HU204530B

HU204530B - Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU204530B
Application number: HU894095A
Authority: HU
Inventors: Edit Toth; Jozsef Toerley; Laszlo Szporny; Bela Kiss; Egon Karpati; Eva Palosi; Dora Groo; Istvan Laszlovszky; Zsolt Szombathelyi; Adam Sarkadi; Aniko Gere; Katalin Csomor; Mihaly Bodo; Judit Laszy; Zsolt Szentirmay
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1989-08-10
Filing date: 1989-08-10
Publication date: 1992-01-28
Also published as: HU210072A9; JPH0377884A; IE64911B1; NO177962B; HK145994A; NO903512D0; IE902884A1; HUT55786A; SI9011538A; PL291702A1; ATE103920T1; IL95320A0; NO903512L; DK0414421T3; ES2052180T3; AU622039B2; NO177962C; DD299429A5; PL163593B1; FI903972A0

Description

A találmány tárgyát az új, gyógyászatilag hatásos (I) általános képletű l-oxa-2-oxo-8-aza-spíro[4,5]dekánszármazékok, ezek gyógyászatilag elfogadható savaddícrós és kvaterner sói, valamint a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi.

Az © általánosképleíben

X jelentése oxigénatom vagy egy >NR általános képletű csoport, amelyben

R hidrogénatomot, egy 1-12 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportot, naftil-, fenilvagy feniI(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent, ahol a két utóbbi adott esetben a fenil-csoportján azonos vagy különböző halogénatomokkal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoportokkal lehet szubsztituálva,

R¹ és R² jelentése együtt meölén-csoport, vagy ha X jelentése egy >NR általános képletű csoport- ahol R jelentése a fenti - akkor R¹ és R² közül az egyik hidroxil-, a másik pedig metil-csoportot is képviselhet

R³ jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport, mely adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, vagy egy-két 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és n jelentése 1,2 vagy 3, valamint ezen vegyületek savaddíciós és kvaterner sói.

Az (I) általános képletű vegyületek különböző sztereoizomer formában létezhetnek. Lehetnek geometriai izomerek, és racemátok, szétválasztott optikai izomerek, valamint ezek keverékei. Mindezek különböző szolvát-, illetve hídrát-formában is előfordulhatnak és magától értetődően az (I) általános képlet mindezeket magában foglalja.

Az irodalomban számos gyógyászatilag hatásos 1oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,51dekán-száimazék leírása megtalálható. Ilyen vegyületeket ismertetnek például a következőpublikációk: C. A., 71,91359d (1969);

C. A., 78,719 668tés C. A„ 78,23 876q (1973); C. A., 81, 33 I53c és 105 368b (1974); C. A., 95, 161765e (1981), továbbá a 2 013 729, a 2013 668 és a 2163 000 számú német szövetségi köztársaságbeli, a 775 984, a 774170, a 786 631 és a 825444 számú belgiumi, az 1100281 számú nagy-britanniai, a 7214689 számú hollandiai, valamint a 3555033, a 3594386, a 4244 961 és a 4255 432 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. I

A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek az eddig ismert származékoktól alapvetően a spirodekán-váz 4-es helyzetében kapcsolódó szubsztituensek természetében különböznek és adott esetben eltérnek a 3-as helyezetű atom tekintetében is. í

Atalálmány szerint az (I) általánosképletű új 1-oxa2-oxo-8-aza-spiro[4,51dekán-száimazékokat úgy állítjuk elő, hogy

a) X helyén ^NR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - f ahol R, n, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti - egy (Π) általános képletű 2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánszármazékot - ahol R, R¹ és R² jelentése a fenti - egy (EH) általános képletű fenil-alkán-származékkal - ahol n, R³ és R⁴ jelentése azonos a fentiekben megadottal és

Y halógénatomot, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxivagy aril-szulfonil-oxi-csoportot jelent - reagáltatunk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításá10 ra, ahol R¹ és R² együttesen egy meíilén-csoportot jelent, X, R, n, R³ és R⁴ jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű 4-etinil-4-hidroxi-piperidín-származékot- ahol n, R³ és R⁴ jelentése a fenti - egy R-NCO általános képletű izocianáttal - ahol R jelentése a fenti

-reagáltatunk, a keletkezett (t) általános képletű 4-etinií-4-(karbamoil-oxi)-piperidin-származékot - ahol R, n, R³ és R⁴jelentése a fentiα) X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános Ό képletű vegyületek előállítására — ahol n, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti - savas közegben ciklizáljuk, majd a só formájában keletkezett (VI) általános képletű 2imino-l,3-dioxolán-származékoq ahol R, n, R³ és R⁴ jelentése a fenti - vízzel reagáltatjuk, vagy 5 β) X helyén ^NR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol R, n, R^l, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti - bázisos közegben ciklizáljuk, vagy

c) X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános 0 képletű vegyületek előállítására - ahol n, R³, R⁴ jelentése a fenti és R¹ és R² együttesen egy metilén-csoportot jelent-egy (V) általános képletű 4-etinil-4-(karbamoil-oxi)-piperidin-származékot- ahol R, n, R³ és R⁴jelentése a fenti - savas közegben crklizálunk, majd a só formájában keletkezett (VI) általános képletű 2-imino-l,3-dioxolán-származékot - ahol R, n, R³ és R⁴jelentése a fenti - vízzel reagáltatjuk, vagy

d) X helyén >NR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására 1 ahol R^l és R² együttesen egy metilén-csoportot jelent, R, n, R³ és R⁴ jelentése a fenti - egy (V) általános képletű 4-etinil-4-(karbamoil-oxi)-piperidin-származékot - ahol R, n, R³ és R⁴ jelentése a fenti - bázis jelenlétében ciklizálunk, vagy > e)X helyén NR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol R¹ és R² közül az egyik hidroxil-, a másik pedig metil-csoportot jelent, és R, n, R³ és R⁴ jelentése afenti - egy (VH) általános képletű 4-acetil-4-hidroxi-piperi• din-származékot - ahol n, R³ és R⁴ jelentése a fenti egy R-NCO általános képletű izocianát - ahol R jelentése a fenti -legfeljebb másfél equivalens mennyiségével reagáltatunk, és a keletkezett (VHI) általános képletű 4-acetil-4(karbamoil-oxi)-piperidin-származékot - ahol R, n, R³és R⁴ jelentése a fenti - ciklizáljuk, vagy

f) X helyén >NR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol R¹ és R² közül az egyik hidroxil-, a másik pedig metil-csoportot jelent, és R, n, R³ és R⁴ jelentése a fenti

HU 204 530 Β

- egy (VIH) általános képletű 4-acetil-4-(karbamoiloxi)-piperidin-származékot - ahol R, n, R³ és R⁴ jelentése a fenti - ciklizálunk, majd kívánt esetben egy kapott X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol R¹ és R² együttesen egy metilén-csoportot jelent és n, R³ és R⁴ jelentése a fenti - X helyén egy ^NR általános képletű csoportot R¹ és R² helyén metil- és hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület - ahol R, n, R³ és R⁴jelentése a fenti - előállítására egy R-NH₂ általános képletű aminnal - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol X, R, n, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fent megadott valamely más, ugyancsak az (I) általános képlet fogalmi körébe tartozó vegyületté alakítunk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol X, R, n, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fent megadott - savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakítunk, és/vagy egy só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet ahol X, R, n, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fent megadott

- bázissal kezelve sójából felszabadítunk, és/vagy kvaterner sóvá alakítunk.

A találmány szerinti a) eljárás során egy (II) általános képletű 2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-származékot egy (III) általános képletű fenil-alkán-szánnazékkal reagáltatunk. Az utóbbiban Y például mezil-oxi, vagy tozil-oxi-csoportot, vagy halogénatomot, előnyösen klór-, vagy brómatomot jelent, A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben, valamely, a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként különböző oldószereket, így például alifás alkanolokat, így etanolt, izopropanolt, butanolt, aromás szénhidrogéneket, így klór-benzolt, toluolt, étereket, így dibutil-étert, dioxánt, tercier alifás savamidokat, így dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, ketonokat, így acetont, metil-etilketont, metil-izobutil-ketont alkalmazhatunk, de dolgozhatunk a fenti oldószerek elegyével is. Savmegkötőszerként szervetlen vagy tercier bázisokat, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat vagy -hidrogén-karbonátokat, trietil-amint, dimetil-anilint, piridint használhatunk, de alkalmas erre a célra a (II) általános képletű vegyület fölöslege is. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük, adott esetben katalizátor jelenlétében. Katalizátorként például alkálifém-jodidokat alkalmazhatunk. Előnyösen inért gáz atmoszférában, így nitrogénben vagy argonban dolgozunk.

A b) eljárás szerint első lépésben egy (IV) általános képletű 4-etinil-4-hidroxi-piperidin-származékot egy R-NCO általános képletű izocianáttal önmagában ismert módon (Houben Weyl: Methoden dér Organischen Chemie VIII/3,137-147. [1952]) reagáltatunk. A reakció során egy (V) általános képletű 4-etinil-4-(karbamoil-oxi)-piperidin-származék keletkezik. Ezt a vegyületet az a) lépés szerint X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására savas közegben ciklizáljuk, majd a só formájában keletkezett (VI) általános képletű 2-imino-l,3-dioxolán-származékot vízzel reagáltatjuk, vagy a β) lépés szerint X helyén l^NR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására bázisos közegben ciklizáljuk.

Az a) lépésnek megfelelő ciklizálási reakciót a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, alkalmas sav, előnyösen száraz hidrogén-halogenid jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például alifás vagy aliciklusos étereket, így dietil-étert, dipropil-étert, diizopropil-étert, dibutil-étert, tetrahidro-fiiránt vagy dioxánt, kis szénatomszámú alifás karbonsavakat, például ecetsavat, propionsavat alkalmazhatunk.

Hidrogén-halogenidként alkalmazhatunk hidrogénkloridot, -bromidot, -jodidot vagy -fluoridot, előnyösen hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot használunk. A keletkezett 2-imino-l,3-dioxolán-hidrogén-halogenid-sót vízzel kezelve az (I) általános képletű l-oxa-2oxo-8-aza-spiro[4,5]dekán-származékot savaddíciós sója formájában kapjuk, melyből kívánt esetben a bázist ismert módszerekkel felszabadíthatjuk.

A β) lépésnek megfelelően a ciklizálást bázis jelenlétében hajtjuk végre. A gyűruzárásnál bázisos katalizátorként például alkálifém-acetátokat, -karbonátokat, -alkoholátokat, -hidroxidokat, és/vagy tercier szerves bázisokat, például piridint, tripropil-amint, pikolint alkalmazhatunk, amely utóbbiak egyben oldószerül is szolgálhatnak. További alkalmas oldószerek például az alifás alkoholok, mint a metanol, az etanol, a propanol, a butanol, az alifás, aliciklusos vagy aromás szénhidrogének, például a hexán, a ciklohexán, a benzol, a toluol, a xilol, a savamidok, így például a dimetil-fonnamid, az N-metil-2-pirrolidon, az éterek, így a dibutiléter, a dioxán, a savnitrilek, például az acetonitril, a szulf oxidok, így a dimetil-szulfoxid vagy fenti oldószerek elegyei, de végezhetjük a reakciót oldószer nélkül is, például ömledékben. A ciklizálás meggyorsítása érdekében célszerű a hőmérséklet emelése, így a reakciót előnyösen 40 °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösen inért gáz atmoszférában, például argonban vagy nitrogénben dolgozunk. Egy előnyös kiviteli mód szerint eljárhatunk úgy is, hogy a (IV) általános képletű 4-etinil-4-hidroxi-piperidin-száimazék és az R-NCO általános képletű izocianát reakciója folytán keletkező (V) általános képletű 4-etinil-4-(karbamoil-oxi)-piperidinszáimazékot nem izoláljuk, hanem közvetlenül a reakcióelegyben ciklizáljuk alkalmas bázis jelenlétében.

Az a) és a β) lépésnél elmondottak szerint járunk el a c) és d) eljárások esetében is.

Az e) eljárás során egy (VII) általános képletű 4acetil-4-hidroxi-piperidin-származéköt egy R-NCO általános képletű izocianáttal reagáltatunk, majd a keletkezett (VIII) általános képletű 4-acetil-4-(karbamoiloxi)-piperidin-származékot ciklizáljuk. Az első lépés szerinti kondenzációs reakciót önmagában ismert módon (Houben Weyl: Methoden dér Organischen Chemie VIII/3, 137-147. [1952]) végezzük. A kapott (VIII) általános képletű 4-acetil-4-(karbamoil-oxi)-piperidin-származékot előnyösen bázis jelenlétében cik3

HU 204530 Β lizáljuk. Agyűrűzárásra a b) eljárás a) lépésénél ismertetett reakciókörülmények alkalmazhatók. Az eljárás egyik előnyős kiviteli módja szerint úgy is eljárhatunk, hogy a (VH) általános képletú 4-acetil-4-hidroxi-piperidin-származék és az R-NCO általános képletú izocianát reakciója során keletkezett (VIH) általános képletű 4-acetil-4-(karbamoH-oxi)-piperidin-származékot nem különítjük el, hanem megfelelő bázis jelenlétében közvetlenül a reakcióelegyben ciklizáljuk.

Az f) eljárás során értelemszerűen az e) eljárás második lépésében megadottak szerint jártunk el.

az a)-f) eljárások során kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módszerek alkalmazásával az (I) általános képlet fogalmi kórén belül valamely más OO általános képletű vegyületté alakíthatjuk át így például az X helyén oxigénatomot és R¹, R²helyén metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket R-NH2 általános képletű aminnal reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben X egy -NR általános képletű csoportot és R¹ és R² közül az egyik hidroxil-, a másik pedig metil-csoportot jelent A reakciót oldószer nélkül, vagy valamely alkalmas oldószerben végezhetjük. Alkalmas oldószerek lehetnek például az alifás-, aliciklusos-, vagy aralifás alkoholok, mint az etanol, a butanol, a ciklohexanol, a benzilalkohol, az alifás vagy aromás szénhidrogének, mint a hexán, a heptán, a xilol, a klór-benzol, a nitro-benzol, az éterek, mint például a di-n-butilketon vagy a dioxán, a tercier szerves bázisok, mint például a pikolin, a trietil-amin, a piridin, de alkalmazhatjuk oldószerként az R-NH2 általános képletű amin fölőslegétis. Areagáltatást szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. Előnyösen inért gáz atmoszférában, például argonban vagy nitrogénben dolgozunk.

Az R¹ és R² helyén hidroxil- és metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az R¹ és R² helyén metilén-csoportot tartalmazó ¢) általános képletű vegyületekké dehidratálhatjuk kívánt esetben.

A vízelvonást az irodalomból általánosan ismert eljárásokkal végezhetjük atmoszferikus vagy csökkentett nyomáson. A dehidfatáláshoz alkalmazhatunk például izocianátokát, alifás karbonsavakat, alifás vagy aromás karbonsav-anhidrideket, Lewis-savakat, kénsavaf vagy aromás szulfonsavakat. A reakciót előnyösen szerves oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként például aromás szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol, éterek, így dioxán, di-n-butiléter, alifás karbonsavak, például ecetsav jöhet elsősorban számításba. £ Adott esetben a reakcióban keletkező vizet azeotrőposan kidesztilláljuk.

AzR¹ és R² helyén metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekre az R¹ és R² helyén hídroxil- és metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű £ vegyületek előállítása céljából kívánt esetben vizet addícionáltathatnnk. Ahidratálást vizes közegben ásványi és/vagy szerves savak jelenlétében végezzük. Savként például hidrogén-halogenideket, kénsavat, foszforsavat, hangyasavat, aromás szulfonsavakat, oxálsavat, f trifluor-ecetsavat stb. alkalmazhatunk. A reakciót 5 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük.

Az (I) általánosképletű vegyületeket kívánt esetben 5 savaddíciós sóvá vagy kvaterner ammónium-sővá alakíthatjuk önmagában ismert módszerek szerint Savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, például hidrogén-halogenideket, mint a sósav, és a hidrogén-bromid, kénsavat foszforsava0 kát hangyasavat ecetsavat, propionsavat oxálsavat glikolsavat, maleinsavat fumársavat, borostyánkősavat borkősavat, aszkorbinsavat citromsavat almasavat szalicilsavat Íejsavat, benzoesavat, fahéjsavat aszparaginsavat glutaminsavat N-acetil-aszparaginsa5 vat N-acetil-glutaminsavat alkil-szulfonsavakat mint amilyen például a metán-szulfonsav, aril-szulfonsavakat mint például p-toluol-szulfonsavat stb.

A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy az (I) általános képletű vegyület inért oldószerrel, például 0 etanollal készült oldatához adjuk a megfelelő savat és a sőt előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint például dietil-éterrel kicsapjuk. A kvaterner ammónium-ső képzéshez előnyösen valamely kis szénatomszámú alkil-, alkenil-, vagy benzil5 halogenidet vagy egy alkil-szulfátot alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen például acetonban, acetonitrilben, etanolban vagy ezek elegyesben végezhetjük szobahőmérséklet és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten. A képződött savad3 díciős és kvaterner ammónium-sőkat például szűréssel izolálhatjuk és szükség esetén kristályosítással tisztíthatjuk

Megfordítva, a sókból lúgos kezeléssel felszabadíthatjuk a megfelelő bázisokat

A találmány szerinti eljárás során felhasznált kiindulási anyagok részben ismertek, részben önmagában ismertmódszerekkel előállíthatok.

A (Hl) általános képletű vegyületek például az alábbi szakirodalom szerint állíthatók elő: Collection Cze) choslov. Chem. Commun., 38, 3879. (1973); Chim.

Ther., No. 3.,185.(1969).

A (Π) általános képletű vegyületek előállítását a T/55 783 számon közzétett 4092/89. ü. sz. magyar szabadalmi bejelentés ismerteti.

’ A (IV) általános képletű vegyületeket például a megfelelően szubsztituált 4-piperidon-származékok etinilezésével állíthatjuk elő, például a 166769 sz. magyar szabadalmi leírásban, vagy a Farmaco(Pavia) Ed. Sci., 12, 34, (1957) által ismertetett eljárások szerint

Az (V) és (VIH) általános képletű karbamátokat például a (TV), illetve (VH) általános képletű vegyületek és egy R-NCO általános képletű izocianát reakciójával nyerjük az irodalomból [például Houben Weyl: Methoden dér Organischen Chemie VIII/3, 137-147. (1952)] általánosan ismert körülmények közölt végezve a reakciót.

A (VII) általános képletű 4-acetil-4-hidroxí-piperidin-származékok például a megfelelő (IV) általános képletű 4-hidroxi-4-eűinI-pipcridin-származékok hid4

HU 204 530 Β

Találásával [például Houben Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, VII/2 a, 826-835., (1973)] vagy a megfelelő (I) általános képletű l,3-dioxa-2-oxo-4-metilén-8-aza-spiro[4,5]dekán-származékok lúgos kezelésével állíthatók elő.

A (IV), (V), (VII) és (VHI) általános képletű vegyületek újak, az irodalomban eddig le nem írt anyagok, amelyek értékes közbenső termékei a találmány szerinti új vegyületeknek, de maguk is rendelkeznek biológiai aktivitással.

Az (I) általános képletű vegyületek, sztereoizomerjeik és sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, például erős kalciumfelvétel-gátló, antihipoxiás és anti-anoxiás hatást mutatnak. Ennélfogva alkalmasak anoxiában, hipoxiában szenvedő melegvérű emlősök (az embert is beleértve) szisztémás kezelésére, ahol a szisztémás megjelölés orális, rektális vagy parenterális alkalmazást jelent. Terápiásán jól alkalmazhatóak az agy különböző eredetű hipoxiás károsodásaiban, így például szenilis demenciában, Alzheimer-kórban, a kognitív funkció zavaraiban, multi-infarktusos demenciában, ischemiás károsodások kezelésére, atheroszklerózist követő hipoxiában stb., a betegségek megelőzésére vagy kezelésére.

Az (I) általános képletű új vegyületek kalciumfelvétel-gátló hatását Ρ. H. Wu és munkatársai [J. Neurochem., 39, 700-708. (1982)] módszere alapján patkányagyból preparált szinaptoszomán végeztük.

180-200 g-os Wistar patkányokat dekapitáltunk, az agyakat jéghideg fiziológiás nátrium-klorid-oldatban gyűjtöttük, eltávolítottuk az agykérget, majd megtisztítottuk a fehérállománytól. A szövetet tízszeres térfogatú 0,32 M koncentrációjú szacharóz-oldatban üvegteflon potterrel homogenizáltuk. A homogenizátnmot 4 °C-on 10 percig 1000 G-vel centrifugáltuk. A felülúszót 10 000 G-vel 20 percig továbbcentrifugáljuk. Az üledéket 0,32 M koncentrációjú szacharóz-oldatban vettük fel úgy, hogy a preparátum fehérjetartalmát 20 mg/ml-re állítottuk be.

Az inkubáláshoz használt médiumot, melynek öszszetétele 112 mM nátrium-klorid, 5 mM kálium-klorid,

1,3 mM magnézium-klorid, 1,2 mM nátrium-dihidrogén-foszfát, 1,2 mM kalcium-klorid, 10 mM glükóz, 20 mM TRIS-puffer, karbogénnel (95 tf% oxigén és 5 tf% szén-dioxid elegye) telítettük pH 7,4-ig. A médiumhoz hozzáadtuk a vizsgálandó vegyületeket, majd 1 mg fehérének megfelelő mennyiségben a szinaptoszóma-preparátumot Az inkubációs végtérfogat 1 ml volt. A mintákat 20 percig 37 °C-on előinkubáltuk. A kalciumfelvételt 75 nCi aktivitású ⁴⁵CaCl₂-oldattal indítottuk. A kálium indukálta ⁴⁵Ca-felvétel-vizsgálathoz használt kálium-klorid-koncentráció 60 mM volt, a kontrollmintákhoz ugyanilyen koncentrációjú nátriumki orid-oldatot adtunk. Az inkubációs idő 20 másodperc volt. A reakció leállítását 5 ml leállító oldattal végeztük, melynek összetétele a következő: 120 mM nátiumklorid, 5 mM kálium-klorid, 5 mM EGTA; 20 mM TRIS pH: 7,4. A mintákat Whatman GF/C papírszűrőn szűrtük, majd 2x5 ml mosóoldattal (132 mM nátriumklorid, 5 mM kálium-klorid, 1,3 mM magnézium-klorid, 1,2 mM kalcium-klorid, 20 mM TRIS, pH: 7,4) mostuk. [A TRIS a trisz(hidroxi-metil)-amino-metán, az EGTA pedig az etiléuglikol-bisz-(3-amino-etiléter)-N,NJ4’ N’-tetraecetsav rövidítése.]

A szűrőpapírokat üvegküvettákba helyeztük, majd 10 ml szcintillációs koktélt mértünk rájuk és folyadékszcintillációs spektrofotométerrel (1219 Rackbeta, LKB Wallace) mértük a minták radioaktivitását.

A vegyületek koncentráció-hatás-Összefüggésének vizsgálatával határoztuk meg az IC₅₀ értékeket, melyet az I. táblázatban tüntettünk fel.

Az IC₅₀ a vizsgált vegyületeknek az a moláris koncentrációja, mely a ⁴⁵Ca stimuláció-okozta felvételének 50%-os gátlását hozza létre.

/. táblázat

Vegyület	IC₅₀ [μΜ]
1.	5,8
2.	5,9
3.	2,1
4.	5,3
5.	6,1

A táblázatokban alkalmazott rövidítések:

1. l-Oxa-2-oxo-3-butil-4-metilén-8-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán.

2. l-Oxa-2-oxo-3-(terc-butil)-4-metilén-8-[4,4-bisz (4-fluor-fenil)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán.

3. l-Oxa-2-oxo-3-feuil-4-metilén-8-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán.

4. l-Oxa-2-oxo-3-ciklohexil-4-metílén-8-[4,4-bisz(4fluor-fenil)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán.

5. l-Oxa-2-oxo-3-butil-4-hidroxi-4-metil-8-[4,4-bisz (4-fluor-fenil)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánhidroklorid.

6. l-Oxa-2-oxo-3,4-dimetil-4-hidroxi-8-[2-(4~fluorfenil)-etil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán.

7. l-Oxa-2-oxo-3-propil-4-hidroxi-4-metil-8-[2-(4fluor-fenil)-etil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán.

8. l-Oxa-2-oxo-3-ciklohexil-4-hidroxi-4-metil-8-[2(4-fluor-fenil)-etil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán.

9. l-Oxa-2-oxo-3-etil-4-hidroxi-4-metil-8-[2-(4fluor-fenil)-etil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán₃ n = állatszám p. o. = orális adagolás iv. = intravénás injekció

S. E. = az átlag szórása.

Az antihipoxiás hatás vizsgálatára két módszert alkalmaztunk. Az aszfixiás anoxia ellenes védőhatás meghatározásánál C. Caillard és munkatársai [Life Sci., 16, 1607-1612. (1975)] módszerét használtuk. A vizsgálat során 24-26 g-os, vegyes ivarii, 16 órán át éheztetett CFLP egereket használtunk. Az állatokat egyesével jól záródó üveghengerbe helyeztük. A túlélési időt a fedél lezárásától az utolsó látható légzőinozgásig számítottuk. Azokat az állatokat tekintettük védettnek, amelyeknek túlélési ideje 30%-kal meghaladta a kontrollcsoport átlagos túlélési idejét. Az anyagokat

HU 204530 Β mg/kg dózisban p. o. adagoltuk a vizsgálat megkezdése előtt 60 perccel. Az eredményeket a H. táblázatban tüntettük feL

IL táblázat

Vegyület	Védett állaíok%	n
6.	60	10
7.	40	10
8.	60	10
9.	60	10

Kontroll átlagidő: 23,5 ± 2,51 sec (X ± S. E.) Ahisztotoxikus hipoxia elleni védóhatás meghatározására a kálium-cianid-tesztet alkalmaztuk patkányokon. Hisztotoxikus anoxia hozható létté az állatokon 5,0 mg/kg kálium-cianid gyors iv. injektálásával, amely a kontroll állatokban hasi kontrakciókat és klonikus görcsöket okoz és 2 percen belül az állatok pusztulásához vezet A vizsgálat során 160-170 g-os, hím Hannover-Wistar patkányokat használtunk. Azokat az állatokat tekintettük védettnek, amelyeknek túlélési ideje 30%-kal meghaladta a kontrollcsoport átlagos túlélési idejét A vizsgálandó anyagokat több dózisban adagoltuk p. o. a vizsgálat megkezdése előtt 60 perccel. Az egyes dózisokhoz tartozó védett állatok %-ából (a dózis-hatás görbéből) probit-analízissel ED₅₀ értéket számoltunk, azaz azt a dózist, amely a kezelt állatok 50%-át hipoxiával szemben védetté teszi. Az eredményeket a HL táblázatban tüntettük fel.

IIL táblázat

Vegyület	EDj₀ [mg/kg] p. o.
1.	40,9
2.	39,9
4.	37,9

A találmány szerinti vegyületek erős kalcíum-antagonista és antihipoxiás hatás mellett alacsony toxicitással rendelkeznek. Az az (mg/kg-ban kifejezett) orális dózis, amely az állatok 50%-ának elhullását okozza (LD₅₀), 1000 mg/kg-nál nagyobb, így terápiás indexük kedvező.

A találmány magában foglalja a hipoxiában vagy anoxiában szenvedő melegvérű emlősök kezelésére szolgáló eljárásokat is, melynek folytán hatásos dózist vagy dózisokat juttatunk az oxigénhiányban szenvedő beteg szervezetébe a találmány szerinti vegyületekből. A napi dózis a betegség súlyosságától, a beteg állapotától függően 0,1-40 mg/kg naponta egyszer vagy többször, orális, rektális vagy parenterális adagolás mellett

A találmány szerinti vegyületeket célszerűen gyógyászati készítménnyé alakítva alkalmazzuk. A gyógyászati készítményt orálisan, rektálisan és/vagy párén tálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt például tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltóanyagkéntpéldául tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granuláló anyagként például zselatint, karboxi-metil-celluIőz-nátriumot, metil-cellulózt, polivinil-pírrolidont, vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultra5 amilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Aníiadheziv és csúsztató anyagként talkumot, kolloidáh's kovasavat sztearint, kalcium-, és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. Folyékony orális készítményként például szuszpenziót, szirupot elixírt állíthatunk elő, melyek vi10 zet glikolokat, olajokat, alkoholokat színező és ízesítő anyagokat tartalmazhatnak.

A tablettát például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható-, és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést 15 elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhéziós se20 gédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A’tabletták kívánt esetben a 25 gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, mint például cukor, eelluJóz-származékok (metil-, vagy etil-cellulóz, karboximetil-cellulőz-náttiumsó stb.), polivinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, éíelmiszerszíne30 zékek, élelmiszeifestéklakkok, aroma-anyagok, vasoxid-prgmenfek, stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható-, és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.

Rektális adagoláshoz a készítményt kúp fonnájában 35 állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát úgynevezett adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot mint például keményített növényi olajokat 12-18 szénatomos zsírsavak ttígliceridjeit (előnyösen a Witepsol néven védjegyzett 40 vivőanyagokat) használhatjuk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk és öntési eljárással kúpokat készítünk.

Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításánál a 45 hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, mint például polioxi-etilén-szorbitán-monolaurát -monooleát vagy mono-sztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, mint például glikol-éterekben old50 juk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, mint például etilén-diamin-fótra-acetátot továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, mint például lidokaint (a-dietil-amino-2,6-di55 metil-acetanilid) tartalmazhat A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűqük, majd töltés után sterilizáljuk.

A találmány szerinti eljárás további részleteit a találmány korlátozásának szándéka nélkül a kővetkező ki60 viteti példákkal szemléltetjük.

HU 204 530 Β

1. példa l-Oxa-2-oxo-3-propil-4-metilén-8-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-bulil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán

8,4 g l-oxa-2-oxo-3-propil-4-metilén-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánt, 22,4 g 4,4-bisz(4-fluor-fenü)-butil-kloridot, 16,6 g vízmentes kálium-karbonátok 0,3 g kálium-jodidot 90 ml metil-izobutil-ketonban keverés közben 8 órán át forralunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz benzolt és vizet adunk, majd elválasztás után a szenes fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az etilacetátos eluátumok egybepárlása után kapott cím szerinti terméket izopropil-éterből kristályosítjuk. Olvadáspont: 107— 108 °C. Kitermelés: 89%.

Elemanalízis a C₂₇H₃₂F₂N₂O₂ képletre számítva: számított

C = 71,34%; H = 7,10%; F=8,36%; N = 6,16%; talált

C = 71,50%; H = 7,23%; F=8,28%; N = 6,07%.

2. példa l-Oxa-2-oxo-3-benzil-4-meíilén-8-[2-(4-fluor-fenil)etilJ-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán

10,3 g l-oxa-2-oxo-3-benzil-4-metilén-3,8-diazaspiro[4,5]dekánf 16,2 g 2-(4-fluor-fenil)-etil-bromidot, 11,2 ml trietil-amint és 100 ml metil-izobutil-ketont keverés közben argonatmoszférában 2,5 órán át forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd elválasztás után a szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot csontszenes derítéssel hexánból, majd izopropiléterből átkristályosítjuk, A cím szerinti termék olvadáspontja: 100-101 °C. Kitermelés: 81,5%.

Elemanalízis a C^H^FN-jCL képletre számítva számított:

C = 72,61%; H = 6,62%; F = 4,99%; N=7,36%;

talált

C = 72,80%; H = 6,54%; F = 5,22%; N = 7,53%.

3. példa l-Oxa-2-oxo-3-etil-4-metilén-8-(3,3-difenil-propil)3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-hidrogén-maleát 7,9 g l-oxa-2-oxo-3-etil-4-metilén-3,8-diaza-spiro [4,5]dekánt, 26 g l-(tozil-oxi)-3,3-difenil-propánt, 7,4 g vízmentes nátrium-karbonátot, 100 ml metil-izopropilketonban nitrogénatmoszférában, keverés közben 5 órán át forralunk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A nyersterméket acetonban oldjuk és maleinsav éleres oldatával a hidrogén-maleátot leválasztjuk. A cím szerinti só olvadáspontja: 168-170 °C.

A sóból a bázist vizes nátrium-hidroxid-oldattal szabadítjuk fel.

A bázis elemanalízise a képletre számítva számított: C = 76,89%; H = 7,74%; N = 7,17%; talált: C = 76,95%; H = 7,89%; N = 7,24%.

4. példa l-Oxa-2-oxo-3-decil-4-hidroxi-4-me1il-8-[4,4bisz(4-fluor-fenil)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánhidroklorid

5.5 g l-oxa-2-oxo-3-decil-4-metilén-8-[4,4-bisz(4fluor-fenil)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánt 11 ml hangyasavban oldunk, majd keverés közben 100 ml 3 M/l koncentrációjú sósav-oldatot csepegtetünk hozzá és további 30 percig keveqük. A kivált kristályokat szűquk, vízzel mossuk, szárítjuk. A cím szerinti hidroklorid-só olvadáspontja: 109-111 °C. Kitermelés: 97,2%.

A hidrokloridból a bázist vizes nátrium-karbonát-oldattal felszabadítjuk, kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.

Izopropil-éterből való átkristályosítás után a bázis olvadáspontja: 89-90 °C.

Elemanalízis a C₃₄H₄₈F₂N₂O₃ képletre számítva számított:

C = 71,54%; H = 8,48%; F = 6,66%; N = 4,91%; talált

C = 71,54%; H = 8,31%; F = 6,73%; N = 4,99%.

5. példa l-Oxa-2-oxo-3-ciklohexil-4-tnetilén-8-[2-(4-klór-fenil)-eíil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán

8,14 g l-oxa-2-oxo-3-ciklohexil-4-hidroxi-4-metil8-[2-(4-klór-fenil)-etil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánt,

0,8 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot és 100 ml xilolt keverés közben forralunk, miközben a reakcióban keletkező vizet azotróposan kidesztilláljuk. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet visszahűtjük, 5 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás után vákuumban bepároljuk. A nyersterméket etanolból kristályosítjuk. A tiszta cím szerinti anyag olvadáspontja: 134-135 °C. Kitermelés: 92,4%.

Elemanalízis a C^H^CIN^ képletre számítva számított:

C = 67,93%; H = 7,52%; Cl = 9,12%; N = 7,20%;

talált:

C = 67,88%; H = 7,65%; Cl = 9,25%; N = 7,ll%.

6. példa l-Oxa-2-oxo-3-metil-4-metilén-8-(3-fenil-propil)3,8-diaza-spiro[4,5]dekán

7.5 g l-(3-fenil-propil)-4-etinil-4-(metil-karbamoiloxi)-piperidint 100 ml 0,09 M/l koncentrációjú etanolos nátrium-elilát-oldatban argonatmoszférában 3-4 órán át forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyhez vizes ammónium-klorid-oldatot adunk és az alkohol nagy részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézi7

HU 204 530 Β 2 um-szulfáton szántjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 35-36°C. Kitermelés: 68%.

Elemanalízis a Ο^Η^Ν^Ο^ képletre számítva számított C=71,97%; H=8,05%; N=9,33%; 5 talált C=71,88%; H=8,19%; N=9,52%.

7. példa

-Oxa-2-oxo-3-fenil-4-metilén-8-(2-fenil-etil)-3,8diaza-spiro[45]dekán 10

6,2 g l-(2-feniI-etiI)-4-hidroxi-4-acetil-piperidiht 2 mi tiretil-amintés II ml fenil-izocianátot 20 ml xilolban argonatmoszférában 6 órán át visszafolyató hűtó alkalmazása mellett forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyet xilollal hígítjuk, szűrjük, és a szűrletet csők- 15 kentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket csontszenes derítéssel etanolból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 137-138 °C. Kitermelés: 49,4%.

Elemanalízis a QJd^NoO^képIeíre számítva 20 számított C=75,83%; H=6,94%; N=8,04%; talált C=76,00%; H=6,97%; N=8,15%.

8. példa

I-Oxa-2-oxo-3-ciklohexil-4-hidroxi-4-metil-8-l2-(4- 25 ktŐr-fenil)-eíil]-3,8-diaza-spiro[45Jdekán-hidroklorid

10,7 g l-oxa-2-oxo-3-cikIohexiI-4-hidroxi-4-metií-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánt 13,2 g [2-(4-klőr-fenil)-eíil]-bromidot, 8,3 g vízmentes, porított kálium- 30 karbonátot és 0,7 g kálium-jodidot 110 ml metil-izobutil-ketonban keverés közben nitrogénatmoszférában 6 órán át forralunk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk- Az 35 egyesített benzolos oldatot vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, A benzolos oldatot alumínium-oxid rétegen való átszúrás után vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítjuk. A bázisból a sósavas sőt sősavas izopropil 40 éterrel választjuk le. A hidroklorid-só bomláspontja: 310-315 °C. Kitermelés: 58,4%.

A bázis elemanalízise a C^B^CINqOj képletre számítva számított 45

C=64,93%; H=7,68%; 0=8,71%; N=6,88%;

falált

C=65,IO%; H=7,53%; Cl=8,60%; N=7,00%.

A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával az 1-3. vagy 8. példával analóg módon állíthatjuk elő a 50 következő vegyületeket

I-oxa-2-oxo-3-metiI-4-metilén-8-(2-fenil-eíil)-3,8diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 119-120 °C;

l-oxa-2-oxo-3-fenil-4-metilén-8-[2-(4-klőr-fenil)etil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.; 134-135 °C;

I-oxa-2-oxo-3-etíI-4-metiIén-8-[2-(4-metiI-fenil)eíil]-3,8-diaza-spxro[4,5Idekán-hidroklorid, bomláspont 280-282 °C;

l-oxa-2-oxo-3-ciklohexiI-4-metilén-8-[2-(4-fluorfeml)-etiI]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 125-126 °C; 60 l-oxa-2-oxo-3-fenil-4-metilén-8-[2-(4-fhior-fenil)etil]-3,8-diaza-spirö[4,5jdekán, op.: 145-147 °C;

l-öxa-2-oxo-3-etil-4-metiIén-8-(2-fenil-etíl)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 121-122 °C;

l-oxa-2-oxo-3-(terc-butn)-4-metiIén-8-[4,4-bisz(4fluor-fenil)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 9092 °C;

l-oxa-2-oxo-3-ÍzopropiI-4-metilén-8-[4,4-bisz(4fluor-fenil)’buÜl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 118— 119 °C;

l-oxa-2-oxo-3-metil-4-metílén-8-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 90-91 °C;

l-oxa-2-oxo-3-(terc-butil)-4-metilén-8-(2-feniletil)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 106-107 °C;

l-oxa-2-oxo-3-izopropil-4-metiIén-8-[2-(4-kIórfeniI)-etilJ-3,8-diaza-spiro-[4,5]dekán, op.: 101— 102 °C;

l-oxa-2-oxo-3-metil-4-metilén-8-[2- (4-fIuor-fenil)etil]-3,8-diaza-spiro[4,51dekán, op.: 74-75 °G;

l-oxa-2-oxo-3-etil-4-metilén-8-[4,4-bísz(4-fluorfenil)-butill-3,8-diaza-spíro[4,5]dekán, op.: 111— 112 °C;

l-oxa-2-oxo-3-ízopropil-4-roetilén-8-[2-(4-fluorfenil)-etil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 103-104 °C; l-oxa-2-oxo-3-fenü-4-metílén-8[4,4-bisz(4-fíuorfenil)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 125-126 °C; l-oxa-2-oxo-3-propii-4-metilén-8-[2-(4-fhior-feniI)etil]-3,8-díaza-spiro[4,5]dekán, op.: 78-79 °C; l-oxa-2-oxo-3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-metilén-8-(2-fenil-etil)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 114-115 °C;

l-oxa-2-oxo-3-benzil-4-metilén-8-[4,4-bísz(4-fíuorfenil)-buíilj-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 81-82 °C;

l-oxa-2-oxo-3-decil-4-metilén-8-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butíl]'3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-hidrogén-inaleát, op.: 106-107 °C;

l-oxa-2-oxo-3-ciklohexil-4-metilén-8-[4,4-bisz(4fluor-fenil)-butill-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 121122 °C;

l-oxa-2-oxo-3-butíl-4-meíílén-8-(2-feniI-etil)-3,8diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 70-71°C;

l-oxa-2-oxo-3-metil-4-metilén-8-[2-(4-klór-fenil)etilJ-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 118-119 °C;

l-oxa-2-oxo-3(terc-butíI)-4-metiIéii-8-[2-(4-kIórfenil)-etil]-3,8-dÍaza-spiro[4,5]dekán, op.: 104-105 °C;

l-oxa-2-oxo-3-etil-4-metilén-8-[2-(4-flnor-fenil)etil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 83-84 °C; l-oxa-2-oxo-3-metiI-4-metilén-8-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-3,8-diaza-spíro[4,5]dekán-hidrokIorid, op.: 278-280 °C;

l-oxa-2-oxo-3-(terc-butil)-4-meüIéii-8-[2-(4-fIuorfenil)-etil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 93-94 °C.

9. példa

1 -0xa-2-oxo-3-(l -riaftil)-4-metilén-8-[2-(4-fluor-fenil)-etilJ-3,8-diaza-sp!ro[4,5]dekán 9,9 g l-[2-(4-fluor-fenii)-etil]-4-hidroxi-4-eíiniI-piperidint és 7,0 ml 1-naflil-izocianátot argonatmoszférában melegítünk. Heves exoteim reakció következik be. Külső hűtéssel a hőmérsékletet 170-180 °C között

HU 204 530 Β tartjuk 1 órán át. Lehűtés után a szilárd terméket kloroformban oldjuk, az oldatot alumínium-oxid rétegen átszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A cím szerinti termék olvadáspontja: 160-161 °C. Kitermelés: 65%.

Elemanalízis a C^H^FNoCL képletre számítva számított

C = 74,98%; Η = 6,05%; F = 4,56%; N = 6,73%; talált

C = 75,10%; Η = 6,25%; F=4,37%; N = 6,55%.

10. példa

I -Oxa-2-oxo-3-( n-butil)-4-meiilén-8-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-bulil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán

II g l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-hidroxi-4-etinil-piperidin, 0,09 g nátrium-metilát és 45 ml benzol enyhén forró szuszpenziójához argonatmoszférában, keverés közben beadagoljuk 3,3 g n-butil-izocianát 11 ml benzollal készült oldatát majd a reakcióelegyet további 3-4 órán át forraljuk. Lehűtés után a benzolos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrés után csökkentett nyomáson, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja: 94-95 °C. Kitermelés: 79,5%.

Elemanalízis a C₂₈H₃₄F₂N₂O₂ képletre számítva számított:

C = 71,77%; H = 7,31%; F=8,ll%; N = 5,98%; talált

C = 71,98%; H = 7,40%; F = 8,24%; N = 6,13%.

11. példa l-Oxa-2-oxo-3-butil-4-metilén-8-[2-(4-klór-fenil)elil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán

13,2 g l-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-hidroxi-4-etinil-piperidint és 6,5 g n-butil-izocranátot 0,2 g vízmentes kálium-acetát jelenlétében 40 ml 2-pikolinban argonatmoszférában 6 órán át forralunk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot benzolban oldjuk és a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk. A benzolos oldatot alumínium-oxid-rétegen való átszűrés után vákuumban bepároljuk. A nyersterméket hexánból kristályosítjuk. A cím szerinti termék olvadáspontja: 86-87 °C. Kitermelés: 74,5%.

Elemanalízis a C₂₀H₂7ClN₂O₂ képletre számítva számított:

C = 66,19%; H = 7,50%; Cl = 9,77%; N = 7,72%; talált:

C = 66,23%; H = 7,57%; Cl = 9,90%; N = 7,64%.

A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a 9., 10. vagy 11. példával analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:

l-oxa-2-oxo-3-propil-4-metilén-8-[2-(4-klór-fenil)elil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 82-83 °C;

l-oxa-2-oxo-3-etil-4-metilén-8-[2-(4-klór-fenil)-eti l]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 106-107 °C;

l-oxa-2-oxo-3-(l-naftil)-4-melilén-8-[4,4-bisz(4fluor-fenil)-bu1il]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 127128 °C;

l-oxa-2-oxo-3-(terc-butil)-4-metilén-8-[4,4-bisz(4fluor-fenil)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 9092 °C;

l-oxa-2-oxo-3-heptil-4-metilén-8-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-hidrogén-maleát, op.: 121-122 °C;

l-oxa-2-oxo-3-(3,4-diklór-fenil)-4-metilén-8-[2(4-klór-fenil)-etil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-hidroklorid, bomláspontja: 292-295 °C;

l-oxa-2-oxo-3-ciklohexil-4-metilén-8-(2-fenil-etil)3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 152-153 °C;

l-oxa-2-oxo-3-propil-4-metilén-8-(2-fenil-etil)-3,8 -diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 97-98 °C;

l-oxa-2-oxo-3-butil-4-metilén-8[2-(4-fluor-fenil)etil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 91-92 °C.

12. példa l-Oxa-2-oxo-3-butilA-hidroxi-4-metil-8-[4,4bisz(4-fluor-fenil)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánhidroklorid

8,3 g 1,3 dioxa-2-oxo-4-metilén-8-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-8-aza-spiro[4,5]dekán 17 ml vízmentes benzollal készült oldatához keverés közben 3 ml butilamin 3 ml benzollal készült oldatát adagoljuk be, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 38-45 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten további 16 órán át kevequk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízmentes éterben felvesszük, és éteres hidrogén-klorid-oldattal a hidrokloridot leválasztjuk. A cím szerinti tennék olvadáspontja: 218-221 °C. Kitermelés: 87%.

A hidrokloridból a bázist ammónium-hidroxid-oldattal szabadítjuk fel.

A bázis elemanalízise a C₂₈H₃₆F₂N₂O₃ képletre számítva számított:

C = 69,ll%: H = 7,46%; F=7,81%; N = 9,86%; talált:

C = 69,20%; H = 7,50%; F = 7,64%; N = 9,72%.

13. példa l-Oxa-2-oxo-3-metil-4-melilén-8,8-bisz(3-fenil-propil)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-8-ium-jodid

6,0 g l-oxa-2-oxo-3-metil-4-metilén-8-(3-fenil-propil)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánt és 5,4 g 3-fenil-propiljodidot 60 ml metil-izobutil-ketonban, nitrogénatmoszférában 4 órán át forralunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz hexánt adunk, a szilárd tennéket szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 219-220 °C. Kitermelés: 86%.

14. példa l,3-Dioxa-2-oxo-4-metilén-8-[4,4-bÍsz(4-fluor-fenil)-buíil]-8-aza-spiro[4,5]dekdn-hidrogén-maleáí 16,0 g l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-(butil-karbamoil-oxi)-4-etinil-piperidin 90 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát száraz hidrogén-klorid-gázzal telítjük 15-20 °C-on, majd a reakcióelegyet éjjelen átállni hagyjuk. Ezután az oldószert 40-50 °C-on vákuumban

HU 204530 Β ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és a bázist nátrium-hidrogén-karbonáttal felszabadítjuk, benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és 5 szilikagél oszlopon átszűrjük, az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonban felvesszük és maleinsavval a hidiogén-maleát-sót leválasztjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 149150 °C. Kitermelés: 55%. 10

A bázis elemanalízise a Q^jjFjNOs képletre számítva számított

C=69,72%; H=6,09%; F=9,19%; N=3,39%; talált 15

C=69,85%; H=6,17%; F=9,35%; N=3,12%.

15. példa

-Oxa-2-oxo-3,4-dimelil-4-hidroxi-8-(2-fenil-etll)- 20

3,8-diaza-spiro[4,5]dekán

9,1 g l-(2-fenil-etrí)-4-acetil-4-(metil-karbamoiloxi)-piperidin és 0,5 g nátrium-metilát 100 ml metanollá készült oldatát nitrogénatmoszférában 4-5 órán át visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Le- 25 hűtés után az alkoholátot vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk, a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a metanolt csökkentett nyomáson kídesztilláljuk. A kivált csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk.

A cím szerinti termék olvadáspontja: 184-185 °C, Ki- 30 termelés: 72,1%.

Elemanalízis a C₁₇H₂₄N₂O₃ képletre számítva számított C=67,08%; H=7,95%; N=9,20%; talált C=67,I1%; H=7,90%; N=9,03%.

_t 35

16. példa l-Oxa-2-oxo-3-benzil-4-hldmxi-4-meiil-8-[2-(4-fhtor-feml)-elilJ-3,8-diaza-spfro[4^Jdekán-hidroklorid 6,1 g l-oxa-2-oxo-3-benzil-4-metilén-8-[2-(4-fIuor- 40 fenil)-etil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánt 120 ml 0,2 M/l koncentrációjú sósav-oldatban 10 percig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, majd az oldatot csökkentett nyomáson 70 ml-re bepároljuk. Fél órán át 1-5 °C-on hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, szárít- 45 juk. A kapott cím. szerinti tennék bomláspontja: 295 °C. Kitermelés: 98%.

A hidroklorid-sóból a bázist vizes ammónium-hidroxid-oldattal szabadítjuk fel.

A bázis elemanalízise a C^H₂₇EN₂O₃ képletre szá- 50 mílva számított:

C=69,32%; H=6,83%; F=4,77%; N=7,03%;

talált

C = 69,40%; H=6,64%; F=4,85%; N=7,16%. 55

Akiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a 4., 12. vagy 16. példával analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket l-oxa-2-oxo-3,4-dimetiI-4-hidroxi-8-[2-(4-fluor-feniI)-etiI]-3,8-diaza-spiro-[4,5]dekán, op.: 197—198 °C; 60 l-oxa-2-oxo-3-cikIohexil-4-hidroxi-4-metíl-8-[2-(4fIuor-fenil)-etil]-3,8-diaza-spiro[4,5Jdekán, op.: 189-190 °C;

l-oxa-2-oxo-3-(terc-butíl)-4-hldroxi-4-metil-8-[2fluor-fenil)-etilj-3,8-draza-spiro[4,5]dekán-hidróklorid , bomláspontja: 286-288 °C;

l-oxa-2-oxo-3,4-dimetíl-4-hídroxi-8-[4,4-bisz(4fluor-feniI)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-hidroklor id, bomláspontja: 220-223 °C;

l-oxa-2-oxo-3-benzil-4-hidroxi-4-metil-8-[4,4-bisz (4-fluor-fenil)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-hidroklorid, bomláspontja: 177-179 °C;

l-oxa-2-oxo-3-izopropil-4-hidroxi-4-metil-8-[2-(4fluor-fenil)-etil]-3,8-díaza-spiro[4,5Idekán, op.: 157158 °C;

l-oxa-2-oxo-3-fenil-4-hidroxi-4-metil-8-[4,4-bisz (4-fluor-fenil)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-hidroklorid, bomláspontja: 274-276 °C;

l-oxa-2-oxo-3-butil-4-hidroxi-4-metil-8-[2-(4-fluorfenil)-eöl]-3,8-diaza-spiro[4,5Jdekán, op.: 155-156 °C; l-oxa-2-oxo-3-propil-4-hidroxi-4-metil-8-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-hidroklorid, bomláspontja: 248 °C; a bázis olvadáspontja: 138— 139 °C;

l-oxa-2-oxo-3-efiI-4-hidroxi-4-metil-8-[4,4-bisz(4fluor-fenil)-butiI]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-hidroklorid, bomláspontja: 235 °C;

l-oxa-2-oxo-3-(l-naftil)-4-hidroxi-4-metil-8-[4,4bisz(4-fluorfenü)-butü]-3,8-diaza-sp:ro[4,5]dekán-hidroklorid, bomláspontja: 180-182 °C;

l-oxa-2-oxo-3-hepül-4-hidroxí-4-metil-8-[4,4-bisz (4-fluor-fenil)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 128-129 °C;

l-oxa-2-oxo-3-(l-naftil)-4-hidroxi-4-metil-8-[2-(4fluor-fenil)-etil]-3,8-draza-spiro[4,5]dekán-hidroklorid, bomláspontja: 288-290 °C;

l-oxa-2-oxo~3-etil-4-hidroxi-4-metil-8-[2-(4-fluorfenil)-etil]-3,8-díaza-spíro[4,5]dekán, op.: 139-140 °C;

l-oxa-2-oxo-3-cikIohexil-4-hidroxí-4-metil-8-[4,4bisz(4-fluor-fenil)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánhidroklorid, bomláspontja: 258-260 °C;

l-oxa-2-oxo-3-izopropil-4-hidroxi-4-metil-8-[4,4bisz(4-fluor-fenil)-butil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-hidroklorid, bomláspontja: 251-253 °C;

l-oxa-2-oxo-3-butíl-4-hidroxi-4-metil-8-[4,4-bisz (4-fluor-fenil)-butíl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-hidroklorid, bomláspontja: 218-220 °C;

l-oxa-2-oxo-3-propil-4-hídroxi-4-melil-8-[4,4-bisz (4-fluor-fenil)-butil]-3,8-diaza-sprro[4,5]dekán-hidroklorid, bomláspontja: 134-136 °C;

l-oxa-2-oxo-3-fenil-4-hidroxi-4-metil-8-[2-(4-fIuorfeniI)-etíl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-hidrokIorid, bomláspontja: 346-350 °C;

l-oxa-2-oxo-3-(3,4-diklór-benzil)-4-hídroxi-4-metil-8-[2-(4-klór-fenil)-etil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánhidroklorid, bomláspontja: 310-315 °C;

l-oxa-2-oxo-4-hidroxi-4-metiI-8-[4,4-bísz(4-fIuorfenil)-buíil]-3,8-diaza-spiro[4,5I-dekán-hidroklorid, op.: 130-132 °C;

-oxa-2-oxo-3-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-4-hid roxi-410

HU 204 530 Β metil-8-[3,3-bisz(4-metil-fenil)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-hidroklorid, bomláspontja: 218-221 °C;

l-oxa-2-oxo-3-[2-(3-bróm-fenil)-etil]-4-hidroxi-4metil-8-[3,3-bisz(4-metil-fenil)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-hidrogén-maleát, op.: 141-143 °C; l-oxa-2-oxo-3-(4-fluor-benzil)-4-hidroxi-4-metil-8[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánhidrogén-fúmarát, op.: 178-179 °C;

l-oxa-2-oxo-3,4-dimetil-4-hidroxi-8-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-hidroklorid, op.: 185-188 °C;

l-oxa-2-oxo-3-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-etil]-4-hidroxi-4-metil-8-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3,8-diazaspiro[4,5]dekán, op.: 168-169 °C;

l-oxa-2-oxo-3-(4-metil-benzil)-4-hidroxi-4-metil8-[3,3-bisz(4-etoxi-fenil)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5] dekán-hidroklorid, bomláspontja: 235-238 °C;

l-oxa-2-oxo-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-hidroxi4-metil-8-[3,3-bisz(4-etoxi-fenil)-propil]-3,8-diaza-spirö[4,5]dekán-hidrogén-maleát, op.: 131-133 °C.

17. példa l-[4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-butil]-4-hidroxi-4-etinilpiperidin-hidroklorid

38.4 g kálium-terc-butilát 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatán 0 és -5 °C közötti hőmérsékleten 30 percen át keverés közben acetilént vezetünk át, majd 78,0 g l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-piperidon 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk hozzá és az acetilénbevezetést további 1 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet -10 °C-ra lehűtjük és nitrogénatmoszférában telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A tetrabidrofuránfcsökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a bepárlási maradékot benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban az oldatot bepároljuk. A maradékot acetonban felvesszük és izopropil-éteres hidrogén-kloridoldattal a hidroklorid-sót leválasztjuk. A cím szerinti termék olvadáspontja: 166-168 °C. Kitermelés: 91,0%.

A bázis elemanalízise a CyH^FjNO képletre számítva számított:

C = 74,77%; H = 6,82%; F=10,28%; N = 3,79%; talált

C = 74,85%; H = 6,66%; F= 10,15%; N = 4,00%.

18. példa l-[4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-buiil]-4-(buiil-karbanwiloxi)-4-elinil-piperidin-hidroklorid

18.5 g l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-hidroxi-4etiuil-piperidin, 0,35 g vízmentes porított kálium-karbonát és 74 ml benzol keverékéhez, nitrogénatmoszférában, forralás és keverés közben hozzáadagoljuk 6,4 ml butil-izocianát 19 ml benzollal készült oldatát. A reakciókeveréket további 1 órán át forraljuk, majd lehűtés után vizet adunk hozzá. Elválasztás után a benzolos oldatot vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldatot szilikagél oszlopon átszűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot izopropil-éterbcn felvesszük és izopropil-éteres hidrogén-klorid-oldattal a hidroklorid-sót leválasztjuk. A cím szerinti termék bomláspontja: 84-89 °C. Kitermelés: 87,5%.

A bázis elemanalízise a C2₈H₃₄F₂NO₂ képletre számítva számi ttott:

C = 71,77%; H = 7,31%; F = 8,ll%; N = 5,98%;

talált:

C = 71,88%; H = 7,50%; F = 8,28%; N = 5,83%.

o

19. példa l-[4,4-bisz(4-fluor-feml)-butil]-4-hidroxi-4-acetilpiperidin-hidroklorid

10,3 g l,3-dioxa-2-oxo-4-metilén-8-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-8-aza-spiro[4,5]dekánt 100 ml 2,8 m/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldatban aigonatmoszférában 2 órán át 80-90 °C-on keverünk. Lehűtés után a reakcióelegyet benzollal extraháljuk, a benzolos fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot izopropil-éterben oldjuk és izopropil-éteres hidrogén-klorid oldattal a hidrokloridot leválasztjuk. A kapott cím szerinti termék bomláspontja: 62-67 °C. Kitermelés: 61%.

A bázis elemanalízise a C₂₃H₂₇F₂NO₂ képletre számítva számított:

C = 71,29%; H = 7,02%; F=9,81%; N = 3,61%; talált:

C = 71,27%; H = 7,18%; F = 9,63%; N = 3,80%.

20. példa

A találmány szerinti új vegyületekből például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állíthatjuk elő:

a) Tabletták

50,0 g hatóanyagot, 90 g laktózt, 40 g burgouyakeményítőt, 4 g polivinil-pirrolidont, 6 g talkumot, 1 g magnézium-sztearátot, 1 g kolloid szilícium-dioxidot (Aerosil) és 6 g ultraamilo-pektint összekeverünk, majd nedves granulálás és préselés útján tablettákat állítunk elő, melyeknek mindegyike 50 mg hatóanyagot tartalmaz.

b) Drazsék

A fenü módon készült tablettákat ismert módon cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A drazsékat méhviasz és kamaubaviasz keverékével polírozzuk. Drazsétömeg: 250 mg.

c) Kapszulák

100 mg hatóanyagot, 30 g nátrium-lauril-szulfátot, 280 g keményítőt, 280 g laktózt, 4 g kolloidális szilícium-dioxidot (Aerosil) és 6 g magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk, majd a keveréket átszitáljuk és kemény zselatin kapszulába töltjük. Egy kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.

d) Kúpok

Egy kúpra számolva 30,0 mg hatóanyagot és 60,0 mg laktózt alaposan összekeverünk, majd 1910,0 mg kúp alapanyagot (például Witepsol 4-et) megolvasztunk, 35 °C-ra visszahűtjük és homogenizátor segítségével elkeverjük benne a hatóanyag és a

HU 204530 Β 2 laktóz keverékét Akapottkeverékethűtöttkúpformákba öntjük. Egy kúp tömege: 2000 mg. .

e) Szuszpenziő 100 ml szuszpenziő összetétele: hatóanyag nátrium-hidroxid	_ LOO g 0,26g
citromsav	0,30 g
nipagín (4-hidroxi-benzoesav-
metilészter-nátriumsó)	0,10g
karhopol 940 (poliakrilsav)	0,30g
96%-os etanol	1,00 g
málnaaroma	0,60 g
szorbit (70%-os vizes oldat)	71,00 g
desztillált vízzel felöltve	100,00 ml-re.
A nipagín és citromsav 20 ml desztillált vízzel ké-

szült oldatába kis részletekben, intenzív keverés köz10

T5 ben beadagoljuk a karbopolt és az oldatot 10-12 órán át állni hagyjuk. Ezután becsöpögtetjük a fenti mennyiségű nátrium-hidroxid 1 ml desztillált vízzel készült oldatát, a szorbit vizes oldatát, végül az etanolos málnaaroma-oldatot keverés közben. Ehhez a vivőanyaghoz kis részletekben hozzáadjuk a hatóanyagot és bemerülő homogenizátorral szuszpendáljuk. Végül a szuszpenziót desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítjük és a szuszpenziős szirupotkolloid malmon átbocsátjuk.

Claims

SZABADALMIIGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű, új l-oxa-2-oxo-8aza-spíro[4,5]dekán-származékok-ahol 30

X jelentése oxigénatom vagy egy >NR általános képletű csoport, amelyben

R hidrogénatomot, egy 1-12 szénatomos alkil-vagy

3-6 szénatomos cikloalkrlcsoportot naftil-, fenil-, vagy fenil-(I-4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent 35 ahol a két utóbbi adott esetben a fenil-csoportján azonos vagy különböző halogénatomokkal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoportokkal lehet szubsztituálva,

R¹ és R² jelentése együtt metilén csoport, vagy ha X 40 jelentése egy L?NR általános képletű csoport- ahol R jelentése a fenti - akkor R¹ és R² közül az egyik hidroxil-, a másik pedig metil-csoportot is képviselhet,

R³ jelentése hidrogénatom vagy fenií-csoport, mely 45 adott esetben halogénatommal, 1-4 szénaíomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttallielyettesített,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy egy-két 1-4 szénatomos alkoxi- 50 csoport, és .

n jelentésel,2vagy3-, valamint ezen vegyületek savaddíciós és kvaterner sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) X helyén >NR általános képletű csoportot tártál- 55 mázó (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol R, n, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti - egy (Π) általános képletű 2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánszármazékot - ahol R, R¹ és R² jelentése a fenti - egy (III) általános képletű fenil-alkán-származékkal -, ahol 60 n, R³ és R⁴ jelentése azonos a fentiekben megadottal és Y halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxivagy aril-szulfonil-oxí-csoportot jelent—reagáltatunk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ és R² együttesen egy metilén-csoporfot jelent, X, R, n, R³ ésR⁴ jelentése a tárgyikor szerintiegy (TV) általános képletű 4-etínil-4-hídroxi-piperidinszármazékot - ahol n, R³ és R⁴ jelentése a fenti - egy R-NCO általános képletű izocranátíal - ahol R jelentése a fenti-reagáltatunk, a keletkezett (V) általános képletű 4-etinil-4-(kafbamoil-oxi)-piperidin-származékot- ahol R, n, R³ és R⁴jelentése a fentiα) X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol n, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti - savas közegben cíklizáljuk, majd a só formájában keletkezett (VI) általános képletű 2imino-l,3-dioxolán-származékot, ahol R, n, R³ és R⁴jelentése a fenti - vízzel reagáltatjuk, vagy

β) Xhelyén ?NR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol R, n, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti - bázisos közegben cíklizáljuk, vagy

c) X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására—ahol n, R3, R4 jelentése afenti és Rl és R2 együttesen egymetílén-csoportot jelent - egy (V) általános képletű 4-etinil-4-(karbamofl-oxi)-piperidin-származékot- ahol R, n, R3 és R4 jelentése á fenti — savas közegben ciklizálunk, majd a só formájában keletkezett (VI) általános képletű 2-ímino-l,3-dioxolán-származékot - ahol R, n, R3 és R4 jelentése a fenti - vízzel reagáltatjuk, vagy

d) X helyén ÜNR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol R¹ és R² együttesen egy meíilén-csoportot jelent, R, n, R³ és R⁴ jelentése a fenti - egy (V) általános képletű 4-etinil-4-(karbamoiI-oxi)-piperidin-származékot - ahol R, n, R³ és R⁴ jelentése a fenti - bázis jelenlétében ciklizálunk, vagy

e) X helyén >NR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol R¹ és R² közül az egyik hidroxil-, a másik pedig metil-csoportot jelent, és R, n, R3 és R4 jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű 4-acetiI-4-hidroxipiperídin-származékot —, ahol n, R³ és R⁴ jelentése a fenti - egy R-NCÖ általános képletű izocianát - ahol R jelentése a fenti -legfeljebb másfél equivalens mennyiségével reagáltatunk, és a keletkezett (VIH) általános képletű 4-acetiI-4(karbamoil-oxi)-píperidin-származékot- ahol R, n, R₃és R₄ jelentése a fenti - ciklizáljuk, vagy

f) X helyén ^NR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol R¹ és R² közül az egyik hidroxil-, a másik pedig metil-csoportot jelent, és R, n, R³ és R⁴ jelentése a fenti - egy (VIII) általános képletű 4-acelil-4-(karbamoiloxi)-piperidin-származékot-, ahol R, n, R³ és R⁴ jelentése a fenti - ciklizálunk, vagy

g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására,

HU 204 530 Β ahol X helyén (íNR általános képletű csoport, R¹ és R²helyén egy metilén-csoport áll, R, n, R³ és R⁴ jelentése pedig a tárgyi kör szerinti, egy (VII) általános képletű vegyületet egy R-NCO általános képletű izocianát legalább 2 equivalens mennyiségével reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott, X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol R¹ és R² együttesen egy metilén-csoportot jelent és n, R³ és R⁴ jelentése a fenti - X helyén egy NR általános képletű csoportot, R¹ és R² helyén metil- és hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület - ahol R, n, R³ és R⁴jelentése a fenti - előállítására egy R-NH₂ általános képletű aminnal - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol X, R, n, R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott R¹ és R² egyike metil- másika -OH-csoport - az (I) általános képlet fogalmi körébe tartozó R¹ és R² helyén metiléncsoportot tartalmazó vegyűletté dehidratáltunk, vagy fordítva, egy metilén-vegyületet hidratálunk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol X, R, n, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott - savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakítunk, és/vagy egy só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol X, R, n, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott - bázissal kezelve sójából felszabadítunk, és/vagy kvartemer sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]-dekán-származékot- ahol R, R¹ és R² jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy Y helyén halogénatomok előnyösen klór- vagy brómatomot tartalmazó (III) általános képletű fenil-alkán-származékkal - ahol n, R³ és R⁴ jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-származékot - ahol R, R¹ és R² jelentése az 0) általános képletnél megadott - egy Y helyén metil- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó (Hl) általános képletű fenil-alkán-származékkal - ahol n, R³ és R⁴ jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást kálium-jodid jelenlétében egy keton-típusú oldószerben, adott esetben kálium-karbonát-savmegkötőszer alkalmazása mellett végezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást egy keton-típusú oldószerben, egy tri(l—4 szénatomos)-alkil-amin-savmegkötőszer alkalmazása mellett végezzük.
6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás X helyén DNR általános képletű csoportot, R¹ és R² helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek álról R, n, R³ és R⁴ jelentése az 0) általános képletnél megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy a 0V) általános képletű 4-etinil-4-hidroxi-piperidrn-számiazékok - ahol n, R³ és R⁴ jelentése a fenti - és az R-NCO általános képletű izocianátok - ahol R jelentése a fenti - reagáltatását és a keletkezett (V) általános képletű 4-etinil-4-(karbamoil-oxi)-piperidin származékok - ahol R, n, R³ és R⁴ jelentése a fenti - bázisos közegben történő ciklizálását egy lépésben, az utóbbi vegyületek elkülönítése nélkül hajtjuk végre.
7. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást dioxános közegben hidrogén jelenlétében végezzük.
8. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást 2-pikolinos közegben a reakcióelegy forráspontján végezzük.
9. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) általános képletű 4-acetil-4-hidroxi-piperidin-származékok - ahol n, R³ és R⁴ jelentése a fenti - és az R-NCO általános képletű izocianátok - ahol R jelentése a fenti - reagáltatását és a keletkezett (VIH) általános képletű 4-acetil-4-(karbamoil-oxi)-piperidinszármazékok - ahol R, n, R³ és R⁴ jelentése a fenti ciklizálását trietil-amin jelenlétében, xilolos közegben, a reakcióelegy forrási hőmérsékletén végezzük.
10. Eljárás a kalciumfelvételt gátló, anti-hipoxiás és anti-anoxiás hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1-9. igénypontok szerint előállított 0) általános képletű 1oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekán-származékot - ahol X, R, n, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése az 1-9. igénypontokban megadott -, vagy ezen vegyületek savaddíciós vagy kvatemer sóit a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító-, stabilizáló-, pH- és ozmózis nyomás-beállító, és/vagy formulálást megkönnyítő segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.