[go: up one dir, main page]

HU201565B - Process for producing n-alkyl-dipeptide derivatives - Google Patents

Process for producing n-alkyl-dipeptide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU201565B
HU201565B HU843415A HU341584A HU201565B HU 201565 B HU201565 B HU 201565B HU 843415 A HU843415 A HU 843415A HU 341584 A HU341584 A HU 341584A HU 201565 B HU201565 B HU 201565B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
aryl
ethoxycarbonyl
carbon atoms
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU843415A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36145A (en
Inventor
Volker Teetz
Hansjoerg Urbach
Hans Wissmann
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT36145A publication Critical patent/HUT36145A/hu
Publication of HU201565B publication Critical patent/HU201565B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás N-alkilezett dipeptid-származékok előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható N-alkilezett dipeptid-származékokat az (I) általános képlet ábrázolja, ahol a képletben 5 n értéke 1 vagy 2,
R jelentése ciklohexilcsoport vagy fenilcsoport,
R1 jelentése metilcsoport, alkoxirészében 1-4 szénatomos para-al- 10 koxi-benzilcsoport vagy v-(benziloxi-kar bonil-amino)- butil-ceoport,
R2 ' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szén- 15 atomos alkilcsoport vagy alkilrészében 1-4 szénatomos fenil-alkilcsoport,
R4 és R5 az őket hordozó atomokkal együtt telített öttagú és egy nitrogénato- 20 mos gyűrűt képeznek vagy telített öt- vagy hattagú és egy nitrogénatomos gyűrűt képeznek, amelyek 5 vagy 6 szénatomos karbociklusos gyűrűvel kondenzálva 25 vannak, vagy a hattagú heterogyűrű —CHz— vagy -CH2-CH2- csoporttal van áthidalva vagy az öttagú heterogyűrű vagy 8 szénatomos dicikloalkánnal spirokonden- 30 zálva; vagy 2-aza-triciklo-dekán-rendszert képeznek.
Felismertük, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben 35 n, R, R1 és R2 jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű foszfinsav-anhidrid jelenlétében, a képletben Re és R’ valamint R8 és R® jelentésében kettő-kettő azonosan 1-4 szénatomos alkilcso- 40 port, egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a képletben R3, R4 és R5 jelentése a fenti, pH=7-12 értékű közegben +50 °C alatti hó- 45 mérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületben szereplő gyűrürendszerek előnyösen az alábbi vegyületekből származnak (a név után a vegyületből képzett csoport képletét adjuk 50 meg): pirrolidin (A képlet), tetrahidro-izokinolin (C képlet), dekahidroizokinolin (D képlet), oktahidroindol {E képlet), oktahidrociklopenta(b) pírról (F képlet), 2-aza-biciklo(2.2.2)oktán (G képlet), 2-aza-biciklo(2.2.1)- 55 heptán (H képlet), 2-azaspiro(4.5)dekán (I képlet), spiro/(biciklo/2.2.1/heptán)-2,3’-pirrolidin (K képlet), spiro/(biciklo/2.2.2/oktán,-2,3’-pirrolidin/ (L képlet), 2-aza-triciklo/4.3.0.16>®/dekán (M képlet), oktahidroizoin- 60 dől (0 képlet), oktahidrociklopenta(c)pirrol (P képlet), 2,3,3a,4,5,7,7a-hexahidroindol (Q képlet).
Nagyszámú eljárás ismert karbonsavamid és peptidkótés létrehozására (Houben-Weyl: 65
Methoden dér organischen Chemie, XV. kötet, II. rész, 1-364, valamint Angew. Chemie 92, 129 [1980]). Ezek az eljárások váltakozó sikerrel kísérlik meg, hogy biztosítsák a peptid-szintézis során fellépő racemizálódás szükséges feltételeit, az egyszerű és kímélő reakciókörülményeket, a magas kitermelést, valamint a könnyen előállítható, és lehetőleg veszélytelen kiindulási anyagokat.
Az 56 618. számú európai közzétételi iratból ismert egy eljárás karbonsavamid csoportokat tartalmazó vegyületek előállítására karbonsav csoportokat tartalmazó vegyületek és szabad aminocsoportokat tartalmazó vegyületek reakciójával dialkil-foszfinsav-anhidridek jelenlétében.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására eddig ismert módszerek, amelyek a (II) és (IV) általános képletű vegyületekből indulnak ki, (például a HOBt-DCCI-módszer dimetil-formamid vagy acetonitril jelenlétében) csak 50-75%-os kitermelést eredményeznek. A DCCI esetében nehézséget okoz a keletkező diciklohexil-karbamid maradéktalan eltávolítása, ezenkívül súlyos allergiák ismeretesek a karbodiimidekkel szemben. Más reagensek, például a foszforsav más anhidridjei elvileg alkalmasak a HOBt-eljárás pótlására, azonban a mellékreakciók (például a [II] általános képletű vegyületben lévő szekunder-aminocsoportok mellékreakciói) elkerülése érdekében, a túl reaktív reagensek alkalmazását kerülni kell.
A találmány szerinti eljárás egy új lehetőséget ad arra, hogy az (I) általános képletű vegyületek gazdaságos szintézisének fenti feltételeit optimalizáljuk. A találmány szerinti eljárással tehát a (II) általános képletű vegyületekből és a (IV) általános képletű vegyületekből enyhe körülmények között jó kitermeléssel nyerhetők az (1) általános képletű vegyületek. Meglepő, hogy eközben a (II) általános képletű vegyületek, illetve a végtermék védócsoport nélküli szekunder aminocsoportjai nem lépnek mellékreakcióba.
A találmány szerinti eljárás során előnyösen alkalmazhatók azok a (III) általános képletű foszfinsav-anhidridek, amelyek képletében R®-R® jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Előnyösek továbbá azok az anhidridek, amelyekben a két foszforatom azonos szubsztituenst hordoz.
A találmány szerint alkalmazható foszfinsav-anhidridek színtelen folyadékok. Ezek a vegyületek szobahőmérsékleten stabilak, és csökkentett nyomáson bomlás nélkül desztillálhatok. A legtöbb oldószerben, különösen lipid-oldószerekben, így kloroformban vagy metilén-kloridban, de poláros oldószerekben is, igy dimetil-formamidban, dimetil-amidban és vízben oldhatók. Vízben lassan bomlanak. Az alkalmazható dialkil-foszfinsav-anhidridekre példaként említhetők: metil-propil-foszfinsav-anhidrid, metil-butil-foszf insav-anhidrid, dietil-foszfinsav-anhidrid, di-n-23
HU 201565 Β
-propil-foszfinsav-anhidrid, di-n-butil-foszfinsav-anhidrid, különösen a metil-etil-foszfinsav-anhidrid.
A dialkil-foszfinsav-anhidrideket ismert módon állithajuk elő, például a dialkil-foszfínsav-kloridok és dialkil-foszfinsav-alkil-észterek 150-160 °C hőmérsékleten végzett átalakításával (Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, Bánd XII., 266. ff.; G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1963). Különösen előnyösek azok az eljárások, amelyeknél dialkil-foszfinsavat, azok sóját vagy észterét foszgénnel reagáltatják. (2 129 583 DE szabadalmi leírás, 2 225 545 DE közzétételi irat).
Az és Rs által képzett heterociklusos csoportra példaként említhető a pirrolil-, piridil-, indazolil-, izoindolil-, indolil-, kinolizinil-, izokinolinil-csoport. Ezek a csoportok részben vagy egészen hidrgénezve lehetnek.
Különösen előnyösen állíthatók elő a találmány szerinti eljárással az alábbi vegyületek:
N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-S-prolin-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil ,-S-alanil-S-prolin-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-fenil-propil )-Nn-benziloxi-karbonil-S-lizil-S-prolin-terc-butil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-fenil-propil)-S-tirozil-S-prolin-benzil-észter; N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-0-metil-S-tirozil-S-prolin-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozil-S-prolin- benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-fenil-propil)-S-alanil-S-pipekolsav-benzil-észter;
N-(l-S-etoxíkarboníl-3-ciklohexil-propil)-S-alanil-S-pipekolsav-benzil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-S-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav-terc-butil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil)-S-alanil-S-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav-terc-butil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-Nn-benzilkarbonil-S-lizil-S-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav-terc-butil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozil-S-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav-terc-butil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-fenil-propil)-S-alanil-3S-dekahidro-izokinolin-3-karbonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-fenil-propil)-S-alanil- (2S ,3aS ,7 aS )-oktahidroindol-2-kar bonsav- benzil-észter;
N- (1-S-etoxikarbonil- 3-ciklohexil-propil )-S-alanil- (2S ,3aS ,7aS ,-ok tahi d roin dől- 2- kar bonsav-benzil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-Nn-benziloxíkarbonil-S-Iizíl-(2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-terc-butil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil)-Nn-benziloxikarbonil-S-lizil-(2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-terc-butil-észter; N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-0-metil-S-tirozil-(2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-0-etil-Stirozil-(2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-(2S,3aR,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil)-S-alanil-(2S,3aR,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav- benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikarbonil- 3-fenil-propil)-Nnr benziloxikarbonil-S-lizil(2S,3aR,7aS)-oktahidroindol-2-kar bonsav-terc-butil-észter;
N-( 1-S-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil ,-Νλ-benziloxi-karbonil-S-lizil-(2S,3aR,7aS )-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozil-(2S,3aR,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-(2S,3aR,7aR)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-Nn-benziloxikarbonil-S-lizil-(2S,3aR,7aR)-oktahidroindol-2-karbonsav-terc-butil-észter;
N- (1-S-etoxikar bonil-3-ciklohexil-propil )-S-alanil-(2S,3aR,7aR)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil)-0-etil-S-tirozil-(2S,3aR,7aR)-oktahidroindol-2-kar bonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-fenil-propil)-S-alanil-(2S,3aS,7aR)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-fenil-propil )-O-etil-S-tirozil-(2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter;
N-(l-S-etoxíkarbonil-3-fenil-propil)-Nn-benziloxi-karbonil-S-lizil-(2S,3aR,6aS)-oktahidro-ciklopenta(b,pirrol-2-karbonsav-terc-butil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil)-Nn-benziloxi-karbonil-S-lizil-(2S,3aR,6aS)-oktahidro-ciklopenta( b )pirrol-2-karbonsav-terc-butil-észter;
N-( 1-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil )-O-etil-S-tirozil- (2S,3aR,6aS )-oktahidro-ciklopenta(b )pírról-2-karbonsav-benzil-észter;
N- (1-S-etoxikar bonil-3-ciklopentil- propil )-S-alanil-2-(2S,3aR,6aS)-oktahidro-ciklopenta(b)pirrol-2-karbonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil )-S-alanil-S-2-aza-biciklo( 2.2.2 )-oktán-3-karbonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-fenil-propil )-O-etil- S-tirozil-S-2-aza-biciklo(2.2.2)-oktán-3-karbonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-ciklohexil-propil )-S-alanil-S-2-aza-biciklo(2.2.2)-oktán-3-karbonsav-benzil-észter;
HU 201565 Β
N-(l-S-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil)-Nn-benziloxi-karbonil-S-2-aza-biciklo(2.2.2)-oktán-3-karbonsav-terc-butil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-Nn-benziloxi-kar bonil-S-lizil-S-2-aza-biciklo( 2.2.2)-oktán-3-karbonsav-terc-butil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-fenil-propil)-S-alanil-3S-exo-2-aza-biciklo[ 2.2.1 ]heptán-3-kar bonsav-benzil-észter;
N- (1- S-etoxikar bonil- 3-ciklohexil-propil )-S-alanil-3S-exo-2-aza-biciklo[2.2.1]heptán-karbonsav-benzil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-Nnr-benziloxi-kar bonil-S-lizil-3S-exo-2-aza-biciklo[2.2.1] heptán-3-kar bonsav-tere- butil-észter; N-(l-S-etoxikar bonil- 3-fenil-propil)-S-alanil-3S-endo-2-aza-biciklo[2.2.1]heptán-3-karbonsav-benzil-észter;
N-(l-S-etoxikar bonil- 3-ciklohexil-propil)-S-alanil-3S-endo-2-aza-biciklo[2.2.1]heptán-3-karbonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-fenil-propil )-Nn-benziloxi-kar bonil-S-lizil-3S-endo-2-aza-biciklo[2.2.1] heptán-3- kar bonsav-tere- butil-észter; N-( 1-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil ,-O-etil-S-tirozil-3S-endo-2-azabiciklo[2.2.1]heptán-3-karbonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-fenil-propil)-S-alanil-2-aza-spiro[4,5]dekán-3-S-karbonsav-benzil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozil-2-aza-spiro[4,5]dekán-3-S-karbonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-Nn-benziloxi-karbonil-S-lizil-2-aza-spiro[ 4,5] dekán-3-S-karbonsav-terc-butil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-ciklohexil-propil)-S-alanil-2-aza-spiro[4,5]dekán-3-S-karbonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-ciklohexil-propil )-Nn-benziloxi-karbonil-S-lizil-2-aza-spiro[4,5]dekén-3-S-karbonsav-terc-butil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-spiro/biciklo[2.2.1]-heptán-2,3’-pirrolidin/-5’-S-kar bonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil- 3-fenil-propil )-O-etil-S-tirozil-spiro-/biciklo[2.2.1]heptán-2,3’-pirrolidin/-5’-S-kar bonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil- 3-fenil-propil)-Nir- benziloxi-karbonil-S-lizil-spiro/biciklo[2.2.1]heptán-2,3’-pirrolidin/-5’-S-karbonsav-terc-butil-észter;
N- (1-S-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil )-S-alanil-spiro-/biciklo[2.2.1 ]heptán-2,3’-pirrolidin/-5’-S-kar bonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-ciklohexil-propil )-Nn-terc-butoxi-karbonil-S-lizil-spiro/biciklo[ 2.2.1 ]heptán-2,3’-pirrolidin/-5'-S-karbonsav- benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-spiro/bicíklo[2.2.2]oktán-2,3’-pirrolidin/-5’-S-kar bonsav-benzil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozil-spiro-/biciklo[2.2.2]oktán-2,3’-pirrolidin/-5’-S-kar bonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-fenil-propil )-Nirterc-butoxi-karbonil-S-lizil-spiro-/biciklo[2.2.21oktán-2,3 pír rolidin/- 5 ’- S- karbonsav- benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-ciklohexil-propil )-S-alanil-spiro-/biciklo[2.2.2]oktán-2,3’-pirrolidin/-5’-S-kar bonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-fenil-propil,-S-alanil-aza-triciklo[4,3,0,l6>9]dekán-3-S-karbonsav-benzil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozil-2-aza-triciklo[4,3,0,l6-9]dekán-3-S-kar bonsav-benzil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-Nn-benziloxi-karbonil-S-lizil-2-aza-triciklo[4,3,0, l6>9]dekán-3-S-karbonsav-terc-butilészter;
N-( 1-S-etoxikar bonil- 3-ciklohexil-propil)-S-alanil-2-aza-triciklo[4,3,0,l6'9]dekán-3-S-kar bonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-fenil-propil)-Nn-benziloxi-karbonil-S-lizil-2-aza-triciklo[4,3,0,l6>9]dekán-3-S-karbonsav-terc-butil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-fenil-propil )-S-alanil-transz-oktahidro-izoindol-l-S-karbonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikarbonil- 3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-oktahidro-izoindol-l-S-karbonsav-benzil-észter;
N-(l-S-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil)-S-alanil-transz-oktahidro-izoindol-l-S-karbon- » sav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikarbonil- 3-ciklohexil-propil )-S-alanil-cisz-oktahidro-izoindol-l-S-kar bonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-oktahidro-ciklopenta(c (pírról-1-S-karbonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-ciklohexil-propil)-S-alanil-cisz-oktahidro-ciklopenta(c)pirrol-l-S-karbonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil-3-ciklohexil-propil)-Νη-terc-butoxi-karbonil-S-lizil-cisz-oktahidro-ciklopenta(c,pirrol-l-S-karbonsav-benzil-észter;
N-( 1-S-etoxikar bonil- 3-fenil-propil )-S-alanil-2,3,3a,4,5,7a-hexahidroindol-cisz-endo-2-S-karbonsav-terc-butil-észter;
N- (1- S-etoxikar bonil-3-ciklohexil-propil (-0-etil-S-tirozil-2,3,3a,4,5,7a-hexahidroindol-2-S-karbonsav-terc-butil-észter;
N-( 1-S-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil (-S- ·
-alanil-2,3,3a,4,5,7a-hexahidroindol-2-S-karbonsav-terc-butil-észter;
A találmány szerinti eljárás során előnyösen semleges vagy enyhén lúgos közegben dolgozunk. A legegyszerűbb megoldás szerint a közeg pH értékét alifás- vagy cikloalifás tercier bázisok, igy N-metilmorfolin,
N-etilmorfolin vagy alkilrószében 1-6 szénatomos trialkilamin adagolásával állítjuk be.
Az előnyösen alkalmazható kétfázisú-vizes rendszerekben a szerves bázis helyett puffer-rendszerként ható lúgos sókat, például
HU 201565 Β karbonátokat vagy foszfátokat is alkalmazhatunk.
Oldószerként bármely, a peptidszintéziseknél szokásos inért oldószer felhasználható, például metilén-klorid, ecet-észter, kloro- 5 form, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dioxán vagy tetrahidrofurán van.
A szintézis elvégezhető kevert-vizes oldószerrendszerekben is. Ezalatt vízből és vízzel keverhető szerves oldószerből álló 10 rendszereket értünk, így dioxán-víz, tetrahidrofurán-víz vagy dimetilformamid-víz keverékét. Meglepő módon az olyan kétfázisú rendszerek, mint a CH2CI2-VÍZ, ecetészter-víz vagy 3-metil-tetrahidropirán-viz, bázisként 15 nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében, jó eredménnyel alkalmazható (intenzív kevertetés szükséges).
A reakció általában szobahőmérsékleten kielégítő sebességgel lejátszódik. 20
Enyhe melegítés nem káros. Magasabb hőmérsékletek, mintegy 50 °C feletti hőmérsékletek, a racemizálödás veszélye miatt nem ajánlottak, és feleslegesek is.
Az eljárás során a foszfinsav-anhidride- 25 két előnyösen feleslegben alkalmazzuk, mintegy 1,2-2,5 mól foszfinsav 1,0 mól kiindulási anyagra számolva. A foszfinsav-anhidrideket önmagukban vagy szerves oldószerben oldva csepegtetjük a reakcióelegyhez. 30
Előnyösen alkalmazható az etil-metil-foszfinsavanhidrid, mivel az mind vízben, mind szerves oldószerekben oldható, és a belőle karbonsavakkal képzett vegyes anhidrid szobahőmérsékleten is biztosítja a kívánt 35 közepes aktivitást. Ez a vegyület előnyösen alkalmazható egylépcsős eljárásban, mivel az anhidrid semmilyen reakciót nem mutat az aminocsoporttal. A (II, általános képletű vegyietekből bázis jelenlétében in situ képző- 40 dó (VI) általános képletű vegyes anhidrid kizárólag és szinte kvantitatív kitermeléssel reagál a (VI) általános képletű aminosav-észterekkel.
A vegyes anhidrid közepes aktivitása 45 azzal a technikai előnnyel is jár, hogy csak csekély mértékű hőemelkedés figyelhető meg, és így nem lépnek fel hűtési problémák.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint a reakciót 50 két fázisban, vízben és vízzel nem, vagy csak csekély mértékben elegyedő oldószerben, így CH2CI2, AcOEt-ben végezzük, amelyekben az (I) általános képletű reakciótermék oldódik, azonban a kiindulási anyagok 55 és a további reagensek (szerves tercier bázisok sói, szóda, foszfinsavas sók és mások) nem vagy csak kismértékben oldódnak.
A reakció racemizálödás nélkül (kisebb, mint 2%) játszódik le, és az oldószerek és 60 reagensek víztartalma nem zavar, mivel az eljárás megvalósítható vízben vagy kétfázisú rendszerekben is szerves (NEM, Et3N és második, vagy előnyösen szervetlen bázisok (pl. szóda) jelenlétében. 65
Szerves vagy vegyes szerves közeg alkalmazása esetén a reakció után a szerves fázis vizes KHSCh/KzSCU-oldattal (pH=2), majd ezt követően szóda-bikarbonát oldattal végzett kirázással a kiindulási anyagoktól, valamint a szennyeződésektől megszabadíthatok. A keletkezett termék olaj formájában marad vissza a szerves fázis bepárlása után, és például hidrogénezéssel (R3=benzil- vagy nitrobenzilcsoport) vagy savas kezeléssel (R3=terc-butilcsoport) biológiailag aktív anyaggá alakíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek kiválóan gátolják az Angiotensin Converting Enzymes-t (ACE), illetve ilyen gátló anyagok előállításához köztitermékként szolgálnak, és így különböző típusú magas vérnyomások csökkentéséhez felhasználhatók. Ilyen vegyületek ismertek például a 4 344 949 US,
374 874 US, 4 350 704 US szabadalmi iratokból, az 50 800 EP, 31 741 EP, 51 020 EP, 49 658 EP, 49 605 EP, 29 488 EP, 46 953 EP és 52 870 EP közrebocsátási iratokból. Ezek a vegyületek továbbá a következő NSZK szabadalmi bejelentések tárgyát képezik: P 32 26 768.1, P 31 51 690.4, P 32 10 496.0, P 32 11 397.8, P 32 11 676.4, P 32 27 055.0, P 32 42 151.6, P 32 46 503.3 és P 32 46 757.5.
A kővetkező példák közelebbről megvilágítják a találmány szerinti eljárást, anélkül, hogy a találmány köre a felsorolt példákra korlátozódna.
1. példa
Homogén eljárás g S,S,S-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzil-észter-hidrokloridot és 88 g S,N-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-alanint 500 ml metilén-kloridban szuszpendálunk. Ehhez 1 óra alatt keverés közben 120 ml etil-metil-foszfinsav-anhidridet (50X-os metilén-kloridos oldat formájában) és 200 ml trietil-amint adagolunk. 2 óra múlva vékonyréteg-kromatográfiásan (Kiesel-gél,
CHCb/MeOH/AcOH 50:10:3) ellenőrizzük a reakció lefutását. Abban az esetben, ha az aminosav-benzilészter jnég kimutatható, további 20 ml anhidridet és 50 ml trietil-amint adagolunk a reakcióelegyhez. Ezután a reakcióelegyet néhány órán keresztül (adott esetben 1 éjszakán keresztül) szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal (500 ml) mintegy 1 liter őssztérfogatra hígítjuk, és egyszer 500 ml káliurohidrogén-szulfát/káliumszulfát oldatul (50 g KHSO« és 100 g K2SQ4 1 liter vízben), majd kétszer 500 ml vizes 5%-os NaC03-oldattal extraháljuk. A szerves fázist szilárd nátrium-szulfáton szárítjuk és 2-3 cm-es Kiesel-gél rétegen szűrjük. Ezt 250 ml metilén-kloriddal vagy etil-acetáttal
HU 201565 Β mossuk, és a közel színtelen eluátumot bepároljuk. Kitermelés: az elméleti 85-95%-a.
A kitermelés és a végtermék tisztasága ellenőrzésére a terméket az ismert módon katalitikusán debenzilezzük (metanol/Pd/C). A reak- 5 ciótermék, az ((S)-NCl-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-S-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav (éterből 80-90%-os kitermeléssel átkristályosítható. (Az (S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzil-észter-hid- 10 rokloridra vonatkoztatva.)
Olvadáspont 109 °C; [oC]c24=+15,8° (C=l, metanol).
2. példa
Kétfázisú eljárás
28,2 g (S,S,S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán- 20 -3-karbonsav-benzil-észter-HCl-t és 29,5 g (S )-N- (etoxikarbonil-3-fenil- 1-propil )-alanint 150 ml víz és 100 ml metilén-klorid elegyében feliszapolunk. Intenzív keverés közben lassan 70 g kálium-karbonát vagy ezzel egyen- 25 értékű szóda 150 ml vízben felvett oldatát, és ezzel egyidejűleg 150 ml metilén-kloridban felvett 25%-os metil-etil-foszfinsav-anhidridet, vagy ennek megfelelő mennyiségű, esetleg más koncentrációjú MEPA-t adagolunk. 30 Eközben a pH értékét 9 és 10 között tartjuk, az adagolást mintegy 2 óra alatt befejezzük.
A reakció teljes lejátszódását további 2 óra múlva vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk, az aminosav-benzil-észter jelenlétének 35 szerves fázisban történő ellenőrzésével.
A reakcióelegyet további 250 ml metilén- kloriddal hígítjuk és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist egyszer 100 ml vizes KHSO4 és K2SO4 oldattal (50 g KHSO4 és 40 100 g K2SO4/I liter) és ezt követően egyszer 250 ml 5%-os vizes NaHCO3/Na2CO3 oldattal extraháljuk. A szerves fázist 10 g nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó színtelen olaj az 1. pél- 45 dában megadott módon feldolgozható. A kristályos termék kitermelése 80-90%. Az ily módon kapott termék fizikai adatai alapján megegyezik az 1. példa szerint előállított termékkel, és kitűnik különleges tisztaságé- 50 val. (299%) [Vékonyréteg-kromatográfia: Kiesel-gél készlemez (Merck AG.), SiOz-60, CHCb/MeOH/HOAC 50:10:5).
A bázist adagolhatjuk automatikus titrátor segítségével is konstans pH érték mel- 55 lett.
3. példa
Kétfázisú eljárás
29,0 g (S,S,S)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter-HCl-t és 29,5 g (S)-N-3-fenil-l-etoxikarbonil-propil-alanint 200 ml víz 65 és 100 ml metilén-klorid elegyében feliszapolunk. Lassan intenzív keverés közben 70 g kálium-karbonát (vagy ezzel ekvivalens mennyiségű szóda) 150 ml vízben felvett oldatát, és ezzel egyidejűleg 150 ml metilén-kloridban felvett 25%-os metil-etil-foszfinsav-anhidridet adagolunk. A pH értéke eközben 9-10 között van. (Az oldószerelegy szerves komponenseként felhasználhatunk 3-metil-tetrahidropiránt is, ez esetben a pH értéke 7-9 között van.) Az adagolást mintegy 2 óra alatt befejezzük. A reakció teljes lefutását további 2 óra múlva vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk az aminosav-benzilészter jelenlétének szerves fázisban történő ellenőrzésével.
A reakcióelegyet további 250 ml metilén-kloriddal hígítjuk és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist egyszer 100 ml vizes KHSO4 és K2SO4 oldattal (50 g KHSO4 és 100 g K2SO4/I liter), majd egyszer 250 ml vizes 5%-os NaHCO3/Na2CO3 oldattal extraháljuk. Szerves fázist 10 g nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó színtelen olajat az 1. példával analóg módon feldolgozzuk.
A kapott terméket sósavval kristályos (S,S,S,S,S)-N-/(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-alanil/-oktahidroindol-2-kar bonsav-hidrokloriddá alakítjuk, amelynek fizikai adatai megegyeznek az irodalomból ismert adatokkal: ikerion (amorf); [¢¢10^:-42° (c=l, metanol).
Az 1. példában leirt módon állíthatók eló a következő vegyületek:
4. példa
N-(l-S-Etoxi kar bonil-3-fenil-propil )-S-alanil-spiro/biciklof2.2.2]oktán-2,3 ’-pirroli din/-5 -S-karbonsav-benzilészter 1H-NMR-adatok (CDCb) 4=7,3 (s, 5H), 7,15 (s, 5H), 5,15 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,7-3,1 (m 3H>, 2,9-2,4 (m, 2H), 2,3-1,0 (m, 18H), 1,2 (d+t, 6H) ppm.
5. példa
N-(l-S-Etoxikarbonil-3-fenil-propil)~S-alanil-2-azatriciklo[4,3,0,l6'a]dekán-3-S-karbonsav-benzilészter iH-NMR-adatok (CDCb) 4=7,2 (s, 5H), 7,1 (s, 5H), 5,2 (s, 2H), 4,9-4,2 (m, 2H), 4,2 (q, 2H), 3,9-2,4 (m, 5H), 2,4-1,4 (m, 14H), 1,3 (d+t, 6H) ppm.
-611
HU 201565 Β
6. példa
N-(l-S-Etoxikarbonil-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozilS-azatriciklolá.S.O.lWJdekán-kar bonsav-benzilészter 1H-NMR-adatok (CDCb) 6=7,2 (s, 5H, 7,0-6,6 (m, 4H), 5,2 (s, 2H), 4,9-3,0 (m, 12H), 4,2 (q, 2H), 3,0-0,9 (m, 15H), 1,2 (t, 2H) ppm.
7. példa
N-(l-S-Etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-transz-oktahidroizoindol-l-S-karbonsav-benzilészter lH-NMR-adatok (CDCb) 6=7,35 (s, 5H), 7,2 (s, 5H), 5,1 (s, 2H>, 4,5 (d, IH), 4,2 (q, 2H), 3,4-2,3 lm, 6H), 2,5-1,4 (m, 12H), 1,3 (t, 3H), 1,1 (d, 3H) ppm.
8. példa
N-(l-S-Etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil·· -(2,3,3a,4,5,7a)-hexahidrOÍndol-2-S-karbonsav- tere- ben zilészter ^-NMR-adatok (CDCb) 6=7,2 (s, 5H), 6,0-5,4 (m, 2H), 4,6-3,9 (m, 4H), 3,8-0,8 (m, 2OH), 1,4 (s, 9H) ppm.
9. példa
N-(l -S-EtoxikarbonU-3-fenil-propil)-S-alanil~(2S,3aS, 7aR)-ok tahi droin dol-2-karbon sa v-benzilészter 1H-NMR-adatok (CDCb) 6=7,4 (s, 5H), 7,2 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,9-4,2 (m, IH), 4,2 (q, 2H),
3,9-2,4 (m, 6H), 2,4-1,4 (m, 12H), 1,25 (d+t, 6H) ppm.
10. példa
N-(l -S-Etoxikarbonü-3-fenil-propil)-S-alanil~(2S, 3aS, 6aS )-ok tahi drociklopen ta(b ) pírról- 2-karbonsa v- benzilészter iH-NMR-adatok (CDCb) 6=7,3 (β, 5H), 7,2 (s, 5H), 5,2 (s, 2H), 4,9-4,2 (m, IH), 4,2 (q, 2H),
3,9-2,4 (m, 6H), 2,4-1,4 (m, 10H), 1,3 (d+t, 6H), ppm.
11. példa
N-(l-S-Etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil)-Nn-benziroxi-karbonil-S-lizir(2S,3aS,6aS)-okta5 hidrociklopent(b)pirror2-karbonsav-terc-butilészter ‘H-NMR-adatok (CDCb) 6=7,3 (s, 5H), 5,06 (e, 2H), 4,18 (q, 2H), 5,0-3,6 (m, 4H), 3,6-3,0 (m,
4H), 2,5-0,9 (m, 3OH), 1,27 (t, 3H), 1,2 (s, 9H) ppm.
12. példa
N-(l-S-Etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil- (2S, 3aR, 6aR)-ok tahid rociklopen ta(b )pirrol-2-karbonsav-benzilészter 1H-NMR-adatok (CDCb) 6=7,3 (s, 5H), 7,1 (b, 5H), 5,2 (s, 2H), 4,9-4,3 (m, IH), 4,2 (q, 2H),
3,9-2,5 (m, 6H), 2,4-1,4 (m, 10H), 1,3 (d+t, 6H) ppm.
13. példa
N-(l -S-Etoxikarbonir3-fenil-propil)-S-alanil- (2S, 3aR,6aS)-oktahidrociklopenta( b )pirrol-230 -karbonsav-benzilészter 1H-NMR-adatok (CDCb) 6=7,3 (s, 5H), 7,1 (s, 5H), 5,2 (s, 2H), 4,8-4,2 (m, IH), 4,2 (q, 2H),
3,9-2,5 (m, 6H), 2,4-1,4 (m, 10H), 1,3 (d+t, 6H)
PPm·
14. példa
N-(l-S-Etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-S-2-aza biciklol 2.2.2 Jók tán-3-karbonsa v-benzilészter 1H-NMR-adatok (CDCb) 6=7,2 (s, 5H), 7,08 (s,
5H), 5,1 (s, 2H), 4,5-4,2 (m, IH), 4,1 (q, 2H),
3,9-3,1 (m, 16H), 1,4-1,1 (d+t, 6H) ppm.
15. példa
N-(l -S-Etoxikarbonil-3-fenil-propill-S-alanil-3S-exo-2-azabiciklo[2.2.1 ]heptán-3-kar bonsav-benzilészter lH-NMR-adatok (CDCb) 6=7,1 (β, 5H), 7,0 (e, 5H), 5,0 (s, 2H), 4,5-3,9 (m, 3H), 3,8-3,1 (m, 2H), 3,0-1,0 (m, 12H), 1,32 (d+t, 6H) ppm.
-713
HU 201565 Β
16. példa
N-(l-S-Etoxikarbonil-3-fenil-propilf-S-alanil-2-azaspiro[4.S]dekén-3-S-karbonsav-benzilészter m-NMR-adatok (CDCb) <5=7,2 (s, 5H), 7,1 (s, 5H), 5,1 (s, 2H), 4,4-4,0 (m, 2H), 4,2 (q, 2H), 3,7-3,0 (m, 4H), 2,9-1,0 (m, 10H), 1,3 (d+t, 6H) ppm.
21. példa
N-(l -S-Etoxikarbonil-3-fenil-propü)-S-alanil~(2S, 3aR, 7aR)-ok tahidroin dol-2-karbon sa v-benzilészter
Hl-NMR-adatok (CDCb) 5=7,4 (s, 5H), 7,2 (s, 5H), 5,2 (s, 2H), 4,55 (d, IH), 4,1 (q, 2H), 3,4-2,3 (m, 6H), 2,4-1,3 (m, 12H), 1,3 (t, 3H), 1,1 (d, 3H) ppm.
17. példa '
N-(l-S-Etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-spiro/biciklof2.2.1 Jheptón-^S’-pirrolidinS’-karbonsav- benzilészter 1H-NMR-adatok (CDCb) 5=7,3 (s, 5H), 7,15 (s, 5H), 5,15 (m, 2H), 4,55 (m, IH), 4,4-4,0 (m, IH), 4,2 (q, 2H), 3,7-3,0 (m, 4H), 2,9-2,5 (m, 2H), 2,4-1,0 (m, 16H), 1,2 (d+t, 6H) ppm.
18. példa
N-(l-S-Etoxikarbonil-3-fenil-propil}-0-nietil-S-tirozil-(2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbon sav-benzilészter 1H-NMR-adatok (CDCb) 5=7,2 (s, 5H), 7,1-6,5 (2d, 4H), 4,4-4,0 (m, 3H), 3,9-3,0 (m, 3H), 3,5 (s, 3H), 2,9-1,2 (m, 17H), 1,3 (t, 3H) ppm.
19. példa
N-(l-S-Etoxikarbonil-3-ciklohexil-propiI)-S-alanil- (2S,3aR, 7aS)-ok tahidroindol-2-karbonsav-benzilészter iH-NMR-adatok (CDCb) 5=7,2 (s, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,9-4,2 (m, IH), 3,9-2,4 (m, 6H), 2,4-1,4 (m, 23H), 1,3 (d+t, 6H) ppm.
20. példa
N-(l-S-Etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-(2S,3aR,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzilészter 1H-NMR-adatok (CDCb) 5=7,35 (s, 5H), 7,2 (b, 5H), 5,16 (β, 2H), 4,9-4,2 (m, IH), 4,2 (q, 2H),
3,9-2,4 (m, 6H), 2,4-1,4 (m, 12H), 1,25 (d+t, 6H) ppm.
22. példa
N-(l-S-Etoxikarbonil-3-fenil-propil)-Nn-benzil-oxi-karbonil-S-lizil- (2S,3aR, 7aR)-ok tahidroindol-2-karbonsa v- terc-butilészter m-NMR-adatok (CDCb) 5=7,2 (s, 5H), 7,1 (s, 5H), 5,4 (s, 2H), 4,2 (q, 2H), 2,8-2,3 (m, 4H), 2,0-1,0 (m, 20H), 1,0 (s, 3H) ppm.
23. példa
N-(l -S-Etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-S-prolin-benzil-észter 1H-NMR-adatok (CDCb) 5=7,2 (s, 5H), 5,2 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,3 (m, IH), 3,6-3,0 (m, 3H),
2,9-1,8 (m, 2H), 1,3 (t, 3H), 1,15 (d, 2H) ppm.
24. példa
N-(l -S-Etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil)-S-alanil-S-(l,2,3,4)-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav-terc-butilészter 1H-NMR-adatok (CDCb) 5=7,2 (s, 4H), 4,3 (m, IH), 4,15 (q, 2H), 3,9-3,0 (m), 1,23 (d, 3H), 1,05 (s, 9H) ppm.
25. példa
N-(l-S-Etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil~(2S, 3aS, 7aS )-ok tahidroin dol-2-karbon sa v-benzilészter 1H-NMR-adatok (CDCb) 5=7,13 (s, 10H), 5,2 (s, 2H>, 4,65 (m, 2H), 4,12 (q, 2H), 4,5-3,0 (m, 3H), 2,9-1,0 (m, UH), 1,23 (t, 3H), 1,20 (d, 3H) ppm.
26. példa
N-(l-S-Etoxikarbonil-3-fenil-propil)-No-benzil-oxi-karbonil-S-lizil- (2S,3aS, 7aS )-ok tahidroindol-2-karbonsav-terc-butilészter iH-NMR-adatok (CDCb) 5=7,2 (s, 10H), 5,2 (s, 2H), 4,2 (q, 2H>, 2,8-2,3 (m, 4H), 2,0-1,0 (m, 20H), 1,0 (β, 9H) ppm.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű és csillaggal jelzett kiralitáscentrumain S-konfig u ráció jú N-alkilezett dipeptid-származékok 5 előállítására, a képletben n értéke 1 vagy 2,
    R jelentése ciklohexilcsoport vagy fenilcsoport,
    Rl jelentése metilcsoport, alkoxiré- 10 szében 1-4 szénatomos para-alkoxi-benzilcsoport vagy -(benzil' -oxi-karbonil-amino)-butil-csoport,
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 15
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkilrészében 1-4 szénatomos fenil-alkilcsoport,
    R4 és R5 az őket hordozó atomokkal együtt 20 telített öttagú és egy nitrogénatomos gyűrűt képeznek; vagy telített öt- vagy hattagú és egy nitrogénatomos gyűrűt képeznek, amelyek 5 vagy 6 szénatomos kar- 25 bociklusos gyűrűvel kondenzálva vannak, vagy a hattagú heterogyűrü -CH2- vagy -CH2-CH2-CS0porttal van áthidalva vagy azt öttagú hete rogy űr ű 7 vagy 8 szén- 39 atomos dicikloalkánnal van spirokondenzálva; vagy 2-aza-triciklo-dekánrendszert képeznek, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, a képletben 35 n, R, R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (III) általános képletű foszfinsav-anhidrid jelenlétében, a képletben R6 és R7 valamint Rs és R9 jelentésében két- 4Q tő-kettő azonosan 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
    R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben meg- 45 adott, pH=7-12 értékű közegben +50 °C alatti hőmérsékleten.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy foszfinsav-anhidridként 5q etil-metil-foszfinsav-anhidridet alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pH=7-12 értékű közegként inért szerves oldószer és szerves tercier-amin elegyét alkalmazzuk.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy etil-metil-foszfinsav-anhidridet és pH=7-10 értékű, vizes szervetlen bázisból és vízzel nem, vagy csak mérsékelten elegyedő szerves oldószerből, előnyösen metilén-kloridból, etil-acetátból, vagy 3-metil-tetrahidrospiránból álló kétfázisú rendszert alkalmazunk.
    '
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes szervetlen bázisból és vízzel nem, vagy csak mérsékelten elegyedő szerves oldószerből álló kétfázisú rendszert alkalmazunk, amelynek során a bázist pH vezérlésű autotitrátor segítségével adagoljuk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (S,S,S,S,S )-N-/( 1-etoxikar bonil-3-fenil-propil)-alanil/-oktahidroindol-2-karbonsav-benzilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás N-/(l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-(S)-alanil/-3aR,7aS-oktahidroindol-2(S)-karbonsav-benzilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (S,S,S,S,S)-N-/(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-alanil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-benzilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  9. 9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (S ,S ,S )-N-/(1-etoxikar bonil-3-f enil-propil)-alanil/-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav-benzilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  10. 10. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás N-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-alanil-2-aza- biciklol 3.3.0 ]oktán-3- karbonsav-benzilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  11. 11. A 7-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a benzilészter helyett a megfelelő terc-butilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
HU843415A 1983-09-16 1984-09-10 Process for producing n-alkyl-dipeptide derivatives HU201565B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833333454 DE3333454A1 (de) 1983-09-16 1983-09-16 Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36145A HUT36145A (en) 1985-08-28
HU201565B true HU201565B (en) 1990-11-28

Family

ID=6209235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843415A HU201565B (en) 1983-09-16 1984-09-10 Process for producing n-alkyl-dipeptide derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5068351A (hu)
EP (1) EP0135182B1 (hu)
JP (1) JPH0798835B2 (hu)
KR (1) KR910007574B1 (hu)
AT (1) ATE35997T1 (hu)
AU (1) AU576782B2 (hu)
CA (1) CA1338163C (hu)
DE (2) DE3333454A1 (hu)
DK (1) DK164939C (hu)
ES (1) ES8600219A1 (hu)
FI (1) FI80464C (hu)
GR (1) GR80369B (hu)
HU (1) HU201565B (hu)
IE (1) IE57798B1 (hu)
IL (1) IL72947A (hu)
MA (1) MA20225A1 (hu)
MX (1) MX172737B (hu)
NO (1) NO167743C (hu)
NZ (1) NZ209543A (hu)
PT (1) PT79202B (hu)
ZA (1) ZA847257B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3333456A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3408923A1 (de) * 1984-03-12 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Carboxyalkyldipeptidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3582595D1 (de) * 1985-09-16 1991-05-23 Schering Corp Antihypertensive mittel, deren pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur herstellung von mitteln und zusammensetzungen.
EP0331609A3 (de) * 1988-01-27 1992-07-01 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung
IL92441A (en) * 1988-12-07 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co Imidazole containing peptides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2581770Y2 (ja) * 1993-01-20 1998-09-24 川崎重工業 株式会社 航空機洗浄装置
ES2122941B1 (es) * 1997-05-29 1999-07-01 Esteve Quimica Sa Procedimiento para la obtencion de quinapril clorhidrato y solvatos utiles para el aislamiento y purificacion de quinapril clorhidrato.
CA2363658C (en) * 2001-11-21 2005-12-13 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of ramipril
JP2008519063A (ja) * 2004-11-05 2008-06-05 キング・ファーマシューティカルズ・リサーチ・アンド・デベロプメント・インコーポレイティッド 安定化ラミプリル組成物及びその製造方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2901843A1 (de) * 1979-01-18 1980-07-31 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden und peptiden
US4294832A (en) * 1979-04-28 1981-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2491469A1 (fr) * 1980-10-02 1982-04-09 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
DE3177130D1 (de) * 1980-08-30 1990-01-11 Hoechst Ag Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung.
IL63813A0 (en) * 1980-09-17 1981-12-31 Univ Miami Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
GB2086390B (en) * 1980-11-03 1984-06-06 Ciba Geigy Ag 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
DE3101427A1 (de) * 1981-01-17 1982-09-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden"
IN156096B (hu) * 1981-03-19 1985-05-11 Usv Pharma Corp
US4820729A (en) * 1981-03-30 1989-04-11 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211676A1 (de) * 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3315464A1 (de) * 1983-04-28 1984-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3333456A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden

Also Published As

Publication number Publication date
MA20225A1 (fr) 1985-04-01
FI80464C (fi) 1990-06-11
FI843590A0 (fi) 1984-09-13
DK164939C (da) 1993-02-01
NO843662L (no) 1985-03-18
DK440584A (da) 1985-03-17
DE3333454A1 (de) 1985-04-11
KR910007574B1 (ko) 1991-09-28
ATE35997T1 (de) 1988-08-15
IL72947A0 (en) 1984-12-31
FI843590L (fi) 1985-03-17
MX172737B (es) 1994-01-10
KR850002251A (ko) 1985-05-10
FI80464B (fi) 1990-02-28
PT79202A (de) 1984-10-01
US5068351A (en) 1991-11-26
DK164939B (da) 1992-09-14
ES535917A0 (es) 1985-10-01
CA1338163C (en) 1996-03-12
AU576782B2 (en) 1988-09-08
EP0135182A3 (en) 1986-03-05
IE57798B1 (en) 1993-04-07
DK440584D0 (da) 1984-09-14
ES8600219A1 (es) 1985-10-01
NZ209543A (en) 1989-04-26
AU3307084A (en) 1985-03-21
IE842350L (en) 1985-03-16
NO167743B (no) 1991-08-26
JPS6089497A (ja) 1985-05-20
JPH0798835B2 (ja) 1995-10-25
PT79202B (de) 1986-09-10
GR80369B (en) 1985-01-11
ZA847257B (en) 1985-05-29
DE3472962D1 (en) 1988-09-01
IL72947A (en) 1989-02-28
EP0135182B1 (de) 1988-07-27
NO167743C (no) 1991-12-04
EP0135182A2 (de) 1985-03-27
HUT36145A (en) 1985-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4525301A (en) Process for the preparation of N-alkylated dipeptides and their esters
US4822894A (en) Optically active bicyclic imino-alpha-carboxylic esters
EP0037231A2 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
CN100503568C (zh) 一种利用2,5-二氧代-噁唑烷中间体化合物制备哌道普利、其类似物及其盐的方法
HU201565B (en) Process for producing n-alkyl-dipeptide derivatives
AU2002328954A1 (en) A process for the preparation of perindopril, its analgous compounds and salts thereof using 2,5 -dioxo-oxazolidine intermediate compounds
US5055591A (en) Process for the preparation of octahydropenta(b)pyrrole carboxylates
IE56654B1 (en) A process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-alpha-carboxylic esters,and the use of the compounds thus obtainable for the synthesis of carboxyalkyldipeptides
GB2050359A (en) Derivatives of mercaptoacyl amino acids
US5175306A (en) Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
IL90031A (en) Esters of amino acids, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use
JPS6261995A (ja) 新規なｎ−アルキル化トリペプチドおよびその製法
US4876359A (en) Novel gamma-butyrolactone derivatives
US4617291A (en) Angiotensin-converting enzyme inhibiting dipeptide derivatives
US5948939A (en) Selective amidination of diamines

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE