HU200763B - Process for producing new, substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új, helyettesített benzimidazolszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Gyomorsavelválasztást gátló helyettesített benzimidazolszármazékok ismertek az irodalomból. Például a 1500043. és a 1525958. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás egy sor 2-piridil-alkil-tioés 2-piridil-alkil-szulfmil-benzimidazolt ír le, amelyekben a piridilcsoportot adott esetben alkilcsoport vagy halogénatom monoszubsztituálja. Továbbá az 5129B., 74341A. és 80602A. számú európai szabadalmi leírások olyan 2-piridil-alkil-szulfinilé$ 2-piridil-alkil-tio-benzimidazol-származékot írnak le, amelyekben a piridilcsoportot adott esetben

1-3 metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, metoxi-etoxi- vagy etoxi-etoxi-csoport helyettesíti; és a 2134523A. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás további hasonló vegyületeket ismertet, amelyekben a piridilcsoportot adott esetben 1-3 csoport helyettesíti. Feltételezik, hogy e vegyületek hatásukat a gyomorbélrendszer H -K⁺-ATPáz enzimjének bénítása útján fejtik ki (Fellenius E., Berglindh T., Sachs G., Olke L., Elander B., Sjostrand S. E. és Wallmark B., Natúré 290,159-161 /1981/).

Ezenfelül a 4359465. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egyes 2-piridiI-alkiltio- és 2-piridil-alkil-szulfinil-benrimidarol-származékok sejtvédő hatását és a gyomor-bélrendszer gyulladásos betegségeinek kezelésére vagy megelőzésére való felhasználását hja le.

A találmány szerinti vegyületek 2-piridil-alkilszulfinil- és 2-piridil-alkil-tio-benzimidarol-származékok, amelyekben a 2-piridilcsoportot a 4-helyzetben adott esetben szubsztituált aminocsoport helyettesíti és e vegyületek a kálium-stimulált H ⁺K⁺-ATPáz aktivitás bénítói.

Ezért a találmány egyik vonatkozását tekintve eljárást dolgoztunk ki az (I) általános képletű vegyületek— amelyekben

R^z és R³ egyikének jelentése hidrogénatom és a másik 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy 3-5 fluoratommal szubsztituált etoxiesoport, vagy R² vagy R³ a szomszédos 4-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódva difluor-metilén-dioxi-csoportot képez;

n értéke 0 vagy 1;

R⁵ és R⁶ jelentése azonos és hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁵ és R⁶ a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képez; és

R⁷ és R^s közül az egyik szubsztituens halogénatomot, a másik hidrogén-, halogénatomot vagy ΙΑ szénatomos alkilcsoportot jelent—és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.

Alkalmasan a 3-5 fluoratommal helyettesített etoxiesoport jelentése 2,2,2-trifluor-etoxi-, 1,1,2trifluor-etoxi-, 1,2,2-trifluor-etoxi-, 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi- és perfluor-etoxi-csoport. A 3-5 fluoratommal helyettesített etoxiesoport előnyösen

1,1,2,2-tetrafluor-etoxi-csoport.

Alkalmasan n = 0. Előnyösen n = 1.

Alkalmasan R⁵ és R⁶ hidrogénatom. Előnyösen R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport

Előnyösen R⁵ és R⁵ a hozzájuk kötődd nitrogénatommal együtt morfolino-, pirrolidino- vagy piperidínocsoportot képez.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyedül, vagy egy másik csoport részeként egyenes vagy elágazó lehet, például metil-, etil-, π-propil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, n-butil-csoport. Előnyösen az 14 szénatomos alkilcsoport metil- vagy etilcsoportot jelent.

Előnyösen az 1-4 szénatomos alkoxicsoport metoxi- vagy etoxiesoportot jelent.

Halogénatom a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Előnyös halqgénatom a klór- vagy brómatom.

A találmány szerint előnyben részesített vegyületek közé tartoznak (i) árok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R⁵ és R⁶ egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, például a

2-(5-klór-4-dimetil-amino-2-piridil-metil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidarol,

2-(3-klór-4-dimetil-amino-2-piridil-metil-szulíinil)-5-metoxi-(lH)-benzimÍdazol,

2-(3-metil-5-klór-4-dimetil-amino-2-piridil-metiI-szuIfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(3-kl6r-5-mctil-4-dimetil-amino-2-piridil-metil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimÍdazol,

2-(5-bróm-4-dimetil-amino-2-piridiI-metil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol, (ii) azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R⁵ és R⁶ együtt morfolino-, pirrolidino- vagy piperidínocsoportot képez, például a

2-(3-klór-4-morfolino-2-piridil-metil-szulfmil)5-metoxi-(lH)-benziniidarol,

2-(3-klór-5-metil-4-morfolino-2-piridil-metil-szu lfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(5-klór-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfinil)5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(3-klór-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfinil)5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(3-metil-5-klór-4-piperidino-2-piridil-metilszulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidarol,

2-(3-kl6r-5-metil-4-piperidino-2-piridil-metilszulfmil)-5-metoxi-(lH)-benzimidarol,

2-(5-klór-4-pirrolidino-2-piridil-metil-szulfinil)5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(3-klór-4-pirrolidino-2-piridil-metil-szulfinil)5-metoxi-(lH)-benrimidarol,

2-(3-metil-5-klór-4-pirrolidmo-2-piridil-metilszulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidarol,

2-(3-klór-5-metil-4-pirrolidino-2-piridil-metilszullinil)-5-metoxi-(lH)-benzimÍdarol,

2-(5-bróm-4-pirrolidino-2-piridil-metil-szulfinil)

-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(3-bróm-4-piperidmo-2-piridil-metil-szulfmil)

-5-metoxi-(lH)-benzimidazoI,

2-(3-metil-5-bróm-4-piperidino-2-piridil-metilszulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

2-(5-bróm-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfinil)

-5-metori-(lH)-benzimidarol, (iii) azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a benrimidazolgyúrűn lévő szubsztituens 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi-csoport vagy difluormetilén-dioxi-csoport, például a

2-(3-klór-5-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfinil)-5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimidarol

-2HU 200763 Β

2-(3-kl6r-5-metil-4-piperidino-2-piridil-metilszulfmil)-4,5-difluor-metilén-dioxi-(lH)-benzimidazol,

2-(3-klór-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfmil)5-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimidazol,

2-(3-klór-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfinil)4,5-difhior-metilén-dioxi(lH)-benzimidazol,

2-(3-kl6r-5-metil-4-pirrolidino-2-piridil-metilszulfinil)-5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimi dazol,

2-(3-kl6r-5-metil-4-pirrolidino-2-piridil-metilszulfínil)-44-dilfuor-metilén-dioxi-(lH)-benzimidazol,

2-(3-klór-5-metil-4-dimetil-amino-2-piridil-metil-szulfinil)-5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimidazol,

2-(3-kl6r-5-metil-4-dÍmetil-ammo-2-píridil-metil-szulfinil)-4,5-difluor-metilén-dioxid-(lH)-benzi midazol,

2-(3-metil-5-bróm-4-piperidino-2-piridil-metilszulfinil)-5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimi dazol,

2-(3-metil-5-bróm-4-piperidino-2-piridil-metilszulfinil)-44-difluor-metilén-dioxi-(lH)-benzimidazol,

2-(3-bróm-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfinil) -5-(1, l,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimidazol,

2-(5-bróm-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfinil) -5-(1, l,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimidazol,

2-(3-bróm-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfinil)

-4,5-difluor-metilén-dioxi-(lH)-benzimidazol,

2-(5-bróm-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfinil) -4,5-difluor-metilén-dioxi-(lH)-benzimidazol, és (iv) a fenti, előnyben részesített vegyületek megfelelő tioéterei, azaz azok az (I) általános képletű analóg vegyületek, amelyekben n = 0.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n = 0, a szakember előtt ismert alkalmas szerves és szervetlen savakkal gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat képezhetnek. Gyógyászatilag elfogadható sók például sósavval, kénsawal, szulfonsawal vagy foszfonsawal; aliciklusos, aromás vagy heteroaromás karbon- vagy szulfonsawal; metioninnal, triptofánnal, lízinnel vagy argininnel és hasonlókkal állíthatók elő.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n = 1, szintén savaddiciós sókat képezhetnek, de a sók vizes oldatban kevésbé stabilak, mint a fenti (I) általános képletű vegyületek — ahol n = 0 — sói.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n = 1, alkalmas bázissal bázisos sókat képezhetnek. Dyen sók például a nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium- és magnéziumsók, amelyek önmagában ismert módon állíthatók elő; a nátrium-, kálium- és lítiumsót például nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroriddal állítjuk elő vizes vagy nemvizes közegben. A kalciumsók kalcium-kloriddal állíthatók elő vizes vagy nemvizes közegben.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben n = 0, szintén képesek bázisos sók képzésére, de e sók kevésbé stabilak, mint azokból az (I) általános képletű vegyületekből előállított sók, melyekben n= 1.

Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n = 1, aszimmetriacentrumot tartalmaznak a kénatomon és így optikailag aktív vegyületek. Mint ilyenek két optikailag aktív izomer (enantiomer) formájában létezhetnek. Ezenfelül azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben az R²-R⁸ szubsztituensek közül egy vagy több elágazó 3-4 szénatomos alkilcsoportot jelent (akár egyedül, akár más csoport részeként), további aszimmetriacentrumo(ka)t tartalmazhatnak a 2-4 szénatomos alkilcsoport(ok) jelenléte miatt. Az ilyen vegyületek szintén két (vagy több) optikai izomer formájában létezhetnek.

Megjegyzendő, hogy minden találmány szerinti vegyület esetében az R² és R³ szubsztituenst szobahőmérsékleten, oldatban ekvivalensnek tekintjük. Ez a benzimidazol-mag tautomériájának köszönhető, ami miatt két lehetséges forma egymással egyensúlyban van.

A találmány szerint eljárást dolgoztunk ki az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely szerint egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyekben R-R⁸ jelentése megadott, és L¹ és L² egyike merkaptocsoportot és másika merkaptánnal kiszorítható távozó csoportot jelent; és (i) kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol n = 0, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, ahol η - 1, és/vagy (ii) kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.

Merkaptánnal kiszorítható alkalmas L¹ távozó csoport a halogén-, például klór-, bróm- vagy jódatom, aril-szulfonil-oxi-, például toluolszulfoníloxi-csoport, alkil-szulfonil-oxi-, például metánszulfonil-oxi-csoport, alkil-tio-, például metil-tio-csoport, vagy alkil-szulfinil-, például metil-szulfinilcsoport.

Az alkalmas L² távozó csoportok megfelelnek az L?-re leírtaknak; közéjük tartoznak az 1-4 szénatomos acil-ow-csoport, például acetoxicsoport, vagy hidroxilcsoport.

A (II) általános képletű vegyület — ahol L¹ jelentése merkaptocsoport — és a (II) általános képletű vegyület — amelyben L² távozó csoportot jelent — reagáltatását lúgos körülmények között, közömbös oldószer jelenlétében, környezeti hőmérséklet és az oldószer visszafolyatást hőmérséklete között hajtjuk végre.

Alkalmas oldószerek a rövidszénláncú alkanolok, például metanol vagy etanol, rövidszénláncú alkanolok és víz elegyei, vagy éterek, például dimetoxi-etán vagy tetrahidrofurán.

Alkalmas bázisok például az alkálifém-hidrox! · dók, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkálifém-alkoxidok, például kálium-férc-butoxid, alkálifém-hidridek, például nátrium- vagy kálium-hidrid vagy szerves tercier aminok, például trietil-amin.

A reakciót előnyösen környezeti hőmérsékleten, etanol oldószerben, nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében hajtjuk végre.

Megjegyzendő — és a szakember előtt nyilvánvaló —, hogy lúgos körülmények között az L² csoport nem jelenthet hidroxil- vagy acetoxicsoportot

-3HU 200763 Β hanem például halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent.

A reakció semleges körülmények között is végrehajtható közömbös oldószer jelenlétében, az oldószer visszafolyási hőmérsékletén. Alkalmas oldószerek a fentebb megnevezettek.

Ha L² jelentése hidroxil- vagy (1-4 szénatomos)acil-oxi-, például acetoxicsoport, a reakciót savas körülmények között hajtjuk végre, például hidrogén-bromidban visszafolyatási hőmérsékleten, adott esetben ecetsav jelenlétében.

A (Π) általános képletű vegyületet — ahol L¹ jelentése távozó csoport — a (III) általános képletű vegyülettel—ahol L² jelentése merkaptocsoport - lúgos körülmények között reagáltathatjuk, amint azt fentebb a (II) általános képletű vegyület—ahol L¹ jelentése merkaptocsoport — és a (III) általános képletű vegyület—ahol L² távozó csoportot jelent — reagáltatásánál leírtunk.

A reakciótermékek olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol η = 0. E termékek oxidálószerekkel olyan (I) általános képletű vegyületekké oxidálhatok, ahol n = 1. Alkalmas oxidálószer például a salétromsav, hidrogén-peroxid, persavak, perészterek, ózon, dinitrogén-tetroxid, jodozobenzol, Nhalogén-szukcinamid, 1-klór-benzotriazol, hipohalitok, például nátrium-hipoklorit vagy fe/r-butil-hipoklorit, diazabiciklo[2.2.2]-oktán — bróm komplex, nátrium-metaperjodát, szelén-dioxid, mangándioxid, krómsav, cérium-ammónium-nitrát, bróm, klór vagy szulfuril-klorid. Előnyös oxidálószer a mklór-perbenzoesav.

Az oxidációs reakciót tiolok szulfoxidokká való oxidálásánál alkalmazott ismert körülmények között hajtjuk végre. A reakciónál alkalmasan közömbös oldószert, -70 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékletet alkalmazunk. Megfelelő oldószerek például az aromás vagy klórozott szénhidrogének, például benzol, toluol, diklór-metán vagy kloroform, észterek, például etil-acetát, vagy éterek, például dioxán. Előnyösen a reakciót diklórmetánban, -50 ’C és +20 ’C között hajtjuk végre.

Az (I) általános képletű vegyületek szabad bázis vagy só formájában állíthatók elő, függően a kiindulóanyagok és a reakciókörülmények megválasztásától. Ha szabad vegyületet kapunk, az sóvá alakítható át jól ismert eljárások segítségével, például a vegyületet alkalmas oldószerben oldjuk és hozzáadjuk a kívánt savat vagy bázist; ha viszont sót kapunk, az szabad vegyületté alakítható át ugyancsak ismert eljárásokkal, például a megfelelő savval vagy bázissal való kezelés útján.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek és az irodalomban leírtakhoz hasonló eljárásokkal állthatók elő. Például azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben L¹ jelentése merkaptocsoport, úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű vegyületeket szén-diszulfiddal reagáltatjuk alkálifém-hidroxidok jelenlétében, vagy a (IV) általános képletű vegyületeket káliumetil-xantáttal (Org Synthesis 30, 56) vagy tiofoszgénnel reagáltatjuk. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben L¹ távozó csoportot, például halogént jelent, a megfelelő (II) általános képletű vegyületekböl — amelyekben L¹ hidroxilcsoύ portót jelent — állíthatók elő például foszfor-oxikloriddal való kezelés útján. A (II) általános képletű vegyületek, amelyekben 1? hidroxilcsoportot jelent, a (IV) általános képletű vegyület foszgénnel való reagáltatása útján állíthatók elő. A (IV) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal állíthatók elő (127763A. számú európai szabadalmi leírás, 2848531. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, Chemical Abstracts 60,13352h, 1964 és Liebig’s Ann. Chem. 730,16-30 /1969/).

A (III) általános képletű kiindulási anyagok újak és ismert módon állíthatók elő (Chemistry of Heterocyclic Compounds — Pyridine and its Derivatives, 2. és 3. rész, Klingsbert E., szerk., Interscience Publishers, 1962). Például (i) azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben Lejelentése hidroxilcsoport és R⁵ és R⁶ nem jelentenek hidrogénatomot, az 1. reakcióvázlatban feltüntetett reakciókkal állíthatók elő.

Az 1. reakcióvázlatban a (X) általános képletű

3- vagy 5-halogénvegyületek ismertek és ismert eljárásokkal állíthatók elő;

(ii) azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben L² jelentése hidroxilcsoport, R⁵ és R⁶ nem jelentenek hidrogénatomot, R⁷ és R⁸ egyike brómatomot és másika hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, a 2. reakcióvázlatban feltüntetett eljárással állíthatók elő.

A (XVIII) és a (XIX) általános képletű 3- és 5bróm-köztitermékeket elválasztás után a megfelelő N-oxidokká oxidálva és például ecetsavanhidriddel átrendezést végezve a kívánt (III) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyekben R⁷ és R⁸ egyike brómatomot és másika hidrogénatomot jelent. Ha a (XV) általános képletű kiindulóanyagban R⁷ és R⁸ egyike 1-4 szénatomos alkilcsoport és másika hidrogénatom, akkor a brómozási reakció 3bróm-5-alkil-vegyületeket /(XVIII) általános képlet, R⁸ = 1-4 szénatomos alkilcsoport/, vagy3-alkil5-bróm-vegyületeket /(XIX) általános képlet, R⁷= 1-4 szénatomos alkilcsoport/ eredményez. E termékek a fentiek szerin a kívánt (ΠΙ) általános képletű vegyületekké oxidálhatok és rendezhetők át, amelyekben R⁷ és R⁸ egyike brómatom és másika 1-4 szénatomos alkilcsoport;

(iii) azok a (III) általános képletű vegyietek, amelyekben L² hidroxilcsoportot jelent, R⁵ és R⁶ nem jelentenek’hidrogénatomot, R⁷ klóratomot és R⁸ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, a 3. reakcióvázlat szerint állíthatók elő;

(iv) azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben L² hidroxilcsoportot jelent és R⁵ és R° hidrogénatomot jelentenek, a (XII) általános képletű vegyület redukálása útján állítjuk elő például Raney-nikkel/hidrazin keveréket használva, majd a kapott 4-amino-N-oxid köztiterméken átrendezést hajtunk végre például ecetsavanhidrid segítségével.

Az olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben L² hidroxilcsoportot jelent, halogénezőszerrel, mint tionil-kloriddal, vagy O-acilezőszerrel, mint p-toluol-szulfonil-kloriddal kezelve olyan kívánt (III) általános képletű vegyületet kapunk, ahol L² halogénatomot, illetve szulfonil-oxicsoportot jelent.

-4HU 200763 Β

A (III) általános képletű vegyületek, amelyekben Lejelentése merkaptocsoport, olyan (III) általános képletű vegyületekből ahol L² távozó csoportot, például halogénatomot jelent, például nátriumhidroszulfiddal való reagáltatással állíthatók elő.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói a gyógyászatban alkalmazhatók. Gátolják az exogén és endogén stimulált gyomorsavkiválasztást; emlősöknél, különösen embernél gyomor-bélrendszeri betegségek kezelésére használhatók. Ilyen betegségek például a gyomor- és nyombélfekélyek, és a Zollinger-Ellison szindróma.

Az (I) általános képletű vegyületek továbbá más olyan betegségek kezelésére is alkalmasak, ahol sejtvédő és/vagy kiválasztáscsökkentő hatásra van szükség, például gyomorhurut, NSAID-indukált gyomorhurut, gyomorfekélyek, heveny felső bélszakasz-vérzés esetén és túlzott alkoholfogyasztó vagy idült alkoholista betegeknél.

Úgy gondoljuk, hogy emlősöknek alkalmazva az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n = 0, gyomorszekréció-gátló és sejtvédő aktivitásukat azután fejtik ki, hogy olyan (I) általános képletű vegyületté alakultak át, amelyekben n= 1.

Ezenfelül úgy gondoljuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n= 1, emlősöknek adva gyomorkiválasztást gátló hatásukat akkor fejtik ki, amikor savas körülmények között más, kémiailag reakcióképes származékokká alakultak át.

A gyógyászatban a találmány szerinti vegyületek szokásos gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatók. Ezért a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel.

Az orálisan aktív (I) általános képletű vegyületek és sóik folyadékokká, például szirupokká, szuszpenziókká vagy emulziókká, tablettákká és szögletes pasztillákká formulázhatók.

A folyékony készítmények a hatóanyagot vagy annak sóját általában alkalmas folyékony hordozódban, például etanolban, glicerinben, nem-vizes oldószerben, például poŰ(etilén-glikol)-ban, olajokban vagy vízben szuszpendálva vagy oldva tartalmazzák; e készítmények szuszpendáló-, tartósító-, ízesítő- vagy színezőanyagot tartalmazhatnak.

A tabletta formájú készítményeket az ilyen szilárd készítmények előállításához használatos alkalmas hordozóanyagokkal állítjuk elő. Ilyen hordozó például a magnézium-sztearát, keményítő, laktóz, szacharóz és cellulóz.

Kapszula formájú készítményeket a szokásos kapszulázó módszerekkel állítunk elő. Például hatóanyagot tartalmazó pelleteket készítünk szokványos hordozóanyagokkal, majd kemény zselatinkapszulákba töltjük; vagy diszperziót vagy szuszpenziót állíthatunk elő alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokat, például vizes mézgákat, cellulózokat, szilikátokat vagy olajokat használva, majd a diszerziót vagy szuszpenziót lágy zselatinkapszulába töltjük.

Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n = 1, hajlamosak savas közegben való bomlásra, és így az ilyen vegyületeket tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat enterális védőbevonattal látjuk el, hogy megvédjük agyomorsav lebontó hatásától, vagy pedig savnak ellenálló kapszulákat használunk. A bevonatot úgy is előállíthatjuk, hogy a hatóanyagot tartalmazó pelleteket vonjuk be a kemény zselatinkapszulába való betöltés előtt. Alkalmas enterális bevonóanyagok jól ismertek a gyógyszerészeiben; közéjük tartozik például a sellak vagy anion-filmet képező polimerek, mint cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát és hasonlók, adott esetben lágyítószer jelenlétében.

A jellemző parenterális készítmények a hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját steril vizes hordozóban vagy parenterálisan elfogadható olajban, például poli(etilén-glikol)-ban, poli(vinil-pirrolidon)-ban, lecitinben, földimogyoróolajban vagy szezámolajban tartalmazzák. Az oldatot liofilizálhatjuk is, majd közvetlenül a felhasználás előtt alkalmas oldószerben feloldjuk.

A jellemző végbélkúpok az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható aktív sóját kötő- és/vagy síkosítószerrel, mint polimer gli kólókkal, zselatinokkal vagy kakaóvajjal vagy más alacsony olvadáspontú növényi vagy szintetikus vi aszókkal vagy zsiradékokkal együtt tartalmazzák.

A készítményt előnyösen egységdózis, mint tab letta vagy kapszula formájában állítjuk elő.

Az orálisan alkalmazandó összes dózisegység előnyösen 1-250 mg (és parenterális alkalmazáshoz előnyösen 0,1-25 mg) (I) általános képletű vegyületet tartalmazza (a szabad savra számítva).

A kezelendő emlősnek a gyomor savelválaszt ás gátlása céljából hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfő gadható sóját adjuk be.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászatilag elfogadható vegyületeket általában gyomor-bélrendszeri betegségek és a gyomor savassá gától származó vagy attól súlyosbított állapotok kezelésére használjuk. A napi adagolási rend felnőtt betegnél például 1-500 mg, előnyösen 1-250 mg orális dózis, vagy 0,1-100 mg, előnyösen 0,1-25 mg intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris dózis lehet (a szabad bázisra számítva), és a készítményt napi 1-4 alkalommal adjuk be. A vegyületeket előnyösen folyamatos terápiában alkalmazzuk, például 1 hetes időtartamig vagy ennél.hosszabb ideig.

Ezenfelül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek együtt alkalmazhatók további hatóanyagokkal, mint savmegkötő anyagokkal (magnézium-karbonát vagy -hidroxid és alumínium-hidro xid), nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekké) (például indometacin, aszpirin vagy naproxen; szteroidokkal, vagy nitrit-hatástalanítókkal (például aszkorbinsav vagy amino-szulfonsav), vagy gyomorfekély kezelésére használatos egyéb szerekkel (például pirenzipin), prosztaglandinokkal, példáu! 16,16-dimetil-PGE2-vel, vagy hisztamin H2-anta gonistákkal (például cimetidin).

A következő példák bemutatják a találmányt. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg.

1A. példa

5-Br6m-2-metil-piridin-N-oxid előállítása

5-Bróm-2-metil-piridin (71,35 g, 0,41 mól) dik5

-5HU 200763 Β lór-metánnal (350 ml) készült oldatához 21/2 óra alatt diklór-metánban (1100 ml) oldott m-klór-perbenzoesavat (78,83 g, 0,46 mól) adunk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten még 20 órán át keveijük, lehűtjük [jég/só fürdő] és 1 órán át víz- 5 mentes ammóniagázt vezetünk bele. Eközben fehér csapadék képződik és a hőmérsékletet nem hagyjuk 15° fölé emelkedni. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük feL leszűijük és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és mosófolyadékokat 10 egyesítjük, nátrium-szulfit-oldattal (5%-os) mossuk (2x200 ml), vízzel mossuk (2x150 ml), szárítjuk (fázisszétválasztó papír) és vákuumban szárazra pároljuk. A képződött sárgásfehér szilárd anyagot etil-acetátból átkristályositva 5-bróm-2-metil-piri- 15 din-N-oxidot kapunk fehér kristályok alakjában;

65,66 g, 84%, olvadáspont 116-118 ’C.

IB. példa

5-Bróm-4-nitro-2-metil-piridin-N-oxid előállí- 20 tása

Az IA. példa termékét (59,89 g, 0,32 mól) részletekben, 45 perc alatt tömény kénsavból (100 ml) és tömény salétromsavból (100 ml) álló nitráló keverékhez adjuk. A reakcióelegyet 20 órán át keve- 25 rés közben 60 ’C-on tartjuk, lehűtjük és keverés köríven jégre öntjük, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 10 ’C fölé. 1700 ml térfogatig nátrium-hidroxid-oldatot (10 n) adunk hozzá (pH 12); a nátrium-hidroxid hozzáadása alatt sem hagy- 30 juk a hőmérsékletet 25 ’C fölé emelkedni

Az oldatot etil-acetáttal (4x1000 ml) extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk.

A kapott szuszpenziót (400 ml) melegítjük, átszűrjük és lehűlni hagyjuk. A címben megadott vegyü- 35 leteket kapjuk sárga tűkristályok alakjában; 65,00 g, olvadáspont 137-138 ’C.

IC. példa

5-Bróm-4-amino-2-metil-piridin-N-oxid előállí- 40 tása

Az IB. példa szerint kapott terméket (5,00 g,

0,02 mól) etanolban (100 ml) szuszpendáljuk, majd nitrogénatmoszféra alatt Raney-nikkelt, majd etanolban (10 ml) oldott hidrazin-hidrátot (1,6 ml, 0,03 45 mól) adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 23 óríig keveijük, etanolban (5 ml) oldott újabb adag hidrazin-hidrátot (0,8 ml, 15 millimól) adunk hozzá és környezeti hőmérsékleten 21 órán át tovább keveijük. A keveréket leszűr- 50 jük, etanollal átmossuk, és az egyesített szűrleteket szárazra párolva barna olajat kpunk. Oszlopkromatográfia után (kloroform:metanol 30:1 eluenst használva) a címben megadott vegyületet kapjuk;

0,96 g, 25%, olvadáspont 212-125 ’C (bomlás). 55

ID. példa

5-Bróm-4-ainino-2-hidroxi-metil-piridin előállítása

Az IC. példa termékét (0,83 g 4,1 millimól) ecet- 60 savanhidridben (25 ml) 2 órán visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket szárazra pároljuk, 2 n sósavoldatban (10 ml) oldjuk és gőzfürdőn 1 óráig melegítjük. Az oldatot lehűtjük, kloroformmal extraháljuk, a vizes fázist pH 11,5-ig nátrium-hidroxid- 65 oldattál meglúgositjuk (jeges fürdő) és etil-acetáttal extraháljuk (5x50 ml). Az egyesített kivonatokat szárazra párolva sárgásfehér, üveges, címben megadott vegyületet kapunk; 0,56 g.

IE. példa

5-Bróm-4-amino-2-klór-metil-piridin előállítása

5-Bróm-4-amino-2-hidroxi-metil-piridmt (0,60 g, 3 millimól) kloroformban (15 ml) oldunk, lehűtjük -10 ’C-ra és kloroformban (5 ml) oldott tionilkloridot (0,64 ml, 1,05 g, 8,9 millimól) csepegtetünk hozzá 20 perc alatt, ügyelve, hogy a reakciöelegy hőmérséklete ne emelkedjék -10 ’C fölé. A reakcióelegyet 1 órán át -10 ’C-on keveijük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 21 órán át keveijük (ha ekkor a reakció még nem teljes, újabb adag tionil-kloridot adhatunk az elegyhez 10 ’C-on, és szükség esetén visszafolyatást alkalmazunk).

A tionil-klorid feleslegét metanol cseppenkénti hozzáadása útján elbontjuk és a keveréket vákuumban szárazra párolva a címben megadott vegyületet kapjuk barna üveges anyag alakjában; 0,76 g.

IF. példa

2-(4-Amino-5-bróm-2-piridil-metil-tio)-5-meto xi-(lH)-benzimidazoI előállítása

Az IE. példa termékét (0,73 g, 2,8 millimól) és 5-metoxi-2-merkapto-benzimidazolt (0,51 g, 2,8 millimól) etanolban (30 ml) oldjuk és 5 n nátriumhidroxid-oldatot (1,2 ml) adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 óráig keveijük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben (30 ml) oldjuk és pH 14-ig tömény nátriumhidroxid-oldattal meglúgositjuk. Az oldatot kloroformmal extraháljuk 3x100 ml), a szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban bepárolva 2-(4-amino-5bróm-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt kapunk; 0,66 g, olvadáspont 183-184 ’C.

2. példa

2-(4-Amino-5-bróm-2-piridil-metil-szulfinil)-5metoxi-(lH)-benzÍmidazoI előállítása

2-(4-Amino-5-bróm-2-piridil-metil-tio)-5-meto xi-(lH)-benzimÍdazolt (0,58 g, 1,6 millimól) diklórmetánban (160 ml) oldunk és lehűtjük -40 ’C-ra. Cseppenként, 20 perc alatt, a hőmérsékletet -30 és -40 ’C között tartva diklór-metánban (10 ml) oldott m-klór-perbenzoesavat (1,33 g, 1,9 millimól) adunk hozzá. Az oldatot -30 ’C-on 1 óráig keveijük, majd éjszakán át -20 ‘C-on tartjuk, a reakció teljes lezajlásáig. Ezután az oldatba 5 ’C-on ammóniagázt vezetünk be, a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd leszűrjük. A szűrletet és a szűrőlepényt 10% nátrium-karbonát-oldattal (10 ml) mossuk és szárítjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extrahálva (3x100 ml) szerves fázisokat kapunk, melyeket szárítás után egyesítünk az első extrakciónál kapott szerves fázissal. Az egyesített szerves kivonatokat bepárolva barna szilárd anyagot kapunk. Tisztítás céljából etil-acetát/metanol elegyben oldva derítőszén jelenlétében melegítjük, majd metanolból átkristályositjuk. 0,21 g 2-(4-amino-5bróm-2-piridil-metil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-ben zimidazolt kapunk; olvadáspont 130-132 ’C.

-6HU 200763 Β

3A. példa

4-AÍnino-3-kl6r-2-pikolin előállítása

Kondenzált klórgázt (körülbelül 20 ml) keverés közben 4-amino-2-pikolin (44 g) kénsawal (11 g, 50 térfogat%) készült jéghideg oldatát tartalmazó lombikba gőzölögtetünk el. További 2 óra keverés után az oldatot meglúgosítjuk (NaOH) és éterrel extraháíjuk. A kivonatot szárítjuk (K2CO3), derítőszénnel kezeljük és kis térfogatra bepároljuk. Petrolétert (forráspont 40-60 ’C) hozzáadva szilárd anyag képződik, melyet kloroform/petroléter (forráspont 60-80 ’C) elegyből átkristályosítva 4-amino-3-klór-2-pikolint kapunk; 37,2 g, olvadáspont 116-118’C.

3B. példa

3.4- Diklór-2-pikolin előállítása

4-Amino-3-klór-2-pikolin (24,85 g) tömény sósavoldattal (750 ml) készült oldatához keverés közben, 0-5 ’C-on, részletekben nátrium-nitritet (36 g) adunk. 1 óráig 0-5 ’C-on és 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, a keveréket meglúgosítjuk (NaOH), a hőmérsékletet körülbelül 50 ’C-ig emeljük és éterrel extraháljuk. Szárítás (K2CO3) után a kivonatot szárazra párolva 3,4-diklór-2-pikolint (26,5 g) kapunk alacsony olvadáspontú szilárd anyag alakjában.

3C. példa

3.4- Diklór-2-hidroxi-metil-piridin előállítása

Diklór-metánban (100 ml) oldott 3,4-diklór-2pikolinhoz (25,53 g) zn-klór-perbenzoesav (32,63 g) diklór-metánnal (400 ml) készült oldatát adjuk, a hőmérsékletet 20-25 ’C-on tartva. Az oldatot 16 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk (K2CO3) és leszűrjük. A kapott halványsárga oldathoz cseppenként trifluor-ecetsavat adunk, a hőmérsékletet 15-20 ’C-on tartva. 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd metanolt (100 ml) adunk hozzá és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vizes nátrium-karbonát-oldattal kezeljük és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk (K2CO3), az oldószert lepároljuk és a maradékot petroléterből (forráspont 60-80’C) átkristályosítva 3,4-diklór-2-hidroxi-metil-piridint kapuink; 15,76 g, olvadáspont 66-68 ’C.

3D. példa

4-Morfolino-3-kl6r-2-hidroM-metil-piridin előállítása

Nirfikubt 7,34 ml) és 3,4-diklór-2-hidroxi-metilpiridint (3,0 g) együtt bombacsőben 180 ’C-on 4 óráig melegítünk. Lehűtés után a keveréket etanolban oldjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A feles amin eltávolítása céljából. A maradékot vízben oldjuk és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk (K2CO3), az oldószert lepároljuk és a maradékot kromatografálva (szilikagél, CHCI3) olajat kapunk, amelyet petroléterből (forráspont 60-80 ’C) kristályosítva 4-morfolino-3-klór-2-hidroxi-metil-piridin képződik; 3,24 g, olvadáspont 80-82’C.

3E. példa

4-Morfolino-3-klór-2-klór-metil-piridin-hidrok lórid előállítása

Kloroformban (25 ml) oldott tionil-kloridot (3 ml) adunk cseppenként, jeges fürdőn 4-morfolino3-klór-2-hidroxi-metil-piridin (3,09 g) kloroformmal (25 ml) készült oldatához. A hozzáadás után a jeges hűtőfürdőt eltávolítjuk és a keveréket még 1,5 óráig keveijük. Az oldat térfogatát csökkentve és étert hozzáadva 4-morfolino-3-klór-2-klör-metilpiridin-hidrokloridot kapunk; 3,77 g, olvadáspont 200-202’C.

3F. példa

2-(4-Morfolino-3-klór-2-piridil-metil-tio)-5-me toxi-(lH)-benzimidazol előállítása

4-Morfolino-3-klór-2-kl6r-metil-piridin-hidrok lórid (3,66 g) és 5-metoxi-2-merkapto-benzimidazol (2,33 g) oldatához cseppenként, keverés közben 5 n nátrium-hidroxid-oldatot (5,68 ml) adunk. Éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A képződött szilárd anyagot etanolból átkristályosítva 2-(4-morfolino-3-klór-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt kapunk; 4,38 g, olvadáspont 124-125 ’C.

4. példa

2-(4-Morfolino-3-klór-2-piridil-metil-szulfinil)5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

2-(4-Morfolino-3-klór-2-piridil-metil-tio)-5-me toxi-(lH)-benzimidazol (3,35 g) diklórmetánnal (150 ml készült, -35 ’C-ra lehűtött oldatához cseppenként diklór-metánban (75 ml) oldott m-klór perbenzoesavat (1,61 g) adunk. 1 óra múlva ammóniagázt vezetünk át az oldaton 5 percen át, és a csapadékot leszűrjük. Az oldatot csökkentett nyomáson lepárolva és a maradékot kromatografálva (szilikagél, 2% CHCl3/MeOH/NH3) olajat kapunk, melyet etanolból kristályosítva 2-(4-morfolrao-3klór-2-piridil-metil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzi midazol (2,6 g) képződik.

Elemzés a Ci8Hi9ClN4O3S-re: talált: C: 53,39, H: 4,79, N: 13,62,

S: 7,75, Cl: 8,84%, számított: C: 53,13, H: 4,71, N: 13,77,

S: 7,88, Cl: 8,71%.

A vegyületből sókat képeztünk.

A só-származékok NMR-adatai a következők:

Na⁺ só: (DMSO-de) delta: 8,22 (d, IH, H6’),

7,50 (d, IH, H7), 7,15 (d, IH, H5’), 6,97 (d, IH, H4), 6,86 (dd, IH, H6), 4,84 (dd, 2H, 2’-CH₂), 3,86 (m, 2H, CH₂O), 3,74 (m, 2H, 5’-OCH₃), 2,91 (m, 2H, CH₂n) ppm.

Ca^{+ +} só: (DMSO-dó) delta: 8,34 (d, IH, Hó’), 7,41 (d, IH, H7), 7,06 (d, IH, H5’), 7,01 (d, IH, H4),

6,68 (dd, IH, H6), 4,76 (dd, 2H, 2’-CH₂), 3,74 (m, 2H, CH₂O), 3,73 (m, 2H, 5’-OCHj), 3,11 (m, 2H, CH₂n) ppm.

K⁺ só: (DMSO-dó) delta: 8,33 (d, IH, H6’), 7,39 (d, IH, H7), 7,05 (d, IH, H5’), 7,01 (d, IH, H4), 6,67 (dd, IH, H6), 4,78 (dd, 2H, 2’-CH₂), 3,74 (m, 2K, CH₂O), 3,73 (m, 2H, 5’-OCH₃), 3,11 (m, 2H, CH₂n) ppm.

-7HU 200763 Β

4A. példa

2-(3-Klór-4-morfolino-2-piridil-metil-szulfinil)5-metoxi-(lH)-benzimidazol-nátrium-só előállítása

505 mg 2-(3-klór-4-morfolin-2-piridil-metilszulfinil)-5-metoxi-benzimidazolt szuszpendálunk 3 ml metanolban és 1,6 ml nátrium-metoxidot adunk hozzá; így világos sárga oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz 50 ml toluolt adunk. Az oldat térfogatát 20 ml-re csökkentjük és a kivált fehér szilárd anyagot leszűrjük, toluoUal, majd dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, monohidrátként.

Elemzés a Ci8Hi8N4SNaClO3. H2O (monohidrát) összegképletre:

talált: C: 4831, H: 4,40, N: 1233%, számított: C: 4837, H: 4,51, N: 1233%.

Olvadáspont: meghatározhatatlan, mert a vegyület bomlik.

5A. példa

4-Amino-3-kI6r-23-dimetiI-piridin előállítása

4-Amino-2-pikolint 4-amino-2,5-dimetil-piridinnel (35 g) helyettesítve, és a 3A példában leírt eljárásnál a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-amino-3-klór-23-dimetil-piridint kapunk; 26 g, olvadáspont 82-83 °C.

5B. példa

3.4- Dikl6r-23-dimetil-piridin előállítása

4-Amino-3-klór-2-pikolin helyett 4-amino-3klór-23-dimetil-piridint (26 g) használva, és a 3B. példában leírt eljárásnál a többi reagenst megfelelő mólarányban alkalmazva 3,4-dikl6r-23-dimetilpiridint (26,8 g) kapunk olaj alakjában.

5C. példa

3.4- Diklór-5-metil-2-hidroxi-metil-piridin előállítása

3.4- dikl6r-2-pikolint 3,4-dikl6r-23-dimetil-piridinnel (26,8 g) helyettesítve, és a 3C. példában leírt eljárásnál a többi reagenst megfeleld mólarányban használva 3,4-diklór-5-metil-2-hidroxi-metil-piridint kapunk;223g> olvadáspont ΤΙ-Ί8 ’C éter/petroléter (40-60 °C forráspont) elegyből átkristályosítva.

5D. példa

4-Morfolino-3-klór-5-metil-2-hidroxi-metil-piri din előállítása

3.4- Diklór-2-hidroxi-metil-piridint 3,4-diklór-5metil-2-hidroxi-metil-piridinnel (4 g) helyettesítve, és a 3D. példában leírt eljárásnál a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-morfolino-3klór-5-metil-2-hidroxi-metil-piridint állítunk elő; 4,49 g, olvadáspont 54-55 ’C (petroléterből, forráspont 60-80 ’C).

5E. példa

4-MorfoIino-3-kIór-5-metil-2-klór-metil-piridinhidroklorid előállítása

4-Morfolino-3-kl6r-2-hidroxi-metil-piridint 4morfolino-3-klór-5-metil-2-hidroxi-metU-piridinne 1 (4,0 g) helyettesítve, és a 3E. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 48 moffblíno-3-klór-5-metil-2-klór-metil-piridin-hidrokloridot kapunk; 4,9 g, olvadáspont 176-179 ’C.

5F.példa

2-(4-Morfolino-3-klór-5-metil-2-piridil-metiltio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

4-Morfolino-3-klór-2-klór-metil-piridin-hidrok loridot 4-morfolino-3-klór-5-metil-2-klór-metil-piridin-hidrokloriddal (4,0 g) helyettesítve, és a 3F. példában leírt eljárásban a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-(4-morfolino-3-klór-5metil-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt állítunk elő; 3,96 g, olvadáspont 162-164 ’C (acetonitrilből).

6. példa

2-(4-Morfolino-3-klór-5-metil-2-piridil-metilszulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

2-(4-Morfolino-3-klór-2-piridil-metil-tio)-5-me toxi-(lH)-benzimidazolt 2-(4-morfolino-3-klór-5metil-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazollal (3,8 g) helyettesítve, és a 4. példában leírt eljárásban a többi reagenst megfelelő mólarányban használva, kromatografálás után (AI2O3; CHCb/MeOH 0-1%) 2-(4-morfolino-3-klór-5metil-2-piridil-metil-szuIfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt állítunk elő; 1,09 g, olvadáspont 147-148 ’C (acetonitrilből).

Elemzés a Ci9H2lClN4O3S-re: talált: C: 54,25, H: 5,08, N: 13,25,

S: 7,60, Cl: 8,68%, számított: C: 54,22, H: 5,03, N: 13,31,

S: 7,62, Cl: 8,42%.

7A.példa

4-Piperidino-3-klór-5-metil-2-hidroxi-metil-pirÍ din előállítása

Morfolint piperidinnel helyettesítve az 5D. példa szerinti eljárással 4-piperidino-3-klór-5-metil-2hidroxi-metil-piperidint (80%) állítunk elő olaj alakjában.

7B.példa

4-Piperidino-3-klór-5-metil-2-klór-metil-piridin -hidroklorid előáUítása

4-Morfolino-3-klór-5-metil-2-hidroxi-metil-piri dint 4-piperidino-3-klór-5-metil-2-hidroxi-metilpiridinnel (2,9 g) helyettesítve, és az 5E. példa szerinti eljárásban a többi reagenst megfeleld mólarányban használva 4-piperidino-3-klór-5-metil-2klór-metil-piridin-hidrokloridot állítunk elő; 33 g, olvadáspont 178-180 ’C.

7C. példa

2-(4-Piperidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metil· tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

4-Morfolino-3-klór-2-klór-metil-piridin-hidrok loridot 4-piperidino-3-klór-5-metil-2-klór-metilpiridin-hidrokloriddal (3 g) helyettesítve, és az 5F. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva (2-(4-piperidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol t állítunk elő; 3,1 g, olvadáspont 154-156 ’C (acetonitrilből).

-8HU 200763 Β & példa

2-(4-Piperídino-3-kIór-5-metil-2-piridil-metilszulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

2-(4-Morfolino-3-klór-5-metiI-2-piridil-metiltio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt 2-(4-piperidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH )-benzimidazollal (2,3 g) helyettesítve, és a 6. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-(4-piperidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt állítunk elő; 0,78 g, olvadáspont 151-152 °C (acetonitrilből).

Elemzés a C2oH23ClN4G}S-re: talált: C: 57,17, H: 5,47, N: 13,33, S: 7,60, Cl:

8,54%, számított: C: 57,34, H: 5,53, N: 13,37, S: 7,65, Cl: 8,46%.

9A.példa

4-Piperidino-3-klór-2-hidroxi-metil-piridin előállítása

Morfolint piperidinnel (7,17 g) helyettesítve, és a 3D. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-piperidino-3-kl6r-2-hidroxi-metil-piridint állítunk elő; 3,7 g, olvadáspont 68-70 ’C (petroléterből, forráspont 40-60 ’C).

9B. példa

4-Piperidino-3-klór-2-klór-metil-piridin-hidrok lórid előállítása

4-Morfolino-3-klór-2-hidroxi-metil-piridint 4piperidino-3-kl6r-2-hidroH-metil-piridinnel (3,43 g) helyettesítve, és a 3E. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-piperidino-3-klór-2-klór-metil-piridin-hidrokloridot állítunk elő; 4,02 g, olvadáspont 192-194 °C.

9C.példa

2-(4-Piperidino-3-klór-2-piridil-metil-tio)-5-me toxi-(lH)-benzimÍdazol előállítása

4-Morfolino-3-klór-2-klór-metil-piridin-hidrok loridot 4-piperidino-3-klór-2-klór-metil-piridinhidrokloriddal (3,87 g) helyettesítve, és a 3F. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban alkalmazva 2-(4-piperidino-3-klőr-2-piridilmetÍl-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt állítunk elő; 4,53 g, olvadáspont 145-147 ’C.

10. példa

2-(4-Piperidino-3-klór-2-piridil-metil-szuIfinil)5-metoxi-(lH)-benziniidazoÍ előállítása

2-(4-Morfolino-3-klór-2-piridil-metil-tio)-5-me toxi-(lH)-benzimidazolt 2-(4-piperidino-3-klór-2piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazollal (4,12 g) helyettesítve, és a 4. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2(4-piperidino-3-klór-2-piridil-metil-szulfinil)-5-me toxi-(lH)-benzimidazolt állítunk elő; 1,51 g.

Elemzés a Ci9H₂iClN4O2S-re: talált: C: 56,72, H: 5,28, N: 13,80, S: 7,79, Cl:

8,67%, számított: C: 56,36, H: 5,23, N: 13,84, S: 7,92, Cl: 8,76%.

HA. példa

4-PirroIidino-3-klór-2-hidroxi-metiI-piridín előállítása

Morfolint pirrolidinnel (5,99 g) helyettesítve, és a 3D. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-pirrolidino-3-klór-2-hidroxi-metil-piridint állítunk elő; 3,0 g, olvadáspont 85-86’C.

IIB. példa

4-Pirrolidino-3-klór-2-kl6r-metil-piridin-hidrok lórid előállítása

4-Morfolino-3-klór-2-hidroxi-metil-piridint 4pirroIidino-3-klór-2-hidroxi-metil-piridinnel (2,96 g) helyettesítve, és a 3E. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-pirrolidino-3-klór-2-klór-metil-piridin-hidrokloridot kapunk; 3,68 g, olvadáspont 184-185 ’C.

IIC. példa

2-(4-Pirrolidino-3-klór-2-piridil-metil-ti)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

4-Morfolino-3-klór-2-klór-metil-piridin-hidrok loridot 4-pirroHdino-3-klór-2-klór-metil-piridin hidrokloriddal (3,68 g) helyettesítve, és a 3F. péld eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-(4-pirrolÍdino-3-klőr-2-piridil-me til-tio)-5-(lH)-benzimidazolt kapunk; 4,14 g, olva dáspont 131-133 ’C.

12. példa

2-(4-Pirrolidino-3-klór-2-piridil-metil-szulfinií

5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

2-(4-Morfolino-3-klór-2-piridil-metil-tio)-5-me toxi-(lH)-benzimidazolt2-(4-pirrolidino-3-kl6r-2piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazoil2? (4,11 g) helyettesítve, és a 4. példa eljárásában & többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2 (4-pirrolidino-3-klór-2-piridil-metil-szulfinil)-5-rt toxi-(lH)-benzimidazolt állítunk elő; 1,92 g.

Elemzés Ci8Hi9ClN4O3S-re: talált: C: 54,98, H: 4,90, N: 14,15, S: 8,28, Cl:

19,25%, számított: C: 55,31, H: 4,90, N: 14,33, S: 8,20, Cl: 19,07%.

13A. példa

4-Pirrolidino-3-klór-5-metil-2-hidroxi-metil-piridin előállítása

Morfolint pirrolidinnel helyettesítve az 5D. példa eljárásával 4-pirrolídino-3-klór-5-metrl-2-hi„: roxi-metil-piridint (50%) állítunk elő olaj alakjában.

1B. példa

4-Pirrolidino-3-klór-5-metil-2-klór-metil-hidrofe lórid előállítása

4-Morfolino-klór-5-metil-2-hidroá-metil-piridiss t 4-pirrolidino-3-klór-5-metil-2-hidroxi-metil-piridinnel (2,1 g) helyettesítve, és az 5E. példa eljárá sában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-pirrolidino-3-klór-5-metil-2-kl6r-me til-piridin-hidrokloridot állítunk elő; 2,38 g, olvadáspont 180-182’C.

-9HU 200763 Β

13C. példa

2-(4-Pirrolidmo-3-kl6r-5-metil-2-piridil-metiltio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

4-Morfolino-3-klór-5-metil-2-kl6r-metil-piridinhidrokloriddal (2,2 g) helyettesítve, és az 5F. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-(4-pirrolidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt állítunk elő; 3,01 g, olvadáspont 152-158 ’C (acetonitrilből).

14. példa

2-(4-Pirrolidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metilszulfinil)-5-meto»-(lH)-benzimidazol előállítása

2-(4-Morfolino-3-kl6r-5-metil-2-piridil-metiltio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt 2-(4-pirrolidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH )-benzimidazoHal helyettesítve, és a 6. péda eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-(4-pirrolidino-3-klór-5-metiI-2-piridilmetil-szulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt állítunk elő; 1,74 g, olvadáspont 145-146 ’C (acetonitrilből).

Elemzés Ci9H2iClN4O2S-re: talált: C: 56,51, H: 531, N: 13,97, S: 7,91, Cl:

8,92%, számított: C: 5636, H: 5,23, N: 13,84, S: 7,92, Cl: 8,76%.

ISA. példa

4-(Dimetil-ammo)-3-klór-5-metil-2-hidroxi-me til-piridin előállítása

3,4-Diklőr-5-metil-2-hidroxi-metil-piridÍnt (4 g) 33% etanolos dimetil-amin-oldatban (17 ml) oldunk, légmentesen lezárt edénybe helyezzük és 2 óráig 200 ’C-on melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben (15 ml) oldjuk és térrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat szárítjuk (K2CO3), szűrjük és bepároljuk. Olaj alakú 4-(dimetil-amino)-3-klór5-metil-2-hidroxi-metil-piridint kapunk; 4,08 g.

15B.példa

4-(Dimetil-amino)-3-klór-5-metil-2-klór-metilpiridin-hidroklorid előállítása

4-Morfolino-3-klór-5-metil-2-hidroffl-metil-piri dint 4-(dimetil-amino)-3-klór-5-metil-2-hidroximetil-piridinnel (33 g) helyettesítve, és az 5E. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-(dimetil-amino)-3-klór-5metil-2-klór-metil-piridin-hidrokloridot kapunk; 4,0 g, olvadáspont 162-163 ’C.

15C. példa

2-/4-(Dimetil-amino)-3-klór-5-metil-2-piridilmetil-tio)-5-metoxi-(lH)-benziinidazol előállítása

4-Morfolino-3-klór-5-metil-2-piridil-metil-piridin-hidrokloridot 4-(dimetil-amino)-3-klór-5-metil-2-klór-metil-piridin-hidrokloriddal (3,9 g) helyettesítve, és az 5F. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-/4-(dimetil-amino)-3-klór-5-metil-2-piridil-metil-tio/-5metoxi-(lH)-benzimidazolt kapunk; 4,2 g, olvadáspont 109-110 ’C (acetonitrilből).

16.példa

2- /4-(Dimetil-amino)-3-kl6r-5-metil-2-piridil-me til-szulfmil/-5-metoxi-(ÍH)-benziniidazol előállítása

3- (4-Morfolino-3-klór-5-metíl-2-piridil-metiltio)-5-metoxÍ-(lH)-benzimidazolt 2-/4-(dimetilamino)-3-klőr-5-metil-2-piridil-metil-tio/-5-metoxi-(lH)-benzimidazollaI (1,6 g) helyettesítve, és a 6. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-(4-dimetil-atnino-3-klőr-5metil-2-piridil-metiI-szulfiniI)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt kapunk; 0,94 g, olvadáspont 147-149 ’C (acetonitrilből).

Elemzés Ci7Hi9ClN4O2S-re: talált: C: 53,69, H: 5,02, N: 14,70, Cl: 9,37, S:

8,43%, számított: C: 53,89, H: 5,05, N: 14,79, Cl: 9,36, S: 8,46%.

I7A. példa

4- Piperidino-2-pikolin előállítása

Piperidint (31,7 ml) és 4-klór-pikolint (13,65 g) együtt bombacsőben 170 ’C-on 43 óráig melegítünk. Lehűlés után a keveréket vízben oldjuk és éterrel extraháljuk. Szárítás (K2CO3) és lepárlás után a maradékot desztillálva 4-piperidino-2-pikolint kapunk; 15,45 g, forráspont 105-110 °C/1333 Pa.

17B. példa

4-Piperidino-5-bróm-2-pikolin és 4-piperidino3-brőm-2-‘pikolin előállítása

Brómot (93 ml) dimetil-formamidban (50 ml) oldunk, és az oldatot cseppenként, keverés közben, 25-30 ’C-on 4-piperidino-2-pikolin (15 g), káliumkarbonát (233 g) dimetil-formamiddal (50 ml) készült oldatához adjuk. 33 óra múlva a keveréket bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, 40% vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 13-ra állítjuk be és éterrel extraháljuk. Szárítás (K2CO3) után az étert lepároljuk és a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, n-hexán-éter). Olaj alakjában 33 g4-piperidino-2-bróm-2-pikolint és 11,18 g 4-piperidino-5bróm-2-pikolint kapunk.

17C. példa

4-Piperidino-5-bróm-2-pikolin-N-oxid előállítása

4-Piperidino-5-bróm-2-pikolin oldatához keverés közben, cseppenként diklór-metánban (100 ml) oldott m-klór-perbenzoesavat (7,3 g) adunk. 16 óra múlva az oldatot 10% vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk (K2CO3) és lepároljuk. A maradékot kromatografálva (szilikagél, kloroform-metanol) 4-piperidino-5-bróm-2-pikoIin-Noxidot kapunk; 6,79 g, olvadáspont 115-116 ’C (éterből).

17D. példa

4-Piperidino-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridin előállítása

4-Piperidino-5-bróm-2-pikolin-N-oxidot (4,66 g) és ecetsavanhidridet (25 ml) 100 ’C-on 1,25 óráig melegítünk. Az oldatot bepároljuk, toluollal (30 ml) kezeljük és ismét bepároljuk. 2n sósavoldatot

-10HU 200763 Β (35 ml) adunk hozzá és a keveréket 100 °C-on 2 óráig melegítjük. Lehűlés után pH 13-ig 40% vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és az oldatot éterrel extraháljuk. Szárítás (K2CO3) után a kivonatot bepároljuk és a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, kloroform-metanol). 2,38 g 4-piperidino-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridint kapunk; olvadáspont 118-119 ’C (éterből).

17E. példa

4-Piperidino-5-bróm-2-klór-metil-piridin-hidroklorid előállítása

4-Morfolino-3-kl6r-2-hidroxi-metil-piridint 4piperidino-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridinnel (3,0 g) helyettesítünk és a 3E. példa eljárásában a többi reagens ekvimoláris mennyiségét használva 4-piperidino-5-bróm-2-klór-metil-piridin-hidrokloridot állítunk elő; 3,47 g, olvadáspont 155-157 ’C (éterrel triturálva).

17F. példa

2-(4-Piperidino-5-bróm-2-piridil-metil-tio)-5metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

4-Morfoíino-3-kl6r-2-kl6r-metil-piridm-hidrok loridot 4-pÍperidino-5-br6m-2-klör-metil-piridinhidrokloriddal (3,44 g) helyettesítve és a 3F. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva, kromatografálás után (szilikagél, kloroform-metanol) 2-(4-piperidino-5-bróm-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt állítunk elő; 439 g, olaj.

NMR 60 MHz, (CDCb) & 1,62 (6H, m, -(CH₃)3), 3,1 (4H, m, 2ΟΪ2-Ν), 4,12 (2H, s, CH2-S), 6,647,58 (4H, m, py-3H, benz), 8,44 (IH, s, py-6H).

18. példa

2-(4-Piperidino-5-bróm-2-piridil-metil-szulfinil) -5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

2-(4-Morfolino-3-klór-2-piridil-metil-tio)-5-me toxi-(lH)-benzimidazolt 2-(4-piperidino-5-br6m2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazollal (3,83 g) helyettesítve és a 4. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva kromatografálás után (szilikagél, Üoroform-metanolammónia) 2-(4-piperidino-5-bróm-2-piridil-metilszulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt kapunk;

3,15 g, olvadáspont 114-118 ’C (éterből).

Elemzés Ci9H2iBrN4O2S-re: talált: C: 50,48, H: 4,78, N: 1230, S: 7,13, Br:

1744% számított: C: 50,78, H: 4,71, N: 12,47, S: 7,14, Br: 17,78%.

19A. példa

4-Piperidino-3-bróm-2-pikolin-N-oxid előállítása

4-Piperidino-5-br6m-2-pikolint 4-piperidino-3bróm-2-pikolinnal (3,46 g) helyettesítve és a 17C. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-piperidino-3-bróm-2-pikolin-N-oxidot kapunk; 2,5 g, olvadáspont 98-100 ’C (petroléterből, forráspont 60-80 ’C).

19B.példa

4-Píperidino-3-bró.n-2-hidroxi-metiI-piridin el20 őállítása

4-Piperidino-5-bróm-2-pikolin-N-oxidot 4-piperidino-3-bróm-2-pikolin-N-oxiddal (2,42 g) helyettesítve és a 17D. példa eljárásában a többi reagenst megflelő mólarányban használva 4-piperidino-3-bróm-2-hidroxi-metil-piridint kapunk; 1,19 g, olvadáspont 51-53 ’C (petroléterből, 40-60 ’C forráspont).

19C. példa

4-Piperidino-3-bróm-2-klór-metil-piridin-hidroklorid előállítása

4-Morfolino-3-klór-2-hidroxi-metil-piridint 4piperidino-3-bróm-2-hidroxi-metil-piridinnel helyettesítve (0,96 h) és a 3E példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-piperidino-3-bróm-2-kl6r-metil-piperidin-hidroklo* ridot állítunk elő; 1,08 g, olvadáspont 182-184 ’C (éterrel triturálva).

19D.példa

2-(4-Piperidino-3-bróm-2-piridil-metil-tio)-5metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

4- Morfolino-3-klór-2-klór-metiI-piperidin-hidrokloridot 4-piperidino-3-klór-2-bróm-2-klór-Kí til-piridin-hidrokloriddal (1,07 g) helyettesítve és ε 3F. példa eljárásában a többi reagenst megfelel mólarányban használva 2-(4-piperidino-3-bróro-2 piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzímidazolt kapunk; 134 g, olaj.

NMR 60 MHz, (CDCb) Ö: 1,64 (6H, m, -(CH? r), 3,06 (4H, m, 2CH2-N), 43 (2H, s, CH2S), 6,«·^ 7,64 (4H, m, py-5H, benz), 8,28 (IH, d, py-6H).

20.példa

2-(4-PiperÍdÍno-3-bróm-2-piridil-metil-szuUix. -5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

2-(4-Morfolino-3-kl6r-2-piridil-metil-tio)-5-me toxi-(lH)-benzimidazolt 2-(4-piperidino-3-bróm 2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazo.'bf (134 g) helyettesítve és a 4. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva, kromatográfia után (szilikagél, 2% metanol-kloroform) 2-(4-piperidmo-3-bróm-2-piridil-metil-sz'jk finil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt kapunk; 0,62 g (éterből).

Elemanalízis a Ci9H2iBrN4O2S . H2O-ra: talált: C: 48,53, H: 438, N: 11,75, S: 68,0, Br:

17,02%, számított: C: 48,82, H: 4,96, N: 11,99, S: 6,86, Br: 17,10%.

21A. példa

5- Bróm-23-lutidin-N-oxid előállítása

5-Bróm-23-lutidin (70,0 g) oldatához keverés közben, 1 óra alatt diklór-metánban (1 liter) oldatot m-klór-perbenzoesavat (71,42 g) adunk. 23 óra múlva az oldatot lehűtjük 15 ’C-ra és ammóniagfei átvezetve az oldaton fehér csapadék képződik, melyet leszűrünk. A szűrletet 5% vizes nátrium-szulfit-oldattal mossuk, szárítjuk és bepárolva 5-brőm2,3-lutidin-N-oxidot kapunk; 61,78 g, olvadáspcaí 80-82 ’C (etil-acetátból).

-11HU 200763 Β

21B. példa

5-Bróm-4-klór-23-lutidin előállítása

Foszfor-oxikloridhoz (41,3 ml) 30-40 ’C-on, részletekben 5-bróm-2,3-lutidin-N-oxidot (30,31 g) adunk. A keveréket 50 ’C-ra melegítjük, ekkor exoterm reakció folytán a hőmérséklet visszafolyási hőmérsékletre emelkedik. 30 perc múlva az oldatot lehűtjük és jégre öntve fehér szilárd anyagot kapunk, melyet leszűrünk és eltávolítunk. A szürletet éterrel extraháljuk, majd 40% vizes nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá pH 7-ig utána ismét éterrel extraháljuk. Az utóbbi kivonatot szárítjuk (MgSCto) és bepárolva 5-bróm-4-klór-2,3-Iutidint kapunk; 12,0 g alacsony olvadáspontú szilárd anyag.

21C. példa

4-Piperidino-5-bróm-23-lutidin előállítása

3,4-Diklór-2-hidroxi-metil-piridint 5-bróm-4klór-2,3-lutidinnel (8,0 g) és morfolint piperidinnel helyettesítve, és a 3D. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva, kromatográfía után (szilikagél, kloroform) 4-piperidino5-bróm-23-lutidint kapunk; 7,88 g olaj.

21D. példa

4-Kperidino-5-bróm-2,3-lutidin-N-oxid előállítása

4-piperidino-5-bróm-2-pikolint 4-piperidino-5bróm-23-lutidinnel (8,3 g) helyettesítve és a 17C. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-piperidino-5-bróm-23-lutidin-N-oxidot kapunk, 531 g olvadáspont 103-105 ’C (éterből).

21E.példa

4-Piperidino-5-bróm-3-mtil-2-hidroxi-metil-piridin előállítása

4-Piperidino-5-bróm-2-pikolin-N-oxidot 4-piperidmo-5-bróm-23-lutidin-N-oxiddal (4,71 g) helyettesítve és a 17D. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-piperidino-5-bróm-3-metil-2-hidroxi-metÍl-piridint kapunk; 234 g olvadáspont 80-81 ’C (petroléterből, forráspont 60-80 ’C).

21F. példa

4-Piperidino-5-bróm-3-rnetil-2-klór-metil-piridin-hidroklorid előállítása

4-Morfolino-3-klór-2-hidroxi-metil-piridint 4piperidino-5-bróm-3-metil-2-hidroxi-metil-piridin nel (2,25 g) helyettesítve, és a 3E. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4-piperidino-5-bróm-3-metil-2-klór-metil-piridinhidrokloridot kapunk, 2,68 g olvadáspont 177-179 ’C (éterrel triturálva).

21G. példa

2-(4-Piperidino-5-bróm-3-metil-2-piridil-metiltio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

4-Morfolino-3-klór-2-metil-piridin-hidrokloridot4-piperidino-5-br6m-3-metŰ-2-klór-metil-piridin-hidrokloriddal (2,65 g) helyettesítve, és a 3F. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-(4-piperidino-5-bróm-3-metil-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimida12 zolf kapunk; 2,97 g olvadáspont 90-92 ’C (izopropanol-víz elegyböl).

22A. példa

2-(4-Pipendino-5-bróm-3-metil-2-piridil-metilszulfmil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

2-(4-Morfolino-3-klór-2-piridil-metil-tio)-5-me toxi-(lH)-benzimidazolt 2-(4-piperidino-5-bróm3-metil-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimÍ dazollal (2,9 g) helyettesítve, és a 4. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-(4-piperidino-5-bróm-3-metil-2-piridilmetil-szulfmil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt kapunk, 1,83 g, olvadáspont 157-159 ’C (bomlás) (acetonitrilből).

Elemanalízis a C2«)H23BrN4O2S-re: talált: C: 51,81, H: 5,01, N: 11,95,

S: 6,85, Br: 17,18%, számított: C: 51,84, H: 5,00, N: 12,09,

S: 6,92, Br: 17,24%.

23A. példa

2-(4-Piperidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metiltio)-5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimidazol előállítása

4- Piperidino-3-klór-5-metil-2-klór-metil-piridin -hidroklorid (1,6 g) 5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-2merkapto-benzimidazol (13 g) és etanol szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten 5 n nátrium-hidroxid-oldatot (2 ml) adunk. Éjszakán át állni hagyjuk, majd ismét nátrium-hidroxid-oldatot (1 ml) adunk hozzá, és 1 óra múlva a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatografálva (szilikagél, klorofomr-2% metanol) és acetonitrilből kristályosítva 2-(4-piperidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metil-tio)-5-(l,l,2,2-tet rafluor-etoxi)-(lH)-benzimidazolt kapunk; 1,66 g, olvadáspont 170-171 °C.

23B. példa

2-(4-Piperidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metilszulfinil)-5-(l,l,2,2-tetraíluor-etoxi)-(lH)-benzimÍ dazol előállítása

Diklór-metánban (30 ml) oldott 2-(4-piperidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metil-tio)-5-(l,l,2,2-tet rafluor-etoxi)-(lH)-benzinndazolhoz (13 g) -40 és -50 ’C között, 2,5 óra alatt «-klór-perbenzoesav (0,75 g) diklór-nietánnal (40 ml) készült oldatát adjuk. 1/2 óra múlva ammóniagázt vezetünk át az oldaton, a csapadékot leszűrjük és diklór-metánnal jól átmossuk. A szűrleteket csökkentett nyomáson bepárolva olajat kapunk. Az olajat acetonitrilből átkristályositva 2-(4-piperidmo-3-klór5-metil-2-pÍridil-metil-szulfinil)5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-lH) -benzimidazol képződik; 0,77 g olvadáspont 155156’C (bomlás).

Elemanalízis a C2iH2iClF4N4OS-re: talált: C: 49,70, H: 4,12, N: 10,93, S: 6,63%, számított: C: 49,95, H: 4,19, N: 11,10, S: 635%.

24A. példa

2-(4-Piperidino-3-kl6r-5-metil-2-piridil-metiltio)-4,5-difluor-metilén-dioxi-(lH)-benzimidazol előállítása

5- (1,1,2,2-Tetrafluor-etoxi)-2-merkapto-benzi-12HU 200763 Β midazolt 4,5-difluor-metilén-dioxi-2-merkaptobenzimidazollal (13 g) helyettesítve és a 23A. példa eljárásában a többi reagenst megjelelő mólarán>ban használva 4-(piperidino-3-klór-5-metil2-piridil-metil-tio)-4,5-difluor-metilén-dioxi-(lH)benzimidazolt kapunk; 2,12 g, olvadáspont 198-199 ’C (acetonitrilből).

24B.példa

2-(4-Piperidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metilszulfinÍl)-4,5-difluor-metilén-dioxi-(lH)-benzimidazol előállítása

2-(4-Piperidino-3-klőr-5-metil-2-piridil-metiltio)-5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimidazol t 2-(4-piperidino-3-klór-5-metil-2-piridil-metiltio)-4,5-difluor-metilén-dioxid-(lH)-benzimidazol lal (2 g) helyettesítve és a 23B. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2(4-piperidmo-3-klór-5-metil-2-piridil-metil-szulfinil)-4,5-difluor-metén-dioxi-(lH)-benzimidazolt kapunk; 1,05 g, olvadáspont 169-170 ’C (bomlás) (acetonitrilből).

25A. példa

4- Klór-5-bróm-2-pikolin-N-oxid előállítása

5- Bróm-4-nitro-2-pikolin-N-oxidot (30,0 g) diklórmetánban (250 ml) oldunk, lehűtünk 10 ’C-ra és diklór-metánban (200 ml) oldott foszforil-kloridot (35,5 ml) adunk hozzá 15 perc alatt. A keveréket 5 óráig visszafolyatás közben forraljuk, lehűlni hagyjuk környezeti hőmérsékletre és 16 óráig állni hagyjuk. Jégre (300 ml) öntve és 15 percig keverve az elegyet tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal pH 10-ig meglúgositjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kloroformmal (2x100 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk (K2CO3) és bepároljuk. A szilárd maradékot petroléterrel (forráspont 40-60 °C) trituráljuk, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 24,08 g 4-klór-5bróm-2-pikolin-N-oxidot kapunk; olvadáspont 121-124 ®C.

25B.példa

4-Klór-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridin előállítása

4-Klór-5-bróm-2-pikolin-N-oxidot (23,9 g) diklór-metánban (250 nd) oldunk, lehűtjük 10 ’C-ra és 20 perc alatt trifluor-ecetsavanhidridet (25 ml) adunk hozzá. A keveréket környezeti hőmérsékletre melegítjük fel és 7 napig állni hagyjuk. Lehűtjük 10 ’C-ra, metanolt (100 nd) adunk hozzá és az oldatot bepároljuk. A maradékot vízben (150 ml) oldjuk, telített vizes nátrium-karbonát-oldattal pH 10ig meglúgositjuk és etil-acetáttal extraháljuk (2x150 ml). Az egyesített kivonatokat szárítjuk (MgSO4), bepároljuk, Éterrel triturálva 4-klór-5-br6m-2-hidroxi-metil-piridint kapunk; olvadáspont 109-110 ’C; 16,58 g.

25C.példa

4-Dimetil-amÍno-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridin előállítása

Morfolint 33 t%-os etanolos dimetil-amin-oldattal (15 ml) és 3,4-diklór-2-hidroxi-metil-piridint 4-klór-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridinnel (5 g) he24 lyettesítve, és a 3D. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva, kromatográfia (szilikagél, kloroform-metanol 98:2) után 4dimetil-amino-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridmt kapunk; 3,62 g, olaj.

25D.példa

4-Dimetil-amino-5-bróm-2-klór-metíl-piridinhidroklorid előállítása

4-Morfolin-3-klőr-2-hidroxi-metil-piridint 4-dimetil-amino-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridinnel (3,42 g) helyettesítve, és a 3E. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4dimetil-amino-5-bróm-2-klór-metil-piridin-hidrok loridot kapunk; 4,11 g, olvadáspont 184-185 ’C (bomlás).

25E.példa

2-(4-Dimetil-amino-5-bróm-2-piridil-metil-tio)5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

4-Morfolino-3-klór-2-kl6r-metil-piridin-hidrok loridot 4-dimetil-amino-5-bróm-2-klór-metil-piridin-hidrokloriddal (3,96 g) helyettesítve, és a 3F. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva, kromatográfia után 2-(4-di metil-amino-5-bróm-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi (lH)-benzimidazolt kapunk, 5,23 g, hab.

25F.példa

2-(4-Dimetil-amino-5-bróm-2-piridil-metil-szul fmil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazoI előállítása

2-(4-Morfolmo-3-klór-2-piridil-metil-tio)-5-me toxi-(lH)-benzimidazolt 2-(4-dimetil-amino-5bróm-2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazollal (5,02 g) helyettesítve, és a 4. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-(4-dimetil-amino-5-bróm-2-piridilmetil-szulfmil)-5-metoxi-(lH)-benrimidazolt kapunk; 3,8 g.

Elemanalízis a CióHi7BrN4O3S-re: talált: C: 47,18, H: 4,14, N: 13,60, S: 7,81, Br:

1934%, számított: C: 46,95, H: 4,19, N: 13,69, S: 7,83, Br: 19,52%.

264. példa

4-Pirrolidino-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridin előállítása

Morfolint pirrolidinnel (7,4 ml) és 3,4-diklór-2hidroxi-piridint 4-klór-5-bróm-2-hidroxi-inetil-piridinnel helyettesítve, és a 3D. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 3pirrolidino-5-bröm-2-hidroxi-metil-piridint kapunk; 2,28 g, olvadáspont 108-110 ’C (éterből).

26B. példa

4-Pirrolidino-5-bróm-2-klór-metil-piridin-hidroklorid előállítása

4-Morfolino-3-klór-2-hidroxi-metil-piridint 4pirrolidino-5-bróm-2-hidroxi-metil-piridinnel (2,17 g) helyettesítve, és a 3E. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 4pirrolidino-5-bróm-2-klór-metil-piridin-hidroklori dót kapunk; 2,6 g, olvadáspont 197-200 ’C (bomlás).

-13HU 200763 Β

26C. példa

2-(4-PirrolidÍno-5-bróm-2-píridÍl-metil-tio)-5metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

4-MorfoÚno-3-klór-2-klór-metil-piridin-hidrok loridot 4-pirrolidíno-5-br6m-2-kl6r-metil-piridinhidrokloriddal (2,48 g) helyettesítve, és a 3F. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-(4-pirrolidino-5-bróm-2-piridilmetil-tio)-5-metoxi-(lH)-benzimidazolt kapunk; 3,37 g, olaj.

26D. példa

2-(4-Pirrolidino-5-bróm-2-piridil-metil-szulfinil) -5-metoxi-(lH)-benzimidazol előállítása

2-(4-Morfolino-3-klór-2-piridil-metil-tio)-5-me toxi-(lH)-benrimidazolt 2-(4-pirrolidino-5-bróm2-piridil-metil-tio)-5-metoxi-(lH)-benamidazollal (3,23 g) helyettesítve, és a 4. példa eljárásában a többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2(4-pirrolidino-5-bróm-2-piridil-mtil-szulfinil)-5-me toxi-(lH)-benzimidazolt kapunk, 2,6 g, olvadáspont 144 ’C (bomlás).

A. példa

Orális alkalmazáshoz 9 mm-es tablettákat készítünk, melyeknek összetétele:

mg/tabletta (I) általános képletű vegyület 100

Mamiit 153

Keményítő 33

Crospovidone 12

Mikrokristályos cellulóz 30

Magnézium-sztearát 2

330 mg

Ha hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelyben n = 1, a tablettát enterális bevonattal látjuk el.

B. példa

Orális alkalmazáshoz pellet-készítményt állítunk elő szokásos pelletező eljárások segítségével:

t% (I) általános képletű vegyület 80

Mikrokristályos cellulóz 10

Nátrium-karboxi-metilcellulóz 2

Laktóz 8

Ha hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelyben n = 1, a pelleteket a kemény zselatinkapszulákba való betöltés előtt enterális bevonattal látjuk el.

C. példa

Parenterális alkalmazáshoz injekció-készít-

ményt állítunk elő:	t%
1. példa vegyülete	1-5
Polipropilénglikol	40
Etanol	10
Víz (injekciókészítésre
alkalmas) 100-ig

Az oldatot sterilezzük, majd 2 és 5 ml-es ampullákba és fiolákba töltjük és légmentesen lezáijuk.

D: példa

Parenterális alkalmazáshoz újraoldható liofilizátumot készítünk:

t% (I) általános képletű vegyület 1-5

Mannit 15

NaCl a rekonstrituált oldat izotóniássá tételéhez szükséges mennyiségben

Víz 100-ig

Az oldatot aszeptikus szűréssel sterilezzük, 5 mles adagjait 15 ml-es fiolákba töltjük és az oldatot liofilizáljuk. A liofilizátumot 10 ml vízzel rekonstruáljuk.

Biológiai adatok

A. λ -stimulált ATPáz aktivitás

Az (I) általános képletű vegyület egyetlen magas dózisának (1 mM) a H⁺-K*ATPázra gyakorolt hatását pH 6,1-nél és pH 7,4-nél határozzuk meg. Az előnyös (I) álalános képletű vegyületeket széles koncentrációtartományba is vizsgáljuk az IC50 értékek megállapítása céljából (pH 6,1-nél és 7,4nél).

(i) 77⁺-K⁺ATPáz: liofilizált gyomorvezikulumok előállítása

H⁺-K⁺ATPázt liofilizált sertésgyomorfenéknyálkahártyavezikulumokból állítunk elő Saccomani és munkatársai szerint (Biochim. Biophys. Acta 405,311/1977/).

(ii) K⁺-stimulált ATPáz aktivitás

Az (I) általános képletű vegyületeket a fenti (i) pont szerint előállított H⁺-K⁺ATPáz preparátummal (30 gg fehérje/ml) előinkubáljuk 10 mM PIPES-Trisz pufferben pH 6,1-nél és 7,4-nél.

Az előinkubálást 37 *C-on 30 percig folytatjuk, majd a keveréket a fenti pufferrel 5x-ösére hígítjuk az ATPáz reakció megindítása céljából. A reakcióközeg: 100 mM PIPES-Trisz, 2 mM MgCb, 10 mM KC1,5 gg/ml nigericin, 2 mM Na2ATP, pH 7,0.37 °C-on 15 percig inkubálunk, majd a felszabadult szervetlen foszfátot Yoda és Hokin szerint (Biochem. Biophys. Rés. Commun. 40,880/1970/) meghatározzuk. A nigericint metanolban oldottuk, amely a 05% végkoncentrációban nem befolyásolja az enzimaktivitást.

A fenti koncentrációjú (I) általános képletű vegyület (előinkubálva pH 7,4-nél a H⁺-K⁺ATPáz preparátummal a fentiek szerint) hatását 100 nmól szervetlen foszfát visszanyerésére szintén meghatároztuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket dimetilszulfoxidban, polietilénglikolban (Type 400) vagy PIPES-Trisz pufferben oldjuk. Az oldószerek egyike sem befolyásolja a K⁺ATPáz aktivitást a használt koncentrációkban.

Minden adat a vegyület előinkubálás alatti kezdeti koncentrációjára vonatkozik, azaz a próbapufferrel való felhígítás előtti koncentrációra.

(iii) Eredmények

A 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,23,24,25. és

26. példák vegyületei valamennyien gátolták a K⁺14

-14HU 200763 Β stimulált ATPáz aktivitást a fenti preparátumokban, pH 6,1-nél és 7,4-nél.

B.Aminopirin (AP) felhalmozódás ép gyomormirigyekben

Az (I) általános képletű vegyület egyetlen koncentrációjának (100 μΜ) a dibutiril-ciklusos adehozin ő’-monofoszfát-stimuláít aminopirin (AP) metabolizmusra gyakorolt hatását határoztuk meg. Az előnyös (I) általános képletű vegyületeket széles koncentrációtartományban vizsgáltuk az ICso érték meghatározása céljából.

fi) Ép gyomormirigyek előállítása

Ép gyomormirigyeket „New Zealand törzsű fehér nyulakból preparálunk Berghindh és munkatársai módszerével (Acta physioí Scand. 95,150 /1976/). Gyomomyálkahártyakaparékot 37 ’C-on 45-60 percig kollagenázzal (100 E, Type I, Sigma cég) emésztünk és a mirigyeket durva szemcsés szűrőn átszűrve és leúlepftve gyűjtjük össze.

(ii) AP felhalmozódás

A vizsgálandó vegyületet a mirigyekkel és 100 mM dibutiril-cAMP-vel inkubáljuk 30 percig 37 ’Con. Az inkubációs közeg: 1323 mM NaCl, 5,4 mM KC1,1,0 mM NaH₂PO4,1(2 mM MgSC>4,1,0 mM CaCl2,11,1 mM glukóz, 2,0 mg/ml nyúl-albumin, 10 gg/ml fenolvörös, körülbelül 03 μΜ ^MC-aminopirin (110 mCi/mmól), pH 7,4.

Inkubálás után a mirigyeket lecentrifugáljuk és a felülúszót elválasztjuk. A mirigyeket megszáritjuk, lemérjük és nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk. A radioaktivitásnak a felülúszó és a mirigyek közötti megoszlását használjuk fel az AP arány kiszámítására, Berglindh és munkatársai módszere szerint (Acta physioL scand. 97,401 /1976/).

Az ICso érték a vegyület azon mennyisége, amely az aminopirin hisztamin-stimulált felhalmozódását 50%-kal csökkenti.

(iii) Eredmények

Példa vegyülete ICso (μΜ)

2	6,6
4	11,0
6	163
8	4,2
10	2,0
12	1-10,0
14	2,6
16	3,7
18	1,6
20	13
22	9,2
23	1,9

C. Patkány: Gyomorperfuzió (hisztamin-stimu- 60 Iáit gyomorsavkiválasztás)

Ghosh és Schild (Brit. J. Pharmacol. 13, 54 /1958/) módosított eljárását használva intraduodenális (i.d.) vagy intravénás (i.v.) alkalmazás után a következő EDso értékeket kapjuk: 65

Példa Adagolás EDso vegyülete útja μΐηόΐ/ΐφ

5	2	i.v.	1,46
	4	i.v.	1,17
	6	i.d.	1,94
	8	i.d.	238
	14	i.v.	0,82
10	16	i.d.	1,46
	18	i.v.	0,85
	20	i.v.	0,86
	22	i.d.	435

A fenti próbák egyikében sem észleltük a toxikusság nyílt jeleit.

Claims (11)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek—melyekben

   R² és R³ egyike hidrogénatom és a másik 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy 3-5 fluoratommal

   25 szubsztituált etoxicsoport, vagy R² vagy R³ a szomszédos 4-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódva difluor-metilén-dioxi-csoportot képez;

   n értéke 0 vagy 1;

   R⁵ és R⁶ azonosak és jelentésük hidrogénatom,

   30 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁵ és R° a nitrogénatommal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, pirrolidino-, píperidino- vagy morfolinocsoportot képez; és

   R⁷ és R⁸ egyike halogénatom, a másik pedig hid35 rogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos aí kilcsoport—és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzaljellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 0, egy (II) általános kép40 letű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyekben

   R²-R⁸ jelentése megadott, és

   L¹ és L² egyike merkaptocsoportot és másika merkaptánnal kiszorítható, távozó csoportot jelent:

   és kívánt esetben (i) a képződött (I) általános képletű vegyületet, ahol n = 0, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk, ahol n = 1, és/vagy (ii) gyógyászatilag elfogadható sőt képezünk. (Elsőbbsége: 1985.11.01.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk kiindulási anyagként, amelyekben

   R² és R³ közül egyiknek a jelentése hidrogénatom és a másik 1-4 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 0 vagy 1.

   R⁵, R⁶, R⁷, R , L^{* 1} és L²jelentése pdíg az 1. igénypontban megadott.

   (Elsőbbsége: 1984.11.02.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben

   R² és R³ közül, az egyik hidrogénatom és a másik 3-5 fluoratommal szubsztituált etoxicsoport

   -15HU 200763 Β vagy R² vagy R³ a szomszédos 4-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódva egy difluor-metilén-dioxicsoportot képez, n értéke Q vagy 1.

   R , R°, R , R , L¹ és 1/jelentése pdig az 1. igénypontban megadott.

   (Elsőbbsége: 1984.12.21.)
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy olyan (II) és (ΙΠ) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben

   L¹ jelentése SH-csoport és

   L² egy kilépő csoport.

   (Elsőbbsége: 1984.11.02.)
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IH) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, amelyben

   Lejelentése klóratom.

   (Elsőbbsége: 1984.11.02.)
6. 6. A 2., 4. vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

   R⁵ és R⁶ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak pirrolidino-piperidino- vagy morfolinocsoportot képeznek, míg

   R², R³, R⁷, R⁸ és n jelentése a 2. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1984.11.02.)
7. 7. A 2. vagy 4-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás

   2-(5-bróra-4-piperidmo-2-piridil-metil-szulfinil)

   -5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

   2-(3-bróm-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfiml)

   -5-metoxi-(lH)-benzinudazol,

   2-(3-kl6r-4-piperidino-2-piridil-metil-szulfinil)5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

   2-(3-metil-5-bróm-4-piperidino-2-piridil-metilszulfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

   2-(3-klór-5-metil-4-piperidino-2-piridil-metilszulfinil)-5-metoxi-(lH)-ben2Ímidazol,

   2-(5-bróm-4-pirrolidino-2-piridiI-metil-szulfinil)

   -5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

   2-(3-klór-4-pirrolidmo-2-piridil-metil-szuIfinil)5-metoxÍ-(lH)-benzimidazol,

   2-(3-klór-5-metil-4-pirrolidino-2-piridil-metil30 szulfihil)-5-metoxi-( lH)-benzimidazol,

   2-(3-kl6r-4-morfolino-2-piridil-metil-szulfinil)5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

   2-(3-klór-5-metil-4-morfolino-2-piridil-metil-szu lfinil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol,

   2-(4-dimetil-amino-3-kIór-5-metiI-2-piridil-metil-szulfmil)-5-metoxi-(lH)-benzimidazol és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1984.11.02.)
8. 8. A 3. igénypont szerinti eljárás

   2-(3-klór-5-metil-4-piperidino-2-piridil-metilszulfmil)-5-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-(lH)-benzimi dazol,

   2-(3-klór-5-metil-4-piperidino-2-piridil-metilszulfinil)-4,5-difluor-metilén-dioxi-(lH)-benzimidazol és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállítható (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.11.01.)
9. 9. Eljárás gyomorsavkiválasztást csökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállítható (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható tóját a gyógyszcrtechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

   (Elsőbbsége: 1985.11.0.1)
10. 10. Eljárás gyomorsavkiválasztást csökkentő hatású gyógyszerkészítények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, ahol n = 1, és R-R⁸ a 2. igénypontban megadott, a gyógyszertechnológiában szokásos vivőanyagokkal és egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

    (Elsőbbsége: 1984.11.02.)
11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményt bélnedvben oldódó bevonattal látjuk el.