[go: up one dir, main page]

CZ843588A3 - Substituted phenyl-2-aminoethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Substituted phenyl-2-aminoethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ843588A3
CZ843588A3 CS888435A CS843588A CZ843588A3 CZ 843588 A3 CZ843588 A3 CZ 843588A3 CS 888435 A CS888435 A CS 888435A CS 843588 A CS843588 A CS 843588A CZ 843588 A3 CZ843588 A3 CZ 843588A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkylene
carbon atoms
alkylene radical
radical
formula
Prior art date
Application number
CS888435A
Other languages
English (en)
Inventor
Kurt Dr Schromm
Anton Dr Mentrup
Ernst-Otto Dr Renth
Gojko Dr Muacevic
Werner Dr Traunecker
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ843588A3 publication Critical patent/CZ843588A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/40—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with quaternised nitrogen atoms bound to carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblast techniky
Substituované fenylethanolaminové deriváty, způsob výrobyijžfci j a farmaceutické prostředky s jejich obsahem T” TAřý' '
J Λ J. 2 · · *'· f
ΟΗ^ΛΟ 3 K/<S<2á ava o
Vynález se týká substituovaných fenylethanolajjjiino^ýgř| derivátů, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických pros tředků, které je obsahuji. Gl^OQ
Podstata vynálezu , i 8 S L θ í i ’(·□ 1
Podstatu vynálezu tvoři substituované fenylethanehafflT^ nové deriváty obecného vzorce I
kde n znamená celé číslo 1 nebo 2,
R^ znamená atom vodíku, methyl, methoxyskupinu, atom chloru nebo atom fluoru,
R2 znamená atom vodíku nebo některou ze skupin OH, CH^OH, NKCHO, NHCOCH3, NHSO2CH3 nebo NKC0NK2,
Rg znamená atom vodíku nebo methyl,
Rg znamená atom vodíku nebo methyl,
L ·
-R_-N - znamená některou z následujících skupin obecných ' t vzorců lila) až lili)
-Ξ
-Ar-B-E (lila) (Illb)
-O-Ar-B-E
-NH-CO-Ξ
-NH-C0-Ar-3-E
-σ^ν2^-Α-Α (IIIc) (Illd) (lile) (IIIÍ) (Illg)
3-Ξ
Ν
(lili) kde m znamená celé číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6,
A znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo NH-CO-alky lenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo -0-alkylenový zbytek, -NH-CO-alkylenový zbytek nebo alkyleno vý zbytek, přičemž alkylenový zbytek nebo alkylenová část obsahují 1 až 4 atomy uhlíku,
D znamená
E znamená zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,
-N+-R alkylenový
( Het 1 m-w / nebo
R
Ar znamená fenylenový zbytek,
Het
«.Ν:
znamena nektery ze zoyzxu
Rg znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,
R^O znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,
R^ znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo některou ze skupin alkylen-COO-, alkylen-SO^, alkylen-OH vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylencvé části nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, přičemž
Rg a R^ mohou společně tvořit také alkylenový zbytek o 4 až 6 atomech uhlíku a
An~ znamená ekvivalent aniontu, přijatelného z fyziologického hlediska, popřípadě ve formě čistých enanciomerú nebo jejich směsí,a soli těchto látek s anorganickými a organickými kyselinami.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek s broncholytickým účinkem, který jako svou účinnou slož ku obsahuje alespoň jeden substituovaný fenylethanolaminový derivát obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu spolu s běžnými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby substituovaných fenylethanólaminových derivátů obecného vzorce I. Postup spočívá v tom, že sloučeniny obecného vzorce I, v němž symbol -R7-N+- obsahuje skupinu R^ je možno získat reakcí sloučenin obecného vzorce I, v němž hydroxylová skupina na fenylovém kruhu, na nějž jsou vázány substituenty R^ a R2 je chráněna, s alkylačním činidlem obecného vzorce x - Rii* kde R1;l má význam, uvedený v obecném vzorci I, s následným odstraněním ochranné skupiny působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, načež se takto získané sloučeniny popřípadě převedou působením anorganických nebo organických kyselin na své adiční soli s kyselinami, s výhodou na soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Nové sloučeniny je možno použít jako léčiva. Mají především broncholytický, spasmolytický a antialergický účinek, zvyšují činnost rssinek a snižují zánětlivé a exsudativní reakce. Jsou proto vhodné k léčbě všech forem asthmatu a zánětů průdušek.
Léčebná a preventivná dávka těchto látek je závislá na celkovém stavu nemocného a ostatních běžných okolnostech, které je obvykle zapotřebí brát v úvahu.
U dospělého se pohybuje dávka při výhodném použití inhalací v rozmezí 0,001 ®2 0,5 mg za den.
Farmaceutické prostředky pro toto použití se připravují běžným způsobem a obsahují běžné pomocné látky a/nebo nosiče, přičemž nové slou- . čeniny je současně možno kombinovat také s dalšími účinnými látkami, například s parasymatholytiky, jako jsou ipratropiumbromid nebo oxitropiumbromid, dále s látkami, usnadňujícími vykašlávání, jako jsou Bromhexin, Ambroxol, s antibiotiky, například Doxycyklinem, Eortikosteroidy, jako jsou Beclomethasondipropionát, Flunisolid, Budesonid a s dalšími protiathmatickými prostředky, jako jsou Dinatriumcromoglicat,
Nedccromil a další sloučeniny, které mají antialer gický účinek.
Příklady provedení vynálezu
Příklady farmaceutických prostředků
1. Prážek, určený k Inhalaci
Mikroni^ovaný prážek sloučeniny obecného vzorce I s velikostí částic 0,5 až 7/Utn se plní do množství 0,02 mg spolu s 10 mg mikroni^řované laktojiy a popřípadě příslušným množstvím dalších účinných látek do kapslí z tvrdé želatiny. Tento prážek je mo* inhalovat při použití běžných inhalačních přístrojů, například přístrojem z NSR patentového spisu č.
345 722.
no
2. Dávkovaný aerosol složka účinná látka z příkladu 6 sorbitan trioleát monofluortrichlormethan a difluordichlořmethan (2 : 3) % hmotnostní
0,1
0,5
99,4
Směs se plní do dávkovačích přístrojů pro aerosol běžného typu. Přístroj se nastaví například tak, aby se na jedno stisknutí uvolnilo 0,05 ml prostředku.
Výhoda použití nových sloučenin spočívá v tom, že při inhalačním podání dochází ve srovnání se známými bronchospasmolytickými (3-raiaetiky k vyjádřené selektivitě pokud jde o uvolnění křeče průdušek a zvýšení srdeční frekvence, pozitivního inotropního účinku a třesu. Broncholytického účinku je možno dosáhnout při nízkých dávkách, přitom účinek je dlouhodobý.
Dále budou uvedeny údaje o farmakologické účinnosti nových látek, vyrobených způsobem podle vynálezu.
Účinek byl zkoumán tak, že byla určována dávka na bdících morčatech způsobem podle publikace Kallos P. a Pagel W., Acta Med. Scand., 91. 292 (1937) (uvolnění spasmu, vyvolaného působením histaminu). Sloučeniny byly zkoušeny ve vodném roztoku.
Hodnoty ΕΟ^θ jsou uvedeny v následující tabulce:
EC
A
B
C
D
E
P
G
H
I
J
K
0,06
0,06
0,09
0,06
0,5
0,3
0,02
0,05
0,02
0,004
0,02
Zkoumané látky:
sloučenina Q
-n+(ch3)3ci
ÍN(CH3)3C1
OH +N(CH3)3C1
Sloučeniny vzorce;
sloučenina G
I:
ch2-ch2-ch2~so2~ sloučenina G
Výroba výsledných produktů
Příklad 1
1,9 g 5 -hydroxy-8 -/1-hydroxy-2-[4-(4-pyridyl)-2-methyl-2-butylamino]-ethyl/-2H- 14 -l,4-benzoxazin-3-(4H)-on-monohydrochloridu se rozpustí ve směsi 3 ml dimethylformamidu a 1 ml vody a pak se uvede do reakce s 1,27 g methyljodidu. Fo 12 hodinách se roztok smísí s 5 ml alkoholu, směs se okyselí koncentrovanou kyselinou, chlorovodíkovou a pak se zředí acetonem. Dojde k vysrážení krystalků, které se přibližně po jedné hodině oddělí filtrací za odsávání a pak se nechají překrys tálo vat ze směsi yody, koncentrované kyseliny chlorovodíkové a alkoholu, 2ímž se ve výtěžku 56 % t&etického množství získá 1,2 g výsledného produktu s teplotou tání 207 až 209 °C.
Výchozí látku je možno získat podle následujícího reakčního schématu:
.o-ch2o0
CH.
CH.
- C-CH=N-C-CH2-CH2
(teplota tání 170 až 171 C)
h-ch2-nh-c-ch2-ch2
CH.
CH.
H2/Pd/C (teplota tání 157 až 160 °C)
7~\
HN Q
HO
O
CH-CH0-NH-C-CH0-CH0 I 2 | 2 2 OH GH-.
CH.
x HC1 (teplota tání 175 °C za rozkladu)
Cl
3,7 g 5*-benzyloxy«8*-/-l-hydroxý-2-[3-(4-dimethylaminofenyl)-2-oethyl-2-propylamino]U -ethyl/-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on-monohydrochlorid se smísí v 7,4 ml dimethylformamidu s 2,1 g methyljodidu a směs se nechá reagovat 12 hodin.'Po zředění roztoku acetonem se získá hydrochloridaooniumjodidu. který působením kyseliny chlorovodíkové nebo přeš amoniumhydroxyslouěeninu s následným působením kyseliny dilorovodíkové .je možno převést na amoniumchloridhydrochlorid s teplotou tání 195 až 197 °C.
3,7 g této beznyloxysloučeniny sé debenzyluje v 50 ol methanolu působením paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru při teplotě místnosti β při atnosférickéo tlaku, čímž se získají 2 g (6,28 % teoretického množství výsledné sloučeniny s teplotou tání 1S7 °C za rozkladu.
Výchozí látky je možno získat podle následujícího reakčního schématu:
(teplota tání 201 - 204 °C)
(teplota tání 110 - 112 °C, teplota tání hydrochloridu 232 - 235 °C)
-ch2-ch2- n-ch2-ch2
CH.
x HC1 CH.
3,2 g 5*-benzyloxy-8*-/l-hydroxy-2- [ 3- (4-dimethylaminoethoxyfenyl)-2-me thyl-2-propylaino]-ethyl/-2K-l, 4-benzoxazin-2-(4H) -cn-monohydrochlorid se smísí v $ ml acetonu s 0,41 g 3-propiolaktonu a směs se nechá reagovat 12 hodin při teplotě místnosti. Po zředění acetonem se vysrážené krystalky oddělí filtrací za odsávání, Čímž se zÍ3ká 2,4 g výsledná látky s teplotou tání 123 - 126 °C.
2,3 g benzyloxy3loučeniny se debenzyluje v 50 ol methanolu působením paladia na aktivním uhlí, čímž se získá ve výtěžku 94 % teoretického množství, celkem 1,7 g výsledné látky s teplotou tání 173 až 175 °C.
Výchozí látky je možno získat podle následujícího reakčního schématu:
(teplota tání 153 - 155 °c)
Analogicky jako ve svrchu uvedených příkledech je možno získat také následující výsledné látky:
ι
-23 OB
x HC1
ι (teplota tání 191 - 193 °c)
HC1
(teplota»téní 173
O X — o X I
X 1 O
X
X no
o 1
Η*
i
K HC1 χ HgO (teplote tání 214 - 216 °C)
i (teplota tání 220 - 223 °C)
o (teplota tání 263 - 265 °C)
i (teplota tání 171
(teplota tání 231 - 234 C)
i
ι
Příklad
4,4 g, 5*-hydroxy-8*-/1-hydroxy-2-[3-(4-chloracetaminofenyl)-2-me thyl-2-propylamino]-ethyl/-2H-l,4-benzoxaain-3-(4H)-on-hydrochloridu, 6 al pyridinu a 25 al methanolu ee zahřívá 6 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, po oddestilování methanolu a pytidinu se olejoví tý zbytek rozpustí v ·· alkoholu,’ čímž se ve výtěžku 77,5 % teoretického množství získá
3,8 g výsledného produktu s teplotou tání 190 až 192 °C
Výchozí látku je možno získat pqdle následujícího reakčního schématu:
(teplota tání 151 - 154 °C)
(teplota tání 214 - 216 °C)
x HC1
7>
- 38 Μ
anhydrid kyseliny chloroctQvá (teplota tání 208 - 211 °C)
(teplota tání 160 °C za rozkladu)
2,7 g 6 *-hydroxy-8 *-/l-^ydroxy-2-[ 3- (4-chloracet aminofenyl) -2-me thy 1-2-pr opy lamino] -e thyl/-2H -1,4-benzoxazin- 3- (4H) -on-hydrochloridu, ml methanolu · 3 ml roztoku trime thy laminu se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, pak se směs koncentruje a získaný olejovitý zbatek se rozpustí v alkoholu. Po jedné hodině se vysrážené krystalky oddělí filtrací za odsávání, čímž se získají ve výtěžku 65 % teoretické hodnoty celkem 2 g výsledné látky s teplotou tání 203 - 206 °C.
Výchozí látku je možno získat podle následujícího reakčního schématu:
(teplota tání 140 - 142 °C)
(teplota tání 232 - 234 °c)
anhydrid kyseliny chloroetové (teplota tání 266 - 268 °C)
(teplota tání 185 - 189 °C)
Analogickým způsobem je možno získat také následující sloučeniny:
HC1
O
Η»
I
uO

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované fenylethanoiaminové deriváty s obsa hem kvarterní amoniové skupiny, obecného vzorce I kde n znamená celé číslo 1 nebo 2,
    R^ znamená atom vodíku, methyl, methoxyskupinu, atom chloru nebo atom fluoru,
    R^ znamená atom vodíku nebo některou ze skupin OH, CHgOH NHCHO, NHCOCH3, NHSO2CH3 nebo NHCONH^,
    Rc znamená atom vodíku nebo methyl,
    O
    R. znamená atom vodíku nebo methyl, o
    I,
    -R7-I^ - znamená některou z následujících vzorců lila) až lili) skupin obecných
    -E (lila) -Ar-B-Ξ (Ulb)
    -O-Ar-B-E (Hic) -NH-CO-E (Illd) -NH-CO-Ar-B-E (lile)
    II
    -0-<CmH2mT-A-E (Illf) (mg) (ΙΙΓη)
    Q (lili) kde m znamená celé číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6,
    A znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo NH-CO-alky lenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části,
    B znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo -0-alkylenový zbytek, -NH-CO-alkylenový zbytek nebo alkyleno vý zbytek, přičemž alkylenový zbytek nebo alkylenová část obsahují 1 až 4 atomy uhlíku,
    D znamená
    E znamená alkylenový zbytek o 1 některou ze skupin až 4 atomech uhlíku,
    -N+-R ?ÍI=^=,! nebo
    R
    Ar znamená fenylenový zbytek,
    XII znamená některý ze zbytků
    R znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R^l znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo některou ze skupin alkylen-COO , alkylen-SO^, alkylen-OH vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylenové části nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, přičemž
    Rg a R^q mohou společně tvořit také alkylenový zbytek o 4 až 6 atomech uhlíku a
    An” znamená ekvivalent aniontu, přijatelného z fysiologického hlediska, popřípadě ve formě čistých enanciomerů nebo jejich směsí,a soli těchto látek s anorganickými a organickými kyselinami.
    IV fy 07*0
  2. 2. Farmaceutický prostředek s broncholytickým účinkem .vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje substituovaný fenylethanolaminový derivát podle nároku 1 a Jjezne pomocné látky a/nebo nosiče.
  3. 3. Použití substituovaných fenylethanolaminových derivátů podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků s broncholytickým účinkem.
  4. 4. Způsob výroby substituovaných fenylethanolaminových derivátů obecného vzorce I podle nároku I v nichž symbol -R7~N+- obsahuje skupinu » vyznačující se t í m, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I s chráněnou hydroxylovou skupinou na fenylovém kruhu, na nějž jsou vázány substituenty R^ a R^, s alkylační činidlem obecného vzorce
    X - Rn, kde R-^i má význam, uvedený v nároku 1, s následným odstraněním ochranné skupiny působením vodíku a katalyzátoru, načež se takto získané sloučeniny popřípadě převedou působením anorganických nebo organických kyselin na své adiční soli s kyselinami.
    Zastupuje:
CS888435A 1987-12-19 1988-12-19 Substituted phenyl-2-aminoethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof CZ843588A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873743265 DE3743265A1 (de) 1987-12-19 1987-12-19 Neue ammoniumverbindungen, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ843588A3 true CZ843588A3 (en) 1996-08-14

Family

ID=6343092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS888435A CZ843588A3 (en) 1987-12-19 1988-12-19 Substituted phenyl-2-aminoethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0321864A3 (cs)
JP (1) JPH02239A (cs)
KR (1) KR890009920A (cs)
AU (1) AU618302B2 (cs)
CZ (1) CZ843588A3 (cs)
DD (1) DD280099A5 (cs)
DE (1) DE3743265A1 (cs)
DK (1) DK700788A (cs)
FI (1) FI885811L (cs)
HU (1) HU207283B (cs)
IL (1) IL88707A0 (cs)
MX (1) MX14253A (cs)
NO (1) NO885598L (cs)
NZ (1) NZ227367A (cs)
PH (1) PH27509A (cs)
PL (1) PL160685B1 (cs)
PT (1) PT89234B (cs)
SU (1) SU1628854A3 (cs)
YU (1) YU228688A (cs)
ZA (1) ZA889387B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3918834A1 (de) * 1989-01-26 1990-08-02 Bayer Ag Aryl- und heteroarylethanol-pyridylalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren und als mittel gegen adipositas
PT1028111E (pt) * 1997-10-17 2004-09-30 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivados de amida ou seus sais
EA200201056A1 (ru) * 2000-04-27 2003-04-24 Бёрингер Ингельхайм Фарма Кг Новые, обладающие продолжительным действием бетамиметики, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
DE10246374A1 (de) * 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6951888B2 (en) 2002-10-04 2005-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Betamimetics with a prolonged duration of activity, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
DE10253282A1 (de) * 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
CN100577633C (zh) * 2003-04-23 2010-01-06 日本烟草产业株式会社 CaSR拮抗剂
US7307076B2 (en) 2004-05-13 2007-12-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Beta agonists for the treatment of respiratory diseases
DE102004024453A1 (de) * 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7745621B2 (en) 2004-05-14 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting bronchodilators for the treatment of respiratory diseases
DE102004024454A1 (de) * 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
PL1917253T3 (pl) 2005-08-15 2015-06-30 Boehringer Ingelheim Int Sposób wytwarzania betamimetyków
EP2057152A1 (de) * 2006-08-07 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Enantiomerenreine betaagonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2429253A1 (de) * 1974-06-19 1976-01-15 Boehringer Sohn Ingelheim Phenylalkanolamine
DE3134590A1 (de) * 1981-09-01 1983-03-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue benzo-heterocyclen
EP0105053B1 (en) * 1982-10-01 1988-01-20 Merck & Co. Inc. Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds
GB8426200D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ227367A (en) 1990-07-26
SU1628854A3 (ru) 1991-02-15
EP0321864A3 (de) 1990-12-27
HU207283B (en) 1993-03-29
PT89234B (pt) 1993-07-30
MX14253A (es) 1993-09-01
DK700788D0 (da) 1988-12-16
ZA889387B (en) 1990-08-29
AU618302B2 (en) 1991-12-19
NO885598D0 (no) 1988-12-16
YU228688A (en) 1990-08-31
KR890009920A (ko) 1989-08-04
EP0321864A2 (de) 1989-06-28
DD280099A5 (de) 1990-06-27
PL160685B1 (pl) 1993-04-30
PT89234A (pt) 1989-12-29
PH27509A (en) 1993-08-18
NO885598L (no) 1989-06-20
FI885811A0 (fi) 1988-12-16
IL88707A0 (en) 1989-07-31
DK700788A (da) 1989-06-20
AU2702288A (en) 1989-06-22
DE3743265A1 (de) 1989-06-29
FI885811L (fi) 1989-06-20
PL276549A1 (en) 1989-08-21
JPH02239A (ja) 1990-01-05
HUT53866A (en) 1990-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ843588A3 (en) Substituted phenyl-2-aminoethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
JP2740777B2 (ja) セロトニン拮抗体
CA2273147A1 (en) Substituted thiazolidinedione derivatives
US4891376A (en) 1-((2-Pyrimidinyl)aminoalkyl)piperidines, their preparation and their application in therapy
JPH0224821B2 (cs)
JPH01230516A (ja) ３−アミノプロポキシアリール誘導体を含有する薬剤
JPH0372226B2 (cs)
JP2927480B2 (ja) ピペリジン系化合物、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物
JP2023103328A (ja) ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態及びこれらの調製プロセス
NO812466L (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner
CA1270835A (en) Aromatase inhibiting 1,2,3-triazol-1-yl tetrazol-1-yl, and tetrazol-2-yl compounds
TW200848027A (en) Solid forms of (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1, 2, 3, 4-tetrahydroxybutyl)-1H-imidazol-2-yl)ethanone oxime
JPH0134226B2 (cs)
JPS6216942B2 (cs)
JP3158638B2 (ja) 新規アミノフェノール誘導体及びその医薬用途
CS274287B2 (en) Method of azoniaspironortropanol esters production
JPS60120864A (ja) 新規カルボスチリル誘導体を含有する気管支拡張剤
CS226034B2 (en) Method of preparing pyridine derivatives
JPS6222992B2 (cs)
JPS6136754B2 (cs)
EP0755393B1 (en) Novel crystal forms of 1-[5-methanesulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4- 3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazine
US4997833A (en) Aryloxy-aminoalkanes, and antihypertensive use thereof
JPS62212386A (ja) ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
JPS60231634A (ja) ビフエニルオキシアミノアルカン類および医薬
JPH0368578A (ja) ビスベンジルイソキノリン誘導体