KR870001647B1 - 5원 헤테로사이클 고리를 갖는 n-(비사이클 헤테로 사이클 )-4-피페리딘아민의 제조방법 - Google Patents

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Description

5원 헤테로사이클 고리를 갖는 N-(비사이클 헤테로 사이클)-4-피페리딘아민의 제조방법

본 발명은 다음 일반식( I )으로 표시되는 신규의 N-헤테로사이클릴-4-피페리딘아민, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.

상기 일반식( I )에서, A¹=B²=C³=D⁴는 다음 일반식 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)를 갖는 2가의 레디칼로서, 이들 레디칼 중의 1개 또는 2개 수소원자가 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시와 상호 독립적으로 치환될 수 있고; R은 수소 및 저급알킬로 구성되는 군으로 부터 선정된 것이고, R¹은 수소, 알킬, 사이클로알킬, Ar¹과 1개 또는 2개의 Ar¹기로 치환된 저급알킬로 구성되는 군으로부터 선정된 것이며; R²는 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, (저급알킬)-CO-, (저급알킬옥시)-CO 및 Ar²저급알킬로 구성되는 군으로 부터 선정한 것이고; L은 다음 일반식(f), (g) 및 (h)의 레디칼로 구성된 군으로 부터 선정된 것으로, 이때 n은 0 또는 1 또는 2의 정수이고, s는 0 또는 1내지 6포함정수이며, Alk는 저급알칸디일이고, Y는 O,S,NR³또는 직접결합손이며, X는 O,S, CH-No₂또는 NR⁴이고 Z는 O,S,NR⁵또는 직접결합손이고, 또 Het는 1개 이상의 질소원자를 갖는 임의 치환된 5원 헤테로사이클 고리로서 임의 치환된 벤진고리로서 임의 축합될 수 있으며, 또 이 Het는 탄소원자상에서 C_SH_2S와 연결되고, 전술한 R³가 수소, 저급알킬, (Ar²) 저급알킬, 2-저급알킬-옥시-1,2-디옥소에틸 또는 일반식-C(=X)-R⁶의 기로서 R⁶는 수소, 저급알킬, Ar²,Ar²-저급알킬, 저급알킬옥시, Ar²-저급알킬옥시, 모노-또는 디(저급알킬)아미노, Ar²-아미노, Ar²-저급알킬아미노 또는 Ar²저급알킬(저급알킬)아미노이고, 전술한 R⁴는 수소, 저급알킬, 시아노, 니트로, Ar²-설포닐, 저급알킬설포닐, 저급알킬카르보닐 또는 Ar²-카르보닐이며; 또 전술한 R⁵는 수소 또는 저급알킬로서, 단, (i) A¹=A²=A³=A⁴가 다음 일반식 (a) 또는 (b)의 2가의 렌디칼인 경우에는 Het가 1-(저급알킬) 피롤릴이 아니고, (ii) A¹=A²=A³=A⁴가 다음 일반식 (a) 또는 (b)의 2가의 레디칼이고, 또 L가 S는 O 또 Y는 NR³인 다음 일반식(g)의 레디칼인 경우는 Het는 1H-벤즈이미다졸-2-일이 아니고; 또 Ar¹은 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노-및 디 (저급알킬) 아미노, 카르복실, 저급카알킬옥시르보닐과 저급알킬-CO-로 구성되는 군으로 부터 각각 독립해서 선정한 3개 까지의 치환체로 임의 치환된 페닐; 테에틸; 할로티에닐; 푸라닐; 저급알킬 치환푸라닐; 피리디닐; 저급알킬로 임의 치환된 티아졸릴 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로 부터 선정한 것이며; 또 Ar²는 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노-및 디 (저급알킬) 아미노, 카르복실, 저급알킬옥시 카르보닐 및 (저급알킬)-CO로 구성되는 군으로 부터 각각 독립해서 선정한 3개 까지의 치환체로 임의 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선정한 것이다.

미합중국 특허 제4,219,559호에는 다음 일반식을 갖는 수종의 N-헤테로사이클릴-4-피페리딘아민에 대해 기술하고 있으며 이들 화합물은 항히스타민제로 유용되고 있다.

본 발명 화합물은 1-피페리디닐 치환체의 특성에 의해 이들 선행기술 화합물과는 근본적으로 상이하고 또 본발 명화합물은 강력한 히스타민 길항제일뿐만 아니라 또한 강력한 세로토닌 길항제라는 사실에서도 선행기술 화합물과 본질적으로 상이하다.

앞의 정의에서 사용된 바와같이 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요드를 총칭한 것이며; 용어 "저급알킬"은 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디에틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 그 유사체와 같은 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소기를 의미하고; "알킬"은 전술한 바와같은 저급알킬과 7개 내지 10개 탄소원자를 갖는 이들의 고급유부체를 포함함을 뜻하며; 용어 "사이클로알킬"은 사이클로프롤필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 의미하며; 또 "저급알칸디일"은 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 측쇄 알칸디일기를 포함함을 뜻한다.

일반식( I )의 화합물 중에서 Het고리는 불포화 또는 부분포화 또는 완전포화될 수도 있다.

Het가 하이드록시 메르캅토 또는 아미노기로 치환된 헤테로사이클인 일반식( I )의 화합물은 그 구조에 있어 케토-이놀 토우토머게 또는 이의 비닐로그게를 포함할 수 있으며 또 결과적으로 이들 화합물을 이들의 이놀형태는 물론 케토 형태로 존재할 수 있다.

본 발명 범위내에서 바람직한 화합물은 Het가 티아졸릴, 4,5-디하이드로티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴과 인돌로 구성되는 군으로 부터 선정된 것이고 또 Het기 각각이 가능하면 저급알킬, Ar¹,Ar¹-저급알킬, 아미노, (아미노이미노메틸) 아미노, 모노-및 디 (저급알킬) 아미노, Ar¹-아미노, 니트로 및 피리미디닐로 구성되는 군으로부터 선정된 2개까치의 치환체로 임의 치환된 화합물들이다.

특히 바람직한 화합물은 바람직한 화합물로서 Het가 전술한 바와같이 L가 일반식(g) 또는 (h)의 레디칼인 화합물들이다.

보다 특히 바람직한 화합물은 Het가 티아졸릴 또는 이미다졸릴이고, L가 일반식(g) 또는 (h)의 레디칼인 화합물들이다.

일반식( I )화합물 및 이의 특정 전구체와 중간체의 구조적 표기를 단순화하기 위하여 다음의 일반식의 기를 이후 D기호로 표시한다.

일반식( I )의 화합물은 일반적으로 다음 일반식( II )의 중간체를 다음 일반식(Ⅲ)의 피페리딘을 공지된 알킬화 반응에 따라 반응시켜 제조한다.

일반식(Ⅱ)와 (Ⅲ)에서, Het 는 전술한 바와 가동일하며 또 Q¹및 Q²는 알킬화반응 중에 Het와 결합해서 전술한 의미를 갖는 일반식(f), (g) 및 (h)의 2가기를 형성하도록 선정한다.

예를 들어, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 Q²가 수소인 일반식(Ⅲ)의 피페리딘, 즉 일반식(Ⅲ-a)의 피페리딘을 일반식 L-W를 갖는 일반식(Ⅱ)의 시약, 즉 일반식 (Ⅱ-a)화합물로서 N-알킬화반응시켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅱ-a) 화합물에서 W는 클로로, 브로모 또는 요드등의 할로 또는 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸페닐 설포닐옥시 등의 설포닐옥시기와 같은 적당한 반응이탈기를 나타낸다.

이밖에, L이 일반식(f)의 레디칼, Y가 직접결합손 Y'가 아닌 일반식(g)의 레디칼 또는 Z가 직접결합손 Z'가 아닌 일반식(h)의 레디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물인 같각 일반식( Ia-1 ), (Ⅰ-a-s) 및 (Ⅰ-a-3)으로 표시되는 화합물들은 일반식(Ⅲ-b)의 피페리딘을 일반식(Ⅱ-b)의 시약으로 알킬화반응시켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅲ-b)에서, Q^2a는 각각 일반식

, HY'-Alk-또는

의 기이다.

일반식(Ⅱ-b)에서, W'는 앞의 W의 정의에서 기술한 것과 동일하고, 또 S가 O인 경우, 이는 또한 저급알킬옥시 또는 저급알킬티오디를 나타낼 수 있다.

일반식(Ⅰ-a-2)의 화합물은 또한 Q²가 일반식 -Alk-W의 기인 일반식(Ⅲ)의 피페리딘, 즉 일반식(Ⅲ-c)로 표시되는 피페리딘을 Q¹이 일반식-C_sH_2s-Y'H의 기인 일반식(Ⅱ)의 시약, 즉 일반식(Ⅱ-c)로 표시되는 시약으로 알킬화반응시켜 제조할 수 있다.

이 일반식 hHet-C_sH_2s-Z-C(=X)-Y' -Alk의 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉일반식(Ⅰ-a-4)으로 표시되는 화합물은 또한 일반식(Ⅲ-c)의 피페리딘을 Q²가 일반식 -C_sH_2s-Z-C(=X)Y,H의 기인 일반식(Ⅱ)의 시약, 즉 일반식(Ⅱ-d)으로 표시되는 시약으로 N-알킬화반응시켜 제조할 수 있다.

알킬화반응은, 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 및 그 유사체 등의 방화족 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 및 그 유사체등의 저급알칸올; 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 및 그 유사체등의 케톤; 1.4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 및 그 유사체등의 에테르; N,N-디메틸포름아미드(DMF); N,N-디메틸아세트아미드(DMA)니트로벤젠; 1-메틸-2-피롤리디논; 디메틸 설폭사이드(DMSO); 와 그 유사체와 같은 불황성 유기용매 중에서 편리하게 진행된다.

알카리금속탄산염 또는 중탄산염, 나트륨수소화물 또는 예를들어 N,N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 등의 전기 염기와 같은 적합한 염기를 첨가하여 반응중에 방출된 산을 회수할 수 있다. 어떤 경우는 요드염, 바람직하게는 요드화 알칼리금속의 첨가가 적합하다. 다소 승온된 상태에서 반응속도를 증대시킬 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 다음 일반식(Ⅳ)의 적합한 티오우레아 유도체의 탈황 고리화반응으로 제조할 수 있다.

이 같은 탈황고리화 반응은 메탄올, 에탄을, 2-프로판올 및 그 유사체와 같은 저급알칸올 등의 적합한 반응 불활성 유기용매 중에서 일반식(Ⅳ)화합물은 적합한 알킬할라이드, 바람직하게는 요드화메탄과 반응시켜 진행시킬 수 있다.

그렇지 않으면, 탈황고리화 반응은 적합한 용매중에서 일반식(Ⅳ)화합물을 적합한 산화금속 또는 금속염과 공지 방법에 따라 반응시켜 진행시킬 수 있다. 예를들어 일반식(Ⅰ)의 화합물은 (Ⅳ)화합물을 예를들어 HgO,HgCl₂,Hg(OA_C2,PbO 또는 Pb(OA_C)₂)₂와 같은 적합한 Hg(Ⅱ) 또는 Pb((Ⅱ)산화물 또는 이들의 염과 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다.

특정에의 경우에는 반응혼합물에 소량의 유황을 보충하는 것이 적합한 때도 있다.

메탄디아민, 특히 N,N'-메탄테트라밀비스 [사이클로헥산아민]을 탈황고리제로 사용할 수 있다.

L이 Z가 Z'이고, Y가 NH이며, 또 X가 O 또는 S로서 이때 X가 X'로 표시되는 일반식(h)의 레디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-b-1)의 화합물은 일반적으로 일반식(Ⅵ)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 일반식(Ⅴ)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.

L이 Z가 NH,Y가 Y' 또 X가 X'인 일반식(h)의 레디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식( I-b-2)로 표시되는 화합물은 일반식(Ⅵ)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 일반식(Ⅶ)의 피페리딘과 반응시켜 제조할 수 있다.

화합물(Ⅴ)와 (Ⅳ) 및 (Ⅶ)과 (Ⅷ)의 반응들이 일반적으로 테트라하이드로푸란 및 그 유사체등의 에테르와 같은 적합한 반응 불활성 용매중에서 진행된다. L이 Z가 직접결합손이고 또 X가 X'인 일반식(h)의 레디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-c)로 표시되는 화합물은 일반식(Ⅷ)의 페페리딘을 일반식(Ⅸ)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.

화합물(Ⅶ)과 (Ⅷ)의 반응은 일반적으로 다음의 공지된 에스테르화반응 또는 아미드화반응에 따라 진행시킬 수 있다. 예를들어, 카르복시산은 무수물 또는 카르복실산할라이드 등의 반응성 유도체로 변환시키고 바로 화합물(Ⅷ)과 반응시키거나; 디사이클로헥실카르보디이미드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드 및 그 유사체등의 적합한 아미드 또는 에스테르 생성가능 시약과 함께 화합물(Ⅷ)과 (Ⅸ)를 반응시킨다.

이들 반응은 테트라하이드로푸란등의 에테르, 디클로로메탄, 트리클로로메탄등의 할로겐화 탄화수소 또는 N,N-디메틸포름아미드등의 친양자성 극성용매와 같은 적합한 용매중에서 가장 유리하게 진행된다. N,N-디에틸에탄아민등의 염기 첨가가 적당하다.

L이 Y가 직접결합손이고, 또 S가 O인 일반식(g)의 레디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-d)로 표시되는 화합물은 또한 일반식(ⅹ)의 알케닐렌을 일반식(Ⅲ-a)의 피페리딘과를 호적하게는 적합한 용매중에서 교반하여 반응시키고 또 필요한 경우 반응물질을 함께 가열하여 제조할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 당 기술분야에 공직되어 있는 5원 고리 헤테로사이클 화합물을 제조하는 방법 또는 이의 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 수종의 이같은 고리화반응 방법을 다음에 기술하기도 한다.

이들 고리화반응을 기술하는데 사용되는 2가 레디칼는 다음 일반식(i), (j) 또는 (k)의 의미를 갖는다.

예를들어, Het가 임의 치환된 이미다졸릴 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물 즉, 일반식(Ⅰ-e)으로 표시되는 화합물은 일반식(Ⅸ)의 적합한 N-(2,2-디저급알킬 옥시에틸) 이미드아미드 유도체의 고리화반응으로 제조한다.

상기 반응식에서 R⁷,R⁸및 R⁹는 각각 독립해서 이미 다졸 고리의 임의 치환체이다.

고리화반응은 예를들어, 염산, 브롬산, 황산 또는 인산등과 같은 적합한 산 죤재하의 적합한 용매중에서 편리하게 진행될 수 있다. 승온상태에서 반응속도를 증대시킬 수 있다.

이밖에 Het가 치환도니 1H-벤즈이미다졸-2-일기인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-f)으로 표시되는 화합물은 일반식(XII)의 적합한 유도체의 탈황고리화 반응으로 제조할 수 있다.

상기 반응식에서, R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립해서 벤즈이미다졸-2-일 고리의 임의 치환체이다.

이 탈황고리화 반응은 화합물(Ⅳ)로 부터 화합물(Ⅰ)을 제조하는 전술한 바와 동일한 방법에 따라 진행시킬 수 있다.

Het가 임의 치환된 옥사졸릴기인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-g)로 표시되는 화합물은 일반식(XIII)시약을 일반식(XIV)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 반응식에서 R¹²및 R¹³은 각각 독립해서 옥사졸 고리의 임의 치환체이다.

화합물(XIII)과 (XIV)의 반응은 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 그 유사체등의 알카리금속 또는 알카리토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 및 그 유사체와 같은 적합한 염기 죤재하의 적합한 용매 또는 용매혼합물중에서 유리하게 진행된다. 적합한 용매 또는 용매 혼합물의 예로는 물, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 2-프로파논 및 그 유사체와 이들의 혼합물을 들수있다.

Het가 임의 치환된 티아졸리기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 각종 축합반응에 따라 제조할 수 있으며, 경우에 따라서 다음 일;반식(Ⅰ-h), (Ⅰi) 및 (Ⅰ-j)로 표시되는 화합물을 수득하게 된다.

상기반응식에서 R¹⁴,R¹⁵,R¹⁶,R¹⁷및 R¹⁸-NH는 각각 독립해서 티아졸 고리의 임의 치환체이다.

화합물(XV)와 (XVI) 및 (XVII)과 (XVIII)의 고리화반응은 벤진 및 메틸벤젠등의 방향족 탄화수소; 헥산 및 사이클로헥산등의 지방족 또는 지환족 탄화수소; 메탄올 및 에탄등의 저급알칸올; 2-프로파논 및 4-메틸-2-펜타논 등의 케논; 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄 및 테트라하이드로푸란등의 에테르; 트리클로로메탄 및 그 유사체등의 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드(DMF); N,N-디메틸아세트아미드(DMA)와 그 유사체와 같은 적합한 반응불활성 유기용매 중에서 유리하게 진행된다.

알카리금속 탄산염 또는 중탄산염, 나트륨수소화물 또는 예를들어 N,N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 등의 적당한 유기염기를 첨가해서 반응중에 발생된 산을 회수할 수 있다. 특정 조건하에서는 요드염, 바람직하게는 요드화알카리금속을 첨가해주는 것이 적합하다. 다소 승온된 상태에서 반응속도를 증대시킬 수 있다.

화합물(XIX)와 (XVIII)의 고리화반응은 화합물(Ⅰ-h) 및 (Ⅰ-i)의 제법에서 사용된 동일한 반응조건에 따라 유리하게 진행시킬 수 있으며, 단 이때 반응혼합물에는 암모니아 또는 예를들어 염화암모늄등의 암모늄염을 보충해준다.

N가 일반식 -NH-Alk-의 기이고, Het가 임의 치환된 4,5-디하이드로-2-티아졸릴 고리인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(XX)의 시약을 X'가 S인 일반식(Ⅵ)의 중간체, 즉 화합물(Ⅵ-a)로서 축합하여 제조할 수 있다.

이 축합반응은 화합룰(Ⅰ-h) 또는 (Ⅰ-i)의 제법에서 기술한 동일 반응조건에 따라 유리하게진행된다.

L이 일반식(g)의 레디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물 즉 일반식(Ⅰ-l)으로 표시되는 화합물은 또한 테트라하이드로푸란, 1,1'-옥시비스에탄 및 유사체등의 에테르와 같은 적합한 용매중에서 중간체(XXI)를 리튬 알미늄 수소화물 등의 적합한 금속 착화합 수소화물로서 환원시켜 제조할 수 있다.

상기 반응식에서, Alk'는 1개의 메틸렌 기능기가 부족하다는 조건하의 Alk의 정의와 동일하다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 기능기 전환의 공지방법에 따라 상호 전환시킬 수 있다. 몇가지 실례를 이후에 기술한다.

니트로 치환체를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 목탄부착, 백금, 목탄부착 파라듐, 라니닉켈 및 그 유사촉매와 같은 적합한 촉매의 일정량 존재하의 수소함유 매질중에서 출발물질 니트로 화합물을 교반하고 또 필요한 경우 가열해줌으로서 이들의 상응 아민으로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매들의 예로는 메탄올, 에탄올 및 그 유사체를 들 수 있다. 아릴기상에 치환된 할로원자는 목탄부착파라듐 및 그 유사촉매등의 적합한 촉매 존재하 및 수소기류하의 적합한 용매중에서 출발물질을 교반하고 또 필요한 경우 가열시키는 공지된 가수소분해반응에 따라 수소로서 치환시킬 수 있다.

이 할로원자는 또한 출발 할로화합물을 적합한 알콜 또는 티오알콜, 또는 바람직하게는 적합한 용매중에서 알카리 또는 알카리토금속염 또는 적합한 알콜 또는 티오알콜과 반응시켜 저급알킬옥시 또는 저급알킬티오 치환체로 치환할 수 있다.

L가 Y가 NH인 레디칼(g)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 출발아민을 적합한 카르복실산 또는 산할라이드, 산무수물 및 그 유사체와 같은 이들의 유도체와 반응시켜 L이 Y가 N-CO (저급알킬) 또는 N-CO(Ar²)인 레디칼(g)인 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

L가 Y가 NH인 레디칼(g)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 적합한 용매중에서 출발아민을 적합한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 L가 Y가 N-CO (저급알킬아미노), N-CO-NH-Ar², N-CS (저급알킬아미노) 또는 N-CS-NH-Ar²인 레디칼 (g)인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 . 환원시킬 수 있다.

전술한 모든 제법과 다음에 기술하는 모든 제법에 서반응생성물은 반응혼합물로 부터 분리하고 또 더 필요한 경우 본 기술분야에서 공지된 방법에 따라 더 정제할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물들은 염기특성을 갖고 또 결과적으로 이들 화합물은 염산, 브롬산등의 할로겐화 수소산과 황산, 질산, 인산 및 그 유사체와 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소비로판산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산-메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산 설폰산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 및 그 유사산등의 유기산과 같은 적합한 산으로 처리하여 이들의 치료활성 비독성 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 반대로 이들 염 형태는 알카리로 처리해서 유리염기 형태로 전환시킬 수 있다.

전술한 제법에서 일부 중간체 및 출발물질은 공지 화합물이며 또 일부는 신규화합물이다. 이들 화합물은 공지방법에 따라 또는 이들의 유사방법에 따라 제조할 수 있다. 수종의 이같은 제조방법을 다음에 보다 상세하게 기술하고저 한다.

일반식(Ⅲ-a)의 중간체는 다음 일반식(XXII)의 티오우레아 유도체를 출발물질로 하여 화합물(Ⅳ)로 부터 화합물(Ⅰ)을 제조하는 전술한 동일 방법에 따라 탈황고리화 반응시키고 또 이어 이같이 해서 수득된 일반식 P-D (XXII)의 중간체중의 보호기 P를 제거함으로서 유리하게 제조할 수 있다.

상기 일반식(XXII)에서, P는 저급알킬옥시카르보닐, Ar²-CH₂-O-CO-, Ar²-CH₂- 및 그 유사체와 같은 적합한 보호기이다.

화합물(XXII)에서 보호기 P의 제거는 일반적으로 공지된 방법, 즉 알카리 또는 산성수용액 매질중에서 가수분해시켜 진행시킬 수 있다.

일반식Ⅲ-b) 및 (Ⅲ-c)의 중간체는 일반식(Ⅲ-a)의 상응 중간체를 공지된 N-알킬화 방법에 따라 적당한 시약과 반응시켜 제조될 수 있다.

예를들어, Q^2a가 일반식 H₂N-CH₂-Alk'-의 기를 나타내는 일반식(Ⅲ-b)의 중간체, 즉 화합물(Ⅲ-b-1)은 또한 일반식(Ⅲ-a)의 중간체를 공지된 N-알킬화방법에 따라 일반식(XXII)의 니트릴과 반응시키고 또 이어 이같이 수득된 니트릴(XXIII)을 촉매기수소화 방법 및 그 유사방법등의 공지된 니트릴-아민환원방법에 따라 상응아민(Ⅲ-b-1)으로 전환시켜 제조할 수 있다.

상기 화합물(XXIV), (XXV), 및 (Ⅲ-b-1)에서, Alk'는 1개의 메틸렌 기능기가 상실되었다는 조건하에서 Alk의 정의와 동일하다. Q^2a가Alk-NH₂인 일반식(Ⅲ-b)의 중간체는 공지된 N-알킬화 방법에 따라 시약(XXVI)과 (Ⅲ-a)를 반응시키고 또 바로 이같이 해서 생성된 중간체(XXVII)를 공지된 탈보호방법에 따라 유리아민으로 전환시켜 제조할 수 있다.

Q^2a가 일반식 HY'-CH₂CH₂-의 기를 의미하는 일반식(Ⅲ-b)의 중간체, 즉 중간체(Ⅲ-b-3)은 또한 적합한 용매중에서 화합물(Ⅲ-a)을 일반식(XXVIII)의 시약과 교반하고 또 필요한 경우 이들반응물질을 함께 가열하여 제조할 수 있다.

Q^2a가 일반식 HX-Alk의 기인 일반식(Ⅲ-b)의 중간체, 즉 중간체(Ⅲ-b)는 기능기 Y'H를 Y'가 0인 적당한 분리기로 전환시키고 또 티오닐클로라이드, 포스포릴클로라이드 및 그 유사체로서 하이드록시 기능기를 염소원자로 전환시킴으로서 일반식(Ⅲ-c)의 중간체로 전환시킬 수 있다.

일반식(Ⅲ-b-2)의 중간체 또한 적합한 상응 카르보닐-산화 형태 화합물을 하이드록실아민과 반응시키고 또 이같이 해서 수득되 옥심을 공지방법 즉, 촉매가수소 반응 및 그 유사 환원방법에 따라 환원시킴으로서 이 상응 카르보닐-산화 형태 화합물로 부터 제조할 수 있다.

이들 반응중에 어느 반응에서간에 R¹과 또는 R²와 또는 R³와 또는 R⁴가 수소인 중간체는 공지된 N-알킬화, N-아실화 또는 환원성 N-알킬화 방법에 따라 R¹와 또는 R²와 또는 R³와 또는 R⁴가 수소가 아닌 상응중간체로 전환시킬 수 있다.

일반식(XXII)의 중간체와 R²가 수소인 일반식(XXII)의 중간체, 즉 중간체(XXII-a)는 일반식(XXIV-a) 또는 (XXIX-b)의 피페리딘을 일반식(XXX-a) 또는 (XXX-b)와 방향족 시약과 반응시켜 제조할수 있다.

K가 s=0인 일반식(i)의 레티칼, s=0 또 Y가 직접결합손이 아닐 일반식(j)의 레디칼 또는 s=0 또 Y가 직접결합손이 아닐 일반식(k)의 레디칼이며, 이때 K가 K'로 표시되는 일반식(XI)의 중간체, 즉 일반식(XI-a)의 중간체는 Q^2a가 -K'H기인 일반식(Ⅲ-b)의 피페리딘, 즉 일반식(Ⅲ-b-4)으로 표시되는 피페리딘을 일반식(XXXI)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 반응식에서, V는 저급알킬티오, 저급알킬옥시, 할로 및 그 유사체와 같은 적합한 이탈기를 나타낸다.

일반식(XXXI)의 중간체는 V가 저급알킬티오인 경우 적합한 티오우레아 유도체를 적합한 알킬할라이드로 알킬화 반응시키는등의 공지방법에 따라 제조할 수 있다.

K가 -NH-Alk-인 일반식(XII)의 중간체, 즉 일반식(XII-a)로 표기되는 중간체는 일방식(XXXII)의 적합한 아릴유도체를 X'가 S인 일반식(VI)의 중간체, 즉 일반식(VI-a)중간체와 반응시켜 유리하게 제조할 수 있다.

일반식(XIV)의 중간체는 공지된 N-알킬화 방법에 따라 일반식(III-a)의 중간체를 일반식 NC-K-W의 니트릴과 N-알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.

이밖에, K가 일반식 -NH-Alk 인 일반식(XIV)의 중간체, 즉 일반식(XIV-a)로 표시되는 중간체는 또한 일반식(XXXIII)의 시아노겐 할라이드를 Q^2a가 일반식 H₂N-Alk-의 기를 나타내는 일반식(III-b)의 중간체, 즉 일반식(III-b-2)로 표시되는 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.

K가 일반식 -NH-Alk인 일반식(XVI)의 중간 체는 중간체(VI-a)를 적합한 용매 준재하에서 암모니아 또는 예를들어 염화암모늄등의 암모늄염과 그 유사체와 반응시켜 제조할 수 있다.

W가 할로겐기인 일반식(XVIII)의 중간체, 즉 일반식(XVIII-a)로 표시되는 중간체는 화합물(III-a)을 일반식 R¹⁷-CH₂-CO-K-W의 시약으로 N-알킬화반응시켜 제조할 수 있는 중간체(XXXIV)를 할로겐화 반응시켜 제조할 수 있다.

일반식(XXI)의 중간체는 중간체(III-a)를 일반식 Het-C_s-H_2s-Y-Alk'-CO-W의 적합한 시약과 N-알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.

전술한 일반식(Ⅰ)으로 부터 본 발명 화합물은 이들 구조에의 몇개의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있음을 알 수 있다.

이들 각개의 치랄 중심은 R- 및 S-배열로 존재할 수 있으며, 이 R- 및 S-명명은 R.S. Chan, C. Ingeld 와 V. Prelog등의 Angew. Chem., Int. Ed. Eng 1., 5,385, 511(1966)에 기술한 법칙에 따른다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 순수한 입체화학 이성체 형태는 공지방법을 사용하여 수득할 수 있다. 부분입체 이성체는 역류분배법등의 크로마토그래피 방법과 선별결정화방법과 같은 물리적 분리방법에 따라 분리할 수 있고 또 대장체는 광학적 활성산을 이용한 이들의 부분입체이성체염을 선별결정화함으로서 서로 분리시킬 수 있다.

순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 반응이 입체 특성을 갖고 진행된다는 조건하에서 적합한 출발물질의 상응 순수한 입체이성체 형태를 출발물질로 하여 제조할 수 있다.

시스 및 트랜스 부분입체이성 라세미체는 본 기술분야에 공지된 방법을 사용해서 이들의 광학이성체, 즉, 시스(+), 시스(-), 트래스(+) 및 트래스(-)로 더 분리될 수 있다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 본래 본 발명 범위내에 포함하기로 한다.

다음의 실시예들은 본 발명을 설명 하기 위한 것으로 결코 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 별도 언급이 없는 산에는 본 명세서의 부는 무두 중량을 기준으로 한 것이다.

[실시예]

A. 중간체의 제조

[실시예 1]

12.5부의 N-(2,2-디멕톡시에틸)-N'-[2-[2-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]구아니딘 모노하이드로 아이오다이드와 100부의 10% 연산 수용액 혼합물을 1시간 동안 교반하며 환류한다. 반응혼합물을 파쇄 얼음에 부어넣고 전체용액을 수산화나트륨 수용액으로 처리한다.

생성물을 디클로로메탄으로 치출하고 추출액을 건조 여과 증발시킨다. 고형 잔유물을 4-메틸-2-펜타논 중에서 결정화시킨다. 생성물을 여과 분리한후 건조하여 2.3부(28%)의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-(1H-이미다졸-2-일아미노]에틸-4-피페리디닐]-1H-벤즈아미다졸-2-아민을 수득한다. 융점 226.5℃ (화합물 79).

유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.

1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아미노]에틸]-4-피페리디닐-1H-벤즈이미다졸-2-아민헤미하이드레이트 : 융점 85.0℃ (화합물 80).

1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-2-일]아미노]에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 모노하이드레이트; 융점 90.8℃ (화합물 81); 과

1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일]아미노]에틸]-4-피페라디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민사이클로헥산설파메이트(1 : 3)디하이드레이트 : 융점 230-250℃ (분해 )(화합물 82).

[실시예 2]

40부의 N-[2-[[(3,4-디클로로페닐)메틸]아미노]페닐]-N'-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐 에틸 티오우레아, 60부의 산화수온(Ⅱ), 0.1부의 유황과 400부 에탄올의 혼합물을 1야간 교반환류한다. 반응혼합물을 하이플로로 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 에탄올 중에서 결정화한다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조하여 17부(45%)의 1-[(3,4-디클로로 페닐)메틸]-N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 수득한다. 융점 113.2℃ (화합물 83).

[실시예 3]

1.95부의 [2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]시아나미드, 45부의 테트라하이드로푸란과 50부 물의 교반혼합물에 물의 3.7부의 1-하이드록시-2-프로파논 을첨가한 용액(=50%)을 첨가한다. 5부의 2N수산화나트륨 용액을 적가한다. 적가종료후 실온에서 교반을 2시간동안 계속한다. 반응혼합물을 물에 부어넣고 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 여과 건조하고 또 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올 (96 :4 부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.

순수 분획을 물수거하고 도 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 아세토리트릴중에서 결정화하여 1.3부(6%)의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[(4-메틸-2-옥사졸릴)아미노]에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 수득한다. 융점 178.1℃ (화합물 84).

[실시예 4]

4.3부의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]티오우레아, 2.1부의 탄산칼륨과 45부의 테트라하이드로푸란의 교반혼합물에 소량의 테트라하이드로푸란 중에 0.9부의 1-클로로-2-프로파논을 용해시킨 용액을 적가한다. 적가종료후 실온에서의 교반을 1야간 계속한다. 반응혼합물을 하이플로로 여과하고 또 여과액을 증발시킨다.

잔유물을 아세토니트릴중에서 결정화하였다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조하여 3.8부 (81%)의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[[4-(4-피리디닐-2-티아졸릴)아미노]에틸]--4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 수득한다. 융점 184℃ (화합물 85).

유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.

1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[[4-(4-피리디닐-2-티아졸릴)아미노]에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민. 융점 195-212℃ (화합물 86); 과 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[[4-(2-피리디닐-2-티아졸릴)아미노]에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민. 융점 151.5℃ (화합물 87).

[실시예 5]

1.3부의 1-클로로-2-프로파논, 5부의 N-[2-[4-[[1-(2-푸라닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸] 티오우레아, 3부의 탄산칼륨과 68부 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 실온에서 1야간 교반한다. 물을 첨가하고 또 생성물을 4-메틸-2-프로파논으로 추출한다. 추출액을 건조여과하고 또 증발시킨다. 오일상 잔유물은 용리제로 서트리클로로메탄과 메탄올 (95 :5부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.

순수분획물을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 2-프로파놀중에서 염산염으로 전환시다. 이 염을 여과 분리하고 또 110℃ 진공하에서 1야간 건조하여 3.8부의 1-(2-푸라닐메틸)-N-[1-[2-[(4-메틸-2-티아졸릴_아미노]에탈]-4-피페리디닐-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 모노하이드 레이트를 수득한다. 융점 238.5℃ (화합물 88).

[실시예 6]

4.3부의 N-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]티오우레아, 2.1부의 탄산칼륨과 40부 메탄올의 교반혼합물에 메탄올중에 2부의 2-브로모-1-페닐에탄논을 가한 용액을 적가한다. 적가종료후 교반을 실온에서 1야간 계속한다. 반응혼합물을 하이플로로 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서트리클로로메탄과 메탄올(90 :10부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 순수분획물을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물은 아세토니트릴중에서 결정화하여 2.5부의 1-[(4-플루오로페닐]메틸]-N-[1-2-[(4-페닐-2-티아졸릴)아미노]에탈]-4-피페리디닐-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 수득한다. 융점 176.2℃ (화합물 89).

[실시예 7]

1.2부의 N-(아미노티옥소메틸)구아디딘, 6.3부의 1-브로모-4-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]--2-부타는 디하이드로브로마이드와 120부 메탄올의 혼합물을 실온에서 1야간 교반한다. 침전생성물을 여과분리하고 또 건조시켜 3.6부(49%)의 N-[4-[2-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]-2-티아졸릴]구아니딘 트리하이드로브로마이드를 수득한다. 융점 282.8℃ (화합물 90).

유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조한다.

N-[1-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)에틸]-4-피페리디닐)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 : 융점 01.0℃ (화합물 91).

1-[(4-플루오로페닐)메틸)-N-[1-[2-(2-페닐-4-티아졸릴에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트. 융점 258.1℃ (화합물 92).

1-[(4-플루오로페닐)메틸)-N-[1-[2-(2-페닐-4-티아졸릴에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 모노하이드레이트. 융점 113.3℃ (화합물 93).

N-[1-[2-(2-아미노-5-메틸-4-티아졸릴)에틸]-4-피페리디닐]-1[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민. 융점 214.4℃ (화합물 94).

1-[(4-플루오로페닐)메틸]메틸]-N-[1-[2-(5-페닐-2-페닐-4-티아졸릴에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 모노하이드레이트. 융점 127.4℃ (화합물 95);와

1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[2-(페닐아미노)-4-티아졸릴]에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로로클라이드 : 융점 233.4-237.9℃ (화합물 96).

[실시예 8]

암모니아로 포화시킨 1.5부의 이소티오시아네이토메탄과 150부 메탄올의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 전체용액을 증발시키고 또 잔유물에 9.7부의 4-브로모-1-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일[아미노]-1-피페리디닐-3-펜타논과 120부 메탄올을 첨가한다. 교반을 실온에서 1야간 계속한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 물에 취한다. 전체용액을 수산화나트륨용액을 사용 알카리로 만들고 또 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조여과하고 또 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴중에서 결정화하여 5.2부 (72.5%)의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[5-메틸-2-(메틸아미노)-4-티아졸릴]에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 수득한다. 융점 181.8℃ (화합물 97).

동일한 제법을 따르고 또 동일 다량의 적합한 출발물질을 사용하여 다음 화합물을 또한 제조한다.

1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[2-(메틸아미노)-4-티아졸릴]에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 : 융점 157.9℃ (화합물 98).

[실시예 9]

1.2부의 2-클로로에탄아민, 4.1부의 1-(4-플루오로페닐메틸)-N-[1-(2-이소티오시아네이토에틸)-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 2.2부의 탄산나트륨과 135부 테트라하이드로푸탄란의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 이 혼합물을 환류 가열하고 또 환류온도에서 1야간 교반을 계속한다. 반응혼합물을 여과하여 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5부피비율) 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 순수분획물을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴중에서 2회 결정화하여 1부의 N-[1-[2-[4,5-디하이드로-2-티아졸릴)아미노]에틸]-4-피페리디닐]-1][(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 수득한다 : 융점 147.6℃ (화합물 99).

일반식(Ⅰ)의 화합물의 유익한 항히스타민 특성은 다음 시험방법에서 입증될 수 있다.

화합물 48/80-유도 치사율로 부터 쥐의 보호

4-메톡시-N-메틸벤젠에탄아민과 포름아미드의 축합에 의해 수득되는 올리고머 혼합물일 화합물 48/80은 강력한 히스타민 방출제로 알려져 있다 (Int.Arch.Allergy, 13,336(1958)).

화합물 48/80-유도 치사순 환성 쇼크로 부터의 보호가 시험화합물의 항히스타민 활성을 정량적으로 측정하는 단순한 방법으로 여겨진다. 체중 240-260의 동계교 배의 위스타속의 숫놈쥐를 실험에 사용한다. 1야간 금식한후 쥐를 조절시험실(온도=21±1℃, 상대습도=65±5%)로 옮긴다. 이들 쥐에 시험화합물 또는 용매(0.9%, NaCl 용액)을 피하투여 또는 경구투여한다. 투여 1시간후에 물에 새롭게 용해시킨 화합물 48/80을 0.5mg/kg(0.2ml/100g 체중)의 투여량으로 정맥주사한다. 250용매 처리동물에 표준투여량의 화합물 48/80을 주사한 대조실험에서 4시간후에는 2.8%미만의 동물만이 생죤하였다. 따라서 4시간후의 생죤율을 약제투여 보호효과의 안전한 판정기준으로 간주하였다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 ED₅₀값을 표 1의 칼럼 1에 수록하였다. 이 ED₅₀값은 화합물 48/80유도치사율에서 50%의 시험동물을 보호하는 시험화합물의 mg/kg 체중으로 표시한 값을 의미한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물과 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 또한 강력한 세로토닌 길항제이다. 세로토닌 길항제로서의 표제화합물의 성능은 세로토닌 효과에 대한 표제화합물의 길항작용을 실험한 다음시험에서 수득된 결과로서 명백히 입증된다.

위병변시험에서 세라토닌 효과에 대한 길항작용

A. 화합물 48/80으로 유도되는 방법.

화합물 48/80(4-메톡시-N-메틸벤젠에탄아민과 포름아미드의 축합에 의한 수득된 올리고머 혼합물)은 내인성 저장물로 부터 예를들어 히스타민과 세로토닌과 같은 혈관활성아민을 방출시키는 강력한 방출제이다. 화합물 48/80으로 주사한 쥐는 상이한 혈관상에서 지속적인 혈류의 변화를 나타내고; 화합물 주사후 5분 이내에 귀와 사지의 자람증 증상이 나타나며; 쥐들을 30분 이내에 쇼크사하게 된다. 죽음이 뒤따르는 이같은 쇼크는 쥐를 H1류 길항제로 사전처리하는 경우에 방지할 수 있다. 그러나, 위분비물상의 자극효과를 억제시킬 수 없기 때문에 48/80화합물로 처리하고 또 길항제로서 쇼크로 부터 보호된 쥐는 집약적인 위선활동의 모든 증상을 나타낼 수 있으며; 육안부검으로 비정상의 내용물을 함유하고 또 점막 전역에 걸쳐 나타난 붕괴된 선(腺)의 부위에 해당하는 거친 담적색 반점을 갖는 확장된 위를 확인할 수 있다. 메티레르기드, 사이프로헵타딘, 시난세린, 미안세린, 피팜페론, 스피페론, 피조티펜과 메테르골린과 같은 많은 공지된 세로토닌 길항제로서 귀 및 사지의 자람증분만 아니라 위선부위에서의 병변 및 비정상적인위의 확장을 완전히 방지할 수 있다.

B. 방 법

체중 220-250g의 위스터 동계교배속의 숫놈쥐를 1야간 금식하였다. 그러나 물을 먹을 수 있게하였다. 시험화합물을 수성매질중의 용액 또는 현탁액 상태로 경구투여한다. 대조용 쥐와 브랭크용 쥐에도 시험화합물을 투여한다. 1시간후 모든 쥐에 5-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐메틸]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-메탄올을 2.5mg/kg의 투여량으로 피하투여 한다. 시험화합물의 경구투여 또는 피하투여 2시간후에 화합물 48/80 (물에 세로히 0.25mg/ml 농도로 용해함)을 브랭크용쥐를 제외한 모든 쥐에 정맥주사(투여량 1mg/kg)한다.

화합물 48/80의 정맥주사 4시간후에 쥐들을 해부하여 위를 분리한다. 이어 위는 확장여부와 내용물(피, 유액, 음식물)에 대한 육안검사하고 또 충분히 세척한다. 육안검사한 병변을 0내지 +++의 등급으로 분리한다. 이때, 0은 병변을 육안으로 전혀 감지할 수 없는 상태이며, 또 +++은 위선부위의 절반 이상의 붉은 색의 거친반점으로 덮힌 상태를 나타낸다.

표 1의 칼람 2에는 50%실험 쥐에서 위의 확장은 물론 위선부위의 병변이 전혀 나타나지 않는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 투여량(ED₅₀값)을 mg/kg체중으로 수록하였다.

다음 표 1에 나열된 화합물들은 일반식(Ⅰ)의 범위내의 모든 화합물의 유용한 약리특성을 예시한 것일뿐으로 본 발명을 이들 화합물에 한정하는 것은 결코아님을 밝혀둔다.

[표 1]

이들이 항히스타민 특성 및 세로토닌 길항 특성면에서 볼때, 일반식(Ⅰ)의 화합물과 이의 산부가염은 알레르기성비염, 알레르기성 결막염, 만성 담마진, 알레르기성 아스트마(astma)등과 같은 알레르기성 질환치료에 매우 유용된다.

이들의 유용한 약리특성의 면에서 볼때 표제화합물은 투여목적에 따라 각종 제제형태로 제조할 수 있다. 즉, 본 발명의 약제조성물을 제조하는데는 활성성분으로서 약제효과량만큼의 특정화합물을 염기 또는 산부가염형태로 약제혀용 담체와 온합하게 되며 이때 담체는 투여에 필요로 하는 제제형태에 따라 광범위한 형태로 변화시킬 수 있다. 이들 약제조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구주사에 적합한 단위투여형태로 제조하는 것이 바람직하다. 예를들어, 조성물을 경구투여 형태로 조제하는 경우, 현탁액, 시럽, 엑기스 및 용액제와 같은 경구액체제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜등과 같은 통상의 약제 매질을; 또 분말제, 알약, 캡슐 및 정제와 같은 경우에는 전분, 설탕, 카오린, 윤활제, 결합제, 붕해제등과 같은 통상의 고체담체를 사용할 수 있다. 투여상의 용이성때문에 정제와 캡슐이 가장 유리한 경구투여 단위형태로 되며 이 경우 고형약제담체를 사용하게 된다.

비경구 조성물의 경우 담체에는 용해보조제와 같은 기타 성분이 함유될수도 있으나 통상 대부분의 멸균수롤 구성된다. 예를들어 주사용액은 담체가 식염수, 글루코즈용액 또는 이들 식염수와 글루코즈 용액의 혼합물로 구성된다. 주사현탁제 또는 적합한 액체담체, 현탁체등을 사용하여 제조할 수 있다. 화합물(Ⅰ)의 산부가염은 이에 상응하는 염기형태에 비하여 수용해도가 증가하는 관계로 수용액 조성물로 제조하는 것이 더 적합하다.

전술한 약제조성물은 투여가 용이하고 또 투여량을 일정하게 유지할 수 있는 투여단위형태로 조제하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용한 투여단위형태는 단위투여량으로 적합한 물리적 구분단위를 의미하는 것으로 각개 구분단위는 필요로 하는 약제담체와 결합해서 필요로 하는 치료 효과를 발휘할 수 있도록 계산된 양의 활성성분을 함유하고 있다. 이같은 투여단위형태의 예로는 정제(스코아드 정제 또는 당의정), 캡슐, 알약, 분말제포켓, 웨이퍼, 주사용액, 주사현탁액, 차숟가락, 숟가락등과 이의 분리된 배수를들 수 있다.

다음의 조제법은 본 발명에 따라 전형적인 약제조성물을 동물 및 인간환자에게 계통투여하기에 적합한 투여단위형태로 예시한 것이다. 이들 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 이에 한정하려는 것은 켤코아님을 밝혀둔다.

이들 실시예 전체를 통해 사용된 활성성분(A.I.)은 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 가능한 입체화학적 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염을 나타낸 것이다.

[실시예 10]

경구점적제

500g의 활성성분(A.I.)을 60-80℃에서 0.5ℓ의 2-하이드록시프로판산과 1.5ℓ의 폴리에틸렌글리콜중에 용해시킨다. 30-40℃로 냉각한 후에 여기에 35ℓ의 폴리에틸렌글리콜을 첨가하고 또 이 혼합물을 잘 교반한다. 이어 여기에 2.5ℓ정제수에 1750g나타륨사카린을 용해시킨 용액을 첨가하고 또 교반하면서 여기에 2.5의 코코아향과 폴리에틸렌글리콜 잔량을 첨가해서 부피를 50ℓ로 해줌으로서 ml당 10mg 활성성분을 함유하는 경구점적제 용액을 수득한다. 수득용액을 적합한 용기에 채운다.

[실시예 11]

경구용액제

9g의 메틸 4-하이드록시벤조에이트와 1g의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 4ℓ의 끓인 정제수에 용해시킨다. 이 용액 3ℓ에 우선 10g의 2,3-디하이드 록시부탄디오산을 용해하고 또 이어 23g의 활성성분(A.I.)을 용해한다. 후자용액을 잔유량의 전자용액에 혼합하고 또 여기에 12ℓ의 1,2,3-프로판트리올과 3ℓ의 70%솔비톨용액을 첨가한다. 40g의 나트륨사카린을 0.5ℓ물에 용해하고 또 2ml 래스프베리와 2ml 구즈베리에센스를 첨가한다.

후자용액을 전자용액에 혼합하고 잔량의 물을 첨가해서 20ℓ 부피로 만들어서 차수품(5ml)당 20mg 활성성분을 함유하는 경구용 액제를 수득한다. 수득용액을 적당한 용기에 채운다.

[실시예 12]

캡슐제

20g의 활성성분(A.I.), 6g의 나트륨라우릴 설페이트, 56g의 전분, 56g의 락토오즈, 0.8g의 콜로이드성 실리콘디옥사이드와 1.2g의 마그네슘스테아레이트를 함께 격렬히 교반한다. 수득 혼합물을 이어 1000개의 적당한 경질 제라틴 캡슐에 각각 20mg의 활성성분을 충진한다.

[실시예 13]

필름피복정제

정제코-아의 제조

100g의 활성성분(A.I.), 570의 락토오즈와 200 전분의 혼합물을 잘 혼합하고 이어 약 200ml물에 5g의 나트륨도데실설페이트와 10g의 폴리비닐피롤리돈을 용해시킨 용액으로 습윤시킨다. 습윤분말 혼합물을 체로 걸러서 건조한후 재차 체로 걸른다. 이어 여기에 100g의 미세결정질셀 루로즈와 15g의 수소 첨가 경화유를 첨가한다.

전체용액을 잘 혼합하고 또 압착시켜 정제로 만들며 각각 10mg의 활성성분을 함유하는 10,000개의 정제를 수득한다.

피복조작

75ml의 변성 에탄올에 10g메틸셀루로즈를 용해시킨 용액에 150ml 디클로로메탄에 5g의 에틸셀루로즈를 용해시킨 용액을 첨가한다. 이어 여기에 75ml의 디클로로메탄과 2.5ml의 1,2,3-프로판트리올을 첨가한다.

10g의 폴리에틸렌글리콜을 용융시키고 또 75ml디클로로메탄에 용해한다. 후자용액을 전자용액에 첨가하고 또 이어 여기에 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈과 30ml의 농축 색체 현탁액(Opaspray K-1-2109)을 첨가하고 또 전체용액을 균일화한다.

이같이 수득한 혼합물을 피복장치를 사용 저어제코아에 피복한다.

[실시예 14]

주사용약제

1.8g의 메틸 4-하이드록시벤조에이트와 0.2g의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 약 0.5ℓ의 주사용비등수에 용해시킨다. 약 50℃로 냉각한 후에 교반하면서 여기에 4g의 락트산, 0.05g의 프로필렌글리콜과 4g의 활성성분(A.I.)를 첨가한다. 이 용액을 실온으로 냉각하고 또 잔여량의 주사용수를 부가하여 ml당 4mg활성성분 (A.I.)을 함유하는 용액제 1ℓ를 수득한다.

이 용액에 여과 멸균하여 (U. S.P.XVII p.811) 멸균용기에 채운다.

[실시예 15]

좌제

25ml폴리에틸렌글리콜 400중에 3g의 2,3-디하이드록시부탄디오산을 용해시킨 용액에 3g의 활성성분(A.I.)을 용해시킨다. 12g의 계면활성제와 트리클리세라이드 잔여 330g을 함께 용융시킨다. 후자혼합물을 전자용액과 잘 혼합한다. 이같이 수득된 혼합물을 37-38℃ 온도에서 주형에 부어넣어서 각각 30mg의 활성성분을 함유하는 좌제 100개를 제조한다.

본 발명은 또한 항알레르기 효과량 만큼의 일반식(Ⅰ)화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 투여함으로서 알레르기성 질환으로 고생하는 온혈동물의 알레르기성 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

환자에 적당한 1일 투여량은 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 1내지 50mg 범위이다.

Claims (7)

1. 일반식(Ⅸ)의 이미다이드 유도체를 불활성 용매중에서 폐환하여, 일반식(Ⅰ-e)의 화합물, 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.

   

   위의 일반식에서 R¹은 할로페닐로 치환된 C_1-4알킬이고, R₇은 수소, C_1-4알킬 또는, 할로페닐로 치환된 C_1-4알킬이고, Alk는 C_1-4알킨디일이다.
2. 일반식(XI)의 티오아이드 유도체를 알칼할라이드, 금속산화물 또는 금속염으로 불활성 용매 중에서, 탈황폐환(cyclodesulfurizing)시켜, 일반식(I-f)의 화합물을, 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.

   

   위의 일반식에서 R¹은 할로페닐로 치환된 C_1-4알킬이고, C¹⁰은 2이하의 할로겐원자로 치환될 수 있는 페닐로 치환된 C_1-4알킬이고, Alk는 C_1-4알킨디일이다.
3. 일반식(XIV)의 화합물과 일반식(XIII)의 화합물을 불황성 용매 중에서 축합반응시켜, 일반식(I-g)의 화합물, 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.

   

   위의 일반식에서 R¹은 할로페닐로 치화된 C_1-4알킬이고, R¹²는 C_1-4알킬이고, Alk는 C_1-4알킨디일이다.
4. 일반식(XVI)의 화합물과 일반식(XV)의 화합물을 불활성 용매 중에서 축합반응시켜, 일반식(I-h)의 화합물, 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.

   

   위의 일반식에서 R¹은 할로페닐로 치환된 C_1-4알킬이거나 푸라닐이고, R¹⁴은 C_1-4알킬 또는 피리디닐이고, Alk는 C_1-4알킨디일이다.
5. 일반식(XVIII)의 화합물과 일반식(XVII)의 화합.
6. 일반식(XVIII')의 화합물과 일반식(XIX)의 이소시아나이드를 불활성 용매 중에서 축합 반응시켜 일반식(I-j)의 화합물, 그 산부가염, 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.

   

   위의 일반식에서 R¹은 할로페닐로 치환된 C_1-4알킬이고, R¹⁷은 수소 또는 C_1-4알킬이고, R¹⁸은 C_1-4알킬이고, Alk는 C_1-4알킨디일이다.
7. 일반식(IV-a)의 화합물과 일반식(XX)의 화합물을 불활성 용매 중에서 축합 반응시켜, 일반식(I-k)의 화합물, 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.

   

   위의 일반식에서 R은 할로페닐로 치환된 C_1-4알킬이고, Alk는 C_1-4알킨디일이다.