HU204049B

HU204049B - Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU204049B
Application number: HU891003A
Authority: HU
Inventors: Ian Harold Coates; Peter Charles North; Alexander William Oxford; Thomas Miller; Anthony David Baxter; Kevin Ian Hammond
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1989-03-01
Publication date: 1991-11-28
Also published as: CZ93190A3; CZ285429B6; NZ232697A; EP0385721A2; NO900922D0; GR3015612T3; NO900922L; JP2947851B2; ATE117689T1; FI94959B; FI900973A0; ZA901481B; AU5017690A; IE900712L; HUT53639A; DK0385721T3; JPH03200789A; DE69016224D1; IE65992B1; NO174670C

Description

A találmány tárgya eljárás új laktámszármazékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerinti vegyületek potenciális és szelektív antagonistái az 5-hidroxi-triptaminnak (5-HT), az 5-HT-receptoroknál, amelyek a primer afferens idegpályák végein helyezkednek el. Az ilyen típusú receptorokat 5-HT3-receptoroknak nevezik és ezek jelen vannak a központi idegrendszerben is. Az 5-HT nagy mennyiségben fordul elő az idegpályákon a központi idegrendszerben és az 5-HT-t tartalmazó idegpályák zavara megváltoztatja a viselkedési tüneteket, így a kedélyállapotot, a pszichomotor aktivitást, az étvágyat és a memóriát.

A találmányunk szerint az (I) általános képletű triciklusos Iaktámszármazékokat- a képletben lm jelentése (a) képletű imidazolilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil- vagy n-propilcsoport), 3-4 szénatomos alkenilcsoport (például prop-2-enilcsoport), 3-4 szénatomos alkinilcsoport (például prop-2-inil-csoport), 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport (például ciklopentil-csoport), (5-6 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport (például ciklopentil-metil-csoport), benzilcsoport, fenil-metoximetil-csoport, N,N-di(l-3 szénatomos alkil)-karboxamido-csoport (például N,N-dimetil-karboxamido-csoport) valamint fiziológiailag elfogadható sóikat és szolvátjaikat állítjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sói a szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddíciós sók, például a hidrokloridok, a hidrobromidok, a szulfátok, az alkil-, és arilszulfonátok (például metánszulfonátok és p-toluolszulfonátok), a foszfátok, az acetátok, a citrátok, a szukcinátok, a tarta- : rátok, a fumarátok és a maleáíok. A szolvát lehet például hidrát.

Ha R¹ jelentése 3-4 szénatomos alkenil- vagy 3-4 szénatomos alkinilcsoport, a kettős vagy a hármas kötés nem lehet a nitrogénatommal szomszédos. ²

Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében R¹ jelentése metil-, npropil-, prop-2-inil-, ciklopentil-, ciklopentfi-metil-, benzil- vagy Ν,Ν-dimetil-karboxamido-csoport.

A találmányunk szerinti vegyületeknek azt a tulaj- ²donságát, hogy az 5-HT-t az 5-HT3-receptoroknál potenciálisan és szelektíven antagonizálják, azzal a képességükkel mutattuk be, hogy gátolják patkányok eníorinális kéreghomogenizátumában a 3-(5-metil-lHimidazoI-5-il)-l-[l-(metil-t3)-lH-indol-3-il]-l-propa- £ nonnak a kötődését (G. Kilpatrick et al., in Natúré, 1987,330, 746) és/vagy azzal, hogy patkányok izolált bolygóideg-preparátumában gátolják az 5-HT által indukált depolarizációt.

A találmányunk szerinti vegyületek amellett, hogy 5 potenciális és szelektív antagonistái az 5-HT-nek az 5-HT3-receptoroknáI, előnyösen hosszan tartó hatástartammal rendelkeznek.

Különösen előnyös (I) általános képletű vegyület a hatásossága és hatástartama szempontjából a 2,3,4,5- 6>

tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-lH-pirido-[4,3-b]indol-l-on, valamint ennek fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai. A vegyület előnyös sója a hidrokloridja és a maleátja.

Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek antagonizálják az 5-HT hatását az 5-HT-receptoroknál, hatásosan alkalmazhatók különböző betegségek, így a pszichotikus rendellenességek, (például skizofrénia és elmezavar), a szorongás, az émelygés és a hányás ke3 zelésére, különösen pedig a rákkemoterápiában és a radioterápiában.

Az (I) általános képletű vegyületek szintén alkalmasak a gyomoipangás, a gasztrointesztinális diszfúnkciók tüneteinek, így az emésztési zavarok, a gyomorfe5 kély, a nyelőcsőgyulladás, a haspuffadás, az imitációs béltünetek, a migrén és fájdalmak kezelésére.

Az (I) általános képletű vegyületek használhatók a gyógyszerfüggőség, a depresszió, az elmebaj és egyéb kognitív rendellenességek kezelésére is.

) Ennek megfelelően találmányunk magában foglalja a gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárást is, amelynek során legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját (például hidrátját) a humán- vagy i az állatgyógyászatban alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

Az ilyen készítményeket ismert módon állítjuk elő egy vagy több fiziológiailag elfogadható hordozóanyaggal és/vagy hígítóanyaggal.

A találmányunk szerinti vegyületek orálisan, bukkálisan, parenterálisan, rektálisan, vagy pedig inhalálással vagy behívással (szájon vagy orron át) alkalmazható készítményekké formálhatók.

A találmányunk szerinti vegyületek javasolt adagolási mennyisége embereknek (mintegy 70 kg testtömeg) 0,001-100 mg, előnyösen 0,01-50 mg, különösen előnyösen 0,01-20 mg hatóanyag adagolási egységenként a szabad bázisra számítva, és ezeket az adagolási egységeket például naponta 1-4-szer alkalmazhatjuk. Az adagolási mennyiség rutin módszerekkel határozható meg a beteg életkorától és állapotától függően. Az adagolási mennyiség függ az adagolás módjától is.

Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik és szolvátjaik a kövelkezőkben ismertetett módszerekkel állíthatók elő. R^l és lm jelentése az előzőekben, az (I) általános képletnél megadott.

Az a) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületet egy (Π) általános képletű vegyületnek vagy védett formájának egy (ΠΙ) általános képletű vegyűlettel vagy védett formájával - a képletben L jelentése Iehasadócsoport, így halogénatom, (például klór-, bróm- vagy jódatom), vagy acil-oxi-csoport, (például trifluor-acetil-oxi-csoport vagy acetoxi-csoport), vagy szulfoniloxi-csoport (például trifluor-metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoport) való alkilezéssel, majd az adott esetben jelen levő védőcsoportok eltávolításával állítjuk elő. L jelentése előnyösen halogénatom (például klóratom).

A reakciót lefolytathatjuk inért oldószerben, így éterben, (például dimetoxi-etánban, diglimben vagy

HU 204049 Β tetrahidrofuránban) vagy helyettesített aminban (például dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban), aromás szénhidrogénben (például toluolban), ketonban (például acetonban), vagy dimetil-szulfoxidban szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten bázis jelenlétében. Megfelelő bázisok az alkálifém-hidridek (például a nátrium-hidrid), az alkálifém-karbonátok (például nátrium-karbonát), az alkálifém-amidok (például a nátrium-amid), az alkálifém-alkoxidok (például kálium-terc-butoxid) és az alkálifém-hidroxidok (például nátrium- vagy kálium-hidroxid).

A b) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet vagy védett származékát a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk sav jelenlétében emelt hőmérsékleten, majd az adott esetben jelen levő védőcsoportokat eltávolítjuk. A sav lehet például erős ásványi sav (például hidrogén-klorid) vagy hidrokarbilszulfonsav (például p-toluolszulfonsav). A reakciót célszerűen magas fonáspontú aprotikus poláros oldószerben, így N-metil-pirrolidonban vagy dimetil-acetamidban folytatjuk le 100-200 °C közötti hőmérsékleten vagy alkoholban (például izopropanolban vagy vízben az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén).

Egy következő eljárás szerint (c) az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben W jelentése hidrogénatom és

Y jelentése kötés vagy sóját vagy védett származékát ciklizáljuk és az adott esetben jelen levő védőcsoportokat eltávolítjuk.

A c) eljárás szerinti reakciót egyik változatban olyan (V) általános képletű vegyülettel folytatjuk le, amelynek képletében W jelentése hidrogénatom és Y jelentése NH-csoport és ciklizálását vizes vagy nem vizes közegben, savas katalizátor jelenlétében folytatjuk le.

Az ilyen (V) általános képletű vegyületek előfordulhatnak a megfelelő enol-hidrazon tautomer alakban.

Ha vizes közeget alkalmazunk, ez lehet víz vagy víznek és szerves oldószernek, így alkoholnak (például metanolnak, etanolnak vagy izopropanolnak) vagy éternek (például dioxánnak vagy tetrahidrofuránnak) az elegye. A savas katalizátor lehet például szervetlen sav, így tömény hidrogén-klorid vagy kénsav. Bizonyos esetekben a savas katalizátor a reakcióban oldószerként is szerepelhet. A vízmentes reakcióelegy egy vagy több alkoholt vagy étert (mint az előzőekben felsoroltuk) karbonsavat (például ecetsavat) vagy észtert (például etil-acetátot) tartalmazhat és a savas katalizátor lehet Lewis-sav, így bór-trifluorid, cink- klorid vagy magnézium-klorid. A ciklizálási reakciót általában 20-200 °C, előnyösen 20-125 °C hőmérsékleten folytatjuk le.

A c) eljárás szerinti reakciót lefolytathatjuk polifoszfát- észter reakcióközeg jelenlétében is, amely egy vagy több szerves oldószert, előnyösen halogénezett szénhidrogént, így kloroformot, diklór-metánt, diklóretánt, diklór-difluor-metánt vagy ezek elegyét tartalmazza. A polifoszfát-észter olyan észterek elegye, amelyeket foszfor-pentoxidból dietil-éterből és kloroformból állíthatunk elő a „Reagents fór Organic Synthesis” (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons, 1967) szerint.

A c) eljárás másik változata szerint a reakciót olyan (V) általános képletű vegyülettel folytatjuk le, amelynek képletében W jelentése halogénatom, például klóratom, különösen bróm- vagy jódatom és Y jelentése kötés, és a ciklizálást fotokémiai úton hajtjuk végre.

A reakciót általában higanylámpával, előnyösen közepes vagy nagynyomású higanylámpával való besugárzással folytatjuk le. Megfelelő oldószerek a nitrilek (például acetonitríl), a klórozott szénhidrogének (például szén-tetraklorid) és a ciklusos éterek (például a tetrahidrofiirán) vagy ezek elegyei. A reakciót általában bázis, így tercier aminok (például trietil-amin) jelenlétében folytatjuk le.

További eljárások szerint az (I) általános képletű vegyületeket másik (I) általános képletű vegyűletté alakítunk ismert módon. Ilyen ismert eljárási módszerek a hidrogénezés, az alkilezés és az acilezés és kívánt esetben a védőcsoportok bevitele, illetve ezek eltávolítása. A vegyületek egymásba való alakításának egyik lehetősége a hidrogénezés, amellyel az alkenil- vagy alkinilcsoportot alkilcsoporttá alakítjuk [d) eljárás] vagy pedig az alkinilcsoportot alkenilcsoporttá alakítjuk. A hidrogénezést alkalmazhatjuk a fenil-metoxi-metilcsoportnak hidrogénre való kicserélésére is [e) eljárás]. A hidrogénezést ismert módon folytatjuk le, például hidrogénkatalizátorral, így például a 242 973 számú európai szabadalmi leírásban leírtak szerint.

Az alkilezés magában foglalja a cikloalkil-, alkenilés benzilcsoportnak a bevitelét [f) eljárás].

így például az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil-, 3-4 szénatomos alkinil-, 5-6 szénatomos cikloalkil- vagy (5-6 szénatomos cikloalkil)-metil-, benzil- vagy fenil-metoxi-metil-csoport, úgy állíthatók elő, hogy az R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ismert módon, például a 242 973 számú európai szabadalmi leírásban előírtak szerint alkilezzük. A reakciót lefolytathatjuk megfelelő R‘Z általános képletű alkilezőszer (a képletben R¹ jelentése a bevitelre kerülő csoport és Z jelentése lehasadócsoport) alkalmazásával, előnyösen bázis jelenlétében.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R¹ jelentése N,N-di(l-3 szénatomos alkil)- karboxamido-csoport, úgy állítjuk elő, hogy az R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet acilezzük [g) eljárás]. A reakciókat megfelelő acilezőszerrel ismert módon folytatjuk le, például a 210 840 számú európai közrebocsátási irat szerint.

Az előzőekben ismertetett átalakítások során kívánt esetben a molekula érzékeny csoportjait védeni kell a nemkívánt mellékreakciók elkerülése céljából, így például az indol- és/vagy imidazolgyűrű nitrogénatomját kell védeni, például aril-metil- (például tritil-), aril-metoxi-metil- (például fenil-metoxi-metil-), alkil-, (például terc-butil-), alkoxi-metil- (például metoxi-metil-),

HU 204049 Β acil- (például benzil-oxi-karbonil-) vagy szulfonil(például NJŰ-dimetil-amino-szuIfonil- vagy p-toluolszulfonil-) csoporttal.

A védőcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből a védőcsoportot eltávolítjuk. A védócsoport eltávolítását Ismert módon, például a „Protective Groups-in Organic Synthesis” T. W. Greene (John Wiley and Sons, 1981) szerint távolítjuk el.

Az aril-metoxi-metil-N-védócsoport például hidrogenolízissel távolítható el katalizátor (például csontszénre felvitt palládium) jelenlétében. A tritilcsoport eltávolítható savas hidrolízissel (például híg hidrogénklorid-oldattal vagy ecetsavoldattal). Az alkoxi-aíkilcsoport eltávolítható ásványi savval (például híg hidro gén-klorid- vagy hidrogén-bromid-oldattal). Az acilcsoport eltávolítható savas vagy bázisos körülmények között végzett hidrolízissel (például hidrogén-bromiddal, híg hidrogén-klorid-oldattal vagy nátrium-hidroxiddal). A szulfonilcsoport eltávolítható lúgos vagy savas hidrolízissel és az Ν,Ν-dimetiI-amino-szulfonilcsoport eltávolítható (például az imidazol nitrogénatomjáről fotolízissel).

A (Π) általános képletú vegyületeket előállíthatjuk a (VI) általános képletú oximokból vagy ezek védett származékaiból Beckmann-átrendeződéssel. A Beckmann-átrendeződést ismert módon folytatjuk le, például savval (például poh'foszforsawal vagy kénsavval vagy nitrogén-klorid-ecetsav és ecetsavanhidrid elegyével) inért oldószerben, így éterben, (például dioxánban), amidban (például dimetil-formamidban) vagy szénhidrogénben (például toluolban vagy ciklohexánban) megemelt hőmérsékleten (például 50-120 ’C hőmérsékleten). A (VI) általános képletú oxim hidroxilcsoportját átalakíthatjuk Iehasadőcsoporttá, így kloriddá (például foszfor-pentakloridot alkalmazva) vagy hidrokarbil-szulfonáttá (például meziláttá vagy toziláttá) vagy frifluor-acetát-csoporttá (például ismert acilezési módszerrel). Ezt követően például 20-150 ’C hőmérsékleten inért oldószerben való melegítés után a (II) általános képletú vegyületet kapjuk.

A (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő (VH) általános képletű triciklusos ketonokból vagy ezek védett származékából ismert módon, például hidroxil-amin-hidrokloridot alkalmazva oldószerben, így piridinben.

Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében W jelentése hidrogénatom és Y jelentése NH-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a (VHI) általános képletű vegyületet vagy sóját a (IX) általános képletű vegyülettel vagy védett formájával reagáltatjuk megfelelő oldószerben, így vizes alkoholban (például etanolban) például 20-100 °C hőmérsékleten.

A (IX) általános képletű vegyület védett származéka tartalmazhat például védett keto-karbonil-csoportot (például enol-éter formájában). Ha olyan (IX) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben a keto-karhonil-csoport védett, a (VHI) általános képletű vegyülettel végbemenő reakció előtt a védőcsoportot el kell távolítani. A védőcsoportot ismert módon, például savas hidrolízissel (például híg kénsav- vagy hidrogénklorid-oldattal) távolíthatjuk el. Kívánt esetben a védőcsoport eltávolítását in situ is végezhetjük.

A (IX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a (X) képletű vegyületnek vagy védett szárma5 zékának a (IH) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a megadott - vagy védett származékával való reagáltatásával az a) eljárásnál leírt körülmények között

Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, ame10 lyeknek képletében W jelentése halogénatom és Y jelentése kötés, előállíthatjuk például a (XI) általános képletű vegyületeknek - a képletben W jelentése halogénatom - vagy védett származékaiknak a (Hl) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a 15 megadott - vagy védett származékával való reagáltatásával az a) eljárásnál leírt reakciókörülmények között

A (XT) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (ΧΠ) általános képletű vegyületeknek a (X) képletű vegyülettel megemelt hőmérsékleten való reagáltatásával. 20 A (Hl) általános képletű vegyületek és védett származékaik ismertek vagy például a 3 740 352 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban leírtak szerint állíthatók elő.

A (VH) általános képletű vegyületeket például az 25 Hda et al, J. Org. Chem., 1980, 45, 2938 irodalmi helyen leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő.

A (IV), (VHI) általános képletű, (X) és (ΧΠ) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő.

A találmány szerinti vegyületeket sóik, például fiziológiailag elfogadható sóik formájában kívánjuk izolálni, akkor a szabad bázis formájában lévő 0) általános képletű vegyületet megfelelő savval, előnyösen ekvivalensnyi mennyiségű savval reagáltatjuk megfe35 lelő oldószerben, így alkoholban, (például etanolban vagy metanolban), vizes alkoholban (például vizes etanolban), halogénezett szénhidrogénben (például diklórmetánban), észterben (például etil-acetátban) vagy éterben (például tetrahidrofuránban).

A fiziológiailag elfogadható sókat előállíthatjuk más sókból is, ezek lehetnek fiziológiailag elfogadható sók, amelyeket ismert módon állítottunk elő az (I) általános képletű vegyületekből.

A találmány szerinti vegyületek előállítására ismerte45 tett eljárásokat alkalmazhatjuk a kívánt csoportnak a kívánt vegyületbe bármikor történő bevitelére és ezeket az eljárásokat a különböző módon kombinálhatjuk a többlépéses eljárásban. A többlépéses eljárás reakciósorát természetesen úgy választjuk meg, hogy a reakciőkörülmé50 nyék ne vezessenek nemkívánt végtermékekhez.

Találmányunkat a következőkben az intermedierek és a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltető példákkal mutatjuk be. A hőmérsékletértékeket ’C-ban adjuk meg. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot (t.l.c.) szilikagéloszlopon és fleshkromatográfiás oszlopon (FCC) szilikagélen (Merck 9385) folytattuk le. A kromatográfiás vizsgálatokban alkalmazott (A) rendszer diklór-metán/etanol/0,88 ammónia-oldatot jelent A szerves extraktumokat - ahol jelöltük - magnézium-szulfát vagy nátrium-szulfát felett szárítottuk. A következő rövi4

HU 204049 Β dítéseket alkalmazzuk: DMF - dimetil-fonnamid; THF tetrahidrofurán; DME - dimetoxi-etán. Ή-NMR-spektrumokat 250 MHz-en vettük fel híg cL-dimetil-szulfoxidban készített oldatokban.

1. intermedier

3.4- Dihidro-4-metÍl-ciklopent[b]indol-1 (2H)-on-oxim

3.4- Dihidro-4-metil-ciklopent[b]indol-l(2H)-ont (1,7 g) és hidroxi-amin-hidrokloridot (1,925 g) piridinben 60 °C hőmérsékleten melegítünk 18 órán át, majd a reakcióelegyet lehűtjük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyaghoz 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (150 ml) adunk. A reakcióelegyet etil-acetáttal (300 ml) extraháljuk, így a szerves fázisban szuszpenziót kapunk. Ezt a fázist és a benne lévő szilárd anyagot elválasztjuk a vizes fázistól. A vizes fázist etil-acetáttal (250 ml) visszaextraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot (és a szuszpendált szilárd anyagot) bepároljuk, a visszamaradó anyagot etanol (150 ml) és metanol (150 ml) elegyében felforraljuk és lehűtjük mintegy 50 ’C hőmérsékletre. A visszamaradó anyagot a kapott oldatból FCC szilícium-dioxidon adszorbeáljuk és FCC oszlopra visszük. Etil-acetát/3-10%-os metanol eleggyel való eluálás után a cím szerinti vegyületet (1,69 g) kapjuk, op.: 219-224 ’C (bomlás).

2. intermedier

2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-lH-pirido[4,3-b]indol-1-on

3.4- Dihidro-4-metil-ciklopent[b]indol-1 (2H)-onoximot (1,53 g), polifoszforsavat (40 g) és dioxánt (15 ml) 110-120 ’C hőmérsékleten melegítünk 2,2 órán át nitrogénlégkörben. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és 2 n nátrium-karbonát-oldattal (1 liter) kezeljük. A kapott szuszpenziót etil-acetáttal (4·400 ml) extraháljuk és az egyesített extraktumot szárítjuk. Bepárlás után szilárd anyagot (1,43 g) kapunk, amelyet etÜ-acetát/ciklohexán elegyből átkristályosítunk. A kapott szilárd anyagot FCCval tisztítjuk, eluálószerként az (A) rendszer (200:10:1) alkalmazzuk és így szilárd anyagot (1,26 g) kapunk, amelyet etanolból átkristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet (960 mg) kapjuk, op.: 234-238 ’C.

3. intermedier

5,6-Dihidro-4-(fenil-amino)-1 (2H)-piridinon

2.4- Dioxo-piperidinnek (1,13 g) és anilinnek (930 mg) az elegyét 120 ’C hőmérsékleten melegítjük nitrogénlégkörben 15 órán át. A kapott szilárd anyagot éterrel trituráljuk és szűrjük, így a cím szerinti vegyületet (1,74 g) kapjuk, op.: 235-238 ’C.

4. intermedier

2.3.4.5- Tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on

5,6-Dihidro-4-(fenil-amino)-1 (2H)-piridinonnak (1,5 g) és palládium-acetátnak (150 mg) száraz dimetil-formamidban (50 ml) készített oldatát réz(II)-acetáttal (3,2 g) kezeljük és a kapott reakcióelegyet nitrogénlégkörben melegítjük 120-130 ’C hőmérsékleten 1,5 órán át. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a kapott szilárd anyagot 2 n sósavoldattal (250 ml) trituráljuk. A savat dekantáljuk és a visszamaradó szilárd anyagot etil-acetáttal extraháljuk 18 órán át. A dekantált savat 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal (3*100 ml) extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük az előző etil-acetátos extraktumokkal és szilícium-dioxidon adszorbeáljuk. FCC-val való tisztítás után, eluálószerként az (A) rendszert (100:8:1) alkalmazva a cím szerinti vegyületet (870 mg) kapjuk, op.: 212— 215 ’C.

5. intermedier

2.3.4.5- Tetrahidro-5-[(fenil-metoxi)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on

2.3.4.5- Tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol-1 -ónnak (1,12 g) száraz dimetil-formamidban (60 ml) készített oldatát nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió, 480 mg) kezeljük és a kapott reakcióelegyet nitrogénlégkörben keveijük, míg a gázfejlódés megszűnik. A kapott reakcióelegyet lehűtjük 0 ’C hőmérsékletre és 10 perc alatt hozzáadunk benzil-(klór-metil)-étert (10 tömeg/térf.%-os dimetil-formamidban készített oldat; 0,835 ml). A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd vizet (10 ml) adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet vákuumban olajjá pároljuk be, amelyet feloldunk etilacetátban (100 ml) és vízzel (3*100 ml) mosunk. A szerves fázist szárítjuk és FCC szilícium-dioxid-oszlopon adszorbeáljuk. FCC-val való tisztítás után eluálószerként az (A) rendszert (150:8:1) alkalmazva a cím szerinti vegyületet (1,1 g) kapjuk. Op.: 133-135 ’C.

A 6. és 7. intermediert az 5. intermediernél leírtak szerint állítjuk elő, azaz a 2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-l-ont nátrium-hidriddel, majd megfelelő alkilezőszerrel kezeljük. A kapott termék izolálását és tisztítását az 5. intermediernél leírtak szerint végezzük, amennyiben másként nem adjuk meg.

6. intermedier

2.3.4.5- Tetrahidro-5-(fenil-metil)-lH-pirido [4,3-b] indol-1-on

2.3.4.5- Tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-l-ont (559 mg) nátrium-hidriddel (70%-os olajos diszperzió; 197 mg) kezelünk, majd szobahőmérsékleten 30 percig benzil-bromiddal (513 mg) keverünk. FCC-val való tisztítás után, eluálószerként diklór-metán/etanol (80:1) elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet (347 mg) kapjuk, op.: 209-212 ’C.

7. intermedier

5-(Ciklopentil-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-l- on

2,3,45-Tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-l-ont (950 mg) nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 408 mg), kezelünk, majd szobahőmérsékleten 7 napon át ciklopentil-(metil-szulfonát)-tal (909 mg) keverünk. Az FCC-val kapott szilárd anyagot metanolos oldatból való lassú lepárlással továbbtisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 179-181 ’C.

HU 204049 Β

8. intermedier

2,3,43-Tetrahidro-2-<[5-metiI-l-(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]-metil)-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on Trifenil-metil-kloridnak (3,36 g) száraz dimetil-formamidban (40 ml) készített oldatához keverés köz- 5 ben hozzácsepegtetjük 2,3,4,5-tetrahidro-2-[(5-metillH-imidazol-4-il)-metil]-lH-pirido[43-b]indoI-l-onnak (2,8 g) száraz dimetil-formamidban (50 ml) készített oldatáb amely trietil-amint (1,52 g) tartalmaz. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át kever- 10 jük. A kapott reakcióelegyet vízbe (1000 ml) öntjük és a kapott szuszpenziót etil-acetáttal (3*300 ml) extraháljuk.

Az egyesített szerves extraktumot (2*500 ml) vízzel mossuk, szárítjuk és szilícium-dioxidon bepároljuk. FCC-val a rendszert (100:8:1) eluálószerként alkalmazva a cím 15 szerinti vegyületet kapjuk (4,3 g) op.: 235-236 ’C.

9. intermedier

5,6-Dihidro-4-metoxi-I-([5-metiI-l-(trifenil-metil)-lH-imidazoI-4-il]-metil}-2(lH)-piridinon Nátrium-hidridet (80%-os olajos diszperzió; 360 mg) száraz DME-ban (50 ml) szuszpendálunk nitrogénlégkörben és lassan hozzáadunk 5,6-dihidro-4-metoxi-2(lH)-piridinont (1,27 g) száraz DME-ban (20 ml). A kapott szuszpenziőt 20 ’C hőmérsékleten keverjük 1 órán át Az így kapott reakcióelegyhez 4-(klórmetil)-5-metil-l-(trifenil-metil)-lH-imidazolt (3,72 g) adunk száraz DME-ban (50 ml), majd miután a kiindulási reakció befejeződött, a reakcióelegyet 50 ’C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük, majd lehűtjük. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk metanolt (5 ml) és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A viszszamaradő anyaghoz 8%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot (300 ml) adunk és az így kapott oldatot diklór-metánnal (2*300 ml) extraháljuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így olaj marad vissza, amelyet FCC-val tisztítunk, eluálószerként az (A) rendszert (200:8:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (2,84 g) kapjuk, op.: 181-184 ’C.

10. intermedier

2,4-Dioxo-l-[(5-metil-lH-imidazoI-4-il)-metil]-piperidin

5,6-Dihidro-4-metoxi-l-{[5-metil-l-(trifenil-metil)lH-imidazoI-4-il]-metil}-2(lH)-piridinonnak (500 mg) THF-ban (4 ml) készített oldatához hozzáadunk sósavoldatot (5 Μ; 1 ml) és a reakcióelegyet 1 órán át keveqük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz trietil-amint (1 ml) adunk és a reakcióelegyet ismét szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagból FCC-val eluálószerként etil-acetát/metanol/trietil-amin (8:4:1) alkalmazva a cím szerinti vegyületet (139 mg) kapjuk, op.: 100-106 ’C (bomlás).

11. intermedier 55

5,6-Dihidro-l-[(5-metiI-lH-imidazoI-4-iI)-metil]-4(2-metil-2-feníI-hidrazino)-2(lH)-piridinon

2,4-Díoxo-l-[(5-metiI-lH-xnudazol-4-il)-metil]-pip eridint (20 mg) feloldunk etanolban (2 ml) és hozzáadunk N-metil-fenil-hidrazint (26 mg). A reakcióele20 gyet 1 órán át keverjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot FCC-val tisztítjuk, eluálószerként az (A) rendszert (75:8:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (24 mg) kapjuk szilárd anyagkén til.c. [(A) rendszer 75:8:1], Ri-0,27.

12. intermedier

N,N,5-Trimetil-4-{[(trimetil-szilil)-oxi]-metil}-lH-imidazol-l-szulfonamid

I 4-(Hidroxi-metil)-5-metil-imidazol-hidrokloridnak (14,9 g) száraz diklór-metánban (500 ml) készített szuszpenzióját, amely trietil-amint (50 mg) tartalmaz, trimetil-szilü-kloriddal (21,7 g) kezelünk és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 éjsza! kán át Az így kapott reakcióelegyhez dimetil-szulfamoil- kloridot (14,3 g) adunk és a reakcióelegyet ismét egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott szuszpenziót szűqük és az összegyűjtött szilárd anyagot diklór-metánnal (100 ml) mossuk. A szűrletet szilícium-dioxidon bepároljuk és FCC-val való tisztítás után, eluálószerként hexán/éter 4:1 elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet olajként (7,2 g) kapjuk, t.l.c. (éter), Rf-0,5,

13. intermedier

4-(Hidroxi-metil)-N,N,5-trimetil-lH-imidazol-l-szulfonamid

NJSr,5-Trimetil-4-{[(trimetil-szilil)-oxi]-metil}-lHimidazol-l-szulfonamidnak (2,59 g) száraz THF-ban (50 ml) készített oldatát tetrabutil-ammónium-fluorídnak az oldatával (1M THF-ban készített oldat; 10 ml) kezeljük, majd IHF-t azonnal vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagotmegosztjuk víz (100 ml) és diklórmetán (100 ml) között és a vizes fázist diklór-metánnal (100 ml) extraháljuk. Az egyesített, szárított szerves frakciókat bepároijuk, így a cím szerinti vegyületet (1,63 g) kapjuk szilárd anyagként, op.: 134-136 ’C.

14. intermedier

4-(Klór-metíl)-N,N,5-trimetil-lH-imidazol-l-szulfonamid

4-(Hidroxi-metil)-NX5-trimetil-lH-imidazol-lszulfonamidnak (2,86 g) száraz diklór-metánban (200 ml) készített szuszpenziőját, amely DMF-ot (0,5 ml) tartalmaz, cseppenként tionil-kloridnak (1,178 g) diklór-metánban (10 ml) készített oldatával kezelünk. A reakcióelegyet a beadagolás alatt jéggel hűtjük és nitrogént vezetünk be. Az adagolás befejezése után (mintegy 5 perc) a keverést 0 ’C hőmérsékleten folytatjuk 30 percig. A kapott reakcióelegyhez vizet (200 ml) adunk és a szerves fázist elválasztjuk, 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (100 ml) mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet (2,3 g) kapjuk szilárd anyagként op.: 115-118 ’C.

75. intermedier

5,6-Dihidro-4-[(2-jód-fenil)-metil-amino]-2(lH)-piridinon

2-Jód-(N-metil)-anilinnek (1,17 g) és 2,4-dioxo-piperidinnek (565 mg) az elegyét nitrogénáramban mele60

HU 204049 Β gítjük 110-120 ’C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet feloldjuk metanolban és az oldatot FCC szilícium-dioxidon adszorbeáljuk. FCC-val való tisztítás után, eluálószerként az (A) rendszert (105:8:1) alkalmazva a cím szerinti vegyületet (1,03 g) kapjuk, op.: 163-164 ’C.

16. intermedier

N,N,6-Trimetil-4-{l,2,3,6-tetrahidro-4-[(2-jód-fenil)-metil-amino]-6-oxo-l-piridinil)-metil-ÍH-imidazol-l-szulfonamid

5,6-Dihidro-4-[(2-jód-fenil)-metíl-amino]-2(lH)-piridinonnak (984 mg) száraz DME-ban készített szuszpenzióját nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 140 mg) kezeljük és a kapott reakcióelegyet nitrogénlégkörben keverjük 6 órán át. Az így kapott reakcióelegyhez 4-(klór-metil)-N,N,5-trimetil-lH-imidazol-l-szulfonamidot (832 mg) adunk és a kapott reakcióelegyet 60 ’C hőmérsékleten keverjük 1 éjszakán át. Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe (100 ml) öntjük és az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (2»50 ml) extraháljuk. Az egyesített, szárított extraktumot bepároljuk és a kapott szilárd anyagot FCC-val tisztítjuk, eluálószerként az (A) rendszert (150:8:1) alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet (712 mg) kapjuk, t.l.c. [(A) rendszer, 150:8:1], Rf-0,41.

17. intermedier

N,N,5-Trimetil-[(2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-l-oxo-lH-pirido[4,3-b]indol-2-il)-metil]-lH-imidazol-l-szulfonamid

Dimetil-szulfamoil-kloridnak (0,107 ml) száraz diklór-metánban készített oldatához keverés közben nitrogénlégkörben hozzáadjuk 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-onnak (0,294 g) és trietil-aminnak (0,2 ml) száraz diklór-metánban (30 ml) készített oldatát és a reakcióelegyet mintegy 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlés után az oldatot FCC-szilícium-dioxidon bepároljuk és FCC-val való tisztítás után, eluálószerként az (A) rendszert (150:8:1) alkalmazva olajat kapunk. Az olajat éterrel trituráljuk, így szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetátos oldatból való lassú bepárlással tisztítunk. ígya cím szerinti vegyületet (122 mg) kapjuk, op.: 194-196 ’C, t.l.c. [(A) rendszer, 100:8:1], RrO,43.

18. intermedier

Fenil-metíl-5-metil-4-[(2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-l-oxo-lH-piridö[4,3-b]indol-2-il)-metil]-lH-imidazol-l-karboxilát

Benzil-klór-formátnak (0,28 ml) diklór-metánban (10 ml) készített oldatához keverés közben 20 ’C hőmérsékleten nitrogénlégkörben hozzáadjuk 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-lHpirido[4,3-b]indol-l-onnak (294 mg) és trietil-aminnak (0,4 ml) diklór-metánban (30 ml) készített oldatát és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A kapott reakcióelegyet FCC szilícium-dioxidon bepároljuk és FCCval tisztítjuk, eluálószerként az (A) rendszert (200:8:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (62 mg) kapjuk, t.l.c. [(A) rendszer 100:8:1], Rf-0,50.

19. intermedier

2.3.4.5- Tetrahidro-2-{[l-(metoxi-metil)-5-metil-lH-imidazol-4-il]-metíl)-5-metil-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on és 2,3₍4,5-tetrahidro{[l-(metoxi-nietil)-4-metil-1 H-imidazol-5-il] -metil }-5-metíl-1H-pirido[4,3-b]indol-l-on (Klór-metíl)-metíl-étemek (0,26 ml) diklőr-metánban (10 ml) készített oldatát keverés közben 20 ’C hőmérsékleten nitrogénlégkörben hozzáadjuk 2,3,4,5tetrahidro-5-metíl-2[(5-metíl-lH-imidazol-4-il)-metil]ÍH-pirido[4,3-b]indol-l-onnak (500 mg) és trietííaminnak (0,49 ml) diklór-metánban (50 ml) készített oldatához és a kapott reakcióelegyet 4 napig keverjük. Az így kapott reakcióelegyet megosztjuk diklór-metán (50 ml) és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (2·50 ml) között. A szerves extraktumot szárítjuk, FCC szilíciumdioxidon bepároljuk, majd FCC-val tisztítjuk eluálószerként az (A) rendszert (100:8:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (130 mg) kapjuk. A kapott cím szerinti vegyület egy részét (60 mg) felvesszük forró etil-acetátban és etil-acetátból való lassú bepárlással tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemanalízis a Q9H22N4O2 összegképlet alapján: számított C 67,4, H 6,6, N. 16,6; kapott: C 67,3, H 6,9, N 16,5%.

1. példa

2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metíl]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on-maleát

2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-lH-pirido[4,3-b]indol1-onnak (0,6 g) és mintegy 78%-os, ásványi olajban készített nátrium-hidrid-diszperziónak (0,109 g) száraz DMF-ban (15 ml) készített elegyét nitrogénlégkörben keverjük 50 ’C hőmérsékleten, míg a hidrogéngáz-fejlődés megszűnik (mintegy 1,5 óra). A reakcióelegyet lehűtjük 40 ’C hőmérsékletre és hozzáadjuk 4-(klór-metil)-5-metil-l-(trifenil-metil)lH-imidazolnak (1,12 g) száraz THF-ban (15 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 40 ’C hőmérsékleten keverjük 3 órán át, 20 ’C hőmérsékleten 16 órán át és hozzáadunk további 4-(klór-metil)-5metil-l-(trifenil-metil)-lH-imidazolt (1,12 g) száraz THF-ban (15 ml). A kapott reakcióelegyet 40 ’C hőmérsékletre melegítjük 3 órán át, vízzel (20 ml) és ecetsavval (20 ml) hígítjuk és 100 ’C hőmérsékletre melegítjük 2 órán át. A reakcióelegyet ezután vákuumban mintegy 60 ml térfogatra pároljuk be, 1 M sósavoldattal (40 ml) hígítjuk és etil-acetáttal (3*50 ml) mossuk. A szerves fázist elöntjük és a savas vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk (pH-9) és etil-acetát/etanol (20:1; 3· 100 ml) elegyével extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk, így barna, gumiszerű anyagot (mintegy 1 g) kapunk. Ezt az anyagot szilícium- dioxidon adszorbeáljuk és FCC-val tisztítjuk eluálószerként az (A) rendszert (100:8:1) alkalmazva. így halványbama, szilárd anyagot (0,8 g) kapunk, op.: 238-240 ’C

HU 204 049 Β (bomlás). A szilárd anyagot feloldjuk forró etanol és metanol (1:1; 100 ml) elegyében és etanolos maleinsawal (318 g) kezeljük. A kapott oldatot mintegy 20 ml térfogatra pároljuk be és száraz dietil-éterrel (mintegy 8 ml) hígítjuk, így a cím szerinti vegyület 5 (0,75 g) válik ki szűrkésfehér, szilárd anyagként, op.: 160-162 ’C.

Analízis a CrzHigNfO'CűhQj összegképlet alapján: számított C 61,5, H 5,4, N 13,8; kapott C 61,6, H 5,5, N 13,6%. 10

2. példa

2.3.4.5- Tetrahidro-2-[(5-metil-lH-imidazoI-4-il)-metilJ-5-[fenil-metoxi-metil]-lH-pirido[4,3-bjindol-I-on-maleát 15

2.3.4.5- Tetrahidro-5-(fenil-metoxi-metil)-lH-pirido[4,3-b]indol-l-onnak (920 mg) száraz DME-ban (75 ml) készített szuszpenzióját nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 180 mg) kezeljük nitrogénlégkőrben és a reakcióelegyet 6 órán át 60 ’C 20 hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez 4(klór-metiI)-5-metiI-l-(trifenil-meíil)-lH-imidazolt (1,11 g) adunk és a reakcióelegyet egy éjszakán át ’C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakciőelegyhez 2 n nátrium-hidroxid-oldatot (100 ml) 25 adunk és a kapott szuszpenziót diklór-metánnal (3*100 ml) extraháljuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumokat FCC szilícíum-dioxidon adszorbeáljuk és FCC-val eluálószerként az (A) rendszert (150:8:1) alkalmazva a szabad bázis formájában lévő 30 cím szerinti vegyületet (1,08 g) kapjuk habként. A kapott vegyületből kis mennyiséget (200 mg) feloldunk metanolban (30 ml) és a kapott oldatot maleinsavval (58 mg) kezeljük. A kapott oldatot 10 percig melegítjük, lehűtjük és hozzáadunk száraz étert, így a 35 cím szerinti vegyület válik ki (170 mg), op.: 165—

168 ’C.

Vízanalízis, kapott 0,22 tömeg/tömeg% s 0,06 mól H₂O.

Elemanalízis a Cí^^O’C^Oí összegképlet 40 alapján:

számított: C 65,0, H 5,5, N 10,8; kapott: C 64,5, H 55, N 10,7%.

A 3. és 4. példában a 2. példában leírtak szerint dolgozunk. 45

3. példa

2.3.45- Teírahidro-5-(fenil-metil)-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on-maleát-monohidrát 50

2.3.45- Tetrahidro-5-(fenil-metil)-lH-pirido[4,3-b]indoí-l-ont (960 mg) nátrium-hidriddel (73 %-os olajos diszperzió; 132 mg) kezelünk, majd 4-(klór-metil)-5metil-l-(trifenil-metíl)-lH-imidazonal (1,3 g) keverünk. így a cím szerinti szabad bázist (571 mg) kapjuk 55 szilárd anyagként FCC-val eluálószerként az (A) rendszert (175:8:1) alkalmazva. A vegyület maleátját állítjuk elő (420 mg), op.: 198-200 ’C, tl.c. [(A) rendszer, 100:8:1) Rf-0,3.

:

4. példa

5-(Ciklopentil-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on-maleát

5-(CikIopentil-metil)-2,3,4,5-tetrahídro-lH-pirido[4,3-b]indol-l-ont (8200 mg) nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió, 60 mg) kezelünk, majd 4(klór-metil)-5-metiI-l-(trifenil-metil)-lH-imidazoIlal (280 mg) keverünk. így a cím szerinti szabad bázist 10 kapjuk szilárd anyagként (96 mg) FCC-val eluálószerként az (A) rendszert (200:8:1) alkalmazva. Ezután a maleátsót állítjuk elő (60 mg), op.: 81-83 'C, tl.c. [(A) rendszer, 100:8:1] Rf-0,20.

5. példa

2.3.4.5- Tetrahidro-N,N-dimetiI-2-[(5-rnetil-lH-imidazol-4-il)-metil]-l-oxo-5H-pirido[4,3-b]indol-5-karboxamid-maleát

2.3.4.5- Tetrahidro-2-{[5-metíl-l-(tófeniI-metil)-lH20 imidazol-4-il]-metíl}-lH-pirido[4,3-b]indol-l-onnak (261 mg) száraz DMF-ban (25 ml) készített oldatát nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 30 mg) kezeljük és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénlégkörben keverjük 15 percig. A kapott reakcióelegy25 hez Ν,Ν-dimetil-karbamoil-kIoridot (1 M DMF-ban készített oldat; 1 ml) adunk és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten keverjük további 15 percig. Akapoít ieakcíóelegyhez vizet (1 ml) adunk óvatosan és a reakcióelegyet ezután vízbe (100 ml) öntjük. A kapott reakcióele30 gyet etil- acetáttal (2*50 ml) extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat vízzel (2*100 ml) mossuk és olajjá pároljuk be. Az olajat feloldjuk víz (10 ml), jégecet (10 ml) és THF (10 ml) elegyében és az oldatot 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés utál az olda35 tót 2 n nátrium-hidroxid-oldat (100 ml) adagolásával meglúgosítjuk és a kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (2*75 ml) extraháljuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumokat FCC szilícium-dioxidon adszorbeáljukés így FCC-val eluálószerként az (A) rendszert (100:8:1) alkal40 mazva kapjuk a cím szerinti szabad bázist (110 mg) szilárd anyagként A kapott terméket feloldjuk száraz metanolban (10 ml) és maleinsavval (36 mg) melegítjük gőzfürdőn 5 percig. Lehűlés után a reakcióelegyhez száraz étert (3 ml) adunk, így a cím szerinti vegyület (105 mg) 45 válik ki, op.: 161—163 ’C.

Vízanalízis, kapott 1,85 tömeg/tömeg% = 0,49 mól H₂O.

Elemanalízis a CigHaiNjOa’CűLO^O^ mól H₂O összegképlet alapján:

számított C 68,0, H 5,5, N 14,7;

kapott: C 57,8, H 5,4, N 14,3%.

A 6. és 7. példában az 5. példában leírtak szerint dolgozunk.

6. példa

2,3,45-Teírahidro-2-[(5-metil-lH-imidazoI-4-il)-metilJ-5-(2-propinil)-lH-pirido[4,3-b]indoI-l-on-maleát

2,3,4,5-Tetrahidro-2-{[5-metil-l-(trifenil-metil)i0 IH-imidazol-4-il]-metil}-1 H-pirido[4,3-b]indol-18

HU 204 049 Β ónnak (522 mg) és kálium- karbonátnak (276 mg) száraz acetonban (75 ml) készített szuszpenzióját propargil-bromiddal (1M acetonban készített oldat; 2 ml) kezeljük és a reakcióelegyet 1 éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a feleslegben lévő acetont vákuumban eltávolítjuk, így olajat kapunk, amelyet megosztunk víz (100 ml) és etilacetát (100 ml) között. A vizes fázist etil-acetáttal (50 ml) mossuk és az egyesített szerves extraktumokat vákuumban bepároljuk. A védőcsoport eltávolítása, a feldolgozás és tisztítás után a cím szerinti szabad bázist (100 mg) kapjuk szilárd anyagként. Ezután a maleátsót állítjuk elő, így a cím szerinti vegyületet (89 mg) kapjuk, op.: 202- 205 °C, t.l.c. (A) rendszer (100:8:1), Rf-0,29.

7. példa

2.3.4.5- Tetrahidro-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-5-(2-propenil)-1 H-pirido[4,3 -b]indol-l -on-maleát

2.3.4.5- Tetrahidro-2-{[5-metil-l-(trifenil-metil)-lH -imidazol-4-il]-metil)-lH-pirido[4,3-b]indol-l-ont (1,0-g) nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 114 mg) kezelünk és egy órán át allil- bromiddal (460 mg) keverünk. A védőcsoport eltávolítása, feldolgozás és tisztítás után a cím szerinti szabad bázist (380 mg) kapjuk szilárd anyagként. Ezután a maleátsót állítjuk elő, így a cím szerinti vegyületet (160 mg) kapjuk, t.l.c. [(A) rendszer 100:8:1], Rf-0,3.

Elemanalízis a CwHíoN^^C^Oí Összegképlet alapján;

számított· C 63,3, H 5,5, N 12,8; kapott: C 63,2, H 5,5, N 12,5%.

8. példa

5-Ciklopentil-2,3,4,5-tetrahidro-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on-maleát

2.3.4.5- Tetrahidro-2-([5-metil-l-(trifenil-metil)lH-imidazol-4-il]-metil}-lH-pirido[4,3-b]indol-lónnak (523 mg) száraz DMF-ban (30 ml) készített oldatát nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 46 mg) kezeljük és a reakcióelegyet 15 percig 21 °C hőmérsékleten nitrogénlégkörben keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk ciklopentil-bromidot (298 mg) és a reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot 21 °C hőmérsékleten hagyjuk állni 2 napig, majd ecetsav (7 ml), víz (7 ml) és THF (8 ml) elegyével kezeljük. A kapott oldatot 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 2 n nátrium-hidroxidoldattal meglúgositjuk és diklór-metánnal (3·25 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel (2·50 ml) mossuk, vákuumán bepároljuk és FCC-val tisztítjuk eluálószerként az (A) rendszert (100:8:1) alkalmazva. így a cím szerinti szabad bázist kapjuk (42 mg) szilárd anyagként. Ezután a maleátsót állítjuk elő, így a cím szerinti vegyületet (38 mg) kapjuk, op.: 180 °C, t.l.c. [(A) rendszer, 100:8:1) Rf-0,3.

9. példa

2,3,4,5-Tetrahidro-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-5-propil- lH-pirido[4,3-b]mdol-l-on-maleát

2,3,4,5-Tetrahidro-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil]-5-(2-propenil)-lH-pirido[4,3-b]indol-l-onnak _£248 mg) etanol (20 ml) és 2 n sósavoldat (0,5 ml) elegyében készített oldatát szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük előre redukált 10%-os, szénre felvitt palládium-oxid-katalizátoron (50%-os vizes paszta; 50 mg). A reakcióelegyet leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot meglúgositjuk 2 n nátrium-hidroxid-oldattal (10 ml) és diklór-metánnal (3·20 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel (30 ml) mossuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyület szabad bázisát (258 mg) kapjuk szilárd anyagként. Ezután a maleátsót képezzük, így a cím szerinti vegyületet (345 mg) kapjuk, t.l.c. [(A) rendszer, 100:8:1] Rf=0,4.

Vízanalízis, kapott 1,13 tömeg/tömeg% s 0,28 mól

H₂O.

Elemanalízis a ΰΐ9Η₂₂Ν4θ·ΰ4Η4θ4·0,28Η₂Ο összegképlet alapján:

számított: C 62,2, H 6,0, N 12,6; kapott: C 62,1, H 5,9, N 12,5%.

10. példa

2,3,4,5-Tetrahidro-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-1 H-pirido[4,3-b]indol-1 -on-maleát

2.3.4.5- Tetrahidro-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-5-(fenil-metoxi-metil)-lH-pirido[4,3-b]-indol1-onnak (400 mg) etanolban (20 ml) és jégecetben (5 ml) készített szuszpenzióját egy éjszakán át szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson előre redukált 10%-os, szénre felvitt palládium-oxid-katalizátorok (50%-os vizes paszta; 100 mg) hidrogénezzük. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a visszamaradó anyagot etanollal (100 ml) mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és egyesítjük, szárított szerves extraktumokat bepároljuk, így olajat kapunk, amelyhez 2 n nátrium-hidroxid-oldatot (50 ml) adunk. A kapott szuszpenziót diklór-metánnal (2·50 ml) extraháljuk, így szilárd anyagot kapunk. A kapott anyagot FCC-val tisztítjuk eluálószerként az (A) rendszert (75:8:1) alkalmazva, így a cím szerinti vegyület szabad bázisát kapjuk (240 mg) szilárd anyagként, amelyet ezután feloldunk száraz metanollal (50 ml). Ezután a maleátsót állítjuk elő, így a cím szerinti vegyületet (261 mg) kapjuk, t.l.c. [(A) rendszer, 75:8:1] Rf-0,2.

Elemanalízis a C16H16N4OC4H4O4 összegképlet alapján:

számított: C 60,6, H 5,1, N 14,1; kapott: C 60,3, H 5,2, N 13,8%.

11. példa

2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-1 H-pirido[4,3-b] indol-1 -on-hidroklorid

2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidazol4-il)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-ont (1,00 g) etanolban (40 ml) szuszpendálunk és hozzáadunk tömény

HU 204049 Β sósavoldatot (1,00 ml). A reakcióelegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük és hozzáadunk csontszenet (0,25 g). A kapott szuszpenzíőt keverjük és 5 percig melegítjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk mintegy 20 ml térfogatra és hagyjuk 20 ’C 5 hőmérsékletre lehűlni. A kapott reakcióelegyhez keverés közben 5 perc alatt hozzáadunk étert (40 ml) és a reakcióelegyet 4 °C hőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át. A kivált csapadékot szűrjük, éterrel (2·10 ml) mossuk, vákuumban szobahőmérsékleten 2 10 órán át, majd 70 ’C hőmérsékleten 7 napig szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet (0,95 g) kapjuk, op.: 288-291 ’C.

Elemanalízis a C17H18N4OHCI összegképlet alapján: 15 számított: C 61,7, H 5,8, N 16,9, Cl 10,7; kapott C 61,4, H 5,8, N 16,7, Cl 10,7%.

12. példa

2,3₎4,5-Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidazol- 20 -4-il)-metíl]-lH-pirído[4,3-b]indol-l-on-szuIfát 2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidazol4-il)-metfl]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-ont (0,81 g) abszolút etanolban (6 ml) szuszpendálunk és tömény kénsavoldattal (0,15 ml) melegítünk 50 ’C hőmérsékleten. 25 A reakcióelegyhez további etanolt (4 ml) adunk és a reakcióelegyet csontszénnel (0,1 g) keverjük. A kapott szuszpenziőt szűrjük és a szilárd anyagot összegyűjtjük, majd etanollal (mintegy 3 ml) mossuk. A szúrletet mintegy egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, las- 30 san hozzáadunk terc-butil-metil-étert (10 ml) és a reakcióelegyet 20 percig keveijük. A kiváló csapadékot szűrjük, etanol/terc-butíl-metil-éter (1:1; 6 ml), majd terc-butil-metil-éter (6 ml) elegyével, majd terc-butilmetil-éterrel (6 ml) mossuk és vákuumban 40 ’C hő- 35 mérsékleten szárítjuk 4 napon át. így a cím szerinti vegyületet (0,4 g) kapjuk, op.: 205-209 ’C.

Elemanalízis a C17H18N4OLIH2SO4 összegképlet alapján:

számított C 49,9, H 5,4, N 13,3, S 8,4; 40 kapott: C 49,5, H5,6, N 13,5, S 8,4%.

13. példa

2.3.4.5- Tetrahidro-5-nietil-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on 45

2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-lH-pirido[4,3-b]indol-lonnak (400 mg) száraz DME-ban (50 ml) készített szuszpenziőját nátrium-hidriddel (60%-os olajos disz- < perzió; 100 mg) kezeljük és a reakcióelegyet 6 órán át nitrogénlégkörben 60 ’C hőmérsékleten keverjük. A 50 kapott reakcióelegyhez 4-(klór-metil)-5-metil-l-(trifenil-metil)-lH-imidazolt (474 mg) adunk és a reakcióelegyet egy éjszakán át 60 ’C hőmérsékleten nitrogénlégkörben keverjük. A reakcióelegyhez ezután 2 n sősavoldatot (10 ml) és vizet (10 ml) adunk és 6 órán át 55 visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reak- 1 ciőelegyet 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk i és a kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (2*50 ml) extra- r háljuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumokat t FCC szilícium-dioxidon bepároljuk és FCC-val tisztít- 60 j juk eluálószerként az (A) rendszert (150:8:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (352 mg) kapjuk szilárd anyagként tlc. [(A) rendszer 100:8:1] Rf-0,28. Ή-NMR: 5 2,2 (3H, s), 3,04 (2H, t), 3,62 (2H, t), i 3,72 (3H, s), 4,53 (2H, s), 7,1-7,28 (2H, m), 7,43 (IH, s), 7,47-7,55 (IH, dd), 7,94-8,03 (IH, dd).

14. példa

2.3.4.5- Tetrahidro-5-metÍl-2-[(5-metil-lH-imidazol) -4-il)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on

2.3.4.5- Tetrahidro-2-{[5-metil-l-(trifenil-metil)-lHimidazoI-4-il]-metiÍ}-lH-pirido[4,3-b]indoI-l-onnak (261 mg) száraz DMF-ban (25 ml) készített oldatát nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió; 30 mg) kezeljük és a reakcióelegyet 15 percig nitrogénlégkőrben szobahő’mérsékleten keverjük. Areakciőelegyhez ezután jőd-metánt (0,5 M DMF-ban készített oldat; 2 ml) adunk és a keverést további 15 percen át folytatjuk. Azígykapottreakcióelegyet vízbe (100 ml) öntjük és a kapott szuszpenziőt ¹ etil-acetáttal (2·50 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel (2· 100 ml) mossuk, szárítjuk és szilárd anyaggá pároljuk be. Akapott szilárd anyagot feloldjuk víz (10 ml), THF (10 ml) és jégecet (10 ml) elegyében és 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a még jelen lévő THF-t vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldat adagolásával meglúgosítjuk (pH-14). A kapott szuszpenziót etilacetáttal (2*50 ml) extraháljuk és egyesítjük, a szárított szerves extraktumokat szilícium-dioxidon (Merck 7385) bepároljuk. FCC-val eluálószerként az (A) rendszert (100:8:1) alkalmazva a cím szerinti vegyületet (81 mg) szilárd anyagként kapjuk. A vegyület Ή-NMR és tlc. adatai azonosak a 13. példa szerinti termék adataival,

15. példa

2.3.4.5- Tetrahidro-5-metiI-2-[(5-metíl-lH-imidazoI-4-il)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on

5,6-Dihidro-l-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-4(2-metiI-2-feniI-hidrazino)-2(lH)-piridmont (20,0 mg) feloldunk 98%-os kénsavoldatban (1 ml) és az oldatot 25 ’C hőmérsékleten keverjük 5 percig. A reakcióelegyet óvatosan 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatba (60 ml) öntjük és 10%-os metanol/diklór-metán (2·60 ml) eleggyel extraháljuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumokat vákuumban bepároljük, így olaj marad vissza, amelyet FCC-val tisztítunk eluálószerként az (A) rendszert (100:8:1) alkalmazva. így a cin szerinti vegyületet szilárd anyagként <13^5 mg) kapjuk. Avegyület Ή-NMR és t.l.c. adatai azonosak a 13. példa szerinti vegyület adataival.

16. példa

2.3.4.5- Tetrahidro-5-metiI-2-[(5-metil-lH-iniidazol-4-íI)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indoI-l-on NJ4,5-trimetil-4-{l,2,3,6-tetrahidro-4-[(2-jőd-fenil)-(N-metil-amino)]-6-oxo-l-piridinil}-metil-lHimidazol-l-szulfonamidnak (264 mg) dioxán és acetonitril elegyében (2:1; 200 ml) készített oldatát, amely trietil-amint (2 ml) tartalmaz pirexberendezésben besugározunk közepes 125 W higanylámpa-nyomásnál szo10

HU 204049 Β bahómérsékleten 24 órán át. A reakcióelegyet ezután FCC szilícium-dioxidon bepároljuk és FCC-val tisztítjuk eluálószeiként az (A) rendszert (150:8:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (87 mg) kapjuk szilárd anyagként. A vegyület “H-NMR és t.l.c. adatai azonosak a 13. példa szerinti termék adataival.

17. példa

2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on

N,N,5-trimetil-4-[(2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-l-oxolH-pirido[4,3-b]indol-2-il)-metil]-lH-imidazol-l-szulfonamidnak (86 mg) 2 n sósavoldatban (10 ml) és abszolút etanolban (2 ml) készített oldatát 4 órán át 100-110 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és hozzáadunk 2 n nátrium-hidroxid-oldatot (50 ml). A kapott oldatot diklór-metánnal (2*50 ml) extraháljuk és egyesítjük, a szárított szerves extraktumokat FCC szilícium-dioxidon bepároljuk és FCC-val tisztítjuk, eluálószerként az (A) rendszert (100:8:1) alkalmazva. így szilárd anyagot (36 mg) kapunk. A kapott terméket felvesszük forró etil-acetátban és lassú bepárlással tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet (12 mg) kapjuk. A vegyület “H-NMR és t.l.c. adatai azonosak a 13. példa szerinti termék adataival.

18. példa

2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]lH-pirido[4,3-b]indol-l-on

N,N,5-trimetil-4-[(2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-l-oxolH-pirido[4,3-b]indol-2-il)-metil]-lH-imidazol-l-szulfonamidnak (401 mg) dioxán (150 ml) és acetonitril (150 ml) elegyében, amely trietil-amint (1 ml) tartalmaz, készített oldatát szobahőmérsékleten közepes nyomású higanylámpával 24 órán át besugározzuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban FCC szilícium- dioxidon bepároljuk és FCC-val tisztítjuk eluálószerként az (A) rendszert (100:8:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (203 mg) kapjuk szilárd anyagként. A termék “H-NMR és t.l.c. adatai azonosak a 13. példa szerinti tennék adataival.

19. példa

Fenil-metil-5-metil-4-[(2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-l-oxo-lH-pirido[4,3-b]indol-2-il)-metil]-lH-imidazol1-karboxilátnak (134 mg) abszolút etanol és 2 n sósavoldat elegyében (2:1; 30 ml) készített oldatát gőzfürdőn melegítjük 15 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban mintegy 20 ml térfogatra pároljuk be és vízzel (40 ml) hígítjuk. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal (2*40 ml) mossuk és a savas vizes fázist kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal (3*50 ml) extraháljuk és az egyesített, szárított szerves extraktumokat FCC szilícium-dioxidon bepároljuk és FCC-val tisztítjuk eluálószerként az (A) rendszert (150:8:1) alkalmazva. így szilárd anyagot kapunk, amelyet feloldunk forró metanolban és éterrel triturálunk. így a cím szerinti vegyületet (69 mg) kapjuk. A vegyület Ή-NMR és t.l.c. adatai azonosak a 13. példa szerinti vegyület adataival.

20. példa

2,3,4,5 -Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil]- lH-pirido[4,3-b]indol- 1-on

2.3.4.5- Tetrahidro-2-{[l-(metoxi-metil)-5-metil-lHimidazol-4-il]-metil}-5-metil-lH-pirido[4,3-b]indol-lon és 2,3,4,5-tetrahidro-2-{[l-(metoxi-metil)-4-metillH-imidazol-5-il]-5-metil-lH-pirido[4,3-b]indol-l-onnak (34 mg) 49%-os hidrogén-bromid-oldatban (2 ml) készített oldatát gőzfürdőn melegítjük mintegy 3 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet kálium-karbonát-oldat adagolásával meglúgosítjuk és etil-acetáttal (3*50 ml) extraháljuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumokat vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként (6 mg) kapjuk. A • vegyület “H-NMR és t.l.c. adatai azonosak a 13. példa szerinti termék adataival.

21. példa

2,3,4,5 -Tetrahidro-5-metiI-2-[(5 -metil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on

5,6-Dihidro-l-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-4(2-metil-2-fenil-hidrazino)-2(lH)-piridinont (60 mg) feloldunk jégecetben (4 ml). A reakcióelegyhez vízmentes cink-kloridot (600 mg) adunk és 1,5 órán át 85 °C hőmérsékleten melegítjük. A lehűlt reakcióelegyet 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba (100 ml) öntjük és etil-acetát/metanol (10:1) (2*100 ml) elegyével extraháljuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumokat vákuumban bepároljuk, így szilárd anyag marad vissza, amelyet FCC-val tisztítunk, eluálószerként az (A) rendszert (100:8:1) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (26 mg) kapjuk. A vegyület “H-NMR és t.l.c. adatai azonosak a 13. példa szerinti termék adataival.

22. példa

2.3.4.5- Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -1 H-pirido[4,3 -b]indol-1 -on

2.3.4.5- Tetrahidro-5-metií- lH-pirido[4,3-b]indol-lonnak (49,97 g), p-toluolszulfonsav-monohidrátnak (9,50 g) és 4-hidroxi-metil-5-metil-imidazol-hidrokloridnak az elegyét N-metil-pirrolidinonban (250 ml) keverjük 125 °C hőmérsékleten (1 órán át). A reakcióelegyet ezután 125-130 °C hőmérsékleten melegítjük 4,5 órán át, ezalatt kétszer adagolunk be 4-(hidroxi-metil)-5-metilimidazol-hidrokloridot (17,51 gés 6,88 g). Akapottreakcióelegyet vízzel (100 ml) mossuk és az így kapott reakcióelegyet keverés közben lassan 8%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal (750 ml) kezeljük. A kapott szuszpenziót jégfürdőn keverjük 1 órán át, majd szűrjük, így szilárd anyagot (57,64 g) kapunk. A szilárd anyag egy részét (11,09 g) feloldjuk diklór-metánban (307 ml) és etanolban (166 ml), csontszénnel 10 percig forrás közben derítjük, majd szűrjük. A diklór-metánt atmoszferikus nyomáson ledesztilláljuk, míg a reakcióelegy hőmérséklete 65 °C. A kapott reakcióelegyet keverés közben lehűtjük és a kiváló csapadékot szűrjük, így a cím szerinti vegyületet (9,28 g) kapjuk, t.l.c., (A) rendszer (80:50),

HU 204049 Β

Rr=0,55. A vegyület Ή-NMR adatai azonosaka 13. példa szerinti tennék adataival.

23. példa

2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-ii)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on Hidrogén-klorid-gázt (1 g) buborékoltatunk N-metil-piirolidinonba (10 ml). A kapott oldathoz hozzáadunk 2,3,4,5-tettahidro-5-metil-lH-pirido[4,3-b]indol-l-ont (2 g) és 4-(hidroxi-metiI)-5-metil-imidazoIhidrokloridot (0,74 g) és a kapott oldatot mintegy 130 ’C hőmérsékletre melegítjük nitrogénlégkörben. 30 perc elteltével a reakcióelegyhez további 4-(hidroxi-metil)-5-metil-imidazolt (0,74 g) adunk és a melegítést további 4 órán át folytatjuk. A kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, hozzáadunk vizet (30 ml) és 1M nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (40 ml) pH-7-8 értékig. Areakcióelegyet 2 órán át hagyjuk állni, a kiváló szilárd anyagot szűq'ük, vízzel (2· 10 ml) mossuk és szárítjuk vákuumban 40 ’C hőmérsékleten. így a cím szerinti vegyületet (1,3 g) kapjuk, t.l.c. [(A) rendszer 50:8:1], R^0,59. A vegyület Ή-NMR adatai azonosak a 13. példa szerinti tennék adataival.

A következő példákban gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be, amelyek hatóanyagként 2,3,4^-tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-lH-imidazol-lil)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-ont tartalmaznak. Hasonló módon formálhatjuk a vegyület fiziológiailag elfogadható sóit és/vagy szolvátjait, valamint más (I) általános képletű vegyületet és ennek fiziológiailag elfogadható sóját és/vagy szolvátjáL

Orális adagolásra alkalmas tabletták

Tablettákat állítunk elő ismert módon, így közvetlen sajtolással vagy nedves granulálással.

A tabletták lehetnek filmmel bevont tabletták, filmképző anyagként, például hidroxi-propil-metil-cellulőzt alkalmazhatunk. A tabletták lehetnek cukorbevonatú tabletták is.

Közvetlen sajtó lás

Tabletta mg/tabletta

hatóanyag	0,50
kalcium-hidrogén-foszfát BP*	87,25
croscarmellóz szódium NF	1,80
magnézium-sztearát BP	0,45
sajtolási tömeg	90,00

* közvetlen sajtolásra alkalmas tisztaságú.

A hatóanyagot 60 mesh szitán szitáljuk, kalcium-hidrogén-foszfáttal, croscarmellose szódiummal és magnézium-sztearáttal összekeveq'ük. A kapott keveréket tablettákká sajtoljuk, Manesty F3 tablettázőgépen, amelynek 53 mm-es, lapos, ferdén vágott szélű vájatai vannak.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben lm jelentése (a) képletű imidazolilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport, 3-4 szénatomos alkinilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (5-6 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport,

5 benzilcsoport, fenil-metoxi-metil-csoport, N.Ndi(l—3 szénatomos alkil)-karboxamido-csoportvalamint sóik és szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol R¹10 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy védett formáját egy (ΠΣ) általános képletű vegyülettel vagy védett formájával - a képletben L jelentése lehasadóatom vagy -csoport, bn jelentése a tárgyi körben megadott-, alkiIezünk és az adott esetben jelen lévő védőcsoportot '5 eltávolítjuk vagy

b) egy (H) általános képletű vegyületet vagy védett származékát a (TV) képletű vegyülettel - ahol a képletekben lm és R' jelentése a tárgyi kör szerinti reagáltatjuk sav jelenlétében megemelt hőmérsékleten és az fi adott esetben jelen levő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

c) egy (V) általános képletű vegyületet-aképletben W jelentése hidrogénatom és Y jelentése NH-csoport vagy W jelentése halogénatom és Y jelentése kötés, lm

5 és R' jelentése a tárgyi kör szerinti -, sóját vagy védett származékát ciklizáljuk és az adott esetben jelen levő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R' jelentése 3-4 szén3 atomos alkilcsoport, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R' jelentése 3-4 szénatomos alkenil- vagy 3-4 szénatomos alkinilcsoport, vagy ezek védett származékát hidrogénezzük, majd az adott esetben jelen levő védőcsoportot eltávo5 Htjuk, vagy

e) az R' helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R' helyén fenilmetoxi-metil-csoportot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületet vagy védett származékát hidrogénezzük, és ) az adott esetben jelen levő védócsoportot eltávolítjuk, vagy

f) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R' jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil-, 3-4 szénatomos > alkinil-, (5-6 szénatomos cikloalkil)-metil-, benzilvagy fenil-metoxi-metil-csoport, az R' helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet vagy védett származékát alkilezzük, majd az adott esetben jelen levő védócsoportot eltávolítjuk, vagy

g) az R' helyén N,N-di(l-3 szénatomos alkil)-karboxamido-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R' helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy védett származékát acilezzük, majd az adott esetben jelen levő védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű szabad bázist sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R' jelentése metil-, n-propil-, prop-2-inil-, ciklopen12

HU 204 049 Β til-, ciklopentil-metil-, benzil- vagy Ν,Ν-dimetil-karboxamido-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,3,4,5-tetrahidro5-metil-2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-lH-pirido[4,3-b]indol-l-on és fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képlető vegyületek hidrokloridja, szulfátja vagy maleátja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás a vegyület hidrokloridja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
6. A 3. igénypont szerinti eljárás a vegyület maleátsó5 ja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képlető vegyületet - a képletben
10 a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal keverjük össze, majd gyógyászati készítménnyé alakítjuk.