HU199469B - Process for producing sulfonyldecahydro-8h-indeno/2,1-g/ /1,6/naphthyridines, optical isomers thereof and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új szulfonil-dekáhidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridinek, ezek optikai izomerjei és hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek emlősökön szelektív a₂-blokkoló hatást mutatnak és fiziológiai tünetek kezelésére, szelektív blokkoló hatásuknál fogva használhatók. E vegyületek például csökkentik a vérnyomást, enyhítik a depressziót, gátolják a vérlemezkék aggregációját, a cukorbetegség tüneti gyógyítására alkalmazhatók, enyhítik a hímek impotenciáját, stimulálják a testtömeg-csökkenést. Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek bélpanaszok, menstruációs zavarok, szorongásos tünetek kezelésére és a szem belső nyomásának csökkentésére alkalmazhatók.

A találmány szerinti új vegyületek különböző szulfonil-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridinek optikai izomerjei, amelyek szelektív a₂-blokkoló hatásúak.

Az új vegyületekhez valamelyest hasonló vegyületeket a 3 953 598, 4 353 911, 4 454 139 és 4 550 114 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások és a Nouveau

J. Chim. 4 (3), 199-202 (1980) közlemény ismertetnek.

A találmány az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására irányul; ebben a képletben

X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy együtt a két szubsztituens egy -O-CH₂-O- vagy -O-CH₂-CH₂-O- csoportot képez;

R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal, aminocsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, -(CH₂)_m-OR‘ általános képletű csoport, vagy

-NR'R² általános képletű csoport, ahol R¹ és R² jelentése hidrogénatom vagy

1—4 szénatomos alkilcsoport, és a hullámos vonalak azt jelzik, hogy az így kapcsolódó hidrogénatomok a- vagy β-helyzetűek lehetnek.

A találmány oltalmi körébe tartoznak az (1) és (2) általános képletű vegyületek, ahol X, Y és R jelentése egyezik a fent megadottal; ezek közül előnyösek az (1) általános képletű vegyületek.

A találmány körébe tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek legalább egyikét gyógyászati szempontból elfogadható nem toxikus vivőariyag kíséretében hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.

Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú, telített, 1—6 vagy 1—4 szénatomszámú szénhidrogén-csoportokat jelentenek, ilyenek például a metil-, etil-, propil-, izo-propil-, tercier-butil-, butil-, n-hexil- stb. csoportok. 2

A „rövidszénláncú alkoxicsoportok olyan -OR általános képletű csoportokat jelentenek, ahol az R jelentése a fent megadott rövidszénláncú alkilcsoport.

A „halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

A „gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók kifejezésen olyan sókat értünk, amelyek megtartják a szabad bázisok biológiai hatását és tulajdonságait és amelyek biológiai vagy egyéb szempontból elfogadhatók; a sóképzéshez használt szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav, stb. szerves savak például az ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, szalicilsav, stb. Természetesen az adott gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókhoz kapcsolódó anionok az adott szervetlen vagy szerves savakból származnak. Továbbá ezek a szervetlen és szerves anionok magától értetődően a származási savtól függően egy- vagy többértékűek lehetnek.

A leírásban használt „kezelés (gyógykezelés) kifejezés ember vagy emlős állatok betegségének kezelésére vonatkozik és az alábbiakat foglalja magában:

a) a betegség bekövetkezésének megelőzése arra való hajlam esetén, anélkül azonban, hogy a betegséget már diagnosztizálni lehetne;

b) a betegség meggátolása, például a betegség kifejlődésének megakadályozása;

c) a betegség enyhítése, például a betegség visszafejlesztése.

A „(±) jelölést a racém elegyek (+) és (—) izomerjeinek megkülönböztetésére használjuk. A (±) racemátok éppúgy találmányunk oltalmi körébe tartoznak, mint a ( + ) és (—) enantiomerek és ezek nem racém elegyei.

Az „izomerek olyan különböző vegyületek, amelyeknek molekula-képlete ugyanaz.

A „sztereoizomerek olyan izomerek, amelyek csupán térbeli elrendezésükben különböznek egymástól.

Az „enantiomerek olyan _; sztereoizomer párok, amelyek egymásra nem illeszthető tükörképei egymásnak. Az enantiomer párok 1:1 arányú elegye a racém elegy.

A „racém vagy „nem racém kifejezés a királis molekula enantiomerjeinek olyan elegyeire utal, amelyekben az egyik enantiomer aránya az optikai izomerjéhez képest 1:1 vagy ettől eltérő.

A „diasztereoizomerek” olyan sztereoizomerek, amelyek egymásnak nem tükörképei.

Az „epimerek olyan diasztereoizomerek, amelyek csupán egy aszimmetria-központ konfigurációjában térnek el egymástól.

Az „epimerizálás során az egyik epimert a másik epimerré alakítjuk át.

-2HU 199469 Β

Az „a és „fi jelölések a szerkezeti képletben az egyik aszimmetriás szénatom sztibsztituensének sztereokémiái konfigurációját jelzik. így a szaggatott vonallal jelzett „a pozíció azt jelenti, hogy a szóbanforgó csoport a molekula síkja alatt helyezkedik el és a vastagított vonallal jelölt „fi pozíció a molekula síkja fölött elhelyezkedő csoportot jelenti.

A 8a-, 12a- és 13a-helyzetű szénatomok abszolút sztereokémiái konfigurációját a Cahn-Ingold-Prelog R-S rendszer szerint jelöljük. Ha a vegyület tiszta enantiomer, akkor mindegyik királis szénatom sztereokémiái konfigurációját vagy R vagy S betűvel jelöljük. Ha a vegyület racém keverék, akkor mindegyik királis szénatom konfigurációját vagy RS vagy SR betűkkel jelöljük, a racemát megfelelő enantiomerjére utalva. Ilyen módon relatív sztereokémiái szerkezetet egyértelművé tesszük. Az R-S konvenció ismertetését például az A. Streitwieser, Jr. és C. Heathcock: „Introduction to Organic Chemistry c. könyv 110—114. oldalán tartalmazza (Macmillan Pub. Co., New York, 1976).

A találmány szerinti vegyületeket az (Γ) általános képleten bemutatott számozási rendszernek megfelelően nevezzük el.

Az (1) általános képletű vegyületek elnevezése és számozása a módosított IUPAC nomenklatúra alkalmazásával izokino-naftiridin-származékokként történt. így például az X helyén 3-metoxi-csoportot, Y helyén hidrogénatomot és R helyén metilcsoportot tartalmazó optikailag aktív (Γ) képletű vegyület elnevezése: (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6]naítiridin.

Hasonló módon az X és Y helyén hidrogénatomot és R helyén 2-metil-propil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyület elnevezése:

(8aR,12aS,13aS)-12-(2-metil-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naítiridin. Az X és Y helyén együttesen 2,3-metilén-dioxi-csoportot és az R helyén dimetil-amino-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyület elneV6Z6S6I (8aR,12aS,13aS)-2,3-metilén-dioxi-12-(N,N-dimetil-amino-szulíonil)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naítiridin.

A fentiekhez hasonlóan az (1) és (2) általános képletű racém vegyületek elnevezése az alábbi:

Az X helyén 3-metoxi-csoportot, Y helyén hidrogénatomot és R helyén metilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyület elnevezése:

(±) -3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,11.12,12ao, 13,13aa-dekahid ro-8H-izokino[2,1-g] [1,6] naítiridin.

Az X és Y helyén hidrogénatomot és az R helyén 2-metil-propil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyület elnevezése:

(±) -12- (2-metil-propánszulfonil) -5,6,8aa,9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6] naítiridin.

Az X és Y helyén együttesen 2,3-metilén-dioxi-csoportot és az R helyén dimetil-amino-csoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyület elnevezése:

(± )-2,3-metilén-dioxi-12-(N,N-dimetil-amino-szulfonil)-5,6,8afi,9,10,11,12,12afi,43,13afi-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [1,6)naítiridin.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyös csoportot képeznek az (1) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói. Még előnyösebbek azok az (1) általános képletű vegyületek, azol X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxiesoport, vagy az X és Y együttesen metilén-dioxi-csoportot képviselnek és R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, -(CH₂)_mOR‘ vagy -NR'R² általános képletű csoport és ezek gyógyászatilag elfogadható sói. Ebből a csoportból előnyösek azok a vegyületek, ahol X és Y együttesen metilén-dioxi-csoportot alkotnak és R jelentése alkilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport és ezek gyógyászatilag elfogadható sói. További előnyös csoportot képviselnek ezen belül azok a vegyületek, ahol X és Y egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metoxiesoportot és R metil-, dimetil-amino- vagy

2-metoxi-etil-csoportot, különösen az X metoxiesoportot és az Y hidrogénatomot képviselnek, illetőleg ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

Egy másik előnyös csoportot képeznek a (2) általános képletű vegyületek. Ezek közül egy további előnyös csoportot képviselnek azok a vegyületek, ahol az X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport vagy X és Y együttesen metilén-dioxi-csoport és R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, -(CH₂)_mOR‘ vagy -NR'R² általános képletű csoport.

A találmány szerinti vegyületek közül a legelőnyösebbek az alábbiak:

(8aR,12aS,13aS)-3-metoXi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l I,12,I2a,13,I3a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naítiridin;

(8aR,12aS,13aS)-2,3-dimetöxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a,13, !3a-dekahidro-8H-izokino]2,l-g] [1,6]naítiridin;

(8aR,12aS,13aS)-2,3-metilén-dioxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a, 13,13a,-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid;

(8aR,12aS,13aS)-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,1 l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-gj [ 1,6]naítiridin;

(8aR,12aS,13aS)-12-(2-metoxi-etánszulfonil) -5,6,8a,9,10,1 l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokinonaftiridin;

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(2-metoxi-etánszulfonil) -5,6,8a,9,10,l 1,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [ 1,6] naítiridin és

-3πυ ι 33ΐυ3 η (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-N,N-dimetil-amino-szulfonil-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin és gyógyászatilag elfogadható sóik.

(±)-3-metoxi-12-metánszulfoniI-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin vagy sói, különösen a hídroklorid-só;

(±) -2,3-dimetoxi-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aa-dekahid ro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid;

(±) -12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1 -gj[1,6] naftiridin-hidroklorid;

(±) -12- (2-metoxi-etánszulfonil) -5,6,8aa,9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid;

(± )-3-metoxi-l 2-(2-metoxi-etánszulfonil)-5,6,8aa,9,10,l l,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6]naftiridin-hidroklorid és (±)-12-(N,N-dimetil-amino-szulfonil)-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aa-dekahid ro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid.

Előállítási eljárások:

Az (I), (1) és (2) általános képletü vegyületeket a megfelelő (VII) és (VIII) általános képletü köztitermékekből illetve ezen elegyéből állítjuk elő. A köztitermékek előállítását az (A) reakcióvázlat szemlélteti.

Az (A) reakcióvázlatban és a további reakcióvázlatokban feltüntetett vegyületek — hacsak másként nem jelöljük — racém elegyeket képviselnek, bár a könnyebb érthetőség kedvéért csak az egyik enantiomert ábrázoljuk.

Az (II) általános képletü 2-metiI-nikotinsav-dietil-amid köztiterméket a Bér., 72B, 563 (1939) közleményben ismertetett módszerrel állítjuk elő. A (III) általános képletü köztitermékeket, vagyis a kívánt esetben szubsztituált dihidroizokinolinokat az Organic Reactions, VI, 74 (1951) közleményben ismertetett Bischler-Napieralski módszer szerint a kereskedelemben hozzáférhető, kívánt esetben szubsztituált fenil-etil-aminok formamidinjeinek ciklizációja útján állítjuk elő. A (IV) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletíí vegyületet erős bázis, például kálium-terc-butoxid, nátrium-amid, nátrium-trifenil-metán, lítium-dietil-amid vagy előnyösen lítium-diizopropil-amid jelenlétében valamely (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk. A reakciót előnyösen éteres oldatban, például dietil-éterben, dimetoxi-etánban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, 0 — (—50)°C-on, előnyösen (—10) — (—40)°C-on folytatjuk le, a reakció időtartama 30 perctől 4 óra hosszáig terjed, így például diizopropil-amint éteres oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban oldunk, majd a kapott reakcióelegy hőmérsékletét (—20) — (—80)°C-ra, előnyösen —65°C-ra hűtjük. A lehűtött oldathoz mólekvivalens mennyiségű alkil-lítiumot, előnyösen 1,6 mól 4 n-butil-lítiumot adunk, majd ezt követően mólekvivalens mennyiségű (II) általános képletü vegyület és mintegy mólekvivalens menynyiségű (III) általános képletü vegyület éterrel, előnyösen tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet egy óra hosszat hagyjuk (—10) — '(— 40)°C-ra, előnyösen —20°C-ra felmelegedni, majd egy savval, előnyösen sósavval a reakciót megszakítjuk. A kapott (IV) általános képletü (± ) -5,6,13,13a-tetrahidro-izokino [2,1-g][l,6]naftiridin-8-on-hidroklorid terméket izoláljuk és szokásos módon, előnyösen egy savanyú sóból átkristályositjuk.

A (IV) általános képletü vegyületet va^y ennek savanyú sóját egy alkalmas heterogén katalizátorral, például palládiumos szénnel, platina-oxiddal vagy előnyösen rádiumos alumíniummal hidrogénezzük, így termékként (V, VI) általános képletü diasztereomerek elegyét kapjuk. így például a (IV) általános képletü vegyületet ecetsavban oldjuk és minden grammjára számítva 0,1—0,6 g, előnyösen 0,25 g ródium-alumínium katalizátort adunk hozzá, majd az elegyet 140— 550 kPa .nyomáson, előnyösen 345 kPa nyomáson hidrogénezzük. A reakciót 0—50°C-on, előnyösen 25°C-on, 24—72 óra hosszat, előnyösen 42 óra hosszat folytatjuk le. A reakció befejeződése után az (V, VI) általános képletü diasztereomerek elegyét szokásos módon izoláljuk. Az (V, VI) általános képletü diasztereomerek izolálását előnyösen szilikagélen történő kromatografálással végezzük, eluálószerként alkalmas oldószer-elegyet, például

5—20% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. Az első eluátum tartalmazza a (VI) általános képletü vegyületet, majd ezt követi az (V) általános képletü vegyületet tartalmazó eluátum.

Az (V, VI) általános képletü diasztereomerek elegyét ezután (VII, VIII.) általános képletü diasztereomerek elegyévé redukáljuk a reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően. Előnyösen az (V) és (VI) általános képletü vegyületeket külön is redukálhatjuk (VII) illetve (VIII) általános képletü vegyületekké, miközben alkalmas redukálószert, például boránt, trietil-oxonium-tetrafluor-borátot és nátrium-bór-hidridet, vagy nátrium-bór-hidridet valamilyen karbonsav jelenlétében, vagy előnyösen lítium-alumínium-hidridet használunk. A reakció kivitelezésénél például úgy járunk el, hogy valamely (V) általános képletü vegyület éteres oldószerrel, előnyösen tetrahidrofuránnal készített oldatát 25°C-on lassan 1—4 mólekvivalens, előnyösen

1,5—2 mólekvivalens lítium-alumínium-hidrid ugyanazon éteres oldószerrel készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet ezután 1 —10 óra hosszat, előnyösen 3 óra hosszat visszafolyatva forraljuk. A reakció befejeződése után a (VII) általános képletü vegyületet elkülönítjük és szokásos módon tisztítjuk. Hasonló módon a (VI) általános képletü vegyületet a meg-4HU 199469 Β 'felelő (VIII) általános képletű vegyületté redukáljuk, majd ugyanígy elkülönítjük és tisztítjuk.

Egy másik változat szerint a (VII, VIII) általános képletű diasztereomereket vagy a (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket külön-külön úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyület laktám-részét egy alkalmas redukálószerrel a fent ismertetett módon redukáljuk, majd a fenti körülmények között katalitikusán hidrogénezzük és kívánt esetben a kapott (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket elkülönítjük.

Az (I), (1) és (2) általános képletű vegyületek előállítása.

Az (1), (1) és (2) általános képletű vegyületeket a (VII, VIII) általános képletű diasztereomerek elegyéből vagy a (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekböl állítjuk elő a (B) reakcióvázlat szerinti eljárással.

Az (I), (1) és (2) általános képletű vegyületek előállításánál úgy járunk el, hogy a (VII, VIII) általános képletű diasztereomerek elegyét vagy valamely (VII) illetve (VIII) általános képletű vegyületet egy HOSO₂R általános képletű szulfonsavval vagy ennek egy aktivált származékával reagáltatunk — ebben a képletben R jelentése egyezik a fent megadottal. A HOSO₂R általános képletű vegyület aktivált származékát LSO₂R általános képlettel jelöljük, ahol az R jelentése egyezik a fent megadottal és L jelentése egy kilépő csoport. Előnyös aktivált származék például a ZSO₂R általános képletű szulfonil-halogenid, ahol a Z jelentése klór- vagy brómatom és R jelentése egyezik a fent megadottal. A ZSO₂R általános képletű szulfonil-halogenid a kereskedelemben kapható (Aldrich Chemical Co.), vagy Zeigler és Sprague: J. Org. Chem., 16, 621 (1951) közleményben ismertetett módszerrel előállítható.

így például valamely (1) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet 1 — 10 mólekvivalens mennyiségű, előnyösen 2 mólekvivalens mennyiségű bázist tartalmazó inért, szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, kloroformban vagy előnyösen diklór-metánban oldunk. Bázisként alkalmazhatunk szervetlen bázist, például nátrium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot és hasonlókat, vagy szerves bázist, például piridint, N-metil-piperidint, stb. A reakciót előnyösen egy tercier szerves bázissal, például trietil-aminnal végezzük. A reakcióelegyet (—10) — (+10)°C-ra, előnyösen 0°C-ra hűtjük és 1—4 mólekvivalens, előnyösen 1,25 mólekvivalens mennyiségű megfelelően szubsztituált HOSO₂R általános képletű szulfonsavat — ebben a képletben R jelentése egyezik a fent megadottal — vagy ennek egy aktivált származékát, előnyösen valamely ZSO₂R általános képletű szulfonil-halogenidet adunk hozzá, majd a kapott elegyet 30 perc — óra hosszat, előnyösen 1 óra hosszat 10—

40°C-on, előnyösen 25°C-on melegítjük. Ezt kővetően egy inért oldószert, előnyösen dietil-étert adunk az elegyhez, majd az (1) általános képletű vegyületet elkülönítjük és szokásos módon, például savanyú sóból történő átkristályosítás útján tisztítjuk.

Az (1) általános képletű enantiomer (3) általános képletű ellenkező enantiomerjét hasonlóképpen állítjuk elő, ha a (VII) általános képletű köztitermék enantiomerjét a (B) reakcióvázlat szerint reagáltatjuk; a reakciót a (Bl) reakcióvázlat szemlélteti.

Az (1) illetőleg (2) általános képletű vegyületek előállításának másik változata során az (A) reakcióvázlat szerint előállított (VII, VIII) általános képletű diasztereomerek elegyéből indulunk ki. A (VII, Vili) általános képletű diasztereomerek elegyét egy HOSO₂R általános képletű alkalmasan szubsztituált szulfonsavval, vagy égy aktivált származékával, előnyösen egy Z$O₂R általános képletű szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk a fent ismertetett módszer s'zerint, így termékként az (1) illetőleg (2) általános képletű vegyületek elegyét kapjuk, amelyet szokásos módon, előnyösen kromatografálással (1) illetőleg (2) általános képletű diasztereomerekké választunk szét.

Egy másik eljárásváltozat szerint az (1) illetőleg (2) általános képletű vegyületeket az (V,. VI) általános képletű vegyületekböl állítjuk elő. Az (V, VI) általános képletű diasztereomerek elegyét vagy az (V) illetőleg (VI) általános képletű vegyületeket az előzőekben ismertetett körülmények között szulíonilezzük, majd a kapott (IX) iu. (X) általános képletű vegyületekben az ugyancsak fent ismertetett eljárás szerint a laktám-részt redukáljuk. Ha az (V, VI) általános képletű diasztereomerek elegyét alkalmazzuk, akkor az izomerek szétválasztását vagy a szulfonilezési lépés után vagy a redukciós lépés után végezzük el önmagában ismert módszerekkel.

A (C) reakcióvázlat az (1) általános képletű vegyületek előállításának egy további változatát mutatja be.

Az eljárás szerint a (2) általános képletű vegyületeket a megfelelő (1) általános képletű vegyületekké epimerizáljuk.

Valamely (2) általános képletű vegyület (1) általános képletű vegyületté történő epimerizálását egymást követő oxidáció és redukció útján végezzük. Ez általában úgy történik, hogy a (2) általános képletű vegyületet a megfelelő (4) általános képletű vegyület — ebben a képletben X, Y és R jelentése egyezik a fent megadottal és A jelentése szervetlen vagy szerves anion — keletkezéséhez szükséges reakciókörülmények között oxidáljuk, majd ezt kővetően egy alkalmas redukálószerrel redukáljuk.

A (2) általános képletű vegyület oxidálását általában 1 —10 mólekvivalens, előnyösen mintegy 4 mólekvivalens mennyiségű oxidá5

-5HU 199469 Β lőszerrel oxidáljuk. Ilyen oxidálószerek például a jód-pentafluorid, Hg(II) -sók, ólom (IV)-sók, nikkel (I)-sók, ezüst (II)-sók, N-bróm és N-klór-szukcinimid, klórgáz stb. Oxidálószerként előnyösen valamilyen higany(II)-sót, még előnyösebben higany(II)-acetátnak 5 — 50%, előnyösen 10% vizet tartalmazó ecetsavval készített oldatát használjuk és az elegyet 70°C és a visszafolyás közötti hőmérsékleten, előnyösen 105°C-on 30 perc — 4 óra hosszat, előnyösen 1 óra hosszat melegítjük. Szűrés után hidrogén-szulfidot nyomunk át rajta, majd újra szűrjük és ezután a szűrletről az oldószert eltávolítjuk.

A redukció hozamának növelésére a maradékot egy protikus oldószerben, előnyösen egy szerves oldószerben, még előnyösebben egy alkoholos oldószerben és legelőnyösebben etanolban oldjuk, majd a kapott oldatot 0 — (—40)°C-ra, előnyösen mintegy —20°Cra hütjük és 1 —10 mólekvivalens mennyiségű, előnyösen mintegy 4 mólekvivalens mennyiségű redukálószerrel reagáltatjuk. Ilyen redukálószerek például a hidridek, mint a lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid, diborán, diizobutil-alumínium-hidrid, cink-bór-hidrid stb. Előnyös redukálószerek például a bór-hidrid-sók, még előnyösebb a nátrium-bór-hidrid. A reakció befejeződése után a kapott (I) általános képletű vegyületet szokásos módon, például kromatografálással izoláljuk.

A (2) általános képletű vegyület (1) általános képletű vegyületté történő epimerizálása úgy is elvégezhető, hogy a (2) általános képletű vegyületet egy inért oldószerben, előnyösen kloroformban (—20) — (4-10)°C-on, előnyösen 0°C-on oldjuk, majd 0,9—2 mólekvivalens mennyiségű, előnyösen 1,4 mólekvivalens mennyiségű oxidálószerrel, előnyösen hidrogén-peroxiddal vagy persavas oxidálószerrel, még előnyösebben perecetsavval, perbenzoesavval, vagy legelőnyösebben meta-klór-perbenzoesavval 10 perc — 4 óra hoszszat, előnyösen 30 percig reagáltatjuk, ezután a reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet (—20) — ( + 10)°C-ra, előnyösen 0°C-ra lehűtjük és 1—20 mólekvivalens, előnyösen mintegy 5,5 mólekvivalens mennyiségű acilezőszerrel, előnyösen trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. A reakciót 10—30°C-on, előnyösen 20°C-on 5 perc — 2 óra hosszat, előnyösen 30 percig végezzük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk és egy protikus oldószert, előnyösen etanolt adunk az elegyhez. Ezt követően lassan feleslegben alkalmazott redukálószert, előnyösen nátrium-bór-hidridet adunk (—10) — (-+-30)°C-on, előnyösen 0°C-on az elegyhez mindaddig, amíg az oldat bázikussá nem válik. A reakció befejeződése után az (1) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel, például kromatografálással vagy előnyösen átkristályosítással izoláljuk.

¹⁰

A fenti eljárás során a (2) általános képletű vegyületek helyett kiindulási anyagként az (1) és (2) általános képletű vegyületek elegyének alkalmazásával a megfelelő (1) általános képletű vegyület mennyisége növekedik. Az (1) és (2) általános képletű vegyületek elegyének előállítását a (B) reakcióvázlat szemlélteti.

Az R helyén -(CH₂)_mOH általános képletű csoportot (ahol m jelentése egyezik a fent megadottal) tartalmazó (I), (1) és (2) általános képletű vegyületeket előnyösen előállíthatjuk oly módon, hogy az R helyén -(CH₂)mOR* általános képletű csoportot (ahol R¹ jelentése rövidszénláncü alkilcsoport és m jelentése egyezik a fent megadottal) tartalmazó (I), (1) illetőleg (2) általános képletű vegyületeket dealkilezzük. A reakciót általában úgy végezzük, hogy valamely, az R helyén -(CH₂)_mOR* általános képletű csoportot (ahol az R¹ és m jelentése egyezik a fent megadottal) tartalmazó (I), (1) vagy (2) általános képletű vegyületet egy, a fentiekben ismertetett inért oldószerek egyikében, előnyösen metilén-kloridban oldunk és 1—4 mólekvivalens, előnyösen 1,7 mólekvivalens mennyiségű dealkilezőszerrel reagáltatjuk. Ilyen dealkilezőszerek például a bór-trihalogenidek, trialkil-szilil-jodidok, alumínium-trihalogenidek, stb. Előnyös dealkilezőszer a bór-tribromid és a reakciót (—40) — (—80)°C-on, előnyösen —60°C-on végezzük. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk 0—40°C-ra, előnyösen 25°C-ra felmelegedni. A reakció befejeződése után az R helyén -(CH₂)_mOH általános képletű csoportot (ahol az m jelentése egyezik a fent megadottal) tartalmazó (I), (1) vagy (2) általános képletű kapott vegyületet szokásos módszerekkel, például kromatografálással izoláljuk.

Az R helyén egy vagy két aminocsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I), (1) és (2) általános képletű vegyületeket az R helyén egy vagy két nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó megfelelő vegyületekből állítjuk elő. Ezeket a kiindulási anyagokat a megfelelő (VII, VIII), (VII) illetőleg (VIII) általános képletű vegyületek nitro-benzolszulfonil-kloriddal vagy -bromiddal történő reakció útján állítjuk elő és ily módon a megfelelő, az R helyén egy vagy két nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I), (1) illetőleg (2) általános képletű vegyületeket kapjuk; az eljárás során az (A) reakcióvázlat szerinti általános, módszert követjük. A kapott vegyületet egy protikus oldószerben, előnyösen etanolban oldjuk, majd palládiumos szén katalizátor jelenlétében mintegy 345 kPa nyomáson hidrogénezzük. A reakció befejeződése után az R helyén egy vagy két aminocsoport tal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó kapott (I), (1) vagy (2) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel, például a savanyú só kristályosítása útján izoláljuk.

-6HU 199469 Β

Egy másik változat szerint az (I), (1) vagy (2) általános képletű vegyületek a (VII, VIII), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekből egy kétlépéses eljárással állíthatók elő. Ezek szerint valamely (VII, Vili), (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületet egy RWSOH általános képletű savval (ebben a képletben R jelentése egyezik a fent megadottal és W jelentése egy elektronpár vagy oxigénatom), vagy ezeknek RWSL általános képletű aktivált származékával (ebben a képletben R és W. jelentése egyezik a fent megadottal és L jelentése kilépő csoport) reagáltatunk. A kapott terméket valamilyen oxidálószerrel, előnyösen egy persavval, még előnyösebben meta-klór-benzoesavval reagáltatjuk, így a megfelelő (I), (1) vagy (2) általános képletű vegyületet vagy ezek elegyét kapjuk.

Az ismertetett vegyületek és köztitermékek izolációja és tisztítása kívánt esetben bármilyen szétválasztásos és tisztítási módszerrel történhet. Ilyen módszerek például a szűrés,extrakció, kristályosítás, oszlopkromatográfia, vékonyréteg-kromatográfia, vastagréteg-kromatográfia, kis- vagy nagynyomású folyadék-kromatográfia vagy ezen módszerek kombinációja. Alkalmas elválasztási és izolálás! módszereket a példákban szemléltetünk, azonban természetesen más, ezekkel egyenértékű elválasztási és izolálási módszerek is alkalmazhatók.

A só alakjában kapott termékeket is a szokásos módszerekkel lehet izolálni. így például a reakcióelegyet be lehet párolni szárazra és a sókat például az alábbiakban felsorolt szokásos módszerekkel tovább lehet tisztítani.

Az (I), (1) vagy (2) általános képletű vegyületek sóinak előállítása:

Az (I), (1) vagy (2) általános képletű vegyületeket a tercier nitrogénatom jelenléte miatt a megfelelő savaddíciós sóvá lehet átalakítani.

Az átalakítás a megfelelő sav, például sósav, hidrogén-bromid-sav, kénsav, salétromsav, foszforsav stb., vagy valamilyen szerves sav, például ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szalicilsav, stb. legalább sztöchiometriai mennyiségének reagáltatása útján végezhető el. Általában úgy járunk el, hogy a szabad bázist egy inért, szerves oldószerben, például dietil-éterben, etil-acetátban, kloroformban, etanolban vagy metanolban és hasonlókban oldunk, majd a sav hasonló oldószerrel készített oldatát adjuk hozzá. A sóképzés során a hőmérsékletet 0—50°C-on tartjuk. A keletkező só kicsapódik vagy egy kevésbé poláros oldószerrel az oldatból kicsapható.

Az (I), (1) vagy (2) általános képletű savaddíciós sókból a megfelelő szabad bázisok felszabadíthatok úgy, hogy ezeket legalább sztöchiometriai mennyiségű alkalmas bázissal reagáltatjuk; erre a célra nátrium- vagy kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, ammónia, stb. alkalmazható.

Az (I), (1) vagy (2) általános képletű vegyületek sóit a sók eltérő oldékonyságának, a “savak eltérő illékonyságának vagy aktivitásának kihasználásával, vagy megfelelő töltetű ioncserélő gyanta segítségéveregymásba átalakíthatjuk. Az átalakítás történhet például az (1) általános képletű vegyületek sóinak olyan sav csekély sztöchiometrikus feleslegével, amelynek pKa értéke kisebb, mint a kiindulási só savkomponenséé. A sók egymásba történő átalakítását 0°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le.

A találmány szerinti új vegyületek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói tehát az alábbi eljárásokkal állíthatók elő:

a) valamely (VII, Vili) általános képletű vegyületet — ebben a képletben az X és Y, illetőleg a hullámos vonal jelentése egyezik a fent megadottal — egy RO₂SOH általános képletű szulfonsavval vagy ennek egy aktivált származékával — ebben a képletben R jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk; vagy

b) valamely (IX, X) általános képletű vegyületet — ebben a képletben X, Y, R és a hullámos vonal jelentése egyezik a fent megadottal — redukálunk; vagy

c) valamely (4) általános képletű vegyületet — ebben a képletben X, Y és R jelentése a fent megadott és A egy szerves vagy szervetlen sav anionját képviseli — a megfelelő (1) általános képletű vegyületté — ebben a képletben X, Y és R jelentése egyezik a fent megadottal — redukálunk;

vagy

d) valamely, egyébként az (I) általános képlet fenti meghatározásának megfelelő, de R helyén egy vagy két nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó vegyületet redukció útján a megfelelő, de R helyén egy vagy két aminocsoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületté alakítunk át;

és kívánt esetben

i) valamely a fenti eljárások bármelyike szerint kapott, az· (I) általános képlet szűkebbkörú esetét képező (2) általános képletnek megfelelő vegyületet a megfelelő (1) általános képletű vegyületté — ahol X, Y és R jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — epimerizálunk; vagy ii) egy kapott, R helyén -(CH₂)₃OR‘ általános képletű csoportot — ahol R¹ és m jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ahol X, Y és a hullámos vonal jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — dezalkilezés útján a megfelelő, R helyén -(CH₂)_m-OH általános képletű vegyületté alakítunk át; vagy

-7HU 199469 Β iii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet annak valamely savval képezett sójává alakítunk át; vagy iv) egy kapott (I) általános képletű vegyület valamely sóját a megfelelő (I) általános képletű szabad vegyületté alakítjuk át;

v) egy kapott (I) általános képletű vegyület valamely sóját, előnyösen oldható sóját ugyanazon vegyület valamely más, előnyösen kevésbé oldható sóját alakítjuk át. Kívánt esetben az a) eljárásokat úgy folytatjuk le, hogy optikailag aktív vegyületben dúsított terméket kapjunk.

Rezolválási módszerek:

Az (1) általános képletű vegyületeknek három vagy több aszimmetria-centruma van. Ennek megfelelően ezek előállíthatók ( + ) ^vagy (—) optikailag aktív vegyietekként vagy pedig (±) racém elegyek alakjában. A találmány oltalmi köre a leírásban és az igénypontokban is kiterjed az egyes optikai izomerekre éppúgy, mint az (1) illetőleg (2) általános képletű vegyületek nem racém elegyeire és ezek racém alakjaira is.

Kívánt esetben ezeket a vegyületeket szokásos rezolvációs módszerekkel optikai antipódjaikká alakíthatjuk át. Ilyen módszer például a megfelelő vegyület valamilyen optikailag aktív savval alkotott diasztereomer sóinak frakciónált kristályosítással történő szétválasztása 0°C és a frakciónált kristályosításhoz alkalmazandó oldószer visszafolyási hőmérséklete közötti hőfokon. Optikailag aktív savként alkalmazhatók például a kámfor-10-szulfonsav, 2-bróm-kámfor- 10-szulfonsav, kámforsav, mentoxi-ecetsav, borkősav, almasav, diacetil-borkősav, pirroiidin-5-karbonsav és hasonló savak optikailag aktív alakjai. A szétválasztott tiszta diasztereomer sókat ezután szokásos módszerekkel, például egy bázissal történő reagáltatás útján az (1) illetőleg (2) általános képletű vegyület megfelelő optikai izomerjeivé hasíthatjuk.

Szükséges esetben az (V) általános képletű racém elegyet szokásos rezolvációs módszerekkel két enantiomerjévé választhatjuk szét. A szétválasztáshoz alkalmazott módszer lehet például a megfelelő vegyület valamilyen optikailag aktív savval alkotott diasztereomer sóinak frakciónált kristályosítással történő szétválasztása 0° és a frakciónált kristályosításhoz alkalmazandó oldószer visszafolyási hőmérséklete közötti hőfokon. Optikailag aktív savként alkalmazhatók például a kámfor-10-szulfonsav, 2-bróm-kámfor-10-szulfonsav, kámforsav, mentoxi-ecetsav, borkősav, almasav, mandulasav, diacetil-borkősav, pirrolidin-5-karbonsav, binaftil-hidrogén-foszfát és hasonlók optikailag aktív alakjai. A fenti optikailag aktív savak közül előnyösen a d-kámfor-10-szulfonsavat alkalmazzuk és az átkristályosításhoz például rövidszénláncú alkanolt, így metanolt vagy etanolt, kívánt esetben ezeknek acetonos elegyét használjuk, előnyös az etil-acetát alkalmazása. 8 '

Az elválasztott tiszta diasztereomer sókat szokásos módszerekkel, például egy bázissal történő reagáltatás útján az (V) általános képletű vegyület megfelelő enantiomerjeivé hasíthatjuk. Ezután az (V) általános képletű vegyület alkalmas enantiomerjének a megfelelő (1) általános képletű vegyületté történő átalakítását az (A) és (B) reakcióvázlatok szerinti eljárással végezzük.

Az (V) általános képletű vegyületet előnyösen egy királis szénatommal rendelkező izocianáttal reagáltatjuk és így a (D) reakcióvázlat szerinti (IX’) illetőleg (X’) általános képletű diasztereomer ureidek elegyét kapjuk — a reakcióvázlatban az R* a királis részt képviseli. Ebben az esetben a királis ureidet valamely (V) általános képletű szekunder aminnak egy királis izocianáttal történő reagáltatása útján állítjuk elő.

A királis ureid-származék szerkezetét a (b) részképlet szemlélteti, ahol az R“, R⁶ és R^c jelentése egymástól különbözik és hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, 6—15 szénatomszámú arilcsoport, például fenil-, a- vagy B-naftil-csoport, stb. lehet. Az arilcsoport rövidszénláncú alkilcsoportja egy vagy több olyan szubsztituenssel lehet helyettesítve, amelyek a királis ureid-származék előállítását és az azt követő reakciókat nem zavarják. A királis ureid-származékokat általában egy primer aminocsoportot tartalmazó szokásos rezolválószerből állítjuk elő.

Az előállítás során eljárhatunk úgy, hogy az (V) általános képletű vegyületet mólekvivalens mennyiségű,, királis izocianátot, előnyösen (R) - (+) -a-metil-benzil-izocianátot tartalmazó inért oldószerben, például benzolban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, kloroformban vagy előnyösen diklór-metánban oldjuk. A reakciót 0—50°C-on, előnyösen 25°C-on, 5 perc — 4 óra hosszat, előnyösen 30 perc alatt folytatjuk le. A reakció befejeződése után a kapott (IX’) és (X’) általános képletű vegyületek elegyét szokásos módon izoláljuk, majd a két diasztereomert előnyösen szilikagélen történő kromatografálás, különösen középnyomású kromatografálás útján szétválasztjuk. Az első eluátum tartalmazza a (IX) általános képletű vegyületet és ezt követi a (X) általános képletű vegyületet tartalmazó második eluátum.

A kapott (IX’) illetőleg (X’) általános képletű vegyületeket külön-külön a megfelelő (XI) és (XII) általános képletű vegyületekké redukáljuk; a redukálást alkalmas redukálószerrel, például bor-hidrogénnel, trietil-oxonium-tetrafluor-boráttal, majd ezt követően nátrium-bór-hidriddel, vagy nátrium-bór-hidriddel egy karbonsav jelenlétében, vagy előnyösen lítium-alumínium-hidriddel folytatjuk le. A művelet során úgy járunk el, hogy a (IX) általános képletű vegyület éterrel, előnyösen tetrahidrofuránnal készített oldatát 25°C-on lassan 1—4 mólekvivalens, előnyösen

-8HU 199469 Β

1,5—2 mólekvivalens mennyiségű lítium-alumínium-hidridnek ugyanazon éterrel készített oldatához adjuk. Ezután a kapott elegyet 1 — 10 óra hosszat, előnyösen 3 óra hosszat visszafolyatva forraljuk. A reakció befejeződése után a (XI) általános képletű vegyületet szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk. A (X’) általános képletű vegyület (XII) általános képletű vegyületté történő redukcióját, izolálását és tisztítását hasonló módon végezzük.

Ezt követően a kapott (XI) illetőié^ (XII) általános képletű vegyületeket külön-külön a megfelelő (XIII) illetőleg (XIV) általános képletű enantiomerekké hidrolizáljuk. A reakciót általában úgy folytatjuk le, hogy a (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületet egy protikus oldószerben, például etanolban, propanolban vagy előnyösen n-butanolban oldjuk és 4—30 mólekvivalens, előnyösen 10 mólekvivalens nátriumnak ugyanazon oldószerrel készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 1 — 10 óra hosszat, előnyösen 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakció befejeződése után a kapott (XIII) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel elkülönítjük és tisztítjuk; a tisztítást előnyösen kromatografálással végezzük. A (XII) általános képletű vegyület (XIV) általános képletű vegyületté történő hidrolízisét, elkülönítését és tisztítását hasonlóképpen végezzük el.

Megjegyezzük, hogy az optikai izomerekké történő szétválasztást, amelyet az (V) általános képletű vegyület két enantiomerré történő szétválasztásánál korábban ismertettünk, a fenti eljárás során is elvégezhetjük a következő lépésként. Ez azt jelenti, hogy az (V) általános képletű vegyületet először a fent ismertetett módon, például lítium-alumínium-hidriddel a (XIII) illetőleg (XIV) általános képletű vegyűletek racém elegyévé redukáljuk, majd ezt követően végezzük el a racém elegy két enantiomerjévé történő szétválasztását az ismertetett módszer szerint.

Megjegyezzük továbbá, hogy az (1) illetőleg (3) általános képletű vegyűletek racém vagy nem racém elegyét, amelyet abban az esetben kapunk, ha az optikai izomereket a megelőző lépésekben nem választottuk szét, a szokásos rezolválási módszerekkel választhatjuk szét a két entantiomerjévé. Ilyen módszer például ezeknek a vegyületeknek valamilyen optikailag aktív savval történő reakciója útján előállított diasztereomer sók frakcionált kristályosítása, de bármelyik fent ismertetett módszert is alkalmazhatjuk. Igen előnyös eljárás például a királis töltetű oszlopon történő kromatografálás, amelynek során például az (1) illetőleg (3) általános képletű enantiomerek szétválasztását egy α,-sav glikoprotein töltetű oszlopon valamilyen foszfát puffer eluálószer alkalmazásával végezhetjük el.

Az (V), (VI), (VII), (VIII) vagy (IX, X) általános képletű racém vagy nem racém köztitermékek vagy ezek elegyeinek, vagy az (1) vagy (2) általános képletű végtermékek vagy ezek elegyeinek optikai antipódokká történő szétválasztását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Ezen módszerek közé tartozik például a különböző reakciók során, mint a fenti vegyűletek racém vagy nem racém elegyeinek egy optikailag aktív rezolválószerrel való reakciója során keletkező diasztereomer származékok szétválasztása célszerűen frakcionált kristályosítás vagy kromatografálás útján. Optikailag aktív rezolválószérként alkalmazhatunk optikailag aktív karbonsavakat, vagy foszforsavakat, ilyenek például a kámfor-10-szulfonsav, 2-bróm-kámfor-10-szulfonsav, kámforsav, mentoxi-ecetsav, borkősav, almasav, mandulasav, diacetil-borkősav, pirrolidin-5-karbonsav, binaftil-hidrogén-foszfát és hasonló savak optikailag aktív alakjai. Más rezolválási eljárások szerint a racém amint egy királis savval, például 2R.3R-( + )-borkősavval önmagában ismert módon reagáltatjuk, majd a kapott két diasztereomer amid elegyét szokásos módon, például kromatografálással szétválasztjuk. A reakciót királis klór-formiáttal, például R-(—)-mentií-klór-formiáttal is elvégezhetjük, miközben két diasztereomer karbarnát keletkezik, de valamilyen királis izocianáttal, például (R)-(4-)-a-mentil-benzil-izocianáttal is lefolytathatjuk a reakciót, így két diasztereomer ureid keletkezik. A kapott elegyeket szokásos módon szétválaszthatjuk.

A racém elegyeket egy királis töltetű oszlopon történő kromatografálás útján is szétválaszthatjuk. Az oszlop töltete például valamilyen α,-sav glikopropein lehet és eluálószerként egy foszfátos puffer-készítményt alkalmazhatunk.

Az enantiomerek szétválasztására használatos másik módszer szerint a racém amint egy királis savval, például 2R,3R-(4-)-borkősavval reagáltatjuk önmagában ismert módon, amikor is a két diasztereomer amid keletkezik. A kapott diasztereomereket szokásos módon, például kromatografálással különíthetjük el egymástól. A reakciót egy királis klór-formiáttal, például R-(—)-mentil-klór-formiáttal is elvégezhetjük, majd a kapott két diasztereomer karbamátot szokásos módon egymástól szétválaszthatjuk.

Az optikailag aktív (2) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (D) reakcióvázlat szerinti eljárásban kiindulási anyagokként az (V) általános képletű vegyületek helyett (VI) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Az eljárást a (Dl) reakcióvázlat szemlélteti. A kapott (XVIII) általános képletű vegyületet a (B) reakcióvázlat szerinti eljárással valamilyen szulfonil-halogeniddel reagáltatva a megfelelő (2) általános képletű vegyület keletkezik.

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyűletek, különösen az (1) általános képletű vegyűletek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói 9

-9HU 199469 Β értékes gyógyászati hatást fejtenek ki a központi idegrendszerre, különösen kedvező szelektív a₂-blokkoló hatást mutattak a standard laboratóriumi tesztek során. Ennek megfelelően ezek a vegyületek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászatilag elfogadható készítmények alkalmasak a₂-receptorokkal kapcsolatos fiziológiai jelenségek szabályozására, így például a vérnyomás csökkentésére, ami a magas vérnyomás kezelésénél hasznosítható, a depresszió enyhítésére, a vérlemezkék aggregációjának gátlására, a cukorbetegség tüneti kezelésére, a hím impotencia csökkentésére, a testtömeg-csökkenés stimulálására például elhízás esetén. Továbbá az (I) általános képletű vegyületek, előnyösen az (1) általános képletű vegyületek bélpanaszok, menstruációs zavarok, szorongásos tünetek kezelésére és a szem belső nyomásának csökkentésére, például glaukoma esetén, használhatók.

A CNS által szabályozott kóros állapotoknak a találmány szerinti vegyületekkel történő gyógykezelésekor a hatóanyagok és ezek sóinak beadása bármilyen, a depressziót enyhítő vagy a központi idegrendszerre ható szereknél alkalmazott elfogadott kezelési módszerrel, igy orális, szisztémiás (például bőrön keresztül, orron át vagy kúpok révén) vagy parenterális (például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás úton) vagy más szisztémiás vagy topikális úton történhet. A gyógyszerkészítmények szilárd, félkemény vagy folyékony alakban, például tabletta, kúp, pilula, kapszula, por, folyadék, szuszpenzió stb. alakjában, előnyösen meghatározott dózisokat tartalmazó adagolási egységek alakjában készíthetők vagy nyújtott hatású gyógyszerkészítmények is előállithatók belőlük. A készítmények valamely szokásos, gyógyászatilag elfogadható vi'vőanyagot vagy higítószert és valamely (1) általános képletű, előnyösen valamely (1) általános képletű hatóanyagot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját, továbbá adott esetben más, gyógyhatású anyagokat, vívőanyagokat, segédanyagokat stb. tartalmazhatnak.

A beadandó hatóanyag mennyisége természetesen függ a kezelendő betegtől, az eset súlyosságától, a beadás módjától és a kezelőorvos döntésétől. Mégis, a hatásos napi adag 0,0001 — 10 mg/kg, előnyösen 0,01 — 1 mg/kg, még előnyösebben 0,1-0,5 mg/kg. 70 kg-os átlagtömegű betegre számítva ez a menynyiség napi 0,007—700 mg, előnyösen 0,7— 70 mg, még előnyösebben 7—35 mg lehet.

Szilárd készítményekhez szokásos, nem toxikus szilárd vivőanyagok, például gyógyszerészeti minőségű mannit, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharinát, talkum, cellulóz, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonlók alkalmazhatók. Végbélkúpok készítéséhez vivőanyagként például polialkilén-glikolokat, így polipropilén-glikolt használhatunk. A folyékony készítményeket például a hatóanyagnak a folyékony vi10 vőanyagban való oldásával vagy diszpergálásával készíthetjük és kívánt esetben gyógyszerészeti segédanyagokat adhatunk hozzá. Vivőanyagként például víz, sóoldat, vizes dextrózoldat, glicerin, etil-alkohol alkalmazhatók, ily módon oldatokat vagy szuszpenziókat készíthetünk. Kívánt esetben a beadandó készítmény kis mennyiségű, nem toxikus kiegészítő anyagokat is, például nedvesítő vagy epiulgeálószereket, pH-puffer anyagokat és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbit-monolaurátot, trietanol-amin-oleátot stb.,. tartalmazhat. Az ilyen készítmények előállítása önmagában ismert és a szakember számára kézenfekvő módon történhet, például a Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadás (1975) leírtak szerint. A kezelésre használt készítmény annyi hatóanyagot tartalmaz, amennyi a betegség tüneteinek enyhítéséhez elegendő.

A találmány szerinti (I) általános képletű, előnyösen (1) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények adagolási egységei 0,25—95% hatóanyagot, továbbá vivőanyagot és egyéb nem toxikus segédanyagot tartalmaznak.

Orális kezelés céljára a gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus gyógyszerkészítményhez bármilyen általánosan használt segédanyagot alkalmazhatunk, ilyenek például a gyógyszerészeti minőségű mannit, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharinát, talkum, cellulóz, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonlók. Az ilyen készítmények oldatok, szuszpenziók, tabletták, pilulák, kapszulák, porok, elhúzódó hatású készítmények alakjában készíthetők, amelyek 1—95% hatóanyagot, előnyösen 5—50% hatóanyagot tartalmazhatnak.

Parenterális kezelés céljaira általában ₍ szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadásra alkalmas injekciós készítményeket állítunk elő. Ezek a szokásos módon készülhetnek oldatok, szuszpenziók vagy a i beadás előtt oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítható szilárd készítmények alakjában. Vivőanyagként víz, sóoldat, dextróz, glicerin, etil alkohol és hasonlók alkalmazhatók. Kívánt esetben az ilyen készítmények is tartalmazhatnak kis mennyiségű nem toxikus adalékanyagokat, például nedvesítő és emulgeáló szereket, pH-puffer anyagokat, például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-oleátot és hasonlókat is.

Parenterális beadásra újabban a hatóanyagot késleltetetten vagy lassan felszabadító implantációs készítményeket alkalmaznak; ezekkel az adagolás állandó szintje tartható fenn, vö. például: 3 710 795 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

A parenterális készítmények százalékos hatóanyagtartalma erősen függ ezek tulaj-10HU 199469 Β rionságaitól, továbbá a vegyület hatékonyságától és a kezelendő betegtől. Mégis, oldatokban általában 0,1 —10% hatóanyagot alkalmazunk, ez a százalékos arány szilárd anyagok esetében nagyobb és a szükséges arányt hígítással érjük el. Az oldatok előnyösen 0,2—2% hatóanyagot tartalmaznak.

A végbélkúp készítéséhez szokásos kötőés vivőanyagokat, például polialkilén-glikolokat vagy triglicerideket használhatunk. Ilyen kúpokat készíthetünk olyan keverékekből, amelyek 0,5—10%, előnyösen 1—2% hatóanyagot tartalmaznak.

A szem belső, rendellenesen magas nyomásával összefüggő szembetegségek vagy rendellenességek kezelésére alkalmas találmány szerinti hatóanyagok beadását bármilyen olyan gyógykezelési módszerrel végezhetjük, amellyel a kívánt hatás eléréséhez szükséges helyi koncentrációt biztosítani tudjuk. Erre a célra a szemcseppekkel és a hatóanyagot szabályozottan felszabadító inzertekkel vagy implantációs készítményekkel történő közvetlen kezelési módszerek alkalmasak, vagy a kezelés történhet a fentiekben ismertetett szisztémiás úton is.

A szem köz vet lem kezelésére használt cseppek és oldatok általában sterilizált vizes oldatok, amelyek 0,001 — 10%, előnyösen 0,005-1% hatóanyagot tartalmaznak alkalmas puffer anyagokkal, stabilizátorokkal és tartósítószerekkel összekeverve. Az oldott anyagok össz-koncentrációja lehetőleg olyan legyen, hogy a kapott oldat a könny-folyadékkal izotóniás legyen, bár ez nem feltétlenül szükséges, és pH-értéke 6—8 között mozogjon. Sterilező anyagokként használhatók általában a fenil-higany(II)-acetát, timerozal, klór-butanol és benzalkónium-klorid. Puffer-rendszerként alkalmazhatók a citrátok, borátok vagy foszfátok. A stabilizátorok közül megemlítjük a glicerint és a poliszorbát 80-at. A vizes oldatokat úgy készítjük, hogy az oldandó anyagokat megfelelő mennyiségű vízben egyszerűen feloldjuk, a pH-t 6,8-8 közötti értékre állítjuk be, a végső térfogatot további víz hozzáadásával érjük el, majd a kapott oldatot önmagában ismert módon sterilizáljuk.

A készítmény adagolási egysége a cseppek koncentrációjától, a beteg állapotától és a beteg egyéni érzékenységétől függ. A szemészeti készítmények napi adagja 0,1% hatóanyagot tartalmazó oldatok esetén általában 2—10 csepp.*

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az emlősök topikális kezelésére használt készítményekhez hasonló módon állíthatók elő szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal és adalékanyagokkal való összekeverés útján. Topikális kezelésre a gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus készítmények félszilárd, folyékony vagy szilárd alakban készíthetők el, ilyenek például gélek, krémek, lóciók, oldatok, szuszpenziók, kenőcsök, porok és hasonlók. A hatóanyagokból géleket készíthetünk például etanol, propilén-glikol, propilén-karbonát, polietilén-glikolok, diizopropil-adipát, glicerin, víz, stb. alkalmazásával a megfelelő gélképzőszerek, például Carbomerek, Klucel, stb. segítségével. Kívánt esetben a készítmény kis mennyiségű nem toxikus adalékanyagokat is tartalmazhat, ilyenek például a tartósítószerek, antioxidánsok, pH-puffer anyagok, felületaktív anyagok és hasonlók. Az ilyen adagolási egységek előállítási eljárásai ismertek vagy a szakember számára nyilvánvalók például a Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16. kiadás (1980) könyv útmutatásai alapján.

A találmányt az alábbi köztitermék-előállítási módszerek és példák ismertetésével szemléltetjük, anélkül azonban, hogy találmányunkat e példákra korlátoznánk.

I. köztitermék-előállítási példa (± )-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,1-g] [1,6] naftiridin és hasonló (IV) általános képletű vegyületek előállítása.

A) 28 ml diizopropil-amin 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát —65°C-ra lehűtjük és 125 ml (1,6 mól) n-butil-lítiumot adunk hozzá. A kapott oldathoz 16,2 g 3,4-dihidroizokinolin és 38,4 g 2-metil-nikotinsav-dietil-amid tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet hagyjuk —20°C-ra felmelegedni és 600 ml 3 n sósav-oldatot, majd 200 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet ezután ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot metanolban oldjuk és vízmentes hidrogén-klorid éteres oldatával megsavanyítjuk. Ezt követően 50 ml acetont adunk az elegyhez és éjszakán át állni hagyjuk. Szűrés után 34 g kristályos (±)-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g] [1,6]naftiridin-8-on-hidrokIoridot kapunk. Op.: 220—222°C.

A fenti terméken kívül 7,5 g cím szerinti terméket kapunk szabad bázis alakjában oly módon, hogy az anyaldgoí bepároljuk, majd éter és vizes ammónium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk és az éter elpárologtatása után kapott maradékot szilikagélen, etil-acetát eluálószer alkalmazásával kromatografáljuk. A kapott szabad bázis olvadáspontja 72—73°C.

B) Az A) szakasz szerinti eljárással, de kiindulási anyagként a 3,4-dihidroizokinolin helyett a megfelelő (III) általános képletű vegyületek alkalmazásával az alábbi (IV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

(± )-3-metoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino- [2,1-g] [1,6] naftiridin-8-on-hidroklorid; op.: 244—246°C, (± )-3-metoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino-[2,l-g] [ 1,6]naftiridin-8-on; op.: 115— 116°C,

-11hu jyy+oy b (±) -2,3-dimetoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino- [2,1 -g] [1,6] naftiridin-8-on-hidroklorid; op.: 238—240°C, (±) -l,4-dimetoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino- [2,1-g] [1,6] naftiridin-8-on-hidroklorid;

(±)-2,3-metilén-dioxi-5,6,l3,13a-tetrahidroizokino-[2,1-g] [l,6]naftiridin-8-on;op.: 177179°C és (±) -2,3- (etilén -1,2-dioxi) -5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-8-on,

2A) kőztitermék-előáilítási példa (V) általános képletű (±)-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahid roizokino [2,1 -g] [1,6] naftiridin-8-on és (VI) általános képletű (±)-5,6,8a3,9,10,ll,12ap,13,13aa-de kahidroizokino[2,1-g] [l,6]naftiridin-8-on, továbbá hasonló (V) illetve (VI) általános képletű vegyületek előállítása.

A) Az 1. kőztitermék-előáilítási példa szerint előállított 30 g (±)-5,6,13,13a-tetrahidroizokino ]2,l-g] [1,6] naftiridin-8-on-hidrogén-klorid és 7,5 g 5%-os ródium-alumínium-oxid 300 ml ecetsavval készített oldatát 345 kPa nyomáson 42 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot metilén-klorid és vizes ammónium-hidroxid között megoszlatjuk, majd a metilén-kloridos fázist elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen történő kromatografálás útján tisztítjuk, eluálószerként 5—20% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk. Első eluátumként 9,7 g (VI) általános képletű (± )-5,6,8aB,9,10,11,12,12aB, 13,13aa-dekahidroizokino [2,1-g] [1,6]naftiridin-8-ont kapunk; op.: 105—106°C. A második eluátum 11,0 g (V) általános képletű (±) -5,6,8aa,10,l l,12,12aa,13,13aa-dekahidroizokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin-8-on; op.: 91 — 92°C.

B) Az A) szakasz szerinti eljárással, azonban kiindulási anyagként a (±)-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin-8-on-hidrogén-klorid helyett a megfelelő (IV) általános képletű vegyületek alkalmazásával az alábbi (V) illetve (VI) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

(±) -3-metoxi-5,6,8aB,9,10,11,12,12a8,13,13aa-dekahidroizokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-8-on és (± )-3-metoxi-5,6,8aa,9,10,l l,12aa,13,13aa-dekahidroizokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-8-on; op.: 118— 119°C.

2B) kőztitermék-előáilítási példa (V) általános képletű (8aS,12aS,13aS)-3-metoxi-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidroizokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin-8-on és hasonló (V) általános képletű vegyületek előállítása

A) 1,16 g (±)-3-metoxi-5,6,8aa,9,10,ll,12,12aa,13,13aa-dekahidroizokino [2,1-g] [1,6]· naftiridin-8-on 36,3 ml izopropil-alkohollal készített sűrű szuszpenziójához 0,94 g (1,00 ek12 vivalens) d-kámforszulfonsavat adunk. A szuszpenziót keverés közben 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékleten való további 2 óra hosszat tartó keverés után a kristályos terméket leszűrjük, acetonnal mossuk és levegőn szárítjuk, így 1,34 g terméket kapunk; hozam: 63,8%. Izopropanolból történő, egymást követő kétszeri átkristályosítás után 0,86 g (V) általános képletű 8aS,12aS,13aS-enantiomer d-kámforszulfonsavas savaddíciós sóját kapjuk (az enantiomer aránya 97%). Hozam: 42,8%. Op.:

>280°C, [a]£⁵=—44,44° (c=l,0, kloroform).

A sót szokásos módon a szabad bázissá alakítjuk, így (8aS, 12aS,13aS)-3-metoxi-5,6,8a,910,ll,12,12a,13,13a,-dekahidroizokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-8-on keletkezik.

3A) kőztitermék-előáilítási példa (± )-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [ 1,6}naftiridin és hasonló (VII) illetőleg (Vili) általános képletű vegyületek előállítása.

A) 9,6 g, a 2. kőztitermék-előáilítási példa szerint előállított (V) általános képletű (±)-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aa-dekahidroizokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin-8-on 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 2,5 g lítium-alumínium-hidrid 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A kapott elegyet 3 óra hosszat a visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk, majd lehűtjük és sorban 2,5 ml vízzel, 2,5 ml 15%-os nátrium-hidroxiddal és 7,5 ml vízzel mossuk. A kapott elegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, így 8,8 g (VII) általános képletű (±)-5,6,8aa,9,10,ll,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g][1,6] naftiridint kapunk sűrű olaj alakjában.

Az olajat etanolban eloszlatjuk, majd vízmentes hidrogén-klorid éterrel készített oldatával megsavanyítjuk, így a dihidroklorid-só kristályosodik ki. Op.: 290—295°C.

3B) kőztitermék-előáilítási példa ' (IX) általános képletű (8aS,12aS,13aS)-3-metoxi-12- (1 -R-fenetil-amino-karbonil) -5,6,

8a,9,10,1 l,12,12a,13,13a-dekahidroizokino [2,1-g] [l,6]naftaridin-8-on és (X) általános.kép- í letű (8aR, I2aR, 13aR) -3-metoxi-12- (1-R-fenetil-amino-karbonil) -5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidroizokino [2,1-g] [1,6] naftaridin-8-on, továbbá hasonló (IX), (X), (XV) és (XVI) általános képletű vegyületek előállítása.

A) 1,95 g (±)-3-metoxi-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aa-dekahidroizokino [2,1-g] [1,6} naftiridin-8-ont, egy (V) általános képletű vegyületet és 1,0 g (R)-(+)-a-metil-benzil-izocianát 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát 30 percig szobahőmérsékleten keverjük.

Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk,és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, miközben eluálószerként 5% metanolt tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk és a kromatografálást közepes nyomáson folytatjuk le. Az első eluátum.

-12HU 199469 Β (8aS, 12aS,13aS)-3-metoxi-12-(1-R-fenetil-amino-karbonil) -5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidroizokino[2,l -g] [ 1,6]naftiridin-8-on; op.: 198—199°C, [o]Ő—+36.5 (kloroform). A második eluátum (8aR,l2aR,13aR)-3-metoxi-12-(1-R-fenetil-amino-karbonil )-5,6,8a,9,10,1 l,12,12a,13,13a-dekahidroizokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-8-on; op.: 220—221°C, [a]f= =—11,4 (kloroform).

4. köztitermék-előállítási példa (8aR, 12aS,13aS)-3-metoxi-12-(1 -R-fenetil-amino-karbonil)-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin és (8aS,12aR, 13aR)-3-metoxi-12-(1 -R-fenetil-amino-karbonit) -5,6,8a ,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6]naftiridin és hasonló (XI), (XII) illetőleg (XVII) általános képletű vegyületek előállítása.

A) H,5g(8aS,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(l-R-fenetil-amino-karbonil )-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidroizokino [2,1 -g] [1,6] naftiridin-8-on 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát lassan 2,0 g lítium-aluminium-hidrid 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A kapott elegyet a visszafolyás hőmérsékletén történő forralás közben 2 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük és egymás után 2,5 ml vizet, 2,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd 7,5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, majd a szűrletet bepárolva a (XI) általános képletű 8,8 g (8aR,12aS,13aS) -3-metoxi-12- (1 -R-fenetil-amino-karbonil )-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridint kapunk szivacsszerű termék alakjában. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban.

5. köztitermék-előállítási példa (8aR,12aS,13aS) -3-meioxi-5,6,8a,9,10,11 ,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l -g] [1,6] naftiridin és (8aS,12aR,13aR)-3-metoxi-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin és hasonló (XIII), (XIV) illetőleg (XVIII) általános képletű vegyületek előállítása

Á) 10,5 g (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(l-R-fenetil-amino-karbonil)-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin 125 ml n-butoxid n-butanolos 2 n oldatával készített oldatát a visszafolyás hőmérsékletén 4 óra hosszat forraljuk. Hűtés után vizet adunk hozzá és az oldatot 2 n sósav-oldattal megsaványitjuk. Ezt követően az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal újra extraháljuk. Az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, mimellett eluálószerként 10—20% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. Termékként (XIII) általános képletű (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H24

-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridint kapunk. Op.:

125—127°C, [a]>²⁵=—150,7 (kloroform).

B) Az A) szakasz szerinti eljárással, de 5 kiindulási anyagként a (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12- (1 -R-fenetil-amino-karbonil)-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin helyett más (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületek al10 kalmazásával az alábbi (XIII) illetőleg (XIV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

(8aS,12aR,13aR)-3-metoxi-5,6,8a,9,10,ll,I2,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,t -g] [1,6] naftiridin;

op.: 125—127°C, [oe]p⁵=+154,5 (kloroform), (8aR,12aS,13aS)-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,20 13,l3a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6]naftiridin ;

(8aR,12aS,13aS) -2,3-meti!én-dioxi-5,6,8a,9,10,1 l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6] naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-2,3-metilén-dioxi-5,6,8a,9,10,1 l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6] naftiridin.

c) Az A) szakasz szerinti eljárással, de kiindulási anyagként a (8aR,12aS,13aS)-3₃₀ -metoxi-12-(1-R-fenetil-amino-karbonil )-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6]naftiridin helyett más (XVII) általános képletű vegyületek alkalmazásával az alábbi (XVIII) általános képletű vegyüle35 teket állítjuk elő:

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l -g] [ 1,6] naftiridin; op.: 110—U2°C, [a]p = =+101,5 (kloroform), (8aR,12aS,13aR)-2,3-metilén-dioxi-5,6,8a,9,10,1 l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1 -g] [ 1,6] naftiridin.

l.A) példa (±) -12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,11,⁴⁸ 12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g][1,6] naftiridin-hidroklorid illetőleg hasonló (1) és (2) általános képletű vegyületek előállítása.

₅₀ A) 0,4 g (VII) általános képletnek megfelelően (±) -5,6,8aa,9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin 15 ml metilén-kloriddal és 0,5 ml trietil-aminnal készített oldatát jeges fürdőn lehűtjük „ és 0,5 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A kapott elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk és híg sósav-oldattal extraháljuk. A sósavas vizes fázist ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A meθθ tilén-kloridot elpárologtatjuk és a maradékot etanolban eloszlatjuk, majd etanolos sósavas-oldattal megsavanyítjuk. Az oldathoz kis mennyiségű dietil-étert adva megindítjuk a kristályosodást. Szűrés után 0,4 g (±)-12-me65 tánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l l,12,12aa,13,13aa13

-13HU 199469 Β

-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridin-hidrokloridot kapunk. Op.: 234—235°C.

B) Az A) szakasz szerinti eljárással, de kiindulási anyagként a (±)-5,6,8aa,9,10,ll, 12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g][1,6] naftiridin helyett a megfelelő (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületek alkalmazásával, továbbá kívánt esetben a metánszulfonil-klorid helyett a Z helyén klór- vagy brómatomot és R helyén ,a fenti meghatározású szubsztituenst tartalmazó ZSO₂R általános képletű más szulfonil-halogenidek alkalmazásával az alábbi (1) illetőleg (2) általános képletü vegyületeket állítjuk elő:

(±) -12-metánszulfonil-5,6,8afi,9,10,11,12, 12af5,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid; op.: 230—235°C, (±) -12- (l-butánszulfonil)-5,6,8a6,9,10,11,12,12a6,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [l,6]naftaridin-hidroklorid; op.: 215— 216°C, (±)-12-etánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridin-hidroklorid; op.: 203—204°C, (±) -3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahid ro-8H-izokino[2,l-g] [ 1 i6] naftiridin-hidroklorid; op.: 265266°C, (±)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahid ro-8H-izokino[2,l-g] [1,6]naftiridin-hidroklorid; op.: 238239°C, (± ) -3-metoxi-12-(2-metil-propán szül fonil)-5,6,8aa,9,10,1 l,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid; op.: 127—130°C, (±) -2,3-dimetoxi-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahid ro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid; op.: 175—177^CC, (± ) -1,4-dimetoxi- 12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa,'13,13aa-dekahid ro-8H-izokino[2,1 -g] [1,6]naftiridin-hidroklorid; op.: 194—195°C, (±) -2,3-dimetoxí-12- (2-metil-propán szulfonil)-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid; op.: 155—156°C, (± ) -2,3-metilén-dioxi-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6] naftiridin-hidroklorid; opj 279—280°C, (± )-2,3-(etilén-1,2-dioxi) -12-metán szül fonil-5,6,8aa,9,10,l l,12,12aa,13,l3aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid; op.: 279—280°C, (±) -2,3-metilén-dioxi- 12- (2-metil-propansz ul fonil) -5,6,8aa,9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,l-gj [1,6] naftiridin-hidroklorid; op.: 172—174°C, (±) -12- (1 -butánszulfonil) -5,6,8aa,9,10,1 l,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid; op.: 220— 222°C, (±)-12- (1-propánszulfonil) -5,6,8aa, 9,10,11,12,12aoc,13,13aa-dekahidro-8H-izokino14 [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid; op.: 235— 236°C, (± )-12-(2-metil-propánszulfoniI )-5,6,8aa,9,10,l l,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin-hidroklorid; op.: 220-221°C, (±)-12-fenil-szulfonil-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-ízokÍno [2,1-g] · [1,6] naftiridin-hidroklorid; op.: 247—248°C, (± ) -12-(4-metoxi-fenil-szul fonil) -5,6,8aa,9,10,11,12,12act, 13,13aa-dekahi d ro-8H -izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridin-hidroklorid; op.: 256—257°C, (±) -12- (4-klór-fenil-szulfonil) -5,6,8aa,9,10.1 l.H.Haa.lS.lSaa-dekahidro-eH-izokinoI^.l-g] [l,6]naftiridin-hidroklorid; op.: 261 — 263°C, (±) -12- (4-fluor-fenil-szül fonil) -5,6,8aa,9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahid ro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftiridin-hidroklorid; op.: 258259°C, (±) -12-(2-metoxi-etánszulfonil) -5,6,8aa,9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahid ro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid; op.: 173174°C, (±) -3-hidroxi-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9.10.1 l,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6]naftiridin-hidroklorid; op.: 251253° C.

(±) -3-metoxi-12- (2-metoxi-etánszuIfonil)-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6] naftiridin-hidroklorid; op.: 173—174 °C, (± ) -12-(Ν,Ν-dimetil-amino-szulfonil )-5,6,8a<x,9,10,11,12,12aot, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid; op.: 237—238°C.

I.B) példa (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6]naftiridin és gyógyászatilag elfogadható sói, továbbá hasonló (1) illetőleg (2) általános képletű vegyületek előállítása.

A) 0,4 g (XIII) általános képletnek megtelelő (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-5,6,8a,9,10,1 l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin 15 ml metilén-kloriddal és 0,5 ml trietil-aminnal készített oldatát jeges fürdőn lehűtjük és 0,5 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk és híg sósav-oldattal extraháljuk. A vizes sósavas fázist ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-klorid lepárlása után a cím szerinti vegyűletet kapjuk. Op.: 165—166°C. [a]ő^s=—55,5 (kloroform). A maradékot adott esetben etanolban eloszlatjuk és etanolos sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kristályosodást kis mennyiségű dietil-éterrel megindítjuk. Szűrés után 0,4 g (8aR,· 12aS,13aS) -3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13.13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6] naftiridin-hidrokloridot ka-14HU 19M69 Β púnk. Op.: 256—258°C. [a]ő⁵=+13,1 (kloroform). A sóképzést a hidrogén-klorid helyett más savakkal is elvégezhetjük, ilyen szervetlen savak például a hidrogén-bromid-sav, kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonlók, vagy szerves savak, például ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szalicilsav, és hasonlók, így a megfelelő sókat állítjuk elő.

B) Az A) szakasz szerinti eljárással, de kiindulási anyagként a (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-5,6,8aa,9,10,11,12,12a, 13,13a<x-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6] naftiridin helyett más (XIII) általános képletű vegyületek alkalmazásával, továbbá adott esetben a metánszulfonil-kíorid helyett más ZSO₂R általános képletű szulfonil-halogenidek alkalmazásával az alábbi (1) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

(8aR,12aS,13aS) -3-metoxi-12-N,N-dimetil-amino-szulfonil-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin-hidroklorid, op.: 242—243°C, [a]²⁵=+8,21 (metanol).

(8aR,12aS,13aS)-l2-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g) [1,6] naftiridin-hidroklorid, op.: 266—267°C, [a]^⁵=+0,l (víz) (8aR,12aS,13aS)-2,3-metilén-dioxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid, op.: 263—265°C, [α]/⁵=—17,0 (metanol)

C) Az A) szakasz szerinti eljárással, de kiindulási anyagként a (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidril-8H-izokino[2,l-g[ [1,6] naftiridin helyett (XVIII) általános képletű vegyületek alkalmazásával, továbbá kívánt esetben metánszulfonil-klorid helyett más ZSO₂R általános képletű más szulfonil-halogenidek alkalmazásával az alábbi (2) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

(8aR,12aS,13aR)-3-metoxi-12-metánszuIfonil-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6] naftiridin, op.: 140—143°C [α]^=+17,6 (kloroform), (8aR,12aS,13aR)-2,3-metilén-dioxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6] naftiridin, op.: 219—220°C, [α]^=+45,3 (kloroform).

l.C) példa

Eljárásváltozat a (±)-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l l,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6]naftiridin-hidroklorid és hasonló (1) általános képletű vegyületek

A) 1,14 g (2) általános képletű (±)-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,ll,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6] naftiridin és 4,53 g higany (II) -acetát 20 ml ecetsavval és 2 ml vízzel készített oldatának elegyét ²⁸ óra hosszat 105°C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd 5 percig hidrogén-szulfidot buborékoltatunk át a szűrleten. Az elegyet ismét szűrjük, a szűrletet ezután csökkentett nyomáson besűrítjük, majd 50 ml etanolt adunk hozzá és a kapott oldatot —20°C-ra hűtjük. Ezt követően 0,5 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk. Etil-acetáttal történő mosás után a vizes fázist ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az· etil-acetátot só-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, mimellett eluálószerként 1% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk. Termékként kristályos (±)-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [ 1,6] naftiridint kapunk. A hidroklorid-sót etanolból kristályosítjuk. Hozam: 0,4 g. Op.: 234—235°C.

l.D) példa

Eljárásváltozat (8aR,Í2aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridin-hidroklorid és hasonló (1) általános képletű vegyületek előállítására.

A) 1,45 g (2) általános képletnek megfelelő (8aR,12aS,13aR)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6) naftiridint 50 ml kloroformban oldunk, majd 0°C-ra hűtjük és 0,825 g 80%-os m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá, A kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és további 200 mg-m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az elegyet ezután 0°C-ra visszahűtjük, 3,2 ml trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá és a kapott oldatot 20 percig keverjük. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 20 percig keverjük, majd az oldószert szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml etanolban eloszlatjuk, lehűtjük 0°C-ra, majd lassan nátrium-bór-hidridet adunk hozzá mindaddig, amíg az oldat bázikus nem lesz. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és híg sósav-oldat között megoszlatjuk. A vizes oldatot elkülönítjük, ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokból az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát eluálószer alkalmazásával szilikagélen kromatografáljuk. Termékként 780 mg (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6]naftiridint kapunk. Op.: 165— 166°C.

[a]p⁵=—55,5 (kloroform).

2. példa (±)-12-(2-hidroxi-etánszulfonil)-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izoki15

-15HU iyy4oy a no [2,1-g] ( 1,6]'naftiridin-hidroklorid előállítása.

A) 0,62 g (±)-12-(2-metoxi-etánszulfonil)-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [ í ,6] naftiridin — 25 ml 5 metilén-kloriddal készített oldatát —60°C-ra lehűtjük, majd 2 ml 1 mólos metilén-kloridos BBr₃-at adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és utána 50 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet ammó_: 10 nium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal többször mossuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük és bepároljuk, majd a maradék szilikagélen történő kromatografálás útján a szabad bázishoz jutunk.

A bázishoz etanolos sósav-éter-oidatot adunk, így 0,45 g (±)-12-(2-hidroxi-etánszulfonil)-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aoc-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin-hidrokloridot kapunk. Op.: 215—216°C.

3. példa (±) -12- (4-amino-fenil-szulfonil) -5,6,8aa,

9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid előállítása.

A) 0,44 g (VII) általános képletnek megfelelő (± )-5,6,8aa, 9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin 10 ml metilén-kloriddal és 1 ml trietil-aminnal készített oldatához 0,4 g 4-nitro-benzolszulfonil-kloridot adunk, majd a kapott elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk, vizes ammónium-hidroxiddal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot 25 ml etanolban oldjuk és 345 kPa nyomáson 0,2 g 10%-os palládiumos szén-katalizátorral 6 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson besűrítjük, a maradékot pedig etanolos sósav-oldatban eloszlatjuk. Éter hozzáadásával csapadék válik ki, ezt leszűrjük és vákuumban szárítjuk. Termékként (± )-12-(4- amino-fenil-szulfonil)-5,6,8aa, 9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin-dihidrokloridot kapunk. Hozam: 0,27 g.

Op.: 245—247°C.

4. A) példa (±) -12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridin átalakítása hidroklorid-sójává.

(±) -12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridin 20 ml metanollal készített oldatához 3% felesleget tartalmazó hidrogén-klorid metanolos oldatát adjuk. Ezután dietil-étert adunk az elegyhez mindaddig, amíg a csapadék keletkezése be nem fejeződik.

A keletkezett terméket leszűrjük, éterrel mossuk, levegőn szárítjuk, majd metanol és éter elegyéből átkristályositjuk. Termékként (±)- I2-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,16

13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6]naftiridin-hidrokloridot kapunk.

Hasonló módon valamennyi (1) illetőleg (2) általános képletű szabad bázist átalakíthatjuk savaddíciós sóvá a megfelelő sav, így például bróm-hidrogénsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, almasav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav és hasonlók alkalmazásával.

,e 4.B) példa (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin átalakítása hidroklorid-sójává.

3% felesleget tartalmazó hidrogén-klorid metanolos oldatát (8aR,12aS,12aS)-3-metoxi- 12-metán szulfonil-5,6,8a,9,10,1 1,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] (1,6] naftiridin 20 ml metanollal készített oldatához ad25 juk. Ezután dietil-étert adunk mindaddig az elegyhez, amíg a csapadék keletkezése be nem fejeződik. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, levegőn szárítjuk, majd metanol és éter elegyéből átkristályositjuk. Termékként (8aR,

12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfoniI-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6]naftiridin-hidrokloridot kapunk. Op.: 256—258°C. [α] £⁵=+13,1 (kloroform).

5.A) példa

Szabad bázisok felszabadítása (±)-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l i,12,12aa,13,l3aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] nafti40 ridin-sókból.

(± )-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,l-g]·[1,6] naftiridin-hidrokloridot 50 ml éterben szuszpendálunk, majd az így kapott szuszpenziót feleslegben alkalmazott vizes kálium⁴⁵ -karbonát-oldattal keverjük mindaddig, amíg a só teljesen eloszlik. A szerves fázist ezután elkülönítjük, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlás után (±)c_n -12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l l,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [l,6]naftiridint kapunk. Op.: 176—177°C; hozam: 95%.

Hasonló módon alakíthatjuk át valamenynyi (1) és (2) általános képletű vegyület sóit _5E a megfelelő vegyületek szabad bázisaivá.

5.B) példa (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokíno [2,1-g] [1,6] naftiridin sóinak átθθ -alakítása szabad bázisokká.

(8aR, 12aS,l 3aS) -3-metoxi- 12-metán szulfonil-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidrokloridot 50 ml éterben szuszpendálunk és feles65 legben alkalmazott híg vizes kálium-karbonát-16HU 199469 Β

-oldattal addig keverjük, amíg a só teljesen fel nem oldódik. Ezután a szerves fázist elkülönítjük, vízzel kétszer mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Termékként (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6] naftiridint kapunk. Op.: 165—166°C; hozam: 95%.

Hasonló módon szabadíthatjuk fel valamennyi (1) általános képletű vegyület savaddíciós sóiból a megfelelő szabad bázisokat.

6.A) példa (—)-12-metanszulfonil-5,6,8aa,9,l0,l 1 ,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-gj[ 1,6] naftiridin savaddíciós sóinak egymásba történő átalakítása.

1,0 g (±)-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,1 l,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [l,6]naftiridin-acetátot 50 ml 5 n vizes sósav-oldatban oldunk, majd az oldatot szárazra bepároljuk. A kapott terméket etil-acetátban szuszpendáljuk, szűrjük, majd levegőn szárítjuk és ezután metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. Termékként (±)-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,I0,l l,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidrokloridot kapunk, hozam: 90%.

Hasonló módon, de sósav helyett más savak, például kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonló savak alkalmazásával állítjuk elő valamennyi (1) és (2) általános képletű vegyület más savaddíciós sóit.

6.B) példa (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,1 l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin savaddíciós sóinak egymásba történő átalakítása.

1,0g (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin-acetátot 50 ml 5 n vizes sósav-oldatban oldunk, majd az oldatot szárazra bepároljuk. A kapott terméket etil-acetátban szuszpendáljuk, szűrjük, levegőn szárítjuk, majd metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. Termékként (8aR,l2aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6]naftaridin-hidrokloridot kapunk.

Hasonló módon, de sósav helyett más savak, például kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonló savak alkalmazásával állítjuk elő valamennyi (1) ‘általános képletű vegyület más savaddíciós sóit.

7. példa

3,64 g (10 mmól) 3-metoxi-12-metánszulfoni l-5,6,8aa,9,10,1.1,12,12aa, 13,13aa-dekahidroizokino[2,1-g] [ 1,6] naftiridin-8-on, 1,52 - g (40 mmól) nátrium-bór-hidrid és 100 ml tetrahidrofurán elegyét 10°C hőmérsékletre hűtjük és 7,4 ml (8,5 g, 60 mmól) bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig forraljuk visszafolyatás közben, majd 20°C hőmérsékletre hűtjük és 100 ml n sósavoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékhoz 6 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk 12 pH-érték eléréséig. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és levegőn megszárítjuk. Ily módon 3,56 g 3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l l,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin-hidrokloridot (az elméleti hozam 92%-a) kapunk; op.: 265—266°C.

A 8—13 példákban hatóanyagként a (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [ 1,6]naftiridin-hidrokloridot tüntetjük fel, azonban hatóanyagként más (I), (1) vagy (2) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit is alkalmazhatjuk.

8. példa

Gyógyszerkészítmény A készítmény összetétele

Hatóanyag

Laktóz

A két komponenst megőröljük, összekeverjük és 100—100 mg anyagot kapszulákba töltjük; egy kapszula körülbelül a teljes napi adagot tartalmazza.

9. példa

Gyógyszerkész ítmény A készítmény összetétele

Hatóanyag

Magnézium-sztearát

Keményítő

Laktóz

PVC (polivinil-pirrolidin)

A fenti komponenseket összekeverjük és oldószerként metanol alkalmazásával granuláljuk. A granulátumot ezután szárítjuk és 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk belőle.

orális kezeléshez % tömeg/tömeg 20%

80% orális kezeléshez % tömeg/tömeg 20,0%

0,9%

8,6%

79,6%

0,9%

10. példa

Gyógyszerkészítmény parenterális kezeléshez (IV)

A készítmény összetétele	% tömeg/tömeg
Hatóanyag	0,25 g
Propilén-glikol	20,0 g
Propilén-glikol 400	20,0 g
Poliszorbát 80	1.0 g
0,9%-os nátrium-klorid-
-oldat	100 ml-ig

A hatóanyagot propilén-glikol, polietilén-glikol 400 és poliszorbát 80 alkalmazásával oldjuk, majd keverés közben az i.v. oldatot 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal 100 ml-re kiegészítjük. A kapott oldatot 0,2 mikronos membránon szűrjük és steril körülmények között csomagoljuk.

11. példa

Végbélkúp készítése

-17nu isimre n

A készítmény összetétele Hatóanyag Polietilén-glikol 1000 Polietilén-glikol 4000 A komponenseket gőzfürdőn összeolvasztjuk és összekeverjük, majd 2,5 g össztömegű formákba öntjük.

% tömeg/tömeg 1,0%

74,5%

24,5%

12. példa

Szem topikális kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény.

A készítmény összetétele % tömeg/térfogat

Hatóanyag 0,10

Benzalkonium-klorid 0,02

EDTA 0,01

Fenil-etanol 0,25

Bórsav 1,62 pH beállítására víz lOOml-ig

Az első négy komponenst az összesen szükséges víznél kisebb mennyiségben feloldjuk és a pH-t 7,4 -re állítjuk be, majd ezt a menynyiséget további víz hozzáadásával 100 ml-re kiegészítjük.

13. példa

Topikális készítmény Komponensek (g)

Hatóanyag 0,2—2

Span 60 2

Tween 60 2

Ásványi olaj 5

Vazelin 10

Metil-para-hidroxi-benzoát 0,15 Propil-para-hídroxi-benzoát 0,05 BHA (hidroxi-anizol butilésztere) 0,01

Víz 100

A víz kivételével valamennyi fenti komponenst összekeverjük és keverés közben 60°C-ra melegítjük. Erőteljes keverés közben 60°C-on annyi vizet adunk az elegyhez, hogy a komponensek emulgeálódjanak, majd további víz hozzáadásával 100 g-ra egészítjük ki az emulziót.

14. példa

Pre- és posztszinaptikus (idegátcsatolódás) α-adrenerg receptor gátlás vizsgálata.

A vizsgálatot Caroon, J.M. és munkatársai: J. Med. Chem., 25, 666 (1982) közleményben leírtak szerint végeztük.

A patkány ondóvezetékének ellenoldali (kontralaterális) prosztatára és mellékherére eső szakaszát egyenként 37°C-os oxidált Krebs-hidrogén-karbonát-oldatot tartalmazó fürdőben szuszpendáltuk. A vizsgálati anyagot hozzáadtuk a mellékherei illetve a prosztatikus részt tartalmazó Krebs-hidrogén-karbonátos fürdőhöz. Az ellenoldali részek kontroli-szövetként szolgáltak. Ezután valamenynyi szövetet 30 percig hagytuk a fürdő-oldattal kiegyenlítődni.

A preszinaptikus α-adrenerg receptor,blokkoló hatást az ondóvezeték prosztatára eső 18 részén határoztuk meg. A kiegyenlítődési periódus után dózis-hatás görbét vettünk' fel, amely a xilazinnak, az ondóvezeték ellenoldali részének egyszeri impulzus hatására tör5 ténŐ összehúzódás csökkenését ábrázolja. A posztszinaptikus α-adrenerg receptor gátlást a patkány ondóvezetékének mellékherei szakaszát vizsgálva állapítottuk meg. A kiegyenlítődési periódus után dózishatás görbét vettünk fel a fenilefrinnek az ondóvezeték összehúzódó képességére gyakorolt hatására vonatkozóan.

15. példa

Trombocita-aggregáció gátlásának vizsgálata.

Vér-trombocitákat szokványos módon öszszegyűjtöttünk és aggregométer-küvettába vagy a vizsgálandó gátlóanyag jelenlétében vagy kontrollként ennek jelenléte nélkül inkubáltuk. Ezután megvizsgáltuk a vegyületeknek a trombociták· aggregációjára kifejtett hatását. A mintákat kiértékeltük aszerint, hogy a vizsgálandó anyag hozzáadása után van-e lemaradási periódus, milyen az aggregációs görbe lefutása és hol van az aggregációs görbe maximuma a kontrolihoz képest. Az IC₅₀ értéket, vagyis az 50%-os gátlásnak megfelelő koncentrációt a megfelelő

3Q dózisgörbe inflekciós pontjából számoltuk ki.

16. példa

Szem belső nyomására kifejtett hatás vizsgálata

A vizsgálandó anyagot nátrium-klorid-oldatban feloldottuk és a szemet ezzel az oldattal topikálisan kezeltük. A szem belső nyomását mértük közvetlenül a kezelés előtt, majd később meghatározott időközökben. A nyomás mérését szondával végeztük, amely a szaruhártya felületén egy kis terület kisimításához szükséges erőt méri (Moses, R.A.; Tr. Am. Acad. Opht. and Otol., 1962. január-febrűári közlemény 88—95. oldalon ismertetett módszer).

A 16—19. példákban a vizsgált 1. számú vegyület 3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,1 l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino50 [2,1-g] [1,6J naftiridin-hidroklorid.

17. példa

Patkányok szexuális magatartására kifejtett hatás vizsgálata.

A vizsgálat során P. Soderstén, D.A. Damassa és E.R. Smith: Hormones and Behaviour, 8, 320—334 (1977), „Sexual Behaviour in Developing Male Rats (Fiatal hím patkányok szexuális magatartása) közletnényben ismertetett módszerét alkalmaztuk.

θθ Vizsgálati módszer: Szexuálisan érintetlen, 200—250 mg-os hím patkányokat kettesével ketrecekben helyeztünk el olyan szobában, ahol normál világítási ciklust alkalmaztunk, vagyis a világítást reggel 5 órakor kezd65 tűk és este 7 órakor fejeztük be.

-18HU 199469 Β

Az állatokat 10 napi aklimatizálódási idő után testtömegük szerint csoportosítottuk és a 12. vagy 13. napon vizsgáltuk őket.

A vizsgálati anyagot a szexuális aktivitás vizsgálatának megkezdése előtt 30 perccel 5 adtuk be.

A szexuális magatartás vizsgálatát az elején plexi-üveggel ellátott fél-hexagonális ketrecben végeztük.

Felingerelt Spraque-Dawley fajtájú nős- 10 tény patkányokat fordított ciklusban világított szobában helyeztünk el, vagyis a világítást reggel 10 órakor kikapcsoltuk és este 8 órakor bekapcsoltuk. Az állatokat a vizsgálat előtt 48 órával 20 pg esztradiol- 15 -benzoátot tartalmazó 0,1 ml szezámmag-olajos injekció és a vizsgálat előtt 4—6 órával 1 mg progeszteront tartalmazó 0,1 ml szezámmag-olajos injekció beadásával szexuálisan befogadóképes állapotba hoztunk. 20

Mindegyik kezelt hím állatot egy megfigyelő ketrecbe tettük és 10 percig hagytuk őket aklimatizálódni. A felingerelt nőstény patkányt betettük az arénába és a hím patkányok viselkedését Esterline Angus műszer- 25 rel követtük. A magatartási tünetek közül a felhágás, a behatolás és az erekció jelenségét rögzítettük. Ugyancsak feljegyeztük a behatolás lappangási idejét (a vizsgálat kezdetétől a behatolásig eltelt idő), az ejakuláció lap- 39 pangási idejét (az első behatolástól az ejakulációig eltelt idő) és a poszt-ejakulációs időt (az ejakulációtól az első újabb behatolásig eltelt idő). Rögzítettük továbbá a hímeknek az ejakulációtól számított nőstények irányába 35 kifejtett első aktív érdeklődésének idejét, az első poszt-ejakulációs felhágás idejét és a poszt-ejakulációs felhágások számát is. A vizsgálatokat akkor tekintettük befejezettnek, amikor a behatolás lappangási ideje meghaladta a 15 percet, az ejakuláció lappangási ideje 30 percnél hosszabb volt vagy a poszt-ejakulációs időtartam 15 percnél hosszabbra nyúlt.

Eredmények:

Az egyes állatok magatartási pontjait az alábbiak szerint határoztuk meg.

pont = semmilyen szexuális aktivitás, pont = csak felhágás volt tapasztalható, pont = felhágás és behatolás, pont = felhágás, behatolás és ejakuláció is észlelhető volt.

Ezeket az adatokat az 1. táblázat tartalmazza. Az 1. számú vegyúletnek 0,4 mg/kg adaggal való egyetlen kezelésével a szexuális magatartás vizsgálatának megkezdése előtt 30 perccel szignifikánsan növeli az érintetlen hím patkányok közepes magatartási pontszámát (p<.05) a csak vivőanyaggal kezelt kontroli-csoporthoz képest ugyanabban az időtartamban.

Következtetések:

A kísérletek eredményeinek összegzéseként azt a következtetést lehet levonni, hogy 0,4 mg/kg 1. számú vegyülettel a vizsgálat megkezdése előtt 30 perccel kezelt érintetlen hím állatok szexuális aktivitása szignifikánsan fokozódott. A megnövekedett aktivitást a magatartási pontszámok emelkedése mutatja.

1. táblázat

Patkányok szexuális magatartásának vizsgálata

Kezeles	Állatok száma	Felhá- gás (%)	Behato- la's (%)	Ejaku- Közepes láció magatar- (%) tási pont- arány	Szignifikancia Λ
Vívó'-
anyag	18	9 (50%)	8 (44%)	4 (22%) 1,16	0,31
1. számú
vegyület	18	15 (83%)	15 (83%)	9 (50%) 2,17	0,26 p <£.05

* A szignifikancia szintjeit összehasonlítottuk a vivőanyaggal kezelt csoporttal (Fishings LSD, ANOVA: Kruskal-Wallace).

-19HU 199469 Β

37
18. példa Toxikológia
Állatfaj:	Charles River CD Sprague Dawley patkányok
Vegyület:	1. számú vegyület
Dóziscsoportok:	50 és 100 mg/kg/nap, 10 hím állat csoportonként
Adagolás időtartam.	2 hét
Következtetés:	Semmilyen komoly toxikus hatás nem volt észlelhető.

19. példa

Testtömeg-csökkenés befolyásának vizsgá-

lata
Állatfaj:	Charles River CD Sprague Dawley patkányok
Vegyület:	1. számú vegyület
Dóziscsoportok:	50 és 100 mg/kg/nap, 10 hím állat csoportonként
Adagolás időtar-
tama:	2 hét
Következtetés:	Az 50 és 100 mg/kg/nap dózissal kezelt állatok testtömegének gyarapodása 14%-kal kevesebb volt, mint a kontroll állatoké.

20. példa

Bél-irritációs teszt

Vizsgálati módszer:

Az alkalmazott teszt egy módosított változata Macht és Barba-Gose (Macht, D.T. és Barba-Gose, J.: J. Amer. Pharm. Áss., 20, 558 (1931)) vizsgálati módszerének, amely nyomon követi az aktívszén útját a bélcsatornán, ezzel jelezve az átfutás idejét. A mi vizsgálataink során egy 15—20 g-os eszméleténél lévő egérben a bélcsatornán való átfutást az aktívszénnel egyidejűleg orálisan beadott 300 mg/kg dózisú bárium-kloriddal történő kezeléssel felgyorsítottuk. Az állatot 10 perccel később leöltük és lemértük az aktívszén addig megtett útját.

Az 1. számú vegyülettel 15 perccel korábban orálisan végeztük a kezelést, majd kiszámítottuk az aktívszén báriummal stimulált átfutási idejét a bélcsatornán.

1. számú vegyület hatása bárium-ionnal stimulált eszméletüknél lévő égerek bélcsatornáján való átfutás idejére (n=6—9/csoport).

Vegyület	Adagolás mg/kg per os 15 perc	Λ + f A Ba hata sának %-os gátlása
1. sz. ve-		*
gyület	10	-26%

* <p 0,05 szignifikáns eltére's a

Ba²⁺ kontrolitól

21. példa

Antidepresszáns teszt

Vizsgálati módszer:

Az antidepresszáns hatást krónikus adagolás után a patkány agykérgében a fi-adrenoreceptorok leépítésére irányuló képesség alapján állapítottuk meg. A fi-adrenoakceptorok leépítése az antidepresszáns hatékonyság fokmérője lehet (Clark, Michel és Whiting: Progress in Medicinái Chemistry, 23, 1—39. (1986)). A β-adrenoakceptorok számát Bylund és Snyder: Molecular Pharmacology, 12, 568 (1976) módszerének alkalmazásával mértük és B_max (fmól/mg protein) értékben fejeztük ki. Az 1. számú vegyület krónikus adagolása a patkány agykérgében csökkenti a β-adrenoreceptorok számát anélkül, hogy a ₃₅ receptorok affinitását (Kd) megváltoztatnák. Sprague-Dawley fajtájú hím patkányokat

1. számú vegyülettel 0,5 mg/kg egyszeri napi adaggal 14 napig orálisan kezeltünk. Az utolsó adaggal történt kezelés után 24 órával az

4Q állatokat leöltük.

Háromszor mosott agykérgi membránokat preparáltunk ki a patkányok agyvelejéből és 0,1—4,0 nM [3H] -dihidroalprenolollal 30 percig 25°C-on inkubáltuk. Az inkubálást Whatman CF/B szűrők alkalmazásával tör45 ténő gyors szűréssel (Brandel Cell Harvester) befejezzük. A kötött radioaktivitást, mint ligandomos kötést 0,5 nM izoprenalin jelenlétében határoztuk meg.

napos -adrenoakceptor-csökkentő hatás vizsgálata egyszeri napi adagolás eseten

Csoport	n	Kd (nM)	B (fmól/mg) max
Kontroll	9	0,41± 0,03	70.69 + 2.82
1.sz. vegyü-
let	10	0.34+ 0,03	51,17 + 4,44

* p < 0,002

-20HU 199469 Β

22. példa

Hipoglikémiás (alacsony vércukorszint) vizsgálat hím egérből álló csoportokat intraperitoneálisan 30 mg/kg 1. számú vegyülettel kezeltünk. A kezelés eredményeként a vércukor 220± 10 mg/deciliterről 150±41 mg/deciliterre csökkent. Ez a hipoglikémiás hatás jelzi, hogy a vegyület antidiabetikus szerként számításba jöhet.

23. példa

Antihipertenzív teszt

Az l. számú vegyület antihipertenzív (vérnyomáscsökkentő) hatással rendelkezik, amikor is spontán hipertoniális patkányok vérnyomását csökkentik. A patkányokat intravénásán 100 μ/kg adaggal kezeltük. A közepes vérnyomást a patkányok farki artériájában elhelyezett katéter segítségével mértük. A vérnyomás 3 kísérletben átlagosan 72 Hgmm-rel csökkent.

24. példa

Antxiolitikus teszt (Szorongás, nyugtalanság vizsgálata)

Vizsgálati módszer:

A vizsgálathoz Crawley és Goodwin: Pharmac. Biochem. Behavior „Preliminary behavior model fór the anxiolytic effects of benzodiazepines (Viselkedési modell benzodiazepinek szorongásra gyakorolt hatásának vizsgálatára), 13, 167—170 (1980) közleményben ismertetett módszerét használtuk. A módszer szerint érintetlen egereket új vizsgálati környezetbe helyeztünk, mégpedig egy sötét és egy világos részre osztott dobozba. Az egerek szabadon ingázhattak 10 percig a sötét és a világos terület között. Ezalatt az idő alatt rögzítettük az ingázások számát, a teljes helyzetváltoztatási aktivitást és a sötét területen töltött teljes időtartamot. Az 1. számú vegyülő let hatását 30 perccel az i.p. kezelés után vizsgáltuk. A feljegyzett paraméterek: az ingázások száma, a sötét területen eltöltött idő és a teljes helyzetváltoztatási aktivitás. Ezeket az adatokat összehasonlítottuk a kontrollcso₁₅ port adataival, ehhez a standard Student t-tesztet alkalmaztuk és a kontrollal szembeni %-os arányt kiszámítottuk.

Eredmények:

Drawley és Goodwin (1980) a fenti teszt20 tel kimutatták, hogy az anxiolitikus vegyületek csökkentik a sötét területen eltöltött időt, növelik a teljes ingázási aktivitást és vagy nem befolyásolják vagy növelik a teljes helyzetváltoztatási aktivitást. A jelen adatokat ezen szempontok alapján értékeltük ki.

Az 1. számú vegyület ebben a modellben az anxiolitikus szereknek megfelelő hatást mutatott. A vegyület 0,3 mg/kg adagolásnál szignifikáns hatást (p<.05) hatást eredmé₃₀ nyezett a helyzetváltoztatási aktivitás és az ingázó mozgás tekintetében. Ugyancsak szignifikánsan csökkentette ennél az adagolási szintnél a sötét területen eltöltött időtartamot.

Vegyület	Adago- lás mg/kg	Ingázás	Sötétben való tartózkoda's ideje	Helyzetváltoz- tatás
Átlag Kontroll %	Átlag t	Kontroll Z	Atlae	Kontroll Z
1. számú	0,3	27,25 141,56 + 1,70	4,63 + 0,24	75,47	199,25 ± 30,0	136,24
Kontroll		19,25 ± 1.70	6,13 ± 0	,258	146,25	+ 15,1

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (18)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ebben a képletben X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy együtt a két szubsztituens egy -O-CH₂-O- vagy -O-CH₂-CH₂-O- csoportot képez;

R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal, aminocsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,

-(CHJffl-OR¹ általános képletű csopor.t, vagy

-NR’R² általános képletű csoport, ahol R¹ és R² jelentése hidrogénatom vagy

1—4 szénatomos alkilcsoport, és a hullámos vonalak azt jelzik, hogy az így kapcsolódó hidrogénatomok a- vagy β-álláθθ súak lehetnek — és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (VII, VIII) általános képletű 65 vegyületet — ebben a képletben az X és Y , 21

-21HU 199469 Β illetőleg a hullámos vonal jelentése egyezik a fent megadottal — egy RO₂SOH általános képletű szulfonsavval vagy ennek egy aktivált származékával — ebben a képletben R jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk; vagy

b) valamely (IX, X)'általános képletű vegyületet — ebben a képletben X, Y, R és a hullámos vonal jelentése egyezik a fent megadottal — redukálunk; vagy

c) valamely (4) általános képletű vegyületet — ebben a képletben X, Y és R jelentése a fent megadott és A egy szerves vagy szervetlen sav anionját képviseli — a megfelelő (1) általános képletű vegyületté — ebben a képletben X, Y és R jelentése egyezik a fent megadottal — redukálunk; vagy

d) valamely, egyébként az (I) általános képlet fenti meghatározásának megfelelő, de R helyén egy vagy két nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó vegyületet redukció útján a megfelelő, de R helyén egy vagy két aminocsoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületté alakítunk át;

és kívánt esetben

i) valamely a fenti eljárások bármelyike szerint kapott, az (I) általános képlet szükebbkörű esetét képező (2) általános képletnek megfelelő vegyületet a megfelelő (1) általános képletű vegyületté — ahol X, Y és R jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — epimerizálunk; vagy ii) egy kapott, R helyén -(CH₂)₃OR‘ általános képletű csoportot — ahol R¹ és m jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ahol X, Y és a hullámos vonal jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — dezalkilezés útján a megfelelő, R helyén -(CH₂)_m-OH általános képletű vegyületté alakítunk át; vagy iii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet annak valamely savval képezett sójává alakítunk át; vagy iv) egy kapott (I) általános képletű vegyület valamely sóját a megfelelő (I) általános képletű szabad vegyületté alakítjuk át;

v) egy kapott (I) általános képletű vegyület valamely sóját, előnyösen oldható sóját ugyanazon vegyület valamely más, előnyösen kevésbé oldható sóját alakítjuk át.

(Elsőbbség: 1988. 04. 12.)

2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ebben a képletben

X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy együtt a két szubsztituens egy -O-CH₂-O- vagy -O-CH₂-CH₂-O csoportot képez;

R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, -(CH₂)_m-OR' általános képletű csoport, vagy

-NR’R² általános képletű csoport, ahol R* és R² jelentése hidrogénatom vagy

1—4 szénatomos alkilcsoport, a hullámos vonalak azt jelzik, hogy az így kapcsolódó hidrogénatomok a- vagy fi-állásúak lehetnek — és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (VII, VIII) általános képletű vegyületet — ebben a képletben az X és Y, illetőleg a hullámos vonal jelentése egyezik a fent megadottal — egy RO₂SOH általános képletű szulfonsavval vagy ennek egy aktivált származékával — ebben a képletben R jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk; vagy

b) valamely (IX, X) általános képletű vegyületet — ebben a képletben X, Y, R és a hullámos vonal jelentése egyezik a fent megadottal — redukálunk; vagy

c) valamely (4) általános képletű vegyületet — ebben a képletben X, Y és R jelentése a fent megadott és A egy szerves vagy szervetlen sav anionját képviseli —a megfelelő (1) általános képletű vegyületté — ebben a képletben X, Y és R jelentése egyezik a fent megadottal — redukálunk;

és kívánt esetben

i) valamely a fenti eljárások bármelyike szerint kapott, az (I) általános képlet szükebbkörű esetét képező (2) általános képletnek megfelelő vegyületet a megfelelő (1) általános képletű vegyületté — ahol X, Y és R jelentése egyezik ii) egy kapott, R helyén -(CH₂)₃OR’ általános képletű csoportot — ahol R¹ és m jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ahol X, Y és a hullámos vonal jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — dezalkilezés útján a megfelelő, R helyén -(CH₂)_m-OH általános képletű vegyületté alakítunk át; vagy iii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet annak valamely savval képezett sójává alakítunk át; vagy iv) egy kapott (I) általános képletű vegyület valamely sóját a megfelelő (I) általános képletű szabad vegyületté alakítjuk át;

v) egy kapott (I) általános képletű vegyület valamely sóját, előnyösen oldható sóját ugyanazon vegyület valamely más, előnyösen kevésbé oldható sójává alakítjuk át.

(Elsőbbség: 1987. 04. 13.)

3. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletnek megfelelő (1) vagy (2) általános képletű vegyűletek — ahol X, Y és R jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal — vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1987. 04. 13.)

-22HU 199469 Β

4. A 3. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletnek megfelelő szukebbkörű (1) általános képletnek megfelelő vegyületek — ahol X, Y és R jelentése egyezik a fent megadottal — vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1987. 04. 13.)

5. A 4. igénypont szerinti eljárás az X és Y helyén egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoportot vagy az X és Y helyén együttesen metilén-dioxi-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1987. 04. 13.

6. A 5. igénypont szerinti eljárás az R helyén 1—6 szénatomszámú rövidszénláncú alkilesoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1987. 04. 13.)

7. A 6. igénypont szerinti eljárás az (1) általános képletnek megfelelő (± )-2,3-metilén-dioxi-12-metán szül főni 1-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aoc-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin, (8aR,12aS,13aS)-2,3-metilén-dioxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-de_: kahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6] naftiridin, (±) -2,3-metilén-dioxi-12- (2-metil-propánszulfonil) -5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1 -gj [1,6] naftiridin, (8aR,12aS,13aS)-2,3-metilén-dioxi-12-(2-metil-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin, (±) -3-metoxi-12-metánszuIfonil-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6]naftiridin;

(8aR,l2aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6] naftiridin, (± )-3-metoxi-12-(2-metil-propánszulfonil) -5,6,8aa, 9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin, (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(2-metil-propánszulfonil)-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin, (±) -2,3-dimetoxi-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aa-dekahid ro-8H-izokino[2,l-g] [1,6] naftiridin, (8aR,12aS,13aS)-2,3-dimetoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin, (±) -12-metánszulfoniI -5,6,8aa,9,10,11,12, 12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridin, (8aR,12aS,13aS)-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin, (±)-12-(2-metil-propánszulfonil)-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin és (8aR,12aS,13aS)-12-(2-metil-propánszul5 fonil)-5,6,8a,9,10,1 l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6] naftiridin, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett sói, előnyösen hidroklorid-sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen

10 igénypontban adott szukebbkörű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1987. 04. 13.)

8. Az 5. igénypont szerinti eljárás az R

15 helyén. -NR'R² általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyászatilag elfogatható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (El20 sőbbség: 1987. 04. 13.)

9. A 8. igénypont szerinti eljárás az R helyén olyan -NR^fR² általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek, ahol az R¹ és R² jelentése egymástól függet25 lenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú rövidszénláncú alkilcsoport, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1987.

30 θ⁴· 13.)

10. A 9. igénypont szerinti eljárás az (1) általános képletnek megfelelő (±) -12-(N,N-dimetil-amino-szulfonil)-5,6,8aa,9,10,l l,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H35 -izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin és (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(N,N-dimetil-amino-szulfonil )-5,6,8a,9,10,

11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin vagy

40 ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban adott szukebbkörű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk (Elsőbbség: 1987. 04. 13.) ⁴⁵ 11. Az 5. igénypont szerinti eljárás az R helyén -(CH₂)_mOR⁷ általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható

50 sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1987. 04. 13.)

12. A 11. igénypont szerinti eljárás az R helyén olyan -(CH₂)mOR' általános képletű ₅₅ csoportot tartalmazó (lj általános képletű vegyületek, ahol m jelentése 2 és R¹ metilcsoportot jelent, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket algQ kalmazunk. (Elsőbbség: 1987. 04. 13.)

13. A 12. igénypont szerinti eljárás az (1) általános képletnek megfelelő (±) -12- (2-metoxi-etánszulfonil) -5,6,8aa,9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahid ro-8H-izoki65 no [2,1-g] [1,6] naftiridin;

-23A * SX 1 ν'VÍV ν' W (8aR,12aS,13aS)-12-(2-metoxi-etánszulfonil) -5,6,8a, 9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [ 1,6|naftiridin, (±) -3-metoxi-12-(2-metoxi-etánszulfonil)-5,6,8aa,9,10,l l,12,12aa,13,13aa-dekahidro- 5 -8H-izokino[2,l-g] [ 1,6] naftiridin és (8aR,12aS,12aS)-3-metoxi-12-(2-metoxi-etánszulfonil)-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a,13,13a -dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridin vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói 10 előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban adott szükebbkörű meghatáro zásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1987.04,13.) 15

14. A 3. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletnek megfelelő (2) általános képletű vegyűletek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalma- 20 zunk. (Elsőbbség: 1987. 04. 13.)

15. A 14. igénypont szerinti eljárás az X és Y helyén egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy X és Y helyén 25 együttesen metilén-dioxi-csoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyűletek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1987. 30

04. 13.)

16. A 15. igénypont szerinti eljárás az R helyén 1—4 szénatomszámú rövidszénláncú alkilcsoportot vagy -NR'R² általános képletű csoportot tartalmazó (2) általános képletű 35 vegyűletek vagy ezek gyógyászatilag elfo46 gadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1987. 04. 13.)

17. Eljárás az (Ij általános képletű vagy az ennek megfelelő (1) vagy (2) általános képletű vegyűletek — ahol X, Y, R és a hullámos vonal jelentése egyezik a 2. igénypontban adott meghatározás szerintivel — hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 2. igénypont szerint előállított (I) illetőleg (1) vagy (2) általános képletű vegyületet — ahol az X, Y, R és a hullámos vonal jelentése egyezik a fent megadottal — vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati alkalmazásra megfelelő készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1987. 04. 13.)

18. A 17. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként (8aR,12aS,13aS)-2,3-metilén-dioxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridint vagy (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,1 l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridint vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit, előnyösen hidroklorid-sót tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban adott szükebbkörű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1987. 04. 13.)