HU203888B - Process for producing mevalonic acid derivatives contining pyrazolo-pyridine ring and pharmaceutical compositions contining them as active components - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új, pirazolo-piridin-gyűrűt tartalmazó mevalonsavszármazékok, mégpedig 3,5-dihidroxi-7-(4’-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il)-hept-6-én-savak, sóik, észtereik és laktonjaik, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az előállított új vegyületek elsősorban érelmeszesedés ellen alkalmazhatók és gátolják a lipidszint, továbbá a lipoproteinszint kóros megnövekedését a vérplazmában.

Ismeretes, hogy néhány fermentációs anyagcseretermék, így a kompaktin, a CS-514, a mevinolin, továbbá ezeknek a félig szintetikus és teljesen szintetikus származékai gátolják a HMG-CoA-reduktáznak, vagyis a koleszterin bioszintézisében korlátozó - sebességcsökkentő - szerepet játszó enzimnek a működését [A. Endo: J. Med. Chem., 28, (4), 401 (1985)].

A CS-514-ről és a mevinolinról a klinikai gyakorlatban bebizonyosodott, hogy potenciálisan alkalmasak a lipoproteinszint kóros megnövekedésének a megakadályozására, valamint a szívkoszorúerek megbetegedéseinek (arterioszklerózis, ateroszklerózis) megelőzésére vagy kezelésére (IX, Int. Symp, Drugs Affect. Lipid Metab., 1986,30., 31. és 66. oldalak).

Meg kell azonban említenünk, hogy a teljesen szintetizált származékokra - elsősorban a HMG-CoA-reduktáz működését gátló heteroaromás származékokra vonatkozóan csak korlátozott mennyiségben közöltek adatokat, mégpedig a következő szakirodalmi helyeken: 84-157675., 86-028274., 86-098816., 86332070., 87-124519., 87-220987., 88-07781., 88008460., 88-091798., 88-112505., 88-182950., 88205067., 88-234828., 88-258359. és 88-300969. sz. WPIAcc.

Azt tapasztaltuk, hogy a pirazolo-piridin-gyűrűt tartalmazó mevalolaktonszármazékok, valamint ezeknek a származékoknak a dihidroxi-karbonsav-származékai, sói és észterei jelentős mértékben gátolják a koleszterin bioszintézisét, amelyben a HMG-CoA-reduktáz a sebességkorlátozó enzim szerepét játssza. Találmányunkat ennek a felismerésnek az alapján dolgoztuk ki.

A találmány szerint előállított új, szubsztituált pirazolo-piridin-gyűrűt tartalmazó mevalonsavszármazékok az (I) általános képlettel jellemezhetők; ebben a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (a) általános képletű csoport és ez utóbbiban R⁶ jelentése hidrogénatom, klór-, bróm- vagy fluoratom;

R² jelentése a pirazolo-piridin-gyűfűrendszer 1- vagy 2-helyzetéhez kötött 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, benzilcsoport vagy (b) általános képletű csoport és ez utóbbiban R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport;

R³ jelentése fluor-, klór- vagy brómatom;

R⁵ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;

R¹²jelentése hidrogénatom, kémiailag vagy fiziológiailag hidrolizálható 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig egy M szubsztituens, amelynek a jelentése ammóniumcsoport, nátrium- vagy káliumatom, egy kalciumatom egyik vegyértéke, vagy pedig egy hidrogénatom, amellyel együtt a vegyület addíciós sót képez egy rövidszénláncú alkilcsoportot, illetőleg alkilcsoportokat tartalmazó mono-, di- vagy trialkil-aminnal;

mimellett az R¹² helyén hidrogénatomot tartalmazó karbonsavak a hept-6-il-oldallánc 5-helyzetű hidroxilcsoportjával gyűrűs laktont is képezhetnek.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeknek legalább egy vagy két aszimmetrikus szénatomjuk lehet; így tehát kettő vagy négy optikai izomerről is szó lehet. A találmányunk szerinti eljárással elő lehet állítani mindezeket az optikai izomereket, valamint ezeknek bármilyen elegyeit: vagyis találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek, valamint izomerelegyeinek előállítása lehetséges.

A következőkben felsoroljuk a találmányunk szerinti eljárással előállítható, legelőnyösebben alkalmazható vegyületeket. Az a(-z) jelzéssel ellátott vegyületeket karbonsav-formában nevezzük meg. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell említenünk, hogy a felsorolás nemcsak ezekre a savakra vonatkozik, hanem a megfelelő, ezekből a savakból az 5-ös helyzetű hidroxilcsoportokkal végrehajtott kondenzálással előállítható laktonokra, továbbá nátriumsókra, a karbonsav-észterek rövidláncú alkil-észtereire - például metil-észtereire, etil-észtereire, izopropil-észtereire és n-propil-észtereire - is vonatkozik. (Az említett karbonsav-észter- származékokat fiziológiai úton karbonsavakká lehet hidrolizáltatni.)

a) (E)-3,5-dihidroxi-7-{4’-(4”-fluor-fenil)-r,3’-dimetil-6’-(l”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav.

b) (E)-3,5-dihidroxi-7-{6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-l’ ,3 ’-dimetil-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-sav.

c) (E)-3,5-dihidroxi-7- {1 ’-t-butil-4’ -(4”-fluor-fenil)-3’-metiI-6’-(l”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav.

d) (E)-3,5-dihidroxi-7-{l’-t-butil-6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-3 ’-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-sav.

e) (E)-3,5-dihidroxi-7-(l’-benzil-4’-(4”-fluor-fenil-3’-metil-6’-(l”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il }-hept-6-én-sav.

f) (E)-3,5-dihidroxi-7-(l ’-benzil-6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-3’-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il)-hept-6-én-sav.

g) (E)-3,5-dihidroxi-7-{4’-(4”-fluor-fenil)-l’-(4”-metoxi-fenil)-3 ’-metil-6’-( 1 ”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il)-hept-6-én-sav.

h) (E)-3,5-dihidroxi-7-(6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-l’-(4”-metoxi-fenil)-3’-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-sav.

i) (E)-3,5-dihidroxi-7-{3’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-feni 1) -1 ’ -metil-6’-( 1 ”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-sav.

HU 203 888 Β

j) (E)-35-dihidroxi-7-(3’,6’-diciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-1 ’ -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-sav.

k) (E)-3,5-dihidroxi-7-{4’-(4”-fluor-fenil)-r-metil-6’-(l”-metil-etil)-3’-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav.

l) (E)-35-dihidroxi-7-{6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-l’-metil-3’-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav.

m) (E)-35-dihidroxi-7-{3’-(4”-klór-fenil)-4’-(4”-fluor-fenil)-l’-metil-6’-(l”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-sav.

n) (E)-3,5-düiidroxi-7-{3’-(4”-klór-feniI)-ó’-ciklopropil-4’-(4-fluor-fenil)-1 ’-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hep t-6-én-sav.

o) (E)-3,5-dihidroxi-7-(l ’-etiI-4’-(4”-fluor-fenÍl)-6’-(r’-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav.

p) (E)-3,5-dihidroxi-7-{6’-ciklopropil-l'-etil-4’-(4”-fluor-fenil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav.

q) (E)-35-dihidroxi-7-{4’-(4”-fluor-fenü)-6’-(l”-metil-etil)-r-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav.

r) (E)-3,5-dihidroxi-7-{6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-l’-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav.

s) (E)-3,5-dihidroxi-7-(4’-(4”-fluor-fenil)-3’-metil-6’-(r-metil-etil)-r-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav.

t) (E)-3,5-dihidroxi-7-{6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-3’-metil-r-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav.

u) (E)-35-dihidroxi-7-{3’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-feníl)-6’-(l”-n«tiI-etü)-l’-feniI-pirazoIo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav.

v) (E)-3_t5-dihidroxi-7-{3’,6’-diciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-r-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav.

w) (E)-3,5-dihidroxi-7-{ l’-t-butil-3’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-6’-(l”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5*-il}-hept-6-én-sav.

x) (E)-3,5-dihidroxi-7- {1 ’-t-butil-3 ’ ,6’-diciklopropil-4’-(4”-fluor-metil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav.

y) (E)-3,5-dihidroxi-7-{l’-t-butil-4’-(4”-fluor-fenÍl)-6’-(l”-metil-etil)-3’-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-sav.

z) (E)-3,5-dihidroxi-7-{l ’-t-butil-6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-3 ’-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-sav.

Az (I) általános képletű mevalonsavszánnazékokat az 1-4. reakcióvázlatok szerint lehet előállítani. Emellett a (X) általános képletű köztitennék előállítható a J. Prakt. Chem., 79,1. (1909) közleményben ismertetett módon, továbbá 3,3-diklór-akrilnitrilből [J. Org. Chem., 34, 3410 (1969), valamint J. Org. Chem., 36, 3386 (1971)], mint kiindulási anyagból a J. Org. Chem., 35, 828 (1970) szakirodalmi helyen található módszerrel előállított ciano-keténen keresztül.

A (VH) általános képletű vegyületeket elő lehet állítani a (X) általános képletű vegyületekből [Chem. Pharm. Bull., 35, 3235 (1987)].

A (ΙΠ) általános képletű enálokat is elő lehet állítani az 5. reakcióvázlat szerinti K, L és M lépéseknek megfelelő módon.

A (VI) általános képletű primer alkoholokat is elő lehet állítani a 6. reakcióvázlat szerinti P, S és T lépéseknek megfelelő módon.

Az 1-6. reakcióvázlaton levő R¹, R², R³, R^s és R¹² jelentése a már megadott, az (I) általános képlettel kapcsolatban, R²¹ és R²² egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport vagy n-butilcsoport.

A 2. reakcióvázlat A lépésében az észter redukálásával primer alkohol keletkezik. Ezt a redukálást végre lehet hajtani különböző fém-hidridek - célszerűen diizobutil-alumínium-hidrid - felhasználásával valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban, toluolban, illetve metilén-kloridban -20-20 ’C hőmérsékleten, célszerűen -10-10 ’C-on.

A B lépésben a primer alkohol oxidálásával aldehid keletkezik. Az oxidálást különböző oxidálószerekkel célszerűen - piridinium-klór-kromáttal lehet végrehajtani metilén-kloridban, 0-25 ‘C-on, illetve oxalil-klorid, dimetil-szulfoxid és tercier amin - például trietilamin - felhasználásával (Swem-oxidálás) vagy kén-trioxid-piridin-komplex felhasználásával.

A C lépésben 3-etoxi-l-hidroxi-2-propén-szánnazékot szintetizálunk. Ezt a származékot elő lehet állítani (V) általános képletű vegyület és egy lítiumvegyület reagáltatásával. A lítiumvegyületet úgy készítettük el előzetesen, hogy cisz-l-etoxi-2-[tri(n-butil)-sztannil]etilént butil-Iítiummal reagáltattunk tetrahidrofuránban.

Ami a reakcióhőmérsékletet illeti, célszerű alacsony hőmérsékleten, -60-(-78) ’C-on dolgozni.

A D lépésben enal keletkezik savas hidrolízis útján. Savas katalizátorként célszerű alkalmazni p-toluolszulfonsavat, sósavat vagy kénsavat A reakciót le lehet játszatni oldószerelegyben - víz és tetrahidrofurán vagy etanol elegyében - 10-25 ‘C-on. A C lépésben előállított 3-etoxi-l-hidroxi-2-propén-származékot fel lehet használni a D lépésben tisztítás nélkül, például egyszerűen az egyidejűleg keletkező tetra(n-butil)-ón eltávolításával.

Az E lépésben kettős anionaddíció játszódik le a (ΠΙ) általános képletű enal és valamilyen aceto-acetát között. Az addíciós reakció jó eredménnyel lejátszatható, ha tetrahidrofuránban, -78-0 ‘C-os hőmérsékleten - célszerűen -30-(-10) ‘C-os hőmérsékleten bázisként nátrium-hidridet és n-butil-lítiumot használunk.

Az F lépésben végbemegy - különböző redukálószerek alkalmazása mellett - a (II) általános képletű ketokarboxilát redukálása. Ennek során a karbonilcsoport redukálásával (I) általános képletű dihidroxi-kaiboxilátot állítunk elő például nátrium-bór-hidrid, nátrium-cianobór-hidrid, cink-bór-hidrid, diizoamil-borán, diborán, t-butil-amino-borán, piridin-borán-komplex, diciklohe3

HU 203 888 Β xil-borán, t-hexil-borán, 9-bór-biciklo[3.3.1]no nán, diizopinokamfenil-borán vagy lítium-tri(szek-butil)bór-hidrid felhasználásával. Ezt a reakciót le lehet játszatni a következő oldószerek valamelyikében: szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, 1-4 szénatomos alkoholok, éterek, valamint ezeknek az oldószereknek az elegyei. A reagáltatás során -100-50 ’C hőmérsékletet, célszerűen -78-30 ’C hőmérsékletet alkalmazunk.

Ezenkívül - amint ezt a J. Amer. Chem. Soc., 105, 593 (1983) szakirodalmi helyen ismertették - valamilyen trialkil-boránt - például tri(n-butil)-boránt vagy trietil-boránt - lehet alkalmazni alacsony hőmérsékleten. Továbbá, a biológiailag nagyobb aktivitással rendelkező eritro-foimát előnyösen alkoxi-dialkil-boránok

- például metoxi-dietil-borán vagy etoxi-dietil-borán és nátrium-bór-hidrid alkalmazásával lehet előállítani. Ezt a reakciót le lehet játszatni 1-4 szénatomos alkoholt és tetrahidrofuránt tartalmazó oldószerelegyben -80-(-50) ’C hőmérsékleten, célszerűen -72-(-68) ’C hőmérsékleten [Tetrahedron Letters, 28,155 (1987)].

Az észtert a G lépésben hidrolizáljuk. A hidrolizálást végre lehet hajtani ekvimoláris mennyiségű bázis célszerűen kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid alkalmazásával 10-25 ’C-on egy olyan oldószerelegyben, amely vizet és metanolt vagy vizet és etanolt tartalmaz. Az így előállított szabad savat megfelelő bázissal sóvá lehet alakítani.

A H lépésben (1-3) általános képletű mevalolaktont állítunk elő a (1-2) általános képletű szabad hidroxikarbonsav dehidratálásával. A dehidratálást benzolban vagy toluolban lehet végrehajtani visszafolyatás melletti forralással és a keletkező víznek az eltávolításával például olyan módon, hogy megfelelő dehidratálószert

- például molekulaszűrőt - adagolunk be.

A dehidratálást végre lehet hajtani száraz metilénkloridban is, valamilyen laktonképző szer - például karbodiimid, célszerűen vízben oldható karbodiimid, például N-ciklohexil-N’-[2’-(metil-morfolinium)-etil]karbodiimid-p-toluolszulfonát - alkalmazásával, 1035 ’C-os szobahőmérsékleten, célszerűen 20 és 25 ‘C között.

A K lépésben alfa-béta-telítetienséget tartalmazó karbonsav-észtert állítottunk elő az úgynevezett Horner-Wittig-reakció útján, alkoxi-karbonil-metil-foszfonát alkalmazásával. A reakció lejátszatásához bázisként száraz tetrahidrofuránban nátrium-hidridet vagy kálium-tercier-butoxidot alkalmazunk -30-0 ’C hőmérsékleten, célszerűen -20-(-15) ’C hőmérsékleten.

Az L lépésben az alfa,béta-telítetlenséget tartalmazó karbonsav-észtert allil-alkohol-származékká redukáljuk. Ezt a reakciót le lehet játszatni oldószerben például száraz tetrahidrofuránban vagy toluolban - különböző fém-hidridek - célszerűen diizobutil-alumíníum-hidrid - alkalmazásával, -10-10 ’C hőmérsékleten, célszerűen -10-0 ’C hőmérsékleten.

Az M lépésben az allil-alkohol-származékot enallá oxidáljuk. Az oxidálást el lehet végezni különböző oxidálószerekkel, elsősorban aktivált mangán-dioxiddal valamilyen oldószerben, például tetrahidrofurán4 bán, acetonban, dietil-éterben vagy etil-acetátban, 0100 ’C hőmérsékleten - célszerűen 15-50 ‘C-on, illetőleg Swem-oxidáció útján, oxalil-klorid, dimetil-szulfoxid és valamilyen tercier amin - például trietil-amin - alkalmazásával.

- A P lépésben egy (VHI) általános képletű észtert hidrolizálunk. A hidrolizálást végre lehet hajtani különböző, savas vagy lúgos körülmények között. Célszerűen olyan módszert alkalmazunk, amely szerint melegítjük vagy forrás közben visszafolyatjuk a reakcióelegyet, nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk víz és etil-alkohol vagy víz és etilénglikol elegyében. Abban az esetben, ha visszafolyatás mellett forraljuk a reakcióelegyet, nátrium-etoxidot alkalmazunk etil-alkoholban; illetve abban az esetben, ha a hidroüzálást trifluor-ecetsav alkalmazásával hajtjuk végre 0-70 ‘C-os reakcióhőmérsékletet alkalmazunk.

Az S lépésben a szabad savból savkloridot állítunk elő tionil-klorid vagy oxalil-klorid alkalmazásával valamilyen oldószerben, így benzolban, tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban 0-80 ’C hőmérsékleten. Az így előállított, (XIV) általános képletű savkloridot fel lehet használni a következő lépésben tisztítás nélkül; vagyis mindössze az oldószert kell eltávolítani.

A T lépésben az előállított savkloridot primer alkohollá redukáljuk. Ezt a redukálást különböző fém-hidridekkel lehet végrehajtani olyan hőmérsékletintervallumban, hogy a többi funkciós csoport ne károsodjék.

Például a redukciót végre lehet hajtani lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával valamilyen oldószerben - például dietil-éterben - 0-36 ’C hőmérsékleten, nátrium-bór-hidrid alkalmazásával valamilyen éterkötést tartalmazó oldószerben, így dioxánban, mintegy 0-100 ’C hőmérsékleten, nátrium-bisz(2-metoxietoxi)-alumínium-hidrid alkalmazásával valamilyen aromás oldószerben - így benzolban, toluolban vagy xilolban - 0 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, célszerűen 25-80 ’C-on, illetve diizobutil-alumínium-hidrid alkalmazásával valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban, toluolban vagy metilén-kloridban -20-20 ’C-on, célszerűen -10-10 ’C-os hőmérsékleten.

Az I. táblázatban a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek speciális példáiként (1-2) általános képletű vegyületeket szerepeltetünk olyan vegyületekkel együtt, amelyek a későbbiekben közölt példákban lesznek definiálva. Az I. táblázatban - az (1-2) általános képletű vegyületeken kívül - szerepelnek még (I— 1), (1-3) és (1-4) általános képletű vegyületek - ezekben a képletekben R’-R⁵ szubsztituenseknek ugyanaz a jelentésük, mint az (1-2) képletben -, továbbá (1-5) általános képletű vegyületek, amelyek megfelelnek az (1-2) általános képletű vegyületek sóinak.

Az I. táblázatban és leírásunk következő részében a rövidítések jelentése a következő; i - izo, szék szekunder, t - tercier, c - ciklo, Me - metilcsoport, Et - etilcsoport, Pr - propilcsoport, Bu - butilcsoport, Pent - pentilcsoport, Hex - hexilcsoport és Ph fenilcsoport.

HU 203 888 Β

I. táblázat

OH

R1	R2	R3	R3
H	2-Ph	4-F	i-Pr
H	1-Me	4-F	i-Pr
H	2-Me	4-F	i-Pr
H	1-i-Pr	4-F	i-Pr
H	1-t-Bu	4-F	i-Pr
H	l-(4-MeO-Ph)	4-F	i-Pr
H	1-CHíPh	4-F	i-Pr
Me	2-Me	4-F	i-Pr
Me	1-Et	4-F	i-Pr
Me	1-i-Pr	4-F	i-Pr
Me	l-(2’-piridil)	4-F	i-Pr
Et	1-Me	4-F	i-Pr
Et	1-Et	4-F	i-Pr
Et	1-i-Pr	4-F	i-Pr
Et	1-Ph	4-F	i-Pr
ciklo-Pr	1-Et	4-F	i-Pr
ciklo-Pr	1-i-Pr	4-F	i-Pr
ciklo-Pr	1-t-Bu	4-F	i-Pr
i-Pr	1-Me	4-F	i-Pr
i-Pr	2-Me	4-F	i-Pr
i-Pr	1-Et	4-F	i-Pr
i-Pr	1-i-Pr	4-F	i-Pr
i-Pr	1-t-Bu	4-F	i-Pr
i-Pr	2-Ph	4-F	i-Pr
i-Pr	1-Ph	4-F	i-Pr
t-Bu	1-Me	4-F	i-Pr
t-Bu	2-Me	4-F	i-Pr
t-Bu	1-Et	4-F	i-Pr
t-Bu	1-i-Pr	4-F	i-Pr
t-Bu	1-t-Bu	4-F	i-Pr
t-Bu	1-Ph	4-F	i-Pr
Ph	1-Et	4-F	i-Pr
Ph	1-i-Pr	4-F	i-Pr
Ph	1-t-Bu	4-F	i-Pr
Ph	1-Ph	4-F	i-Pr
4-Cl-Ph	1-Et	4-F	i-Pr
4-Cl-Ph	1-Ph	4-F	i-Pr
H	1-Ph	4-C1	i-Pr
H	1-Me	4-C1	i-Pr
H	1-Et	4-C1	i-Pr
H	1-i-Pr	4-C1	i-Pr
H	1-t-Bu	4-C1	i-Pr
H	1-Ph	4-C1	i-Pr
H	l-(4-MeO-Ph)	4-C1	i-Pr
H	1-CHíPh	4-C1	i-Pr

R1	R2	R3	R3
Me	1-Me	4-C1	i-Pr
Me	1-Et	4-C1	i-Pr
Me	1-i-Pr	4-C1	i-Pr
Me	l-(4-MeO-Ph)	4-C1	i-Pr
Me	1-t-Bu	4-C1	i-Pr
Me	1-Ph	4-C1	i-Pr
Me	l-CH2Ph	4-C1	i-Pr
Me	l-(2’-piridil)	4-C1	i-Pr
Et	1-Me	4-C1	i-Pr
Et	1-Et	4-C1	i-Pr
Et	1-i-Pr	4-C1	i-Pr
Et	1-Ph	4-C1	i-Pr
ciklo-Pr	1-Me	4-C1	i-Pr
ciklo-Pr	1-Et	4-C1	i-Pr
ciklo-Pr	1-i-Pr	4-C1	i-Pr
ciklo-Pr	1-t-Bu	4-C1	i-Pr
i-Pr	1-Me	4-C1	i-Pr
i-Pr	1-Et	4-C1	i-Pr
i-Pr	1-i-Pr	4-C1	i-Pr
i-Pr	1-t-Bu	4-C1	i-Pr
i-Pr	1-Ph	4-C1	i-Pr
t-Bu	1-Me	4-C1	i-Pr
t-Bu	1-Et	4-C1	i-Pr
t-Bu	1-i-Pr	4-C1	i-Pr
t-Bu	1-t-Bu	4-C1	i-Pr
t-Bu	1-Ph	4-C1	i-Pr
Ph	1-Et	4-C1	i-Pr
Ph	1-i-Pr	4-C1	i-Pr
Ph	1-t-Bu	4-C1	i-Pr
Ph	1-Ph	4-C1	i-Pr
4-Cl-Ph	1-Me	4-C1	i-Pr
4-Cl-Ph	1-Et	4-C1	i-Pr
4-Cl-Ph	1-Ph	4-C1	i-Pr
H	1-Ph	4-F	c-Pr
H	2-Ph	4-F	c-Pr
H	1-Me	4-F	c-Pr
H	2-Me	4-F	c-Pr
H	1-Et	4-F	c-Pr
H	1-i-Pr	4-F	c-Pr
H	1-t-Bu	4-F	c-Pr
H	l-(4-MeO-Ph)	4-F	c-Pr
H	l-CHiPh	4-F	c-Pr
Me	2-Me	4-F	c-Pr
Me	1-Et	4-F	c-Pr
Me	1-i-Pr	4-F	c-Pr
Me	l-(4-MeO-Ph)	4-F	c-Pr
Me	1-Ph	4-F	c-Pr
Me	2-Ph	4-F	c-Pr
Me	l-CH2Ph	4-F	c-Pr
Me	l-(2’-piridil)	4-F	c-Pr
Et	1-Me	4-F	c-Pr
Et	1-Et	4-F	c-Pr
Et	1-i-Pr	4-F	c-Pr
Et	1-Ph	4-F	c-Pr
ciklo-Pr	1-Me	4-F	c-Pr
ciklo-Pr	1-Et	4-F	c-Pr
ciklo-Pr	1-i-Pr	4-F	c-Pr

HU 203 888 Β

R1	R2	R3	R3
ciklo-Pr	1-Ph	4-F	c-Pr
i-Pr	1-Me	4-F	c-Pr
i-Pr	2-Me	4-F	c-Pr
i-Pr	1-Et	4-F	c-Pr
i-Pr	1-i-Pr	4-F	c-Pr
i-Pr	1-t-Bu	4-F	c-Pr
i-Pr	2-Ph	4-F	c-Pr
i-Pr	1-Ph	4-F	c-Pr
t-Bu	1-Me	4-F	c-Pr
t-Bu	2-Me	4-F	c-Pr
t-Bu	1-Et	4-F	c-Pr
t-Bu	1-i-Pr	4-F	c-Pr
t-Bu	1-t-Bu	4-F	c-Pr
t-Bu	1-Ph	4-F	c-Pr
Ph	1-Et	4-F	c-Pr
Ph	1-i-Pr	4-F	c-Pr
Ph	1-Ph	4-F	c-Pr
4-Cl-Ph	1-Me	4-F	c-Pr
4-Cl-Ph	1-Et	4-F	c-Pr
4-Cl-Ph	1-Ph	4-F	c-Pr
Me	1-t-Bu	4-C1	c-Pr
Me	1-Ph	4-C1	c-Pr
Me	l-CHiPh	4-C1	c-Pr
Me	l-(2’-piridil)	4-C1	c-Pr
Et	1-Me	4-C1	c-Pr
Et	1-Et	4-C1	c-Pr
Et	1-i-Pr	4-C1	c-Pr
Et	1-Ph	4-C1	c-Pr
ciklo-Pr	1-Me	4-C1	c-Pr
ciklo-Pr	1-Et	4-C1	c-Pr
ciklo-Pr	1-i-Pr	4-C1	c-Pr
ciklo-Pr	1-t-Bu	4-C1	c-Pr
i-Pr	1-Me	4-C1	c-Pr
i-Pr	1-Et	4-C1	c-Pr
i-Pr	1-i-Pr	4-C1	c-Pr
i-Pr	1-t-Bu	4-C1	c-Pr
i-Pr	1-Ph	4-C1	c-Pr
t-Bu	1-Me	4-C1	c-Pr
t-Bu	1-Et	4-C1	c-Pr
t-Bu	1-i-Pr	4-CI	c-Pr
H	1-Ph	4-C1	c-Pr
H	1-Me	4-C1	c-Pr
H	1-Et	4-C1	c-Pr
H	1-i-Pr	4-C1	c-Pr
H	1-t-Bu	4-C1	c-Pr
H	1-Ph	4-C1	c-Pr
H	l-(4-MeO-Ph)	4-C1	c-Pr
H	l-CHjPh	4-C1	c-Pr
Me	1-Me	4-C1	c-Pr
Me	1-Et	4-C1	c-Pr
Me	1-i-Pr	4-C1	c-Pr
Me	l-(4-MeO-Ph)	4-C1	c-Pr
t-Bu	1-t-Bu	4-C1	c-Pr
t-Bu	1-Ph	4-C1	c-Pr
Ph	1-Et	4-C1	c-Pr
Ph	1-i-Pr	4-C1	c-Pr
Ph	1-t-Bu	4-C1	c-Pr

R1	R2	R3	R3
Ph	1-Ph	4-C1	c-Pr
4-Cl-Ph	1-Me	4-C1	c-Pr
4-Cl-Ph	1-Et	4-C1	c-Pr
'4-Cl-Ph	1-Ph	4-C1	c-Pr

Ezeken túlmenően, gyógyászati szempontból elfogadható sókat - például nátriumsókat, káliumsókat vagy észtereket - például etil-észtereket vagy metilésztereket is elő lehet állítani ezekből a vegyületekből, hasonló módon.

A találmány szerint előállított vegyületek nagymértékben gátolják a koleszterin bioszintézisét, amelyben a HMG-CoA-reduktáz a sebességkorlátozó enzim szerepét játssza, mint ezt a későbbiekben ismertetésre kerülő vizsgálatok eredményei igazolják így ezek a vegyületek képesek elnyomni vagy csökkenteni a vérben lipoprotein alakjában jelen levő koleszterin mennyiségét. Mindennek alapján a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként lehet alkalmazni hiperlipidémia, hiperlipoproteinémia és ateroszklerózis ellen.

A hatóanyagokat különböző kiszerelési formában lehet alkalmazni, az adagolás módjától függően. A találmány szerinti vegyületek alkalmazásra kerülhetnek szabad savak formájában, fiziológiailag hidrolizálható és gyógyászati szempontból elfogadható észterek vagy laktonok formájában vagy gyógyászati szempontból elfogadható sók formájában.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítményeket célszerűen szájon keresztül adagoljuk, magának a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagnak az alakjában vagy porok, granulátumok, tabletták vagy kapszulák formájában, amelyeket úgy állítunk elő, hogy a találmány szerinti eljárással elkészített hatóanyagokat összekeverjük megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható hordozókkal. Hordozóként alkalmazhatunk kötőanyagokat, például hidroxi-propil-cellulózt, szirupot, gumi arábikumot, zselatint, szorbitot, tragakant gumit, poli(vinil-pirrolidont)-t vagy karboxi-metil-cellulóz-kalciumot, laktózt, cukrot, gabonakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot, glicint vagy kristályos cellulózport. Alkalmazhatunk ezekben a készítményekben csúsztatóadalékokat - például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt vagy szilícium-dioxidot -, továbbá a dezintegrálódást elősegítő adalékanyagokat, például burgonyakeményítőt.

Az előzőkkel kapcsolatban azonban meg kell jegyeznünk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények nem korlátozódnak az orális felhasználásra, alkalmazhatók parenterálisan is. Be lehet adni őket például kúpok formájában bőrön keresztül ható gyógyászati készítmény formájában, injekció alakjában, valamint a nyálkahártyákon keresztül ható készítmények - például a szemnyálkahártyán, az ormyálkahártyán vagy a szájnyálkahártyán keresztül ható készítmények - formájában. A kúpokat olajos

HU 203 888 Β alapanyagok - például kakaóvaj, polietilénglikol, lanolin vagy zsirsav-triglicerid - felhasználásával készítjük. A bőrön keresztül ható készítményekhez cseppfolyós paraffint, fehér vazelint, hosszúláncú alkoholokat, Macrogol-kenőcsöt, hidrofil kenőcsöt vagy hidrogél alapanyagót használunk fel. Az injekciók készítéséhez egyet vagy többet használunk fel a következők közül: polietilénglikol, hidrogél alapanyag, desztillált víz, injekció-minőségű desztillált víz, továbbá valamilyen kötőanyag, például laktóz vagy gabonakeményítő.

Mindezen túlmenően, a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek kombinálhatók bázikus ioncserélő gyantákkal, amelyek képesek megkötni az epesavakat és ugyanakkor nem abszorbeálódnak a gyomor- és béltraktusban.

Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa 0,05-500 mg - célszerűen 05-50 mg - felnőtt emberek esetén. Az adagolásra 1-3-szor kerül sor naponta. A dózis természetesen változhat a kor, a testtömeg, a betegség súlyossága, vagyis a beteg állapota szerint.

A (H)—(VII) általános képletű vegyületek újak és fontos intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállításához.

A következőkben részletesebb ismereteket adunk közre a találmányról az előállított vegyületek farmakológiai vizsgálati eredményeinek közlésével, valamint olyan példák bemutatásával, amelyek a hatóanyagok és a gyógyszerkészítmények előállítását ismertetik. Ezzel kapcsolatban azonban felhívjuk a figyelmet arra, hogy a bejelentett találmány nem korlátozódik az ismertetett, speciális példákra.

Farmakológiai vizsgálatok:

„A” vizsgálta: A koleszterin acetátból való bioszintézisének gátlása in vitro körülmények között Enzimoldatot készítettünk hím Wistar patkány májából olyan módon, hogy az epét 24 óránál hosszabb ideig ürítettük. A májat kivágtuk a sötét periódus félidejében és a homogenizált májból mikroszóma és felülúszó frakciót készítettünk Knauss és munkatársai, valamint Kuroda és munkatársai által leírt módszer szerint [Biochim. Biophys. Acta, 489.119 (1977)]. (A frakciót ki lehetett csapni 40-80 t%-os ammóniumszulfát-oldattal- „sup”-frakeió.)

A koleszterin bioszintézisre vonatkozó vizsgálathoz a mikroszóma (0,1 mg protein) és „sup”-frakciót (1,0 mg protein) két óra hosszat inkubáltuk 37 ’C-on 200 plnenynyiségű ATP-t, 1 mM glutationt, 6 mM glükóz-l-foszfátot, 10 mM NAD-ot, 0,25 mM NADP-t, 0,25 mM CoA-t, 0,04 és 0,2 mM (2-¹⁴C)nátrium-acetátot (0(2 μCi), valamint - vízben vagy dimetil-szulfoxidban feloldva - 4 μΐ vizsgálat tárgyát képező vegyületet tartalmazó reakcióelegyben. A reakció megállítása, valamint elszappanosítás céljából 1 ml 15 t%-os etanolos kálium-hidroxid-oldatot adtunk a reakcióelegyhez, amelyet ezt követően 75 ’C-on tartottunk egy óra hosszat Az el nem szappanosítható lipideket petróleuméterrel extraháltuk, majd a beépített ^,4C-es izotóp radioaktivitását számlálóval mértük. A vegyületek inhibitoihatását az IC50-es mólkoncentráció-értékkel adtuk meg.

„B” vizsgálat: A koleszterin bioszintézisének gátlása a tenyészetben levő sejtekben

Az 5. inkubálás után Hep G2 sejteket 12 mélyített lemezre helyeztük és mintegy 7 napon át - amíg a sejtek konfluensekké nem váltak - inkubáltuk őket Dulbecco által módosított Eagle-közegben (DME) amely 10% föetális marhavérszérumot (FBS) tartalmazott - 37 ’C-on, 5% COj jelenlétében. A sejteket 5% lipoprotein-hiányos szérumot (LpDS) tartalmazó DME-közeg hatásának tettük ki. (Az LpDS-t 24 órát meghaladó ultracentrifugálással készítettük.) A közeget vizsgálat előtt lecseréltük 0,5 ml friss, 5%-os LpDS- re, amely DME-t tartalmazott, majd beadagoltunk 10 μΐ vizsgálandó vegyületet vizes vagy dimetil-szulfoxidos oldatban. Beadagoltunk 20 μΐ (2-^l4C)náttium-acetátot (0,2 gCi) adagoltunk be vagy közvetlenül a vizsgálandó vegyülettel együtt vagy azt követően, 4 óra elteltével (B-1, illetve B-2). A (2-¹⁴C)nátrium-acetáttal végzett 4 órás, további inkubálás után a közeget eltávolítottuk és a sejteket foszfáttal pufferolt, 4 ’C-ra hűtött nárium-klorid-oldattal mostuk. A sejteket lekapartuk és PBS-sel tubusokba gyűjtöttük és 05 normálos káliumhidroxid-oldattal 37 ’C-on digeráltuk. A digerátumból kipipettáztunk egy részt, hogy meghatározzuk a fehérjét A visszamaradó részt 75 ’C-on elszappanosítottuk egy óra alatt 1 ml 15 t%-os etanolos kálium-hidroxidoldattal. Az el nem szappanosodé lipideket extraháltuk petroléterrel és a ¹⁴C-nek mértük a radioaktivitását. A beütésszámot korrigáltuk a sejtfehérjével és DPM/mg fehérjeértékben adtuk meg. A vegyületek gátlóhatását IC50-értékben fejeztük ki.

„C” vizsgálat: A koleszterin bioszintézisének gátlása in vivő körülmények között

Körülbelül 150 g-os hím Sprague-Dawley patkányokat normál Purina étrenden tartottunk, miközben tetszés szerint fogyaszthattak az állatok vizet Az állatokat 12 órás megvilágítási ciklusnak tettük ki (14 órától 02 óráig sötétben, majd világosban tartottuk), mielőtt felhasználtuk volna őket a koleszterin bioszintézisének gátlására irányuló in vivő vizsgálatokban.

Az állatokat öt patkányt magukban foglaló csoportokba osztottuk olyan módon, hogy minden csoportban azonos legyen az átlagtömeg. A vizsgálat tárgyát képező vegyületeket 0,02-0,2 mg/kg testtömeg (0,4 ml/100 ml testtömeg) dózisokban feloldottuk vízben vagy szuszpendáltuk metil-cellulózban (05%) és szájon keresztül beadtuk a patkányoknak 2-3 órával a sötét periódus felének elérése előtt (20 órakor), ami alatt, a koleszterin bioszintézise maximumot ér el a patkányokban. Kontrollként egyes patkányokat szájon keresztül csak vízzel vagy hordozóanyaggal etettünk.

Másfél órával a minta beadagolása után a patkányoknak hashártyán keresztül beinjektáltunk 0,2-0,2 ml (10 gCi) (2-¹⁴C)nátrium-acetátoL Két órával ezután vérmintákat vettünk és azonnal elválasztottuk a vérsavót Az összes lipidet extraháltuk Folch és munkatársainak módszere szerint, majd elszappanosítottuk etanolos káliumhidroxid-oldattal. Az el nem szappanosítható lipideket petroléterrel extraháltuk, majd mértük az el nem szappa7

HU 203 888 Β nosítható lipidekbe „beépített” radioaktivitást számlálóberendezéssel. '

A gátlóhatást (inhibitor-aktivitást) úgy számítottuk ki, hogy mértük a beütéseket a kezelt csoportoknál (DPM) 2 ml vérsavó (2 óra) és a kontrollcsoportoknál, majd százalékosan adtuk meg a beütések számának csökkenését a kezelt csoportoknál.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre vonatkozóan az ismertetett „A” és „B vizsgálatok keretében mértük azt a gátlóhatást, amelyet a koleszterin bioszintézisében - amelyben a HMGCoA-reduktáz a sebességkorlátozó enzim szerepét játssza - kifejtenek. Az eredményeket a II. táblázatban foglaltuk össze, továbbá a II-2., a ΠΙ-2. és a III—3. táblázatokban. Később a „C” vizsgálat mérési eredményeit is ismertetjük.

Π. táblázat

A (CS-514) képletű referenciavegyületnek az „A vizsgálat során megállapított inhibitor-aktivitása

Referenciavegyület	IC50 (mólkoncentráció)
(CS-514)	1,1.10-*

A Π-2. táblázatban a relatív aktivitások találhatók, amelyeket az „A” vizsgálat során megállapított és 1nek tekintett (CS-514) aktivitásra vonatkoztattunk.

II-2. táblázat

Az „A” vizsgálattal megállapított relatív aktivitások

A találmány szerinti vegyület száma	relatív aktivitása	A találmány szerinti vegyület száma	relatív aktivitása
1-1-1	2,2	1-3-7	5,5
1-1-2	1,4	1-3-15	-
1-1-3	1,5	1-3-17	—
1-1-4	1,6	1-5-1	9,6
1-1-5	6,1	1-5-2	3,1
1-1-6	4,4	1-5-3	11,0
1-1-7	5,9	1-5-4	3,0
1-1-8	5,7	1-5-5	11,8
1-1-9	5,6	1-5-6	7,5
1-1-10	4,3	1-5-7	11,0
1-1-11	1,0	1-5-8	4,1
1-1-12	0,7	1-5-9	5,8
1-1-13	2,6	1-5-10	11,0
1-1-14	7,9	1-5-11	0,8
1-1-15	11,0	1-5-12	0,5
1-1-16	1,0	1-5-13	5,1
1-1-17	1,1	1-5-14	7,9
1-1-18	-	1-5-15	4,4
1-2-1	3,1	1-5-16	1,1
1-1-3	11,0	1-5-17	2,0
1-3-5	11,0	1-5-18	11,0

ΙΠ. táblázat

A „B-l” vizsgálattal megállapított inhibitor-aktivitás

Referenciavegyület	IC50 (mólkoncentráció)
(CS-514)	1,1*10*

A III—2. táblázatban feltüntettük a „B-l” vizsgálat során megállapított relatív aktivitásokat a „B-l” vizs10 gálattal megállapított (CS-514) aktivitásra vonatkoztatva, amelyet 1-nek vettünk.

1H-2. táblázat

A „B-l” vizsgálattal megállapított relatív aktivitások

A találmány szerinti vegyület jelzőszáma	Relatív aktivitása	A találmány szerinti vegyület jelzőszáma	Relatív aktivitása
1-1-1	45	1-3-7	28
1-1-2	2,2	1-3-15	24
1-1-3	14	1—3—17	16
1-1-4	81	1-5-1	15
1-1-5	204	1-5-2	0,8
1-1-6	59	1-5-3	1,8
1-1-7	70	1-5-4	5,5
1-1-8	114	1-5-5	110
1-1-9	103	1-5-6	13
1-1-10	89	1-5-7	31
1-1-11	114	1-5-8	39
1-1-12	29	1-5-9	23
1-1-13	149	1-5-10	17
1-1-14	110	1-5-11	26
1-1-15	79	1-5-12	7,0
1-1-16	2,7	1-5-13	18
1-1-17	1,6	1-5-14	14,1
1-1-18	-	1-5-15	10,6
1-2-1	-	1-5-16	3,2
1-3-1	110	1-5-17	2,1
1-3-5	44	1-5-18	1,9

Ezenkívül a „B-l” vizsgálattal meghatároztuk a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek in45 hibitor-aktivitását 1,0·10'⁷ mól/1 koncentrációértéknél. Az eredményeket a III—3. táblázatban adtuk meg.

ΙΠ-3. táblázat

A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyü50 letek „B-l” vizsgálattal, 1,0· 10^-7 mól/1 koncentrációértéknél meghatározott inhibitor-aktivitása

A találmány szerint Relatív aktivitás előállított vegyület jelzőszáma

	1-5-3	36,3
	1-5-5	78,2
	1-5-6	53,3
60	1-5-9	55,3

HU 203 888 Β

A találmány szerint előállított vegyület jelzőszáma	Relatív aktivitás
1-5-11	58,8
1-5-12	47,3
1-5-13	555
1-5-16	49,0
1-5-17	36,0

A „C” vizsgálattal megállapított inhibitor-aktivitási értékek:

Szájon keresztül 0,2 mg/kg dózisban adtuk be az 1-5-4, az 1-5-5 és az 1-5-7 jelzőszámú vegyületeket, majd a kontrollcsoportnál mért értékhez viszonyítva mértük a beütések számának százalékos csökkenését, amely a vegyűletek nevének említése sorrendjében 53%-os, 49%-os és 52%-os volt. A beütések száma abban az esetben, amikor ugyanilyen körülmények közötti orális adagolással 0(2, mg/kg dózisban (CS-5 Újét juttattunk be a patkányokba, 39%-os volt

A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek gátlóhatása tehát az „A”, „B” és „C” vizsgálatok során nagyobbnak bizonyult, mint a referenciavegyületként alkalmazott CS-514-é.

„D” vizsgálat: Az akut toxicitás meghatározása

A vizsgálat tárgyát képező vegyület 0,5%-os CMCszuszpenzióját szájon keresztül beadtuk egy három ICR hím egérből álló csoport egereinek. Az akut toxicitást 7 nap után a mortalitás alapján határoztuk meg. Az 1-5-1, az 1-5-2, az 1-5-4, az 1-5-7, az 1-5-10, az 1-5-11, az 1-5-12, az 1-5-14 és 1-5-15 számjelzésű vegyűletek esetében a mortalitás 0%-os volt még akkor is, amikor ezeket a vegyületeket egyenként 1000 mg/kg dózisban alkalmaztuk szájon keresztül.

1. példa

Etil-(E)-7-{4’-(4”-fluor-fenil)-rd’-dimetil-6’

-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-3ő•dihidroxi-hept-6-enoát - (l-l-l) számjelzésű vegyület - előállítása

Ezt a vegyületet az 1/a-g reakciólépésekből álló szintézissel állítjuk elő.

Ha lépés: Etil-4-(4’-fluor-fenil)-l3-dimetil-6-(l’-metil-etil)-pirazok)[3,4-b]piridin-5-il-karboxilát(VII-1) vegyület - előállítása

A dihidroszármazék előállítása:

2,22 g (0,02 mól) 5-amino-l,3-dimetil-pirazolt öszszekevertünk 5,3 g (0,02 mól) 2-(4’-fluor-benzilidén)4-metil-3-oxo-pentánsav-etil-észterreI és az így kapott elegyet egy óra hosszat mintegy 130 ’C-os hőmérsékleten tartottuk. Egy forgóbepárolóban vákuum alkalmazása mellett kidesztilláltuk a reakcióelegyből az alacsony fonáspontú komponenseket Ezt követően a reakcióelegyet feloldottuk kloroformban, először vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mostuk az oldatot, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk

A kloroformot elpárologtattuk és a visszamaradó olajszerű anyagot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítottuk Ilyen módon dihidropirazolo[3,4b]piridint (XI—1) állítottunk elő.

PNMR (CDCb) δ ppm:

0,81 (d, J-7 Hz, 3H), 1,0-1,3 (m, 6H), 1,97 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 3,44 (d, J-3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (q, J-7 Hz, 2H), 4,48 (d, J-3 Hz, 1H), 6,84 (m, 4H)

1. oxidációs módszer:

Az előző lépésben előállított dihidrovegyületből feloldottunk 754g-ot 15 ml jégecetben, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 22 g króm-trioxidot A reakcióelegyet szobahőmérsékleten - 15-20 ’C-on - kevertettük Miután vékonyréteg-kromatográfiás méréssel meggyőződtünk a kiindulási anyag eltűnéséről, 100 ml vizet adtunk a reakcióelegyhez, amelyet ezt követően klóroformmal extraháltunk A kloroformos réteget összeráztuk telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal és vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk

A kloroformot kidesztilláltuk a reakcióelegyből. A maradék, olajszerű anyagot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítottuk - eluálószerként metanol és kloroform elegyét használtuk - és ilyen módon fehér kristályok formájában kaptuk meg a kívánt vegyületet.

Olvadáspont 60-64 *C, hozam: 52% (az amino-pirazol mennyiségére számítva).

2. oxidációs módszert

Az előző lépésben előállított dihidroszármazékból 1 g-ot feloldunk kis mennyiségű etanolt tartalmazó acetonban, majd a keletkezett oldathoz 15 mólekvivalens kálium-permanganátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy napon keresztül. Vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel meggyőződünk arról, hogy a reakcióelegyben már nem található reakcióba nem lépett dihidroszármazék, majd a mangán-dioxidot eltávolítjuk szűréssel. A szűrletet bepároljuk, és a visszamaradt olajszerű anyagot ugyanolyan módon kezeljük, ahogy az előző, 1. oxidációs módszernél, hogy megkapjuk a kívánt vegyületet

Hozam: 60%-os (az amino-pirazolra számolva).

1/b lépés: 4-(4’ -fluor-fenil)-5-(hidroxi-metil)-l,3-dimetil-6-(l ’ -metil-etil)-pirazolo[3,4-b)piridin - a (VI-1) számjelzésű vegyület - előállítása

A (VH-1) vegyületből 5,0 g-ot (0,014 mólt) nitrogénatmoszférában feloldunk száraz toluolban, majd az oldatot jeges fürdőben 0 ’C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz hozzáadunk cseppenként 35 ml 16 t%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidridet, majd az elegyet 0 ’C-on kevertetjük 2 óra hosszat. Meggyőződünk a (VTI—1) vegyület teljes eltűnéséről vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel, majd a reakcióelegyhez hozzáadunk 0 ’Con telített, vizes ammónium-klorid-oldatot a reakció megállítása érdekében. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk dietil-étert és a szerves fázist elkülönítjük. A zselatinálódott anyagot feloldjuk vizes nátrium- hidroxid-oldat hozzáadásával, majd ismételt extrahálást haj9

HU 203 888 Β tünk végre dietil-éterrel. A dietil-éteres extraktumokat egyesítjük és szárítjuk ·νίζπιβηΙβ8 magnézium-szulfáton. Az extrahált anyagot elválasztjuk szűréssel. Az oldószer kidesztillálását követően 3,9 g halványsárga anyag formájában kaptuk meg a kívánt vegyületet.

A hozam 88%-os, az olvadáspont 174-175 °C.

He lépés: {4-(4’ -fluor-fénil)-l^-dimetil-6-(l‘-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-karboxaldehid a (V-l) számjelzésű vegyület - előállítása Szobahőmérsékleten 50 ml száraz diklór-metánban szuszpendálunk 4,2 g (19 mmól) piridinium-klór-kromátot, 0,69 g vízmentes nátrium-acetátot és 3,8 g (12 mmól) (VI-1) vegyületet. A reakcióelegyet egy óra hosszat kevertetjük, majd hozzáadunk 100 ml dietil-étert. Az elegy kevertetését óvatosan folytatjuk, majd átszűrjük az elegyet vákuum alkalmazása mellett Celite-rétegen. Az extraktumot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot pedig kromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagéllel töltött oszlopon. Eluálószerként kloroformot használunk.

Ilyen módon 2,9 g (78%) hozammal kaptuk meg a kívánt vegyületet, kissé sárga anyag formájában. Az anyag olvadáspontja 144-146 ’C.

1/dés He lépés: (E)-3-{4’-(4-fluor-fenil)-l'J’-dimetil-6’-(l”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-propénaldehid - a (III—1) vegyület - előállítása

Hd lépés:

144 g (40 mmól) cisz-l-etoxi-2-tri(n-butil-sztannil)etilént feloldunk 50 ml száraz tetrahidrofuránban, majd az oldatot nitrogénatmoszférában lehűtjük -78 ’C-ra. Az így kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 26 ml (40 mmól) 15 t%-os n-butil-lítium-n-hexán-oldatot. Az elegyet 20 percen keresztül kevertetjük, majd cseppenként beadagolunk 20 ml száraz tetrahidrofuránban feloldva 24 g (8 mmól) (V-l) vegyületet. A reakcióelegyet 78’C-on kevertetjük egy óra hosszat, majd a reakció megállítása céljából - 26 ml telített ammónium-kloridoldatot adagolunk be. A szerves fázist dietil-étenel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot megosztjuk n-hexán és acetonitril között. Az acetonitriles réteget vákuumban desztillálva jutunk a gyakorlatilag tiszta (TV—1) vegyülethez.

He lépés:

Az 1/d lépésben kapott (IV-1) vegyületet feloldjuk 70 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 20 ml vizet és 3 g p-toluolszulfonsavat. A reakcióelegyet 2 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet óvatosan semlegesítjük vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd dietil-éter beadagolásával néhány extrakciós műveletet végzünk. Az extraktumot telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk vákuumban. A maradékot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagéllel töltött oszlopon. Eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk.

Ilyen módon sárga anyag formájában kaptuk meg a kívánt vegyületet 2,2 g (79%-os hozam) mennyiségben. Az anyag olvadáspontja: 133-134 ’C.

1/f lépés: (E)-7-{4’-(4-fluor-fenil)-l'^'-dimetil-6'-(Γ -metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5'-il}-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-én-sav-etil-észter - a (II—1) vegyület - előállítása

1,25 g 60 t%-os nátrium-hidridet száraz petroléterrel mosunk, megszárítunk nitrogénáramban, majd szuszpendáljuk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A szuszpenziót lehűtjük -15 ’C-ra nitrogénatmoszférában, majd beadagolunk cseppenként 3,9 ml (30 mmól) etil-aceto-acetátot. Az elegyet 15 percen át kevertetjük, majd cseppenként hozzáadunk az elegyhez 20 ml (30 mmól) 15 t%-os n-butil-lítium-n-hexán-oldatot és 30 percen át kevertetünk.

Száraz tetrahidrofuránban feloldunk 2,1 g (6,1 mmól) (ΠΙ-l) vegyületet, majd az így kapott oldatot hozzáadjuk az előző bekezdés szerinti elegyhez és 1 órán keresztül kevertetjük az anyagot, majd -15 ‘C-on hozzáadunk 10 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot és háromszor extraháljuk az elegyet dietil-éterrel. Az éteres oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, vízmentes magnézium-szulfáton, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagéllel töltött oszlopon. Eluálószerként etilacetát és kloroform 1:9 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk.

Ilyen módon 2,5 g mennyiségben, fehér anyag formájában kaptuk meg a kívánt terméket, 89%-os hozammal. Az anyag olvadáspontja 95-98 ’C.

1/g lépés:

1. redukciós módszer: (E)-7-{4’-(4”fluor-fenil)-r,3’-dimetil-6’-( 1 ” -metil-etíl)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-3ő-dihidroxi-hept-6-én-sav-etil-észteraz (1—1—1) vegyület - előállítása

A (II-1) vegyületből feloldunk 2,32 g-ot (4,96 mmólt) 20 ml etanolban nitrogénatmoszférában és a kapott oldatot 0 'C-ra hűtjük, majd beadagolunk 740 mg (20 mmól) nátrium-bór-hidridet és a kapott elegyet egy órán keresztül kevertetjük, majd óvatosan semlegesítjük 10 t%-os vizes sósavoldat hozzáadásával. Az elegyet ezután háromszor extraháljuk dietil-éterrel. A dietil-éteres oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton (vízmentes) szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékként kapott olajszerű anyagot kromatográfiás módszerrel tisztítottuk szilikagéllel töltött oszlopon. Eluálószerként etanol és kloroform 3:97 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk.

Ilyen módon színtelen, viszkózus, olajszerű anyagként kaptuk meg tiszta formában a kívánt vegyületet 1,81 g mennyiségben (78%-os hozam).

NMR (δ ppm CDCb-ban):

1,28 (t, J-8 Hz, 3H), 1,32 (d, J-8 Hz, 6H), 1,4-1,8 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 3H), 2,9-3,8 (m, 2H), 3,42 (heptalett, J-8 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,14,6 (m, 4H), 5,1-5,5 (m, 1H), 6,4-6,7 (m, 1H), 6,97,3 (m, 4H)

-101

HU 203 888 Β

2. redukciós módszer: (E)-7-{6’-ciklopropil-4’-(4”·

-fluor-fenil)-l ’ -metil-3’ -fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’ -il}-3,5-dihidroxi-hept-6-én-sav-etU-észter az (1-1-14) vegyület - előállítása

200 ml mennyiségil és mintegy 0,15 mól/1 töménységű dietil-éteres cink-bór-hidrid-oldatot nitrogénatmoszférában kevertetünk, miközben -70 *C-ra hűtjük.

Feloldunk 3,75 g (7,1240^-3 mól) (Π-14) vegyületet 40 ml vízmentes dietil-éterben, majd az így kapott oldatot fokozatosan, a reaktor fala mentén hozzáadjuk az előző bekezdés szerinti oldathoz. A kapott reakcióelegyet 6 óra hosszat kevertetjük -70 ’C-on, majd miután meggyőződünk vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal arról, hogy a kiindulási anyag gyakorlatilag eltűnt - a reakció befejezése céljából beadagolunk először 40 ml metanolt, majd 100 ml vizet -70 ’C-on. A reakcióelegyhez dietil-étert, majd - a pH-érték 4-esre állításához - hígított ecetsavat adagolunk be és elvégezzük az extrahálást dietil-éterrel.

A dietil-éteres réteget addig mossuk vízzel, amíg semlegessé nem válik, majd a mosást telített, vizes nátrium-klorid-oldattal folytatjuk. A dietil-éteres réteget megszárítjuk vízmentes magnézium-szulfáton, majd elpárologtatjuk egy evaporátorban az oldószert. A maradékot kromatografálással tisztítjuk szilikagélIV.

lel töltött oszlopon. Eluálószerként benzol és etil-acetát elegyét használjuk. Ilyen módon 3,09 g (82,0%) mennyiségben kaptuk meg kissé sárga színű por formájában a kívánt vegyületet.

2. példa (E)-7-{4'-(4 -fluor-fenil)-l ’ J’-dimetil-ó’ -(1 ” -metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-3,5-dihidroxi-hept-6-én-sav-nátriumsó - (1-5-1) vegyületelőállítása

A (I—1—1) vegyületből 200 mg-ot (0,43 mmólt) feloldunk 2 ml etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk cseppenként 0,85 ml 05 normál vizes nátriumhidroxid-oldatot Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük egy óra hosszat, majd vákuumban ledesztilláljuk az etanolt. A maradékhoz hozzáadunk 2 ml vizet és ezután dietil-éteies extrahálást alkalmazunk.

A vizes réteg liofilizálásával 180 mg higroszkópos, kissé sárga por formájában kapjuk meg a kívánt anyagot, amely bomlás közben olvad meg 258-264 ‘C-on. A hozam 91%-os.

Az 1/a műveletnél leírtak szerint eljárva állítottuk elő a (VII-2)-(VII-18) vegyületeket, amelyekre vonatkozóan fizikai tulajdonságokat adunk meg a IV. táblázatban.

R³

Vegyület	R*	R2	R3	R5	R21	Op.fC)
VH-2	Me	1-Ph	4-F	i-Pr	Et	84-89
VII-3	Me	2-Ph	4-F	i-Pr	Et	90-94
VH-4	Ph	1-Me	4-F	i-Pr	Et	olaj
VII-5	Me	1-Me	4-F	c-Pr	Me	121-123
VII-6	H	1-Ph	4-F	i-Pr	Et	96-98
VII-7	Me	1-t-Bu	4-F	i-Pr	Et	88-91
VII-8	H	1-Et	4-F	i-Pr	Et	olajszerű
VII-9	c-Pr	1-Me	4-F	i-Pr	Et	105-107
VII-10	Me	1-Ph -CHi	4-F	i-Pr	Et	84-86
VH-11	4-Cl-Ph	1-Me	4-F	i-Pr	Et	138-141
VH-12	c-Pr	1-Ph	4-F	i-Pr	Et	156-158
VII-13	Me	l-(4-Me-O-Ph)	4-F	i-Pr	Et	116-118
VII-14	Ph	1-Me	4-F	c-Pr	Me	141-143
VII-15	Me	1-t-Bu	4-F	c-Pr	Me	147-148
VII-16	c-Pr	1-t-Bu	4-F	c-Pr	Me	115-120
VII-17	Ph	1-t-Bu	4-F	c-Pr	Me	182-185
VII-18	Me	l-(2-piridil)	4-F	c-Pr	Me	120-125

-111

HU 203 888 Β

A (VII-4) vegyület PNMR-je (CDCb) δ ppm:

0,96 (t, J-8 Hz, 3H), 1,42 (d, J-7 Hz, 6H), 3,27 (heptalett J-7 Hz, IH), 4,02 (q, J-8 Hz, 2H), 4,18 (s, 3H), 6,6-7,3 (m, 9H)

A (VII-8) vegyület PNMR-je (CDCb) δ ppm:

1,07 (t, J-8 Hz, 3H), 1,42 (d, J-7 Hz, 6H), 1,59 (ζ

J-8 Hz, 3H), 3,41 (heptalett, J-7 Hz, IH), 4,20 (q, J-8 Hz, 2H), 4,70 (q, J-8 Hz, 2H), 7,1-8,0 (m, 5H)

Az 1/b lépésben leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a (VI-2)-(VI-17) vegyületeket, amelyeknek az V. táblá5 zatban közöljük az olvadáspontját.

V. táblázat ^R'\

R⁵

Vegyület	R1	R2	R3	Rs	Op. CC)
VI-2	Me	1-Ph	4-F	i-Pr	139-141
VI-3	Me	2-Ph	4-F	i-Pr	142-144
VI—4	Ph	1-Me	4-F	i-Pr	237-239
VI-5	Me	1-Me	4-F	c-Pr	168-170
VI-6	H	1-Ph	4-F	i-Pr	189-192
VI-7	Me	1-t-Bu	4-F	i-Pr	150-152
VI-8	H	1-Et	4-F	i-Pr	149-148
VI-9	c-Pr	1-Me	4-F	i-Pr	224-226
VI-10	Me	l-Ph-CHí	4-F	i-Pr	162-164
VI-11	4-Cl-Ph	1-Me	4-F	i-Pr	216-218
VI-12	c-Pr	1-Ph	4-F	i-Pr	196-198
VI-13	Me	l-(4-MeO-Ph)	4-F	i-Pr	155-157
VI-14	Ph	1-Me	4-F	c-Pr	214-215
VI-15	Me	1-t-Bu	4-F	c-Pr	135-139
VI-16	c-Pr	1-t-Bu	4-F	c-Pr	105-115
VI-17	Ph	1-t-Bu	4-F	c-Pr	204-208

Az 1/c lépésben leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a (V-2)-(V-18) vegyületeket Az így előállított vegyületekre közlünk fizikai adatot a VI. táblázatban.

VI. táblázat

R³

Vegyület	R1	R2	R3	RJ	Op. (’C)
V-2	Me	1-Ph	4-F	i-Pr	110-111
V-3	Me	2-Ph	4-F	i-Pr	118-120
V-4	Ph	1-Me	4-F	i-Pr	163-164
V-5	Me	1-Me	4-F	c-Pr	149-151

-121

HU 203 888 Β

Vegyület	R1	RJ	R3	Rs	Op. (’C)
V-6	H	1-Ph	4-F	i-Pr	139-142
V-7	Me	1-t-Bu	4-F	i-Pr	104-106
V-8	H	1-Et	4-F	i-Pr	77-80
V-9	c-Pr	1-Me	4-F	i-Pr	99-101
V-10	Me	1-Ph-CH2	4-F	i-Pr	110-112
V-ll	4-CI-Ph	1-Me	4-F	i-Pr	164-167
V-12	c-Pr	1-Ph	4-F	i-Pr	150-152
V-13	Me	l-(4-MeO-Ph)	4-F	i-Pr	130-132
V-14	Ph	1-Me	4-F	c-Pr	168-171
V-15	Me	1-t-Bu	4-F	c-Pr	94-96
V-16	c-Pr	1-t-Bu	4-F	c-Pr	122-125
V-17	Ph	1-t-Bu	4-F	c-Pr	170-172
V-18	Me	l-(2-piridil)	4-F	c-Pr	180-200

Az 1/d és 1/e műveletnél leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a (ΙΠ-2}-(ΙΠ-18) vegyületeket. Az így előállított vegyületekre közlünk fizikai adatot a VII. táblázatban.

VH. táblázat

CHO

Vegyület	R*	R1	R3	R5	Op. (’C)
ΠΙ-2	Me	1-Ph	4-F	i-Pr	158-161
m-3	Me	2-Ph	4-F	i-Pr	176-1775
ΙΠ-4	Ph	1-Me	4-F	i-Pr	148-150
ΙΠ-5	Me	1-Me	4-F	c-Pr	135-137
ffl-6	H	1-Ph	4-F	i-Pr	174-176
ffl-7	Me	1-t-Bu	4-F	i-Pr	170-172
ΙΠ-8	H	1-Et	4-F	i-Pr	130-133
m-9	c-Pr	1-Me	4-F	i-Pr	127-129
ΙΠ-10	Me	1-Ph-CH2	4-F	i-Pr	147-150
m-ii	4-Cl-Ph	1-Me	4-F	i-Pr	88-90
ΙΠ-12	c-Pr	1-Ph	4-F	i-Pr	178-180
ffl-13	Me	l-(4-MeO-Ph)	4-F	i-Pr	147-150
m-i4	Ph	1-Me	4-F	c-Pr	<40
ΙΠ-15	Me	1-t-Bu	4-F	c-Pr	186-190
ΙΠ-16	c-Pr	1-t-Bu	4-F	c-Pr	192-195
ffl-17	Ph	1-t-Bu	4-F	c-Pr	148-150
ΙΠ-18	Me	l-(2-piridil)	4-F	c-Pr	175-185

Az 1/f műveletnél leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a (Π-2)-(Π-18) vegyületeket. Az így előállított vegyületekre fizikai adatot közlünk a VIH. táblázatban.

-131

HU 203 888 Β

VUL táblázat

Vegyület	R*	RJ	R3	R5	R12	Op. (’C)
Π-2	Me	1-Ph	4-F	i-Pr	Et	93-95
Π-3	Me	2-Ph	4-F	i-Pr	Et	87-94
II—4	Ph	1-Me	4-F	i-Pr	Et	olajszerű
II-5	Me	1-Me	4-F	c-Pr	Et	olajszerű
II-ó	H	1-Ph	4-F	i-Pr	Et	101-104
Π-7	Me	1-t-Bu	4-F	i-Pr	Et	66-69
II—8	H	1-Et	4-F	i-Pr	Et	91-94
II—9	c-Pr	1-Me	4-F	i-Pr	Et	68-72
11-10	Me	1-Ph-CH2	4-F	i-Pr	Et	olajszerű
Π-11	4-Cl-Ph	1-Me	4-F	i-Pr	Et	129-132
11-12	c-Pr	1-Ph	4-F	i-Pr	Et	132-135
Π-13	Me	l-(4-MeO-Ph)	4-F	i-Pr	Et	131-133
Π-14	Ph	1-Me	4-F	c-Pr	Et	olajszerű
Π-15	Me	1-t-Bu	4-F	c-Pr	Et	olajszerű
11-16	c-Pr	1-t-Bu	4-F	c-Pr	Et	103-107
11-17	Ph	1-t-Bu	4-F	c-Pr	Et	olajszerű
Π-18	Me	l-(2-piridil)	4-F	c-Pr	Et	45-50

PNMR, vegyület (Π-4) (CDCh) δ ppm:

1,24 (t, J-9 Hz, 3H), 1,32 (d, J-8 Hz, 6H), 2,1-2,5 (m,2H),

2,6-2,9 (m, 1H), 3,2-3,7 (m, 3H), 3,9-4,7 (m, 3H),

4.11 (s, 3H), 4,9-5,4 (m, 1H), 6,3-72 (m, 10H) PNMR, vegyület (Π-5) (CDCh) δ ppm:

0,8-1,5 (m, 4H), 127 (t, J-7 Hz, 3H),

1,89 (s,3H), 2,1-2,4 (m, 1H),

2,51 (d, J-6 Hz, 2H), 2,6-3,1 (m, 1H),

3,40 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,17 (q, J-7 Hz, 2H),

4.4- 4,8 (m, 1H), 5,3-5,7 (m, 1H),

6.4- 6,8 (m, 1H), 7,0-7,4 (m, 4H)

PNMR, vegyület (Π-10) (CDC1₃) δ ppm:

1,26 (t, J-7 Hz, 3H), 1,33 (d, J-7 Hz, 6H), 1,92 (s, 3H), 22-2,6 (m, 1H), 2,45 (d, J-6 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H),

3,43 (heptalett, J-7 Hz, 1H), 4,22 (q, J-7 Hz, 2H),

4.4- 4,8 (m, 1H), 4,8-5,6 (m, 1H), 5,65 (s, 2H),

6.4- 6,8 (m, 1H), 7,0-7,7 (m, 9H)

PNMR, vegyület (Π-14) (CDCh) δ ppm 0,9-1,5 (m,4H), 1,24 (t, J-8 Hz, 3H), 2,1-2,5 (m, 1H),

2.5- 2,7 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 4,05 (s, 3H),

4.12 (q, J-8 Hz, 2H), 4,4-4,8 (m, 1H),

5,35 (dd, J-17 Hz, J-6 Hz, 1H), 6,4-7,2 (m, 10H) PNMR, vegyület (Π-15) (CDCI3) δ ppm

0,9-1,4 (m, 4H), 1,26 (t, J-8 Hz, 3H),

1,74 (s, 9H), 1,88 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 1H),

2,4-2,6 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 4,14 (q, J-8 Hz, 2H),

4,3-4,7 (m, 1H), 5,40 (dd, J-17 Hz, J-6 Hz, 1H), 630 (d, J-17 Hz, 1H), 6,9-7,4 (m, 4H)

PNMR, vegyület (Π-16) (CDCI3) δ ppm:

0,4-1,4 (m, 8H), 1,28 (t, J-8 Hz, 3H), 1,75 (s, 9H),

2,1-2,5 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,43 (s, 2H),

423 (q, J-8 Hz, 2H), 4,4-4,7 (m, 1H),

5,52 (dd, J-17 Hz, J-6 Hz, 1H), 6,64 (d, 1H,

J-6 Hz),

6,9-7,6 (m, 4H)

PNMR, vegyület (11—17) (CDCI3) δ ppm 0,8-1,5 (m, 4H), 1,20 (t, J-8 Hz, 3H), 1,80 (s, 9H), 2,0-2,7 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,30 (s, 2H),

4,10 (q, J-8 Hz, 2H), 4,3-4,7 (m, 1H),

5,35 (dd, J-17 Hz, J-6 Hz, 1H), 6,3-7,3 (m, 10H) Az 1/g műveletnél leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő a (1-1-2)-(1-1-18) vegyületeket. Az így előállított vegyületekre fizikai adatot közlünk a IX. táb60 lázatban.

-141

HU 203 888 Β

IX. táblázat

1-1-2	Me	1-Ph	4-F	i-Pr	Et	olajszerű
1-1-3	Me	2-Ph	4-F	i-Pr	Et	olajszerű
1-1-4	Ph	1-Me	4-F	i-Pr	Et	olajszerű
1-1-5	Me	1-Me	4-F	c-Pr	Et	olajszerű
1-1-6	H	1-Ph	4-F	i-Pr	Et	olajszerű
1-1-7	Me	1-t-Bu	4-F	i-Pr	Et	olajszerű
1-1-8	H	1-Et	4-F	i-Pr	Et	58-63
1-1-9	c-Pr	1-Me	4-F	i-Pr	Et	77-83
1-1-10	Me	1-Ph-CH2	4-F	i-Pr	Et
1-1-11	4-Cl-Ph	1-Me	4-F	i-Pr	Et	116-120
1-1-12	c-Pr	1-Ph	4-F	i-Pr	Et	99-102
1-1-13	Me	l-(4-MeO-Ph)	4-F	i-Pr	Et	149-151
1-1-14	Ph	1-Me	4-F	c-Pr	Et	45-50
1-1-15	Me	1-t-Bu	4-F	c-Pr	Et	144-145
1-1-16	c-Pr	1-t-Bu	4-F	c-Pr	Et	159-160
1-1-17	Ph	1-t-Bu	4-F	c-Pr	Et	35-40
1-1-18	Me	l-(2-piridil)	4-F	c-Pr	Et	35-38

PNMR, vegyület (1-1-2) (CDC1₃) δ ppm

1,29 (t, J-8 Hz, 3H), 1,36 (d, J-8 Hz, 6H), 1,5-1,8 (m, IH),

1,98 (s, 3H), 2,2-2,7 (m, 3H), 2,9-3,7 (m, 2H),

3,47 (heptalett, J-8 Hz, IH), 3,8-4,6 (m, 2H),

4,20 (q, J-8 Hz, 2H), 5,1-5,6 (m, IH), 6,3-6,7 (m, IH),

6,9-7,7 (m, 7H), 8,3-8,6 (m, 2H)

PNMR, vegyület (1—1—3) (CDCI3) δ ppm

1.1- 1,5 (m, 9H), 1,6-1,7 (m, IH), 1,9-2,0 (m, 3H),

2,3-2,5 (m, 2H), 2,8-3,2 (m, IH), 3,3-3,7 (m, 3H),

3,8-4,5 (m, 4H), 5,2-5,6 (m, IH), 6,4-6,7 (m, IH), 7,0-7,6 (m, 7H), 8,3-8,5 (m, 2H)

PNMR, vegyület (1-1—4) (CDCb) δ ppm:

125 (t, J-8 Hz, 3H), 1,33 (d, J-8 Hz, 6H), 1,7-2,0 (m, IH),

2.2- 2,6 (m, 3H), 2,9-3,8 (m, 3H), 3,8-4,6 (m, 2H), 4,10 (q, J-8 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,9-5,4 (m, IH),

6.3- 7,2 (m, 10H)

PNMR, vegyület (1-1-5) (CDCb) δ ppm 0,8-1,1 (m, 4H), 1,28 (t,J-7Hz, 3H), 1,4-1,8 (m,2H),

1,89 (s, 3H), 2,1-2,6 (m, 4H), 3,0-3,8 (m, 2H), 3,98 (s, 3H),

4.18 (q, J-7 Hz, 2H), 4,3-4,6 (m, IH), 5,3-5,7 (m, IH),

6,4-6,8 (m, IH), 6,9-7,3 (m, 4H)

PNMR, vegyület (1—1—6) (CDCI3) δ ppm:

1,29 (t, J-7 Hz, 3H), 1,37 (d, J-7 Hz, 6H), 1,4-1,9 (m, 2H),

2,2-4,7 (m, 2H), 3,0-3,9 (m, 3H), 3,9-4,7 (m, 2H),

4.19 (q, J-7 Hz, 2H), 5,1-53 (m, IH), 6,6-6,9 45 (m, IH),

7,0-8,6 (m, 10H)

PNMR, vegyület: (1-1-7) (CDCI3) δ ppm:

1,28 (t, J-7 Hz, 3H9, 1,32 (d, J-7 Hz, 6H), 1,4-1,8 (m, 2H),

1,84 (s, 9H), 1,89 (s, 3H), 2,3-2,6 (m, 3H), 3,1-3,7 (m, IH),

3,41 (heptalett, J-7 Hz, IH), 3,9-4,7 (m, 2H),

4,17 (q, J-7 Hz, 2H), 5,1-5,5 (m, IH), 6,4-6,7 (m, IH),

6,9-7,3 (m,4H)

PNMR, vegyület: (1-1-10) (CDC1₃) δ ppm 129 (t, J-7 Hz, 3H), 1,33 (d, J-7 Hz, 6H), 1,4-1,9 (m,2H),

1,90 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 3H), 3,1-3,7 (m, IH),

3,43 (heptalett, J-7 Hz, IH), 3,8-4,5 (m, 2H),

-151

HU 203 888 Β

4,19 (q, J-7 Hz, 2H), 5,1-5,5 (m, 1H), 5,62 (s, 2H),

7.3- 7,7 (m, 1H), 6,9-7,6 (m, 9H)

PNMR, vegyület: (1-1-14) (CDCb) δ ppm:

0,9-1,3 (m,4H), 1,4-1,8 (m,2H), 1,28 (t, J-8

Hz, 3H),

2.3- 2,5 (m, 3H), 4,1-4,2 (m, 1H), 4,3-4,5 (m, 1H),

4,18 (q, J-8 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H),

5,45 (dd, J-17 Hz, J-6 Hz, 1H), 6,6-7,3 (m, 10H) PNMR, vegyület (1-1-15) (CDCb) δ ppm:

0,9-1,4 (m, 4H), 1,29 (t, J-8 Hz, 3H), 1,4-1,8 (m, 2H), 10 1,78 (s, 9H), 1,87 (s, 3H), 2,3-25 (m, 1H), 2,4-2,5 (m,2H),

4,0-4,1 (m, 1H), 4,18 (q, J-8 Hz, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H),

5,50 (dd, J-17 Hz, J-6 Hz, 1H), 6,55 (d, J-17 Hz, 1H),

7,0-7,3 (m, 4H)

PNMR, vegyület (1-1-16) (CDCI3) δ ppm:

0,4-0,9 (m, 4H), 0,9-15 (m, 6H), 1,29 (t, J-8 Hz, 3H), 1,74 (s, 9H), 2,2-2,5 (m, 2H), 2,4-25 (m, 2H),

3,9-45 (m,2H), 4,19 (q, J-8 Hz, 2H),

550 (dd, J-17 Hz, J-6 Hz, 1H), 6,58 (d, J-17 Hz, 1H), 6,9-7,4 (m, 4H)

PNMR, vegyület (1—1—17) (CDCb δ ppm:

0,9-15 (m, 6H), 1,28 (t, J-8 Hz, 3H), 1,86 (s, 9H), 2,2-2,6 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,9-4,5 (m, 2H), 4,18 (q, J-8 Hz, 2H), 5,45 (dd, J-17 Hz, J-6 Hz, 1H), 6,63 (d, J-17 Hz, 1H), 6,8-7,3 (m, 9H)

A 2. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő a (1-5-2)-(1-5-18) vegyületeket. Az így előállított ve15 gyületekre fizikai adatot közlünk a X. táblázatban.

X. táblázat

Vegyület	R1	R2	R3	R5	R12	Op. (’C)*
1-5-2	Me	1-Ph	4-F	i-Pr	Na	271-279
1-5-3	Me	2-Ph	4-F	i-Pr	Na	263-272
1-5-4	Ph	1-Me	4-F	i-Pr	Na	264-275
1-5-5	Me	1-Me	4-F	c-Pr	Na	230-237
1-5-6	H	1-Ph	4-F	i-Pr	Na	247-249
1-5-7	Me	1-t-Bu	4-F	i-Pr	Na	249-252
1-5-8	H	1-Et	4-F	i-Pr	Na	-
1-5-9	c-Pr	1-Me	4-F	i-Pr	Na	215-220
1-5-10	Me	1-Ph-CH2	4-F	i-Pr	Na	240-247
1-5-11	4-Cl-Ph	1-Me	4-F	i-Pr	Na	289-295
1-5-12	c-Pr	1-Ph	4-F	i-Pr	Na	207-214
1-5-13	Me	l-(4-MeO-Ph)	4-F	i-Pr	Na	220-226
1-5-14	Ph	1-Me	4-F	c-Pr	Na	240-250
1-5-15	Me	1-t-Bu	4-F	c-Pr	Na	225-230
1-5-16	c-Pr	1-t-Bu	4-F	c-Pr	Na	220-221
1-5-17	Ph	1-t-Bu	4-F	c-Pr	Na	210-215
1-5-18	Me	1 -(2-piridil)	4-F	c-Pr	Na	160-175

*Az olvadáspontértékeket bomlás közben mértük.

PNMR, vegyület (1-5-8) (CDCI3) δ ppm:

1,0-1,7 (m, 2H), 1,29 (d, J-7 Hz, 6H), 1,47 (t, J-7

Hz, 3H),

1,7-2,3 (m, 3H), 3,1-3,3 (m, 1H), 3,3-3,9 (m, 1H), 353 (heptalett, J-7 Hz, 1H), 4,0-4,3 (m, 1H),

4,49 (q,J-7 Hz, 2H), 5,2-5,5 (m, 1H), 6,4-6,7 (m, 1H),

7,0-7,7 (m, 5H)

PNMR, vegyület (1—5—14) (CDCb) δ ppm:

0,9-1,3 (m, 4H), 1,3-1,8 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 1H),

2,4-2,6 (m, 2H), 35-3,7 (m, 1H), 4,04 (s, 3H),

4,1-4,2 (m, 1H), 551 (dd, J-17 Hz, J-6 Hz, 1H),

6,44 (d, J-17 Hz, 1H), 6,8-7,2 (m, 9H)

PNMR, vegyület (1—5—15 (CDCb) δ ppm:

1,0-1,2 (m, 4H), 1,3-1,8 (m, 2H), 1,71 (s, 9H), 1,77 (s,3H),

-161

HU 203 888 Β

1,9-2,1 (m, IH), 2,4-2,5 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, IH),

4.1- 4,2 (m, IH), 5,52 (dd, J-17 Hz, J-6 Hz, IH), 6,38 (d, J-17 Hz, IH), 7,1-7,3 (m, 4H)

PNMR, vegyület (1—5—16) (CDCb) δ ppm:

0.4-0,7 (m. 4H), 0,9-1,2 (m, 4H), 1,3-1,7 (m, 2H), 1,68 (s, 9H), 1,7-1,8 (m, IH), 1,9-2,0 (m, IH),

2,4-2,5 (m, 2H), 35-3,6 (m, IH), 4,1-4,2 (m, IH),

5,52 (dd, J-17 Hz, J-6 Hz, IH), 6,40 (d, J-17 Hz,

IH),

72-7,4 (m, 4H)

PNMR, vegyület (1—5—17) (CDCb) δ ppm:

1,0-12 (m, 4H), 1,3-1,8 (m, 2H), 1,80 (s, 9H),

1,9-2,1 (m, IH), 25-2,6 (m, 2H), 35-3,6 (m, IH),

4.1- 42 (m, IH), 551 (dd, J-17 Hz, J-6 Hz, IH),

6,42 (d, J-17 Hz, IH), 6,8-7,2 (m, 9H)

3. példa (E)-7-{4’-(4”-fluor-fenil)-r,3’-dimetil-6’-(r’-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-3,5-dihidroxi-hept-6-énsav - a (1-2-1) vegyület - előállítása

025 g (053 mmól) 0-1-1) vegyületet feloldunk 3 ml etanolban, majd az oldathoz cseppenként hozzáadunk 1,06 ml 05 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot Az etanolt eltávolítjuk desztilláció útján vákuumban, majd a 5 maradékhoz hozzáadunk 3 ml desztillált vizet Az oldatot mossuk dietil-éterrel. A vizes réteget óvatosan semlegesítjük 1 t%-os sósavoldattal, majd extraháljuk dietil- éterrel. Az éteres réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepárolva megkapjuk a kí10 vánt vegyületet 021 g mennyiségben, amely 90%-os hozamnak felel meg.

PNMR (DMSO-d⁶) δ ppm:

129 (d, J-7 Hz, 6H), 1,83 (s, 3H), 2,1-2,3 (m, 2H),

2,4-2,6 (m, IH), 3,0-3,6 (m, 4H), 3,96 (s, 3H),

4,3-4,8 (m, 2H), 52-5,6 (m, IH), 6,3-6,6 (m, IH),

72-7,4 (m, 4H), 11,5-12,0 (bs, IH)

A 3. példában leírt módon állítjuk elő az 0-1-5) kiindulási vegyületből az 0-2-5) vegyületet is, amelynek fizikai jellemzőit az alábbi XI. táblázat szemlélteti:

XI. táblázat

H-NMR (DMSO-dí) δ ppm:

0,8-1,1 (m, IH), 1,4-1,8 (m, 2H), 1,89 (s, 3H),

2,1-2,6 (m, IH),

3,0-3,8 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,3-1,6 (m, IH),

5,3-5,7 (m, IH),

6,1-6,8 (m, IH), 6,9-7,3 (m, IH)

4. példa (E)-transz-6-(2 ’ -{4 -(4’” -fluor-fenil)-l ,3” -dimetil-6-(l’- metil-etil)-pirazolo[3,4-b]-piridin-5 -il}-etenil)-4-hidroxi-3,4á,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on - a (1-3-1) vegyület - előállítása Feloldunk 130 mg (0,29 mmól) (1-2-1) vegyületet 6 ml diklór-metánban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 125 mg (0,29 mmól) N-ciklohexil-N’-(2’-metil-morfolino-etil)-karbodiimid-p-toluolszulfonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük két óra hosszat, majd - az oldószer eltávolítása céljából vákuumban szárazra pároljuk. A maradék, olajszerú anyagot szilikagéles vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk.

A kívánt vegyületet színtelen, viszkózus, olajszerű anyagként kapjuk meg, 48 mg mennyiségben (39%-os hozammal).

PNMR (CDCb) δ ppm:

1,33 (d, J-6,8 Hz, 6H), 1,4-15 (m, IH), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 25-2,6 (m, IH), 2,68 (dd, J-18 Hz, J-5 Hz, IH), 3,39 (heptalett, J-6,8 Hz, IH), 4,07 (s, 3H), 4,1-42 (m, IH), 5,1-52 (m, IH),

5,31 (dd, J-16 Hz, J-6 Hz, IH), 6,61 (dd, J-16 Hz, J-15 Hz, IH), 7,1-7,3 (m,4H)

A 4. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi ΧΠ. táblázatban felsorolt 0-3) általános képletű vegyületeket is, amelyek fizikai jellemzőit szintén a XII. táblázatban foglaltuk össze.

-171

HU 203 888 Β

Vegyület	Rl	R2	R3	R5	Op. ’C
1-3-5	Me	1-Me	4-F	c-Pr	122-127
1-3-7	Me	1-t-Bu	4-F	i-Pr	-
1-3-15	Me	1-t-Bu	4-F	c-Pr	181-184
1-3-17	Ph	1-t-Bu	4-F	c-Pr	173-175

Az 1-3-7 vegyület fizikai jellemzői:

H-NMR (DMSO-d«) δ ppnr

1,32 (d, J-7 Hz, 6H), 1,43-1,51 (m, IH), 1,65-1,70 (m, IH), 1,76 (s, 9H), 1,84 (s, 3H), 2,08 (s, IH), 2,59-2,65 (m, IH), 2,71 (dd, J-18 Hz, J-5 Hz, IH), 3,41 (heptalett, J-7 Hz, IH), 1,23-1,29 (m, IH), 5,155,21 (m, IH), 548 (dd, J-16 Hz, J-6 Hz, IH), 6,67 (dd, J-16 Hz, J-l Hz, IH), 7,10-7,25 (m, 4H)

5. példa

6-ciklopropil4-(4’-fluor-fenil)-5-(h.idroxi-metil)-3-metil-I-(2’-piridil)-pirazoIo[3,4-b]piridin(VI-18) vegyület - előállítása (P,S és T lépések)

A (VII—18) vegyületből 5,04 g-ot (1,25· 10'² mólt) feloldunk 50 ml etilénglikolban, majd a keletkezett oldathoz hozzáadunk 15 ml (1,540^-2 mól) 1 mól/1 koncentrációjú vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott oldatot három napon keresztül kevertetjük 220 ‘C-on. Vékonyréteg-loOmatográfiás eljárással meggyőződünk a kiindulási anyag eltűnéséről, majd a reakcióelegyet lehűtjük 0 ‘C-ra.

A reakcióelegyhez hozzáadtunk vizes nátrium-klorid-oldatot és hígított sósavoldatot, hogy a pH-értéket 2-re állítsuk be, majd kloroformos extrahálást alkalmazunk. A kloroformos réteget vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után színtelen, porszerű kristályokat kapunk, amelyeket óvatosan mosunk n-hexánnal.

Ilyen módon 4,60 g mennyiségben (94,8%-os hozam) kaptuk meg a (ΧΠΙ-18) vegyületet, amelynek az olvadáspontja 235-245 ’C.

A (XIII—18) vegyületből 4,24 g-ot (1,0940^-2 mólt) szuszpendálunk 90 ml vízmentes benzolban. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 6,92 g (5,4540^-2 mól) oxalilkloridot, majd az elegyet felmelegítés után 60 ’C-on kevertetjük. Négy óra eltelte után további 3 g oxalilkloridot adagolunk be, majd folytatjuk a melegítést és a keverést 4 óra hosszat. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal meggyőződünk arról, hogy nincs már jelen kiindulási vegyület a reakcióelegyben, majd az oldószert bepárlóberendezésben ledesztillálva kissé sárga porként kapjuk meg a (XTV-18) vegyületet, amelyet feloldunk 90 ml vízmentes dietil-éterben, tisztítás nélkül. Az oldathoz hozzáadunk 0,78 g (2,0640^-2 mól) lítium-alumínium-hidridet, majd a reakcióelegyet 5 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal meggyőződünk arról, hogy már nincs kiindulási vegyület a reakcióelegyben, majd - a reakció befejezése céljából - kloroformot, jeget és vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk be. A terméket kloroformmal extraháljuk, a kloroformos réteget hígított, vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-kloridon szárítjuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, az így kapott maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilikagéllel töltött oszlopon, eluálőszerként benzol és etil-acetát elegyét alkalmazva.

Ilyen módon 3,27 g mennyiségben kaptuk meg a kívánt (VT—18) vegyületet, enyhén sárga por alakjában, amelynek az olvadáspontja 75-82 ’C. A hozam 80,2%os volt a (ΧΙΠ-18) vegyületre számolva.

1. kiszerelési példa: Tabletták készítése (1-5-1) vegyület 1,0 g

Laktóz 5,0 g

Kristályos cellulőzpor 8,0 g

Gabonakeményítő 3,0 g

Hidroxi-propil -cellulóz 1,0 g

Karboxi-metil-cellulóz-Ca 1,5 g

Magnézium-sztearát 0,5 g

Összesen: 20,0 g

A táblázatosán felsorolt komponenseket valamilyen hagyományosan alkalmazott módon összekeverjük, majd ezt követően 100 db tablettát állítunk elő, amelyek mindegyike 10 mg-ot tartalmaz a hatóanyagból.

-181

HU 203 888 Β

2. kiszerelési példa: Kapszulák készítése (1—5—1) vegyület 1,0 g

Laktóz 3,5 g

Kristályos cellulózpor 10,0 g

Magnézium-sztearát 0,5 g

Összesen: 15,0 g

A felsorolt komponenseket valamilyen szokásos módon összekeverjük és a 4. sz. kapszulákba csomagoljuk. Ilyen módon 100 kapszulát kapunk, amelyelmek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

3. kiszerelési példa: Lágy kapszulák készítése (1-5-1) vegyület 1,00 g

PEG 400 (polietilénglikol) 3,89 g

Telített zsírsav-trigliceridek 15,0 g

Borsos menta olaj 0,01 g

Poliszorbát 80 0,10 g

Összesen: 20,00 g

A táblázatosán felsorolt komponenseket összekeverjük és valamilyen szokásos megoldással becsomagoljuk őket a 3. sz. lágy zselatinkapszulákba. Ilyen módon 100 lágy kapszulát kapunk, amelyeknek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

4. kiszerelési példa: Kenőcs készítése (1-5-1) vegyület 1,0 g (10,0 g)

Cseppfolyós paraffin 10,0 g (10,0 g)

CetU-alkohol 20,0 g (20,0 g)

Fehér vazelin 68,4 g (59,4 g)

4-hidroxi-benzoesav-etil-észter 0,1 g (0,1 g)

1-mentol 0,5 g (05 g)

Összesen: 100,0 g

A felsorolt komponenseket összekeverjük valamilyen szokásos módszerrel, és így 1 t%-os (vagy 10 t%-os) kenőcsöt kapunk.

5. kiszerelési példa: Kúpok készítése (1-5-1) vegyület 1,0 g

Witepsol H15 (triglicerid) 46,9 g

Witepsol H35 (triglicerid) 52,0 g

Poliszorbát 800,1 g

Összesen: 100,0 g

A felsorolt komponenseket megömlesztett állapotban valamilyen szokásosan alkalmazott módszerrel összekeverjük és beleöntjük kúptartókba, majd a tartókban levő anyagot hűtéssel megszilárdítjuk. Ilyen módon 100 db 1 g-os kúpot kapunk, amelyeknek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

6. kiszerelési példa: Injekció készítése (1-5-1) vegyület 1 mg

Injekció készítéséhez használható desztillált víz 5 ml

Az injekciót úgy készítjük, hogy a vegyületet feloldjuk a desztillált vízben, amikor szükség van rá.

7. kiszerelési példa: Granulátum készítése (1-5-1) vegyület 1,0 g

Laktóz 6,0 g

Kristályos cellulózpor 65 g

Gabonakeményítő 5,0 g

Hidroxi-porpil-cellulóz 1,0 g

Magnézium-sztearát 05 g

Összesen: 20,0 g

A felsorolt komponenseket granuláljuk valamilyen szokásosan alkalmazott módszerrel, majd csomagoljuk a granulátumokat. Ilyen módon 100 csomagot kapunk, amelyeknek mindegyikében 200 mg granulátum van, és így mindegyik csomag 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (10)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ebben a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (a) általános képletű csoport és ez utóbbiban R⁶ jelentése hidrogénatom, klór-, bróm- vagy fluoratom;

R² jelentése a pirazolo-piridin-gyűrűrendszer 1- vagy 2-helyzetéhez kötött 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, benzilcsoport vagy (b) általános képletű csoport és ez utóbbiban R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport;

R³ jelentése fluor-, klór- vagy brómatom;

R⁵ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;

R¹² jelentése hidrogénatom, kémiailag vagy fiziológiailag hidrolizálható 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig egy M szubsztituens, amelynek a jelentése ammóniumcsoport, nátrium- vagy káliumatom, egy kalciumatom egyik vegyértéke, vagy pedig egy hidrogénatom, amellyel együtt a vegyület addíciós sót képez egy rövidszénláncú alkilcsoportot, illetőleg alkilcsoportokat tartalmazó mono-, di- vagy trialkil-aminnal és az R¹² helyén hidrogénatomot tartalmazó, (1-2) általános képletű karbonsavak (1-3) általános képletű laktonjai - ebben a képletben R¹, R², R³ és R⁵ jelentése egyezik a fent megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet ahol R¹, R², R³, R⁵ és R¹² jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - redukálunk;

és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet i) a szükséghez képest hidrolízissel savvá alakítjuk ii) és/vagy semlegesítés után a savból vízelvonással a megfelelő (1-3) általános képletű laktonná ciklizálunk, vagy iii) sóvá alakítjuk (Elsőbbsége: 1988. 04.26.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (1-3) általános képletnek - ahol R¹, R², R³ és R³ jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - megfelelő laktonok elóállí19

-191

HU 203 888 Β tására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű- ahol R¹² jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - vegyületet, a szükséghez képest hidrolízis és/vagy semlegesítés után, ciklizálással a megfelelő laktonná alakítunk. (Elsőbbsége: 1988.10.27.)

3. A 2. igénypont szerinti eljárás R* helyén 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot, R² helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot, R³ helyén fluor-, klórvagy brómatomot és R⁵ helyén 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmazó (1-3) általános képletű laktonok előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 10.27.)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-3,5-dihidroxi-7-{4’-(4”-fluor-fenil)-r,3’-dimetil-6’-(l”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-savnak, nátriumsójának vagy Ci_3-alkil-észterének az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.26.)

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-35-dihidroxi7-( l’-benzil-4’-(4”-fluor-fenil)-3’-metil-6’-(l”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-sav vagy ezen sav nátriumsójának vagy Cw-alkil-észterének az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.26.)

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-35-dihidroxi7-{l’-(t-butil)-4’-(4”-fluor-fenil)-3’-metil-6’-(í”-jnetil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-sav vagy ezen sav nátriumsójának vagy Cw-alkil-észterének az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.26.)

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-35-dihidroxi7-{l’-(t-butil)-6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-3’-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-savnak vagy ezen sav nátriumsójának vagy Cw-alkil-észterének az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.26.)

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-3,5-dihidroxi7-{4’-(4”-fluor-fenil)-r-(4”-metoxi-fenil)-3’-metil-6’-(l”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-savnak, nátriumsójának vagy Cu-alkil-észteiének az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.26.)

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-35-dihidroxi7-{3’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-l’-metil-6’-(l”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5’-il}-hept-6-én-savnak, nátriumsójának vagy Ci_₃-alkil-észterének az előállítása, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.26.)

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-3,5-dihidroxi7-{4’-(4-fluor-fenil)-r-metil-6’-(l”-metil-etil)-3'-fenil-pirazolo[3,4-b]piridÍn-5’-il}-hept-6-én-savnak, nátriumsójának vagy Ci-3-alkil-észteiének az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.26.)

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-35-dihidroxi-7-{6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-r-metil-3’-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-savnak, nátriumsójának vagy Ci-3-alkil-észterének az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.26.)

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-35-dihidroxi-7-{3’-(4”-klór-fenil)-4’-(4”-fluor-fenil)-r-metil-6’-(1 ”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-énsavnak, nátriumsójának vagy Ci-3-alkil-észterének az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.26.)

13. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-3,5-dihidroxi-7-{4’-(4”-fluor-fenil)-6’-(l”-metil-etil)-r-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-savnak, nátriumsójának vagy Ci-3-alkil-észterének az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.26.)

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-3,5-dihidroxi-7-{4’-(4”-fluor-fenil)-3’-metil-6*-(l”-metil-etil)-r-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-savnak, nátriumsójának vagy Ci-3-alkil-észterének az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.26.)

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-3,5-dihidroxi-7-{3’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-6’-(l”-metil-etil)-1 ’-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5 * -il }-hept-6-én-savnak, nátriumsójának vagy Ci_₃-alkil-észterének az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.26.)

16. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-35-dihidroxi-7-{l’-(t-butil)-3 ’,6’-diciklopropil-4’-(4-fluor-fenil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il}-hept-6-én-savnak, nátriumsőjának vagy Ci.₃-alkil-észterének az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.26.)

17. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-3,5-dihidroxi-7-(r-(t-butil)-6’-ciklopropil-4’-(4”-fluor-fenil)-3 ’-fenil-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ’-il }-hept-6-én-savnak, nátriumsójának vagy Ci-₃-alkil-észterének az elállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.26.)

18. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (1-2) általános képletű szabad karbonsavak - ahol R^l, R², R³ és R⁵ jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy kapott (1-1) általános képletű észtert - ahol R¹, R², R³ és R³ jelentése a fentivel egyező, R¹² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - vizes alkálifém-hidroxid-oldattal hidrolizálunk, majd az így kapott alkálifémsót híg savval semlegesítjük és az így felszabadított karbonsavat elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1988.10.27.)

19. A 2. igénypont szerinti eljárás az (E)-transz-6-(2’-{4”-(4’”-fluor-fenil)-l”,3”-dimetil-6”-(r”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5 ”-il }-etenil)-4-hidroxi-3,45,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.10.27.)

20. A 2. igénypont szerinti eljárás az (E)-transz-6-(2’-{4’’-(4”’-fluor-fenil)-l,3”-dimetil-6”-ciklopropil-pirazolo[3,4-b]piridin-5”-il }-etenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.10.27.)

-201

HU 203 888 Β

21. A 2. igénypont szerinti eljárás az (E)-transz-6-(2’-{4”-(4”’-fluor-feml)-l”-(t-butil)-3”-metil-6”-(r”-metil-etil)-pirazolo[3,4-b]piridin-5”-il}-etenil)-4-hidroxi-3,4^,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.10.27.)

22. A 2. igénypont szerinti eljárás az (E)-transz-6-(2’-{4”-(4”’-fluor-fenil)-l”-(t-butil)-3”-metil-6”-ciklopropil-pirazolo[3,4-b]piridin-5’’-il}-etenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.10.27.)

23. A 2. igénypont szerinti eljárás az (E)-transz-6-(2’-{4”-(4”’-fluor-fenil)-r’-(t-butil)-3”-fenil-6”-ciklopropil-pirazolo[3,4-b]piridin-5”-il}-etenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2- on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.10.27.)

24. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű karbonsavat, gyógyászati szempontból elfogadható sót vagy alkil-észtert - a képletből R¹, R², R³, R^s és R“ jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag és/vagy egyéb gyógyászati segédanyag hozzáadásával gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1988.04.26.)

10 25. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. vagy 2. igénypont szerint előállított (1-3) általános képletű laktant - a képletben R¹, R², R³ és R⁵ jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - gyógyászati szempontból elfo15 gadható vivőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag hozzáadásával gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1988.10.27.)