerkészítmények előállítása során a szokott módon járhatunk el, és a galenikus készítmények gyártásához használatosán hordozó- és/vagy segédanyagokat használhatjuk.
Ezenkívül a találmány szerinti hatóanyagokat más hatóanyagokkal is kombinálhatjuk, mint amilyenek például a paraszimpatolitikumok, így az ipratropiumbromid vagy oxitropium-bromid, a slejmoldók, köztük a brómhexin és ambroxol, az antibiotikumok, például a doxiciklin, a kortikoszteroidok, így a beklometazon-dipropionát, a flunizolid vagy budezonid, más asztma ellenes szerek, például a dinátrium-kromoglikát vagy a nedokromil, valamint az allergia ellenes szerek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnye az ismert bronchiális görcsoldó hatású béta-végkészülék izgatókkal szemben, hogy belégzéses alkalmazás során különösen kifejezett szelektivitást mutatnak a bronchiális görcsoldó hatást illetően, a szívfrekvenciát fokozó, pozitív inotróp, valamint a remegést előidéző hatásokhoz képest. A broncholitikus hatás már kis dózisokkal is elérhető, és a hatás időtartama hosszú.
Az alábbiakban a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok farmakológiai vizsgálatának adatait közöljük. Az inhalációs EC5Ű értékeket éber, éheztetett tengerimalacokon Kallós P. és Pagel W. [Acta med. scand., 91: 292 (1937)] a hisztaminnal kiváltott görcs oldásán alapuló módszerével mértük. A hatóanyagokat vizes oldat formájában vizsgáltuk. Az eredményeket az I. táblázatban ismertetjük.
/. táblázat
Vegyület | ECjo |
A | 0,06 |
B | 0,06 |
C | 0,09 |
D | 0,06 |
E | 0,5 |
F | 0,3 |
G | 0,02 |
H | 0,05 |
I | 0,02 |
J | 0,004 |
K | 0,02 |
A vizsgált hatóanyagok - a fenti táblázatban A-tól K-ig betűkkel jelöltük - kémiai szerkezetét a II. és III. táblázatban tüntettük fel. (LÁSD A 4-5. OLDALON)
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük:
1. példa
1,9 g 5-hidroxi-8-[l-hidroxi-2-[[l,l-dimetil-3-(4-piridil)-propil]-amino]-etil]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-monohidrokloridot feloldunk 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 1 ml víz elegyében, és hozzáadunk 1,27 g metil-jodidot, 12 óra múlva 5 ml etanolt adunk az elegyhez, tömény sósavval megsavanyítjuk, és acetonnal meghígítjuk. A kivált kristályokat hozzávetőlegesen 1 óra múlva kiszűrjük, leszívatjuk, és víz, tömény sósav, valamint etanol elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott (A) képletű vegyület tömege
1,2 g, olvadáspontja 207-209 °C. Akitermelés 56%.
A kiindulási vegyületet az [A] reakciövázlat szerint állítjuk elő.
2. példa
3,7 g 5-(benzil-oxi)-8-[2-[[2-/4-(dimetil-amino)-fenil]1, l-dimetil-etil]-amino]-l -hidroxi-etil]-2H-1,4-benzoxazin3(4H)-on-monohidrokloridot feloldunk 7,4 ml Ν,Ν-dimetilformamidban, hozzáadunk 2,1 g metil-jodidot, és 12 órán át reagálni hagyjuk. Ezt követően acetonnal meghígítva a reakcióelegyet kiválik a kvatemer ammónium-jodid hidrokloridja, amelyet sósavval a megfelelő ammőnium-hidroxid-származékon keresztül, vagy közvetlenül alakítunk át a kívánt 195-197 °C olvadáspontú kvatemer ammónium-klorid-hidrokloriddá. Az így kapott benzil-oxi-származék 3,7 g-nyi mennyiségét feloldjuk 50 ml metanolban, és a szokásos körülmények között, csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében debenzilezzük. Ilyen módon 2 g (B) képletű vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 187 °C, bomlás közben. A kitermelés az elméletinek 62,8%-a.
A kiindulási vegyületet a [B] reakciósémán látható utat követve állítjuk elő.
HU 207 283 B
CH
II. táblázat
Q-CHOH-CH2-NH
VÓh
CH1<P.
NH-CO-CH-j-N*X HC1
HU 207 283 Β
IH. táblázat
HO
choh-ch2-g
X HCI
HU 207 283 B
3. példa
3.2 g 5-(benzil-oxi)-8-[2-[[2-[4-[2-(dimetil-amino)etoxi]-fenil]-1,1 -dimeíil-eí il]-amino]-1 -hidrox i-etil]2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on-monohidrokloridot 6 ml acetonban 0,41 g propiolaktonnal reagáltatunk szobahőmérsékleten, 12 órán át. Ezután a reakcióelegyet meghígítjuk acetonnal, és a kivált kristályokat leszívatjuk, amikor is 2,4 g, 123-126 °C-on olvadó anyagot kapunk (benzil-oxi-származék).
2.3 g benzil-oxi-származékot feloldunk 50 ml metanolban, és csontszenes palládiumkatalizátort hozzáadva debenzilezzük. Az így kapott (C) képletű termék tömege 1,7 g, olvadáspontja 173-175 °C. A kitermelés az elméletinek 94%-a.
A kiindulási vegyületek előállíthatok a [C] reakcióséma alapján, az ott bemutatott eljárással.
A fenti példákban ismertetett eljárást követve állíthatók elő azok a vegyületek, amelyeket a IV. táblázatban foglaltunk össze.
IV. táblázat
HU 207 283 Β η,Ρο
W ί3
HO—4 CH-CH,-NH-C-CH.
I 2 OH
I
CH.
CH,
-o-ch2-ch2-ín-ch3
Cl®
X HCI (Op. 235eC)
CH,
CH,
L<\3
-F
CH
HO —yj ^H-CH2-NH-C-CH2-^2^-°-CH2CH2_1FCH2CH2-COOK
CH.
X HCI (OP- 173-175“C)
HN \ /
HO-
OH íh3
-©
CH-CH2-ira-C--CH2-CH2-^Jir?-CH2-CH2-CH2-SO^
CH
X HCI
ΛΛ HN 0
CH,
CH,
X HCI X H2O '(OP- 250-255°C)
HO
CH, r© x HCI x H2O (OP. 214-216’C)
HU 207 283 B
OH CH \ / 3 '_J CH
I 3
HO_, -CH-CH2-NH-C-CH2_ !)H CtL·
CH3 o-ch2-ch2-n®-ch3 ci©
CH., x HC1 (Op. 158-162°C)
OH CH.
HOCH_
I 3
H-CH.-NH-C-CH.
CH, /θν ^Η-α^-ΝΗ-ίρ
OH
CH.
'jV O-CH2-CH2-í/® ( CH2 ) 3 - se CH.
(Qcn (op. 220-223°C)
HC - COOH
CH.
-ch2~ch2-^®-(ch2)4-sc
CH.
x HC1 x 1/2 H2O (Op. 231-234°C)
OH
Γ~\ l3 ΛΛ fH3 ^Vchoh-ch2-nh-^-ch2-70\ o-ch2-ch2-n®-ch
P CH3 W <^3
OH x 1/2 H2SO4 x 1/2 SO4 x H2O (Op. 263-265°C)
CH.
2A x 1/2 H2SO4 x 1/2 SO4 x H2O (Op. > 270»C)
CH.
CHOH-CH„-NH-C-CH.
| 2 ch3
-CH2-CH2-CO(P x HC1 x 2H2O (op. 171-174°C)
HU 207 283 Β
4. példa
4,4 g 5-hidroxi-8-[l -hidroxi-2-[[2-[4-[(klór-acetil)amino]-fenil]-1 ,l-dimetil-etil]-amino]-etil]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-hidroklorid, 6 ml piridin és 25 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet bepárolva az olajos maradékot etanolban feloldjuk és kristályosítjuk. Ilyen módon 3,8 g, 190-192 °C-on olvadó, (D) képletű vegyületet kapunk. A kitermelés 77,5%-a az elméletinek.
A kiindulási vegyület előállítható a [D] reakcióvázlattal szemléltetett eljárást követve.
5. példa
2,7 g 5-hidroxi-8-[l-hidroxi-2-[[2-[4-[(klór-acetil)50 amino]-fenil]-l,l-dimetil-etil]-amino]-etil]-2H-l,4benzoxazin-3(4H)-on-hidroklorid, 25 ml metanol és 3 ml 30%-os trimetil-amin-oldat elegyét 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepárolva olaj marad vissza, amelyet etanolban feloldunk, és az oldatot 1 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszívatva 2 g (E) képletű vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 203-206 °C. A kitermelés 65%-a a számítottnak.
A kiindulási vegyületet előállíthatjuk az [E] reakcióvázlat szerinti eljárással.
A 4. és 5. példában ismertetett eljárást követve állíthatjuk elő azokat a vegyületeket, amelyeket az V. táblázatban foglaltunk össze.
HU 207 283 Β
V. táblázat w~\ \
HO_/jy-CH-CH2-NH-(CH2)g-O-(CH2)4_ \—t in
X HCl
NH-CO-CH„-N®(CH„)„ Z „ 3 3
Cl^
HO—4 y^-CH-CH,-NH-(CH3)2-CH-2 i «f—L-n-’ 1*-—!!!< f I —Z OH ''V-NH-CQ-CH_-N®(CH~) , - /. 3 3
Cl'
X HCl
OH
OH .CH-CH2-NH-C(CH3)2-CH2 OH
X HCl
MH-CO-CH2-N (CH3)3 Cl®
OH CH.
HO-Z )\-CH-CH -NH-C(CH3)2-CH2_# jU NH-CO-CH2-N~(CH3) 3 OH ' /
X HCl c?
HN—SO3CH3
HO_£j\_-CH-CH2-NH-C(CH3) 2-CH2 OH
MH-CO^-M o
r.
Cl' x HCl (Op. 164-167°C)
HU 207 283 Β
6. példa
4,2 g, az [F] reakcióvázlat szerint előállított bisz(benzil-oxi)-származékot feloldunk metanolban, és a vegyületet csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében a szokásos módon debenzilezzük, aminek eredményeképpen 2,5 g (F) képletű vegyületet kapunk. A kitermelés 81%.
A kiindulási vegyület az [F] reakcióvázlat szerint állítható elő.
7. példa
3,5 g, a [G] reakció vázlat szerint előállított benziloxi-származékot 50 ml metanolban, 0,5 g 5%-os csontszenes palládiumkatalizátor hozzáadása után, a szokott körülmények között debenzilezünk. A hidrogénfelvétel megszűntekor a katalizátort kiszűrjük, és a metanolt vákuumban, rotációs bepárlókészülékben elpárologtatjuk. A maradékot hozzávetőlegesen 90%-os etanolban oldjuk, beoltjuk, és a kivált kristályokat leszívatjuk, etanollal mossuk, majd szárítjuk. Az így kapott (G) képletű vegyület tömege 2,9 g, az elméletinek 93%-a, olvadáspontja 240 °C.
A kiindulási vegyület előállítását a [G] reakcióséma mutatja.
8. példa
2,4 g, a [H] reakcióvázlat szerint előállított benziloxi-származékot 50 ml metanol és 10 ml víz elegyében, 0,5 g csontszenes palládiumkatalizátort adva hozzá, a szokásos körülmények között debenzilezünk. A hidrogénfelvétel befejeztével a katalizátort kiszűrjük, és a metanolt vákuumban, rotációs bepárlókészülékben ledesztilláljuk. A maradékot etanollal eldörzsölve kristályos terméket kapunk, amelyet kiszűrünk, és víz-etanol elegyből átkristályosítunk. Az így előállított (H) képletű termék, amelynek tömege 1,6 g, 175 °C-on bomlás közben olvad. A kitermelés az elméletinek 71%-a.
A kiindulási vegyület előállítását a [H] reakcióvázlat szemlélteti.
Az előző példákban közölt eljárással állíthatók elő azok a vegyületek, amelyeket a VI. táblázatban foglaltunk össze.
HU 207 283 B
CH.
H-CO-CH9-N<i)-(CH2)3SO|
CH.
x HC1 x H^O (Op. 250-255°C)
HN Ό \
CH. I 3
OH CH.
CH3
-0-CH.~CH„-N®-CH„-COCP Z Z i z
CH.
J
(Op. 214-216°C)
CH3
O-CH.-CH„-N®-CH„ C1 2 2 | 3 ÍH3 (OP. 158-162°C)
OH CH.
Ή.
HO—(( Y.-CH-CH2-NH-C-CH2Íh <Íh.
CH3 _0-CHo-CH_-^(CH.).-S0®
Z Z | Z J J
CH.
HC - COOH (Op. 220-223°C)
HC - COOH
CH3 o-ch2-ch2.X(C„2)i-So®
CH.
x HC1 x H2O '(Op. 231-234°C)
OH 1—\
ZQ\-CHOH-CH2-NH-C-CH2
CH.
CH3
-jO-CH.-CH.- CH.
2 I 3 ÍH3 .2© x 1/2 H2SO4 x 1/2 SO^ x H2O (OP· 263-265°C)
HU 207 283 Β
9. példa
Gyógyszerkészítmény előállítása inhalációs por formájában:
0,02 g mikronizált (I) általános képletű hatóanyagot, amelynek szemcsemérete mintegy 0,5-0,7 gm, 10 mg mikronizált tejcukorral, továbbá - adott esetben - valamely más, megfelelő mennyiségű hatóanyaggal összekeverünk, és keményzselatinból készült kapszulába töltjük. A port a szokásos inhalátorokkal, például a DE-A 3 345 722 számú leírásban ismertetett készülékkel belélegeztetve alkalmazzuk.
10. példa
Adagolószelepes aeroszol előállítása:
A készítmény összetétele:
A 8. példa szerinti hatóanyag 0,1 tömeg%
Szorbitan-trioleát 0,5 tömeg%
Szén-fluorid-triklorid és szén-difluorid-diklorid 2:3 arányú elegye 99,4 tömeg%
A fenti keveréket a szokásos módon adagolószelepes aeroszol-palackba töltjük. Az adagolószelepet például úgy állítjuk be, hogy egy szelepnyitásra 0,05 ml készítmény távozzék a palackból.
Claims (5)
- 50 1. Eljárás az (I) általános képletű kvatemer ammónium-vegyületek - a képletben Q jelentése (Ha) képletű vagy (II) általános képletű csoport, amelybenR, hidrogénatomot vagy metilcsoportot és55 R2 hidroxilcsoportot, (metil-szulfonil)-aminocsoportot vagy ureidocsoportot jelent,I-N®- jelentése kvatemer nitrogénatomot tartalmazó I60 (a) általános képletű vagy (b) képletű csoport, N13HU 207 283 Β metil-imidazolínium-csoport vagy (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, amelyekbenRi2jelentése 1-4 szénatomos alkil-, karboxiláto(1-4 szénatomos)alkil- vagy szulfonáto-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, n értéke 1, 2,3, 4, 5 vagy 6 ésAn®egy mólegyenértéknyi fiziológiásán elfogadható anion és ekkor R,2 csak 1-4 szénatomos alkiicsoportot jelenthet enantiomerjeik és enantiomer elegyeik, valamint szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenI-N®- a (b) képletű csoport kivételével a tárgyi körben I megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben n a fenti jelentésű, R’ jelentése az N® általános képletű kvatemer ammóniumcsoportnak megfelelő tercier aminocsoport, Q’jelentése azonos Q fenti jelentésével, azzal a különbséggel, hogy a jelenlévő hidroxilcsoport és aminocsoport, valamint a központi iminocsoport hidrogenolízissel lehasítható védőcsoporttal védett lehet - az R,2 csoport vagy metilcsoport bevitelére alkalmas alkilezőszerrel reagáltatunk, majd adott esetben jelenlévő védőcsoporto(ka)t katalitikus hidrogénezéssel eltávolítunk, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenI-M®- (a) általános képletű vagy (b) képletű csoport,I egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben Q’, R5, R6, An® és n a fenti jelentésűek, és X kilépőcsoportot jelent - piridinnel vagy trimetil-aminnal reagáltatunk, majd adott esetben a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, vagyc) egy (X) általános képletű vegyiiletről - a képletben Q’,I-N®- és n a fenti jelentésűek, azzal a megszorítással, hogy legalább egy védőcsoport jelen van - a védőcsoportot hidrogénező katalizátor és hidrogén jelenlétében eltávolítjuk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval sójává átalakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek az (la) általános képlettel írhatók le, amelyben R,, R2,I-N®-, n és An® a fenti jelentésű, azzal jellemezve,I hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként az (lb) általános képletű vegyületek - a képletben W jelentése (aa), (ab), (ac), (ad) vagy (ae) általános képletű csoport, ahol An® valamilyen anion mólegyenértéknyi mennyiségét jelenti - vagy savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként a (K) képletű vegyület egy annak fiziológiásán elviselhető savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-4. igénypontok bármelyike szerint - tiszta enantiomer formájában vagy enantiomerek keverékeként - előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben-N®-, An®, R7, R5, R6 és Q jelentése, valamint n I értéke az 1. igénypontban megadott vagy annak valamely fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját, a gyógyszerek készítésénél általánosan alkalmazott hordozó és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyszerré alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873743265 DE3743265A1 (de) | 1987-12-19 | 1987-12-19 | Neue ammoniumverbindungen, ihre herstellung und verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT53866A HUT53866A (en) | 1990-12-28 |
HU207283B true HU207283B (en) | 1993-03-29 |
Family
ID=6343092
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU886491A HU207283B (en) | 1987-12-19 | 1988-12-19 | Process for producing ammonium-compounds and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0321864A3 (hu) |
JP (1) | JPH02239A (hu) |
KR (1) | KR890009920A (hu) |
AU (1) | AU618302B2 (hu) |
CZ (1) | CZ843588A3 (hu) |
DD (1) | DD280099A5 (hu) |
DE (1) | DE3743265A1 (hu) |
DK (1) | DK700788A (hu) |
FI (1) | FI885811L (hu) |
HU (1) | HU207283B (hu) |
IL (1) | IL88707A0 (hu) |
MX (1) | MX14253A (hu) |
NO (1) | NO885598L (hu) |
NZ (1) | NZ227367A (hu) |
PH (1) | PH27509A (hu) |
PL (1) | PL160685B1 (hu) |
PT (1) | PT89234B (hu) |
SU (1) | SU1628854A3 (hu) |
YU (1) | YU228688A (hu) |
ZA (1) | ZA889387B (hu) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3918834A1 (de) * | 1989-01-26 | 1990-08-02 | Bayer Ag | Aryl- und heteroarylethanol-pyridylalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren und als mittel gegen adipositas |
PT1028111E (pt) * | 1997-10-17 | 2004-09-30 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Derivados de amida ou seus sais |
EA200201056A1 (ru) * | 2000-04-27 | 2003-04-24 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Кг | Новые, обладающие продолжительным действием бетамиметики, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств |
DE10246374A1 (de) * | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US6951888B2 (en) | 2002-10-04 | 2005-10-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Betamimetics with a prolonged duration of activity, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
DE10253282A1 (de) * | 2002-11-15 | 2004-05-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung |
CN100577633C (zh) * | 2003-04-23 | 2010-01-06 | 日本烟草产业株式会社 | CaSR拮抗剂 |
US7307076B2 (en) | 2004-05-13 | 2007-12-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Beta agonists for the treatment of respiratory diseases |
DE102004024453A1 (de) * | 2004-05-14 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
US7745621B2 (en) | 2004-05-14 | 2010-06-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Long acting bronchodilators for the treatment of respiratory diseases |
DE102004024454A1 (de) * | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
PL1917253T3 (pl) | 2005-08-15 | 2015-06-30 | Boehringer Ingelheim Int | Sposób wytwarzania betamimetyków |
EP2057152A1 (de) * | 2006-08-07 | 2009-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Enantiomerenreine betaagonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2429253A1 (de) * | 1974-06-19 | 1976-01-15 | Boehringer Sohn Ingelheim | Phenylalkanolamine |
DE3134590A1 (de) * | 1981-09-01 | 1983-03-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue benzo-heterocyclen |
EP0105053B1 (en) * | 1982-10-01 | 1988-01-20 | Merck & Co. Inc. | Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds |
GB8426200D0 (en) * | 1984-10-17 | 1984-11-21 | Glaxo Holdings Ltd | Chemical compounds |
-
1987
- 1987-12-19 DE DE19873743265 patent/DE3743265A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-12-15 ZA ZA889387A patent/ZA889387B/xx unknown
- 1988-12-15 EP EP19880121011 patent/EP0321864A3/de not_active Withdrawn
- 1988-12-16 NO NO88885598A patent/NO885598L/no unknown
- 1988-12-16 YU YU02286/88A patent/YU228688A/xx unknown
- 1988-12-16 NZ NZ227367A patent/NZ227367A/en unknown
- 1988-12-16 IL IL88707A patent/IL88707A0/xx unknown
- 1988-12-16 DK DK700788A patent/DK700788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-16 FI FI885811A patent/FI885811L/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 PT PT89234A patent/PT89234B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 SU SU884613149A patent/SU1628854A3/ru active
- 1988-12-16 DD DD88323312A patent/DD280099A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 AU AU27022/88A patent/AU618302B2/en not_active Ceased
- 1988-12-17 KR KR1019880016884A patent/KR890009920A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-12-19 CZ CS888435A patent/CZ843588A3/cs unknown
- 1988-12-19 HU HU886491A patent/HU207283B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-19 MX MX1425388A patent/MX14253A/es unknown
- 1988-12-19 PH PH37949A patent/PH27509A/en unknown
- 1988-12-19 PL PL1988276549A patent/PL160685B1/pl unknown
- 1988-12-19 JP JP63320315A patent/JPH02239A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ227367A (en) | 1990-07-26 |
SU1628854A3 (ru) | 1991-02-15 |
EP0321864A3 (de) | 1990-12-27 |
PT89234B (pt) | 1993-07-30 |
MX14253A (es) | 1993-09-01 |
DK700788D0 (da) | 1988-12-16 |
ZA889387B (en) | 1990-08-29 |
AU618302B2 (en) | 1991-12-19 |
NO885598D0 (no) | 1988-12-16 |
YU228688A (en) | 1990-08-31 |
KR890009920A (ko) | 1989-08-04 |
EP0321864A2 (de) | 1989-06-28 |
DD280099A5 (de) | 1990-06-27 |
PL160685B1 (pl) | 1993-04-30 |
PT89234A (pt) | 1989-12-29 |
PH27509A (en) | 1993-08-18 |
NO885598L (no) | 1989-06-20 |
FI885811A0 (fi) | 1988-12-16 |
CZ843588A3 (en) | 1996-08-14 |
IL88707A0 (en) | 1989-07-31 |
DK700788A (da) | 1989-06-20 |
AU2702288A (en) | 1989-06-22 |
DE3743265A1 (de) | 1989-06-29 |
FI885811L (fi) | 1989-06-20 |
PL276549A1 (en) | 1989-08-21 |
JPH02239A (ja) | 1990-01-05 |
HUT53866A (en) | 1990-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU207283B (en) | Process for producing ammonium-compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
AU701420B2 (en) | Novel piperazides derived from arylpiperazine, processes for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions comprising them | |
AU635369B2 (en) | New (1-naphtyl)piperazine derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them | |
US4265894A (en) | Piperazine derivatives | |
US4234595A (en) | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
US5223614A (en) | New quaternary ammonium compounds, their preparation and use | |
HUT73676A (en) | Quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs | |
JPH0559118B2 (hu) | ||
HU188353B (en) | Process for producing new xanthine derivatives | |
NO166557B (no) | Innretning for omstabling av en bladstabel. | |
US5391552A (en) | Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same | |
JPS5989665A (ja) | ピペラジン誘導体を有効成分とする抗コリンまたは抗ヒスタミン剤 | |
US4083978A (en) | Oxime ethers | |
US3752810A (en) | Substituted n aminoalkyl arylamino imidazolines-(2) | |
JPS58154538A (ja) | アルキルアミノアルコ−ル誘導体、その製造法、並びに該誘導体を有効成分とする新規薬剤 | |
JPS595577B2 (ja) | チカンサレテイル サンカンシキアミノアルコ−ルノ セイホウ | |
AU596593B2 (en) | Glycerine derivatives | |
NZ205024A (en) | 1-(3-(1oh-phenothiazin-10-yl)propyl)-4-(omega-aminophenoxyalkyl)piperazines | |
US5166156A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
JPS6047255B2 (ja) | 2−アミノ−5−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法 | |
TW434234B (en) | Amide derivatives and the pharmaceutical composition thereof | |
EP0105053A1 (en) | Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds | |
HU205344B (en) | Process for producing propaneamine derivatives | |
NO124309B (hu) | ||
CA1061343A (en) | Substituted n-(1-(3,4-methylendioxyphenyl)-propyl(2))-n'-substituted phenylpiperazines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |