HU205936B

HU205936B - Process for producing cephalosporing derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU205936B
Application number: HU90172A
Authority: HU
Inventors: Friedelm Adam; Juergen Blumbach; Gerd Frischer; Walter Duerckheimer; Burghard Mencke; Dieter Isert; Norbert Klesel; Gerhard Seibert
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1989-01-19
Filing date: 1990-01-17
Publication date: 1992-07-28
Also published as: NO900252D0; HUT54165A; AU4853690A; PH27125A; NZ232135A; JPH02229196A; FI900270A0; DE3901405A1; TNSN90006A1; CN1044280A; HU900172D0; DD291561A5; IL93086A0; NO900252L; PT92890A; EP0379132A2; EP0379132A3; CA2008059A1; ZA90361B

Description

A találmány új cefalosporin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az új származékok főleg orális adagolásra alkalmasak.

Bár már számos szélesspektrumú cefalosporin-szár- 5 mazékot fejlesztettek ki és vezettek be a gyakorlatba, a legtöbb ilyen hatóanyag csak parenterális adagolásra alkalmas, mert orális beadás esetén vagy egyáltalán nem vagy csak igen elégtelenül szívódik fel. Számos esetben azonban kívánatos, hogy a beteg a nagy hatású 10 antibiotikumot orálisan kapja.

Az ilyen gyógyszerrel szemben támasztható követelményt az eddig ismert cefalosporin antibiotikumok nem elégítik ki teljesen, a nagy antibakteriális - főleg Gram-pozitív baktériumok, különösen Staphylococcus 15 elleni - aktivitás és a gyomor-bél-csatomában történő jó felszívódás nem mindig jár együtt.

Egyes esetekben sikerült a cefalosporin-származék gyomor-bél-csatomában történő felszívódását fokozni a 4-karboxilcsoport észterezése útján. Tekintettel arra, 20 hogy a cefalosporinésztemek magának rendszerint nincs antibiotikum hatása, az észterező csoportot úgy kell megválasztani, hogy felszívódás után az észtert a szervezetben előforduló enzimek, például észteráz enzimek gyorsan és maradéktalanul szabad karboxilcso- 25 porttal rendelkező cefalosporinná bontsák.

A bél-gyomor-csatornában bekövetkező felszívódás mértéke jelentős mértékben a cefalosporin kémiai szerkezetétől és az észterező komponenstől függ. A cefalosporin-vázban eszközölt kicsi szerkezeti változások, 30 az észterkomponens apró variálása a felszívódást már befolyásolhatja. Az alkalmas komponensek kiválasztása tisztán empirikus folyamat.

Ha az aminotiazolil-cefalosporinok 7-béta-oldalláncába például savas szubsztituenst viszünk be (példa rá 35 a Cefixime), enterálisan felszívódó vegyűlethez jutunk, míg a semleges oldalláncú cefalosporinok, így a Cefuroxim csak „prodrug-észterek” formájában szívódnak fel. A dózis és hatás közötti összefüggés itt nem lineáris, és a beállítható terápiás vérszint nem kielégítő. Az 40 aminotiazolil-cefalosporinok karbonátésztereit például a 134 420 sz. európai szabadalmi leírás említi.

Több állatfaj bevonásával szisztematikusan végzett in vivő kísérletek során cef-3-em-4-karbonsavésztereknek egy szűk csoportját találtuk, amely orálisan adagolható, 45 kémiailag eléggé stabil, vízben és lipidekben egyaránt oldható és így a gyomor-bél-csatomában gyorsan és figyelemre méltó mennyiségben felszívódik.

A fenti tulajdonságokkal rendelkező cefalosporinészterek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol 50 R¹ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent és R² jelentése hidrogénatom, vagy metoxicsoport, de R¹ és R² közül legalább egyik mindig hidrogénatomot jelent;

R³ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 55 szénatomos alkilcsoport, amely 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 2-7 szénatomos oxacikloalkil-csoporttal szubsztituálva lehet; R³ további jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 2-7 szénatomos oxacikloalkil-csoport 60 azzal a megszorítással, hogy R' = H és R² = -OCH₃esetén R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, és az OR¹ csoport szín-helyzetű. A találmány a fenti vegyületek fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóinak az előállítására is vonatkozik.

R³ jelentése tehát pl. 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, pl. metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, 2-butil-, 2-metil-propil-, terc-butil-, η-pentil-, 2-pentil-, 2-metil-butil-, 3metil-butil-, 1,1-dimetil-propil-, 1,2-dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos, különösen előnyösen 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport pl. η-propil-, 2-butil-, 2-metil-propil-, terc-butil-csoport (ahol az 1-es helyzetben metilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportokat előnyben részesítjük), és az alkilcsoportok 1-3 szénatomos alkoxi-, így metoxi-, etoxivagy propoxicsoporttal is lehetnek szubsztituáltak. Az alkilcsoport további lehetséges szubsztituensei: 2-7 szénatomos, előnyösen 4 vagy 5 szénatomos oxacikloalkil-csoport, előnyösen pl. tetrahidrofuranil- vagy tetrahidropiranilcsoport, ahol az utóbbit különösen előnyben részesítjük. R³ további jelentése lehet pl. 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, így ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport, előnyösen 5-7 szénatomos cikloalkil-, így ciklopentil-, ciklohexil- vagy norbornilcsoport, ahol a ciklohexilcsoportot előnyben részesítjük. R³ lehet 2-7 szénatomos, előnyösen 4 vagy 5 szénatomos oxacikloalkil-csoport is, így tetrahidrofuranil- vagy tetrahidropiranilcsoport, az utóbbi előnyösebb.

Előnyben részesítjük az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ jelentése metilcsoport, R² jelentése hidrogénatom és R³ jelentése az alábbi:

1-5 szénatomos, előnyösen 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport, amely 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 4 vagy 5 szénatomos oxacikloalkil-csoporttal szubsztituált lehet;

5-8 szénatomos, előnyösen 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 4 vagy 5 szénatomos oxacikloalkilcsoport, ahol ezek a szubsztituensek az (I) általános képlettel kapcsolatban részletezett jelentésűek.

Különösen értékesek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ jelentése metilcsoport, R²jelentése hidrogénatom és R³ jelentése izopropil-, 2butil-, 2-metil-propil-, l-metoxi-2-propiI-, ciklopentilvagy ciklohexilcsoport.

Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése metoxicsoport és R³ jelentése (B) képletű csoport, amelyben n értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1 és

R⁶ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 2-7 szénatomos oxacíkloalkilcsoporttal szubsztituált; vagy R⁶ jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 2-7 szénatomos oxacikloalkil-csoport.

HU 205 936 Β

Amennyiben n értéke 0, R⁶ az alábbi jelentésű lehet:

3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, előnyösen 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, pl. ciklopentil-, ciklohexil- vagy norbornil-csoport, előnyösen ciklohexilcsoport;

2-7 oxacikloalkil-csoport, előnyösen 4 vagy 5 szénatomos oxacikloalkil-csoport, például tetrahidrofuranil- vagy tetrahidropiranilcsoport, előnyösén az utóbbi.

n = 0 esetén különösen értékesek az olyan vegyületek, amelyek (B) csoportjában R⁶ jelentése ciklopentil-, ciklohexil-, tetra-hidrofuranil- vagy tetrahidropiranilcsoport; R⁶ különösen előnyös jelentése ciklohexilcsoport vagy tetrahidropiranilcsoport.

n = 0 esetén R⁶ jelentése azonban egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport is lehet, amely 1-3 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy 2-7 szénatomos oxacikloalkil-csoporttal szubsztituált. A részletes jelentések, valamint az előnyös szénatomszám intervallumok az (I) általános képlet értelmezése során előnyösnek mondottakkal azonosak. R⁶ különösen előnyös jelentései n = 0 esetén az alábbiak: 2-metoxi-etil-, ciklopentil-metil-, ciklohexilmetil- és tetrahidropiranil-metil-csoport.

Amennyiben a (B)-csoportban n jelentése 1, R⁶ jelentései ugyanazok, mint n = 0 esetén, csak a szubsztituált alkilcsoport η«1 esetén nem 1-3 szénatomos, hanem 1 vagy 2 szénatomos.

Az R⁶ jelentésében szereplő szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoportok (különösen, ha n=l és m=0 vagy 1) példáiként az alábbiakat soroljuk fel: metoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 3-metoxi-propil-, 2-metoxi-(2-metil)-etil-, 2-metoxi-(l-metil)-etil- és 1-metoxi-( 1 ,l-dimetil)-metil-csoport;

etoxi-metil-, 2-etoxi-etil-, 3-etoxi-propil-, 2-etoxi-(2metil)-etil-, 2-etoxi-(l-metil)-etil- és l-etoxi-(l,l-dimetil)-metil-csoport;

(l-propiloxi)-metil-, 2-(l -propiloxi)-etil-, 3-(l-propiloxi)-propil-, 2-(l-propiloxi)-(2-metil)-etil-, 2-(lpropiloxi)-(l-metil)-etil- és 1-(1 -propiloxi)-(l, 1-dimetil)-metil-csoport;

(2-propiloxi)-metil-, 2-(2-propiloxi)-etil-, 3-(2-propiloxi)-propil-, 2-(2-propiloxi)-(2-metil)-etil-, 2-(2propiloxi)-( 1 -metil)-etil-csoport, 1 -(2-propiloxi)-( 1,1dimetil)-metilcsoport;

(ciklopentil)-metil-, 2-ciklopentil-etil-, 3-ciklopentilpropil-, 2-ciklopentil-(2-metil)-etil-, 2-ciklopentil-lmetil-etil-és l-ciklopentil-l,l-dimetil-etil-csoport; ciklohexil-metil-, 2-ciklohexil-etil-, 3-ciklohexil-2-metil-etil-, 3-ciklohexil-propil-, 2-ciklohexil-l-metil-etilés 1 -ciklohexil-1,1 -dimetil-etilcsoport; (tetrahidropiranil)-metil-, 2-(4-tetrahidropiranil)-etil-,

3-(4-tetrahidropiranil)-propil-, 2-(4-tetrahidropiranil)2-metil-etil-, 2-(4-tetrahidropiranil)-l-metil-etil- és 1(4-tetrahidropiranil)-l,l-dimetil-metilcsoport;

előnyösen metoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, etoxi- metil-, 2-etoxi-etil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metilés tetrahidropiranil-metil-csoport; különösen a metoximetil-, ciklopentilmetil-, ciklohexil-metil- és tetrahidropiranil-metil-csoportot előnyben részesítjük.

Ha az (I) általános képletben R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése metoxicsoport, R³ különösen előnyös jelentése tehát 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, főleg ciklopentil- és ciklohexilcsoport, 4 vagy 5 szénatomos oxacikloalkil-csoport, előnyösen tetrahidropiranilcsoport, és 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, például 2metoxi-2-metil-etilcsoport.

Fiziológiailag elviselhető savaddíciós sókként a cefalosporin-antibiotikumok esetén szokásos sók jöhetnek számításba, így pl. hidroklorid, szulfát, maleinát, citrát, acetát vagy formiát. A sókat ismert módon állítjuk elő úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben a megfelelő savval reagáltatjuk.

Az (I) általános képletű cefalosporin-antibiotikumokat úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - a (Π) általános képletben R² jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, R⁴ jelentése hidrogénatom vagy aminovédőcsoport, R⁵ jelentése metilcsoport vagy könnyen lehasítható csoport és A jelentése kation, azzal a megszorítással, hogy R⁴ jelentése csak akkor lehet hidrogénatom, ha R⁵ jelentése metilcsoport egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben R³ jelentése a fenti és X kilépő csoportot jelent - reagáltatunk és a kapott (IV) általános képletű észterről az esetleg jelenlévő R⁴ védőcsoportot és R⁵könnyen lehasítható csoportot ismert módon lehasítjuk majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.

A (II) és (IV) általános képletekben R⁴ jelentése a peptid- és cefalosporin-kémiában aminocsoportok védelmére szokásosan használt védőcsoport, előnyösen formil-, klóracetil-, brómacetil-, triklór-acetil-, trifluoracetil-, benziloxikarbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy tritilcsoport, R⁵ jelentése a peptid- és cefalosporín-kémia területén szintén ismert, könnyen lehasítható csoport, előnyösen benzhidril-, tritil-, tetrahidropiranil- vagy 1-metoxi1-metil-etil-csoport. R⁴ különösen előnyösen tritil- vagy klóracetilcsoportot, R⁵ különösen előnyösen tritil- vagy 1-metoxi- l-metil-etil-csoportot jelent

A (III) általános képletben X jelentése észterezéseknél ismert kilépő csoport, így például klór-, bróm-, jódatom, fenil-szulfoniloxi-, p-toluol-szulfoniloxivagy metilszulfoniloxicsoport, különösen előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom.

A (II) általános képlet A-jelű kationjának alapját képező bázis példáiként az alábbiakat soroljuk fel: nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, adott esetben szubsztituált, alkilezett aminbázisok, így például trimetil-amin, trietil-amin, diizopropil-amin, etil-diizopropil-amin, Ν,Ν-dimetil-anilin, N,N-dimetil-benzil-amin, 1,5diazabiciklo[4,3,0]non-5-én, (DBN), 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én (DBU), piridin, pikolin, 2,6-dimetil-piridin. Előnyben részesítjük a nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot, a nátrium- és káliumkarbonátot, a trietil-amint, Ν,Ν-dimetil-anilint, DBN-t, valamint DBU-t.

HU 205 936 B

A felsorolt bázisok és a szabad sav reakciója során a (II) általános képletű sók keletkeznek, amelyekben A kationt, például nátriumot vagy káliumot, továbbá magnéziumot vagy kalciumot vagy adott esetben szubsztitu-ált alkilezett ammóniumiont, pl. ammónium-, trimetilammónium-, trietil-ammónium-, tetrabutilammónium-, diizopropilammónium-, etil-diizopropil-ammónium-, diazabiciklo[0,3,4]-nonénium- vagy diazabiciklo[0,4,5]undecénium-iont jelent. A előnyös jelentései az alábbiak: nátrium-, kálium-, trietil-ammónium-, Ν,Ν-dimetil-anilinium-, DBN- és DBU-ion.

A (II) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű vegyület reagáltatását szerves oldószerben, -20 °C és mintegy +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük. Oldószerként például az alábbiak alkalmazhatók: ketonok, így aceton vagy metil-etil-keton, Ν,Ν-dimetil-formamid (DMF), N,N-dimetil-szulfoxid (DMSO), N,N-dimetiI-acetamid (DMA), N-metil-pirrolidon vagy dimetil-szulfoxid. Előnyben részesítjük a DMF, DMA, N-metil-pirrolidon és DMSO alkalmazását. A legelőnyösebb oldószer a dimetil-formamid.

A kapott (IV) általános képletű vegyületekről az R⁴és R⁵ csoportokat ismert módon, a pepiid- és cefalosporin-kémia területén szokásos módszerek segítségével hasítjuk le, pl. trifluor-ecetsavban, híg sósavban, előnyösen kissé vizes hangyasavban.

A (III) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő, például klór-hangyasav-l-klór-etilészter és R³OH általános képletű alkohol (ahol R³ jelentése a fenti) reagáltatásával.

A reagáltatást előnyösen szerves oldószerben, pl. halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban vagy kloroformban, adott esetben bázis, például piridin vagy trietilamin jelenlétében, -20 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A (III) általános képletű vegyületek halogéncsere útján is készíthetők. így például X helyén jód- vagy brómatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet úgy állíthatunk elő, hogy X helyén klóratomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet jodid- vagy bromidsóval, például nátrium-jodiddal vagy nátriumbromiddal adott esetben katalizátor, például cinksó jelenlétében reagáltatunk.

A (Π) általános képletű kiindulási anyagok előállítását a 34 536 sz. európai szabadalmi leírás ismerteti.

Az (I) általános képletű cef-3-em-4-karbonsavészterek - értékes fizikai-kémiai és biológiai tulajdonságaik alapján - orálisan adagolható értékes cefalosporin antibiotikumok. A vegyületek színtelen, stabil, a gyakran használt szerves oldószerekben jól oldódó anyagok, amelyek a bélben felszívódnak, és a vérszérumban gyorsan (la) általános képletű, antibiotikus hatású cefalosporin-származékká bomlanak (R¹ és R² jelentése a fenti). Emiatt a vegyületek baktérium okozta fertőzések, így pl. a légzőszervek és a húgy- és nemiszervek fertőzései ellen kiválóan alkalmazhatók.

A találmány szerint előállított vegyületeket orálisan adagoljuk a szokásos készítmények alakjában (kapszulák, tabletták, porok, szörpök, szuszpenziók). A dózis a beteg életkorától, a betegség tüneteitől, a testtömegtől függ, általában 0,2 g és 5 g közötti, előnyösen mintegy 0,5 g és 3 g a napi dózis. Ezt előnyösen felosztjuk több kisebb részdózisra, például 2-4 részdózisra, amelyek egyenként 50-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.

Az orálisan beadható készítmények a szokásos hordozó és/vagy hígítóanyagokat tartalmazhatják. Kapszulák és tabletták esetén például kötőanyagok, így zselatin, szorbit, poliv in ilpirrolidon vagy karboximetilcellulóz, továbbá hígítószerek, pl. laktóz, cukor, keményítő, kalcium-foszfátok vagy polietilénglikol, csúsztató anyagok, így talkum vagy magnézium-sztearát jöhetnek számításba; folyékony készítmény esetén pl. vizes vagy olajos szuszpenziót, szörpöt vagy hasonlót készítünk.

A találmány az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük.

A) Akiindulási anyagok előállítása

/. példa l-KlóretiI-(l-metoxi-2-propil)-karbonát

7,7 ml (70 mmól) 1 -klóretil-klórformiát és 6,6 ml (70 mmól) l-metoxi-2-propanol 40 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 0-5 °C-on 5,8 ml (72 mmól) piridin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük, az elegyet még 2 órán át jeges hűtés mellett keverjük, majd a piridinium-hidrokloridot leszívatjuk, a szűrletet kétszer vízzel mossuk, majd vízsugárszivattyú vákuumban desztilláljuk. 8,8 g (64%) cím szerinti terméket kapunk, fp.: 100-105 °C/4.10³ Pa ’H-NMR (CDC1₃): 6 = ppm

6,46 (q, CH-C1), 4,93 (m, CH-OCO₂), 3,63 (d, CH₂O) 3,40 (s, OCH₃), 1,83 (d, CH₃-CHC1), 1,46 (d, CH₃-CHOCO₂).

Az 1. példa szerint eljárva az alábbi 1. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő.

/. táblázat

C1-CH(CH₃)-OCOR³ általános képletű vegyületek II

O

Példa	R³	Ho- zam, %	NMR (CDCI3) Sxppm
1	1-metoxi1-propil	64	lásd 1. példa
2	ciklohexil	74	6,48 (q, CH-C1) 4,7 (m, CH-OCOO) 2,2-1,0 (m, ciklohexil-H) 1,83 (d,CH₃-CHCl, rejtve)
3	ciklopentil	45	6.83 (q, CH-C1) 5,16 (m, CH-DCOO) 2,0-1,5 (m,CH₂) 1.83 (d,CH₃-CHCl, rejtve)
.4	tetrahidro- pirariil	47	6,43 (q, CH-C1) 5,08-4,6 (m, CH-OCCy 4,16-3,3 (in, CH₂)₂O) 1,83 (d,CH₃-CH-CI, fedett)

HU 205 936 Β

Példa	R³	Ho- zam, %	NMR (CDCI3) Sxppm
6	2-propil	57	6,49 (q, CH-C1) 5,08-4,6 (m, CH-OCOO) 2,16-1,4 (m.CÍCH^ 1,80 (d, CHj-CHCl), fedett 1,33 (d, CH(CH₃)2)
7	2-butil (R,S)	60	6,43 (q, CH-C1) 4,78 (m, O-CH-) 1,83 (d, CH₃-CHC1, fedett) 1,5-1,8 (m, CH₂) 1,3 (2xt, O-CH(CH₃) 0,92 (2xt, CH2-CH₃)
9	1-propil	62	6,48 (q, CH-C1) 4,16(t,CH₂O) 1,83 (d, CH₃-CHCI, fedett) 1,67 (m, CH₂-CH₂-CH₂ fedett) 0,97 (t, CH₃)
10	2-metoxi- etil	78	6,48 (q, CH-C1) 4,3 (m, CH2-OCH₃) 3,6 (m, COÖCH₂) 3,43 (s, OCH₃) 2,16-l,4(«i,C(CH2)2) 1,81 (d, CH₃-CHC1, fedett)
11	tetrahidro- piranil- metil-	53	6,48 (q, CH-C1) 4,17 (s, CH₂) 3.5- 4,1 (m, CH₂OCH₂) 1.5- 2,1 (m, CH₂CH₂)
12	(a) képi. csoport	40-	6,48 (q, CH-C1) 4.4- 4,7 (m, CH-0) 3.5- 3,9 (ra, CH) 2,4 körül (m, CH) 1,0-1,9 (rn.CHz)
13	2-butil (R)	62	6,43 (q, CH-C1) 4,78 (m, O-CH-) 1,83 (d, CH₃-CHC1, fedett) 1,5-1,8 (nhCHj) 1,3 (2xt, O-CH(CH₃) 0,92 (2xt, CH₂-CH₃)
14	2-butil (S)	58	6,43 (q, CH-C1) 4,78 (in, O-CH-) 1,83 (d, CH₃-CHC1, fedett) 1,5-1,8 (m.CH^ 1,3 (2xt, O-CH(CH₃) 0,92 (2xt, CH₂CH₃)
15	3-propoxi- propií	32	6,48 (q, CH-C1) 4,33(t,CH₂) 3,53 (t, COOCH₂) 3,47 (q, CH2) 1,87 (m, CH₂) 1,81 (d, CH₃-CHCI, fedett) 1,17(1, CH₃)
16	2-metil- propil	52	6,48 (q, CH-CI) 4,03 (d, CH^ 3,6 (m, CO₂CH₂) 1,81 (d, CH₃-CHC1, fedett) l,0(q, CH₃)

b) Kiviteli példák

1. (IV) általános képletű vegyületek

I. példa

7-{[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-l-metil-l-m etoxi-etoxi-iminoacetamido])-3-metoximetil-3-cefem4-karbonsav-l-(l-metoxi-prop-2-il-oxikarboniloxi)10 etilészter

A-lépés

560 g (41 mmól) vízmentes cink-klorid 33 ml szén-diszulfiddal készített szuszpenziójához 4,3 g (28,3 mmól) nátrium-jodidot, majd 4,3 g (22 mmól)

1- klóretil-(l-metoxi-2-propil)-karbonátot adunk. Az elegyet nitrogéngáz légkörben 2 órán át keverjük, majd 300 ml 9%-os NaHCOj-oldat és 300 ml éter keverékébe öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A szer20 vés fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, nátrium-tioszulfát-oldattal, majd konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban 20 °C-on eltávolítjuk. Nyers 1-jód-etil(l-metoxi-2-propil)-karbonátot kapunk színtelen olaj alakjában, amelyet tisztítás nélkül a B-lépésben felhasználunk.

B-lépés

Az A-lépés nyerstermék 5 ml vízmentes dimetil30 formamiddal készített oldatát jeges hűtés mellett 3,8 g (5 mmól) kálium-7-{(2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)2- (Z)-l-metil-l-metoxi-etoxi-imino-acetamido]}-3metoximetil-3-cefem-4-karboxilát 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához adjuk. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd 200 ml 9%-os NaHCO₃-oldat és 100 ml etil-acetát keverékébe öntjük. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána konyhasó-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat jeges hűtés mellett 100 ml éterrel eldörzsöljük, így kristályosítjuk. A csapadékot leszívatjuk, éterrel mossuk. 1,5 g kristályos 7-{[2-(2-tritil-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-l-metil-l-metoxi-etoxi-imino-acetamido]}-3-metoximetil-3-cefem-4-karbonsav-l-(l45 metoxi-prop-2-iI-oxikarboniloxi)-etilésztert kapunk. A szűrletből pentánnal még további 0,34 g cím szerinti terméket nyerünk, a hozam összesen tehát 1,84 g (41%).

‘H-NMR (d₆-DMSO): δ = (ppm)

9,54 (2xd, CONH, J = 8 Hz), 8,85 (s, NH-tritil),

7,4-7,2 (m, fenil-H), 6,85-6,8 (2xq, O-CH-O), 6,7 (2xs, tiazol-H), 5,75 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H), 5,2 (2xd, C-6-H), 4,85 (m, OCO₂-CH), 4,15 (m, -CH₂O), 3,55 (m, C-2-H), 3,4 (q, fedett, J-5 Hz,

CH₂-OCH₃), 3,25 (s, CH₂-OCH₃), 3,2 (s, 3-CH₂OCH₃), 3,1 (s, O-C-OCH3), 1,5 (d, J-6 Hz, CO₂CH(CH₃)-OCO₂), 1,4 (s, C-(CH₃)₂), 1,2 (3xt, J-7 Hz, CH₃-CH-OCO₂)

Az 1. példa A, illetve B lépése szerint az alábbi 2.

táblázatban összefoglalt vegyületek állítjuk elő.

HU 205 936 Β

2. táblázat (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben R² = -OCH₃, R⁴ = tritil,

R⁵ = 1-metoxi-l-metil-etil-csoport

Példa	R³	Hozam	NMR (d₆-DMSO) - (ppm)
1	1- met- oxi-2- propil	41%	lásd 1. példa
2	ciklo- hexil	39%	9,52 (2xd, CONH, J - 8 Hz)„ 8,85 (s, NH-tritil) 7,4-7,2 (m. fenil-H) 6.85- 6,75 (2xq, O-CH-O) 6,7 (2xs, tiazol-H) 5,75 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H) 5.15 (2xd, C-6-H) 4.55 (m, OCOO-CH) 4.15 (m, 3-CH₂-O) 3.55 (2xAB, C-2-H) 3,2 (s, 3-CH₂-OCH₃) 3,1 (s, O-C-OCH₃)' 1.85- 1,25 (m, ciklohexil—H) 1,5 (d, J = 6 Hz, CO₂-CH(CH₃)~ OCO₂ fedett), 1,4 (s, C-(CH₃)₂, fedett)
3	ciklo- pentil	38%	9.55 (2xd, CONH, J = 8 Hz) 8,85 (s, NH-tritil) 7,4-7,2 (m, fenil-H) 6,8-6,75 (2xq, O-CH-O) 6,7 (2xs, tiazol-H) 5,75 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H) 5,17 (2d, C-6-H) 5,05 (m, OC0₂-CH) 4,15 (m, 3-CH₂-O) 3.55 (2xAB.C-2-H) 3,2 (s, 3-CH₃-OCH₃) 3,1 (s, O-C-OCH,) 1,85-1,25 (m, ciklopcntil-H), 1,45 (2xd, J =8 Hz, CO₂CH(CH₃)-OCO₂, fedett) 1,4 (s, C-(CH₃)₂, fedett)
4	4-tet- rahid- ropi- ranil	32%	9.5 (2xd, CONH, J = 8 Hz) 8,85 (s, NH-tritil) 7,4-7,2 (m, fenil-H) 6,92-6,77 (2xq, O-CH-O) 6,69 (2xs, tiazol-H) 5.75 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H) 5,18 (2d, C-6-H) 4,77 (m, OCO₂-CH) 4,15(m,3-CH_rO) 3.75 (m, (CH₂)=O) 3,55 (2xAB, C-2-H) 3,2 (s, 3-CH₃-OCH₃) 3,1 (s, O-C-OCH₃) 1,59 (m,CH(CH₂)₂) 1.5 (2xd, J=6 Hz, CO₂-CH(CH₃)OCO₂) 1,4 (s,C-(CH₃)₂)

5. példa

7-{[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-imino-ac etamido)-3-metoximetil-3-cefem-4-karbonsav-1 -(1 -m etoxi-prop-2-il-oxikarboniloxi)-etilészter

1,83 g (2 mmól) 1. példa szerint kapott cefalosporin szobahőmérsékleten 18 ml 90%-os hangyasavval készített oldatát 2 ml vízzel hígítjuk, szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük, utána a kivált trifenil-metanolt .

leszívatjuk. A szűrletet toluol adagolása mellett betöményítjük, az olajos maradékot acetónban oldjuk, és az oldatot aktív szénnel derítjük. A tiszta szűrlethez jeges hűtés mellett n-pentánt adunk, mire az amorf termék kiválik.

Hozam: 0,74 g (64%)

Ή-NMR (d₆-DMSO) 8 = (ppm)

11,4 (s, NOH)

9.5 (d, J = 8Hz, CONH)

7,3 (s, NH₂)

6,85-6,8 (2xq, J) 6 Hz, O-CH-O)

6,7 (s, tizaol-H)

5.85 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H)

5.2 (3xd, C-6-H)

4.85 (m, CH-OCO₂)

4,15 (s,3-CH₂-O)

3,55 (A/B, C-2-H)

3.2 (s, CH₂-OCH₃)

1.5 (2xd, J = 6 Hz, CO₂-CH(CH₃)-OCH₂)

1.2 (3xt, CH₃-CH-OCO₂).

Az 5. példához hasonló módon az alábbi 3. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő.

3. táblázat (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ = H és R² = -0CH₃

Példa	R³	Hozam	NMR (d₆-DMSO) S - (ppm)
5	1- met- oxi-2- propil	64%	lásd 5. példa
6	ciklo- hexil	69%	11,3 (s, NOH) 9,45 (d,J = 8Hz, CONH) 7.1 (s, NH₂) 6.85- 6,8 (2xq, j - 6 Hz, O-CH-O) 6,65 (s, tiazol-H) 5,83 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H) 5.15 (2xd, C-6-H) 4,59 (m, CH-OCO₂) 4.15 (s, 3-CH₂-O) 3,55 (2xAB, C-2-H) 3.2 (s, CH₂-OCH₃) 1.85- 1,25 (m, ciklohexil-H) 1,5 (2xd, J = 6Hz, CO₂-CH(CH₃)-OCO₂ fedett)
7	ciklo- pentil	58%	11,3 (s, NOH) 9,45 (d, J = 8 Hz, CONH) 7.15 (s, NH₂) 6.85- 6,75 (2xq, J = 6 Hz, O-CHO) 6,65 (s, tiazol-H) 5,83 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H) 5.2 (2xd, C-6-H) 5,05 (m, CH-OCO₂) 4.15 (s, 3-CH₂-O) 3,55 (2xAB, C-2-H) 3.2 (s, CH₂-OCH₃) 1.85- 1,5 (m, ciklopentil-H) 1,5 (2xd, J = 6 Hz, CO2-CH(CH₃)-OCO₂ fedett)

HU 205 936 Β

Példa	R³	Hozam	NMR (dí-DMSO) δ - (ppm)
8	4-tet- rahid- ro-pi- ranil	55%	ll,3(s, NOH) 9,45 (d, J = 8 Hz, CONH) 7,12(s, NH₂) 6,91-6,75 (2xq, J = 6 Hz, O-CH-O) 6,65 (s, tiazol-H) 5,85 (2xq, J = 5 Hz. C-7-H) 5,19(2xd,C-6-H) 4,79 (m, CH-OCOz) 4,15 (s, 3-CH₂-O) 3,78 (m, (CH₂)₂-O) 3,55 (2xAB, C-2-H) 3,2 (s, CH2-OCH₃) l,6(m, C(CH₂)₂) l,5(2xd, J = 6Hz, CO2-CH(CH₃)-OCO₂ fedett)

9. példa

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-metoxi-imino-acetamido]-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-(izopropoxikarboniloxi)-etilészter

A-lépés

200 mg (1,5 mmól) vízmentes cinkklorid 10 ml széndiszulfiddal készített szuszpenziójához 1,5 g (10 mmól) nátrium-jodidot és 1,2 g (7,5 mmól) 1-klóretilizopropil-karbonátot adunk. Az elegyet nitrogén légkör alatt 2 órán át keverjük, majd 9%-os NaHCO₃-oldat és éter keverékébe öntjük. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, nátriumtioszulfátoldattal, majd konyhasó-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban 20 °C-on ledesztillálva nyers 1-jódetil-izopropil-karbonátot kapunk színtelen olaj alakjában, amelyet mindjárt továbbreagáltatunk a B-lépésben.

B-lépés

Az A-lépés szerint kapott nyersterméket 18 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk, és az oldatot jeges hűtés mellett 1,3 g (3 mmól) kálium-cefetamet 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához adjuk. 75 perc elteltével a reakcióelegyet 9%-os NaHCO₃-oldat és etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, NaCO₃-, majd NaCl-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket 100 g kovagélen etil-acetáttal kromatografáljuk. 300 mg cím szerinti terméket kapunk.

’H-NMR (d₆-DMSO): 5=(ppm)

9,6 (2xd, CONH, J = 8 Hz)

7,23 (sz., s.NH₂)

6,78 és 6,83 (2xq, O-CH-O)

6,73 (2xs, tiazol-H)

5,77 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H)

5,13 (2xd, C-6-H)

3,85 (s, OCH₃)

3,4-3,68 (m, C-2-H)

2,03 (s, CH₃)

1,5 (d, J = 6 Hz, CO2-CH(CH₃)-OCO₂)

1,25 (d, (CH₃)₂-CH).

A 9. példa szerint az alábbi 4. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő. A 4. táblázatban szereplő vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ = CH₃ és R² = H.

4. táblázat

Példa	R³	Ho- zam	NMR (dfi-DMSO) δ - (ppm)
9	izo- pro- Pü	47%	lásd 9. példa
10	cik- lo- hexil	42%	9,6 (2xd, CONH, J » 8 Hz) 7,23 (sz., s, NHJ 6,78 és 6,83 (2xq, O-CH-O) 6,73 (2xs, tiazol-H) 5,77 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H) 5,13 (2xd, C-6-H) 4,58 és 4,4 (m, 1H, OCH) 3,85 (s, OCH₃) 3,38-3,68 (m, C-2-H) 2,03 (s, CH₂) 1,5 (d, J = 6 Hz, CO₂-CH-(CH₃)OCOj) 1,05-1,9 (m, 1OH, ciklohexil-H)
11	2- butil	46%	9,56 (2xd, CONH, J = 8 Hz) 7,20 (sz., s, NHJ 6,78 és 6,83 (2xq, O-CH-O) 6.73 (2xs, tiazol-H) 5.73 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H) 5,13 (2xd, C-6-H) 4,62 (m, 1H, OCH) 3,82 (s, OCH₃) 3,38-3,68 (m, C-2-H) 2,03 (s, CH₃) 1,5 (d, J = 6 Hz, CO₂-CH-(CH₃)OCO₂) 1,58,1,2,0,85 (m, 8H, -CHj- és CH₃)
12	1- met- oxi- 2- pro- pil	43%	9,6 (2xd, CONH. J = 8 Hz) 7,23 (sz., s, NHj) 6,78 és 6,83 (2xq, O-CH-O) 6,73 (2xs, tiazol-H) 5,77 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H) 5,15 (2xd, C-6-H) 4,82 (m, 1H, OCH) 3,85 (s, OCH₃) 3,4-3,68 (m, C-2-H) 3.4 (d, CH₂) 3,25 (s, 3H, OCH₃) 2,03 (s, CH₃) 1.5 (d, J = 6 Hz, CO₂-CH-(CH₃)OCO₂) 1,2 (m, 3H, CH₃)
13	pro- pil	47%	7,23 (sz., s.NHj) 6,78 és 6,83 (2xq, O-CH-O) 6,73 (2xs, tiazol-H) 5,7-5,8 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H) 5,1 (2xd, C-6-H) 4,09 (2xt, 2H, O-CH₂) 3,85 (s, OCH₃) 3,38-3,68 (m, C-2-H) 2,03 (s. CH₃) l,62(m, 2H,-CH₂-) 1,5 (d, J = 6 Hz, CO₂-CH(CH₃)OCO2) 0,89(t,-CH₃)

HU 205 936 Β

Példa	R³	Ho- zam	NMR (d₆-DMSO) δ - (ppm)
14	2- met- oxi- etil	39%	9,56 (2xd, CONH, J = 8 Hz) 7,23 (sz., s, NH₂) 6,78 és 6,83 (2xq, O-CH-O) 6,73 (2xs, tiazol-H) 5,77 (2xq, J - 5 Hz, C-7-H) 5,13 (2xd, C-6-H) 4.25 (m, 2H, OCH₂) 3,85 (s, OCH₃) 3,4-3,68 (m, C-2-H) 3,52 (m, 2H, O-CH₂) 3.25 (s, 3H, OCH₃) 2,03 (s, CH₃) 14 (d, J - 6 Hz, CO₂-CH-(CH₃)OCO₂)
15	cik- Io~ pen- til	42%	9,6 (2xd, CONH, J = 8 Hz) 7,23 (sz., s, NH₂) 6,78 és 6,83 (2xq, O-CH-O) 6,73 (2xs, tiazol-H) 5,77 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H) 5,13 (2xd, C-6-H) 3,85 (s, OCH₃) 3,4-3,68 (m, C-2-H) 2,03 (s, CH₃) 1,5 (d, J = 6 Hz, CO₂-CH-(CH₃)OCO₂)
16	tét- ra- hid- ro- pira- nil- me- tíl	31%	9,6 (2xd, CONH, J = 8 Hz) 7,23 (sz.,s, NH₂) 6,78 és 6,83 (2xq, O-CH-O) 6,73 (2xs, tiazol-H) 5,77 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H) 5,13 (2xd, C-6-H) 4,09 (m, 3H, O-CH₂ és 2-H) 3,85 (s, OCH₃) 3,4-3,68 (m, C-2-H) 2,03 (s, CH₃) 1,8 (m) 1,5 (d, J = 6 Hz, CO₂-CH-OCO₂)
17	(a) kép- letű	38%	9,6 (2xd, CONH, J = 8 Hz) 7,22 (sz., s, NH₂) 6,78 és 6,83 (2xq, O-CH-O) 6,73 (2xs, tiazol-H) 5,75 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H) 5,13 (2xd, C-6-H) 4.5 (m, 1H,2’-H) 3,85 (s, OCH₃) 3,4-3,68 (m, C-2-H) 2,03 (s, CH₃) 1.5 (d, J = 6 Hz, CO₂-CH-OCO2)
18	4- tet- ra- hid- ro- pira- nú	35%	9,6 (2xd, CONH, J = 8 Hz) 7,21 (sz.,s,NH₂) 6,79 és 6,88 (2xq, O-CH-O) 6,73 (2xs, tiazol-H) 5,76 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H) 5,13 (2xd,C-6-H) 4,8 (m, 1H,4’-H) 3,85 (s, OCH₃) 3,4-3,68 (m, C-2-H) 2,03(s, CH₃) 1,5 (d, J = 6 Hz, CO₂-CH-OCO₂)

Példa	R³	Ho- zam	NMR (d^-DMSO) δ - (ppm)
19	2- bu- til (R)	45%	9,55 (2xd, CONH, J = 8 Hz) 7,20 (sz., s, NH₂) 6,78 és 6,83 (2xq, O-CH-O) 6.73 (2xs, tiazol-H) 5.74 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H) 5,13 (2xd, C-6-H) 4,63 (m, 1H,OCH) 3,85 (s, OCH₃) 3,4-3,68 (m, C-2-H) 2,03 (s, CH₃) 1,51 (d, J - 6 Hz, CO2-CH-(CH₃>OCO₂) 1,2 (2xt, 3H, O-CH(CH₃)-CH₂0,83 (t, 3H, CH₃)
20	2- bu- til (S)	45	9,55 (2xd, CONH..J = 8 Hz) 7,20 (sz., s, NH₂) 6,78 és 6,83 (2xq, O-CH-O) 6.73 (2xs, tíazol-H) 5.74 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H) 5,13 (2xd, C-6-H) 4,63 (m, 1H.OCH) 3,85 (s, OCH₃) 3,4-3,68 (m, C-2-H) 2,03 (s, CH₃) 1,51 (d, J = 6 Hz, CO₂-CH-(CH₃)OCO₂) 1,2 (2xt, 3H, O-CH(CH₃)-CH₂-) 0,83 (2xt, 3H, CH₃)
21	3 o í — 9 * 1	38%	9,57 (2xd, CONH, J = 8 Hz) 7,20 (sz., s, NH₂) 6,78 és 6,83 (2xq, O-CH-O) 6.73 (2xs, tiazol-H) 5.74 (2xq, 1 - 5 Hz, C-7-H) 5,13 (2xd, C-6-H) 4,19 (m, 2H, CO₂CH₂) 3,85 (s, OCH₃) 3,4-3,68 (m, C-2-H) 3.4 (m, 2H, O-CH₂CH₃) 2,03 (s, CH₃) 1,84 (m, 2H, CH₂CH₂CH₃) 1.5 (d, J = 6 Hz, CO₂-CH-(CH₃)OCO₂) 1,1 (t, 3H, CH₃)
22	2- me- til- pro- pil	40%	9,57 (2xd, CONH, J = 8 Hz) 7,21 (sz., s, NH₂) 6,78 és 6,83 (2xq, O-CH-O) 6.73 (2xs, tiazol-H) 5.74 (2xq, J = 5 Hz, C-7-H) 5,13 (2xd, C-ó-H) 3,92 (s, OCH₃) 3,85 (s, OCH₃) 3,4-3,68 (m, C-2-H) 2,03 (s, CH₃) 1,9 (m, 1H,CH(CH₃)₂) 1,5 (d, J = 6 Hz, CO₂-CH-(CH₃)OCO₂) 0,89 (2xd, CH(CH₃)₂)

Claims

' SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű cefemkarbonsavészterek - az (I) általános képletben R¹ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent és R² jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport, de R¹ és R² között legalább egyik mindig hidrogénatomot jelent;

R³ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 2-7 szénatomos oxacikloalkilcsoporttal szubsztituálva lehet; R³ további jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 2-7 szénatomos oxacikloalkilcsoport azzal a megszorítással, hogy R’^-C©, R² = -OCH₃esetén R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, és az-OR* csoport szín-helyzetű - valamint fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben R² jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport, R⁴ jelentése hidrogénatom vagy aminovédőcsoport, R⁵ jelentése metilcsoport vagy könnyen lehasítható csoport és A jelentése kation azzal a megszorítással, hogy R⁴ jelentése csak akkor lehet hidrogénatom, ha R⁵ jelentése metilcsoport egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben R³ jelentése a fenti és X kilépő csoportot jelent - reagáltatunk és a kapott (IV) általános képletű észterről az esetleg jelenlévő R⁴ védőcsoportot és R⁵könnyen lehasítható csoportot ismert módon lehasítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Eljárás antibiotikum hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű cefemkarbonsavésztert - az (I) általános képletben R¹, R² és R³ jelentése az I. igénypontban megadott vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésnél szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.