HU205350B - Process for producing new tetrahydro benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing new tetrahydro benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU205350B HU205350B HU90636A HU63690A HU205350B HU 205350 B HU205350 B HU 205350B HU 90636 A HU90636 A HU 90636A HU 63690 A HU63690 A HU 63690A HU 205350 B HU205350 B HU 205350B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- group
- priority
- Prior art date
Links
- 0 CN(CC=C1)C=C1*(C(CC1)Cc2c1[n]cn2)=O Chemical compound CN(CC=C1)C=C1*(C(CC1)Cc2c1[n]cn2)=O 0.000 description 3
- FPNCCJTZBSDDDV-UHFFFAOYSA-N CC1NC2C=CC=CC2C1C(C(CC1)Cc2c1[nH]cn2)=O Chemical compound CC1NC2C=CC=CC2C1C(C(CC1)Cc2c1[nH]cn2)=O FPNCCJTZBSDDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 40 oldal (ezen belül 19 lap ábra)
HU 205350 Β
A találmány tárgya eljárás új tetrahidro-benzímidazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az 5-HT3-receptorok vonatkozásában antagonistaként ható vegyűletekként ismeretesek például a 2 125 398, 2 166 726, 2166 727 és 2126 728 számú nagybritanniai szabadalmi leírásokból aza-biciklo-származékok, és a 2 153 821 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból tetrahidro-karbazol-szánnazékok és a 200 444 számú európai szabadalmi leírásból aza-bicikloszármazékok.
Intenzív kutatómunkát folytattunk 5-HT3-receptorok ellen antagonista hatást mutató vegyületek kidolgozására, és felismertük, hogy az új (I) általános képletű tetrahidro-benzimidazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik igen erős antagonista aktivitásúak. Az © általános képletben
Hét jelentése 5- vagy 6-tagú, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely heteroatomként 1 vagy 2 nitrogénatomot, vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot és 1 kén- vagy oxigénatomot, vagy egyetlen kén-vagy oxigénatomot tartalmaz, adott esetben két szénatomján egy vagy kettő benzolgyűríível vagy egy ciklopentán- vagy ciklohexángyűrűvel kondenzálva van, továbbá adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve . lehet 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, fenil-(l-6 szénatomos)alkil-, naftil-(l-6 szénatomos)alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-hidroxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (3-7 szénatomos)cikloalkil-(I—6 szénatomos)alkil-,oxo- és/vagy halogénszubsztituenssel, vagy Hét jelentése indolizinilcsoport, és
X jelentése kémiai kötés, amely Hét valamelyik szén- vagy nitrogénatomjához kapcsolódik, vagy olyan iminocsoport, amely Hét valamelyik szénatomjához kapcsolódik.
A találmány szerinti © általános képletű vegyületek szerkezete teljesen eltérő a fentiekben említett ismert 5-HT3-receptor antagonisták szerkezetétől.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, Hét jelentésében a heterociklusos gyűrűkre specifikus példaként megemlíthetjük a pirrolidint, piperidint, piperazint, morfolint, pirrolt, furánt, tiofént, imidazolt, oxazolt, tiazolt, pirazolt, izoxazolt, izotiazolt, tiadiazolt, oxadiazolt, piridint, piridazint, pírimidint, pirazint, 4H-ciklopenta-tiazolt, indolt, izoindolt, 2,3-dihidro-indolt (indolint), izoindolint, hidroxi-indolt, indazolt, indolizint, benzotiofént, benzofuránt, benzotiazolt, benzimidazolt, benzoxazolt, 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofént, 2,3-dihidro-benzimidazol -2-ont, kinolint, izokinolint, 1,2,3,4-teírahidro-kinolint, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint, 1,4-benzoxazint, fenotiazint vagy karbazolt.
Ezek a heterociklusos csoportok tetszőleges helyzetben vagy helyzetekben 1-2 helyettesítőt hordozhatnak, mégpedig a korábban felsorolt helyettesítőket.
Az 1-6 szénatomot tartalmazó, alkilcsoportok alatt egyenes vagy elágazó láncú csoportokat értünk. Példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, izopropil-, izobutil-, terc-butil-, izopentil-, tercpentil-vagy az izohexilcsoportot.
A „2-6 szénatomos alkenilcsoport” kifejezés alatt például a vinil-, allil-, 1-propenil-, 2-butenil- vagy az izopropenilcsoportot értjük. A „2-6 szénatomos alkinilcsoport” kifejezés alatt például az etinil- vagy 2-propínilcsoportot értjük. A „(3-7 szénatomos)cikloalkil(1-6 szénatomos)alkilcsoport” kifejezés alatt például a ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, ciklohexil-etil- vagy a cikloheptil-metilcsoportot értjük. A „1-6 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés alatt például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-,pentoxi-, hexil-oxi-,izopropoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, izopentoxi-, terc-pentoxi-, izohexil-oxi- vagy 2-etil-butoxicsoportot értjük. Az „(1-6 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport” kifejezés alatt például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentoxikarbonil- vagy hexoxi-karbonilcsoportot értjük.
A „halogénatom” kifejezés alatt a klór-, bróm-, jódvagy fluoratomot értjük.
Az © általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknél Hét jelentése (IV) általános képletű csoport- ebben a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 26 szénatomos alkinil-, (3-7 szénatomos)cikloalkil-(l-6 szénatomos)alkil-, fenil-(l-6 szénatomos)alkil-vagy naftil-(l—6 szénatomos)alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(l-6 szénatomos)alkil- vagy naftil-(l-6szénatomos)alkilcsoport, és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport - és X jelentése kémiai kötés. Előnyösek továbbá azok az © általános képletű vegyületek, amelyeknél Hét jelentése nitrogéntartalmú heterociklusos csoport és X jelentése olyan egyszeres kémiai kötés, amely a nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódik.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az © általános képletű vegyületek sóit. Az ilyen sók közé tartoznak szervetlen bázisokkal, így például nátriumvagy káliumtartalmú bázisokkal képzett sók, szerves bázisokkal, így például etil-aminnal, propil-aminnal, dietil-aminnal, trietil-aminnal, morfolinnal, piperidinnel, N-etil-piperidinnel, dietanol-aminnal vagy ciklohexil-aminnal képzett sók, bázikus aminosavakkal, így például lizinnel vagy omitinnel képzett sók, ammóniumsők, ásványi savakkal, így például hidrogén-kloriddal, kénsavval, foszforsavval vagy hídrogén-bromiddal képzett sók, szerves savakkal, így például ecetsavval, oxálsavval, borostyánkősavval, citromsavval, maleinsavval, almasavval, fumársavval, dibenzoil-borkősavval, borkősavval vagy metán-szulfonsavval képzett sók és savas aminosavakkal, így például glutaminsavval vagy aszparginsavval képzett sók.
Bár a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az (I) általános képlettel azonosítottuk, a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük ezeknek a vegyületeknek a tautomerjeit, azaz az (le) általános képletű vegyületeket is.
HU 205 350 Β
Figyelembe véve, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak molekulájukban, a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az ezekhez az aszimmetrikus szénatomokhoz rendelhető összes izomert, azaz az optikailag aktív vegyületeket, racemátokat és diasztereomereket egyaránt.
A találmány szerinti vegyületeket a következőkben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
1. eljárás (amidálás)
Ezt az eljárást az A) reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban Hét jelentése a korábban megadott, míg X1 jelentése egy heterociklusos csoport nitrogénatomjához kapcsolódó egyszeres kémiai kötés vagy egy heterociklusos csoport szénatomjához kapcsolódó iminocsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek tehát úgy állíthatók elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet a (II) képletű
4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsavval vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk.
A reagáltatást végrehajthatjuk az amidkötés kialakítására jól ismert módszerek bármelyikével. A reagáltatáshoz alkalmazható oldószerek köre sem korlátozható, csupán példaképpen említhetjük meg a dioxánt, dietilétert, tetrahidrofuránt, kloroformot, etil-acetátot vagy a dimetil-formamidot.
A (III) általános képletű vegyületekkel való reagáltatáshoz a (II) képletű vegyületet felhasználhatjuk szabad savként vagy egy reakcióképes származéka, például egy savhalogenid, savanhidrid, savazid vagy peptidszintézis során szokásosan használt különböző reakcióképes észterek valamelyikének formájában. Ha szabad savként használjuk a (II) képletű vegyületet, akkor az amidkötés kialakítását bármely szokásosan alkalmazott kondenzálószer, így például N,Ndiciklohexil-karbodiimid segítségével hajthatjuk végre.
A (II) képletű vegyület reakcióképes származékának fajtájától függően egyes esetekben a reagáltatást előnyösen egy bázis, így egy szervetlen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, illetve egy szerves bázis, így például trietil-amin, diizopropil-etilamin, dimetil-anilin vagy piridin jelenlétében hajthatjuk végre.
A (III) általános képletű vegyületeket rendszerint önmagukban alkalmazhatjuk, vagy kívánt esetben előzetesen alkálifémsóikká alakíthatjuk át ezeket az anyagokat. A (III) általános képletű vegyületeket célszerűenen ekvimoláris mennyiségekben vagy fölöslegben alkalmazhatjuk a (II) képletű vegyületre vagy valamelyik reakcióképes származékára vonatkoztatva.
A reagáltatást végrehajthatjuk szobahőmérsékleten, hűtés közben vagy melegítés közben, az amidkötés kialakítására szolgáló reakció jellegétől függően, rendszerint azonban szobahőmérsékleten vagy hűtés közben dolgozunk.
2. eljárás
Ezt az eljárást a B) reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban Hét jelentése a korábban megadott, míg X2 jelentése a Hét által meghatározott heterociklusos gyűrű szénatomjához kapcsolódó egyszeres kémiai kötés.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ib) általános képletű vegyületek tehát úgy állíthatók elő, hogy valamely (Illa) általános képletű heterociklusos vegyületet a (Π) képletű karbonsavval vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk.
A reagáltatást végrehajthatjuk egy karbonsavból vagy az utóbbi reakcióképes származékából kiinduló ismert előállítási módszerek bármelyikével. Ha a (Π) képletű karbonsavat alkalmazzuk, akkor a (Illa) általános képletű vegyületekkel való reagáltatást mint dehidratálásos kondenzálási reakciót hajtjuk végre, kondenzálószerként például polifoszforsavat alkalmazva. A reagáltatást végrehajthatjuk oldószer nélkül vagy oldószer jelenlétében. A reagáltatáshoz használt oldószer jellege nem lényeges, mindaddig míg közömbös a reakciópartnerekkel szemben, rendszerint azonban a reakcióhőmérséklettől függően, megfelelő forráspontú oldószereket alkalmazunk. Az alkalmazható oldószerekre megemlíthetjük például a dekalint, tetralint vagy a dietilénglikol-metil-étert (diglyme). A reagáltatást szobahőmérsékleten vagy - előnyösen - melegítés közben hajthatjuk végre.
Ha a (II) képletű karbonsavat savhalogenid formájában használjuk, akkor a reakció Friedel-Crafts reakció, amelyet ismert módon hajthatunk végre egy Lewis-savat, így' például alumínium-kloridot, vas(III)-kloridot, ón(IV)-kloridot, bór-trifluoriddietil-éter komplexet vagy titán-tetrakloridot használva. Az alkalmazott Lewis-sav típusától függően megválasztva olyan oldószert hasznosítunk, amely közömbös a reakciópartnerekkel szemben. Oldószerként e célra használhatunk például acétonitrilt vagy szén-diszulfidot. A reagáltatást szobahőmérsékleten vagy - rendszerint - melegítés közben hajthatjuk végre.
Ha a (II) képletű savat savamid formájában hasznosítjuk, akkor a reakció Vilsmeyer-reakció, amely egy ismert reakció, melyet gyakran használnak heterociklusos karbonilvegyületek szintézisénél. A savamidot Vilsmeyer-komplexé átalakítani képes reagensként használhatunk szokásosan alkalmazott halogénezőszereket, így például foszfor-pentakloridot vagy foszfor-oxid-trikloridot. A reagáltatást oldószer nélkül vagy oldószerben hajthatjuk végre. Ha oldószert használunk, akkor tetszőleges oldószert hasznosíthatunk, feltéve, hogy a reakciópartnerekkel szemben közömbös. Oldószerként célszerűen például 1,2-diklór-etánt hasznosítunk. A reagáltatást szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, előnyösen melegítés közben hajtjuk végre.
HU 205 350 Β
3. eljárás (N-alkilezés)
Ezt az eljárást a C) reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban Xjelentése a korábban megadott, míg Hét1 jelentése gyűrűjében iminocsoportot tartalmazó heterociklusos csoport, és Hét2 jelentése olyan heterociklusos csoport, amelynél a Hét1 iminocsoportját -N(R4)-csoporttá alakítottuk, és az utóbbi csoportban R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos aikinil-, (3-7 szénatomos)cikloalkil-(l-6 szénatomos)alkil-, fenil(1-6 szénatomosjalkil- vagy naftil-(l-6 szénatomosjalkilcsoport.
Ez a reagáltatás tehát egy N-alkilezési reakció. Az „alkilezés” kifejezés alatt az előző bekezdésben említett csoportok bevitelét értjük. Bármely ismert alkilezési módszer alkalmazható. így például ha alkilezési módszerként közvetlen N-alkilezést alkalmazunk egy alkilezőszert használva, akkor a reagáltatást hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, előnyösen hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Bármely, a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószert használhatunk, így például dioxánt vagy dimetxl-formamidot. A reagáltatást egy bázis jelenlétében hajtjuk végre vagy pedig valamely (Id) általános képletű vegyületnek az aminocsoportján képzett alkálifémsóját hasznosítjuk. Az alkalmazható alkilezőszerekre példaképpen megemlítjük az alkil-halogenideket és az alkil-szulfátokat. Az alkalmazható bázisokra példaképpen említhetünk szervetlen bázisokat, így például nátriumhidridet, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy káliumkarbonátot, illetve szerves bázisokat, így például trietil-amint, diizopropil-amint, dimetil-anilint vagy piridint.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket elkülöníthetjük és tisztíthatjuk szabad formában vagy pedig egy só formájában szokásos módszerekkel, így például extrahálással, kristályosítással, átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel.
Egy racém elegy formájában kapott vegyületet sztereokémiailag tiszta izomerekké szeparálhatunk megfelelő kiindulási anyagokat használva vagy ismert rezolválási módszerrel, így például úgy, hogy először egy optikailag aktív savval, például dibenzoil-bórkősavval diasztereomer sót állítunk elő, majd optikai rezolválást végzünk.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik specifikusan inhibitálják érzéstelenített páfrányoknál a szerotonin által kiváltott tranziens alacsony szívfrekvenciát, miként ez a későbbiekben ismertetésre kerülő 1. kísérleti példából egyértelműen látható, így a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik antagonistáknak tekinthetők 5-HT3-receptorokkal szemben. Ezért ezeket a vegyületeket felhasználhatjuk a rák elleni szerek, így például a cisplatin vagy sugárzás által okozott hányás elnyomására, továbbá olyan tünetek megelőzésére és kezelésére, mint a migrén, sűrűn jelentkező fejfájás, krigeminális neuralgia, szorongás, gasztrointesztinális rendellenességek, peptikusfekély és az iirítábilis bélszindróma.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közül legalább egyet tartalmazó gyógyászati készítményeket állíthatunk elő a találmány értelmében különböző formákban, így például tabletták, pórok, granulák, kapszulák, pirulák, folyadékok, injekciók, kúpok, kenőcsök vagy paszták formájában a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat használva. Ezeket a gyógyászati készítményeket beadhatjuk orálisan (beleértve a szublíngvális alkalmazást) vagy parenterálisan.
A gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó vagy hígítóanyagok közé tartoznak szilárd vagy folyékony, nem mérgező gyógyászatilag elfogadható anyagok, így például a laktóz, magnézium-sztearát, keményítő, talkum, zselatin, agar-agar, pektin, gumiarábikum, olívaolaj, szezámolaj, kakaóvaj vagy etilénglikol.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek klinikai dózisa a szakorvos által állapítható meg, figyelembe véve a kezelendő személy állapotát, testtömegét, korát és nemét más egyéb paraméterek mellett. Ez a dózis általában intravénás beadás esetén napi 0,1 mg és 10 mg közötti, míg orális beadás esetén napi 0,5 mg és 50 mg közötti, felnőttek esetén napi egyszeri vagy többszöri beadással.
A következőkben a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek farmakológiai hatékonyságát bemutató kísérleti példákat ismertetünk.
1. kísérleti példa
5-HT3-receptorok elleni antagonizmus lg/kg dózisban intraperitoneálisan beadott uretánnal hetes, hím Wistar-patkányokat érzéstelenítünk, majd mesterséges lélegeztetés alatt mérjük a vérnyomást és a szívfrekvenciát. A szerotonin vagy 2-metil-szerotonin (ezek az 5-HT3 vonatkozásában szelektív agonisták) intravénás beadásával a vérnyomásban és a szívfrekvenciában bekövetkező tranziens csökkentést tekintjük az 5-HT3-receptorok útján kiváltott reakció indexének [Bezold-Jarish reflex; ezt a reflexet Paintal, A. S. ismerteti a Physiolo. Rév., 53., 159 (1973) szakirodalmi helyen].
Ha a szerotonin (vagy 2-metil-szerotonin) beadását megelőzően 10 perccel vagy 60 perccel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet vagy sóját 0,03-3 gg/kg dózisban intravénásán, illetve 130 gg/kg dózisban orálisan beadjuk, akkor a szerotonin vagy a 2-metil-szerotonin által a szívfrekvenciában és a vérnyomásban kiváltott csökkenés dózisfüggően gátolható. A módszert a Physiol Rév., 53, 159 (1973) szakirodalmi helyen ismertetik.
Atalálmány szerinti eljárással előállítható vegyületek által a szerotoninnal kiváltott Bezold-Jarish (BJ) reflex vonatkozásában kifejtett gátló aktivitást patkányoknál az I. táblázatban foglaljuk össze.
HU 205 350 Β
1. táblázat
| A kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma; | BJ-reflex gátló aktivitás (ED5O; gg/kg (i.v.) |
| 2. | 0,29 |
| 4. | 0,044 |
| 9. | 0,80 |
| 36. | 0,063 |
2. kísérleti példa
Rák elleni ágens által kiváltott hányás gátlása
Ha 1-1,5 kg tömegű hím görényeknek szubkután vagy orálisan 0,01-0,3 mg/kg dózisban valamelyik találmány szerinti vegyületet beadjuk, akkor a 10 mg/kg dózisban intraperitoneálisan beadott cisplatin által kiváltott hányás meggátolható. A módszert a 4 783 478 és 4 721720 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.
3. kísérleti példa
Stressz által kiváltott defekáció gátlása hetes hím Wistar-patkányokat zárt ketrecben tartunk korlátozott stresszállapotban, és mérjük a fecesek számát. 1-100 pg/kg dózisban valamelyik találmány szerinti vegyületet vagy sóját intravénásán beadva dózisfüggően csökkenthető a korlátozott stressz következtében a defekációban jelentkező gyakoriság. A módszert a 4 851 407 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.
4. kísérleti példa
Toxicitás
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek akut toxicitása hun egereknél intravénás beadás mellett 100-150 mg/kg az úgynevezett „up-and-down” módszerrel meghatározva, ami azt mutatja, hogy a vegyületek toxicitása csekély.
A következőkben a találmány szerinti eljárás megvilágítására referenciapéldákat, előállítási példákat és készítmény-előállítási példákat ismertetünk.
1. referenciapélda (a) lépés - D) reakcióvázlat liter térfogatú autóklávban 40,0 g benzimidazol-5karbonsav-metil-észter-szulfát 600 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 11 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátort, majd 80 °C hőmérsékleten és 5,88 x 106 Pa nyomáson 5 órán át hidrogénezést végzünk. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. így 41,0 g mennyiségben olaj formájában
4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsav-metil-és zter-szulfátsót kapunk.
(b) lépés - E) reakcióvázlat
A fenti (a) lépésben kapott, olajfonnájú észter-szulfátból 41,0 g-ot feloldunk 350 ml víz és 340 ml tömény sósavoldat elegyében, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 3 órán át keverjük. Bepárlás után a kapott kristályokat atacetonnal mossuk, amikor 29,6 g(76,8% a benzimidazol-észterre vonatkoztatva mennyiségben a 145-148 °C olvadáspontú 45,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsav-szulfátot kapjuk.
NMR (d6-DMSO): delta 1,60-3,00 (7H, m), 8,84 (lH,s)
Tömegspektrum (El): m/z; 176 (M+, szabad vegyületként).
(Cl): m/z; 176 (M++l, szabad vegyületként).
2. referencíapélda
F) reakcióvázlat
0,30 g, nátrium-kloridot tartalmazó 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsav-hidrokloridhoz hozzáadunk 5 ml tionil-kloridot, majd 90 °C-on 2 órán át keverést végzünk. Ezt követően a tionil-klorid fölöslegét csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékhoz 10 ml diklór-metánt, majd 5 °C-on 2 ml dietil-amint adunk, ezután pedig szobahőmérsékleten 16 órán át keverést végzünk. Ezt követően az elegyhez 40 ml diklór-metánt adunk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mosást és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítást végzünk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor 0,22 g mennyiségben N,N-dietil4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karboxamidot kapunk.
NMR (TMS, CDC13): delta 1,15 (t, 6H), 2,0-3,5 (m,7H), 3,10 (q, 4H), 8,15 (s, IH), 9,50 (s, IH) Tömegspektrum (FAB, Pos) m/z: 222 (M++l).
Az előzőekben ismertetett módon előállított vegyülethez hozzáadunk Imi, etil-acetáttal készült 4 N sósavoldatot, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. Így 0,27 g mennyiségben N,N-dietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karboxamid-hidrokloridot kapunk.
7. Példa - G) reakcióvázlat
0,13 g, nátrium-kloridot tartalmazó 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsav-hidroklorid 0,7 ml tionil-kloriddal készült oldatát visszafolyató h-tő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd az illékony komponenseket csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékot hozzáadjuk 0,15 g 3,3-dimetil-indolin és 0,15 ml trietil-amin 2 ml diklórmetánnal készült oldatához jeges hűtés közben, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, és ezután 5 ml vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Ezt követően kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva. így 0,11 g mennyiségben 5-[(2,3-dihidro-3,3-dimetil-indol-l-il)-karbonil]-4,5,6,7 tetrahidro-benzimidazolt kapunk olajos anyagként. Ehhez az olajos anyaghoz fumársav metanol és acetonitril elegyével készült oldatát adjuk, amikor 0,09 g mennyiségben a 119-123 °C olvadáspontú 5-[(2,3-dihidro-3,3-di5
HU 205 350 Β metil-indol-l-il)-karboniI]-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzimidazol-fumarátot kapjuk.
Elemzési eredmények a C18H21N30x C4H4O4 x
H20x0,3CH3CN képlet alapján: számított C%= 61,44 H%= 6,36 N%= 10,46, talált C%= 61,60 H%=6,03 N%=10,46
Tőmegspektrum (El): m/z; 295 (M+, szabad vegyületként).
Az 1. példában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek.
2. példa
5-[(2,3 -Dihidro-indol-1 -il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-fumarát- - (V) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont 206- 208 °C (metanol/acetonitril) Elemzési eredmények a CI6H17N30x C4H4O4X 0,3
H2O képlet alapján:
számított C%= 61,78 H%= 5,60 N%= 10,81, talált C%= 61,92 H%= 5,53 N%= 10,68.
Tömegspektrum (El): m/z; 267 (M+, szabad vegyületként).
3. példa
5-[(2-Metíl-2,3-dihidro-indol-1 -il)-karbonil]4,5,6,7 telrahidro-benzimidazol - (VI) képletű vegyület Fiziko-kémiai jellemzők: Olvadáspont 230-234 °C (etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után (bomlik)
Elemzési eredmények a C17H]9N3O képlet alapján: számított C%= 72,57 H%= 6,81 N%= 14,93, talált C%= 72,76 H%- 6,78 N%= 14,62.
Tömegspektrum: m/z; 281 (M+).
4. példa—H) reakcióvázlat
0,27 g (1,05 mmól) N,N-dietil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-karboxamid-hidroklorid, 0,16 ml (1,25 mmól)l-metil-indol és 0,15 ml (1,65 mmól) foszfor-oxid-triklorid elegyét 80 °C-on tartjuk 2 órán át keverés közben, majd 30 ml vizet adagolunk, és az így kapott vizes elegyet meglúgosítjuk 1 N vizes nátriumhidroxid-oldattal. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklórmetán, metanol és vizes ammőnium-hidroxid-oldat 10 :1:0,1 térfogatarányú elegyét használva. Ezután preparatív vékonyréteg-kromatografálást végzünk, futtatószerként az említett eluálószert használva. így 20 mg mennyiségben habformájú anyagot kapunk. Ehhez az anyaghoz 10 mg fumársavat adagolunk fumarátsóvá alakítása céljából. Etil-acetát és metanol 10 :1 térfogatarányú elegyéből végzett átkristályosítás után 10 mg mennyiségben a 97-102 °C olvadáspontú 5-[(l-metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-fumarátot kapjuk. Tömegspektrum (El): m/z; 279 (M+ szabad vegyületként)
NMR (CDC13) delta (szabad vegyületként): 1,90-3,00 (7H, m, CH2, CH), 3,80 (3H, s, N-Me), 7,20 (2H, m,
ArH), 7,50-8,00 (4H, m, ArH), 8,30 (IH, m, NH).
5. példa—I) reakcióvázlat
5,3 g 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsavszulfát és 2,9 ml tionil-klorid 53 ml acetonitrillel készült oldatát 53-55 °C-on 1,5 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson desztillálásnak vetjük alá 1015 ml oldószer eltávolítása céljából. Miután 15 ml acetonitrilt adagoltunk, ismét csökkentett nyomáson desztillálást végzünk 10-15 ml oldószer eltávolítása céljából. A visszamaradt oldatot cseppenként hozzáadjuk 14,2 g pirrolidin 50 ml acetonitrillel készült oldatához legfeljebb 2 °C-on. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd 1 órán át keverést és ezután csökkentett nyomáson bepárlást végzünk. A maradékhoz 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, majd 50-50 ml kloroformmal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolos sósavoldattal kezeljük, majd etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 4,25 g (82,9%) mennyiségben a 234-236 °C olvadáspontú N[(4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-il)-karbonil]-pirro lidin-hidrokloridot kapjuk.
Elemzési eredmények a CI2H18N3OClx 0,2 H2O képlet alapján: számított:
C% = 55,57 H%= 7,15 N%= 16,20 Cl%= 13,67, talált:
C%= 55,64 H%=6,99 N%= 16,18 Cl%=13,79.
Tömegspektrum (El) m/z; 291 (M+ szabad vegyületként).
Az 5. példában ismertetett módon állítható elő a következő vegyület.
6. példa
4-(4,5,6,6-Tetrahidro-benzimidazol-5-il-karbonil)2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-fumarát - (Vll)képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont 176-178 °C (metanol/acetonitril) Tömegspektrum (El): m/z; 283 (M+ szabad vegyületként)
Elemzési eredmények a C16H17N3O2 x C4H4O4 képlet alapján:
számított: C%= 60,14 H%= 5,30 N%= 10,52, talált: C%= 59,95 H%= 5,28 N%= 10,55.
7. Példa-J. reakcióvázlat
0,58 g (0,98 mmól), 34,5%-os tisztaságú (nátriumkloridot tartalmaz) 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5karbonsav-hidrokloridot hozzáadunk 5 ml tionil-ldoridhoz, majd az így kapott keveréket 90 °C-on 4 órán át keverjük. Lehűtése után a kapott oldatot csökkentett nyomáson desztillálásnak vetjük alá a fölös tionil-klorid eltávolítása céljából. A maradékhoz először 10 ml diklór-metánt, majd 0,20 ml (1,59 mmól) 1,2,3,4-tetrahidro-kinolint és 0,35 ml (2,53 mmól)trietil-amint ada6
HU 205 350 Β gólunk. Ezután szobahőmérsékleten 48 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez 40 ml diklór-metánt adunk. Ezt követően a reakcióelegyet 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammóniumhidroxid-oldat 10: 1: 0,1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor 100 mg mennyiségben habformájú anyagot kapunk, amelyet aztán 40 mg fumársavval kezelünk etanolban a fumarátsó előállítása céljából. Etilacetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegyéből végzett átkristályosítás után 90 mg (33,3%)mennyiségben a 98-100 °C olvadáspontú l-[(4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-il)-karbonil]-l,2,3,4 tetrahidro-kinolin-fumarátot kapjuk.
Elemzési eredmények a C17H19N3OxC4H4O4x2H2 képlet alapján:
számított: C%= 58,19 H%= 6,27 N%= 9,69, talált: C%= 58,43 H%= 5,73 N%= 9,53.
NMR (DMSO-d6) delta ppm: 1,90 (4H, q, 7Hz, kinolin
CH2x2), 2,00-3,00 (7H, m, benzimidazol CH2x3, CH), 3,70 (2H, t, J= 7 Hz, CH2N), 6,60 (2H, s, fumársav CHx2),
7,16 (5H, m, ArH, NH), 7,55 (IH, s, imidazol CH). Tömegspektrum (El): m/z; 281 (M+ szabad vegyületként).
8. példa -K) reakcióvázlat ml tionil-kloridhoz hozzáadunk 0,58 g (0,98 mmól),34,5%-os tisztaságú (nátrium-kloridot tartalmaz) 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsavhidrokloridot, majd 90 °C-on 4 órán át keverést végzünk. Lehűtése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson desztillálásnak vetjük alá a fölös tionil-klorid eltávolítása céljából, majd a kapott maradékhoz 10 ml diklór-metánt, 0,20 ml (1,57 mmól) 1,2,3,4 tetrahidroizokinolint és 0,35 ml (2,53 mmól) trietil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd hozzáadunk 40 ml diklór-metánt, és az így kapott elegyet először 1 N vizes nátriumhidroxidoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammóniumhidroxid-oldat 10 : 1: 0,1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor 0,15 g mennyiségben fehér hab formájú anyagot kapunk, amelyet azután dietil-éter és etil-acetát elegyéből átkristályosítunk. így 40 mg (14,8%)mennyiségben a 128-130 °C olvadáspontú 2[(4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-il)-karbonil]-l,2,3 ,4-tetrahidro-izikinolint kapjuk.
(DMSO-dg delta ppm: 2.00-3,00 (7H, m, CH2x3, CH, benzimidazol), 3,00 (2H, t, J = 5 Hz, CH2) 3,40 (2H t, J = 5 Hz,-CH2), 4,24,7,22 (6H, m, ARH, NH) Tömegsprektrum (El): m/7; 281 (M+)
9. példa - L) reakcióvázlat
0,78 g 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsav-szulfát és 3 ml tionil-klorid keverékét 50 °C-on 20 percen át melegítjük, majd a fölös tionil-kloridot csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolítjuk. Az így kapott karbonsav-klorid 3 ml dimetil-form amiddal készült oldatát hozzáadjuk 1,61 g 2-hidroxibenzimidazol és 0,50 g 60%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió 30 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez jeges hűtés közben, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk, és ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 0,5 N sósavoldattal megsavanyítjuk, majd az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd az ekkor képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és acetonban 1 éjszakán át keverjük. A kapott kristályokat végül szűréssel elkülönítjük, amikor 0,20 g (24%) mennyiségben a 271-274 °C olvadáspontú (bomlik) l-[(4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-il)-karbonil]-2, 3-dihidro-benzimidazol-2-ont kapjuk.
Elemzési eredmények a C]5H]4N4O2x0,4 H2O képlet alapján:
számított: C%= 62,23 H%= 5,15 N%« 19,35, talált: C%= 62,41 H%= 5,02 N%- 19,06.
Tömegspektrum (El): m/z; 282 (M+).
A 9. példában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek.
10. példa
5-Metoxi-l-[(4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazoí5-il)karbonil]-2,3-dihidro-benzimidazol-2-on-fumarát(VIII) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 215-218 °C (metanolból végzett átkristályosítás után; bomlik)
Tömegspektrum (El): m/z; 312 (M+ szabad vegyületként).
NMR (DMSO-dg) delta ppm: 1,57-2,34 (2H, m), 2,34-3,10 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,90- 4,28 (IH, m), 6,58 (2H, s), 6,32-6,84 (2H, m),7,62 (IH, s), 7,89 (IH, d, J = 8 Hz).
11. példa l-Metil-3-[(4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-il)
-karbonil]-2,3-dihidro-benzimidazol-2-on-fumarátIX)karbonil]-2,3-dihidro-benzimidazol-2-on-fumarát (IX) képletű vegyület Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 145-147 °C (metanol és acetonitril elegyéből végzett átkristályosítás után)
Tömegspektrum (El): m/z; 296 (M+ szabad vegyületként)
Elemzési eredmények a C16HI6N4O2xC4H4O4x0,5H2O 0, 5H2 képlet alapján:
számított: C%= 57,00 H%=5,02 N%= 13,30, talált: C%= 56,91 H%= 5,06 N%« 13,31.
HU 205 350 Β
H. példa - M)reakcióvázlat
I, 32 g 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsavszulfát és 1,78 g tionil-klorid 10 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd a fölös tionil-kloridot és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 4,0 ml vízmentes dimetil-formamidban, majd az így kapott oldatot jeges hűtés közben hozzáadjuk 2,7 g 2-amino-benzotiazol 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. Ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluzálószerként metilén-klorid és metanol elegyét használva. Etanolból végzett átkristályosítás után 0,8 g (53,7% g) mennyiségben a 165-167 °C olvadáspontú N-(2-benzotíazol)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-il-karboxamidot kapjuk. Elemzési eredmények a C15H14N4OSx0,25H2O képlet alapján számított:
C%= 59,49 H%=4,82 N%= 18,50 S%=10,59, talált:
C%= 59,30 H%=4,73 N%=18,49 S%-10,68.
Tömegspektrum (El): m/z; 298 (M+).
A 12. példában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek.
13. példa
N-(2-Benzimidazol)-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-iTkarboxamid - (X) képletű vegyület Fizíko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 182-185 °C
Elemzési eredmények a C15H15N5OxO,6 H2O képlet alapján:
számított: C%= 61,67 H%=5,58 N%=23,97, talált: C%= 61,63 H%=5,44 N%=23,97.
Tömegspektrum'(El): m/z; 281 (M+).
14. példa
N-(Kinolm-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5il-karboxamid - (XI) képletű vegyület Fizíko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 296-297 ’C Elemzési eredmények a C^Hjgh^Ox 0,25 H2O képlet alapján: számított C%= 68,79 H%= 5,60 N%= 18, 87 talált: C%= 68,69 H%= 5,66 N%= 18,75.
Tömegspektrum (El): m/z; 292 (M+).
15. példa
N-(5-Metil~l,3,4-tiadiazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-karboxamid - (XI) képletű vegyület Fizíko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: több mint 300 °C
Elemzési eredmények a CnH13N5OSxO,2 H2O képlet alapján: számított
C%= 49,50 H%=5,06 N%=26,24 S%= 12,01, talált:
C%= 49,86 H%=4,97 N%=26,40 S%= 11,68.
Tömegspektrum (El): m/z; 263 (M+).
16. példa
N-(9-Etil-karbazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karboxamid - (XIII) képletű vegyület Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 168-170 °C
Elemzési eredmények aC22H22N4OxO,5 H2O képlet alapján:
számított: C%=71,91 H%=6,31 N%= 15,25, talált: C%=71,77 H%=6,13 N%= 15,13.
Tömegspektrum(EI): m/z; 358 (M+)
17. példa
N-[(4,5,6,7-Tetrahidro-benzimidazol-5-il)-karbonil]-fenotiazin-hidroklorid-(XIV) képletű vegyület Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 268-270 °C
Elemzési eredmények a C2oHj7N3OSxHCI x0,5 H2O képlet alapján: számított:
C%=61,14 H%=4,87 N%=10,69 Cl%=9,0 talált:
C%=61,15 H%=4,64 N%=10,60 Cl%=8,59.
Tömegspektrum(EI):m/z; 347 (M+)szabad vegyületként).
18. példa
N-(5,6-Dihidro-4H-cildopentatiazol-2-il)-4,5,6,7tetrahidro-benzimidazol-5-karboxamid - (XV) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont 164-165 °C
NMR (DMS06) delta ppm: 1,70-3,00 (13H),7,426 (IH)
Tömegspektrum (El): m/z; 288 (M+), 255.
19. példa
N-(Pirimidin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol5-karboxamid-dihÍdroklorid-(XVI) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont 287-289 °C
Elemzési eredmények a C12H13N50x2 HClxl,4 H2O képlet alapján: számított
C%=42,22 H%=5,25 N%=20,51 Cl%=20,77 talált
C%=42,35 H%=5,00 N%=20,69 Cl%=20,45.
Tömegspektrum (El): m/z; 243 (M+ szabad vegyületként).
.Példa
N-(Piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5karboxamid-dihidrokloríd - (XVII) képletű vegyület Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont 285-287 °C
Elemzési eredmények a C13H14N40x2 HC1 képlet alapján:
számított: C%=49,54 H%=5,12 N%=17,77, talált: C%=49,74 H%=5,26 N%=17,53.
HU 205 350 Β
Tömegspektrum (El): m/z; 242 (M+ szabad vegyületként).
21. példa
N-[3-(Etoxi-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofén-2-il]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karboxamid - (XVIII) képletű vegyület.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 159-161 °C
Elemzési eredmények a C19H23N3O3S képlet alapján:
számított:
C%=61,10 H%=6,21 N%=11,25 S%=8,59, talált
C%=60,87 H%=6,16 N%=11,Ö5 S%=8,62.
Tömegspektrum(EI): m/z; 373 (M+).
22. példa
N-(Indazol-6-il)-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5karboxamid - (XIX) képletű vegyület.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: több mint 300 °C
Elemzési eredmények a C15H15N5O képlet alapján számított: C%=64,04 H%=5,37 N%=24,89, talált: C%=63,79 H%=5,42 N%=24,75.
Tömegspektrum (El): m/z; 281 (M+).
23. példa - N.reakcióvázlat ml diklór-etánhoz hozzáadunk 4 g, az 5. példában ismertetett módon előállítható N-[(4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-il)-karbonil]-pirrolidin-hidroklori dót, majd az így kapott oldathoz 2,74 g indolt és 4,4 ml foszfor-oxid-trikloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 80-85 °C-on 7 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, és ezután 40 ml hideg vizes kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Kloroformmal végzett extrahálás után a kapott extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként kloroform és metanol elegyét használva. így 1,82 g mennyiségben hab formájában 5-[(indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazolt kapunk. Ebből a termékbő 10,16 g-ot feloldunk 1 ml metanolban, ugyanakkor ebben az oldatban 0,06 g fumársavat is oldunk. A kapott oldathoz 5 ml acetonitrilt adunk, majd a képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 0,13 g mennyiségben a 153-154 °C olvadáspontú 5-[(indol-3-il)-karbonil]4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-fumarátot kapjuk.
Elemzési eredmények a CjgHjj^OxC^C^xO.lS CH3CNx.0,65 H2O képlet alapján: számított: C%=61,07 H%=5,24 N%=ll,05, talált: C%=61,11 H%=5,01 N%=ll,04.
Tömegspektrum (FAB): m/z; 266 (M++l szabad vegyületként).
A 23. példában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek.
24. példa
5-[ (l,2-Dimetil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazolx3/4 fumarát- (XX) képletű. vegyület.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 220-223 °C
Elemzési eredmények a ClgHI9N30x3/4 C4H4O4 képlet alapján:
számított: C%=66,30 H%=5,83 N%=ll,05, talált: C%=66,50 H%=5,83 N%=11,13
Tömegspektrum (El): m/z; 293 (M+ szabad vegyületként).
25. példa
5-[(2-Metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzlmldazolxl/l fumarát - (XXI) képletű vegyület Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 221-223 °C
Elemzési eredmények a C]7HI7N30xl/2 C4H4O4x0,25 H2O képlet alapján: számított: C%=66,75 H%=5,75 N%= 12,29, talált: C%=66,73 H%=5,75 N%= 12,29.
Tömegspektrum(EI): m/z; 279 (M+ szabad vegyületként.
26. példa
5-[(2 -Benzil-indol-3-il )-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-fumarát - (XXII) képletű vegyület. Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 183-186 °C
Elemzési eredmények a C23H21N3OxC4H4O4x0,l H2O képlet alapján:
számított: C%=68,52 H%=5,37 N%=8,88, talált: C%=68,38 H%=5,50 N%=8,87
Tömegspektrum(EI): m/z; 355 (M+szabad vegyületként).
27. példa
5-Metoxi-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzl-tnidazolx3/4 fumarát - (XXIII) képletű vegyület.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 162-164 °C
Elemzési eredmények a Ο17Η17Ν3Ο2χ3/4 C4H4O4x2 CH3CNx0,85 H2O képlet alapján: számított: C%=60,36 H%=5,54 N%=ll,04, talált: C%=60,33 H%=5,25 N%= 10,93.
Tömegspektrum(EI): m/z 295 (M+ szabad vegyületként).
28. példa
5-[(5-Klór-2-metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benziniidazol-fumarát - (XXIV) képletű vegyület.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 212-213 °C
Elemzési eredmények a C17H!6N3OC1xC4H4O4 képlet alapján:
HU 205 350 Β számított
C%=58,68 H%=4,67 N%=9,78 Cl%=8,25, talált
C%=58,43 H%=4,91 N%=9,67 Cl%=8,24.
Tömegspektrum (FAB, Pos): m/z; 314 (M+l szabad vegyületként).
29. példa
5-[(5-Nitro-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol - (XXV) képletű vegyidet Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 227-229 °C
NMR (DMSO-d6) 100M, delta: 2,00 (2H, m), 2,70) (4H, m) 3,63 (IH, m), 7,44 (IH, s), 7,64 (IH, d, J6,7=12 Hz), 8,10 (IH, dd, J6.7=12 Hz, J4,6=4 Hz), 8,72 (IH, s), 9,O7(1H, d,
J4,6=4 Hz),12,56 (IH, széles).
Tömegspektrum (El): m/z; 310 (M+).
30. példa
5-[(5-(Metoxi-karbonil)-indoT3-il)-karbonil] 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol - (XXVI) képletű vegyűlet
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 205-209 °C
NMR (DMSO-d6) 100M, delta: 1,90-2,15 (2H, m),
2,83 (4H, széles), 3,75 (IH, széles), 7,56 (IH, d,
J67=12 Hz), 7,84 (IH, dd, J6,7=12 Hz, J4,6=3 Hz),
8,62 (IH, d, J2,nH=4 Hz), 8,90 (2H, s), 12,60 (IH, d, ^2,NH=4 H2)·
Tömegspektrum (El): m/z; 323 (M+)
31. példa
5-[(5-Hidroxi-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazolxl/2 fumarát - (XXVH) képletű vegyület.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 282-286 °C
NMR (DMSO-dg) I00M, delta: 1,90 (2H, széles), 2,85 (4H, széles), 3,74 (IH, széles), 6,76 (IH, s) ,6,84 (IH, d, J6)7=12 Hz, J 4>6=4 Hz),
7,41 (IH, d, Jg7=12Hz),7,74 (IH, d, J46=4Hz), 8,50 (IH, d, J2iNH=5 Hz),
9,07 (lH,s), 11,95 (lH,d,J2iNH).
Tömegspektrum (El): m/z; 281 (M+ szabad vegyületként)
32. példa - O.reakcióvázlat ml vízmentes dimetil-formamidhoz 0,04 g 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd szobahőmérsékleten lassan 0,51 g, a 23. példában ismertetett módon előállítható 5-[(indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7tetrahidro-lH-benzimidazolt adunk. 30 perc elteltével 0°C-on a reakcióelegyhez lassan 0,07 g benzil-bromidot adagolunk, majd az adagolás befejezése után szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez 20 ml vizet és 20 ml kloroformot adunk folyadék-folyadék szeparálódás biztosítása céljából. A szerves fázist vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert •desztillálással eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva. Az így kapott 0,12 g hab formájú anyagot átkristályosítjuk 0,04 g fumársavval együtt etanol és etil-acetát elegyéből, amikor 0,10 g mennyiségben a 117-118 °C olvadáspontú 5-[(l-benzil-indol-3-il)-karbonil)]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimida zol-fumarátot kapjuk.
Elemzési eredmények a C23H2IN3OxC4H4O4x0,75 H2O képlet alapján:
számított: C%=66,86 H%=5,51 N%=8,66, talált: C%=66,83 H%=5,48 N%=8,88.
Tömegspektrum (El): m/z; 321 (M+ szabad vegyületként).
A 32. példában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek
33. példa
5-[(l-(ciJdohexd-metil)-indol-3-il)-karbonil)4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-fitmarát - (XXVIII) képletű vegyűlet
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont 95-100 °C (etanol és etil-acetát elegyéből való átkristályosítás után)
Elemzési eredmények a C23H27N3OxC4H4O4x 0,5 AcOET képlet alapján:
számított: C%=62,46, H%=7,05, N%=7,54;
talált; C% =62,59, H%=6,69, N%=7,19.
Tömegspektrum (El): m/z; 361 (M+ szabad bázis formájában)
34. példa
5-[(l -Allil-indol-3-il)-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-fumarát - (XXIX) képletű vegyűlet. Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 144-145 °C (metanol/etil-acetát) Elemzési eredmények a C19H19N3OxC4H4O4x0,35
AcOEtxO,3 H2O képlet alapján:
számított: C% =64,03, H% =5,81, N%=9,18;
talált: C% =64,00, H%=5,74, N%=9,17.
Tömegspektrum(EI): m/z; 305 (M+, szabad vegyületként)
35. példa
5-[(l-n-Butil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-fumarát - (XXX) képletű vegyűlet Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 104-106 °C (etanol/acetonitril) Elemzési eredmények a Ο20Η23Ν3ΟχΟ4Η4.Ο4χ0,8
H2O képlet alapján:
számított: C%=63,78 H%=6,38 N%=9,30, talált: C%=63,82 H%=6,14 N%=9,33.
Tömegspektrum (El): m/z; 321 (M+ szabad vegyületként).
36. példa
5-{[l-(2-Propmil)-indol-3-il]-karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-fumarát - (XXXI) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
HU 205 350 B
Olvadáspont: 130-131 °C (etanol/acetonitril)
Elemzési eredmények a Ci9Hi7N3OxC4H4O4xl,3 H2O képlet alapján:
számított: C%=62,38 H%=5,37 N%=9,49, talált: C%=62,38 H%=5,19 N%=9,21.
Tömegspektrum (El): m/z; 303 (M+ szabad vegyületként).
37. példa - P reakcióvázlat ml acetonitrilben 0,53 g 4,5,6,7-tetrahidro-benzi midazol-5-karbonsav-szulfátot szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,29 ml tionil-kloridot adunk. A szuszpenziót ezután 55-60 °C-on 1 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk. A maradékhoz 4,6 ml benzol-tiofént, majd 0,4 g alumínium-kloridot adunk, és az így kapott elegyet 60 °C -on órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután hideg vizes kálium-karbonát-oldatba öntjük, majd az így kapott oldat pH-értékét 8 és 9 közé beállítjuk, ezután pedig kloroformmal extrahálást végzünk. A kapott extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá,eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva. így 5-[(benzoltiofén-3-il)-karbonil]-4,5,6,7tetrahidro-benzimidazolt kapunk. Ezt a terméket azután ekvimoláris mennyiségben vett fumársavval kezeljük szokásos módon, majd a kapott sót etanol és acetonitril elegyéböl átkristályosítjuk, így 0,04 g mennyiségben a 135-737 °C olvadáspontú 5-[(benzotiofén-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benz imidazol-fumarátot kapjuk.
Elemzési eredmények a C16H14N2OSxC4H4O4x0,3 EtOH 0,2 H2O képlet alapján: számított:
C%=59,50 H%=4,90 N%=6,74 S%=7,71, talált:
C%=59,41 H%=5,07 N%=6,53 S%=7,91.
Tömegspektrum (El): m/z; 282 (M+ szabad vegyületként).
38. példa - Q.reakcióvázlat g polifoszforsav, 5 ml tiofén és 2,91 g 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsav-szulfát keverékét 100 °C-on 8 órán át keverjük, majd lehűtjük és 20 ml hideg vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegyet 2020 ml toluollal kétszer mossuk, majd a vizes fázis pHértékét 8 és 9 közé beállítjuk kálium-karbonáttal. Ezután kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot
N, etil-acetáttal készült sósavoldattal kezeljük, majd metanol és acetonitril elegyéböl átkristályosítást végzünk. így 0,12 g mennyiségben a 218-220 °C olvadáspontú 5-[(tiofén2-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-hidrokloridot kapjuk.
Elemzési eredmények a C12H12N2OSxHC1 képlet alapján: számított:
C%=53,63 H%=4,88 N%=10,42 S%=11,93, talált:
C%=53,25 H%=4,98 N%=10,62 S%=ll,70.
Tömegspektrum (El): m/z; 232 (M+ szabad vegyületként).
39. példa - R). reakcióvázlat
0,50 g N-[(4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-il)karbonilj-pirrolidin-hidroklorid és 0,39 g 2-metil-indolizin 5 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,90 g 'foszfor-oxid-trikloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 85 °C-on 1 éjszakán át forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtése után a reakcióelegyhez 5 ml vizet adunk, majd a szerves fázist eltávolítjuk, és a vizes fázishoz 10 ml kloroformot adagolunk. Ezután az így kapott elegy pH-értékét 9-re beállítjuk 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva. Etanolból végzett átrkistályosítás után 0,21 g mennyiségben a 260-264 °C olvadáspontú 5-[(2-metil-indolizin-3-il)karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazolt kapjuk.
Elemzési eredmények a C17H17N3OxO,15
C2H5OHxO,2 H2O képlet alapján: számított: C%=71,68 H%=6,36 N%= 14,50, talált: C%=71,71 H%=6,16 N%=14,46.
Tömegspektrum (El): m/z 279 (M+).
40. példa
A 39. példában ismertetett módon járunk el, azonban 2-metil-indolizin helyett pirrolt használunk. így a (XXXII) képletű 5-[(2-pirrolil)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazolt kapjuk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 225-226 °C
Elemzési eredmények a C12H]2N3O képlet alapján: számított: C%=66,96 H%=6,09 N%= 19,52, talált: C%=66,74 H%=6,23 N%=19,41.
Tömegspektrum (El): m/z; 215 (M+).
41. példa ~ S).reakcióvázlat
7,0 g N-[(4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-il)-karbonil]-pirrolidin-hidroklorid és 5,4 g N-metil-indol 70 ml etilén-kloriddal készült szuszpenziójához hozzá adunk 12,6 g foszfor-oxid-trikloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 80-85 °C-on 7 órán át keverjük. Miután a reakcióelegyet lehűlni hagytuk, a hőmérsékletét 0-5 °C-ra csökkentjük, és lassan 70 ml hideg vizet adunk hozzá úgy, hogy hőmérsékletét szobahőmérséklet alatt tartjuk. így a fölös foszfor-oxid-trikloridot elbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázis pH-értékét 9-re beállítjuk 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal hűtés közben. Ezután kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumhoz 70 ml vizet adunk, és a vizes elegyhez jeges hűtés és keverés közben olyan mennyiségű 6 N sósavoldatot adunk,
HU 205 350 Β hogy a pH-érték 2,4 és 2,8 közé álljon be. A kloroformos fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist kloroformmal mossuk és 40 ml metanolt adunk hozzá. Az így kapott elegyet meglúgosítjuk hűtés közben 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd a képződött kristályokat kiszűrjük. Ezután a kristályokat metanol és víz
1.: 1 térfogatarányú, hideg elegyével mossuk. így 6,87 g (89,9%) mennyiségben a 139-141 °C olvadáspontú 5-[(l-metil-mdol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazolt kapjuk.
Tömegspektrum (El): m/z; 279 (M+) lH-NMR(CDCl3-DMSO-d6): l,80-2,32(m,2H),
2,56-3,04 (m,4H),3,32-3,60(m,lH),3,90(s,3H),7,12-7,20 (m,3H),7,40(s,lH),7,92(s,lH),8,20-8,40(m, IH).
Elemzési eredmények a C17H17N3OxO,2 EtOHxO,35 H2O képlet alapján:
számított C%=70,88 H%=6,46 N%=14,25, talált: C%=70,83 H%=6,50 N%=14,23.
42. példa
5-[(l-metiI-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazolt 0,5 moláris mennyiségben vett fumársavval kezelünk etanolban ismert módon, amikor a (XXXIH) képletű 5-[(l-metil-indol-3-il)-karbonil]4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-szemifumarátot kapjuk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: 224-225 °C
Elemzési eredmények a C19H19N3O3 képlet alapján: számított C%=67,64 H%=5,68 N%=12,45, talált C%=67,56 H%=5,66 N%=12,35.
Tömegspektrum (FAB): m/z; 280 (M++l szabad vegyületként).
43. példa
5-[(l -Metil-indol-3 -il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahÍdro -benzimidazol optikai rezolválása-1. módszer (a) 5,87 g, a 41. példában ismertetett módon előállított 5-[(l-metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzímidazol 60 ml metanollal készült oldatához egyszerre hozzáadjuk 7,52 g (+)-dibenzoil-borkósav 240 ml metanollal készült oldatát, tiszta oldatot kapva. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük és ezután háromszor átkristályosítjuk dimetil-formamid és víz elegyéböl. így 2,30 g mennyiségben a 169,0-170,0 °C olvadáspontú (R)-(-)-5-[(l-metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol(+) -dibenzoil-tartarátot kapjuk.
[a] § = 30,6°(c=l,10, dimetil-formamid)
Elemzési eredmények a
C17H17N3OxCI8H14OgXH2O.képlet alapján: számított: C%=64,12 H%=5,07 N%=6,41, talált: C%=64,13 H%=5,03 N%=6,55.
Tömegspektrum (FAB): m/z; 280 (M++l szabad vegyületként).
(b) A fenti (a) lépésben kapott vegyületbő 12,2 g 2 N vizes sósavoldattal készült oldatát etil-acetáttal mossuk, majd a pH-értéket 9-re beállítjuk nátrium-karbonáttal. A vizes fázist ezután elválasztjuk, majd kloroform és metanol 4: 1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. Ekkor 0,94 g mennyiségben (R)-(-)-5-[(lmetil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimi dazolt kapunk hab formájában.
[<x]d =-16,5°(c=l,13, metanol) (c) A fenti (b) lépésben kapott (R)-(-)-5-[(l-metilindol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol ból 0,56 g-ot 0,21 g fumársavval kezelünk metanol és aeetonitril elegyében, amikor 0,64 g mennyiségben a 150,5-151,5 °C olvadáspontú (R)-(-)-5-[(l-metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-f umarátot kapjuk.
(cc)^=-28,l0 (c=l,22, metanol).
Elemzési eredmények a C17H]7N3OxC4H4O4x0,35
CH3CNxO,25 H2O képlet alapján:
számított: C%= 62,91 H%=5,49 N%=11,33, talált: C%=62,94 H%=5,41 N%=11,35.
Tömegspektrum (El): m/z; 179 (M+ szabad vegyületként).
44. példa
A 43. példa (b) lépésében ismertetett módon előállítható (R)-(-)-5-[(l-metil-3-indolil)-karbonil]-4,5,6,7tetrahidro-benzimidazolból 100 mg-ot feloldunk etanol és etil-acetát elegyében, majd az így kapott oldathoz etil-acetáttal készült sósavoldatot adunk. A képződött kristályokat elkülönítjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 70 mg mennyiségben a 215-230 °C olvadáspontú (R)-(-)-5-[(l-metil-indol-3-il)-karboni]-4,5,6,7tetrahidro-benzimidazol-hidrokloridsót kapjuk.
[ct]o=-42,9 0 (c=l,02, metanol)
Elemzési eredmények a C17H17N30xHCl képlet alapján: számított:
C%=64,66 H%=5,75 N%=13,31 C1%=1123, talált:
C%=64,37 H%=5,80 N%=13,12 C1%=11,17.
Tömegspektrum (El): m/z 279 (M+ szabad vegyületként).
45. példa
5-[(l-Metil-indol-3-il)-karboml]-4,5,6,7-tetrahidro -benzimidazol optikai rezolválása - 2. módszer (a) A 43. példa (a) lépésében ismertetett módon járunk el, azonban (-)-dibenzoil-borkősavat használunk. így (S)-(+)-5-[(l-metil-indol-3-il)-karbonil]4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-(-)-dibenzoil-tartarát ot kapunk.
Md=-30,3 ° (c=l,07, dimetil-formamid)
Olvadáspont: 168,5-169,5 °C
Elemzési eredmények a Cl7H17N3OxC18HI4O8xH2O képlet alapján:
számított: C%=64,12 H%=5,07 N%=6,41, talált: C%=64,13 H%=5,13 N%=6,71.
Tömegspektrum (FAB): m/z; 280 (M+ szabad vegyületként).
HU 205 350 Β (b) A 43. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el,'azonban kiindulási anyagként a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított sót használjukJgy hab formájában (S)-(+)-5-[(l-metil-indol-3-il)karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazolt kapunk.
[ct]g=+16,7 ° (c=0,35, metanol).
(c) A 43. példa (c) lépésében ismertetett módon járunk el, azonban kiindulási anyagként a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított (S)-(+)-5-](lmetil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimi dazolt használjuk. így kristályos formában (S)-(+)-5[(1-metil-indol-3-il)-karbonil]-4,5,6,7 tetrahidro-benzimidazol-fumarátot kapunk.
[a]o=+28,3 0 (c=l,14, metanol)
Olvadáspont: 151,0-152,0 °C
Elemzési eredmények a C17H17N3OxC4H4O4x0,35 CH3CNx0,25 H2O képlet alapján: számított: C%=62,91 H%=5,49 N%=11,33, talált: C%=62,96 H%=5,39 N%=11,37.
Tömegspektrum (El): m/ 279 (M+ szabad vegyületként).
46. példa - SZ).reakcióvázlat
1,32 g 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsavszulfát és 1,78 g tionil-klorid 10 ml 1,2-diklór-etánnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd a fölös tionil-kloridot és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 10 ml 1,2 diklór-etánt adunk, majd ezt követően 30 °G-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten keverés közben cseppenként 1,6 ml indolint adagolunk, Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd egymás után 30 ml vízzel egyszer, majd 20-20 ml vízzel kétszer extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumok pHértékét 9 és 10 közé beállítjuk 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 1,1 g (82,7%) mennyiségben a 175-178 °C olvadáspontú 5-[(2,3-dihidro-indol-1 -il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazolt kapjuk.
Tömegspektrum (El): m/z; 267 (M+).
’H-NMR (CDCl3-DMSO-d6): 1,80-2,36 (m, 2H),
2,48-3,12 (m, 5H), 3,24 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 6,84-7,30 (m, 3H), 7,50 (s, lH),8,20 (dd.lH).
Elemzési eredmények a C16H17N3OxO,25 H2O képlet alapján:
számított: C%=70,70 H%= 6,49 N%= 15,46, talált: C%=70,79 H%=6,37 N%= 15,19.
47. példa
A 46. példában ismertetett módon előállított 5-[(2,3dihidro-indol-l-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzi midazolt hidrogén-kloriddal kezeljül etanolban szokásos módon, amikor a (XXXIV) képletű 5-[(2,3-dihidroindol-l-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazolhidrokloridot kapjuk.
Fiziko-kémiai jellemzők:
Olvadáspont: több mint 250 °C
Elemzési eredmények a C]6HI8N3OC1 képlet alapján:
számított:
C%= 63,26 H%=5,97 N%= 13,83 C1%=11,67, talált:
C%= 63,15 H%=5,97 N%-13,80 Cl%= 11,78.
48. példa
5-/(2,3-Dihidro-indol-l-il)-karboml]-4,5,6,7-tetrah idro-benzimidazol optikai rezolválása-1. módszer (a) 4 g, a 46. példában ismertetett módon előállított 5-[(2,3-dihidro-indol-l-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidr o-benzimidazol 50 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 2,70 g (-)-dibenzoil-borkősav 250 ml metanollal készült oldatát, majd az így képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük. A kristályokat ezután kétszer átkristályosítjuk dimetil-formamid és víz elegyéből. így 2,88 g mennyiségben 163,5-165,0 °C olvadáspontú (-)-dibenzoil-tartarátsót kapunk, amelynek optikai forgatóképessége -34,0 °C (20 °C, nátrium Dvonala, c=0,63 g/dl, dimetil-formamid).
Elemzési eredmények a Ci6H17N3OxCi8H14O8x0,7 DMFx 2,2 H2O képlet alapján: számított: C%=60,59 H%=5,66 N%=7,22, talált: C%=60,53 H%= 5,28 N%= 7,26.
Tömegspektrum (El): m/z; 267 (M+ szabad vegyületként).
(b) Az előző lépésben kapott sóból 2,65 g-hoz hozzáadunk 2 N sósavoldatot, majd az így kapott oldatot etil-acetáttal mossuk és ezután a pH-értéket 9-re beállítjuk nátrium-karbonáttal. Ezt követően a vizes fázist kloroform és metanol 4: 1 térfogatarányú elegyével extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert desztillálással eltávolítjuk. Ekkor 0,95 g mennyiségben 100106 °C olvadáspontú hab formájában olyan bázist kapunk, amelynek optikai forgatóképessége-6,3 °(20 °C, nátrium D-vonala, c=l,05 g/dl, metanol).
Elemzési eredmények a C]6HI7N3OxO,2 AcOEtx0,5 H2O képlet alapján:
számított: C%= 68,64 H%= 6,72 N%= 14,29, talált: C%= 68,62 H%= 6,53 N%= 14,30.
Tömegspektrum (El): m/z; 267 (M+).
(c) Az előző lépésben kapott hab formájú bázist feloldjuk etanol és etil-acetát elegyében, majd az oldathoz hozzáadunk etil-acetáttal készült sósavoldatot. így 0,94 g mennyiségben olyan hidrokloridsót kapunk 241-244 °C olvadáspontú (bomlik) kristályok alakjában, amelynek optikai forgatóképesége +19,1 °(20 °C nátrium D-vonala, c=l,06 g/dl, metanol).
Elemzési eredmények a C16HI7N30xHCl képlet alapján: számított:
C%= 63,26 H%=5,97 N%= 13,83 C1%=11,67, talált:
C%= 63,18 H%=6,04 N%= 13,78 C1%=11,45
HU 205 350 Β
Tömegspektrum (El): m/z; 26 (M+ szabad vegyületként).
49. példa
5-[(2,3-Dihidro-indol-l-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetra hidro-benzimidazol optikai rezolválása-2. módszer (a) A 48. példa (a) lépésében ismertetett módon járunk el, azonban (+)-dibenzoil-borkősavat használunk. így a (+)-dibenzoil-tartarát 165,0-166,5 °C olvadáspontú kristályait kapjuk, amelynek optikai forgatóképessége +33,40 (20 °C nátrium D-vonala, c=0,60, dimetil-formamid).
Elemzési eredmények Οι6Η17Ν3ΟχΟ18Η14Ο8χ0,7 DMExl,85 H2O képlet alapján: számított: C%= 61,13 H%=5,61 N%=7,28, talált C%= 61,12 H%= 5,28 N%=7,28.
Tömegspektrum (El), m/z; 267 (M+ szabad vegyületként).
(b) A 48. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, azonban kiindulási anyagként a fenti (a) lépésben, ismertetett módon kapott sót használjuk. így 98-103 °C olvadáspontú hab formájában olyan bázist kapunk, amelynek optikai forgatóképessége +7,9 0 (20 °C, nátrium D-vonala, c=l,06, metanol).
Elemzési eredmények a C]6H17N3OxO,15 AcOEtx0,5 H2O képlet alapján:
számított C%= 68,86 H%= 6,68 N%= 14,51, talált C%= 68,65 H%= 6,66 N%= 14,45.
Tömegspektrum(EI):m/z; 267 (M+).
(c) A 48. példa (c) lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti (b) lépésben kapott, habformájú bázist használva. így 239-242 °C olvadáspontú (bomlik) kristályok alakjában a hidrokloridsót kapjuk, amelynek optikai forgatóképessége 19,20 (20 °C, nátrim D-vonala, c=l,07, metanol).
Elemzési eredmények a C16H17N30xHCl képlet alapján: számított:
C%= 63,26 H%=5,97 N%= 13,83 Cl%= 11,67, talált:
C%= 63,07 H%=5,99 N%= 13,76 Cl%= 11,58.
Tömegspektrum (El): m/z; 267 (M+ szabad vegyületként).
50. példa ml acetonitrilben 5,00 g 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-5-karbonsav-szulfátot szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 2,75 ml tionil-kloridot adunk. Ezután a szuszpenziót 55 °C-on 1 órán át keveqük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 20 ml nitro-benzolt,l,80 ml 2-metil-benzofuránt- és 2,20 ml ón-tetrakloridot adunk, majd az így kapott elegyet 85 °C-on 1 éjszakán át keverjük. Ezután a reakciőelegyhez 40 ml 1 molos vizes sósavoldatot és 40 ml dietil-étert adunk, majd a szerves fázist eltávolítjuk és a maradékhoz 40 ml kloroformot adunk. Az így kapott elegy pH-értékét 9-re beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd az elegyet Celite márkanevű anyagon átszűrjük, és 10 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal a szűrletet extraháljuk. Az.extraktumot bepároljuk, majd az így kapott, szabad bázis formájú célvegyületet szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, kloroform és metanol elegyével, és ezután számított mennyiségű fumársavval kezeljük. Etanolból végzett átkristályosítás után 0,14 g mennyiségben a (XXXV) képletű 188-189 °C olvadáspontú 5-[(2-metil-benzofurán-3-il)-karbonil]4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-fumarátotkapjuk.
Elemzési eredmények a C17Hl6N2O2-C4H4O4 képlet alapján:
számított: C%=63,63 H%=5,09 N%=7,07, talált: C%=63,47 H%=5,06 N%=7,01.
Tömegspektrum (El): m/z; 280 (M+ szabad vegyületként).
51. példa
5-[(Indolizin-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-ben zimidazol - (XXXVI) képletil vegyület
A 39. példában ismertetett módon járunk el, azonban 2-metil-indolizin helyett indolizint használunk. így a 210-212 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C16H15N3OxO,l H2O képlet alapján:
számított: C%=71,94 H%=5,74 N%=15,73, talált: C%=72,08 H%=5,79 N%=15,67.
Tömegspektrum (El): m/z; 265 (M+).
52. példa
5-[(l-Metil-indolizin-3-il)-karbonil]-4,5,6,7-tetrah idro-benzimidazol - (XXXVI) képletű vegyület
A 39. példában ismertetett módon járunk el, azonban 2-metil-indoIIzin helyett l-metil-indolizint használunk, így a 122-123 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CI7H17N3OxO,25 C4Hi0OxO,4 H2O képlet alapján: számított: C%=70,87 H%=6,71 N%=13,77, talált: C%=70,88 H%=6,68 N%=13,66.
Tömegspektrum(EI): m/z; 279 (M+).
1. Készítmény-előállítási példa - Tabletta
44. példa szerinti vegyület (a továbbiakban
A. vegyület) 0,2 mg laktóz 106,4 mg kukoricakeményítő 48,0 mg hidroxi-propil-cellulóz 4,8 mg magnézium-sztearát 0,6 mg
ÖSSZESEN: 160,0 mg/tabletta
200 mg A.vegyületet, 106,4 g laktőzt és 48 g kukoricakeményítőt homogenizálunk, majd hozzáadunk 48 ml 10 tömeg%-os vizes hidroxí-propil-cellulőz-oldatot. Az így kapott keveréket granulátorban granuláljuk, majd a granulákhoz 0,6 g magnézium-sztearátot adunk. Ezután egyenként 160 mg tömegű tablettákat sajtolunk, 1000 darabot.
HU 205 350 Β
2. Készítmény-előállítási példa - Por
A. vegyület 0,4 mg mannit 770,0 mg kukoricakeményítő 199,6 mg poli(vinil-piirolidon) 30,0 mg
ÖSSZESEN: 1000 mg
0,4 g A.vegyületet, 770 g mannitot és 199,6 g kukoricakeményítőt homogenizálunk, majd hozzáadunk 300 ml 10 tömeg%-os vizes poli(vinil-pirrolidon)-oldatot. Ezután granulátorral granulálási végzünk, amikor 1 kg mennyiségű port kapunk.
3. Készítmény-előállítási példa - Kapszula
A.vegyület 0,2 mg kukoricakeményítő 198,8 mg kalcium-sztearát 1,0 mg
ÖSSZESEN: 200 mg
0,2 g A.vegyületet, 198,8 g kukoricakeményítőt és 1 g kalcium-sztearátot homogenizálunk, majd a kapott keveréket 200-200 mg mennyiségben véve 3. számú kapszulákba töltjük, 1000 kapszulát kapva.
4. Készítmény-előállítási példa - Szirup
A. vegyület 0,2 mg szacharóz 8,0 mg tiszta víz 5 ml térfogatig
0,2 g A.vegyületet és 8 g szacharózt feloldunk desztillált vízben úgy, hogy 51 szirupot kapjunk.
5. Készítmény-előállítási példa - Injekció
A. vegyület 0,3 mg nátrium-klorid 9 mg injektálható desztillált víz 1,0 ml térfogatig 300 mg A.vegyületet és 9 g nátrium-kloridot feloldunk injektálható desztillált vízben úgy, hogy 1000 ml oldatot kapjunk. Az oldatot szűrjük, majd 1000 ampullába töltjük 1-1 ml mennyiségben úgy, hogy az ampullából a levegőt nitrogéngázzal kiszorítjuk. Végül az ampullákat autoklávban sterilizáljuk.
53.példa
5-[(3-Metil-indolizin-l-il)-karboniI]-4,5,6,7-tetrahi dro- benzimidazol-hidroklorid.
(1) 1,08 g 5-(pirrolidino-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidal-hidroklorid és 1,18 ml foszfor-oxid-triklorid 10 ml diklór-etánnal készült elegyét 80 °C-on 1 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten beadagoljuk cseppenként 0,69 g 3-metil-indolizin 2 ml diklór-etánnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd 20 ml jéghideg vízbe öntjük. A reakcióelegyet ezt követően 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 10 ml diklór-metánnal mossuk. Ezt követően a vizes fázis pH-értékét 9-re beállítjuk 20 tömeg%os vizes-vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd ezt követően kloroform és metanol4:1 térfogatarányú elegyéből 20-20 ml-rel kétszer extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnézim-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökentett nyomáson lehajtjuk. A maradékot diklór-metán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyéből 20 ml-rel mossuk, amikor 1,00 g mennyiségben a 219-221 °C olvadáspontú 5-[3-metilindolizin-l-il)-karbonil]4,5,6,7-tetrahidro-benzimida zolt kapjuk.
Elemzési eredmények a Ci7H17N3Ox0,05 AcOEtO.l H2O képlet alapján:
számított: C%=72,35 H%=6,21, N%=14,72, talált: C%=72,42, H%=6,18, N%= 14,84.
Tömegspektrum(EI): m/z 279 (M+).
(2) a fenti (1) lépésben kapott vegyűletből 0,56 g-ot feloldunk etanol és etil-acetát4: 6 térfogatarányú elegyéből 10 ml-ben, majd a kapott oldathoz 0,5 ml, etilacetáttal készült 4 N sósavoldatot adunk. Az ekkor képződött kristályokat összegyűjtjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 0,33 g mennyiségben a 250250 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C17H17N30xHCl képlet alapján: számított:
C%=64,66 H%=5,75, N%=13,31, C1%=11,23 talált:
C%=64,43, H%=5,85, N%=13,21, C1%=11,14
Tömegspektrum(EI): m/z; (M+ szabad vegyületként).
Claims (20)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű tetrahidro-benzimidazol-származékok és bázisokkal vagy savakkal képzett gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint optikai izomerjeik előállítására-az (I) általános képletben Hét jelentése 5- vagy 6-tagu, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely heteroatomként 1 vagy 2 nitrogénatomot, vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot és 1 kén- vagy oxigénatomot, vagy egyetlen kén- vagy oxigénatomot tartalmaz, adott esetben két szénatomján egy vagy kettő benzolgyűrűvel vagy egy ciklopentán- vagy ciklohexángyűrűvel kondenzálva van, továbbá adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet 1-6 szénatomos alkil 2-6 szénatomos alkenil, 2-6 szén atomos alkinil-fenil-(l- 6 szénatomosjalkil-, naftil-(l—6 szénatomos)alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, hidroxi-, (1-6 szénatomos)alkoxi)-karbonil-, (3-7 szénatomos)cikloalkil-(l-6 szénatomos)alkil-, oxo-és/vagy halogén-szubsztituenssel, vagy Hét jelentése indolizinil csoport, ésX jelentése kémiai kötés, amely Hét valamelyik szén- vagy nitrogénatomjához kapcsolódik, vagy olyan iminocsoport, amely Hét valamelyik szénatomjához kapcsolódik -, azzal jellemezve, hogyHU 205 350 Βa) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek - a képletben Hét jelentése a tárgyi körben megadott, míg X1 jelentése a heterociklusos gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódó egyszeres kémiai kötés vagy a heterociklusos gyűrű szénatomjához kapcsolódó iminocsoport- előállítására valamely (ΙΠ) általános képletű vegyületet - a képletben Hét és X1 jelentése a korábban megadott - a (Π) képletű karbonsavval vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk, vagyb) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ib) általános képletű vegyületek - a képletben Hét jelentése a tárgyi körben megadott és X2 jelentése a heterociklusos gyűrű szénatomjához kapcsolódó egyszeres kémiai kötés előállítására valamely (Hla) általános képletű heterociklusos vegyületet - a képletben Hét és X2 jelentése a korábban megadott - a (Π) képletű karbonsavval vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk, vagyc) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ic) általános képletű vegyületek - a képletben Xjelentése a tárgyi körben megadott és Hét2 jelentése a Hét jelentésén belül olyan heterociklusos csoport, amely iminicsoportot tartalmaz, és iminocsoportja -N (R4) -csoporttá van alakítva, és az utóbbi csoportban. R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, (3-7 szénatomos)cikloalkil(l-6 szénatomos)alkil-fenil-(l-6 szénatomos)alkil- vagy naftil-(l-6 szénatomos)alkilcsoport - előállítására valamely (ID) általános képletű vegyületet- aképletben Hét1 és X jelentése a korábban megadott - N-alkilezünk, N-alkenilezünk, N-alkinilezünk, N-cikloalkil-alkilezünk, N-fenil-alkilezünk vagy N-naftil-alkilezünk, és kívánt esetben az a)-c) eljárások valamelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet megfelelő bázissal vagy savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk és/vagy optikai izomerformát állítunk elő. (Elsőbbsége: 1990.02.01)
- 2. Eljárás az (I) általános képletű tetrahidrobenzimidazol-származékok és savakkal képzett gyógyászatilag elfogadható sóik valamint optikai izomerjeik előállítására - az (I) általános képletbenHét jelentése 2,3-dihidro-indol-l-il-csoport, amely adott esetben a 3-as helyzetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, ésX jelentése kémiai kötés azzal jellemezve, hogy valamely (IHb) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent - a (Π) képletű karbonsavval vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezeléssel gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk és/vagy optikai izomerformát állítunk elő. (Elsőbbsége: 1989. 02.02.)
- 3. Eljárás az (I) általános képletű tetrahidrobenzimidazol-származékok és savakkal képzett gyógyászatilag elfogadható sóik valamint optikai izomerjeik előállítására-az (I) általános képletbenHét jelentése indol-3-il-csoport, amely adott esetben az 1-es helyzetben egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, ésX jelentése kémiai kötés -, azzal jellemezve, hogy valamely (He) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport - a (Π) képletű karbonsavval vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezeléssel gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk és/vagy optikai izomer formát állítunk elő.(EIsőbbsége: 1989.02.28.)
- 4. Eljárás az (I) általános képletű tetrahidro-benzimidazol-származékok és bázisokkal vagy savakkal képzett gyógyásztilag elfogadható sóik valamint opotikai izomerjeik előllítására - az (I) általános képletbenHét jelentése 5- vagy 6-tagú, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely heteroatomként 1 vagy 2 nitrogénatomot, vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot és 1 kén- vagy oxigénatomot, vagy egyetlen kén- vagy oxigénatomot tartalmaz, adott esetben két szénatomján egy vagy kettő benzolgyűrűvel vagy egy ciklopentán- vagy ciklohexángyűrűvel kondenzálva van, továbbá adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi- és/vagy oxocsoporttal, ésX jelentése kémiai kötés, amely Hét valamelyik nitrogénatomjához kapcsolódik, vagy olyan imonocsoport,amely Hét valamelyik szénatomjához kapcsolódik-, azzal jellemezve, hogy valamely (H) általános képletű vegyületet - a képletben Hét jelentése a tárgyi körben és X1 jeletése az 1. igénypontban megadott - a (H) képletű karbonsavval vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet megfelelő bázissal vagy savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk és/vagy optikai izomer formát állítunk elő. (Elsőbbsége: 1989.10.20.)
- 5. Eljárás az (I) általános képletű tetrahidro-benzimidazol-származékok és bázisokkal vagy savakkal képzett gyógyásztilag elfogadható sóik előállítására az (I) általános képletbenHét jelentése 5- vagy 6-tagú, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely heteroatomként 1 vagy 2 nitrogénatomot, vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot és 1 kén- vagy oxigénatomot, vagy egyetlen kén- vagy oxigénatomot tartalmaz, adott esetben két szénatomján egy vagy kettő benzolgyűrűvel vagy egy ciklopentán- vagy ciklohexángyűrűvel kondenzálva van, továbbá adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, feníl-(l—6 szénatomos)alkil-, naftil-(í-6 szénatomos)alkil-, (3-7 szénatomos)cikloalkil-(l16HU 205 350 Β
- 6 szénatomos) alkil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi- és/vagy oxocsoporttal, ésX jelentése kémiai kötés, amely Hét valamelyik szénatomjához kapcsolódik -, azzal jellemezve, hogya) valamely (Illa) általános képletű heterociklusos vegyületet— a képletben Hét jelentése a tárgyi körben és X2 jelentése az 1. igénypontban megadott - a (Π) képletű karbonsavval vagy az utóbbi reakcióképes száramzékával reagáltatunk, vagyb) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ic) általános képletű vegyületek - a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott és Hét2 jelentése a Hét jelentésén belül olyan' heterociklusos csoport, amely ininocsoportot tartalmaz, és iminocsoportja -N(R4)- csoporttá van alakítva, és az utóbbi csoportban R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, (3-7 szénatomos)cikloalkil-(l-6 szénatomos)alkil-, fenil(l6 szénatomos)alkil- vagy naftil-(l-6 szénatomos)alkilcsoport - előállítására valamely (Id) általános képletű vegyületet -.a képletben Hét1 jelentése -NH-csoportot tartalmazó Het-csoport, és X jelentése a tárgyi körben megadott - N-alkilezünk, N-alkenilezünk, N-alkinilezünk, N-cikloalkil-alkilezünk, N-fenil-alkilezünk vagy N-naftil-alkilezünk és kívánt esetben az a) vagy b) eljárások valamelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet megfelelő bázissal vagy savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk és/vagy optikai izomer formát állítunk elő. (Elsőbbsége; 1989.12.28.)6. A 3. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 5-[(l-metil-indol-3-il)-karbonil]4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 02. 28.)
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás az (R)-konfigurációjú vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy rezolválást hajtunk végre. (Elsőbbsége: 1989. 02. 28.)
- 8. A 6. igénypont szerinti eljárás az (S)konfígurációjú vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy rezolválást hajtunk végre. (Elsőbbsége: 1989.02. 28.)
- 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 5-{[l-(2-propinil)-3-il]}-karbonil]4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol ellőállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.12. 28.)
- 10. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 5-[(2,3-dihidro-indol-l-il)-karbonil]4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 02. 02.)
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső l-[(4,5,6,7-tetrahidro-benzij'nidazol-5il)-karbonil]-2,3-dihdiro-benzimidazol-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1990.02.01.)
- 12. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ÍH) általános képletű vegyületet használunk, amelynél a heterociklusos csoport a (XXXVIII) képletű csoport. (Elsőbbsége: 1989.02.02.)
- 13. az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynél heterociklusos csoport (XXXIX) képletű csoport. (Elsőbbsége: 1989.10.20.)
- 14. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Illa) általános képletű vegyületet használunk, amelynél Hetjelentése (IV) általános képletű csoport, melyben R1 jelentése metílcsoport, míg R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent. (Elsőbbsége: 1989.02.28.)
- 15. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynél Hét jelentése (IV) általános képletű csoport, melyben R1 jelentése 2-propinil-csoport, míg R2 és R3 jelentése hidrogénatom. (Elsőbbsége: 1989.12.28.)
- 16. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű tetrahidro-benzimidazol-származékot - a képletbenHét jelentése 5- vagy 6-tagú, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely heteroatomként 1 vagy 2 nitrogénatomot, vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot és 1 kén- vagy oxigénatomot, vagy egyetlen kén- vagy oxigénatomot tartalmaz, adott esetben két szénatomján egy vagy kettő benzolgyűrűvel vagy egy ciklopentán- vagy ciklohexán-gyűrűvel kondenzálva van, továbbá adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, fenil-(l-6 szénatomos)alkil-, naftil-(l~6 szénatomos)alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, hidroxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (3-7 szénatomos)cikloalkil-(l—6 szénatomos)alkil-, oxo- és/vagy halogénszuibsztituenssel, vagy Hét jelentése indolizinilcsoport, X jelentése az 1. igénypont szerinti optikai és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy izomerjét a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990.02.01.)
- 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott - használunk. (Elsőbbsége: 1989.02.02.)
- 18. A16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a 3. igénypontban megadott-használunk. (Elsőbbsége: 1989.02.28.)
- 19. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 4. igénypont szerintiHU 205 350 Β eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben, a helyettesítők jelentése a 4. igénypontban megadott-használunk. (Elsőbbsége: 1989.10.20.)
- 20. A16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 5. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 5. igénypontban megadott-használunk. (Elsőbbsége: 1989.12.28.)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2539789 | 1989-02-02 | ||
| JP4889789 | 1989-02-28 | ||
| JP27344489 | 1989-10-20 | ||
| JP34293989 | 1989-12-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU900636D0 HU900636D0 (en) | 1990-04-28 |
| HUT53099A HUT53099A (en) | 1990-09-28 |
| HU205350B true HU205350B (en) | 1992-04-28 |
Family
ID=27458302
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU90636A HU205350B (en) | 1989-02-02 | 1990-02-01 | Process for producing new tetrahydro benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| HU95P/P00537P HU211874A9 (en) | 1989-02-02 | 1995-06-29 | Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00537P HU211874A9 (en) | 1989-02-02 | 1995-06-29 | Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0381422B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0625153B2 (hu) |
| KR (1) | KR930011038B1 (hu) |
| CN (1) | CN1030252C (hu) |
| AT (1) | ATE144511T1 (hu) |
| AU (1) | AU626980B2 (hu) |
| DE (1) | DE69028934T2 (hu) |
| DK (1) | DK0381422T3 (hu) |
| ES (1) | ES2095855T3 (hu) |
| FI (1) | FI104720B (hu) |
| GR (1) | GR3022123T3 (hu) |
| HU (2) | HU205350B (hu) |
| NO (1) | NO177007C (hu) |
| YU (1) | YU47555B (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05310732A (ja) * | 1992-03-12 | 1993-11-22 | Mitsubishi Kasei Corp | シンノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| GB9214184D0 (en) * | 1992-07-03 | 1992-08-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| WO1995009168A1 (fr) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Tokyo Tanabe Company Limited | Compose d'indoline et antagoniste des recepteurs de 5-ht3 contenant ce compose comme principe actif |
| WO1995009167A1 (fr) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Tokyo Tanabe Company Limited | Derive d'indoline et antagoniste du recepteur 5-ht3 contenant ce derive et utilise comme ingredient actif |
| IL128642A0 (en) | 1996-09-04 | 2000-01-31 | Pfizer | Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf) |
| AU754716B2 (en) | 1998-03-26 | 2002-11-21 | Japan Tobacco Inc. | Amide derivatives and nociceptin antagonists |
| US6437147B1 (en) | 2000-03-17 | 2002-08-20 | Novo Nordisk | Imidazole compounds |
| JP2003527395A (ja) * | 2000-03-17 | 2003-09-16 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしての縮環イミダゾール |
| GB0010757D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| KR20010112015A (ko) * | 2000-06-13 | 2001-12-20 | 정화영 | 굴껍질성분을 소재로 한 도자기제품의 제조방법 |
| GB0121941D0 (en) | 2001-09-11 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7531558B2 (en) * | 2003-02-14 | 2009-05-12 | Glaxo Group Limited | Carboxamide derivatives |
| MXPA05009025A (es) * | 2004-01-30 | 2006-04-27 | Astellas Pharma Inc | Agentes de tratamiento para el sindrome de intestino delgado irritado con diarrea predominante. |
| CN1315823C (zh) * | 2004-11-02 | 2007-05-16 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种合成盐酸雷莫司琼的新方法 |
| CN100436451C (zh) * | 2005-04-11 | 2008-11-26 | 安斯泰来制药株式会社 | 拉莫司琼或其盐的新制造方法 |
| CN100390165C (zh) * | 2005-06-24 | 2008-05-28 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种含烷酰基雷莫司琼的药物组合物及其应用 |
| US20100062063A1 (en) | 2006-09-15 | 2010-03-11 | Astellas Pharma Inc. | Light-stable solid pharmaceutical composition of ramosetron |
| ES2432618T3 (es) | 2009-05-20 | 2013-12-04 | Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) | Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular |
| SI2432467T1 (en) | 2009-05-20 | 2018-06-29 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | ANTAGONIST RECEPTOR SEROTONINA 5-HT3 FOR THE USE IN THE TREATMENT OF LEASE VESTIBULAR DISEASES |
| CN102101858B (zh) * | 2009-12-21 | 2014-12-31 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 雷莫司琼衍生物及其制备方法和用途 |
| CN105669655A (zh) * | 2016-03-01 | 2016-06-15 | 苏州艾缇克药物化学有限公司 | 一种雷莫司琼的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2531083B1 (fr) * | 1982-06-29 | 1986-11-28 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| DE3687080T2 (de) * | 1985-04-27 | 1993-03-25 | Beecham Group Plc | Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-ht-antagonistischer wirkung. |
| CA2004911A1 (en) * | 1988-12-22 | 1990-06-22 | Mitsuaki Ohta | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives |
-
1990
- 1990-01-30 AT AT90300918T patent/ATE144511T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-30 ES ES90300918T patent/ES2095855T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-30 DK DK90300918.1T patent/DK0381422T3/da active
- 1990-01-30 EP EP90300918A patent/EP0381422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-30 AU AU48890/90A patent/AU626980B2/en not_active Expired
- 1990-01-30 DE DE69028934T patent/DE69028934T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-31 KR KR1019900001039A patent/KR930011038B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-01-31 FI FI900477A patent/FI104720B/fi active IP Right Grant
- 1990-02-01 HU HU90636A patent/HU205350B/hu unknown
- 1990-02-01 NO NO900487A patent/NO177007C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-02-02 JP JP2024206A patent/JPH0625153B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-02 YU YU19890A patent/YU47555B/sh unknown
- 1990-02-02 CN CN90100544A patent/CN1030252C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00537P patent/HU211874A9/hu unknown
-
1996
- 1996-12-20 GR GR960403558T patent/GR3022123T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT53099A (en) | 1990-09-28 |
| ES2095855T3 (es) | 1997-03-01 |
| HU900636D0 (en) | 1990-04-28 |
| FI900477A0 (fi) | 1990-01-31 |
| AU626980B2 (en) | 1992-08-13 |
| AU4889090A (en) | 1990-08-09 |
| JPH03223278A (ja) | 1991-10-02 |
| NO177007B (no) | 1995-03-27 |
| EP0381422B1 (en) | 1996-10-23 |
| NO900487L (no) | 1990-08-03 |
| YU19890A (sh) | 1992-09-07 |
| FI104720B (fi) | 2000-03-31 |
| KR900012914A (ko) | 1990-09-03 |
| GR3022123T3 (en) | 1997-03-31 |
| EP0381422A1 (en) | 1990-08-08 |
| DE69028934T2 (de) | 1997-03-20 |
| HU211874A9 (en) | 1995-12-28 |
| ATE144511T1 (de) | 1996-11-15 |
| CN1045583A (zh) | 1990-09-26 |
| NO177007C (no) | 1995-07-05 |
| YU47555B (sh) | 1995-10-03 |
| NO900487D0 (no) | 1990-02-01 |
| JPH0625153B2 (ja) | 1994-04-06 |
| KR930011038B1 (ko) | 1993-11-20 |
| DK0381422T3 (da) | 1997-03-10 |
| DE69028934D1 (de) | 1996-11-28 |
| CN1030252C (zh) | 1995-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU205350B (en) | Process for producing new tetrahydro benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US7238713B2 (en) | Muscarinic agonists | |
| JP5061097B2 (ja) | 縮合複素環化合物 | |
| JP2656189B2 (ja) | ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤 | |
| US5834494A (en) | Pyridylcarbamoyl Indolines | |
| AU2001259190A1 (en) | Muscarinic agonists | |
| HU211630A9 (en) | Thiazolylbenzofuran derivatives and pharmaceutical composition comprising the same | |
| NZ230068A (en) | Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| SK13692000A3 (sk) | Derivát 1-(3-heteroarylpropyl- alebo -prop-2-enyl)-4-benzylpiperidínu ako antagonistu nmda receptora, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| JP2959987B2 (ja) | 新規なベンゾジオキサン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| US5194440A (en) | Substituted cyclic sulphamide derivatives | |
| CA2175498C (en) | Phenylindole compounds | |
| JPH10513172A (ja) | ５−ｈｔ▲下１ｄ▼受容体アゴニストとしての置換１，４−ピペラジン−ヘテロアリール誘導体 | |
| US5344927A (en) | Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5496942A (en) | 5-substituted tetrahydrobenzimidazole compounds | |
| RU2059623C1 (ru) | Тетрагидробензимидазольное производное или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе, проявляющая активность 5-ht3-антагониста | |
| CA2008815C (en) | Tetrahydrobenzimidazole derivatives | |
| RU2024516C1 (ru) | Способ получения производного тетрагидробензимидазола или его фармацевтически приемлемой соли | |
| KR870001647B1 (ko) | 5원 헤테로사이클 고리를 갖는 n-(비사이클 헤테로 사이클 )-4-피페리딘아민의 제조방법 | |
| IE83250B1 (en) | Tetrahydrobenzimidazole derivatives | |
| US20060122206A1 (en) | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites | |
| SI9010198A (sl) | Derivati tetrahidrobenzimidazola in postopek za njihovo pripravo | |
| JP2008523027A (ja) | ドーパミン−ｄ２受容体に関する親和力およびセロトニン再吸収部位の組み合わせを有するテトラヒドロピリジン−４−イルインドール類 | |
| EP1535912A1 (en) | Muscarinic agonists | |
| CS268187B2 (en) | Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ASTELLAS PHARMA INC., JP |