[go: up one dir, main page]

HU200932B - Process for producing pharmaceutical compositions containing 1-(beta-d-arabino-furanozyl)-5-propinyl-uracil as active component - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions containing 1-(beta-d-arabino-furanozyl)-5-propinyl-uracil as active component Download PDF

Info

Publication number
HU200932B
HU200932B HU893368A HU336889A HU200932B HU 200932 B HU200932 B HU 200932B HU 893368 A HU893368 A HU 893368A HU 336889 A HU336889 A HU 336889A HU 200932 B HU200932 B HU 200932B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
active ingredient
beta
composition
uracil
pharmaceutical compositions
Prior art date
Application number
HU893368A
Other languages
English (en)
Inventor
Saad George Rahim
Dorothy Jane Martin Purifoy
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HU200932B publication Critical patent/HU200932B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként l-(bét?-D-arabino-furanozil)-5-propinil-uracilt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények előnyösen alkalmazhatók herpes vírus fertőzés kezelésére vagy megelőzésére.
A DNS vírusok közé tartozó herpes csoportbeliek okozzák a leggyakoribb vírusos megbetegedéseket. Ebbe a csoportba tartozik a herpes simplex vírus (HSV), a varicella zoster (VZV), a cytomegalovirus (CMV) és az Epstein-Barr vírus (EBV).
A varicella zoster vírus (VZV) okozza a bárányhimlőt és az övsömört. A bárányhimlő az immunitás nélküli gazdában kialakuló elsődleges betegség, amely gyermekeknél általában enyhe lefolyású és hólyagos kiütés és láz jellemzi. Az övsömör a fenti betegség visszatérő formája, amely korábban varicella zoster vírussal fertőzött felnőtteknél jelentkezik. Az övsömör klinikai megnyilvánulása az idegfájdalom és hólyagos bőrkiütés, amely féloldalasán és dermatomálisan őszük el. A gyulladás elterjedése bénuláshoz és görcsökhöz vezethet. Ha ez az agyhártyára is kiterjed, kóma jelentkezhet. Immunhiányos betegnél a VZV súlyos, akár halálos betegséget okozhat. A VZV súlyos következményekkel járhat továbbá olyan betegeknél, amelyek átültetés után vagy rosszindulatú daganatképződés elleni kezelés miatt immunreakciót csökkentő gyógyszerkészítményeket szednek, valamint veszélyes komplikációkkal járhat AIDS betegeknél.
Más herpes vírusokhoz hasonlóan a vírus CMV fertőzés esetén is egy életen keresztül a szervezetben marad és az elsődleges fertőzést követően a vírus éveken keresztül lappanghat. A klinikai hatás a haláltól és súlyos betegségektől (kisfejűség, májlépmegnagyobbodás, sárgaság, viselkedési zavarok) kezdve fejlődési visszamaradottságon, légzőszervi érzékenységen és fülfertőzésen keresztül a szimtómák teljes hiányáig terjed. AIDS betegeknél a halál egyik elsődleges oka a CMV fertőzés, mivel a felnőtt népesség mintegy 80%-a a látens formában fertőzött és ez immunhiányos betegeknél aktiválódhat.
Az Epstein-Barr vírus (EBV) Pfeiffer-féle mirigylázt okoz, és kiváltó oka lehet még az orrgaratráknak, immunoplasztikus nyirokszövet-daganatnak, Burkitt-féle lomfomának és hajleukómának.
Kísérleteket végeztek herpes vírus fertőzés nukleozid analógokkal történő kezelésére. Intermedierként alkalmazható a 2’-dezoxi-5-etinil-uridin, amelynek szintézisét Barr és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1263(1978) ismerteti. A vegyülct in vitro vírus elleni hatását tehénhimlő és herpes simplex ellen vizsgálták (például Walker és munkatársai’ Nucleic Acid Rés., Special Pub. No. 4,1978, 1601020 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás), de humángyógyászatban hasznosítható hatást nem mutattak ki.
A 86 305 297 imú európai szabadalmi bejeleni 'sben a z’-e'ezoM-ő-etinil-uridin és gyógyászatilag alkalmazható származékai felhasználását ismerteik cvtomegalovirus (DMV) vagy varicella zoster .rus (VZV) álta! okozott humán vírusos fertőzések wzelés'h.-· 1 '-.sere.
Az;i ‘ / őzé tartozik az l-(béta-D2 arabino-furanozil)-5-propinil-uracil (Canadian J. Chem. 62,147-152,1984), amelynek in vitro hatását I és II típusú herpes simplex vírussal (HSV) és vakcina vírussal (VV) szemben vizsgálták. A kapott
ID50 értékek rendre 20, 50 és 200 mg/ml. Ezek alapján az irodalom megállapítja, hogy „a vizsgált 5-alkinil-uracilok nem rendelkeznek olyan mértékű szelektivitással, ami lehetővé tenné vírus elleni alkalmazásukat (J. Med. Chem. 26, 661-666,1983).
Az5-szubsztituált 1-béta-D-arabino-furanozil-uracilokről más helyen is megállapítják, hogy „vírus elleni szerként vagy inaktívak vagy hatásuk elenyésző (Targets fór the Design of Antiviral Agents, E. Clercq and R.T. Walker, Plenum Press, 1984,
230).
Összefoglalva megállapítható tehát, hogy technika állása szerint az 5-szubsztituált 1-béta-D-arabino-furanozil-iracilok vírus elleni hatással nem rendelkeznek, a vegyületekról más irányú biológiai hatás nem ismert.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) képletű l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-propinil-uracil a gyógyszerterápiában előnyösen alkalmazható bizonyos vírusos fertőzések kezelésére. A vegyület el25 őnye, hogy in vitro sejttenyésztéses toxicitásvizsgálatok szerint viszonylag alacsony toxicitással rendelkezik.
A hatóanyagok bármilyen ismert módon adagolhatok, amelyek a kezelt beteg állapotának figyelem30 bevételével alkalmazhatók. így adagolhatók orális, rektális, nazális, topikus (így bukkális vagy szublinguális), vaginális és parenterális (így szubkután, . intramuszkuláris, intravénás, intradermális, intrapekális és epiturális) úton.
A hatóanyag szükséges mennyisége egy sor faktortól, például a kezelt beteg állapotától függ, és ezek figyelembevételével szakember által könnyen meghatározható. A megadott indikációknál a hatékony dózis általában 0,1-250 mg/kg testtömeg, el40 őnyösen 1-100 mg/kg testtömeg, elsősorban 5-30 mg/kg testtömeg naponta. Az optimális napi dózis mintegy 15 mg/kg testtömeg (ellenkező értelmű megjelölés hiányában a megadott dózis az alapmolekulára vonatkozik, só- és észterszármazékok ese45 tén a mennyiséget megfelelően növelni kell). A szükséges napi dózis kívánt esetben 2,3,4 vagy több részre osztva adagolható. Ezeket a részleteket dózisegység, például 1-100 mg, előnyösen 20-500 meg, elsősorban 100-400 mg hatóanyagot tartalma50 zó dózisegység formájában adagoljuk.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény legalább egy hatóanyagot és egy vagy több megfelelő hordozóanyagot és más gyógyszerészeti segédanyagot tartalmaz.
A készítményt adagolásra, így orális, rektális, nazális, topikus (például bukkális vagy szublinguális), vaginális vagy parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intradermális, intratekális és epidurális) adagolásra alkalmas formára hozzuk. A készítményt általában dózisegység formájában állítjuk elő, és az előállításhoz felhasználható bármely ismert gyógyszerészeti eljárás. Az eljárás legfontosabb lépése, hogy az egy vagy több segédanyagot tartalmazó hordozót a hatóanyaggal elegyítjük. Általában úgy járunk el, hogy a ható-2HU 200932 Β anyagot alaposan elkeverjük a folyékony hordozóanyaggal vagy finoman eloszlatott szilárd hordozóanyaggal, és kívánt esetben a készítményt formáljuk.
Orális adagolásra alkalmas készítmény az előre meghatározott hatóanyag mennyiséget tartalmazó kapszula, ostya vagy tabletta, valamint por vagy granulátum, továbbá vizes vagy nemvizes folyadékban felvett oldat vagy szuszpenzió, valamint olaj-avízben vagy víz-az-olajban típusú emulzió. A hatóanyag alkalmazható végül pirula, szirup vagy kenőcs formájában.
A tablettát préseléssel vagy olvasztással állítjuk elő, amelyhez egy vagy több segédanyagot alkalmazunk. A préselt tablettához a szabadon folyó formában, így por vagy granulátum alakjában lévő és kívánt esetben kötőanyagot, például povidont, zselatint vagy hidroxi-propil-metil-cellulózt, csúsztatószert, inért hígítóanyagot, konzerválószert, szétesést elősegítő anyagot (például nátrium-keményítő-glikolátot, cross-povidont vagy nátrium-karboximetil-cellulózt), felületaktív anyagot vagy diszpergálószert tartalmazó készítményt megfelelő berendezésen préseljük. Öntött tabletta előállításához az inért folyékony hígítóanyaggal megnedvesített porított hatóanyagot megfelelő berendezésen mintákba öntjük.
A tabletta kívánt esetben bevonható vagy például megfelelő mennyiségű hidroxi-propil-metil-cellulóz felhasználásával nyújtott hatású készítménnyé alakítható.
A szem vagy más külső szövet, például száj vagy bőr fertőzésének kezelésére helyi adagolási kenőcsöt vagy krémet alkalmazunk, mely a hatóanyagot például 0,075-20 tömeg%, előnyösen 0,2-15 tömeg%, elsősorban 0,5-10 tömeg% mennyiségben tartalmazza. Kenőcs előállításához a hatóanyagot paraffinos vagy vízzel elegyedő kenőcsalappal, míg krém előállításához olaj-a-vízben típusú krémalappal elegyítjük.
A krémalap vizes fázisa kívánt esetben legalább 30 tömeg% polialkoholt, vagyis két vagy több hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholt, így propilénglikolt, bután-13-diolt, mannitolt, szorbitolt, glicerolt, polietilén-glikolt, vagy ezek elegyét tartalmazza. A helyi adagolásra alkalmas készítményben a hatóanyagot olyan adalékanyaggal keveijük, amely lehetővé teszi a bőrön vagy más szöveten keresztül történő felszívódást. Ebből a célból előnyösen alkalmazható például a dimetil-szulfoxid és analógjai.
Az emulziós készítmények olajos fázisát önmagában ismert módon állítjuk elő, és elsősorban zsírt és/vagy olajat, valamint legalább egy etnulgeálószert tartalmaz. A hidrofil emulgeálószer mellett előnyösen lipofil emulgeálószert is alkalmazunk, amely stabilizálószerként is hat. Az emulgeálószerek, adott esetben a stabilizálószerrel együtt, úgynevezett emulgeálóviaszt képeznek, amely az olajjal és/vagy zsírral együtt úgynevezett emulgeáló kenőcsalapot képez, amely azonos a krémkészítmény olajos fázisával.
A találmány szerint előállított készítményekhez emulgeálószerként vagy emulziós stabilizálószerként előnyösen alkalmazható a Tween 60, Span 80, cetosztearil-alkohol, mirisztil-alkohol, gliceril-mo nosztearát és nátrium-lauril-szulfát.
A készítményhez alkalmazott olaj vagy zsír kiválasztása az elérni kívánt hatástól függ, amelynek során kozmetikai hatások is figyelembevehetők, mivel a hatóanyag oldékonysága a gyógyszerészeiben alkalmazott legtöbb olajban viszonylag alacsony. Előnyösen alkalmazható a nemzsíros, nemszínezett és lemosható krém, amely megfelelő konzisztenciájú ahhoz, hogy ne folyjon el a tubusból vagy más tartóedényből. Előállításához előnyösen alkalmazhatók az egyenes vagy elágazó szénláncú, monovagy dibázikus alkil-észterek, így diizoadipát, izocetil-sztearát, kókusz-zsírsavak propilénglikoldésztere, izopropil-mirisztát, decil-oleát, izopropil-palmitát, butil-sztearát, 2-etil-hexil-palmitát vagy elágazó szénláncú észterek elegyei, így Crodamol CAP. Ezek alkalmazhatók önmagukban vagy egymással kombinálva. Alkalmazhatók továbbá magas forráspontú lipidek, (gy fehér lágy paraffin és/vagy folyékony paraffin, valamint ásványi olaj.
A szem helyi kezelésére alkalmazható továbbá a szemcsepp, amely a hatóanyagot oldott vagy szász.· pendált formában tartalmazza megfeleld hordozóanyag, előnyösen vizes oldószer jelenlétében. A hatóanyag mennyisége általában 0,5-20 tömeg%, előnyösen 0,5-10 tömeg%, elsősorban mintegy 1,5 tömeg%.
A száj helyi kezelésére alkamazható még a hatóanyag mellett ízesítőanyagot, így szukrózt, akáciát vagy tragakant tartalmazó cukorka, a hatóanyag mellett inért bázist, így zselatint vagy glicerint, továbbá szukrózt és akáciát tartalmazó pasztilla, végül a hatóanyag mellett megfeleld folyékony hordozószert tartalmazó szájvíz.
Rektális adagolásra alkalmazható a megfelelő hordozóanyagot, Így kakaóvajat vagy szalicilétól tartalmazó szuppozitórium
Nazális adagoláshoz hordozóanyagként mintegy 20-500 μ, szemcseméretű port alkalmazunk. A készítmény adagolásához a tartóedényt az orrhoz közel tartjuk és közvetlenül felszippantjuk. Orrspray vagy orrcsepp előállításához folyékony hordozóanyagot alkalmazunk, például vizes vagy olajos oldószert.
Vaginális adagoláshoz alkalmazható készítmény a pesszárium, tampon, krém, gél, paszta, hab és spray,' amelyek a hatóanyag mellett önmagában ismert hordozóanyagot tartalmaznak.
Parenterális adagoláshoz alkalmazható készítmény vizes vagy nemvizes steril injekciós oldat, amely antioxidánst, puffért, bakteriosztatikumot és izotonizáló oldatot tartalmazhat, valamint vizes és nemvizes steril szuszpenzió, amely szuszpendálószert és vastagítószert tartalmazhat. A készítményt dózisegységenként vagy több egységet tartalmazó dózis formájában szereljük ki, amely lehet ampulla vagy fiola, valamint fagyasztva szárított (liofilizált) készítmény, amelyet közvetlenül a felhasználás előtt steril, folyékony hordozószerrel, péládul injekciós célra alkalmas vízzel elegyítünk. Szükség esetén rögtönzött injekciós oldat vagy szuszpenziő állítható elő steril por, granulátum vagy tabletta készítményből is.
A készítményeket előnyösen a napi dózist vagy
-3HU 200932 Β annak egy részét tartalmazó dózisegység formájában szereljük ki.
Az (I) képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazható komponensek köre nem korlátozódik a fent említett alkotóelemekre, hanem felhasználható más, gyógyszerészeiben alkalmazható segédanyag is, így például orális adagolásra alkalmas készítményeknél ízesítőszer.
A hatóanyag előállítható a hasonló szerkezetű vegyületek előállítására ismert eljárásokkal analóg módon (például 1 601 020 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás vagy Robins MJ. és Barr P J.: J. Org. Chem., 48,1854-1862/1983/).
A hatóanyag előállítása során előnyösen úgy járunk el, hogy (II) általános képletű vegyűletról, a képletben Μ2, M3 és M4 jelentése hidroxil védőcsoport, a védőcsoportot eltávolítjuk.
Az eljárás során a kiindulási anyag védelmére felhasználható bármely szokásos védőcsoport, így acilcsoport, például alkanoilcsoport vagy aroilcsoport, így p-toluil-csoport vagy trialkil-szililcsopprt, így trimetil-szililcsoport, amikoris M2 vagy Nrvédőcsoportként előnyösen szilil védőcsoportot alkalmazunk.
A védőcsoportok savas vagy lúgos hidrolízissel távolíthatók el, az acilcsoportok eltávolítására előnyösen lúgis hidrolízist, míg a szililcsoportok eltávolítására előnyösen savas hidrolízist alkalmazunk.
A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek ismert vegyületekből önmagában ismert módon előállíthatók (például Nucleic Acid Chemistry: Improved New Synthtic Procedures, Methods and Techniques, Ed. L.B. Townsend és R.S. Tipson, Wiley Interscience /1978/ és Nucleoside Analogues: Chemistry, Biology and Medical Applications, Ed. R.T. Walker, E. de Clercq és F. Eckstein, NATO Advanced Study Institute, Plenum Press /1979/).
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példával világítjuk meg.
1. példa l-(béta-D-Arabino-furanozil)-5-propinil-uracil
0,3 g (0,73 mmól) 8b) példa szerinti 5-propinill-(2,3,5-tri-O-acetil-béta-D-arabino-furanozil)-u racilt 20 ml dioxán/800 ammónia/víz 3:2:1 elegyben oldunk és 18 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután bepároljuk, majd etanollal együtt bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 0,17 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 225-227 °C.
Elemanalízis:
számolt C 51,06% H 4,964% N9,93% talált C50,8% H 5,055% N9,8%.
A következő példákban a hatóanyagként (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be.
A példa
Tabletta
Hatóanyag 100 mg
Laktóz 200 mg
Keményítő 50 mg
Poli(vinil-pirrolÍdon) 5 mg
Magnézium-sztearát 4 mg
359 mg
A tablettát a megadott komponensekből nedves granulálással, majd préseléssel kapjuk.
B példa Szemcsepp
Hatóanyag 0,5 g
Nátrium-klorid, analitikai tisztaságú 0,9 g
Tiomerzál 0,001 g
Desztillált víz, ad 100 mg pH 7,5
C példa
Tabletta
A következő I és II összetételeket a komponensek povidon oldattal végzett nedves granulálásával, majd magnézium-sztearát hozzáadása után préseléssel kapjuk.
I. összetétel mgltabletta mgltabletta
(a) hatóanyag 250 250
(b) Laktóz B.P. 210 26
(c) povidon B.P. 15 9
(d) nátrium-keményítő-glikolát 20 12
(e) magnézium-sztearát 5 3
500 300
II összetétel
(a) hatóanyag 250 250
(b) laktóz 150 -
(c) A vicéi PH 101 60 26
(d) povidon B.P. 15 9
(e) nátrium-keményítő-glikolát 20 12
(f) magnézium-sztearát 5 3
500 300
III. összetétel
hatóanyag 100
laktóz 200
keményítő 50
povidon 5
magnézium-sztearát 4 350
AIV. és V. összetételeket az összekevert komponensek közvetlen préselésével kapjuk. Az V. összetételben alkalmazott laktóz közvetlen préselésére alkalmas.
-4HU 200932 Β
IV. összetétel hatóanyag előzselatinozott keményítő NF15 mglkapszula 250 150 400
V. összetétel
hatóanyag 250
laktóz 150
Avicel 100 500
VI. összetétel (nyújtott hatású készítmény)
A készítményt a komponensek povidon oldattal történő nedves granulálásával kapjuk, majd magnézium-sztearát hozzáadása után préseljük.
(a) hatóanyag mgttabletta 500
(b) hidroxi-propil-metil-cellulóz (Metocel K4M Prémium) 112
(c) laktóz B.P. 53
(d) povidon B.P.C. 28
(e) magnézium-sztearát 7
700
A hatóanyag felszabadulásához 6-8 óra szükséges teljes felszívódás 12 óra.
D példa
Kapszula
I. összetétel
A készítmény előállításához a C példa IV. öszszetételében megadott komponenseket összekeverjük és kétrészes kemény zselatinkapszulába töltjük. A Π. összetételt hasonló módon állítjuk össze. II. összetétel mglkapszula (a) hatóanyag 250 (b) laktóz B.P. 143 (c) nátrium-keményítő-glikolát 25 (d) magnézium-sztearát 2
420
III. összetétel (a) hatóanyag 250 (b) Macrogol 4000 BP 350
600
A készítmény előállításához a Macrogol 4000 BP-t megolvasztjuk, a hatóanyagot az olvadékban diszpergáljuk és az olvadékot kétrészes kemény zselatinkapszulába töltjük.
IV. összetétel mglkapszula hatóanyag 250 lecitin 100
Arachis olaj 100
450
A kapszula előállításához a hatóanyagot lecitinben és arachis olajban diszpergáljuk, majd a diszperziót lágy zselatinkapszulába töltjük.
V összetétel (nyújtott hatású készítmény)
A nyújtott hatású kapszula készítmény előállításához az a, b és c komponenseket extruder segítségével extrudáljuk, majd szferonizáljuk és szárítjuk. A száraz szemcséket a hatóanyag felszabadulását lassító membránnal (d) vonjuk be és kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük. Az összetételt mg/kapszula mértékegységben adjuk meg.
mglkapszula
(a) hatóanyag 250
(b) mikrokristályos cellulóz 125
(c) laktóz BP 125
(d) etil-cellulóz 13
513
E példa
Injektálható készítmény
Hatóanyag 0,200 g steril, pirogénmentes foszfát puffer (pH = 7,0) ad 10 ml.
A hatóanyagot a foszfát puffer nagy részében oldjuk (35-40 °C), majd a kívánt térfogatra töltjük és steril mikropórusos szűrőn steril 10 ml-es üvegfiolába szűrjük, végül steril dugóval lezárjuk.
F példa
Intramuszkuláris injekció hatóanyag 0,20 g benzil-alkohol 0,10 g
Glukofurol 75 1,45 g injekciós víz ad 3,00 ml.
A hatóanyagot glukofurolban oldjuk, hozzáadjuk a benzil-alkoholt és oldódás után vízzel 3 ml-re töltjük. Az elegyet steril mikropórusos szűrőn szűrjük és steril 3 ml-es üvegfiolába töltjük.
G példa
Szirup szuszpenzió
Hatóanyag 0,2500 g
szorbitol oldat 1,5000 g
glicerin 2,0000 g
diszpergálható cellulóz 0,0750 g
nátriüm-benzoát 0,0050 g
ízesítőanyag, Peach 17.42.3169 0,0125 ml
desztillált víz ad 5,0000 ml
A nátrium-benzoátot a desztillált víz egy részében oldjuk és hozzáadjuk a szorbitol oldatot. A hatóanyagot hozzáadjuk és diszpergáljuk. A glicerinben diszpergáljuk a vastagítószert (diszpergálható cellulózt). A két diszperziót elegyítjük és desztillált vízzel a kívánt térfogatra töltjük. Fokozott kenőhatáshoz további vastagítószert adagolunk.
H példa
Szuppozitórium
Hatóanyag (63 p.m)* 250 mg/szuppozitórium
Kemény zsír BP (Witepsol H15, Dynamit NoBel) 1770 mg/szuppozitórium
2020 mg/szuppozitórium
-5HU 200932 Β * = A hatóanyagot poralakban használjuk, amely legalább 90%-ban legfeljebb 63 μπι szemcseátmérőjű.
A Witepsol H15 1/5-d részét gőzfűtéses edényben 45 ’C hőmérsékleten megolvasztjuk. A hatóanyagot 200 μΐη-es szűrőn átszitáljuk, az olvadékhoz adjuk és egyenletes diszperzióvá keverjük. A hőmérsékletet 45 ’C értéken tartva hozzáadjuk a szuszpenzióhoz a maradék Witepsol Hl5-öt és homogén keverékké keverjük. A szuszpenziót 250 μπι-es rozsdamentes acélszitán átszűrjük és keverés közben hagyjuk 40 ’C hőmérsékletre hűlni. 3840 ’C közötti hőmérsékleten 2,02 g keveréket megfelelő műanyag mintába öntjük. A szuppozitóriumot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni.
I példa Pesszárium
Hatóanyag (63μΐη) Vízmentes dextróz Burgonyakeményítő Magnézium-sztearát
250 mg/pesszárium 380 mg/pesszárium 363 mg/pesszárium 7 mg/pesszárium 1000 mg/pesszárium
A fenti komponenseket közvetlenül összekeverjük és közvetlen préseléssel pesszáriumot készítünk.
PT/wí elleni hatás és toxidtás mérése
Humán citomegalovírust (HCMV) vizsgálunk egyrétegű MRC5 sejtteken (humán embrió tüdősejtek) vagy Detroit 532 sejteken (humán fityma kötőszöveti sejtek). A hatóanyag aktivitását a vértestek számának csökkenésével vizsgáljuk, amelynek során az egyrétegű sejtet HCMV szuszpenzióval fertőzzük, majd a vírusnak a tenyészeten történő elterjedésének megakadályozására gélformájú agaróz táptalajjal fedjük le. Különböző koncentrációjú hatóanyagot adagolunk a felső agaróz tápréteghez. A vértestek számát minden hatóanyag-koncentrációnál a kontroll százalékában fejezzük ki és <107isfüggő görbén ábrázoljuk. Erről a görbéről az
50%-os gátló hatáshoz szükséges koncentrációt (ICso) határozzuk meg.
MRC5 sejteken hasonló módon varicella zoster vírust (VZV vizsgálunk, azzal a különbséggel, hogy az agaróz fedőréteget elhagyjuk.
A következő vizsgálathoz vírustermelő sejteket (P3HR-1) 14 napon keresztül a hatóanyaggal kezelünk, majd a sejtenként! EBV genom másolat számát EBV specifikus c-RNS-DNS hibridizációval határozzuk meg. Nonoyama és Pagano módszerével (Natúré: New Biology Vol. 233,103-104 /197V) Epstein-Barr vírust vizsgálunk. A megadott IC50 értékek az EBV genom sejtenként! számának 50%os csökkenéséhez szükséges koncentrációt jelölik.
Sejttoricitást vizsgálunk a sejtfejlődés gátlásának mérésével. Verő sejtek egybefüggő tenyészetét különböző koncentrációjú hatóanyaggal kezeljük és a sejtek életképességét naponta vizsgáljuk tetrazólium festés (MTT) segítségével. A sejtek életké20 pességének 96 órán keresztül történő 50%-os csökkenéséhez szükséges koncentrációt CCID50 érték alakjában adjuk meg.
A mérési eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza:
Hatóanyag ICso(n.M) CCIDso(u.)M) l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-propil-uracil 1,97+ 500 +: 8 mérés átlaga

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    35 Eljárás hatóanyagként (I) képletű l-(béta-Darabino-furanozil)-5-propinil-uracilt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal
    40 és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU893368A 1986-12-15 1987-12-14 Process for producing pharmaceutical compositions containing 1-(beta-d-arabino-furanozyl)-5-propinyl-uracil as active component HU200932B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868629892A GB8629892D0 (en) 1986-12-15 1986-12-15 Antiviral compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU200932B true HU200932B (en) 1990-09-28

Family

ID=10609013

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893368A HU200932B (en) 1986-12-15 1987-12-14 Process for producing pharmaceutical compositions containing 1-(beta-d-arabino-furanozyl)-5-propinyl-uracil as active component
HU893367A HU202112B (en) 1986-12-15 1987-12-14 Process for producing medical compositions comprising substituted pyrimidine nucleotide as active ingredient
HU875642A HU199867B (en) 1986-12-15 1987-12-14 Process for production of 5-substituated pirimidin nucleosides
HU903829A HU207735B (en) 1986-12-15 1987-12-14 Process for producing 1-/beta-d-arabino-furanozyl/-5-propionyl-uracyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893367A HU202112B (en) 1986-12-15 1987-12-14 Process for producing medical compositions comprising substituted pyrimidine nucleotide as active ingredient
HU875642A HU199867B (en) 1986-12-15 1987-12-14 Process for production of 5-substituated pirimidin nucleosides
HU903829A HU207735B (en) 1986-12-15 1987-12-14 Process for producing 1-/beta-d-arabino-furanozyl/-5-propionyl-uracyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5079235A (hu)
EP (3) EP0417560A1 (hu)
JP (2) JPS63165397A (hu)
KR (1) KR880007521A (hu)
CN (2) CN87108265A (hu)
AT (1) ATE88713T1 (hu)
AU (2) AU601529B2 (hu)
CA (1) CA1319143C (hu)
CS (3) CS275398B2 (hu)
DD (2) DD274766A5 (hu)
DE (1) DE3785651T2 (hu)
DK (2) DK654287A (hu)
ES (1) ES2054693T3 (hu)
FI (2) FI875487A (hu)
GB (1) GB8629892D0 (hu)
HU (4) HU200932B (hu)
IE (2) IE930471L (hu)
IL (3) IL84810A (hu)
LT (1) LT2064B (hu)
LV (1) LV5273A3 (hu)
MC (1) MC1882A1 (hu)
MX (1) MX9203216A (hu)
NO (1) NO167576C (hu)
NZ (1) NZ222898A (hu)
PH (2) PH24104A (hu)
PL (3) PL158050B1 (hu)
PT (1) PT86356B (hu)
RU (1) RU2036199C1 (hu)
SU (1) SU1731064A3 (hu)
ZA (1) ZA879382B (hu)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0366685B1 (en) * 1987-06-24 1994-10-19 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Nucleoside derivatives
US4954485A (en) * 1987-10-20 1990-09-04 Sanyo-Kokusaku Pulp Co., Ltd. 2',3'-dideoxy-4-thio-uridine derivatives, process for their preparation and antivirus agents using them
EP0346108A3 (en) * 1988-06-09 1991-04-24 The Wellcome Foundation Limited Anti-infective nucleosides
US5157114A (en) * 1988-08-19 1992-10-20 Burroughs Wellcome Co. 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine
GB8827339D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Wellcome Found Antiviral compounds
US5006646A (en) * 1989-02-22 1991-04-09 Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. Process for preparing 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
DD293498A5 (de) * 1989-07-20 1991-09-05 Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier
GB8919607D0 (en) * 1989-08-30 1989-10-11 Wellcome Found Novel entities for cancer therapy
US6337209B1 (en) 1992-02-26 2002-01-08 Glaxo Wellcome Inc. Molecular constructs containing a carcinoembryonic antigen regulatory sequence
GB9008696D0 (en) * 1990-04-18 1990-06-13 Wellcome Found Anti-viral compounds
GB9012899D0 (en) * 1990-06-09 1990-08-01 Wellcome Found Anti-hbv pyrimidine nucleoside
GB9014618D0 (en) * 1990-06-30 1990-08-22 Wellcome Found Process for the preparation of pyrimidine nucleosides
JP3094036B2 (ja) 1990-07-19 2000-10-03 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素不活性化剤
US5643913A (en) * 1990-07-19 1997-07-01 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions of 5-substituted uracil compounds
GB9020930D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Wellcome Found Pharmaceutical combinations
GB9104165D0 (en) * 1991-02-27 1991-04-17 Wellcome Found Novel entities for hiv therapy
GB9111580D0 (en) * 1991-05-30 1991-07-24 Wellcome Found Nucleoside derivative
US5646123A (en) * 1991-06-10 1997-07-08 Alberta Research Council Time dependent administration of oligosaccharide glycosides related to blood group determinants having a type I or type II core structure in reducing inflammation in a sensitized mammal arising form exposure to an antigen
US5580858A (en) * 1991-06-10 1996-12-03 Alberta Research Council Immunosuppressive and tolerogenic modified Lewisx compounds
HU207524B (en) * 1991-11-22 1993-04-28 Mta Koezponti Kemiai Kutato In Industrial process for producing 5-alkyl-2'-deoxy-beta-uridines with stereoselective synthesis
EP1256589A3 (en) * 1991-11-26 2003-09-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers containing modified pyrimidines
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
TW393513B (en) * 1991-11-26 2000-06-11 Isis Pharmaceuticals Inc Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
US5484908A (en) * 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
JP2823358B2 (ja) * 1992-05-26 1998-11-11 アルバータ リサーチ カウンスル 免疫抑制性および寛容原性修飾ルイス▲上ｃ▼およびＬａｃＮＡｃ化合物
CA2119315A1 (en) * 1993-03-18 1994-09-19 Tsujiaki Hata Nucleoside derivatives and anti-herpes composition
US6432924B1 (en) 1993-12-26 2002-08-13 East Carolina University Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase
WO1997023230A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 East Carolina University Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase
WO1997027849A1 (fr) * 1996-02-02 1997-08-07 Showa Shell Sekiyu K.K. Medicaments pour traiter les infections provoquees par le virus de l'herpes et compositions preventives pour empecher un retour de l'infection, contenant tous les deux des derives triterpeniques comme principe actif
US6653318B1 (en) 1999-07-21 2003-11-25 Yale University 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use
US7019129B1 (en) 2000-05-09 2006-03-28 Biosearch Technologies, Inc. Dark quenchers for donor-acceptor energy transfer
AU2002360697B2 (en) 2001-12-20 2009-04-23 Beth Israel Deaconess Medical Center Treatment of EBV and KHSV infection and associated abnormal cellular proliferation
CN101068549A (zh) 2004-12-03 2007-11-07 阿迪赫里克斯技术公司 与5－fu和5－fu前药组合施用dpd抑制剂的方法
WO2009124150A2 (en) 2008-04-01 2009-10-08 Biosearch Technologies, Inc. Stabilized nucleic acid dark quencher-fluorophore probes
CN101768197A (zh) * 2008-12-29 2010-07-07 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种奈拉滨的制备方法
CN102811721A (zh) 2009-10-14 2012-12-05 阿迪赫里克斯技术公司 治疗与5-fu或5-fu前药联合的dpd抑制剂给药相关的神经毒性的方法
CA2944155C (en) * 2014-03-30 2023-08-29 Cepheid Modified cytosine polynucleotide oligomers and methods

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1601020A (en) 1978-04-24 1981-10-21 Stichting Grega Vzw 2'-deoxy-5 (2-halogenovinyl)-uridines
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US4267171A (en) * 1979-07-02 1981-05-12 The Regents Of The University Of California C-5 Substituted cytosine nucleosides
US4247544A (en) * 1979-07-02 1981-01-27 The Regents Of The University Of California C-5 Substituted uracil nucleosides
US4274544A (en) * 1980-03-11 1981-06-23 The Continental Group, Inc. Single-piece plastic closure having integral seal forming means
EP0082667A1 (en) * 1981-12-18 1983-06-29 Beecham Group Plc Pharmaceutical compositions
EP0082668A1 (en) * 1981-12-18 1983-06-29 Beecham Group Plc 5-(2-Halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating viral infections
EP0095294A1 (en) * 1982-05-22 1983-11-30 Beecham Group Plc Deoxyuridine compounds, methods for preparing them and their use in medicine
EP0097039A1 (en) * 1982-06-16 1983-12-28 Beecham Group Plc 5-(E-2-halovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections
GB8517402D0 (en) * 1985-07-10 1985-08-14 Wellcome Found Treatment of viral infections
DK167377B1 (da) * 1985-09-17 1993-10-25 Wellcome Found 3'-azidopyrimidinnucleosider eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf til anvendelse ved behandling af eller profylakse for en human retrovirusinfektion
SE8701605D0 (sv) * 1987-04-16 1987-04-16 Astra Ab Novel medicinal compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK654287D0 (da) 1987-12-14
PL160321B1 (pl) 1993-02-26
NO875209D0 (no) 1987-12-14
IL84810A (en) 1992-05-25
JPH0378370B2 (hu) 1991-12-13
ZA879382B (en) 1989-08-30
US5079235A (en) 1992-01-07
IE930471L (en) 1988-06-15
DE3785651T2 (de) 1993-11-11
PL158050B1 (pl) 1992-07-31
AU626041B2 (en) 1992-07-23
DK169991A (da) 1991-10-04
IE930470L (en) 1988-06-15
AU601529B2 (en) 1990-09-13
FI941523A (fi) 1994-03-31
PT86356A (en) 1988-01-01
DD264924A5 (de) 1989-02-15
PL277927A1 (en) 1989-08-21
EP0486477A2 (en) 1992-05-20
EP0272065A3 (en) 1988-11-17
KR880007521A (ko) 1988-08-27
EP0272065B1 (en) 1993-04-28
IL95141A0 (en) 1991-06-10
HU903829D0 (en) 1990-11-28
NO167576B (no) 1991-08-12
FI941523A0 (fi) 1994-03-31
GB8629892D0 (en) 1987-01-28
ES2054693T3 (es) 1994-08-16
DK169991D0 (da) 1991-10-04
HU207735B (en) 1993-05-28
CS916187A2 (en) 1991-02-12
FI875487A (fi) 1988-06-16
EP0417560A1 (en) 1991-03-20
MC1882A1 (fr) 1989-01-24
EP0272065A2 (en) 1988-06-22
NO875209L (no) 1988-06-16
JPH03141292A (ja) 1991-06-17
PH24870A (en) 1990-12-26
DD274766A5 (de) 1990-01-03
MX9203216A (es) 1992-07-01
HU199867B (en) 1990-03-28
CS275402B6 (en) 1992-02-19
NZ222898A (en) 1990-12-21
ATE88713T1 (de) 1993-05-15
AU8252187A (en) 1988-06-16
IL95141A (en) 1992-05-25
AU5989090A (en) 1990-11-08
CS275398B2 (en) 1992-02-19
CA1319143C (en) 1993-06-15
HUT46336A (en) 1988-10-28
NO167576C (no) 1991-11-20
PL277926A1 (en) 1989-08-21
CN87108265A (zh) 1988-07-13
PH24104A (en) 1990-03-05
PL160322B1 (pl) 1993-02-26
FI875487A0 (fi) 1987-12-14
DE3785651D1 (de) 1993-06-03
LT2064B (lt) 1993-06-15
PT86356B (pt) 1990-11-07
CS342591A3 (en) 1992-04-15
EP0486477A3 (en) 1992-06-17
CN1080292A (zh) 1994-01-05
DK654287A (da) 1988-06-16
IL84810A0 (en) 1988-06-30
HU202112B (en) 1991-02-28
CS767588A3 (en) 1991-02-12
JPS63165397A (ja) 1988-07-08
LV5273A3 (lv) 1993-10-10
SU1731064A3 (ru) 1992-04-30
PL269462A1 (en) 1989-06-26
DK168323B1 (da) 1994-03-14
RU2036199C1 (ru) 1995-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU200932B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing 1-(beta-d-arabino-furanozyl)-5-propinyl-uracil as active component
JP2788084B2 (ja) 抗ウイルス化合物
DK171670B1 (da) Anvendelse af puriderivater til fremstilling af et lægemiddel til behandling eller forebyggelse af humane virale infektioner forårsaget af VZV, hidtil ukendt 9-beta-D-arabinofuranosyl-2-amino-6-methoxy-9H-purin og derivater heraf, fremgangsmåde til fremstilling af en sådan purinforbindelse og farmaceutisk præparat indeholdende den, samt farmaceutisk acceptabel ester af 9-beta-D-arabino-furanosyl-6
JPH08501071A (ja) １，５−アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体および該類似体の医薬としての使用
EA024359B1 (ru) Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7
DK169657B1 (da) Anvendelse af visse uracilnucleosider til fremstilling af et lægemiddel mod adenovirusinfektioner samt oftalmiske præparater indeholdende sådanne uracilnucleosider
SA95160244B1 (ar) نوكليوسيدات علاجية therapeutic nucleosides
US4863906A (en) 2&#39;-deoxy-5-ethynyluridine-3&#39;,5&#39;-diestens for treatment of VZV and CMV infections
EP0461815A1 (en) Anti-HBV pyrimidine nucleoside
Maudgal et al. Evaluation of bromovinyldeoxyuridine-related compounds in the treatment of experimental herpes simplex keratitis
EP0375164B1 (en) Antiviral compounds
US5028596A (en) 1-(β-D-arabinofuranosyl)-5-propynyluracil for treatment of VZV infections
JPH11322746A (ja) 抗ヘルペスウイルス剤
US20240041854A1 (en) Cold medicine and antiviral medicine
JPH04505920A (ja) 治療用ヌクレオシド
US6121248A (en) Anti-viral agent
JPH03145474A (ja) シクロペンタン誘導体
JP2001163787A (ja) 抗ウイルス剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee