HU219637B - Triazolil-tio-metil-tio-cefalosporin-hidroklorid, kristályos hidrátja és eljárás ezek előállítására - Google Patents
Triazolil-tio-metil-tio-cefalosporin-hidroklorid, kristályos hidrátja és eljárás ezek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU219637B HU219637B HU9302194A HU9302194A HU219637B HU 219637 B HU219637 B HU 219637B HU 9302194 A HU9302194 A HU 9302194A HU 9302194 A HU9302194 A HU 9302194A HU 219637 B HU219637 B HU 219637B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrochloride
- crystalline hydrate
- water
- crystalline
- hydrochloric acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 129
- -1 2-amino-4-thiazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 29
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 6
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004434 industrial solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- SHWXDEZMFCXAKD-UHFFFAOYSA-N s-(2h-triazol-4-ylsulfanylmethyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCSC1=CNN=N1 SHWXDEZMFCXAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány 7?-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-il)-tio-metil-tio-3-- cefem-4-karbonsav-hidrokloridra és annak kristályos hidrátjára vonatkozik, amelyekpotenciális antibiotikus aktivitással és alacsony toxicitássalrendelkeznek és farmakológiailag stabilak, ígyantibiotikumkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. A kristályoshidrátot úgy állítják elő, hogy 7?-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2--hidroxi-imino-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-il)-tio-metil-tio-3-cefem-4-karbonsavat vizes sósavoldatból kristályosítanak. ŕ
Description
A találmány új triazolil-tio-metil-tio-cefalosporinsószármazékokra vonatkozik, amelyek antibiotikumkészitmények hatóanyagaként alkalmazhatók. Közelebbről a találmány 7p-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-4-il)-tio-metil-tio-3-cefem-4-karbonsav-hidrokloridra és kristályos hidrátjaira vonatkozik, amely potenciálisan antibiotikus aktivitással és alacsony toxicitással rendelkezik és farmakológiailag stabil. A találmány tárgykörébe tartoznak tehát az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények is.
Ismeretesek orálisan hatékony cefalosporinszármazékok, amelyekben a cefemmag 3-helyzetében lévő tio-alkil-tio-oldallánc heterociklusos csoporttal van helyettesítve (07/729 413 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés; 467 647-A2 számon közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés). Ezen antibiotikus hatású vegyületek között egy 1,2,3-triazolilcsoporttal helyettesített tio-alkil-tio-oldalláncot tartalmazó vegyület, nevezetesen a 7P-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-4il)-tio-metil-tio-3-cefem-4-karbonsav (a továbbiakban S-1090), halványsárga, por formájú termék, jelentős antibakteriális aktivitással rendelkezett és ígéretesnek tűnt, mint antibiotikumkészítmények hatóanyaga. Az S-1090 jelű vegyületet az I képlet szemlélteti. E vegyület azonban nem volt elég stabil ahhoz, hogy gyógyszerkészítményekké alakítható legyen. A vegyület instabilitása a következő tulajdonságoknak volt tulajdonítható:
a) A vegyület higroszkopikus tulajdonságai következtében rendszerint tartalmaz vizet. Probléma, hogy a feldolgozási eljárás, például porítás, formálás stb. során a víztartalom változik, ami az S-1090 jelű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények hatóanyag-tartalmának változását okozza. Ez minőség-ellenőrzési problémákat okozhat, és a terméket a minőség egyenletessége, a hatóanyag-tartalom és a termék kezelhetősége szempontjából megbízhatatlanná teszi.
b) A szokásos módszerrel gyártott S-1090 jelű vegyület amorf por és nem elég vízoldható ahhoz, hogy vízből átkristályosítható legyen, ami bonyolulttá teszi, hogy az amorf por formájú S-1090 jelű vegyületből a szennyezéseket eltávolítsuk.
c) Még a szárított S-1090 jelű vegyület is tartalmaz oldószermaradékot, amelyet nem lehet farmakológiailag elfogadható mértékig eltávolítani.
Kutatásokat folytattunk az S-1090 jelű vegyület klinikailag előnyös származékainak előállítására, amelyek farmakológiailag stabilak, és csak csekély mennyiségű szennyező oldószert tartalmaznak, és úgy találtuk, hogy az S-1090 jelű vegyület hidrokloridja és annak kristályos hidrátja a kívánt tulajdonságokkal, így alacsony toxicitással magas vízoldhatósággal, farmakológiái stabilitással és potenciális antibakteriális aktivitással rendelkezik.
A találmány tehát S-1090 jelű vegyület hidrokloridjára és annak kristályos hidrátjára vonatkozik. Az utóbbi vegyület az I. táblázatban és az 1. ábrán bemutatott röntgendiffrakciós mintával rendelkezik, és a 2. ábrán bemutatott differenciációs letapogató kalorimetriás görbét mutatja.
I. táblázat
| 2Θ | Intenzitás | 2Θ | Intenzitás | 2Θ | Intenzitás | 2Θ | Intenzitás |
| 6,24 | 164 | 22,04 | 84 | 30,30 | 269 | 38,44 | 150 |
| 10,50 | 117 | 22,54 | 57 | 30,50 | 405 | 39,20 | 133 |
| 10,94 | 1549 | 23,16 | 1461 | 30,74 | 271 | 39,96 | 214 |
| 12,22 | 997 | 23,74 | 379 | 31,04 | 74 | 43,06 | 222 |
| 12,54 | 687 | 24,32 | 432 | 31,80 | 317 | 44,24 | 104 |
| 14,10 | 1057 | 24,54 | 504 | 31,92 | 347 | 45,02 | 81 |
| 16,38 | 209 | 25,30 | 259 | 32,56 | 58 | 45,38 | 68 |
| 17,90 | 155 | 25,94 | 521 | 32,98 | 105 | 45,68 | 94 |
| 18,74 | 381 | 26,14 | 947 | 33,36 | 458 | 47,20 | 63 |
| 18,94 | 462 | 26,44 | 422 | 33,76 | 231 | 48,18 | 65 |
| 20,04 | 160 | 27,46 | 362 | 34,44 | 99 | 55,54 | 67 |
| 20,74 | 217 | 28,02 | 204 | 35,52 | 119 | ||
| 21,12 | 2052 | 28,20 | 253 | 35,80 | 188 | ||
| 21,36 | 478 | 29,08 | 179 | 37,38 | 187 | ||
| 21,68 | 315 | 29,50 | 104 | 37,70 | 127 |
Mérési körülmények: rézcső; 40 kV feszültség; 20 mA áramerősség, 0,02° mérési szög.
A röntgendiffrakciós adatokban a 2Θ érték a kristályrács szerkezetétől függően változik, a csúcsintenzitás a kristály fejlesztésének irányától és a kristályosítás sebességétől függően változik. A technika állása szerint ismeretes, hogy az intenzitás önmagában való változása nem jelenti a kristályrács szerkezetének változását.
A találmány szerinti, S-1090 jelű vegyület hidro60 kloridjának kristályos hidrátja stabilan megtartja a kap2
HU 219 637 Β csolódó vizet, víztartalma 1-2 hidrát a szárítási körülmények széles határok között történő változása mellett, amint a későbbiekben ismertetett kísérletek kapcsán bemutatjuk. Rendszerint 1,1-1,3 hidrátszámnak megfelelő víztartalommal stabil marad kristályos hidrát formájában. Bár a kapcsolódó víz elvonható, és kis nedvességtartalom és/vagy magas hőmérséklet mellett szárítva vízmentes kristályos formává alakítható, a kapott vízmentes kristályok nedves környezetbe helyezve gyorsan abszorbeálnak vizet, amíg 1,2-1,3 hidrátszámnak megfelelő vagy bizonyos körülmények között 1,8 hidrátszámnak megfelelő víztartalmú stabil hidráttá nem alakulnak. A vízfelvétel a szabad levegőn ugyanígy végbemegy.
A mellékelt 1. ábra az S-1090 jelű vegyület hidrokloridja kristályos hidrátjának röntgendiffrakciós görbéjét mutatja, ahol az ordinátán az intenzitást és az X-tengelyen a 2Θ értékeket ábrázoltuk. A mérési körülmények a következők: rézcső; 40 kV feszültség; 20 mA áramerősség; 0,02° mérési szög.
A 2. ábra az S-1090 jelű vegyület hidrokloridja kristályos hidrátjának differenciációs letapogató kalorimetriás görbéjét mutatja, ahol az ordinátán a hőáramot mW értékekben és az X tengelyen a hőmérsékletet ábrázoltuk. Amint a 2. ábrán látható, körülbelül 70-120 °C-nál hőabszorpció következik be, amelynek a maximuma körülbelül 105 °C-nál van, ez valószínűleg a találmány szerinti kristályos hidráiban lévő víz párolgáshőjének köszönhető.
A találmány szerinti, S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja klinikailag különösen jól használható, mivel csak farmakológiailag elfogadható mennyiségű oldószert tartalmaz, alacsony a toxicitása és stabil a minősége.
Az S-1090 jelű vegyület hidrokloridja és annak kristályos hidrátja például a következő - nem korlátozó jelleggel megadott - módon állítható elő.
A kiindulási anyagként alkalmazott 7β-[(Ζ)-2-(2amino-4-tiazolil)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(l,2,3triazol-4-il)-tio-metil-tio-3-cefem-4-karbonsav ismert, a cefalosporinkémiában alkalmazott módszerekkel volt előállítható, így például a 07/729 413 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett módon az S-1090 jelű vegyület nátriumsójának semlegesítésével.
Az S-1090 jelű vegyület hidrokloridja ismert módon, az S-1090 jelű vegyület sósavval történő reagáltatásával állítható elő. Az S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja a találmány értelmében úgy állítható elő, hogy az S-1090 jelű vegyületet sósavval megsavanyított vizes oldatából kristályosítjuk.
Bármely alkalmas ismert módszerrel előállított S-1090 jelű vegyületet előnyösen egy vagy több ekvivalens vagy még előnyösebben a pH=0,1 és 5 érték közé való állításához szükséges mennyiségű sósavval kezeljük 0 °C és 50 °C közötti, előnyösen 5 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten körülbelül 1-60 percig, előnyösen körülbelül 10-30 percig, így az S-1090 jelű vegyület hidrokloridját kapjuk.
Az S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja úgy állítható elő, hogy az S-1090 jelű vegyületet olyan vizes oldatból vagy szuszpenzióból kristályosítjuk, amelyet sósavval savanyítunk meg, előnyösen úgy járunk el, hogy a kristályosítást nyers S—1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályaival oltjuk be. A kristályosítást előnyösen valamivel magasabb koncentrációjú sósav jelenlétében végezhetjük. Pontosabban az oldat vagy szuszpenzió pH-ja előnyösen körülbelül -1 és körülbelül 5 közötti, előnyösebben körülbelül 0 és körülbelül 3 közötti. A kristályosítást végezhetjük vízből, mint egyedüli oldószerből, bizonyos esetekben azonban előnyös lehet víz és egy vagy több más szerves oldószer elegyének alkalmazása. Az eljárásban bármely tipikus ipari oldószert, például rövid szénláncú alkoholokat, ketonokat, nitrileket, észtereket stb. alkalmazhatunk.
A kristályosítást általában körülbelül 0 °C és körülbelül 90 °C közötti, előnyösen körülbelül 30 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ilyen körülmények között a kristályos termék körülbelül 10 perc és körülbelül 20 óra közötti időtartam, előnyösen körülbelül 1-6 óra alatt kicsapódik, a kicsapódáshoz szükséges idő az oldószerelegy komponenseitől függ.
Az S-1090 jelű vegyület kapott hidrokloridja vagy annak kristályos hidrátja szokásos körülmények között szárítható, így szobahőmérsékleten vagy annál magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten; atmoszferikus vagy annál magasabb vagy alacsonyabb nyomáson; áramoltatott levegővel, amely adott esetben melegíthető; szárítószerrel a nedvesség eltávolítására és/vagy fluidizált szárítással. Kristályos hidráttermék előállítása esetén a szárítás körülményeit úgy kell megválasztani, hogy a termék ne veszítsen vízmolekulát. Amint már említettük, a vízmentes S-1090 jelű vegyület hidrokloridja víz újraabszorbeáltatásával kristályos hidráttá alakítható úgy, hogy a vegyületet alkalmas, emelt nedvességtartalmú körülmények közé helyezzük, így például körülbelül 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten körülbelül 50% és 90% közötti nedvességtartalmú levegőben tartjuk elegendő ideig ahhoz, hogy a vizet újraabszorbeálja.
Az S-1090 jelű vegyület kapott hidrokloridja vagy annak kristályos hidrátja a kapcsolódó vizet változó körülmények között megtartja, amint azt a későbbiekben megadott II. táblázatban bemutatjuk, ami arra utal, hogy a találmány szerinti S-1090 jelű vegyület ezen származékai elég stabilak ahhoz, hogy farmakológiai készítményekké legyenek alakíthatók, és a végtermék minősége megbízható legyen.
Az S-1090 jelű vegyület hidrokloridja, illetve annak kristályos hidrátja adagolás után in vivő ugyanolyan aktív formává alakul, mint az eredeti S-1090 jelű vegyület és potenciális antibakteriális aktivitást fejt ki, amint azt a 0ΊΓΓ29 413 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett kísérleti eredmények mutatják. így az S-1090 jelű vegyülettel végzett in vitro tesztek azt mutatták, hogy a vegyület hatásos Gram-pozitív baktériumokra, például Staphylococcus aureusra és Streptococcus pyogenesre, valamint Gramnegatív baktériumokra, amelyek lehetnek például Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Pseudomonas
HU 219 637 Β aeruginosa, Proteus vulgáris, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Haemophilus influenzáé, Klebsiella pneumoniae és Morgania morganii. Az S-1090 jelű vegyület különösen hatékony Gram-negatív baktériumokra nézve, amint az Escherichia coli 7437 törzsön és Enterobacter cloacae SR233 törzsön végzett kiértékeléssel megállapítható.
Az adagolás után az S-1090 jelű vegyület in vivő abszorpcióját szintén kiértékelték egereknek orálisan adagolva és a vérben mért szintet vizsgálva. Az eredmények azt mutatták, hogy a vérben magas az S-1090 jelű vegyületek szintje orális adagolás után, ami kiváló abszorpciós sebességre utal.
Tehát a találmány szerinti, S-1090 jelű vegyület hidrokloridja és annak kristályos hidrátja potenciális antibakteriális aktivitással rendelkezik, és orális adagolásra alkalmazható.
A találmány továbbá olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként az S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának vagy e só kristályos hidrátjának hatékony mennyiségét tartalmazzák.
Orális adagoláshoz az S-1090 jelű vegyület hidrokloridja és ennek kristályos hidrátja a szokásos készítmények formájában állítható elő, így például kapszulák, tabletták, granulátumok, porok és szuszpenziók formájában, amelyek szokásos farmakológiailag elfogadható hordozókat, hígítóanyagokat és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. Parenterális adagoláshoz az S-1090 jelű vegyület hidrokloridja és ennek kristályos hidrátja például szubkután, intramuszkuláris, intravénás, illetve intraperitoneális úton injektálható oldatok vagy szuszpenziók formájában készíthető el. A találmány szerinti vegyület továbbá kenőcs, kúp, bedörzsölőszer stb. formájában is elkészíthető. Az S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának vagy e só kristályos hidrátjának szokásos napi dózisa körülbelül 10 mg és körülbelül 4000 mg, előnyösen körülbelül 100 mg és körülbelül 2000 mg között változhat orális adagolás esetén, míg parenterális adagolás esetén körülbelül 10 mg és körülbelül 4000 mg, előnyösen körülbelül 50 mg és körülbelül 2000 mg között.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül.
A következő példákban ismertetett módon előállított, S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja a kristályszerkezet azonossága következtében azonos röntgendiffrakciós mintát és differenciációs letapogató kalorimetriás görbét mutatott, amelyeket az 1. és 2. ábrán ábrázoltunk.
I. készítmény
7$-[(Z)-2-(2-t-Butoxi-karbonil-amino-4-tiazolil)-2tritil-oxi-imino-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-il)-tiometil-tio-3-cefem-4-karboxilát-difenil-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a 07/729 413 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés szerinti módon állítottuk elő.
II, 50 g (61 mmol) 4-acetil-tio-metil-tio-l,2,3-triazol 300 ml dimetil-formamiddal készült oldatához -60 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 94 ml 1,28 M metanolos nátrium-metoxidoldatot. Az elegyet 20 percig keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 7 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 48,55 g (50 mmol) 7P-[(Z)-2-(2-t-butoxi-karbonilamino-4-tiazolil)-2-tritil-oxi-imino-acetamido]-3-metánszulfonil-oxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 190 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. 50 perc múlva a reakcióelegyet 10 ml ecetsavval és 2 liter vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sós vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot toluolból kristályosítjuk és etil-acetát és toluol elegyéből átkristályosítjuk, így 29,14 g (57%) 7p-[(Z)-2-(2-t-butoxikarbonil-amino-4-tiazolil)-2-tritil-oxi-imino-acetamido]3-(l,2,3-triazol-4-il)-tio-metil-tio-3-cefem-4-karboxilát-difenil-metil-észtert kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 190-200 °C (bomlik).
NMR-spektrum δ (CDC13-CD3OD) ppm: 1,53 (s, 9H), 3,45, 3,63 (ABq, J=17,2 Hz, 2H), 4,12, 4,15 (ABq, J=14,2 Hz, 2H), 5,08 (d, J=5 Hz, 1H), 5,88 (d, J=5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 25H), 7,60 (s, 1H).
IR-spektrum v (KBr) cm1 II,: 3390, 3210, 1800, 1725,1688,1555,1495,1449,1375,1275,1245,1225, 1155.
1. példa
S-1090jelű vegyület hidrokloridja
1. S-1090 jelű vegyület hidrokloridja
26,0 g 7p-[(Z)-2-(2-t-butoxi-karbonil-amino-4-tiazolil)-2-tritil-oxi-imino-acetamido]-3-( 1,2,3-triazol-4il)-tio-metil-tio-3-cefem-4-karboxilát-difenil-metil-észtert 270 ml diklór-metán és 51 ml anizol elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 0-5 °C-on cseppenként hozzáadjuk 17,0 g alumínium-klorid 60 ml anizollal készült oldatát, és az elegyet 1 óra és 50 percig keverjük. A kapott S-1090 jelű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet keverés közben 0-15 °C-on hozzáöntjük 220 ml metanol, 114 ml víz és 29,8 g 36%-os sósav elegyéhez. A kapott S-1090 jelű vegyület hidrokloridját tartalmazó vizes fázist elválasztjuk és kétszer mossuk 100 ml diklór-metánnal. Az oldatot beoltjuk 30 mg nyers S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályaival, 1,5 óra hosszat 20-28 °C-on keverjük, majd csökkentett nyomáson körülbelül 150 ml-re bepároljuk. A kapott kristályos csapadékot összegyűjtjük és 260 ml vízzel mossuk, így 24,5 g S-1090 jelű vegyület hidrokloridját kapjuk.
2. S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának hidrátja
Az 1. lépésben kapott S-1090 jelű vegyület hidrokloridját 228 ml vízben szuszpendáljuk, amelyhez cseppenként 46 g 4%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott oldatot 1,5 g aktív szénnel kezeljük. Az elegyet leszűrjük, és a csapadékot 20 ml vízzel mossuk. Az S-1090 jelű vegyület nátriumsóját tartalmazó szűrletet és mosófolyadékot egyesítjük, és a pH-t 2 értékre állítjuk keverés közben 5-10 °C hőmérsékleten cseppenként adagolt 4 M sósavval. A savas oldatot 50 mg kristállyal beoltjuk, és az elegy pH-ját 1 értékre állítjuk
HU 219 637 Β óra hosszat adagolt 4 M sósavval (az adagolt 4 M sósav összes mennyisége 63 g). Az elegyet 16 óra hosszat 60 °C-on keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük, ekkor kristályos termék csapódik ki, amelyet leszűrünk, 160 ml vízzel mossuk és szárítjuk, így 11,0 g S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának hidrátját kapjuk halványbama por formájában, olvadáspont: 177,6-181,0 °C (bomlik). A szárítást egy fluidizációs szárítóberendezésben (305p FBD 68 L) 2 óra hosszat végezzük a következő körülmények között: 20 °C léghőmérséklet; 1200 cm3/perc levegőáramlási sebesség.
2. példa
S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja
Az 1. példa első része szerint előállított S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának 10,7 g-ját feloldjuk 128 ml víz és 20 ml víz 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében, és a kapott oldat pH-ját sósavval 4 értékre állítjuk. Az oldat pH-ját ezután 0,5 értékre állítjuk 1 óra alatt adagolt 5%-os sósavval. Az elegyet 1-5 óra hosszat 40 °C-on keverjük, majd 5-10 °C-ra lehűtjük, ekkor kristályos termék csapódik ki. A kristályokat leszűrjük, 70 ml vízzel mossuk és szárítjuk, így 5,0 g S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátját kapjuk fehér, kristályos por formájában. A szárítást 5 óra hosszat végezzük az 1. példa szerinti módon a következő körülmények között: 30 °C levegő-hőmérséklet és 400 cmVperc levegőáramlási sebesség.
3. példa
S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja
Az 1. példa első része szerint előállított S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának 51 g-ját feloldjuk 200 ml víz és 72 ml 1 M vizes nátrium-hidroxidoldat elegyében, jéghűtés közben, így vizes oldatot kapunk, amelynek pH-ja 6,2. Az oldatot aktív szénnel kezeljük, a csapadékot leszűrjük és 200 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és 400 ml 6 M sósavat és 50 mg oltókristályt adunk hozzá. Az oldatot 40 °C-on keverjük, így kristályos csapadékot kapunk. A kristályokat leszűijük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 16,7 g terméket kapunk fehér, kristályos por formájában. A szárítást 1 óra hosszat végezzük az 1. példa szerinti módon a következő körülmények között: 40 °C levegő-hőmérséklet és 1200 cm’/perc levegőáramlási sebesség.
4. példa
S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja
Az 1. példa első része szerint előállított S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának 25,8 g-ját feloldjuk 190 ml víz és 46 g 4%-os vizes nátrium-hidroxidoldat elegyében. Az oldat pH-ját 3,1 g 20%-os sósavval 4 értékre állítjuk, majd keverés közben 40 perc alatt 40 °C-on beleöntjük 148 ml 36%-os sósav és 128 ml víz elegyébe, miközben az öntés kezdetétől számított 10. percben oltókristályokat adagolunk. A kapott csapadékot leszűijük, 130 ml vízzel mossuk és megszárítjuk, így 11,0 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 178,1-181,2 °C (bomlik).
5. példa
S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja
Az 1. példa második része szerint előállított S-1090 jelű vegyület nátriumsójának 28,7 g-ját feloldjuk 296 ml vízben. Az oldat pH-ját keverés közben 5-10 °C-on cseppenként adagolt 4 M sósavval 5 értékre állítjuk. A kapott oldatot keverés közben 15 °C-on egyszerre beleöntjük 164 g 36%-os sósav és 284 ml víz elegyébe. A kapott oldathoz 50 mg oltókristályt adunk, és a kivált csapadékot leszűrjük, 145 ml vízzel mossuk és megszárítjuk, így 12,2 g cím szerinti terméket kapunk fehér, kristályos por formájában.
6. példa
S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja
Az 1. példa második része szerint előállított S-1090 jelű vegyület nátriumsójának 15,2 g-ját feloldjuk 157 ml vízben. Az oldathoz a 2 pH-érték eléréséig 36%-os sósavat adagolunk. A kapott oldatot jeges hűtés közben 4 perc alatt hozzáöntjük 187 g 36%-os sósav és 50 ml víz elegyéhez. Az oldatot jeges hűtés közben 1 óra hosszat állni hagyjuk, a kivált kristályos csapadékot leszűrjük, 75 ml vízzel mossuk és megszárítjuk, így 6,6 g cím szerinti terméket kapunk fehér, kristályos por formájában.
7. példa
S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja
Az 1. példa első része szerinti módon előállított S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának 5 g-ját feloldjuk 20 ml metanol, 4 ml víz és 0,3 ml 6 M sósav elegyében. Az oldatot 10 mg oltókristállyal beoltjuk és csökkentett nyomáson 32 g tömegig bepároljuk. A kapott kristályos terméket leszűijük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 3,0 g cím szerinti terméket kapunk fehér, kristályos por formájában.
8. példa
S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja
Az 1. példa első része szerinti módon előállított S—1090 jelű vegyület hidrokloridjának 5 g-ját feloldjuk 15 ml metanolban. Az oldatot 40 °C-on cseppenként hozzáadjuk 100 ml 1 M sósavhoz. A kapott kristályos csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 4,6 g cím szerinti terméket kapunk fehér, kristályos por formájában.
9. példa
S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja
Az 1. példa első része szerinti módon előállított S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának 8 g-ját felold5
HU 219 637 Β juk 130 ml etanol, 50 ml víz és 4 ml 6 M sósav elegyében. Az oldathoz 10 mg oltókristályt adunk és csökkentett nyomáson 105 g tömegig bepároljuk. A kristályos csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 5,9 g cím szerinti terméket kapunk fehér, kristályos por formájában.
10. példa
S—1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja
Az 1. példa első része szerinti módon előállított S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának 5 g-ját feloldjuk 100 ml etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében. Az oldatot 40 °C-on cseppenként hozzáadjuk 100 ml 1 M sósavhoz. A kapott kristályos csapadékot leszűqük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 4,5 g cím szerinti terméket kapunk fehér, kristályos por formájában.
11. példa
S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja
Az 1. példa első része szerinti módon előállított S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának 5 g-ját feloldjuk 20 ml metanol és 0,2 ml 6 M sósav elegyében. Az oldatot csökkentett nyomáson 10,5 g tömegig bepároljuk. A maradékhoz 5 ml etanolt és 10 mg oltókristályt adunk. A kivált kristályos csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 2,5 g cím szerinti terméket kapunk fehér, kristályos por formájában.
12. példa
S—1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja
Az 1. példa első része szerinti módon előállított S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának 5 g-ját feloldjuk 30 ml metanol, 30 ml izopropanol és 0,5 ml 6 M sósav elegyében. Az oldathoz 10 mg oltókristályt adunk, és a kapott kristályos csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 1,9 g cím szerinti terméket kapunk fehér, kristályos por formájában.
13. példa
S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja
Az 1. példa első része szerinti módon előállított S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának 5 g-ját feloldjuk 160 ml aceton, 36 ml víz és 10 ml 3 M sósav elegyében. Az oldathoz 10 mg oltókristályt adunk és csökkentett nyomáson 85 g tömegig bepároljuk. A kapott kristályos csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 0,9 g cím szerinti terméket kapunk fehér, kristályos por formájában.
14. példa
S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja
Az 1. példa első része szerinti módon előállított S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának 5 g-ját feloldjuk 20 ml metanol, 80 ml metil-etil-keton és 2 ml 6 M sósav elegyében. Az oldathoz 10 mg oltókristályt adunk és csökkentett nyomáson 62 g tömegig bepároljuk. A maradékhoz 4 ml metanolt és 10 mg oltókristályt adunk. A kapott kristályos csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 4,4 g cím szerinti terméket kapunk fehér, kristályos por formájában.
15. példa
S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja
Az 1. példa első része szerinti módon előállított S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának 5 g-ját feloldjuk 20 ml metanol, 30 ml acetonitril és 0,5 ml 6 M sósav elegyében. Az oldathoz 10 mg oltókristályt adunk és csökkentett nyomáson 40 g tömegig bepároljuk. A kapott kristályos csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 2,0 g cím szerinti terméket kapunk fehér, kristályos por formájában.
16. példa
S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja
Az 1. példa első része szerinti módon előállított S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának 5 g-ját feloldjuk 20 ml metanol, 20 ml etil-acetát és 0,5 ml 6 M sósav elegyében. Az elegyhez hozzáadunk 10 mg oltókristályt és csökkentett nyomáson 30 g tömegig bepároljuk. A kapott kristályos csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 3,5 g cím szerinti terméket kapunk fehér, kristályos por formájában.
1. kísérlet
S-1090jelű vegyület hidrokloridjának és e só kristályos hidrátjának stabilitása
Az előbbi példák szerinti módon előállított S-1090 jelű vegyület hidrokloridja és annak kristályos hidrátja stabilitását egy gyorsított stabilitási teszttel vizsgáltuk a megadott körülmények között, azaz emelt hőmérsékleten, légnedvességnél és fényen. így az S-1090 jelű szabad amint, az S-1090 jelű vegyület hidrokloridját és az S-1090 jelű vegyület hidrokloridja kristályos hidrátját a II. táblázatban a megadott körülmények közé helyeztük, és a titerben és színben bekövetkezett változást mértük a vizsgálat kezdetétől számított fél és egy hónappal. Az eredményeket a II. táblázatban foglaltuk össze, ahol a vizsgálat kezdetétől számított fél és egy hónap után megmaradt titer mértékét %bán adtuk meg.
Amint a II. táblázatból látható, az S-1090 jelű vegyület hidrokloridja és annak kristályos hidrátja az S-1090 jelű szabad aminnal összehasonlítva jobb stabilitást mutat a megmaradt titer százalékára és elszíneződésére nézve, ami arra utal, hogy a találmány szerinti, S-1090 jelű vegyület származékai farmakológiailag stabil minőséget mutatnak, csak csekély mennyiségű szennyező oldószert tartalmaznak, és klinikailag hatékony készítmények előállítására használhatók. Ezek az előnyös jellemzők a gyógyászat terén nagyon fontosak, mivel a gyógyszerek szennyező anyagokat nem tartalmazhatnak.
HU 219 637 Β
II. táblázat
Gyorsított teszttel mért stabilitás
| Minta | Idő (hónap) | 50 °C (lezárva) | 40 °C (légnedvesség, 75%) | Fényerő (10 000 lux) |
| S-1090 szabad amin | 0,5 | 81,91, ft | 78,75, ft | 87,83,lb |
| 1,0 | 67,62, ft | 64,25, ft | 79,98, lb | |
| Hidrokloridpor | 0,5 | 83,22, lb | 95,23, ft | 87,64, ft |
| 1,0 | 82,48, lb | 89,96, ft | 84,44, ft | |
| Kristályos hidrát | 0,5 | 100,00, wt | 100,00, wt | 97,53, py |
| 1,0 | 99,96, wt | 98,38, wt | 95,51, py |
Rövidítések: ft=hússzín, lb=világosbama, py=halványsárga, wt=fehér
Gyógyszerkészítmények 1. Granulátum
S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának
4-karbonsav-hidroklorid kristályos hidrátja, amelynek röntgendiffrakciós jellemzői a következők:
kristályos hidrátja 100 mg laktóz 600 mg kukoricakeményítő 290 mg hidroxi-propil-cellulóz 10 mg.
A fenti anyagokat szokásos módon, nedves módszerrel granuláljuk és 1 g-onként csomagoljuk. A készítményt naponta háromszor adagoljuk érzékeny baktériumokkal fertőzött betegnek.
2. Tabletta
S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának
| kristályos hidrátja | 200 mg |
| laktóz | 65 mg |
| kukoricakeményítő | 32 mg |
| hidroxi-propil-cellulóz | 2 mg |
| magnézium-sztearát | 1 mg. |
| A fenti anyagokat szokásosan, nedes módszerrel gra- |
nuláljuk, és tablettázógéppel 7,5 mm átmérőjű tablettává sajtoljuk, és naponta kétszer adagoljuk érzékeny baktériumok által okozott fertőzésben szenvedő betegnek. 3. Kemény kapszula
S-1090 jelű vegyület hidrokloridjának kristályos hidrátja 50 mg kukoricakeményítő 47 mg magnézium-sztearát 1,5 mg talkumpor 1,5 mg.
A fenti anyagokat szokásosan, nedves módszerrel granuláljuk és 4-es méretű keményzselatin kapszulákba töltjük, és naponta háromszor adagoljuk érzékeny baktériumok által okozott fertőzésben szenvedő betegnek.
1. táblázat
| 2Θ | 2Θ | 2Θ | 2Θ |
| 6,24 | 22,04 | 30,30 | 38,44 |
| 10,50 | 22,54 | 30,50 | 39,20 |
| 10,94 | 23,16 | 30,74 | 39,96 |
| 12,22 | 23,74 | 31,04 | 43,06 |
| 12,54 | 24,32 | 31,80 | 44,24 |
| 14,10 | 24,54 | 31,92 | 45,02 |
| 16,38 | 25,30 | 32,56 | 45,38 |
| 17,90 | 25,94 | 32,98 | 45,68 |
| 18,74 | 26,14 | 33,36 | 47,20 |
| 18,94 | 26,44 | 33,76 | 48,18 |
| 20,04 | 27,46 | 34,44 | 55,54 |
| 20,74 | 28,02 | 35,52 | |
| 21,12 | 28,20 | 35,80 | |
| 21,36 | 29,08 | 37,38 | |
| 21,68 | 29,50 | 37,70 |
A következő mérési körülmények között: rézcső; 40 kV feszültség; 20 mA áramerősség, 0,02° mintavevőszög.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. 7p-[(Z)-2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-hidroxi-iminoacetamido]-3-(l,2,3-triazol-4-il)-tio-metil-tio-3-cefem4-karbonsav-hidroklorid.
- 2. 7p-[(Z)-2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-hidroxi-iminoacetamido]-3-(l,2,3-triazol-4-il)-tio-metil-tio-3-cefem- 60
- 3. A 2. igénypont szerinti hidrokloridsó kristályos hidrátja, azzal jellemezve, hogy mólonként 1-2 mól vizet tartalmaz.
- 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy 7P-[(Z)-2-(2-amino-4tiazolil)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(l,2,3-triazol4-il)-tio-metil-tio-3-cefem-4-karbonsavat sósavval reagáltatunk.
- 5. Eljárás a 2. igénypont szerinti kristályos hidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy 7p-[(Z)-2-(2-ami7HU 219 637 Β no-4-tiazolil)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-4-il)-tio-metil-tio-3-cefem-4-karbonsavat vizes sósavas oldatból kristályosítunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes sósavas oldat pH-ját -1 és 5 érték közé ál- 5 htjuk be.
- 7. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyag ként az 1. igénypont szerinti vegyületet vagy a 2 igénypont szerinti kristályos hidrátot tartalmazzák, z gyógyszergyártásban szokásos farmakológiailag elfő gadható vivóanyagok és adott esetben egyéb segéd anyagok mellett.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20496592 | 1992-07-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302194D0 HU9302194D0 (en) | 1993-10-28 |
| HUT68602A HUT68602A (en) | 1995-06-28 |
| HU219637B true HU219637B (hu) | 2001-06-28 |
Family
ID=16499234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302194A HU219637B (hu) | 1992-07-31 | 1993-07-28 | Triazolil-tio-metil-tio-cefalosporin-hidroklorid, kristályos hidrátja és eljárás ezek előállítására |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5407929A (hu) |
| EP (1) | EP0581552B1 (hu) |
| KR (1) | KR100245938B1 (hu) |
| CN (1) | CN1037683C (hu) |
| AT (1) | ATE165360T1 (hu) |
| AU (1) | AU657866B2 (hu) |
| BR (1) | BR9303235A (hu) |
| CA (1) | CA2101502A1 (hu) |
| DE (1) | DE69318077T2 (hu) |
| ES (1) | ES2115725T3 (hu) |
| FI (1) | FI933391A (hu) |
| GR (1) | GR3026699T3 (hu) |
| HU (1) | HU219637B (hu) |
| IL (1) | IL106516A (hu) |
| MX (1) | MX9304611A (hu) |
| NO (1) | NO303734B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ248285A (hu) |
| PH (1) | PH30109A (hu) |
| PL (2) | PL172830B1 (hu) |
| RU (1) | RU2118959C1 (hu) |
| TW (1) | TW307769B (hu) |
| UA (1) | UA37181C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA935529B (hu) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU230382B1 (hu) * | 2001-02-24 | 2016-03-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xantinszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk gyógyszerként |
| AT413282B (de) * | 2002-02-01 | 2006-01-15 | Sandoz Ag | Kristalline salze der 7-(((5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) (fluoromethoxy-imino)acetyl)amino)-3- ((imino-1-piperazinylmethyl) |
| KR20030076759A (ko) * | 2002-03-21 | 2003-09-29 | 주식회사 엘지생명과학 | 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조 방법 |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US6727277B1 (en) | 2002-11-12 | 2004-04-27 | Kansas State University Research Foundation | Compounds affecting cholesterol absorption |
| EP3299359A1 (en) | 2003-02-12 | 2018-03-28 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Crystalline and amorphous forms of pitavastatin hemicalcium salt |
| AU2004224181B2 (en) | 2003-03-27 | 2011-06-02 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cephalosporin in crystalline form |
| US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| CA2810522A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Polymorphs |
| ES2733348T3 (es) * | 2007-08-17 | 2019-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| JP5906086B2 (ja) * | 2008-08-15 | 2016-04-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体 |
| CN102149407A (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| CA2745037C (en) | 2008-12-23 | 2020-06-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| AU2010323068B2 (en) | 2009-11-27 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
| MX366325B (es) | 2010-05-05 | 2019-07-05 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion. |
| KR20230051307A (ko) | 2010-06-24 | 2023-04-17 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| US8962636B2 (en) | 2011-07-15 | 2015-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| WO2015128453A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE65926B1 (en) * | 1990-07-19 | 1995-11-29 | Shionogi & Co | Thioalkylthio cephalosporin derivatives |
-
1993
- 1993-07-26 DE DE69318077T patent/DE69318077T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-26 ES ES93305864T patent/ES2115725T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-26 TW TW082105942A patent/TW307769B/zh active
- 1993-07-26 AT AT93305864T patent/ATE165360T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-26 EP EP93305864A patent/EP0581552B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-27 UA UA93003172A patent/UA37181C2/uk unknown
- 1993-07-27 US US08/097,205 patent/US5407929A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-28 IL IL106516A patent/IL106516A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-28 HU HU9302194A patent/HU219637B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-07-28 AU AU44227/93A patent/AU657866B2/en not_active Ceased
- 1993-07-28 CA CA002101502A patent/CA2101502A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-29 NZ NZ24828593A patent/NZ248285A/en unknown
- 1993-07-29 PL PL93317972A patent/PL172830B1/pl unknown
- 1993-07-29 PH PH46601A patent/PH30109A/en unknown
- 1993-07-29 PL PL93299870A patent/PL172835B1/pl unknown
- 1993-07-29 FI FI933391A patent/FI933391A/fi unknown
- 1993-07-30 BR BR9303235A patent/BR9303235A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-30 RU RU93047027/04A patent/RU2118959C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-07-30 MX MX9304611A patent/MX9304611A/es unknown
- 1993-07-30 KR KR1019930014742A patent/KR100245938B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-30 NO NO932745A patent/NO303734B1/no unknown
- 1993-07-30 ZA ZA935529A patent/ZA935529B/xx unknown
- 1993-07-31 CN CN93117437A patent/CN1037683C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-23 GR GR980400753T patent/GR3026699T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU219637B (hu) | Triazolil-tio-metil-tio-cefalosporin-hidroklorid, kristályos hidrátja és eljárás ezek előállítására | |
| US20060149056A1 (en) | Stable bioavailable crystalline form of cefdinir and a process for the preparation thereof | |
| DK172077B1 (da) | 6-Fluor-7-(4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)quinolin-3-carboxylsyre-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser | |
| FI65623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter | |
| WO2011136268A1 (ja) | 新規なセフェム誘導体 | |
| US4866055A (en) | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives | |
| HU194253B (en) | Process for preparing crystalline ceftazidime salts | |
| EP0547646B1 (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| AU2006300882B2 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| BG60439B2 (bg) | Твърда цефалоспоринова сол | |
| US4189479A (en) | Cephalosporin esters | |
| US4411897A (en) | Crystalline salts | |
| JPH0741484A (ja) | セフェム化合物及び抗菌剤 | |
| US5389625A (en) | Cephalosporin compounds | |
| HU207087B (en) | Process for producing crystalline acid addition salts of cefemcarboxylic acid | |
| KR100195882B1 (ko) | 신규한 세팔로스포린 결정 | |
| JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| HU181961B (en) | Process for producing new oxime derivatives of 3-thiadiazolythio-methyl-7-aminothiazolylacetamido-ceph-3-eme-4-carboxylic acids | |
| KR100696422B1 (ko) | 항생물질로서 사이클릭 아미노구아니딘 치환체를 가진세팔로스포린 | |
| HU182498B (en) | Process for producing 7-bracket-iminoacetamido-bracket closed-3-thiomethyl-ceph-3-eme-4-caraoxylic acid | |
| US5589593A (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| JP2000514832A (ja) | 抗菌性の置換７−アシルアミノ−３−（メチルヒドラゾノ）メチルセファロスポリンおよび中間体 | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| GB2091263A (en) | 7-((carboxy-methoximino)-lh-pyrazol-3-yl-acetyl))-amino-3-desacetoxy-3-(l-methyl-lh-tetrazol-5-yl-thio)cepha 10-sporanic acid | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |