DK164939B - Fremgangsmaade til fremstilling af n-alkylerede dipeptider eller estere deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af n-alkylerede dipeptider eller estere deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK164939B DK164939B DK440584A DK440584A DK164939B DK 164939 B DK164939 B DK 164939B DK 440584 A DK440584 A DK 440584A DK 440584 A DK440584 A DK 440584A DK 164939 B DK164939 B DK 164939B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- carbon atoms
- substituted
- atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 164939 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af N-alkylerede dipeptider eller estere deraf med formlen I
3 * * * 5 ITOOOCH-N - C -CH-NH-CH-(CH-) -R (I) ' 4 · ς " · i · 2 ^ n
R* R 0 R COOR
hvori n betyder 1 eller 2, R betyder 10 hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, * alkenyl med 2-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-9 carbonatomer, aryl med 6-12 carbonatomer, 15 der kan være mono-, di- eller trisubstitueret med C1-4-alkyl, C^^-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, aminomethyl, C^_4-alkylamino, di-C^-alkyl-amino, C^_4~acylamino, fortrinsvis C^-4-alkanoyl-amino, methylendioxy, carboxy, cyano og/eller sulf-amoyl, alkoxy med 1-4 carbonatomer, aryloxy med 6-12 carbonatomer, der kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, mono- eller bicyclisk heteroaryloxy med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer og/eller 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, der kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, amino-C^_4-alkyl, C^_4-alkanoylamino-C^_4-alkyl, 30 C7_13-ar°ylamino-C1_4-alkyl, C^_4-alkoxy-carbonylamino-C1_4-alkyl, C6-12"aryl~Cl-4“alkoxycarbonylamino“Cl-4''alky1,
Cg_12“ary^“Cl-4“alkylamino“cl-4"alkY1' C^_>4-alkylamino-C^_4-alkyl, 35 di-C1_t4-alkylamino-C1_4-alkyl, guanidino-C^_4~alkyl,
O
DK 164939 B
2 imidazolyl, indolyl, C^_^-alkylthio, C^_^-alkylthio-C1_4-alky 1,
Cg_^2~arylthio-C^_^-alkyl, 5 der i aryldelen kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, C6_12-aryl-C1_4-alkylthio, der i aryldelen kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, 10 carboxy-C^_4-alkyl, carboxy, carbamoyl, carbamoyl-C^_4-alkyl, C^_4-alkoxy-carbonyl-C1_4-alkyl,
Cg.^-aryloxy-C^-alkyl' 15 der i aryldelen kan være substitueret som beskrevet o- venfor ved aryl, eller C6-12_aryl“Cl-4“alkoxy, der i aryldelen kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, 20 R1 betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, alkynyl med 2-6 carbonatomer, 25 cycloalkyl med 3-9 carbonatomer, cycloalkenyl med 5-9 carbonatomer, C2_g-cycloalkyl-C^_4-alkyl, C5_g-cycloalkenyl-C1<_4-alkyl, eventuelt delvis hydrogeneret aryl med 6-12 carbonatomer, 30 der kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved R, C6-12“aryl“Cl-4”alkyl eller C7_13-ar°yl-C1-2"alky1F der begge kan være substitueret som aryl ovenfor, mono- eller bicyclisk, eventuelt delvis hydrogeneret heteroaryl med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 35 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer og/eller 1-4 ringatomer er nitrogenatomer,
DK 164939 B
3 der kan være substitueret som aryl ovenfor, eller den eventuelt beskyttede sidekæde af en naturligt forekommende α-aminosyre R^-CH(NH0)-COOH, 2 3 Δ R og R er ens eller forskellige og betyder 5 hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, di-C1_4-alkylamino-C^_4-alkyl, C^_ jj-alkanoy loxy-C^-4~alky 1, 10 C1_6-alkoxy-carbonyloxy-C1_4-alkyl, c^_^3-aroyioxy-c^_4-aikyi ·
Cg_12-aryloxycarbonyloxy-C1_4-alkyl, aryl med 6-12 carbonatomer, C6-12“arYl~Cl-4"alkyl' 15 C3_g-cycloalkyl eller C3_g-cycloalkyl-C^-4-alkyl, og R4 og R5 sammen med atomerne, der bærer dem, betyder et usubstitueret system fra rækken: pyrrolidin (A); piperidin (B); tetrahydroisoguinolin (C); 20 decahydroisoquinolin (D); octahydroindol (E); octahydro- cyclopenta[b]pyrrol (F); 2~azabicyclo[2.2.2)octan (G); 2- -azabicyclo 12.2.1 jheptan (H) ; 2-azaspiro[4.5]decan (jC) ; 2-azaspiro[4.4]nonan (J)? spiro[(bicyclo[2.2.1]heptan)~ -2,3-pyrrolidin] (K); spiro[(bicyclo[2.2.2]octan)-2,3- 6 9 25 -pyrrolidin] (L); 2-azatricyclo[4.3.0.1 ' ]decan (M); decahydrocyclohepta[b]pyrrol (N); octahydroisoindol (0); octahydrocyclopenta[c]pyrrol (P); 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-indol (£>) ; tetrahydrothiazol (R) og 2-azabicyclo[3.1.0]hexan (£); 30 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at forbindelser med formlen II, der om nødvendigt er beskyttet på andre funktionelle grupper, HO-C-CH-NH-CH-(CKL·) -R (II) π 11 i λ λ n
0 R C00R
hvori n, R, R* og R2 har den ovenfor angivne betydning, i 35
DK 164939 B
4
et neutralt eller svagt alkalisk medium ved temperaturer <506 C i nærværelse af phosphinsyreanhydrider med formlen III
R6 R8 5 0=Ρ-0-Ρ=0 (III) '7 '9
R' R
hvori R8, R7, R8 og R9 er ens eller forskellige og betyder lavere alkyl og/eller aryl-lavere-alkyl, omsættes med for-10 bindeiser med formlen IV
R3OOC-CH-NH (IV) '4 '5
R R
hvori R3, R4 og R5 har den ovenfor angivne betydning, grup-15 per, der eventuelt er indført til beskyttelse af andre funktionelle grupper, fraspaltes, hvorefter frie carboxygrupper eventuelt forestres på i og for sig kendt måde.
De cycliske aminosyreestere, der kommer i betragtning, udviser følgende strukturformler: ” Q- Qw 03“’ Qøø’
A R H
” - C . D
Qi^OOR3 A)-
H ' H * CQ0RJ
I F G
OOR3 ^^-CCOR3 9>oor?^>ccor3
' ' , I
- - J K
35
DK 164939B
5
O
t^-cooB3 (2^)-coor3 C3/^)-coor3 <:Oto)r3 51 I t 1
L M NS
10 V^00®3 (I>coor3 ^-^)-cooe3 ΓΥαχ®3
N N H , \N
- - Q ' R
Til fremstilling af carboxylsyreamid- og peptid-15 bindinger kendes et stort antal fremgangsmåder, se f.eks. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind XV, del XI, side 1-364, og endvidere Angew. Chemie 9j2, 129 (1980). Alle disse fremgangsmåder sigter med forskelligt held mod at sikre de for syntesen af peptider nødvendige 20 kriterier med hensyn til racemiseringsfrihed, enkel og skånsom gennemførlighed ved høje udbytter og med lettilgængelige, mest muligt ufarlige udgangsmaterialer.
Fra EP-A 56618 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af carboxylsyreamidgruppeholdige forbindelser ved 25 omsætning af carboxylsyregruppeholdige forbindelser med forbindelser, der indeholder en fri Nt^-gruppe, i nærværelse af dialkylphosphinsyreanhydrider.
Udbytterne ved de indtil nu kendte metoder til fremstilling af forbindelser med formlen I ud fra forbin-30 delser med formlerne II og IV (f.eks. HOBt-DCCI-metoden med dimethylformamid eller acetonitril som opløsningsmiddel) ligger ved 50-75%. Når der er tale om DCCI, bereder den restfri fjernelse af det dannede dicyclohexylurinstof vanskeligheder, og desuden er alvorlige allergier mod car-35 bodiimider kendt. Andre reagenser, f.eks. andre anhydrider af phosphorsyrer, er principielt egnede til at erstatte
O
DK 164939 B
6 HOBt-metoden, men det gælder om at undgå for reaktive reagenser for at forhindre sidereaktioner (f.eks. med den u-beskyttede sekundære aminogruppe i forbindelsen med formlen II) .
5 Den her omhandlede fremgangsmåde udgør en ny me tode til at optimere de nævnte betingelser til en økonomisk syntese af forbindelser med formlen I. Ved hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan forbindelser med formlen II omsættes med forbindelser med formlen IV under mil-10 de betingelser til dannelse af forbindelser med formlen I i godt udbytte. Det er derved overraskende, at der ikke sker sidereaktioner ved den ubeskyttede sekundære aminogruppe i forbindelserne med formlen II eller slutproduktet.
15 Grupperne, der eventuelt er indført til beskyttel se af funktionelle grupper, fraspaltes på gængs måde.
Foretrukne er sådanne phosphinsyreanhydrider med 6 9 formlen III, hvori R til R betyder C^^.-alkyl og/eller C7_1Q-aralkyl (f.eks. benzyl). Foretrukne er endvidere 20 anhydrider, hvori begge phosphoratomer er substitueret ens.
Særlig egnede ved opfindelsen er.anhydrider med 6 9 formlen III, hvori R til R hver især betyder lavere alkyl, fortrinsvis alkyl med 1-4 carbonatomer.
25 De ifølge opfindelsen anvendte phosphinsyreanhydri der er farveløse væsker. De er stabile ved stuetemperatur og kan destilleres usønderdelt under formindsket tryk.
I de fleste opløsningsmidler, især i lipidopløsningsmid-ler, såsom chloroform eller methylenchlorid, men også i 3Q polære opløsningsmidler, såsom DMF, DMA og vand er de opløselige (C^-Cg)-alkylforbindelser. I vand sker der en langsom sønderdeling.
Som anhydrider af dialkylphosphinsyrer kan der f.eks. nævnes methylpropylphosphinsyreanhydrid, methyl-35 butylphosphinsyreanhydrid, diethylphosphinsyreanhydrid, di-n-propylphosphinsyreanhydrid, di-n-butylphosphinsyre-anhydrid, især methylethylphosphinsyreanhydrid.
DK 164939B
7
Fremstillingen af dialkylphosphinsyreanhydriderne kan ske på i og for sig kendt måde, f.eks. ved'omsætning af dialkylphosphinsyrechlorider med dialkylphosphinsyre-alkylestere ved 150-160°C (Houben-Weyl, Methoden der 5 organischen Chemie, G. Thieme Veri., Stuttgart 1963, bind XII, side 266 ff). Særlig foretrukne er fremgangsmåder, hvorved dialkylphosphinsyre eller salte eller estere deraf omsættes med phosgen (DE patentskrift nr. 2.129.583, DE offentliggørelsesskrift nr. 2.225.545).
10 Frie amino-, alkylamino-, hydroxy-, carboxy-, mercap- to- og/eller guanidinofunktioner, som eventuelt er til stede i grupperne R til R5, blokeres under omsætningen på i og for sig kendt måde, jf. f.eks. Kontakte Merck 3/79, side 14 ff og 1/80, side 23 ff.
15 Særlig foretrukket er en udførelsesform, hvorved der fremstilles forbindelser med formlen I, hvori n betyder 1 eller 2, R betyder C1_6~alkyl, C2_g-alkenyl, C3_9-cycloalkyl, amino--C-j^-alkyl, C2<_g-acylamino-C^_4-alkyl, C-^^-aroylamino-20 -C^_4-alkyl, C^^-alkoxycarbonylamino-C^^-alkyl, C6-12~ -aryl-C^_4-alkoxycarbonylamino-C^_4-alkyl, Cg_^2-aryl, der kan være mono-, di- eller trisubstitueret med -alkyl, C^_4-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, C^_4-alkylamino, di-C-^_4-alkylamino og/eller methylendi-25 oxy, eller betyder 3-indolyl, især methyl, ethyl, cyclohexyl, tert.butoxycarbonylamino-C^_4-alkyl, benzoyloxy-carbonylamino-C^4-alkyl eller phenyl, der kan være monoeller disubstitueret med phenyl, C-^-alkyl, C^_2-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, amino, C^_4-alkylamino, di-30 -C^_4-alkylamino, nitro og/eller methylendioxy, eller kan være trisubstitueret, når der er tale om methoxy, R1 betyder hydrogen eller C^g-alkyl, der eventuelt kan være substitueret med amino, C^_g-acylamino eller benzoyl-amino, eller betyder C2_g-alkenyl, C3_9-cycloalkyl, C5_9~ 35 -cycloalkenyl, C3_7-cycloalkyl-C^_4-alkyl, Cg_12~aryl eller delvis hydrogeneret aryl, der hver især kan være sub-
DK 164939 B
8 o stitueret med C^_4-alkyl, C-^-alkoxy ©Her halogen, eller betyder Cg^^-aryl-C^^-alkyl eller C^^-aroyl-C^^-alk-yl, der begge kan være substitueret ved arylgruppen som defineret ovenfor, en mono- eller bicyclisk heterocyclisk 5 gruppe med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer og/eller 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, eller en sidekæde af en naturligt forekommende, eventuelt beskyttet α-aminosyre, dog især hydrogen, C1_2-alkyl, C2_3-alkenyl, den eventuelt beskyttede 10 sidekæde af lysin, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-ethoxybenzyl, phenethyl, 4-aminobutyl eller benzoylmethyl, 2 3 R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogen, C1_g-alkyl, C2_g-alkenyl eller Cg_^2-aryl-C^_4-alkyl, dog især hydrogen, C, .-alkyl eller benzyl, og 4 5 ^ 4 15 R og R har den ovenfor angivne betydning, idet andre funktionelle grupper som ovenfor beskrevet blokeres under omsætningen.
Særlig foretrukket er f.eks. en fremgangsmåde, der fører til forbindelser med formlen I, hvori 20 n betyder 2, R betyder phenyl, R^ betyder methyl, 2 3 R og R er ens eller forskellige C1_g-alkylgrupper eller C^_^Q-aralkylgrupper (såsom benzyl eller nitrobenzyl), og R og R^ sammen betyder en gruppe med formlen 25 , „ J-5 -(CH2>m hvori m betyder 0 eller 1, og X betyder en binding, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- eller -CH=CH-CH2-, idet en med 30 x dannet seksleddet ring også kan være en benzenring.
Ved aryl forstås der her som i det følgende fortrinsvis eventuelt substitueret phenyl, biphenylyl eller naphthyl. Det tilsvarende gælder for grupper afledt af aryl, såsom aryloxy og arylthio. Aliphatiske grupper kan 35 være ligekædede eller forgrenede.
o
DK 164939B
9
Ved en mono- eller bicyclisk heterocyclisk gruppe med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer, og/eller hvoraf 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, forstås f.eks. thienyl, benzo[b]thie-5 nyl, furyl, pyranyl, benzofuryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indazolyl, isoindolyl, indolyl, purinyl, quinolizinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolyl, cinnolinyl, pteridinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl el-10 ler isothiazolyl. Disse grupper kan også være delvist eller fuldstændig hydrogenerede.
Naturligt forekommende α-aminosyrer er f.eks. beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind XV/1 og XV/2.
15 Hvis R^· betyder en sidekæde af en naturligt fore kommende α-aminosyre, f.eks. beskyttet Ser, Thr, Asp, Asn,
Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His eller Hyp, foretrækkes der som beskyttelsesgrupper de inden for peptidkemien gængse grupper, jf. Houben-Weyl, bind 20 XV/1 og XV/2. Hvis betyder en beskyttet lysin-sidekæde, foretrækkes de kendte amino-beskyttelsesgrupper, dog i-sær Z, Boc eller C^_g-alkanoyl. På tale som O-beskyttelsesgrupper for tyrosin kommer fortrinsvis C^g-alkyl, i-sær methyl eller ethyl.
25 Ved den her omhandlede fremgangsmåde kan der, alt efter hvilke chirale udgangsforbindelser der anvendes, fås forbindelser med formlen I, hvori chiralitetscentrene foreligger i S- og/eller R-konfiguration eller racemisk.
Særlig fordelagtigt kan følgende forbindelser on fremstilles ved den her omhandlede fremgangsmåde: N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-S-prolin--benzylester N-(l-R-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-S-prolin-35 -benzylester N-(l-R,S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-S-prolin--benzylester o
DK 164939 B
10 N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-S-prolin--benzylester N-(l-R-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-S-prolin--benzylester 5 N-(l-R,S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-analyl-S-prolin--benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-S-prolin-tert.butylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-tyrosyl-S-prolin-10 -benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-methyl-S-tyrosyl-S--prolin-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl-S--prolin-benzylester 15 N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-S-pipecolsyre- -benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-S-pipecol-syre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-S-1,2,3,4-te-20 trahydroisoguinolin-3-carboxylsyre-tert.butylester N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-S-1,2,3,4--tetrahydroisoguinolin-3-carboxylsyre-tert.butylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Ng-benzylcarbonyl-S--lysyl-S-1,2,3,4-tetrahydroisoguinolin-3-carboxylsyre-25 -tert.butylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl-S--1,2,3,4-tetrahydroisoguinolin-3-carboxylsyre-tert.butylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-3S-decahydro-30 isoguinolin-3-carboxylsyre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,-7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester 35 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Ng-benzyloxycarbonyl- -S-lysyl-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-tert.-butylester
DK 164939B
11 o N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-Ng-benzyloxycar-bonyl-S-lysyl-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol^^carboxylsyre--tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-methyl-S-tyrosyl-5 - (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl-(2S,-3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-4,4-dimethylphenyl)-O-alanyl-(2S,3aS,7aS)--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester 10 N-[l-S-carbethoxy-3-(4-fluorphenyl)-propyl]-S-alanyl- -(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-[l-S-carbethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]-S-alanyl- - (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-[l-S-carbethoxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propyl]-S- 15 -alanyl-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-cyclopentylpropyl)-S-alanyl- - (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,-7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester 20 N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl- -(2S,3aR,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-(2S,3aR,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-tert.-butylester 25 N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-Ng-benzyloxy- carbonyl-S-lysyl-(2S,3aR,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre--benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl- - (2S,3aR,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester 30 N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR, 7aR) - -octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-(2S,3aR,7aR)-octahydroindol-2-carboxylsyre-tert.-butylester 35 N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl- (2S,3aR,- 7aR)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester
O
DK 164939 B
12 N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -O-ethyl-S-tyrosyl- - (2S, 3aR, 7aR) -octahydroindol-2-carboxylsyrerbenzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aR)--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester 5 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl-(2S,- 3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-4,4-dimethylphenyl)-O-alanyl-(2S,3aSf7aS)--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-[l-S-carbethoxy-3-(4-fluorphenyl)-propyl]-S-alanyl-10 -(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-[l-S-carbethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]-S-alanyl--(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-[l-S-carbethoxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propyl]-S--alanyl-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxyIsyre-benzylester 15 N-(l-S-carbethoxy-3-cyclopentylpropyl)-S-alanyl- -(2S,3aS/7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysyl- (2S, 3aR, 6aS) -octahydrocyclopenta [b]pyrrol-2--carbo^lsyre-tert. buty lester 20 N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexylpropyl) -Ng-benzyloxy- carbonyl-S-lysyl- (2S, 3aR, 6aS) -octahydrocyclopenta [b] -pyrrol-2-carboxylsyre-tert. buty lester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl--(2Sr 3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carboxyl-25 syre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-cyclopentyl-propyl)-S-alanyl-2- - (2S, 3aR, 6aS) -octahydrocyclopenta [b]pyrrol-2-carboxyl-syre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-S-2-azabi-30 cyclo [2.2.2]-octan-3-carboxylsyre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl--S-2-azabicyclo[2.2.2]-octan-3-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl-S-2-aza-bicyclo [2.2.2] -octan-3-carboxylsyre-benzy lester 35 N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-Ng-benzyloxy- carbonyl-S-2-azabicyclo [2.2.2]-octan-3-carboxylsyre--tert.butylester
DK 164939 B
13
O
N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-S-2-azabicyclo [2.2.2] -octan-3-carboxylsyre--tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclopentylpropyl) -S-alanyl-S-2-5 -azabicyclo [2.2.2]-octan-3-carboxylsyre-benzylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-3S-exo-2--azabicyclo [2.2.1]-heptan-3-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexylpropyl) -S-alanyl-3S-exo--2-azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-carboxylsyre-benzylester 10 N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Ng-benzyloxy- carbonyl-S-lysyl-3S-exo-2-azabicyclo [2.2.1]-heptan--3-carboxylsyre-tert.butylester N- (1-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-3S-endo-2--azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-carboxylsyre-benzylester 15 N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexylpropyl) -S-alanyl-3S-endo- -2-azabicyclo [2.2.1] -heptan-3-carboxylsyre-benzyloxyester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-3S-endo-2-azabicyclo [2.2.1] -heptan-3-carboxyl-syre-tert.butylester 20 N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -O-ethyl-S-tyrosyl- -3S-endo-2-azabicyclo [2.2.1] -heptan-3-carboxylsyre--benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-2-azaspiro- [4.5] decan-3-S-carboxylsyre-benzylester 25 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl-2- -azaspiro [4,5] decan- 3-S-carboxyIsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-2-azaspiro [4,5] decan-3-S-carboxylsyre-tert. -butylester 4Λ N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexylpropyl)-s-alanyl-2-azaspiro- [4.5] decan-3-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexylpropyl) -Ng-benzyloxy-carbonyl-S-lysyl-2~azaspiro[4,5] decan-3-S-carboxylsyre--tert.butylester os N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2-azaspiro-[4,4]nonan-3-S-carboxylsyre-benzylester 14
DK 164939 B
o N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -O-ethyl-S-tyrosyl-2- -azaspiro [4,4]nonan-3-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Ng-tert.butoxy- carbonyl-S-lysyl-2-azaspiro [4,4] nonan-3-S-carboxylsyre- -benzylester 5 N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl-2-aza-spiro[4,4]nonan-3-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclopentyl-propyl) -S-alanyl-2--azaspiro [4,4] nonan-3-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclopentyl-propyl)-Ng-tert.-butoxycarbonyl-S-lysyl-2-azaspiro [4,4] nonan-3-S--carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-spiro-[bicy clo [2.2.1] heptan-2,3 1 -pyrrolidin] -5' -S-carboxyl-syre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -O-ethyl-S-tyrosyl-spiro[bicyclo[2.2.1]heptan-2,3'-pyrrolidin]-5' -S--carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Ng-benzyloxycarbonyl-2Q -S-lysyl-spiro [bicyclo [2.2.1] heptan-2,3' -pyrrolidin] - -51-S-carboxylsyre-tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl-spiro-[bicyclo [2.2.1] heptan-2,31 -pyrrolidin] -5' -S-carboxyl-syre-benzylester 2g N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -Ng-tert.butoxy- carbonyl-S-lysyl-spiro[bicyclo[2.2.1]heptan-2,3'--pyrrolidin]-5'-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-spiro-[bicyclo [2.2.2] octan-2,31 -pyrrolidin] -5' -S-carboxyl-3Q syre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -O-ethyl-S-tyrosyl-spiro-[bicyclo [2.2.2] octan-2,31 -pyrrolidin] -5' -S-carboxyl-syre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Ng-tert. butoxy-35 carbonyl-S-lysy1-spiro[bicyclo[2.2.2]octan-2,3' - -pyrrolidin]-5'-S-carboxylsyre-benzylester
O
DK 164939B
15 N- (l-S-carbethoxy~3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl-spiro-[bicyclo [2.2.2] octan-2,31 -pyrrolidin] -51 -S-carboxyl-syre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl~azatricyclo-5 [4,3,0,l6'9]decan-3-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -O-ethyl-S-tyrosyl-2--azatricyclo[4,3,0,decan-3-S-carboxylsyre--benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -N„-benzyloxycarbonyl-S- 6 9 10 -lysy1-2-azatricyclo[4,3,0,1 ' ]decan-3-S-carboxylsyre- -tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl-2-azatri-6 9 cyclo [4,3,0,1 ' ]decan-3-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Np-benzyloxycarbonyl- 6 9 15 -S-lysyl-2-azatricyclo[4,3,0,1 ' ]decan-3-S-carboxyl- syre-tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-decahydro-cyclohepta [b] pyrrol-2-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -O-ethyl-S-tyrosyl-20 -decahydrocyclohepta [b]pyrrol-2-S-carboxylsyre-benzyl- ester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-decahydrocyclohepta [b] pyrrol-2-S-carboxylsyre--tert.butylester 25 N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl-deca- hydrocyclohepta [b] pyrrol-2-S-carboxylsyre-benzy lester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -Ng-tert .butoxy-carbonyl-S-lysyl-decahydrocyclohepta [b]pyrrol-2-S--carboxylsyre-benzy lester 30 N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-trans-octa- hydroisoindol-l-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-cis-octahydro-isoindol-l-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl-trans-octa-35 hydroisolndol-1-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl-cis--octahydroisoindol-l-S-carboxylsyre-benzylester
DK 164939 B
16 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis-octahydro-cyclopenta[c]pyrrol-l-S-carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-cis--octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-S-carboxylsyre-benzyl-5 ester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-Ng-tert.butoxy-carbonyl-S-lysyl-cis-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-l-S--carboxylsyre-benzylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2,3,3a-10 4,5,7a-hexahydroindo1-c is-endo-2-S-carboxy1syre-tert.buty1- ester N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl--2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-S-carboxylsyre-tert.butyl-ester 15 N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-2,3,3a-4,5,7a-hexahydroindol-2-S-carboxylsyre-tert.butylester N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-thiazo-lidin-5-S-carboxylsyre-tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-thiazo- 20 lidin-5-S-carboxyIsyre-tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Ng-benzyloxycarbonyl- -lysyl-thiazolidin-5-S-carboxylsyre-tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-Ng-benzyloxy- carbonyl-S-2-azabicyclo[3.1.0]-hexan-3-carboxylsyre-25 -tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Ng-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-S-2-azabicyclo[3.1.0]-hexan-3-carboxylsyre--tert.butylester N- (l-S-carbethoxy-3-cyclopentylpropyl)-S-alanyl-S-2-30 -azabicyclo[3.1.0]-hexan-3-carboxylsyre-benzylester
Den her omhandlede omsætning gennemføres i neutralt eller svagt alkalisk medium. Det er enklest at indstille pH-værdien af mediet ved tilsætning af aliphatiske eller 35 cycloaliphatiske tertiære baser, såsom N-methylmorpholin, N-ethylmorpholin eller trialkylaminer med indtil 6 carbon-
DK 164939B
17 atomer pr. alkylgruppe. Ved den foretrukne gennemførelse i tofaset vandige systemer kan der i stedet for -den organiske base også anvendes alkaliske salte, der virker som puffersystemer, f.eks. salte af carbonsyre eller phosphorsyre.
5 Som opløsningsmidler kan der anvendes alle inden for peptidsyntesen gængse indifferente opløsningsmidler, f.eks. methylenchlorid, ethylacetat, chloroform, dimethyl-formamid, dimethylacetamid, dioxan eller tetrahydrofuran.
Syntesen kan også gennemføres i blandet vandige 10 opløsningsmiddelsystemer. Herved forstås blandinger af vand og et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, såsom dioxan/vand, tetrahydrofuran/vand eller dimethyl-formamid/vand. Overraskende er tofasede systemer, såsom methylenchlorid/vand, ethylacetat/vand eller 3-methyltetra-15 hydropyran/vand, med natriumcarbonat eller kaliumcarbonat som base særlig egnede (god omrøring er nødvendig).
Reaktionen forløber i reglen tilstrækkelig hurtigt ved stuetemperatur. En let opvarmning skader ikke. Temperaturer over 50°C anvendes på grund af racemiseringsrisikoen 20 ikke.
De her omhandlede phosphinsyreanhydrider anvendes fortrinsvis i overskud (ca. 1,2-2,5 mol phosphinsyrean-hydrid pr. mol binding, der skal dannes). De kan sættes dråbevis til reaktionsblandingen i ufortyndet tilstand 25 eller opløst i det organiske opløsningsmiddel.
Ethylmethylphosphinsyreanhydrid er egnet i særlig grad, da det både er opløseligt i vand og i organiske opløsningsmidler, og da de blandede anhydrider, der dannes med dette ud fra carboxylsyrer, udviser den ønskede mode-30 rate aktivitet. Denne forbindelse kan særlig fordelagtigt anvendes ved en batchproces, da der overhovedet ikke observeres reaktion af anhydridet med aminogrupper. Det blandede anhydrid, der er dannet in situ i nærværelse af baser ud fra II, reagerer udelukkende og i næsten kvantitativt udbytte 35 med aminosyreesterne med formlen IV.
DK 164939B
18
O
Den moderate aktivitet af det blandede anhydrid er endvidere også fordelagtig, når der arbejdes i teknisk målestok, da der kun forekommer en ringe positiv varme-toning og ikke optræder køleproblemer.
5 En særlig fordelagtig fremgangsmådevariant kommer af, at reaktionen kan gennemføres tofaset i vand og et opløsningsmiddel, der ikke eller kun i begrænset omfang er blandbart med vand, f.eks. methylenchlorid eller ethyl-acetat, og hvori reaktionsproduktet I er opløseligt, men 10 udgangsforbindelser samt andre tilsatte reagenser (salte af organiske tertiære baser, natriumcarbonat, phosphin-sure salte og lignende) har en ringe opløselighed.
Reaktionen forløber racemiseringsfrit (<2%) og forstyrres ikke af et vandindhold i opløsningsmidler og rea-15 genser, og den kan endda gennemføres særlig fordelagtigt i vand eller tofasede systemer under anvendelse af organiske baser (NEM, EtgN o.a.) eller fortrinsvis uorganiske baser (f.eks. natriumcarbonat).
Ved anvendelse af et organisk eller blandet-or-20 ganisk medium kan den organiske fase efter afsluttet reaktion i vidt omfang befries for udgangsforbindelser samt forureninger ved udrystning med vandig KHSO^/I^SC^-opløs-ning (pH-værdi 2) og derefter med natriumcarbonat/hydrogen-carbonatopløsning. De dannede produkter bliver tilbage som 25 olier efter inddampning af den organiske fase og omdannes f.eks. ved hydrogenering (f.eks. når R^ = benzyl, nitro- 3 t benzyl) eller syrebehandling (f.eks. når R = Bu ) til biologisk aktive stoffer.
Forbindelserne med formlen I er inhibitorer for 30 det angiotensin-omdannende enzym (ACE) eller mellemprodukter til fremstilling af sådanne inhibitorer og kan anvendes til bekæmpelse af forhøjet blodtryk med forskellig genese. Sådanne forbindelser er f.eks. kendt fra US patentskrift nr. 4.344.949, 4.374.847 og 4.350.704, EP-A nr. 50.800, 35 31.741, 51.020, 49.658, 49.605, 29.488, 46.953 og 52.870.
DK 164939 B
19
De er endvidere omhandlet i DE patentansøgning nr.
P 32 26 768.1, 31 51 690.4, 32 10 496.0, 32 11' 397.8, 32 11 676.4, 32 27 055.0, 32 42 151.6, 32 46 503.3 og 32 46 757.5.
5 De efterfølgende eksempler skal forklare den her omhandlede fremgangsmåde.
Eksempel 1
Homogen fremgangsmåde 10 85 g S,S,S -azabicyclo[3.3.0]octan-3-carboxylsyre- benzylester-hydrochlorid og 88 g (S,N(l-carboethoxy-3--phenylpropyl)-alanin opslæmmes i 500 ml methylenchlorid.
Der tilsættes i løbet af 1 time under omrøring 120 ml ethylmethylphosphinsyreanhydrid (i form af en 50%'s op-15 løsning i methylenchlorid) og 200 ml triethylamin. Efter 2 timer kontrolleres omsætningen ved hjælp af tyndtlags-chromatografi (silicagel-system: CHCl^/MeOH/AcOH 50+10+3).
Hvis aminosyrebenzylesteren stadig kan påvises, tilsættes der yderligere 20 ml anhydrid og 50 ml Et^N. Der henstil-20 les nogle timer ved stuetemperatur (eventuelt natten over), inddampes i vakuum, og reaktionsblandingen fortyndes med 500 ml methylenchlorid til et samlet volumen på ca. 1 liter og ekstraheres med 500 ml kaliumhydrogensulfat/-kaliumsulfat-opløsning (50 g KHSO^ i 1 liter vand) og med 25 2 x 500 ml af en vandig 5%'s natriumhydrogencarbonatop- løsning. Den organiske fase tørres over noget fast natriumsulfat og filtreres gennem et 2-3 cm tykt lag af sili-cagel. Der eftervaskes med 250 ml methylenchlorid eller ethylacetat, og det næsten farveløse eluat inddampes. Ud-30 bytte: 85-95% af det teoretiske. Til undersøgelse af udbyttet og renheden af produktet kan der debenzyleres katalytisk ifølge en beskrevet fremgangsmåde (methanol/Bd/-C). Reaktionsproduktet ((S)-N(l-carboethoxy-3-phenyl-pro-pyl)-alanyl-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carboxylsyre) kry-35 stalliserer fra ether i 80-90%'s udbytte (beregnet på (S)--azabicyclo[3.3.0]octan-3-carboxylsyrebenzylester-hydro-chlorid). Smp.: 109°C; [al= +15,8° (c = 1, methanol).
o
DK 164939 B
20
Eksempel 2.
Tofaset fremgangsmåde 28,2 g (S,S,S)-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carboxyl-syrebenzylester-hydrochlorid og 29,5 g (S)-N-(carboethoxy-5 -3-phenyl-l-propyl)-alanin opslæmmes i en blanding af 150 ml vand og 100 ml methylenchlorid. Der tilsættes langsomt under kraftig omrøring samtidig en opløsning af 70 g kaliumcarbonat (eller en ækvivalent mængde natriumcarbonat) i 150 ml vand og ca. 150 ml af en 25%'s opløsning af meth-10 ylethylphosphinsyreanhydrid i methylenchlorid eller en tilsvarende.mængde ΜΕΡΑ i en anden koncentration. pH-Værdien skal ligge mellem 9 og 10, og tilsætningen er afsluttet på ca. 2 timer. At omsætningen er fuldstændig, undersøges tyndtlagschromatografisk efter yderligere 2 timer 15 ved fraværelsen af aminosyrebenzylester i den organiske fase. Der fortyndes med yderligere 250 ml methylenchlorid, og den vandige fase fraskilles.
Den organiske fase ekstraheres med 100 ml af en vandig opløsning af 50 g KHSO^ og 100 g I^SC^/liter og 2o derefter med 250 ml af en vandig 5%'s NaHC03/Na2C03”Opløs-ning. Den organiske fase tørres over 10 g fast natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den tilbageblevne farveløse olie kan videreforarbejdes som angivet i eksempel 1. Udbytte af krystallinsk slutprodukt: 80-90%. Det på denne 25 måde fremstillede slutprodukt stemmer med hensyn til fysiske data overens med det i eksempel 1 fremstillede produkt og udmærker sig ved en særlig renhed (tyndt lags chroma-tografi: silicagel-færdigplader fra Merck AG SiO2-60* system CHCl3/MeOH/HOAc 50:10:5 (V:V)).
30 Basetilsætningen kan også ske ved en konstant pH- -værdi ved hjælp af en autotitrator.
Eksempel 3.
Tofaset fremgangsmåde 35 29,0 g (S,S,S)-octahydroindol-2-carboxylsyrebenzyl- ester-hydrochlorid og 29,5 g (S)-N-3-phenyl-l-carbethoxy--propyl-alanin opslæmmes i en blanding af 200 ml vand og
DK 164939 B
21 100 ml methylenchlorid. Der tilsættes langsomt under kraftig omrøring samtidig en opløsning af 70 g kal'iumcarbonat (eller en ækvivalent mængde natriumcarbonat) i 150 ml vand og 150 ml af en 25%'s opløsning af methylethylphosphin-5 syreanhydrid i methylenchlorid. pH-Værdien skal ligge mellem 9 og 10. Ved anvendelse af 3-methyltetrahydropyran som organisk opløsningsmiddel kan der arbejdes ved en pH--værdi på 7-9. Tilsætningen er afsluttet på ca. 2 timer.
At omsætningen er fuldstændig, undersøges tyndtlagschroma-10 tografisk efter yderligere 2 timer ved fraværelsen af ami-nosyrebenzylester i den organiske fase. Der fortyndes med yderligere 250 ml methylenchlorid, og den vandige fase fraskilles.
Den organiske fase ekstraheres med 100 ml af en 15 vandig opløsning af 50 g KHSO^ og 100 g l^SO^/liter og derefter med 250 ml af en vandig 5%'s NaHC02/Na2C02*-opløs-ning. Den organiske fase tørres over 10 g fast natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den tilbageblevne farveløse olie kan videreforarbejdes analogt med eksempel 1.
20 Det således fremstillede produkt omdannes med HC1 til det krystallinske (S,S,S,S,S)-N-[(l-carbethoxy-3-phe-nyl-propyl) -alanyl] -octahydroindol-2-carboxylsyre-hydro-chlorid, hvis fysiske data stemmer overens med de fra litteraturen kendte data.
25
Eksempel 4 N-(l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl) -S-alanvlspirobicvclo-Γ2.2.21 octan-2.3 1 -pvrrolidinl -51 -S-carboxvlsvrebenzvlester ^-H-NMR-spektrum (CDC13) δ = 7,3 (s, 5H) ; 7,15 (s, 30 5H) ? 5,15 (ία, 2H) ? 4,55 (m, IH); 4,2 (q, 2H) ? 3,7-3,1 (m, 3H); 2,9-2,4 (m, 2H); 2,3-1,0 (m, 18H); 1,2 (d+t, 6H) ppm.
DK 164939 B
22
Eksempel 5 N- (l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvH -S~alanvl-2-azatricvclo-Γ4.3.0.16'91 decan-3-S-carboxvlsvrebenzvlester ^-H-NMR-spektrum (CDC13) δ = 7,2 (s, 5H) ; 7fl (s, 5 5H); 5,2 (S, 2H)? 4,9-4,2 (m, 2H); 4,2 (q, 2H)? 3,9-2,4 (m, 5H); 2,4-1,4 (m, 14H); 1,3 (d+t, 6H) ppm
Eksempel 6 N- (l-S-Carboethoxy-3-phenvlpropvll -O-ethvl-S-tvrosyl-2-aza-10 tricvclo Γ 4.3.0.16191 decan-3-S-carboxvlsvrebenzvlester 1H-NMR-spektrum (CDC13) δ = 7,2 (s, 5H); 7,0-6,6 (m, 4H); 5,2 (s, 2H) } 4,9-3,0 (m, 12H)? 4,2 (q, 2H); 3,0-0,9 (m, 15H) ; 1,2 (t, 2H) ppm.
15 Eksempel 7 N- f l-S-Carboethoxv-3-Phenvlpropvl) -S-alanvl-trans-octahvdro-isoindol-l-S-carboxvlsvrebenzvlester ^H-NMR-spektrum (CDC13) S = 7,35 (s, 5H); 7,2 (s, 5H); 5,1 (s, 2H); 4,5 (d, IH); 4,2 (q, 2H); 3,4-2,3 (m, 20 6H); 2,5-1,4 (m, 12H); 1,3 (t, 3H); 1,1 (d, 3H) ppm.
Eksempel 8 N- (l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl) -S-alanvl-2.3.3a.4.5.7a--hexahvdroindol-2-S-carboxvlsvre-tert. butvlester 25 1H-NMR-spektrum (CDC13) S = 7,2 (s, 5H) ? 6,0-5,4 (m, 2H)? 4,6-3,9 (m, 4H); 3,8-0,8 (ra, 20H)? 1,4 (s, 9H) ppm.
Eksempel 9 N- (1 -S-Carboethoxv- 3 -phenvlpropvl) -S-alanvl- (2S. 3aS. 7aR) -30 -octahvdroindol-2-carboxvlsvrebenzvlester ^-NMR-spektrum (CDC13) S = 7,4 (s, 5H) ; 7,2 (s, 2H); 5,15 (S, 2H) ? 4,9-4,2 (m, IH); 4,2 (q, 2H); 3,9-2,4 (m, 6H); 2,4-1,4 (m, 12H); 1,25 (d+t, 6H) ppm.
35
DK 164939 B
23
Eksempel 10 N- (l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl) -S-alanvl (2S~. 3aS, 6aS) --octahvdrocvclopenta rbl pyrrol-2-carboxyl svrebenzvlester ^-H-NMR-spektrum (CDC13) S - 7,3 (s, 5H) ? 7,2 (s, 5 5H) ; 5,2 (S, 2H); 4,9-4,2 (m, IH); 4,2 (q, 2H); 3,9-2,4 (m, 6H); 2,4-1,4 (m, 10H)? 1,3 (d+t, 6H) ppm.
Eksempel 11 N- (l-S-Carboethoxy-3-cvclohexvlpropvl) -N-benzvloxvcarbonvl-10 S-lvsyl- (2S. 3aS. 6aS) -octahvdrocvclopenta rblPvrrol-2-carboxvl-syre-tert.butylester 1H-NMR-spektrum (CDC13) S = 7,3 (s, 5H); 5,06 (s, 2H) ; 4,18 (q, 2H)? 5,0-3,6 (m, 4H) ; 3,6-3,0 (m, 4H) ? 2,5-0,9 (m, 30H) , 1,27 (t, 3H) , 1,2 (s, 9H) ppm.
15
Eksempel 12 N-1 l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl) -S-alanvl- (2S. 3aR. 6aR> -octahvdrocvclopenta Γ b 1 pvrrol -2 -carboxvl svrebenzvlester 1H-NMR-spektrum (CDC13) 5 = 7,3 (s, 5H) ? 7,1 (s, 20 5H); 5,2 (s, 2H); 4,9-4,3 (m, IH); 4,2 (q, 2H); 3,9-2,5 (m, 6H); 2,4-1,4 (m, 10H); 1,3 (d+t, 6H) ppm.
Eksempel 13 N- f l-s-Carboethoxv-3-phenvlpropvl) -S-alanvl- f 2S. 3aR. 6aS) -25 -octahvdrocvclopenta fblPvrrol-2-carboxvlsvrebenzvlester
Eksempel 14 N-fl-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl)-S-alanvl-S-2-azabicyclo-r 2.2.21octan-3-carboxvlsvrebenzvlester 30 ^H-NMR-spektrum (CDC13) δ = 7,2 (s, 5H) ; 7,08 (s, 5H); 5,1 (s, 2H); 4,5-4,2 (m, IH); 4,1 (q, 2H) ; 3,9-3,1 (m, 16H); 1,4-1,1 (d+t, 6H) ppm.
DK 164939 B
24
Eksempel 15 N- (l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl) -S-alanvl-3S.-exo-2-azabi-cvclo Γ2.2.nheptan-3-carboxvlsvrebenzvlester 1H-NMR-spektrum (CDC13) δ = 7,1 (s, 5H); 7,0 (s, 5 5H); 5,0 (s, 2H); 4,5-3,9 (m, 3H); 3,8-3,1 (m, 2H) ; 3,0-1,0 (m, 12H); 1,32 (dpt, 6H) ppm.
Eksempel 16 N-(l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl)-S-alanvl-2-azaspiro (4.51-10 decan-3-S-carboxvlsvrebenzvlester ^H-NMR-spektrum (CDC13) δ » 7,2 (s, 5H) ? 7,1 (s, 5H)? 5,1 (S, 2H) ; 4,4-4,0 (m, 2H); 4,2 (q, 2H); 3,7-3,0 (m, 4H); 2,9-1,0 (m, 10H); 1,3 (d+t, 6H) ppm.
15 Eksempel 17 N- (l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl1 -S-alanvl-spirobicvclo-Γ 2.2. llheptan-2.31 -pvrrolidinl -51 -carboxvlsvrebenzvlester 1H-NMR-spektrum (CDC13) 6 = 7,3 (s, 5H); 7,15 (s, 5H); 5,15 (m, 2H); 4,55 (m, IH)? 4,4-4,0 (m, IH); 4,2 (q, 20 2H); 3,7-3,0 (m, 4H) ? 2,9-2,5 (m, 2H)? 2,4-1,0 (m, 16H) ? 1,2 (d+t, 6H) ppm.
Eksempel 18 N- (1 -S-Carboethoxv- 3 -phen vlpr opvl 1 -O-methvl-S-tvrosvl-25 - f 2S, 3aS, 7aS) -octahvdroindol-2-carboxvlsvrebenzvlester 1H-NMR-spektrum (CDC13) δ = 7,2 (s, 5H); 7,1-6,5 (2d, 4H)? 4,4-4,0 (m, 3H)? 3,9-3,0 (m, 3H); 3,5 (s, 3H)? 2,9-1,2 (m, 17H); 1,3 (t, 3H) ppm.
30 Eksempel 19 N-il-S-Carboethoxv-3-cvclohexvlpropvl)-S-alanvl-(2S.3aR.7aS)--octahvdroindol-2-carboxvlsvrebenzvlester -^H-NMR-spektrum (CDC13) δ = 7,2 (s, 5H) , 5,16 (s, 2H); 4,9-4,2 (m, IH); 3,9-2,4 (m, 6H); 2,4-1,4 (m, 23H); 35 1,3 (d+t, 6H) ppm.
DK 164939 B
25
Eksempel 20 N-(l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl)-S-alanvl-(2S.3aR.7aS)--octahvdroindol-2-carboxvlsvrebenzvlester 1H-NMR-spektrurn (CDC13) S = 7,35 (s, 5H); 7,2 (s, 5 5H); 5,16 (s, 2H); 4,9-4,2 (m, IH); 4,2 (q, 2H); 3,9-2,4 (m, 6H); 2,4-1,4 (m, 12H); 1,25 (d+t, 6H) ppm.
Eksempel 21 N-(l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl)-S-alanvl-f2S.3aR, 7aR)-10 -octahvdroindol-2-carboxvlsvrebenzylester ^-NMR-spektrum (CDCI3) S = 7,4 (s, -5H) ; 7,2 (s, 5H)? 5,2 (s, 2H); 4,55 (d, IH); 4,1 (q, 2H); 3,4-2,3 (m, 6H); 2,4-1,3 (m, 12H); 1,3 (t, 3H); 1,1 (d, 3H) ppm.
15 Eksempel 22 N-(l-S-Carboethoxv-3-phenylpropvl)-N-benzvloxvcarbonyl-s--lvsvl-(2S.3aR.7aR)-octahvdroindol-2-carboxvlsvre-tert.butvl-ester !h-NMR-spektrum (CDC13) δ = 7,2 (s, 5H); 7,1 (s, 20 5H); 5,4 (s, 2H); 4,2 (q, 2H); 2,8-2,3 (m, 4H); 2,0-1,0 (m, 2OH); 1,0 (s, 3H) ppm.
Eksempel 23 N-(l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl)-S-alanvl-S-prolin-ben-25 2viester !H-NMR-spektrum (CDC13) S = 7,2 (s, 5H); 5,2 (s, 2H); Eksempel 24 N-(l-S-Carboethoxv-3-cvclohexvlpropvl)-S-alanvl-S-1.2.3,4-30 -tetrahydroisoquinolin-3-carboxvlsvre-tert.butvlester •^H-NMR-spektrum (CDC13) <S = 7,2 (s, 4H) ; 4,3 (m, IH); 4,15 (q, 2H); 3,9-3,0 (m); 1,23 (d, 3H); 1,05 (s, 9H) ppm.
35
DK 164939 B
26
Eksempel 25 N-(l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvl)-S-alanvl-(2S.3aS,7aS)--octahvdroindol-2-carboxvlsvrebenzvlester 1H-NMR-spektrum (CDC13) S = 7,13 (s, 10H; 5,2 (s, 5 2H); 4,65 (m, 2H); 4,12 (q, 2H); 4,5-3,0 (m, 3H); 2,9-1,0 (m, 11H); 1,23 (t, 3H)? 1,20 (d, 3H) ppm.
Eksempel 26 N- (l-S-Carboethoxv-3-phenvlpropvH -Ne-benzvloxvcarbonvl-S-10 -lvsvl- (2S, 3aS. 7aS) -octahvdroindol-2-carboxvlsvre-tert .butvl-ester 1H-NMR-spektrum (CDC13) δ = 7,2 (s, 10H); 5,2 (s, 2H); 4,2 (q, 2H)? 2,8-2,3 (m, 4H); 2,0-1,0 (m, 2OH); 1,0 (s, 9H) ppm.
15
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af N-alkylerede dipeptider eller estere deraf med formlen I _ * * *
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der arbejdes i nærværelse af éthylmethyl-phosphinsyreanhydrid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i et indifferent 20 organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en tertiær organisk amin.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres tofaset med ethylmethylphosphinsyreanhydrid under anvendelse af en vandig 25 uorganisk base (ved en pH-værdi på 7-10) og et organisk opløsningsmiddel, der ikke eller kun i begrænset omfang er blandbart med vand, f.eks. methylenchlorid, ethylacetat eller 3-methyltetrahydropyran.
5. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-4, k e n - 30 detegnet ved, at der fremstilles (S,S,S,S,S)-N- -[ (l-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -alanyl]-octahydroindol--2-carboxylsyrebenzy1ester.
5 C1_4-alkylthio-C1_4-alkyl/ Cg_^2“aryl'tllio-C^_4--alkyl, der i aryldelen kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, Cg_12“aryl"Ci_4-alkylthi0, 10 der i aryldelen kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, carboxy-C^_4-alkyl, carboxy, carbamoyl, carbamoyl-C^_4-alkyl,
15 C1_4-alkoxy-carbonyl-C1_4-alkyl/ C6-12~aryloxy~Cl-4~alkyl' der i aryldelen kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, eller C6-12~aryl”Cl-4“alkoxy' 20 der i aryldelen kan være substitueret som beskre- ved ovenfor ved aryl, R1 betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, 25 alkenyl med 2-6 carbonatomer, alkynyl med 2-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-9 carbonatomer, cycloalkenyl med 5-9 carbonatomer, C3_g-cycloalkyl-C1_4-alkyl,
30 Cg_g-cycloalkenyl-C^_4-alkyl, eventuelt delvis hydrogeneret aryl med 6-12 carbonatomer, der kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved R, Cg_12-aryl-C1_4-alkyl eller C7-13-aroyl-C1_2“alkyl, der begge kan være substitueret som aryl ovenfor, 35 mono- eller bicyclisk, eventuelt delvis hydrogeneret heteroaryl med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer og/eller 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, DK 164939 B 29 der kan være substitueret som aryl ovenfor, eller den eventuelt beskyttede sidekæde af en naturligt forekommende α-aminosyre R^-CH(NH?)-COOH, R og R er ens eller forskellige og betyder 5 hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, di-C1_4-alkylamino-C^_4-alkyl, C1_5-alkanoyloxy-C1_4-alkyl, XO Clt_g-alkoxy-carbonyloxy-C^_4-alkyl, C7_12~aroyl°xy-C;L>_4-alkyl Cg_i2”aryloxycarbonyloxy-Ci_4-alkyl, aryl med 6-12 carbonatomer, c6-i2'“y1'ci-«'alky1'
15 C3_g-cycloalkyl eller C3_9-cycloalkyl-C1-4-alkyl, og R4 og R5 sammen med de atomer, der bærer dem, betyder et usubstitueret system fra rækken: pyrrolidin, piperidin, tetrahydroisoquinolin, decahydro-20 isoguinolin, octahydroindol, octahydrocyclopenta[b]pyrrol, 2-aza-bicyclo[2.2.2]octan, 2-azabicyclo[2.2.1]heptan, 2--azaspiro[4.5]decan, 2-azaspiro[4.4]nonan, spiro[(bicyclo-[2.2.1]heptan)-2,3-pyrrolidin], spiro[(bicyclo[2.2.2]-octan)-2,3-pyrrolidin], 2-azatricyclo[4,3,0,1^'9]decan, 25 decahydrocycloheptatb]pyrrol, octahydroisoindol, octahydrocyclopenta [c]pyrrol, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol, tetrahydrothiazol og 2-azabicyclo[3.1.0]hexan. kendetegnet ved, at forbindelser med formlen II der om nødvendigt er beskyttet på andre funktionelle grupper, HO-C-CH-NH-CH-(CH-) -R (II) il i i t « / Π
0. COOR hvori n, R, R1 og R2 har den ovenfor angivne betydning, i et neutralt eller svagt alkalisk medium ved temperaturer 35 <50“C i nærværelse af phosphinsyreanhydrider med formlen III DK 164939 B 30 R6 R8 0=P-0-P=0 (III) '7 '9 R R* 5 hvori R6, R7, R8 og R9 er ens eller forskellige og betyder lavere alkyl og/eller aryl-lavere-alkyl, omsættes med forbindelser med formlen IV R300C-CH-NH (IV) '4 ' 5 R R 10 hvori R8, og R^ har den ovenfor angivne betydning, grupper, der eventuelt er indført til beskyttelse af andre funktionelle grupper, fraspaltes, hvorefter frie carboxygrupper eventuelt forestres på i og for sig kendt måde.
5. OOC-CH-N - C-CH-NH-CH-(CH?) -R (I) '4 u " · i · 2 Z n R R O R COORz hvori n betyder 1 eller 2 R betyder 10 hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-9 carbonatomer, aryl med 6-12 carbonatomer, 15 der kan være mono-, di- eller trisubstitueret med C^_4-alkyl, C^_4-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, aminomethyl, C^_4-alkylamino, di-C^_4--alkylamino, C^_4-acylamino, fortrinsvis C-^_4--alkanoylamino, methylendioxy, carboxy, cyano 20 og/eller sulfamoyl, alkoxy med 1-4 carbonatomer, aryloxy med 6-12 carbonatomer, der kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, 25 mono- eller bicyclisk heteroaryloxy med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer og/eller 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, der kan være substitueret som beskrevet ovenfor ved aryl, 30 amino-C1_4-alkyl, C^_4-alkanoylamino-C^_4-alkyl, C7_13-aroylamino-C1_4-alkyl, C^_4-alkoxy-carbonylamino-C^_4-alkyl, C6_12-aryl-C1_4-alkoxycarbonylamino-C1_4-alkyl,
35 Cg-12-aryl-C1_4-alkylamino-C1_4-alkyl, C^_4-alkylamino-C^_4-alkyl, DK 164939 B 28 O di-C1_4“alkylamino-C^_4-alkyl, guanidino-C-^-alkyl, iinidazolyl, indolyl, C1_4~alkylthio,
6. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-4, kendetegnet ved, at der fremstilles N-[(l(S)-carbethoxy- 35 3 -phenyl-propyl) - (S) -alanyl]-3aR,7aS-octahydroindol-2-(S) - -carboxylsyrebenzylester. DK 164939 B 31
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres tofaset under anvendelse af en vandig uorganisk base og et organisk opløsningsmiddel, der ikke eller kun i begrænset omfang er bland-5 bart med vand, hvorved basetilsætningen sker ved hjælp af en pH-værdistyret autotitrator.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3333454 | 1983-09-16 | ||
| DE19833333454 DE3333454A1 (de) | 1983-09-16 | 1983-09-16 | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK440584D0 DK440584D0 (da) | 1984-09-14 |
| DK440584A DK440584A (da) | 1985-03-17 |
| DK164939B true DK164939B (da) | 1992-09-14 |
| DK164939C DK164939C (da) | 1993-02-01 |
Family
ID=6209235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK440584A DK164939C (da) | 1983-09-16 | 1984-09-14 | Fremgangsmaade til fremstilling af n-alkylerede dipeptider eller estere deraf |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5068351A (da) |
| EP (1) | EP0135182B1 (da) |
| JP (1) | JPH0798835B2 (da) |
| KR (1) | KR910007574B1 (da) |
| AT (1) | ATE35997T1 (da) |
| AU (1) | AU576782B2 (da) |
| CA (1) | CA1338163C (da) |
| DE (2) | DE3333454A1 (da) |
| DK (1) | DK164939C (da) |
| ES (1) | ES8600219A1 (da) |
| FI (1) | FI80464C (da) |
| GR (1) | GR80369B (da) |
| HU (1) | HU201565B (da) |
| IE (1) | IE57798B1 (da) |
| IL (1) | IL72947A (da) |
| MA (1) | MA20225A1 (da) |
| MX (1) | MX172737B (da) |
| NO (1) | NO167743C (da) |
| NZ (1) | NZ209543A (da) |
| PT (1) | PT79202B (da) |
| ZA (1) | ZA847257B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3333456A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3408923A1 (de) * | 1984-03-12 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Carboxyalkyldipeptidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3582595D1 (de) * | 1985-09-16 | 1991-05-23 | Schering Corp | Antihypertensive mittel, deren pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur herstellung von mitteln und zusammensetzungen. |
| EP0331609A3 (de) * | 1988-01-27 | 1992-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung |
| IL92441A (en) * | 1988-12-07 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co | Imidazole containing peptides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2581770Y2 (ja) * | 1993-01-20 | 1998-09-24 | 川崎重工業 株式会社 | 航空機洗浄装置 |
| ES2122941B1 (es) * | 1997-05-29 | 1999-07-01 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento para la obtencion de quinapril clorhidrato y solvatos utiles para el aislamiento y purificacion de quinapril clorhidrato. |
| CA2363658C (en) * | 2001-11-21 | 2005-12-13 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of ramipril |
| JP2008519063A (ja) * | 2004-11-05 | 2008-06-05 | キング・ファーマシューティカルズ・リサーチ・アンド・デベロプメント・インコーポレイティッド | 安定化ラミプリル組成物及びその製造方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2901843A1 (de) * | 1979-01-18 | 1980-07-31 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden und peptiden |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2491469A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-09 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| DE3177130D1 (de) * | 1980-08-30 | 1990-01-11 | Hoechst Ag | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung. |
| IL63813A0 (en) * | 1980-09-17 | 1981-12-31 | Univ Miami | Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| DE3101427A1 (de) * | 1981-01-17 | 1982-09-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden" |
| IN156096B (da) * | 1981-03-19 | 1985-05-11 | Usv Pharma Corp | |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3322530A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3333456A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden |
-
1983
- 1983-09-16 DE DE19833333454 patent/DE3333454A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-09-07 DE DE8484110678T patent/DE3472962D1/de not_active Expired
- 1984-09-07 AT AT84110678T patent/ATE35997T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-07 EP EP84110678A patent/EP0135182B1/de not_active Expired
- 1984-09-10 HU HU843415A patent/HU201565B/hu unknown
- 1984-09-13 CA CA000463078A patent/CA1338163C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-13 FI FI843590A patent/FI80464C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 GR GR80369A patent/GR80369B/el unknown
- 1984-09-14 PT PT79202A patent/PT79202B/pt active IP Right Revival
- 1984-09-14 ZA ZA847257A patent/ZA847257B/xx unknown
- 1984-09-14 MX MX026608A patent/MX172737B/es unknown
- 1984-09-14 DK DK440584A patent/DK164939C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 NO NO843662A patent/NO167743C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 NZ NZ209543A patent/NZ209543A/xx unknown
- 1984-09-14 MA MA20449A patent/MA20225A1/fr unknown
- 1984-09-14 AU AU33070/84A patent/AU576782B2/en not_active Expired
- 1984-09-14 IE IE2350/84A patent/IE57798B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 IL IL72947A patent/IL72947A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 JP JP59191868A patent/JPH0798835B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-14 ES ES535917A patent/ES8600219A1/es not_active Expired
- 1984-09-15 KR KR1019840005639A patent/KR910007574B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-07-27 US US07/560,004 patent/US5068351A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR920001771B1 (ko) | N-알킬화 디펩티드의 제조방법 | |
| DK164939B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af n-alkylerede dipeptider eller estere deraf | |
| US5055591A (en) | Process for the preparation of octahydropenta(b)pyrrole carboxylates | |
| AU627491B2 (en) | Piperazinediones having a psychotropic action | |
| US5231084A (en) | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons | |
| US5231080A (en) | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease | |
| IL95327A (en) | Preparation for the treatment of hypertrophy and hyperplasia of the heart and blood vessels | |
| NO863582L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av n-alkylerte tripeptider. | |
| IE49790B1 (en) | Derivatives of mercaptoacyl amino acids | |
| JPH01246222A (ja) | 向精神作用を有する化合物およびそれらを含有する薬剤 | |
| JPH02200668A (ja) | 向精神作用を有するピロリドン‐２‐カルボン酸誘導体 | |
| IL90031A (en) | Esters of amino acids, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use | |
| NO863583L (no) | Farmasoeytisk tilberedning til behandling av hoeyt blodtrykk | |
| JPS6261995A (ja) | 新規なｎ−アルキル化トリペプチドおよびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |