CZ93190A3 - Způsob výroby derivátů laktamů - Google Patents
Způsob výroby derivátů laktamů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ93190A3 CZ93190A3 CS90931A CS93190A CZ93190A3 CZ 93190 A3 CZ93190 A3 CZ 93190A3 CS 90931 A CS90931 A CS 90931A CS 93190 A CS93190 A CS 93190A CZ 93190 A3 CZ93190 A3 CZ 93190A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- group
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace:
Způsob v výroby derivátů laktamů obecného vzorce I, v němž Rl znamená atom vodíků, methyl, ethyl, ri- propyl nebo isopropyi spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce II v němž R1 má výše uvedený význam nebo jeho derivátu se sloučeninou vzorce III nebo její solí v přítomnosti kyseliny, při teplotě 100 až 200C nebo pří teplotě varu rozpouštědla v uvedeném rozmezí pod zpětným chadiěem. Z
CO výsledného produktu se popřípadě odštěpí všechny ochranné skupiny.
CZ 931-90
ch3
Způsob výroby derivátů laktamů
Oblast techniky heterocyklických laktamů.
Vynález se týká způsobu výroby sloučenin, konkrétně určitých derivátů přihlášce
Dosavadní stav techniky
V GB patentové byla publikována před prioritou této přihlášky je popsána skupina' derivátů laktamů·,· k-terou--lze· charakterizovat, obec ným vzorcem i'
209 335/V, 'která neη
ί’ kde Im
představuje imidazolylskupinu obecného vzorce
nebo
R1 představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 . atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 3 aŽ 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, fenyl, fenylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, fenylmethoxymethyl, fenoxyethyl, fenoxymethyl skuc c R A piny obecných vzorců -CO„R , -COR3, -CONR R nebo c ^56
-SOjR , kde každý ze zbytků R a R , které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku'nebo fenyl nebo- feny-lal-ky-l-s-l- áž 4 atomy uhlíku v alkylu, přičemž fenyl je popřípadě substituován jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinami nebo atomy halogenu,
1 přičemž R nepředstavuje atom vodíku když R znamená
5 skupinu obecného vzorce -CO^R nebo -SOgR , jedna ze skupin
R , R a R představuje atom vodíku, alkyl s 1 az 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu; alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku, každá ze dvou zbývajících skupin p Q Z
R , R a R , které jsou stejné nebo různé, představuje vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a n představuje číslo 2 nebo 3.
Do rozsahu derivátů obecného vzorce I spadají i fyziologicky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.
' <S ' --- /
- 3 Ve shora uvedené GB patentové přihlášce· je uvedeno několik způsobů výroby těchto sloučenin.
Jak je uvedeno v britské patentové přihlášce č.
209 335A, jsou sloučeniny obecného vzorce f silnými a selektivními antagonisty 5-hydroxyrryptaminu (5-KT) na
-- - ----- --5-HT receptorech.~Jsou užitečné-při léčení., chorob, . .
jako jsou psychotické poruchy (například schizofrenie a mánie), úukost, nevolnost a zvracení, zvláště když jsou spojeny s chemotherapii a radiotherapií rakoviny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů,, laktamů obecného vzorce I
kde
R1 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl, postup spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde.R1 má svrchu uvedený význam, nebo derivát této sloučeniny s chráněným atomem dusíku indolové skupiny, se sloučeninou vzorce III
HOCH
(III) nebo její solí, v přítomnosti kyseliny a při teplotě v rozmezí 100 až 200 °C nebo při teplotě varu rozpuštěčla v uvedeném rozmezí pod'zpětným chladičem·, -načež se, popřípadě z produktu odštěpí všechny ochranné skupiny.
Jako kyseliny přicházejí v úvahu například silné minerální kyseliny (například kyselina chlorovodíková), alkylnebo arylsulfonové kyseliny (například' kyselina p-toluensulfonová nebo methansulfonová) nebo karboxylové kyseliny, například kyselina maleinová nebo octová.
Reakce se může účelně provádět ve vysokovroucím polárním rozpouštědle, jako je například N-methylpyrrolidon nebo dimethylacetamid, při zvýšené teplotě, například v rozmezí, od 100 do 200 °C. Alternativně se reakce může účelně provádět ve vodě, alkoholu (například isopropylalkoholu nebo n-butanolu), xylenu nebo kyselině octové při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
-j e-dnoho ^provedeni vy nálezu může 'býť kyselinou například silná minerální kyselina (například kyselina chlorovodíková) nebo hydrokarbylsulfonová kyselina (například kyselina p-toluensulfonová). Podle jiného provedení vynálezu se reakce může provádět ve vodě nebo alkoholu (napři klad isopropylalkoholu) -při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Nejvýhodněji se reakce provádí v přítomnosti hydro karbylsulfonové kyseliny (například kyseliny p-toluensulfonové nebo methansulfonové)- nebo kyseliny chlorovodíkové v N-methylpyrrolidonu nebo dimethylacetamidu při teplotě v rozmezí od 100 do 200 °C, s výhodou od 100 do 150 °C. Obzvláštní přednost se dává použití hydrokarbylsulfonové kyseliny (například kyseliny p-toluensulfonové)r
Sloučenina vzorce III se přednostně používá ve for mě soli, s výhodou ve formě hydrochloridů. Když se reakce provádí za použití hydrochloridů sloučeniny obecného vzorce
III. není přidávání kyseliny bezpodmínečně nutné, poněvadž chlorovodík.asociovaný se sloučeninou obecného vzorce III poskytuje dostatečně kyselé podmínky.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat například způsobem popsaným v GB patentové přihlášce č.
209 335A.
Sloučenina vzorce III je známá a je možno ji připravit běžnými postupy.
Pokud se při shora uvedeném postupu používá chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce II, může se jednat o derivát s chráněným indolovým atomem dusíku.' Jako N-ochranná skupina přichází v úvahu například arylmethoxymethylskupina (například fenylmethoxymethylskupina). Tuto skupinu je možno odštěpit z chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce I hydrogenolyticky v přítomnosti katalyzátoru (například paladia na aktivním uhlí).
V těch případech, v nichž se má izolovat sloučenina obecného vzorce I ve formě soli, například fyziologicky vhodné soli,. .například hydrochloridu, může se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné baze nechat reagovat s příslušnou kyselinou, přednostně v ekvimolárním množství, ve vhodném rozpouštědle, jako například alkoholu (ethanolu nebo methanolu} , vodném alkoholu (vodném ethanolu) nebo halogenovaném uhlovodíku (například dichlormethanu), esteru (například ethylacetátu), etheru (například tetrahydrofuranu ) nebo ketonu (například acetonu). Alternativně může tvorba soli probíhat in šitu a sloučenina obecného vzorce I se může izolovat přímo z reakční směsi ve formě soli.
1 J Fyziologicky vhodné soli je možno také připravovat z jiných solí, včetně jiných fyziologicky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I za použití běžných postupů.
jednotlivé enantiomery sloučenin podle vynálezu je možno získat štěpením směsí enantiomerů (například racemické směsi) za použití běžných prostředků, jako jsou opticky aktivní kyseliny vhodné pro štěpení (viz například Stereochemistry of Carbon Compounds, E. L. Eliel (McGraw Hill,
1962) a Tables of Resolving Agents, S. H. Wilen.
Způsobu podle vynálezu je možno použít zejména pro přípravu 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-l-2-/(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl/-lH-pyrido/4,3-b/indol-l-onu a jako fyziologicky vhodných solí (například hydrochloridu) a solvátů.
Vynález je ilustrován následujícími příklady, které všechny popisují přípravu 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-/(5-methy1-lH-imidazol-4-y1)methyl/-lH-pyrido/4,3-b/indol-l-onu (sloučenina X). Teplotní údaje jsou uváděny ve °C. Chromatografie na tenké vrstvě se provádí na oxidu'křemičitém. Pod označením rozpouštědlový systém A se v souvislosti s t.l.c. rozumí systém dichlormethan : ethanol : 0,88 roztoku aminiaku. ^H-NMR-spektra se měří při 250 MHz na zředěných roztocích v dg-dimethylsulfoxidu. Meziprodukt 1 oznamuje 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido/4,3-d/indol-l-on a meziprodukt 2 označuje 4-hydroxymethyl-5-methylimidazolhydrochlorid.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs meziproduktu 1 (49,97 g). p-toluen sulfonové kyseliny ve formě monohydrátu (9,50 g) a meziproduktu 2 (20,25 g) v N-methylpyrrolidonu (250 ml) se míchá a zahřívá na 125 °C po dobu 1 hodiny. Potom se reakční směs zahřívá na 125 až 130 °C po dobu 4,5 hodiny a během této doby se přidají další dávky meziproduktu 2 (17,51 g a 6,88 g). Reakční směs se ochladí, zředí vodou (100 ml) a za míchání se k ní pomalu přidá 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (750 ml). Výsledná suspenze se míchá jednu hodinu v ledové lázni a potom se přefiltruje. Tak se získá pevná látka (57,64 g).
Část této pevné látky (11,09 g) se rozpustí v dichlormethanu (.307 ml) a ethanolu (166 ml), 10 minut povaří s odbarvovacím uhlím' a přefiltruje. Dichlormethan se oddestiluje za atmosférického tlaku až do teploty směsi 65 °C. Směs se za míchání ochladí a výsledná sraženina se odfiltruje. Získá se sloučenina X (9,28 g), t.l.c. (systém A, 50 : 8 : 1),
Rf 0,55.
2,20 (3H, s), 3,03 (2H, t), 3,64 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,50 (2J, s), 7,19 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,99 (1H, d), 11,76 (1H, s).
Příklad 2
Plynný chlorovodík (1 g) se nechá probublávat N- ý/J
-methyIpyrrolidonem (10 ml). K roztoku se přidá meziprodukt 1 (2 g) a meziprodukt 2 (0,74 g) a potom se roztok pod dusíkem zahřívá na asi 130 °C/í Po 30 minutách- se 'přidá další dávka meziproduktu 2 (0,74 g) a v zahřívání se pokračuje další 4 hodiny. Roztok se nechá zchladnout, přidá se voda (30 ml) a 1M roztok hydrogenuhličitanu sodného (40 ml) až do pH 7 až. 8. Směs se nechá 2 hodiny stát, vysrážená pevná látka-seT-Odfiltrujepromyje vodou -2--X--10· ml^a.vysuši;za . ..
vakuapři 40 °C. Získá se sloučenina X (1,3 g), t.l.c. (systém A, 50 : 80 : 1), Rf 0,59. 1H-NMR hodnoty získané látky jsou konsistentní s daty látky získané jako produkt z příkladu I.
Příklad 3 . Směs meziproduktu 1 (2,00 g), meziproduktu 2 (2,97 g) a monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,48 g) v xylenu (24 ml) se po dibu 0,75 hodiny míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se za míchání va9 ří pod zpětným chladičem další 4 hodiny a ochladí se na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se dekantuje a zbývající polotuhá látka se rozetře s xylenem (20 ml). Xylen se dekantuje a zbytek se rozpustí ve vodě (20 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 2N hydroxid sodný (až do pH 14). Vy-.louČený pryskyřičný produkt se rozetře s vodou (20 ml) a ethanolem (15 ml). Získá se sloučenina X (1,30 g). Hodnoty t.l.c. této látky jsou konsistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 4
Směs meziproduktu 1 (1,50 g) s meziproduktu 2 (1,89 g) v ledové kyselině octové (10 ml) se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 0,85 hodiny a pak ještě po dobu 5,25 hodinyběžném níž se ke směsi přidá další dávka meziproduktu 2 (1,63 g). Reakční směs se ochladí na 40 °C a zalkalizuje (na pH 14) 5N hydroxidem sodným (35 ml). Směs se nasytí pevným uhličitanem draselným a extrahuje směsí ethylacetát-alkohol (í : 1, 100 ml). Odpařením extraktů se získá pryskyřice, která se přečistí FCC elucí směsí ethylacetát/methanol (4 : 1). Získá se sloučenina (0,70 g). ^H-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konsistent ní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1,
Příklad 5
Směs meziproduktu 1 (1,50 g), meziproduktu 2 (1,89 g) a monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,29 g) v 1-butanolu (10 ml) se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Potom se ve varu pod zpětným chladičem pokračuje dalších 23 hodiny, přičemž se přidává další podíl meziproduktu 2 (1,89 g). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (10 ml) a potom 8% vodný hydro genuhličitan sodný (20 ml). Směs se ochladí na 5 °C a přidá se k ní ethylacetát (25 ml). Výsledná suspenze se přefiltruje a zbytek se promyje vodou za vzniku sloučeniny X (1,51 g) . H-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konsistent4 ní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
λ i
Příklad 6
Směs meziproduktu 1 (1,50 g), meziproduktu 2 (2,50 g) a monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (0,38 g) v dimethylacetátamidu (10 ml) se po dobu 0,5 hodiny míchá
.....- ......a „zahřívá...na 125 °C, načež se zahřívá na 125 °C dalších
3,75 hodiny a během této doby se přidá další dávka meziproduktu 2 (0,50 g). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (10 ml) a potom se za míchání přikape 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (20 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 5 °C a přefiltruje. Získá se pevná látka, promyje sevodou, výtěžek sloučeniny X je 1,54 g.
^H-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konsistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 7
Směs meziproduktu 1(1,50 g), meziproduktu 2 (2,08 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,4 ml) v.l-methyl-2-pyrrolidonu (10 ml) se míchá a zahřívá na 115 °C po dobu 0,5 hodiny a pak se 3,5 hodiny zahřívá na 115 až 120 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (10 ml) a potom 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (28 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 5°C a přefiltruje a oddělená pevná látka (sloučenina X) se promyje vodou. Výtěžek je 1,58 g, 1H-NMT a t.l.c. hodnoty této látky jsou konsistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 8
Směs meziproduktu 1 (1,50 g), meziproduktu 2 .(1,89 g) a methansulfonové kyseliny (0,19 g) v 1-methyl-2-pyrrolidonu (10 ml) se 0,8 hodiny zahřívá za míchání_________ X
-na 123- °Ca potom 1 hodinu na 117 až 124 °C. Reakční směs * íse ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (6 ml) a potom 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (20 ml) po kapkách a za míchání. Výsledná suspenze se ochladí na 2 °C a přefiltruje. Získaná pevná látka se promyje vodou. Výtěžek 'sloučeniny X je 1.47 g, ±H-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konstistentní s daty látky získané· jako produkt v příkladu 1.
Příklad 9 * . '
Směs meziproduktu 1 (1,50 g), meziproduktu 2' (1,89 g) a kyseliny maleinové (0,20 g) v l-methyl-2-pyrrolídonu (10 ml) se míchá a zahřívá po dobu 0,75 hodiny na 124 °C a potom se dále 2,25 hodiny zahřívá na 112 až 125°C.
Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (6 ml) a potom 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (22 ml) za míchání a po kapkách. Výsledná suspenze se ochladí na 5 °C a přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje vodou a ethanolem.. Výtěžek sloučeniny X je 1,03 g.
a t.l.c.· hodnoty .této látky jsou konsistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad IQ
Směs meziproduktu 1 (1,50 g) a meziproduktu 2 (1,89 g) v l-methyl-2-pyrrolidonu (10 ml) se míchá a zahřívá na 113 °C po dobu 0,5 hodiny a potom se zahřívá ještě 1,2 hodiny na 113 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní voda (6 ml) a potom se za míchání přikape..8% vodný hydrogenuhličitan sodný (20 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 5 °C a přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou a ethanolem a filtrací se oddělí sloučenina X (1,05 g). ''Η-NMR a t.l.c. hodnoty této látky jsou konsistentní s daty látky získané jako produkt v příkladu 1.
Příklad 11
Směs meziproduktu 1 (10,0 g), meziproduktu 2 (13,4 g) a monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (2,38 g)„ v l-methyl-2-pyrrolidonu (40 ml) se za míchání po dobu 0,75 hodiny zahřívá na 128 °C a potom se další 1,1 hodiny zahřívá na 122 až 140 °C. Reakční směs se ochladí na 5 °C a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje ethanolem. Získá se sloučenina X ve formě hydrochloridu (9,95 g) o teplotě 281 až 282 °C (rozklad). Hodnoty t.l.c. získané látky jsou konsistentní s hodnotami pro sloučeninu získanou jako produkt v příkladu 1,
Zastupuje:
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Způsob výroby derivátů laktamu obecného vzorce I kde představuje atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl, vyznačující se t i m , že se nechá reagovat, sloučenina obecného vzorce II kde má svrchu uvedený význam,
- 14 Tí SK nebo derivát této sloučeniny s chráněným atomem dusíku, indolové skupiny, se sloučeninou vzorce III
CH,
KOCH, \/ ,NK (III) nebo její solí, v přítomnosti kyseliny a při teplotě v rozmezí 100 až 200 °C nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla v uvedeném rozmezí pod zpětným chladičem, načež se popřípadě z výsledného produktu odštěpí- všechny ochranné skupiny.
2. Způsob podle nároku 1 pro přípravu 2,3,4,5-tetrahydro-5-me thy 1-2-/( 5-me thy l-lH-imičazol-4-yl· Jme thyl/-lH-pyrido/4,3-b/indol-l-onu, vyznačující se t í m , že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije 2,3, 4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido/4,3-b/indol-l-onu a jako sloučeniny obecného vzorce III 4-hydroxymethyl-5-methylimidazolu, přičemž sloučenina obecného vzorce III se popřípadě použije ve formě hydrochloridu.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se tím, že se jako kyselina použije silná minerální kyselina nebo alkyl- nebo arylsulfonová kyselina.
4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako kyselina použije p-toluensulfonová kyselina.
5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí ve vysokovroucím polárním rozpouštědle.
6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5. vyznačující se tím, že se reakce provádí v N-methylpyrrolidonu nebo dimethylacétamidu.
7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačují c í se t í m , že se .reakce, provádí při teplotě 100 L až 200 °C. ’ í
8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí ve vodě nebo v alkoholu při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se vyrobená sloučenina obecného vzorce I převede dodatečně na sůl.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačuj íc í se t í ra , že se sloučenina obecného vzorce I převede na hydrochlorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898904552A GB8904552D0 (en) | 1989-02-28 | 1989-02-28 | Chemical process |
| HU891003A HU204049B (en) | 1989-02-28 | 1989-03-01 | Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ93190A3 true CZ93190A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ285429B6 CZ285429B6 (cs) | 1999-08-11 |
Family
ID=26295032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS90931A CZ285429B6 (cs) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Způsob výroby derivátů laktamů |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0385721B1 (cs) |
| JP (1) | JP2947851B2 (cs) |
| KR (1) | KR0153530B1 (cs) |
| AT (1) | ATE117689T1 (cs) |
| AU (1) | AU631184B2 (cs) |
| CA (1) | CA2010963C (cs) |
| CZ (1) | CZ285429B6 (cs) |
| DE (1) | DE69016224T2 (cs) |
| DK (1) | DK0385721T3 (cs) |
| ES (1) | ES2067662T3 (cs) |
| FI (1) | FI94959C (cs) |
| GR (1) | GR3015612T3 (cs) |
| HU (1) | HU204049B (cs) |
| IE (1) | IE65992B1 (cs) |
| NO (1) | NO174670C (cs) |
| NZ (1) | NZ232697A (cs) |
| PT (1) | PT93285B (cs) |
| ZA (1) | ZA901481B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3851597T2 (de) * | 1987-09-03 | 1995-01-26 | Glaxo Group Ltd., London | Lactamderivate. |
| PT91336B (pt) * | 1988-08-02 | 1995-05-04 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados lactamicos |
| GB9011469D0 (en) * | 1990-05-23 | 1990-07-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR871809B (en) * | 1986-11-28 | 1988-03-07 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of tricyclic ketones |
| DE3851597T2 (de) * | 1987-09-03 | 1995-01-26 | Glaxo Group Ltd., London | Lactamderivate. |
| PT91336B (pt) * | 1988-08-02 | 1995-05-04 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados lactamicos |
-
1989
- 1989-03-01 HU HU891003A patent/HU204049B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-02-27 IE IE71290A patent/IE65992B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 FI FI900973A patent/FI94959C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 CA CA002010963A patent/CA2010963C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 ES ES90302075T patent/ES2067662T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-27 DE DE69016224T patent/DE69016224T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 EP EP90302075A patent/EP0385721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-27 NZ NZ232697A patent/NZ232697A/xx unknown
- 1990-02-27 KR KR1019900002513A patent/KR0153530B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 DK DK90302075.8T patent/DK0385721T3/da active
- 1990-02-27 NO NO900922A patent/NO174670C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 AU AU50176/90A patent/AU631184B2/en not_active Ceased
- 1990-02-27 CZ CS90931A patent/CZ285429B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 AT AT90302075T patent/ATE117689T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 JP JP2047076A patent/JP2947851B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 ZA ZA901481A patent/ZA901481B/xx unknown
- 1990-02-28 PT PT93285A patent/PT93285B/pt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-23 GR GR950400688T patent/GR3015612T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ285429B6 (cs) | 1999-08-11 |
| NZ232697A (en) | 1992-09-25 |
| EP0385721A2 (en) | 1990-09-05 |
| NO900922D0 (no) | 1990-02-27 |
| GR3015612T3 (en) | 1995-06-30 |
| NO900922L (no) | 1990-08-29 |
| JP2947851B2 (ja) | 1999-09-13 |
| ATE117689T1 (de) | 1995-02-15 |
| FI94959B (fi) | 1995-08-15 |
| FI900973A0 (fi) | 1990-02-27 |
| ZA901481B (en) | 1990-12-28 |
| AU5017690A (en) | 1990-09-06 |
| IE900712L (en) | 1990-08-28 |
| HUT53639A (en) | 1990-11-28 |
| DK0385721T3 (da) | 1995-02-27 |
| JPH03200789A (ja) | 1991-09-02 |
| DE69016224D1 (de) | 1995-03-09 |
| IE65992B1 (en) | 1995-11-29 |
| NO174670C (no) | 1994-06-15 |
| EP0385721A3 (en) | 1991-10-09 |
| AU631184B2 (en) | 1992-11-19 |
| ES2067662T3 (es) | 1995-04-01 |
| CA2010963C (en) | 2001-04-17 |
| KR910015578A (ko) | 1991-09-30 |
| PT93285B (pt) | 1996-02-29 |
| PT93285A (pt) | 1990-08-31 |
| EP0385721B1 (en) | 1995-01-25 |
| CA2010963A1 (en) | 1990-08-31 |
| NO174670B (no) | 1994-03-07 |
| HU204049B (en) | 1991-11-28 |
| FI94959C (fi) | 1995-11-27 |
| DE69016224T2 (de) | 1995-05-24 |
| KR0153530B1 (ko) | 1998-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS246065B2 (en) | Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production | |
| KR100361950B1 (ko) | 3-인돌릴피페리딘 | |
| US5614518A (en) | Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
| AU2009323287B2 (en) | Quinolone compound and pharmaceutical composition | |
| SK130694A3 (en) | 1-£2h-1-benzopyran-2-on-8-yl| pyperazine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents containing these compounds as effective matters and their using | |
| JP2846042B2 (ja) | インドールカルボン酸誘導体の製造法 | |
| EP1214321B1 (en) | Process for production of naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives | |
| CZ93190A3 (cs) | Způsob výroby derivátů laktamů | |
| HU194227B (en) | Process for preparing 4-alkoxy-pyrido (2,3-d) pyrimidinederivatives and pharmaceuticals containing the same | |
| CZ297509B6 (cs) | Způsob výroby derivátu kyseliny naftyridinkarboxylové | |
| CZ2002759A3 (cs) | Meziprodukty pro přípravu derivátů chinolonkarboxylové kyseliny | |
| US5684039A (en) | Chroman-2-ylmethylamino derivatives | |
| US6175014B1 (en) | Process for the preparation of lactam derivatives | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-β-carboline derivatives as hepatoprotective agents. IV. Positional isomers of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-methylthiothiocarbonyl-β-carboline-3-carboxylic acid and its 1-alkylated derivatives | |
| EA007222B1 (ru) | Способ получения кислотных солей гемифлоксацина | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline Derivatives as Hepatoprotective Agents. II. Alkyl 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline-2-carbodithioates | |
| CS198786A2 (en) | Method of quinoline-3-carboxyl acid's derivatives preparation | |
| KR100219327B1 (ko) | 퀴놀론 카르복실산 유도체 | |
| JPH0662618B2 (ja) | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇキノリン類の製造 | |
| US4783455A (en) | Substituted pyrimidoindoles and diazepinoindoles useful as hypoglycaemics | |
| SU1468902A1 (ru) | Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов | |
| KR101657599B1 (ko) | 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 | |
| JP4611026B2 (ja) | イミダゾリル化合物の製造のための新規な方法 | |
| US4481204A (en) | E-Homo-eburnane derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4720499A (en) | Treating blood vessel diseases with pyrido[4,3-b][1,6]naphthyridine-derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050227 |