HU206333B

HU206333B - Proces sfor producing ethanol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Info

Publication number: HU206333B
Application number: HU892273A
Authority: HU
Inventors: Ian Frederick Skidmore; Harry Finch; Alan Naylor; Lawrence Henry Charles Lunts; Charles Willbe; David Middlemiss
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1987-12-18
Filing date: 1989-05-09
Publication date: 1992-10-28
Also published as: ATE94876T1; HUT53629A

Description

A leírás terjedelme: 12 oldal (ezen belül 5 lap ábra)

HU 206 333 Β

R⁶ jelentése R⁹SO₂-, amely csoportban

R⁹ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,

-X jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport;

-Y jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport;

azzal a megkötéssel, hogy X és Y helyettesíthetők összes szénatomjainak száma 2 és 10 közötti;

-Q jelentése (1), (2), (3) vagy (4) általános képletű csoport, ahol

-Z jelentése oxigén- vagy kénatom, úgy állítják elő, hogy egy (II) általános képletű amint egy (III) általános képletű vegyülettel alkileznek, a képletekben a helyettesítők jelentése az (I) általános képletre megadott, és L jelentése kilépőcsoport, és kívánt esetben a kapott terméket vagy sóját egy fiziológiásán elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítják.

A találmány tárgya eljárás új etanol-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az új etanol-amin-származékok p₂-adrenoreceptor stimuláló hatásúak.

Korábban már ismertettek olyan etanol-amin-származékokaí, amelyek hörgőtágító hatásúak, a β-adrenoreceptorok aktivitását fokozzák.

így például a 2240800 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban az (A) általános képletű fenetanol-amin-származékokat ismertetik - a képletben R¹ és R² jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

m értéke 2 és 8 közötti egész szám;

n értéke 1 és 7 közötti egész szám;

Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport.

A 2162842 A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben és a 0178919 A számú európai szabadalmi bejelentésben a (B) általános képletnek megfelelő amino-fenol-származékokat írják le - a képletben R¹ és R² jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

X jelentése 1-7 szénatomos alkilén-, 2-7 szénatomos alkenilén- vagy 2-7 szénatomos alkinilén-lánc;

Y jelentése 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkinilén-lánc;

Ar jelentése adott esetben egy vagy több helyettesítővei helyettesített fenilcsoport;

Q jelentése R³CO-, R³NHCO-, R³R⁴NSO2- R⁵SO2általános képletű csoport, ahol R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és

R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.

A 2165542 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban a (C) általános képletnek megfelelő diklór-ani1 in-származékokat írják le - a képletben

R¹ és R² jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkinilén-lánc,

Y jelentése 1-4 szénatomos alkilén-, 2-4 szénatomos alkenilén- vagy 2-4 szénatomos alkinilén-lánc. és

Ar jelentése egy vagy több helyettesítővel helyettesítet fenilcsoport.

A vegyületeknek egy olyan új csoportját ismertük fel, amely szerkezetében különbözik a 2140800 A, 2162842 A és 2165542 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban és a 178919 A számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületektŐl, és kívánatos és hasznos aktivitás-profillal bír.

A fentieknek megfelelően a találmány tárgyát az (I) általános képletű új vegyületek és fiziológiás szempontból elfogadható sóik és szolvátjaik (például hídrátjaik) előállítása képezi. Az (I) általános képletben

-Ar jelentése (a) képletű csoport, ahol

R³ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-3 szénatomos alkiléncsoport;

(b) képletű csoport vagy (c) általános képletű csoport, ahol

R⁶ jelentése R⁹SO₂~, amely csoportban

R⁹ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,

-X jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport;

-Y jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport;

azzal a megkötéssel, hogy X és Y helyettesítők összes szénatomjainak száma 2 és 10 közötti;

-Q jelentése (1), (2), (3) vagy (4) általános képletű csoport, ahol

-Z jelentése oxigén- vagy kénatom.

Célszerűen Q jelentése (1) vagy (3) általános képle30 tű csoport.

Az (1) általános képletben az X lánc lehet például -CH₂-, -(CH₂)₂~, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- vagy az Y lánc lehet például -CH₂- -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- -(CHJ^, -(CH₂)₅- vagy -(CH₂)₆-.

Az X és Y láncok szénatomjainak összes száma előnyösen 4 és 10 közötti, lehet például 4, 5, 6, 7, 8 vagy 9. X jelentése célszerűen 3-4 szénatomos alkiléncsoport, Y jelentése célszerűen 1-5 szénatomos alkiléncsoport, például 1 vagy 2 szénatomos alkiléncso40 port.

Az (I) általános képletű vegyületek Ar helyettesítőjében előforduló R³ lehet például -CHj- CH-,

I

CH₃

-(CH₂)₂- vagy -(CH₂)₃-.

Az (I) általános képletben Árjelentése lehet például (6), (7), (8), (9) képletű csoport vagy (c) általános képletű csoport, ahol R⁶ jelentése CH₃SO₂-csoport.

Az Ar helyettesítő előnyös jelentései (6), (18) és (9) képletű csoport.

Z oxigénatom jelentése mellett Q helyettesítő jelentésének egy speciális esete az, amikor Q jelentése (19) képletű csoport.

Más lehetőség szerint Z kénatom jelentése mellett Q 55 speciális esete az, amelyben Q jelentése (20) képletű csoport.

A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek a következők:

5-[i-hidroxi-2-[[6-[[4-(2-tienil)-butoxi]-hexil]-arninoj-etil]-! ,3-dihidroxi-benzol;

HU 206 333 Β

N-[5-[-2-[[-6-[4-(2-benzo[b]furanil)-butoxi]-hexil]amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid;

4-hidroxi-a¹-[[[6-[4-(2-tienil)-butoxi]-hexil]-amino]-metil]-l,3-benzol-dimetanol, valamint ezek fiziológiai szempontból elfogadható sói és szolvátjai.

Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiás szempontból elfogadható sói közé tartoznak a szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóik, például hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok, foszfátok, maleátok, tartarátok, cifrátok, benzoátok, 4metoxi-benzoátok, 2- vagy 4-hidroxi-benzoátok, 4klórbenzoátok, p-toluolszulfonátok, naftalinszulfonátok, metánszulfonátok, szulfamátok, aszkorbátok, szalicilátok, acetátok, difenil-acetátok, trifenil-acetátok, fumarátok, szukcinátok, laktátok, glutarátok, glukonátok, trikarballilátok, hidroxi-naftalinkarboxilátok, például 1-hidroxi- vagy 3-hidroxi-2-naftalinkarboxilátok vagy oleátok. A vegyületek megfelelő bázisokkal is sókat képezhetnek. Ilyen sók például az alkálifém-sók, például nátrium- vagy káliumsók; az alkáli-földfémsók, például kalcium- vagy magnéziumsók; valamint szerves bázisokkal alkotott sók, például trietil-aminsók.

A vízben gyengén oldódó sók különösen akkor alkalmasak, ha a találmány szerint előállított vegyületet belégzéses vagy inhalálásos adagolásmóddal kívánjuk alkalmazni. Ilyen sók például a difenil-acetátok, a 4,4’-metilén-bisz 3-hidroxi-2-naftalinkarboxilátok és az 1-hidroxi- és 3-hidroxi-2-naftalinkarboxilátok.

A találmány szerint előállított vegyületek szelektív stimuláló hatással bírnak a p₂-adrenoreceptorokra, előnyös továbbá a hatás profilja is. A stimuláló hatást tengerimalac izolált légcsövén igazoltuk, amelyen a vegyületek a PGF₂ a vagy elektromos ingerlés hatására létrejött összehúzódás relaxációját okozzák. A találmány szerint előállított vegyületek ezekben a vizsgálatokban különösen hosszú időtartamú hatást mutatnak.

A találmány szerint előállított vegyületek reverzibilis légúti elzáródásokkal járó megbetegedések, például asztma és krónikus bronchitis kezelésére alkalmasak.

A találmány szerint előállított vegyületek koraszülés, depresszió és pangásos szívelégtelenség kezelésére alkalmasak, hasznosak továbbá gyulladásos és allergiás bőrbetegségek, glaukóma, valamint olyan állapotok kezelésére, amelyekben előnyös a gyomor savasságának csökkentése, különösen gyomor- és nyombélfekély esetén.

A találmány szerint előállított vegyületek, fiziológiás szempontból elfogadható sóik és szolvátjaik ember és állatok reverzibilis légúti elzáródásaival kapcsolatos betegségek kezelésére vagy megelőzésére is alkalmasak.

A találmány szerint előállított vegyületek az adagolás szempontjából megfelelő formára hozhatók. A találmány oltalmi körébe tartozik ennek megfelelően az olyan gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet, vagy ennek fiziológiás szempontjából elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazzák.

Humán célra és állatgyógyászati célra is készíthető készítmények.

A készítmények tartalmazhatnak fiziológiás szempontból elfogadható hordozó- vagy egyéb segédanyagokat, adott esetben további hatóanyagot is.

Kialakíthatók belégzéses vagy inhalációs célra alkalmas gyógyszerek, orális, szájüregi, parenterális, helyi (beleértve az orron át történő), valamint rektális adagolásra szolgáló készítmények.

Előnyös az inhalálással vagy belégzéssel történő adagolás.

Az inhalálással történő adagolásra szolgáló készítményeket a találmány szerint célszerűen nyomás alatt lévő csomagolásban tartott aeroszolos permet formájára hozzuk, megfelelő hajtógázt, például diklór-difluormetánt, triklór-fluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt, szén-dioxidot vagy más alkalmas gázt alkalmazva, vagy aeoroszol készülék alkalmazásával. Nyomás alatt lévő aeoroszol alkalmazása esetén a dózisegységet úgy határozhatjuk meg, hogy a készüléket mért mennyiséget adagoló szeleppel látjuk el.

Más eljárás szerint az inhalálásos vagy belégzéses alkalmazáshoz a találmány szerint előállított vegyületeket száraz por készítménnyé alakítjuk, például a találmány szerint előállított vegyület és egy alkalmas porhordozó-anyag, például laktóz vagy keményítő keverékét készítjük el. A por készítmény dózisegységek formájára hozható, például kapszulákká vagy hüvelyekké, például zselatin hüvelyekké formálhatók, vagy hólyagcsomagolásba helyezhetők, amelyből a por inhaláló vagy belélegeztető készülékkel adagolható.

Orális adagolás céljára készíthetők például tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szirupok vagy szuszpenziók, amelyeket alkalmas segédanyagok felhasználásával szokásos eljárással készítünk.

Szájüregi alkalmazásra a készítményeket tablettákká, cseppekké, szögletes tablettákká formáljuk ismert eljárással. A találmány szerint előállított vegyületek parenterális adagolásra injekciókká vagy folyamatos adagolású infúziókká alakíthatók. Az injekciós készítményeket kiszerelhetjük ampullákba dózisegységenként vagy több dózist tartalmazó tartályokba, amely utóbbi esetben tartósítószert is adunk a készítményekhez. A készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, olajos vagy vizes hordozóanyaggal, és tartalmazhatnak formálási segédanyagokat, például szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket.

Más megoldás szerint a hatóanyag lehet por formájú, amelyet megfelelő hordozóanyaggal, például steril, pirogénmentes vízzel rekonstruálunk alkalmazás előtt.

Helyi alkalmazásra a találmány szerint szerint kenőcs, lemosószer vagy krém készítmények formálhatók ismert módon, például vizes vagy olajos alapon, általában megfelelő sűrítőszer és/vagy oldószer alkalmazásával.

HU 206 333 Β

Οσοη át történő alkalmazásra permet készítményeket állítunk elő, amelyeket például vizes oldat vagy szuszpenzió formájában, vagy megfelelő hajtógáz alkalmazásával készített aeroszol formájában készítünk el.

A találmány szerint előállított vegyületeket formálhatjuk rektális készítményekké is, például kúpokká vagy retenciós beöntésekké, például a megfelelő kúp alapanyag, például kakaóvaj vagy más glicerid alkalmazásával.

A fenti orális, szájüregi, rektális vagy helyi alkalmazású készítmények ismert módon előállíthatok szabályozott felszabadulású formákban is.

A találmány szerint előállított hatóanyag javasolt napi mennyisége 0,005 mg-100 mg, amely adag célszerűen egy vagy két dózisban adható be. Természetesen, az alkalmazott dózis a beteg korától és állapotától, valamint az adagolás módjától is függ. így például az inhaláláshoz alkalmas dózis 0,005 mg és 20 mg közötti, az orális adagolásra megfelelő 0,02 mg és 100 mg közötti, parenterális adagolásra injekció beadása esetén 0,01 mg és 2 mg közötti, infúziós adagolás esetén 0,01 mg és 25 mg közötti dózist alkalmazhatunk.

A következőkben az (I) általános képletű vegyületet és köztitermékei előállítását írjuk le. A leírásban X, Y, Ar és Q jelentése az (I) általános képletre az előzőekben megadott kivéve, ha más megjelölés szerepel. A kiindulási anyagokban előforduló bármely hidrox iés/vagy aminocsoport védett formában lehet, az eljárás utolsó lépése a védőcsoportok eltávolítása lehet. A megfelelő védőcsoportokat és eltávolításukra alkalmas eljárásokat például a „Protective Groups in Organic Chemistry”, Ed. J. E W. McOmie (Plenum Press, 1973), és „Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc, 1981) szakirodalmi helyen írják le. így a hidroxilcsoportok védhetők például aralkilcsoportokkal, például benzilcsoporttal, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoporttal, vagy tetrahidropiranil-származékokkal. Az aminocsoportok védelmére alkalmasak például az aralkilcsoportok, így a benzil-, α-metil-benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoportok, valamint az acilcsoportok, így az acetil-, triklór-acetil- vagy trifluor-acetil-csoportok. A védőcsoportok eltávolítására ismert eljárásokat alkalmazunk. így az aralkilcsoportokat eltávolíthatjuk például fémkatalizátor, például szénhordozós palládiumjelenlétében végzett hidrogénezéssel. A tetrahidropiranil-csoportok savas körülmények között végzett hidrolízissel hasíthatók le. Az acilcsoportok bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal végzett hidrolízissel távolíthatók el, vagy például a triklór-acetil-csoport redukálással, például cinkkel és ecetsavval végzett redukálással távolítható el.

Az általános eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek alkilezéssel állíthatók elő ismert alkilezési eljárásokat alkalmazva.

Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (II) általános képletű amin alkilezésével.

Az alkilezési eljárás végrehajtható egy (III) általános képletű alkilezőszer alkalmazásával - a képletben X, Y és Q jelentése az (I) általános képletre megadott, L jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, így bróm-, klór- vagy jódatom, vagy szénhidrogén-szulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport.

Az alkilezést előnyösen megfelelő savmegkötő anyag jelenlétében végezzük, például szervetlen bázisok, így nátrium- vagy kálium-karbonát; szenes bázisok, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy piridin; továbbá alkllén-oxidok, például etilén-oxid vagy propilén-oxid jelenlétében. A reagáltatást célszerűen oldószerben, például acetonitrilben vagy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban; ketonban, például butanonban vagy metil-izobutil-ketonban; helyettesített amidban, például dimetil-formamidban vagy klórozott szénhidrogénben, például kloroformban végezzük szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.

Az előzőekben ismertetett általános eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket só formájában, célszerűen fiziológiás szempontból elfogadható só formájában nyerhetjük. Kívánt esetben ezek a sók ismert eljárásokkal a megfelelő szabad savakká alakíthatók.

Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiás szempontból elfogadható sói előállíthatők egy (I) általános képletű vegyületnek megfelelő savval vagy bázissal, megfelelő oldószer, például acetonitril, aceton, kloroform, etil-acetát vagy valamely alkohol, például metanol, etanol vagy izopropanol jelenlétében való reagáltatásával.

A fiziológiás szempontból elfogadható sók ismert eljárások alkalmazásával előállíthatóak az (1) általános képletű vegyületek más sóiból köztük más fiziológiás szempontból elfogadható sóiból.

A (II) általános képletű aminok ismert vegyületek, vagy ismert vegyületek előállítására szolgáló eljárásokkal analóg módon előállíthatok.

A (III) általános képletű köztitermékek ismert vegyületek előállítására alkalmazott eljárásokkal analóg módon előállíthatok. Alkalmas eljárásokat írnak le például a 2 140 800 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban, valamint megfelelő eljárások szerepelnek a leírás későbbi részében előforduló példákban.

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. A példákban a „szárítjuk” megjelölésen magnézium-szulfáton vagy nátrium-szulfáton végzett szárítást értünk, kivéve, ha más megjelölés szerepel. A vékonyréteg-kromatográfiás eljárást szilícium-dioxidon végezzük. A gyors oszlopkromatográfiás eljárást (flash-kromatográfia) Merck 9385 szilícium-dioxidon végezzük, és ha más megjelölés nem szerepel, a következő oldószer-rendszert alkalmazzuk: A - toluol : etanol: 0,88 NH₃, B - etil-acetát: metanol: trietilamin. A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: DMF: dimetil-formamid; DEA; N.N-diizopropil-etil-amin; TAB; tetra(n-butil)-ammónium-hidrogén-szulfát.

Az alábbiakban hivatkozott 1. köztitermék: a¹ -(am ino-metil)-4-hidroxi-1,3 -benzol-dime tanok

HU 206 333 Β

2. köztitermék

2-[(4-(6-Bróm-hexil)-oxi]-butil]-tiofén

9,5 g 1,6-dibróm-hexán, 2,0 g 2-tiofén-butanol, 0,25 g TAB és 8 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 23 °C hőmérsékleten 18 órán át erősen keverjük. Az elegyet 50 ml vízzel meghígítjuk, 2x50 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumokat 50 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 11 g sárga olajat nyerünk. A kapott olajat flash-kromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-oszlopon tisztítjuk, eluensként ciklohexánt, majd ciklohexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 5,2 g terméket nyerünk, amelyet vákuumban ledesztillálva 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. A kapott termék forráspontja 185-195 °C/1O7 Pa.

Vékonyrétegen kromatografálva R_f=0,73 (etil-acetát: ciklohexán -1:4).

3. köztitermék

2-[2-[(6-Bróm-hexil)-oxi]-etil]-benzo[b]tiofén

2,20 g 2-benzo-[b]tiofén-etanol, 2,59 ml 1,6-dibróm-hexán, 0,25 g TAB, 9 ml 12,5 mól/literes vizes nátrium-hidroxid-oldat és 20 ml éter elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 50 ml vízzel meghígítjuk, 3x50 ml éterrel extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással oszlopon kromatografáljuk, eluensként ciklohexán és dietil-éter 100:0 és 98:2 között változó gradiensét alkalmazzuk. így 2,73 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.

Elemzési eredmények a C₁₆H₂iBrOS képlet alapján: számított:

C%-56,3, H%-6,2, Br%-23,4, S%=9,4.

talált:

C% - 56,55, H% - 6,3, Br% = 23,8; S%=9,4

1. példa

N-[5-[2-[[6-[4-(2-Benzo[b]furanil)-butoxi]-hexil]amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metán-szulfonamid benzoátsó.

790 mg 2-[4-[(6-bróm-hexil)-oxi]-butil]-benzo[b]furán, 1,07 g [5-[2-amino-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid és 1,2 g DEA 20 ml DMF-ban készült oldatát 100 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyről ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, majd a kapott 2,2 g halványbama maradékot flash-kromatográfiás eljárással oszlopon kromatografáljuk, eluensként az A oldószer-rendszert alkalmazzuk (90:10:1 ->80:20:1). így 45 mg halványsárga olaj formájában nyerjük a bázist. Ezt azt anyagot 10 ml metanolban oldjuk, és 11 mg benzoesavval kezeljük, majd az oldószert az elegyről eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 10 ml éterrel eldörzsöljük. így 55 mg cím szerinti terméket nyerünk halványbama szilárd anyag formájában.

A kapott termék olvadáspontja: 79-80 °C.

Elemzési eredmények a C₂₇H₃₈N₂O₆SxC₇H₇O₂x0,85 H₂O képlet alapján:

számított:

C%=62,2, H%=7,0, . N%=4,3, S%=4,9;

talált:

C%=62,3, H%=7,1, N%=43, S%=5,0.

2. példa

N-[5-[2-[[6-[4-(2-Benzo[b]furanil)-butoxi]-hexil]amino]-l-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil]-metán-szulfonamid-4,4’-metilén-bisz(3-hidroxi-2-naftalinkarbonsav)-só (2:1)

2,0 g 2-[4-[(6-bróm-hexil)-oxi]-butil]-benzo[b]fiirán, 3,48 g N-[5-(2-amino-l-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metánszulfonamid és 1,0 ml DEA 25 ml DMF-ban készült oldatát nitogéngáz atmoszférában 4 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó sötétbarna olajat flash-kromatográfiás eljárással oszlopon tisztítjuk, eluensként az A oldószerrendszert alkalmazzuk (90:10:1). így 1,2 g sárga olaj formájában a szabad bázist nyerjük. Ebből a bázisból 341 mg-ot 20 ml metanolban visszafolyató hűtő alatt 0,5 órán át forralunk 5 ml metanolban oldott 170 mg 4,4’-metilén-bisz(3hidroxi-2-naftalinkarbonsav)-val. A tiszta oldatot bepárolva 521 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga hab formájában. A kapott termék olvadáspontja 99101 °C.

Elemzési eredmények a C₂₇H₃₈N₂OgSxl/2 C₂₃Hi₆O₆x0,5 H₂O képlet alapján: számított:

C%-64,1, H%-6,6, N%-3,9, S%-4,4;

talált:

C%63,9, H%=6,5, N%=3,7, S%=4,25.

3. példa a*-[[[6-[2-(Benzo[b]tienil)-etoxi]-hexil]-amino]metil]-4-hidroxi-1,3-benzol-dimetanol

1,55 g 3. köztitermék, 1,00 g 1. köztitermék, 1,29 ml

DEA és 14 ml DMF elegyét 95-100 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 1 órán át keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, és vákuumban bepároljuk (133 Pa), 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük, majd 3x540 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumokat 5 g Merck 7734 szilikagélre pároljuk rá, és a kapott szilikagél dugót flash-kromatografáláshoz előkészített oszlopra visszük fel. Eluensként a b) oldószer-rendszert alkalmazzuk (94:5:1->89:10:1), majd a kapott anyagot éterrel eldörzsölve 414 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér szilárd anyag formájában.

A kapott termék olvadáspontja 111-114,5 °C.

Vékonyréteg-kromatográfiásan mért R_f=0,06 (NEt₃dezaktivált SiO₂, B oldószer-rendszer 89:10:1).

4. példa

5-[l-Hidroxi-2-[[6-[4-(2-tienil)-butoxi]-hexil]-amino]-etil]-1,3-dihidroxi-benzol-(E)-2-buténdioátsó (2:1)

800 mg 2. köztitermék 1 ml száraz MDF-ban készült oldatát hozzáadjuk 700 mg 5-(2-amino-l-hidroxi-etil)1,3-diliidroxi-benzol és 1,29 g DEA 15 ml száraz

HU 206 333 Β

DMF-ban készült 100 °C hőmérsékletű kevert oldatához, és az elegyet 100 °C hőmérsékleten még 2 órán át keverjük. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással oszlopon tisztítjuk, eluensként A oldószer-rendszert al- 5 kalmazunk (80:20:1), így 550 mg szalmaszínű olajat nyerünk. Ezt az olajat 5 ml metanolban felvesszük, és hozzáadjuk 100 mg fumársav 5 ml metanolban készült oldatához, majd az elegyről a metanolt lepároljuk, és a visszamaradó olajat száraz éterben eldörzsöljük. így 10 550 mg cím szerinti vegyületet nyerünk piszkosfehér por formájában. A kapott termék olvadáspontja 123—

124 °C.

Vékonyréteg-kromatográfiásan mért R_f=0,25.

(A oldószer-rendszer 80:20:1). 15

5. példa a¹-[[[6-[2-(2-Benzo[b]tienil)-etoxi]-hexil]-amino]metil]-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol-4,4’-metilénbisz(3-hidroxi-2-naftalinkarbonsav)-só (2:1)

0,378 g a¹-[[[6-[2-(2-benzo[b]tienil)-etoxi]-hexil]amino]-metil]-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol 20 ml metanolban készült oldatához 165 mg 4,4’-metilénbisz-(3-hidroxi-2-naftalinkarbonsav)-at adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot száraz éterrel eldörzsölve 380 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga hab formájában.

A kapott termék olvadáspontja 86-93 °C.

Elemzési eredmények a C₂₅H₃₈NO₄SOx0,5 C₂₃H ₁₆O₆x0,4 H₂O képlet alapján: számított:

C%-68,0, H%-6,5, N%-2,2, S%-5,0;

talált:

C%-67,9, H%-6,8, N%-2,15, S%=4,9.

A következőkben a találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítását mutatjuk be példákban. Hatóanyag megjelölésen egy, a találmány szerint előállított vegyületet értünk.

Tabletták előállítása (közvetlen préseléssel) mgltabletta

Hatóanyag 2,0

Mikrokristályos cellulóz USP 196,5

Magnézium-sztearát BP 1,5

Komprimált tömeg 200,0

A hatóanyagot megfelelő szitán átszitáljuk, a segédanyagokkal elegyítjük, és 7 mm átmérőjű mintákat alkalmazva préseljük.

A fentitől eltérő szilárdságú tabletták állíthatók elő a hatóanyagnak a mikrokristályos cellulózhoz való arányát megváltoztatva, vagy a komprimált tömeget megváltoztatva, és ehhez megfelelő présmintát felhasználva.

A tablettákat elláthatjuk filmbevonattal is, megfelelő fílmképző anyag, például hidroxi-propil-metil-cellulóz alkalmazásával, a bevonatok készítését ismert módon végezzük. Más eljárás szerint a tabletták cukorral is bevonhatók.

Adagolt dózist kibocsátó, nyomás alatt lévő aeroszolos készítmények (szuszpenziós aeroszolok) mgl adagolt

Mikronizált hatóanyag Olajsav BP

Triklór-fluor-metán BP

Diklór-difluor-metán BP dózis

0,100

0,010

23,64

61,25 tartályonként 26,40 mg 2,64 mg 5,67 g 14,70g

A hatóanyagot malomban finom részecskeméretre mikronizáljuk. Az olajsavat a triklór-fluor-metánnal 10-15 °C hőmérsékleten összekeverjük, és a mikronizált hatóanyagot nagy nyírófejű keverővei belekeverjük az oldatba. A szuszpenziót alumínium aeoroszoltartályokba mérjük, és megfelelő, 85 mg szuszpenziót adagoló szelepekkel látjuk el, majd a szelepen át diklór-difluor-metánt töltünk be nyomás alatt.

Inhalációs hüvelyek mglhiively

Mikronizált hatóanyag 0,200

Laktóz BP kiegészítésül 25,0 mg-ra

A hatóanyagot malomban finom részecskeméretre mikronizáljuk, mielőtt a szokásos tabletta-minőségű laktózzal nagy energiájú keverőben elegyítenénk. A por-elegyet No. 3 keményzselatin kapszulákba töltjük megfelelő kapszulázógép segítségével. A hüvelyek tartalmát por-inhaláló készülék, például Glaxo Rotahaler segítségével adagoljuk.

A találmány szerint előállított p₂-adrenoreceptor aktivitással bíró vegyületek aktivitását annak a képességüknek alapján határozzuk meg, hogy képesek tengerimalac légcsőkészítmény elektromos stimulálással kiváltott összehúzódásainak relaxálására (R. A. Coleman és munkatársai J. Pharmacol. Methods 21 71-86, 1989).

A hatásértékeket (EC₅₀) izoprenalinra, mint egységre vonatkoztatott azonos hatású koncentrációk formájában adjuk meg. Az időtartam értékek (RT₅₀) a vizsgálandó vegyület beadagolásának befejeztétől az EC₅₀50%-ának eléréséig tartó időt jelentik percben kifejezve. Az RT₅₀ értékeket interpolálással nyerjük olyan pontok sorozatából, amelyeket az 50%-os válasz elérése során különböző időpontokban mért válaszok alapján vettünk fel,

A vizsgálatban szalbutamol és a találmány szerinti vegyület hatás- és időtartam adatait mértük, az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük. A hatás oszlopban szereplő alacsony számértékek nagy hatást jelölnek, míg az időtartam oszlopban szereplő nagy értékek a P₂-stimuláIó aktivitás nyújtott tartamát jelölik. Azok a vegyületek az előnyösek, amelyeknél nagy hatás hosszú hatásidótartammal jár együtt.

1. táblázat

Vizsgált vegyület	Hatás ( EC₅o) (izoprcnali η) -1	Időtartam (RT50) (perc)
szalbutamol	4,1	.11,4
1. példa szerinti vegyület	3.9	>540, >560

HU 206 333 Β

Vizsgált vegyület	Hatás (EC50) (izoprenalin)-l	Időtartam (RT50) (perc)
3. példa szerinti vegyület	1,0	>700, >720
4. példa szerinti vegyület	0,6	>600, >690

OH ’(3-CH₂OH-4-OH-Ph)CHCH2NHC(CH3)3

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, fiziológiás szempontból elfogadható sóik vagy szolvátjaik előállítására - a képletben

-Árjelentése (a) képletű csoport, ahol

R³ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-3 szénatomos alkiléncsoport;

(b) képletű csoport vagy (c) általános képletű csoport, ahol

R⁶ jelentése R⁹SO2~, amely csoportban R⁹ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,

- X jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport;

- Y jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport;

azzal a megkötéssel, hogy X és Y helyettesítők összes atomjainak száma 2 és 10 közötti;

-Q jelentése (1), (2), (3) vagy (4) általános képletű csoport, ahol

- Z jelentése oxigén- vagy kénatom; azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amint

- a képletben Ar jelentése az (I) általános képletre megadott - egy (III) általános képletű alkilezőszerrel alkilezünk - a képletben X, Y és Q jelentése a tárgyi körben megadott, L jelentése kilépőcsoport-, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet vagy sóját fiziológiásán elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a Q helyettesítőn belül Z jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenst alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a Q helyettesítőn belül Z jelentése kénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenst alkalmazzuk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Árjelentése (6), (21) vagy (9) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Q jelentése (3) vagy (5) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 5-[l-hidroxi-2[[6-[[4-(2-tienil)-butoxi]-hexil]-amino]-etil]-l,3-dihidroxi-benzol és fiziológiás szempontból elfogadható sói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az N-[5-[2-[[6-[4(2-benzo[b]furanil)-butoxi]-hexil]-amino]-l-hidroxietil]-2-hidroxi-feniI]-metánszulfonamid és fiziológiás szempontból elfogadható sói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-hidroxi-a¹[[[6-[4-(2-tienil)-butoxi]-hexil3-amino]-metil]-l,3-benzoldimetanol és fiziológiás szempontból elfogadható sói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti előállított (I) általános képletű hatóanyagokat - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal elegyítjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk.