HU201324B

HU201324B - New process for production of substituated 1,2,4-triasole (4,3-a)-piridin-2 (2h)-on

Info

Publication number: HU201324B
Application number: HU402888A
Authority: HU
Inventors: Zoltan Budai; Tibor Mezei; Jozsefne Reiter; Laszlone Lax; Belane Somogyi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1988-07-29
Filing date: 1988-07-29
Publication date: 1990-10-28
Also published as: HUT50817A

Description

Találmányunk az (I) képletű 2-{3-[4-(3-k'lÓr-fenil)-l-piperazinil]-propil)-l,2,4-triazolo-[4,3-a]piridin-3(2H)-on és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói előállítására vonatkozik.

Az (I) képletű vegyület antidepresszáns hatású, alkalmas pszichoszomatikus megbetegedések kezelésére. E vegyület előállítására az irodalomból számos eljárás ismeretes, melyek azonban jelentős hátrányokkal járnak.

Az 1 117 068 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint a (II) képletű 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on-t dioxánban, 50X-os vizes nátrium-hidroxid oldatot alkalmazva kondenzálószernek, a (III) képletű l—(3’— -klór-propil)-4-(3-klór- fenil)-piperazin bázissal reagáltatják a reakcióelegy forráspontján, 20 órán át. Más módszer szerint egy (VI) általános képletű vegyületet (e képletben R’ jelentése klóratom) az (V) képletű helyettesített piperazinnal reagáltatják. Savmegkötőként trietil-amint alkalmaznak (3 381 009 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

A 8135 M sz. francia gyógyszerszabadalom szerint az (I) képletű vegyületet a (II) képletű l,2,4-triazolo(4,3-a]pirimidin-3(2H)-on és a (III) képletű l-(3’-klór-propil)-4-(3-klór-fenil)-piperazin reakciójával állítják elő. A kondenzáció dioxánban játszódik le és kondenzálószerként nétrium-hidridet alkalmaznak.

A 2 318 871 sz. francia szabadalmi leírás szerint a (II, képletű l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ont, és l-(3’-hidroxi-propiI)-4-(3-klór-fenil,-piperazint reagáltatnak diciklohexil-karbodiimid kondenzálószer jelenlétében. A 7 206 070 számú dél-afrikai szabadalmi bejelentés szerint az (I, képletű triazolo-pirídín származékokat úgy állítják elő, 40 hogy a (II) képletű l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on-t a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatják: ha R jelentése hidroxilcsoport, akkor diciklohexil-karbodiimid, mig ha R jelentése klóratom, akkor nátrium-hidrid a kondenzálószer. A kapott (VI, általános képletű vegyületet (e képletben R’ jelentése klór- vagy brómatom) előbb dietanol-aminnal, majd ro-klór-anilinnel reagáltatják.

A közölt eljárásokból egyértelműen kiderül, hogy ipari megvalósítás szempontjából csupán a (II) képletű l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H,-on és a (III) képletű l-(3’-klór-propil)-4-(3-klór-fenil,-piperazin bázis reakciója jöhet szóba. A fenti reakciót dioxán- 55 bán végzik, s kondenzálószerként vagy vizes nátrium-hidroxid oldatot, vagy nátrium-hidridet (vagy egyes esetekben nátrium-amidot, alkalmaznak. Az előbbi eljárás hátránya a nagyon hosszú reakcióidő, ami nem csak a gyártó berendezések rossz kihasználását, hanem a reagensek bomlását is eredményezi, ezáltal mind a termelést, mind a minőséget károsan befolyásolja. Az utóbbi eljárási ok) hátránya azok tűz és robbanásveszélyes voltában rejlik.

Ismeretes továbbá az a tény is, hogy a reagensként alkalmazott (III) képletű 1—(3’— 5 -klór-propil,-4-(3-klór-fenil)-piperazin csak só formában stabil (célszerűen hidroklorid só) ezért, mindig közvetlenül a felhasználás előtt - plusz művelettel - kell felszabadítani sójából. E művelet általában 15-20%-os vesz10 teséget jelent (amerikai egyesült államokbeli szabadalom: 4 254 124).

Célul tűztük ki, olyan eljárás kidolgozását, amely szerint nem szükséges hosszú reakcióidő, nem keletkeznek robbanó vagy kör15 nyezetet szennyező gázok (hidrogén, ammónia) és a (III) képletű l-(3’-klór-propil)-4-(3-klór-fenil)-piperazin-hidroklorid-só formában is felhasználható.

Azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyü20 let és gyógyászatilag elfogadható sói 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on-ból igen jó termeléssel, nagy tisztaságban, a környezetet szennyező hátrányok kiküszöbölésével, rövid reakcióidővel nagyüzemi méretekben is jól és 25 könnyen meg valósi thatöan állíthatók elő úgy, hogy a (II) képletű l,2,4-triazolo[4,3-ajpiridin-3(2H,-on-t valamely N-(Ci-4 alkil,2-Ci-4 alkálisavamidban, mint dipoláris-aprotikus oldószerben a (III, képletű piperazin-szárma30 zék hidroklorid sójával reagáltatjuk és kondenzálószerként valamely alkálifém-karbonátot vagy porított nátriumhidroxidot alkalmazunk.

Alkálifém-kar bonéiként lítium-karbonát, 35 kálium-karbonát és nátrium-karbonát alkalmazható.

A reakciót tág hőmérsékleti határok között végezhetjük (70-110 °C) - célszerűen °C-on hajtjuk végre.

Oldószerként valamennyi dipoláris-aprotikus oldószert használhatjuk, például dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforamidot, acetonitrilt, - célszerűen dimetil-formamidot - alkalmazhatunk. A reakciót 45 előnyösen befolyásolja, ha valamely alkálifém jodidot adunk hozzá - célszerűen nátrium-jodidot - katalitikus mennyiségben.

Az előzőekben ismertetett eljárás során kitűnő termeléssel (90-96%), nagy tisztaság50 bán (az általunk előállított termék olvadáspontja mintegy 10 °C-al magasabb az irodalomban leírtaknál) állítható elő az (I) képletű vegyület.

A szintézis ipari körülmények között jól megvalósítható, nem igényel különleges készüléket és nem kell számolni a környezetet különlegesen szennyező melléktermékek keletkezésével.

A reakció kivitelezése nem igényel kü60 lönlegesen alacsony vagy magas hőmérsékletet és rövid idő alatt (1-3 óra) lejátszódik.

Az eljárás további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük:

-2HU 201324 Β

1. példa

2-{3’-[4-(m-klór-fenil)-l-piperazinil]-propil}-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on

135,1 g (1,0 mól) l,2,4-tríazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on-t, 325,2 g (1,05 mól) 4-((m-klór-fenil)-l-piperazinil]-propil-klorid-monohidrokloridot, 76,0 g (0,55 mól) porított kálium-karbonátot 1350 cm³ dimetil-acetamidban, 20,0 g trietil-amin jelenlétében 75 °C-on 2-3 órán át reagáltatunk.

A reakcióelegy kiindulási anyag tartalmát vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük, szilikagélen, THF-ban futtatva. A reakció végén kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakció teljessé válása után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a terméket benzolos extrakcióva) különítjük el. Benzolmentesités után a nyers terméket izopropil-alkoholból kristályosítjuk.

Nyeredék: 381,8 g (93,5%)

O.p.: 95-97 °C (Irodalmi: 85-87 °C)

Tartalom (perklórsavval titrálva): 99,9% Hidroklorid o.p.: 231 °C

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. ) Eljárás az (I) képletű szubsztituált-l,2,4-triazolo(4,3-a]piridin-3(2H)-on elöállítá5 sára a (II) és (III) képletű vegyületeknek alkálifémiont tartalmazó szervetlen kondenzálószer és előnyösen alkáli-jodid katalizátor jelenlétében végrehajtott reakciójával, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 1,2,4-triazo0 lo[4,3-a]piridin-3(2H)-on-t valamely N-(Ci-4 alkil,2-C1-4 alkálisavamidban, mint aprotikus oldószerben reagáltatjuk a (III) képletű 1-(3-klór-propil)-4-(m-klór-fenil,-piperazin-hidrokloriddal, valamely alkálifém-karbonát

5 vagy porított nátrium-hidroxid kondenzálószer jelenlétében.
2. ) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dipoláris-aprotikus oldószerként dimetil-acetamidot célszerűen dime20 til-formamidot alkalmazunk.
3. ) Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-karbonátként nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot alkalmazunk.

2. példa

2-{3’-[4-(m-klór-fenil,-l-piperazinil]-propil)-l,2,4-triazolo[4,3-a)piridin-3(2H)-on

13,5 g (0,1 mól) l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on-t, 32,5 g (0,105 mól, 4-í(3’-klór-fenil,-l-piperazinil]-propil-klorid-monohidroklorid-ot, 8,8 g (0,22 mól) porított nátrium-hidroxidot 150 cm³ dimetil-formamidban 0,8 g nátrium-jodid jelenlétében 70 °C-on 2 órán át reagáltatunk. Ha a reakcióelegyből kiindulási anyag már nem mutatható ki vékonyréteg-kromatográfiával - szilikagélen, tetrahidrofuránban futtatva -, a reakcióelegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizet adva a terméket benzollal extraháljuk. Bepárlást követően a nyers bázist etil-alkoholból kristályosítjuk.

Nyeredék: 35,2 g (95,0%)

O.p.: 95-97 °C (Irodalmi O.p.: 85-87 °C) 50

Tartalom (perklórsavval titrálva,: 99,9%

Sósavas só, o.p.: 231 °C