HU198708B - Process for producing 4-substituted-n-substituted-2-pyrimidin-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing 4-substituted-n-substituted-2-pyrimidin-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU198708B HU198708B HU87100A HU10087A HU198708B HU 198708 B HU198708 B HU 198708B HU 87100 A HU87100 A HU 87100A HU 10087 A HU10087 A HU 10087A HU 198708 B HU198708 B HU 198708B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- pyridinyl
- formula
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, 4-szubsztiluált-N-fenil-2-pirimidin-amin-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti új vegyületeket az (1) általános képlettel írjuk le, amely képletben
R, jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy Ν,Ν-dimetil-amino-etil-csoport,
R2 jelentése naftil-, ciklopentil- vagy benzimidazol-2-il-esoport, vagy adott esetben egy-, kél- vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése a kővetkező: 1—6 szénatomos alkil-, 1—3 szénatomos alkoxi-csoport, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-melil-, hidroxi-, fenil-, amino-, di(l - 3 szénatomos alkil)-amino-, 1-3 szénatomos alkil-karbonil-, amino-szulíonil-, amino-karbonil-hidrazino-(l —3 szénatomos alkil)-, a-hidroxi-(l —4 szénatomos alkil)-, propenil-oxi-, karboxil-, oxi-eeetsav-, oxi-ecetsav-etil-észter, N-metil-piperazinil-, lH-imidazol-1-il,
-CH-CHí. -CO2-R, -NH-C-R, ' ík
NH2 o
O R O ZR
II /11 ' '-NR-C-R, -O-(CH2)n-N, ? -C-NH-(CH2)n-N, XR R
NHCHO N-OH N-OCH3 i ii ii
-CH-CH,, -C-CH3, -C-CH3, -X-(CH2)m-R7, X-CHvC-N^N-Rs, amely képletekben \_y o
R jelentése I —3 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése - O- atom, m jelentése 1 és 3 közötti egész szám, n jelentése 2 vagy 3,
R7 jelentése IH-imidazolil-1 -il vagy morfolino-csoport,
Rj, jelentése 1 -3 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 2-piridinil-, 3-piridinil-, 4-piridinil-, 2-metil-3-piridinil-, 3-metil-2-piridinil-, 6-metil-3-piridinil-, 2-furanil-, 5-metil-2-furanil-,
2,5-dimetil-3-furanil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 3- vagy
5-metil-2-lienil-. 2-fenotiazinil-, 2-pirazinil-, 2-benzfuranil-, 2-(piridin-N-oxid)-il, 3-(piridinN-oxid)-il-, 4-(piridin-N-oxid)-íi, lH-indol-2-il-,
H-indol-3-il-. 1 -metil-1 H-pirrol-2-il-, 4-kinolinil-, 4-piridinil-metil-jodid-, lH-pirrol-2-il-,
R4 jelentése hidrogénalom vagy 1—3 szénalomos alkilcsoport.
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1 — 3 szénatomos alkilcsoport, valamint e vegyületek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói.
A találmány szerinti vegyületek, valamint a hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények alkalmasak emlősöknél asztma, allergia, gyulladásos betegségek, valamint diabeles kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerves oldószerekben, így például alkoholokban, kloroformban, tetrahidrofuránban, acetonban, Ν,Ν-dimetil-forraamidban vagy di2 klór-metánban korlátoltan oldható, vízben oldhatatlanok és éles olvadásponttal rendelkeznek.
Az (1) általános képletű új vegyületeket a találmány szerinti eljárással, például az A reakcióvázlat szerinti reakcióval állítiúk elő. A reakcióvázlaton szereplő vegyületekben Rb R2, R3, R4 jelentése a fenti.
A reakcióvázlat szerint egy R3 heteroaril- és R4 csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet, így például 2-acetil-piridint, 2-acetil-furánt, 3-aeetil-tiofént, 2-propionil-piridint vagy 3-prnpionil-pirídint reagáltatunk di(rövidszénláneú alkil)-formamiddal vagy egy (2) általános képletű vegyülettel, így például N,N-dimetil-formumid-dimetil-aeetáílal vagy N,N-dimetÍI-acetamid-dimetil-acctálial emelt hőmérsékleten, előnyösen 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten 4-24 órán át, majd a kapott (3) általános képletű 3-di[(rövidszénláncú alkil)-amino]-l-heterociklusos-2-propén-l-onl egy (4) általános képletű lenil-guanidinnel vagy annak karbonátjával, szulfátjával, nitrátjával vagy dihidroklorid sójával inért oldószer jelenlétében, így például abszolút etanol, m-propanol, izopropanol vagy 2-metoxi-etanol jelenlétében visszafolyatás mellett 6 — 48 órán át reagáltatjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet az oldószer részleges clpárologtatásával, majd hűtéssel elválasztjuk, ismert módon oldószerből (például n-propil-alkohol, izopropil-alkohol, absz. etanol vagy 2-metoxi-etanol vagy kloroform/hexán, diklór-metán,hexán vagy izopropil/alkohol/etilénglikol monometil-éler elegy) átkristályosítjuk.
A találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a B reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
Ennél az eljárásnál (I) általános képletű 4szubsztituáit-2-pirimidin-amint melegítés közben abszolút etanolban, izopropil-alkoholban vagy diklór-metánban oldunk, szobahőmérsékleten keverünk, majd abszolút etanolban vagy izopropil-alkoholban oldott ásványi savval, így például kénsawal, sósavval, salétromsavval vagy foszforsavval reagáltatunk, és a kapott savaddíciós sót 30 percig szobahőmérsékleten, majd több órán át hűtés közben állni hagyjuk.
A savaddiciós sókat szerves savakkal is előállíthatjuk, így például citromsavval vagy maleinsawal oly módon, hogy a kívánt 4-szubszlituált-2-pirimidin-amin-vegyüIetet forrón abszolút etanolban vagy 2-metoxi-etanolban oldjuk a szerves sav jelenlétében, majd hűtéssel nyerjük ki a kívánt terméket.
A találmány szerinti új vegyületek igen hatásos anti-asztmalikus és anti-allergiás szerek.
Az allergiás asztmánál fellépő hörgőgörcs a közvetítők, így például hisztamin vagy egyéb lassan reagáló anyagok fehérvérsejtből való felszabadulásának következménye. A közvetítők felszabadulása által kiválasztott asztmatikus rohamok leírása részletesen megtalálható a következő irodalmi helyeken: Kaüner, M. és Austen, K. F., Bronehial Asthma Mechanisms and Therepauties, szerkesztő E. B, Weiss, Liltle, Brown and Company, Boston, 163, (1976); Lichtenstein, L. M., Asthma-Physiology,
HU 198708 Β
Immunopharmacology and Treatment, Second International Symposium, szerkesztők L. M. Lichtenstein és K, F. Austen, Acedemic Press, New York, 51 (1979); és Bell, S. C. és mtársai, Annual Reports in Medicinái Chemistry, Í4, 51, szerkesztő H.J. Hess, Academic Press, New York, (1979).
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek vizsgálatát Lichteinstein, L. M. és Osler A. G. módszere szerint végeztük (J. Exp. Med., 120, /1964/, 507-530). A mérés arra irányult, hogy meghatározzuk a vegyületek közvetítö-(hisztamin)-felszabadulását gátló hatását az immunogén úton stimulált basophil sejtekből.
Alkalmazott reagensek: lOx koncentrált trisz puffer:
140,3 g nátrium-klorid, 7,45 g trizma-trisz-pre-set, reagent grade, pH = 7,6 25 °-on (Sigma Chemical Co.) vízben oldva és 2 literre kiegészítve.
Humán albumin:
Sigma Chemical Co. gyártmány, (30 mg/ml).
Kalcium és magnézium törzsoldat:
0,075 mól és 0,5 mól koncentrációjú, kalcium-klorid-dihidrátját, ill. magnézium-klorid-hexahidrát oldat.
Trisz-A-puffer;
ml lOx trisz-puffer és 1,0 ml humán albumin 100 ml-re vízzel hígítva.
Trisz-ACM puffer:
ml lOx trisz-puffer, 1,0 ml humán albumin, 0,8 ml kalcium-törzs és 0,2 ml magnézium törzs 100 ml-re vízzel hígítva.
Nyúl antihumán IgE:
Behring Diagnostic gyárim. Végső koncentráció általában 10 pg protein/ml.
Poratka (Dermatophagoides Farinae) kivonat:
Erős allergén extraktum 1:100 (l:tf),
Hollister-Steir Labs. gyártmány. Általában 1:1000—1:10000 arányban hígítva kerül felhasználásra.
Egyéb allergének:
Intradermális vagy intramuszkuláris oldatok hiposzenzibilációhoz, Hollister-Steir Labs. gyártmány. Végső koncentráció 1 PNU/ml.
Leukocyták elválasztása emberi vérből
Olyan egyedből, amelynek véréről ismert a hisztamin-felszabadulás anti-lgE, ambrózia antigén vagy más speciális allergénnel szemben, leveszünk 80 ml vért és heparinnal kezelt tubusba tesszük. A 80 ml vért elkeverjük 20 ml, 0,6 g dextrózt és 1,2 g dextránt tartalmazó sóoldattal, majd szobahőmérsékleten két 50 ml-es polikarbonát csőben addig centrifugáljuk, amíg a vörös vérsejtek és a plazma között éles elválasztási felület képződik (60 - 90 perc). A csövekből a felső plazmaréleget leszivatjuk és 50 ml-es polikarbonát csőbe tesszük, majd 8 percig 4 °C hőmérsékleten 110 G mellett centrifugáljuk. A felülúszót óvatosan leöntjük és az alsó sejtrészt 2 — 3 ml trisz-A-pufferben, szilikonozott Pasteur pipettát alkalmazva szuszpendáljuk. A reszuszpenziót úgy végezzük, hogy a pipettában a folyadékot óvatosan le-föl mozgatjuk, addig amíg megfelelő sejtszuszpenziót nyerünk. Ezulán annyi trisz-A-puffert adagolunk, hogy a térfogat 45 ml legyen, majd a csövet ismételten 110 G mellett 8 percig 4 °C hőmérsékleten centrifugáljuk. A felülúszót leöntjük, az alsó sejtrészt ismét reszuszpendáljuk a fentiek szerint. A felülúszót leöntjük, az alsó részt szuszpendáljuk 2-3 ml triszACM pufferban. 0,2 ml anti-lgE antigént önmagában vagy a vizsgálandó vegyülettel együtt reakciócsőben, 37 ‘-on inkubálunk és a szintéz 37 ’-ra melegített szuszpenzióból 1 ml-es alikvot részt hozzáadunk és az inkubálást a fenti hőmérsékleten még 60 percig folytatjuk, időközönként gyenge rázást alkalmazva, hogy a szuszpenzió szétülcpedését megakadályozzuk. A reakció végbemenetele után a csöveket 4 °C-on 10 percig centrifugáljuk 1500 ford/perc sebességgel a sejtek kiülepítése érdekében. Ezután 1 ml felülúszót 12x75 mm-es polietilén csőbe teszünk és hozzáadunk 0,2 ml 8%-os perklórsavat. A kontroll cső antigén vagy anti-lgE kivételével minden fenti anyagot tartalmaz. A végső összetétel 0,24 ml 8%-os perklőrsav, 1 ml sejtszuszpenzió és 0,2 ml puffer. Minden mintából centrifugálással eltávolífottűk a kivált fehérjét.
Hisztamin-felszabadulás meghatározása automatikus fluorometriás módszerrel.
A módszer a következő helyen van leírva: Siraganian, R. P., in Anal. Biochem., 57, 383 (1974) és J. Immunoi. Methods, 7, 283 (1975), amely Shore, P. A. és mtársai, (J. Pharmacol. Exp. Ther., 217, 182/1959/) módszerén alapul.
Az automatizált rendszer a következő Technicon Autoanalyzer II komponensekből áll: Sampler IV, Dual Speed Proporlioning Pump III, Fluoronephelometer (7-60 primer és 3 —74 szekunder szűrő), rekorder és nyomtató. A vezetékrendszer a Siraganian által leírtak szerinti volt a következő eltérésekkel: a dializálót elhagytuk, a szívócsöveket egyetlen, nagykapacitású elosztószivattyún vezettük keresztül és kétszeres mennyiségű mintát alkalmaztunk.
Az automatikus mérés a következő lépésekből állt: extrahálás alkálisó oldatból bulanolba, visszaextrahálás hígított sósavba heptánnal, hisztamin és o-fláldialdehid (OPT) reakciója magas pH-értéken és a kapott OPT-adduktum átalakítása stabil fluoroforrá foszforsavval. Az így kapott reakcióterméket visszük be a fluorométerbe. A teljes skála megfelelő 50 ng hisztaminnal 0,5 ng felbontással. ______t____
A nisztamin-felszabadulási teszt kiértékelése
A műszerkonstans értékét minden minta ese-* tében levonjuk a hisztamin ng értékből, majd minden minta esetében az ng hisztamin értékel elosztjuk a három teljes minta átlagértékével, így megkapjuk a százalékos felszabadulás-értéket.
A vakpróba (spontán felszabadulás) nem tartalmaz sem antigént sem vizsgálandó vegyületet, a kontroll minta tartalmaz antigént de nem tartalmaz vizsgálandó vegyületet. A vakpróbák (három párhuzamos) átlagértékét levonjuk a kontrollok és vizsgálandó vegyületek esetében meghatározott százalékos felszabadulásból.
Kiszámítjuk a kontroll és vizsgálandó vegyületeket tartalmazó minták átlagát és az eredményt a vizsgálandó vegyületre a kontrolihoz viszonyít-31
HU 198708 Β va a következő egyenlet alapján kaptuk:
100 x (%-os hisziamin-telhasználás vizsgálandó vegyülettel, %-os hisztamin-felszabadulás a kontrolinál)
A különböző vizsgálandó ve gyület-koncentrációknál kapott értékek alapján számítottuk az IC50 értékeket (az a koncentráció μπιόΐόαη, amelynél 50%-os hisztamin-felszabadulás gátlás jött léire). A vegyület aktívnak tekinthető, ha az IC50 értéke < 48 μΐηόΙ.
A kapott eredményeket a következő 1. táblázatban foglaljuk össze:
1. Táblázat
Hisztamin-felszabadulás gátlása immunogén úton stimulált humán basophilból
Vegyület neve IC50 (μΜ)
| 4-(2-Furanil)-5-metil- N-fenil-2-pirimidin-amin | 17,7 |
| 4-(4-Piridinil)-N-[(3- -trifluor-metil)-feni]-2- -pirimidin-amin | 32,0 |
| N- (4- Me toxi- fe nil) -4- -(3-piridinil)-2- -pirimidin-amin N-Fenil-4-(3-piridinil)- -2-pirimidin-amin | 1,4 0,9 |
| N-( 4-Acetil-fenil)-4- -(3-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 0,8 |
| N-(4-Fluor-fenil)-4- (3-piridinil)-2- -piriraidin-amin | <48 |
| N-(4-Meioxi-íenil)-4- -(2-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 8,3 |
| N-(4-Metoxi-fenil)-4- -(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 1,0 |
| N-( 4-Fluor-fenil)-4- -(4-piridinil)-2- -pírimidin-amin | 1,9 |
| N-(4-Bróm-fenil)-4- -(3-piridíníl)-2- -pirimidin-amin | 2,3 |
| 4-(3-PiridiniP;-N-[3- -(trifluor-metil)- -fenil]-2-pirimidin- -amin-hidroklorid | 0,7 |
| 4-(2-Piridinil)-N-|3-(trifluor-metil)-íenil|-2-pirimidin-amin , | 2,9 |
| Vegyület neve | IC50 (μΜ) |
| N-(4-Metoxi-fenil)-4- -(2-tienil)-2-piri- midin-amin | 3,9 |
| N-(4-Etil-fenil)-4- (l-metiI-lH-pirrol-2- -il)-2-pirimidin-amin | <48 |
| N-Fenil-4-(2-tieníl)- -2-pirimidin-amin | 31,7 |
| N-(3-Klór-4-metil- fenil)-4-(3-piridin- il)-2-pirimidin-amin | 9,3 |
| N-(3-Metii-fenil)-4- (2-piridinil)-2- pirimidin-amin | 0,7 |
| N-(3-Metil-fenil)-4- (4-piridinil)-2- pirimidin-amin | 9,4 |
| N-Fenil-4-(4-piridin- il)-2-pirimidin-amin | 0,9 |
| N-(3-Metil-fenil)-4- (3-piridinil)-2- pirimidin-amin | 1,5 |
| N-(4-Etil-fenil)-4(4-piridinil)-2 pirimidin-amin | 7,7 |
| N-(4-Etil-fenil)-5• met il-4- (4- piridi nil) -2-pirimidÍn-amin | <48 |
| N-(4-Etil-fenil)-4-(3-piridinil)-2- pirimidin-amin | <48 |
| N-(4-Etil-fenil)-4-(2-piridinil)-2- pirimidin-amin | 2,1 |
| N-(3-Metil-fenil)-4-(2-tienil)-2- pirimidin-amin | 0,3 |
| 4-(3-Furanil)-N-fenil- -2-pirimidin-amin | 48 |
| 4-(2-Füranil)-N-(3- -metil-fenil)-2- -pirimidin-amin | 3,5 |
| N-(4-Etil-fenil)-4- -(6-metil-3-piridin- il)-2-pirimidin-amin | 13,4 |
HU 198708 Β
| Vegyület neve | ic50 (μΜ) |
| N-(4-Etil-fenil)-6- -metil-4-(6-metil-3- -piridinil)-2- -pirimidin-amin | 19,1 |
| N-(4-(4-Metil-l-pi- perazinil)-fenil]-4- -(2-tienil)-2- -pirimidin-amin | <24 |
| N-(4-Etil-fenil)-2- -(4-pirazinil)-2- -pirimidin-amin | 2,8 |
| N-(3-Metil-fenil)-2- -(4-pirazinil)-2- -pirimidin-amin | 5,4 |
| N-(2-Metil-fenil)-4- -(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 3,9 |
| N-(3-Etil-fenil)-4- -(4-piridiniI)-2- -pirimidin-amin | 10,6 |
| N-(2.5-Dimeiil-fenil)- -4-(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 47,1 |
| N-(2,3-Dimetil-fenil)- -4-(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 20,2 |
| N-(3-Metil-fenil)-4- -(3-tienil)-2- -pirimidin-amin | 3,8 |
| N-(2,5-Díraetil-fenil)- -4-(2-piridinil)-2- -pirimidin-amin | <48 |
| N-(3,5-Dimetil-fenil)- -4-(4-piridinil)-2- -pinmidin-amin | 4,4 |
| N-(l-NaftiI)-4- -(4-piridiniI)-2- -pirimidin-amin | 31,3 |
| N-(3.5-Dimetil-fenil)-4- -(2-piridinil)-2- -pinmidin-amin | 1,0 |
| N-(l-Naftil)-4-(2- -pirimidinil)-2- -pirimidin-amin | 3,0 |
| N-(2,4-Dimetil-fenil)- •4-(4-piridinil)-2- -pirímidin-^min | 24,0 |
| Vegyület neve | ICS0 (mM) |
| 4-(4-Pirimidinil)-N- -(2,4,6-tnmetil- -fenil-2- -piiimidin-amin | 10,5 |
| 4-(2-Furanil)-N-(4- -metoxi-fenií)-2- -pinmidin-amin | <48 |
| N-[4-(4-Metil-l-pi- perazinil)-fenil]-4- -(2-piridinil)-2- -pirmidin-anűn | <24 |
| 4-(2-Furaníl)-N-f3- -(trifluor-metil)- -fenilf-2- -pirimidin-amin | <48 |
| N-(4-Fluor-fenil)-4- -(2-furanil)-2- -pirinüdin-amin | 13,3 |
| N-Ciklopentil-4- -(2-piridinil)-2- -piriinidin-amin | 2,2 |
| N-Fenil-4-(4-piridin-il)-2 pirimidin-amin-citromsav 2:1 arányban | 3,5 |
| N-Fenil-4-(4-piridinil)-2-pinmidin-amin-(Z)-2-butén-dioát 1:1 arányban | 1,0 |
| N-Fenil-4r(4-piri- mldinil)-2- -pirimídin-amin | 3,0 |
| N-Fenil-4-(4-piri- midinil)-2- -pirimidin-amin | 1,2 |
| N-(4-F.lil-fenil)-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amin, piridin-1-oxid | 17,7 |
| N-(3,4- Dimetil-fenil)-4- -(2-pirsdinil)-2- -pirimidin-amin | 5,9 |
| N-(4-Metoxi-fenil)-4- -(3-tienil)-2- -pirimidin-amin | 15,6 |
| N-(3-Etil-fenil)-4- -(2-furanil)-2- -pirimidin-amin | 9,7 |
Hl’ 198708 Β
| Vegyület neve | ic50 (μΜ) |
| 4-( lH-lndol-3-il)- -N-fenil-2- -pirimidin-amin | 3,0 |
| N-(2-Metoxi-5-metiI- -fenil)-4-(4- -piridinÍl)-2- -pirimidin-amin | 6,9 |
| N-(3-Metil-fenil)-4- -(1-metil-lH-pirrol- -2-il)-2- -pirimidin-amÍn | 9,4 |
| N-(3-Etil-fenil)-4- -(2-tienil)-2- -pirimidin-amin | 48,0 |
| N-(3-Etil-fenil)-4- -(3-iienil)-2- -pirimidin-amin | 1,1 |
| 4-( lH-Indol-2-il)-N-(3-naelil-fenil )-2-pirimidin-amin | 2,2 |
| 4-[/4-(4-Piridinil)- -2-pirimidinil)-amino|- -benzoesav-metil-észter | 27,5 |
| N-(3-Melil-fenil)-4- -(4-kinolinil)-2- -pirimidin-amin | 10,9 |
| N-FeniI-4-(4- -kinolinil)-2- -pirimidin-amin | 3,0 |
| N-(4-Eiil-t’enil)-4- -(4-kinolinil)-2- -pirimidin-amin | 4,0 |
| 4-(2-Piridinil)-N- -[3-(trifluor-melil)- -feníll-2- -pirimidin-amin, szulfát | 3,0 |
| N-(3-Metil-fenil)-4- (2-tienil)-2- -pirimidin-amin, szulfát | 3,0 |
| 4-(2-Furanil)-N-{3- -(melil-fenil)J-2- -pirimidin-amin | 3,0 |
| N-Fenil-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amin, foszfát | 3,3 |
| N-(3,5-Dimetil-fenil)-4- -(2-furanil)-2- -pirimidinTamín | 0,7 |
| Vegyület neve | lC5o (mM) |
| N-(3,5-Dimetil-fenil)-4- -(2-tienil)-2- -pirimidin-amin | 4,3 |
| N-(2,4-Difluor-fenil)-4- -(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | <48 |
| N-(2,4-Difluor-fenil)-4- -(3-piridínil)-2- -pirimidin-amin | <48 |
| N-(3-Metil-fenil)-4- -(5-metil-2-tienil)-2- -pirimidin-amin | 1,4 |
| N-(2,6-Difluor-fenil)-4- -(4-piridínil)-2- -pirimidin-amin | 2,9 |
| 4-(4-Piridinil)-N-[3-(trifluor-metil)-fenil ]-2- -pirimidin-amin-szulfát | <48 |
| N-(4-Metoxi-fenil)-4- (3-piridinil)-2- -pirimidin-amin-szulfát | <48 |
| N-Fenil-4-(3-pi- ridinil)-2- -pirimidin-amin-szulfát | 3,0 |
| 4-(3-Piridinil)-N-[3- -(trifluor-metil)- -fenil]-2- -pirimidin-amin-szulfát | 2,6 |
| N-Fenil-4-(4-pi- ridinil)-2- -pirimidin-amin-dihid- roklorid | 3,0 |
| N-[4-(l,lDimetil- -etiI)-fenil]-4-(3- -piridinil)-2- -pirimidin-amin | 0,7 |
| N-(2,6-Difluor-fenil)- -4-(3-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 22,0 |
| N-(4-Etil-fenil)-4-(5- -metil-2-tienil)-2- -pirimidin-amin | 36,3 |
| N-[(3,4-Dimetíl-fenll)- -metilJ-4-(2-pi- ridinil)-2- -pÍrimidin-amin | 39,8 |
HU 198708 Β
Vegyület neve 1C5O (μΜ)
N-(3,5-Dimetil-fenil)-4-(3-piridiniI)-2-pirimidin-amin-szulfál 3,0
N-(3-Metil-fenil)-4-(lH-pirrol-2-il)-2-pirimidin-amin 11,1
4-(5-Metil-furanil)-N-(3-metil-fenil)-2-pirimidin-amin 2,0
6-Metil-4-(5-metil-2-tienil-N-furil-2-pÍrimidin-amin 24,8
N-[4-(Dimetil-amino)-fenil]-4-( 4-piridinil)-pirimidin-amin 3,8
N-(3-Metoxi-fenil)-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amin 0,4
N-(3-metoxi-fenil)-4-(2-piridinil)-2-pirimidin-amin 0,2
N-[4-( Dimet il-amino)-fenil]-4-(2-piridinil)-2-pirimidin-amin 2,7
N-(3-Meloxi-fenil)-4-(3-piridinÍI )-2-pirimidin-amin 0,3
N-(3,5-Dimetil-enil)-4-(3-piridinil )-2-pirimidin-amin 0,8
4-|/4-(3- Piridinil )-2-pinmidinil/-amino|-benzoesav-etil-észter 12,4
N,N-Ditnelil-N’-|4-(3-piridinil)-2-pirimidinil)-1,4-benzol-diamin 3,7
4-(2,5-Dimelil-3-furanil)-N-fenil-2-pirimidinamin 2,0
N,N-Dimetil-N’-|4-(4-piridinil)-2-pirimidinil|-l,4-benzol-diamin-trihidroklurid 0,4
| Vegyület neve | IC50 UM) |
| 4-(2,5-Dimetil-3-fu- ranií)-N-(3-melii- -fenil)-2- -pirimidin-amin | 28,5 |
| 4-(2,5-Dimetil-3- -furanil)-N-(3,5-di- metil-fenil)-2- -pirimídin-amin | 4,1 |
| N,N-Dimetil-N’-(4-(2- -piridinil)-2-pin- midinil|'l,4-benzol- -diamin-dihÍdroklürid | 19,2 |
| N,N-Dímetil-N’-4-(3-piridinil)-2-pirimidinil) 1,3-benzol-diamin | 1,7 |
| 3-[/4-(2-Piridinil)-2- -pirimidinil/-amino|- -benzoesav-etil-észter | 3,0 |
| N,N-Dimetil-N’-[4-(2- -piridinil)-2-pirimi- dinil]-l,3-benzol- -diamin | 0,5 |
| 4 [/4-(3-Piridinil)-2-pirimidinil/-amino]-fenol | 5,1 |
| 3 [(4-(3-Piridinil)-2-pirimidinil)-amino-benzoesav-etil-észter | 20,3 |
| N-(4-Metoxí-fenil)-4-(3-piridinil-2- pirimidin-amin-foszfát | 3,2 |
| N-(3,5'Dimetil-fenil)- -4-(2-piridinil)-2- -pirimidin-amin-szulfát | 0,6 |
| N-(4-(2-Propenil-oxi)- -fenil}-4-(3-pi- ridinil)-2- -pirimidin-amin | 0,8 |
| N-[4-/2-(Dimetil- amino)-etoxi/-fenil)- 4-(3-piridinil)-2- pirimidin-amin | 0,5 |
| N-Fenil-4-(3- -piridinil)-2- -pirimidin-amin-foszfát | 2,7 |
| N’-4-(2-Furanil)-2- -pirimidinil)-N,N-dimetil- -1,4-benzol-diamin | 1,9 |
HU 198708 Β
| Vegyület neve | IC50 (μΜ) | Vegyület neve | IC50 (mM) | |
| N,N-Dimelil-N’-[4-(2- | N,N-Dimetil-N’-|4- | |||
| -tienil)-2-pirimidinil]- | 5 | - (4-piridinil)-2-piri- | ||
| -1,4-benzol-diamin | 0,6 | nidinil]- 1,3-benzoldiamin-dihidroklorid | 0,5 | |
| N’-[4-(2,5-Dimetil-3- -furanil)-2-pirimi- | 10 | N’-[4-(2-Furanil)-5- | ||
| dinil]-N,N-dimetil- -1,4-benzol-diamin | 4,9 | metil-2-pirimi- dinil]-N,N-dimetil- 1,4-benzol-diamin | 6,1 | |
| N,N-Dimetil-N’-J4- | ||||
| -(3-metil-2-tienil)-2- | 15 | 4-(2-Furanil)-5- | ||
| -pirimidinil]-1,4- | metil-N-fenil-2- | |||
| -benzol-diamin | 1,8 | • pirimidin-amin-szulfát | 5,0 | |
| N-(3,5-Dimetil-fenil)- | N’-[4-(2-Benzfuranil)- | |||
| -4-(2-piridinil)-2- | 20 | 2-pirimidinil]-N,N- | ||
| -pirimidin-amin-foszfát | 0,3 | dimet il-1,4-benzoldiamin | 5,6 | |
| N,N-Dimetil-N’-[4-(3- -piridinil)-2-piri- | 4-Metil-N-fenil-6-(2- | |||
| midi nil ] - 1,4-benzol- | 25 | piridinil)-2- | ||
| -diamin-trihidroklorid | 1,5 | -pirimidin-amin | 26,8 | |
| N,N-DimetiI-N’-[4- | 4-[/4-(4-Piridinil)- | |||
| -(4-piridinil)-2- | -2-pirimidinil/-amino]- | |||
| -piridinil |-1,3- | 30 | -fenol | 3,3 | |
| -benzol-diamin | 3,5 | N-f4-/2-(Dimetil-amino)- | ||
| N,N-Dimetil-N’-|4- | -etoxi/-fenil]-4-(4- | |||
| -metil-6-(4-piri- | -piridinil)-2- | |||
| dinil)-2-pirimidinil|- | 35 | -pirimidin-amin | 1,5 | |
| -1,4-benzol-diamin | 37,7 | N-(4-/2-(Dimetil-amino)- | ||
| N-[4-/3-Dimetil-amino)- | -etoxi/-fenil]-N’,N’- | |||
| -propoxi/-fenil]-4-(3- | dimetil-N-[4-(4-piri- | |||
| -piridinil)-2- | 40 | dinil)-2-pirimidinil]- | ||
| -pirimidin-amin | 0,5 | 1,2-etán-diamin | 9,1 | |
| N-[4-/(2-Dictil-amino)- | N-|4-/3-(Dimetil-amino)- | |||
| -etoxi/-fenil]-4- | -propoxi/-fenil]-4-(4- | |||
| -(3-piridinil)-2- | 45 | -piridinil)-2- | ||
| -pirimidin-amin | 0,2 | -pirimidin-amin | 1,3 | |
| N-(4-/(2-Dimetil-amino)- | N-(4-/2-(Dietil-amino)- | |||
| -etoxt'-fenilJ-4- | -etoxi/-fenil]-4-(4- | |||
| -(3-piridinil)-2- | 50 | -piridinil)-2- | ||
| -pirimidin-amin-hidro- | -pirimidin-amin | 0,2 | ||
| klorid | 0,5 | 4-[2-/(4-Metoxi-fenil)- | ||
| 4-[/4-(3-Piridinil)- | -amino/-4- pirimidinil]- | |||
| -2-pirimidinil/-amÍno|- | 55 | - 1-metil-piridinium- | ||
| -benzoesav | 7,6 | -jodid | 33,3 | |
| N,N-Dimetil-N'-(4-(2- | N,N-Dimetil-N’-(4-(4- | |||
| -piridinil)-2-pirimi- | -piridinil)-2-pirimi- | |||
| dinil]- 1,3-benzol- | 60 | dinil)]-l,3-benzol- | ||
| -diamin-trihidroklorid | 1,0 | -diamin-szulfát | 1,0 | |
| N-(3,5-Dimetil-fenil)-4- | N,N-Dimetil-N’-|4- | |||
| -(2-furanil)-5-metil-2- | -(2-tienil)-2-pirimi- | |||
| -pirimidin-amin | <24 | dinil]- 1,3-benzol-diamtn | 2,4 |
HU 198708 Β
Vegyüld neve IC50 (μΜ)
N,N-Din»etil-N’-[4-(5-metil-2-furanil)-2-pÍrimidinil]-l,3-benzol-diamin 1,6
N’-[4-(2,5-Dimetil-3-furanil)-2-pirimídin-il|-N,N-dimetil-l,3-benzol-diamin < 24
N-(2-(Dietil-amÍno)-etil]-4-|/4-(3-piridinil)-2-pirimidinil/-aminoj-benzamid 0,8
4-[/4-(4-Piridinil)-2-pirimidinil/-amino|-fenoxi-ecetsav-etil-észler 5,8
N,N-Dietil-N’-[4-(4-piridinil)-2-pirimidinil]- 1,4-benzol-diamin 1,1
N-N-Dimelil-N’-[4-meül-6-(2-piridinil)-2-pirimidinil]-l,4-benzol-diamin 31,8
N-|4-( lH-Imidazol-l-il)-fenilj-4-(4-pirimidinil)-2-pirimidin-amin 12,3
N-[4-(4-Piridinil)-2-pirimidinil]-1,4-benzol-diamin-hidroklorid 3,0
N,N-Dietil-N’-|4-(3-piridinil)-2-pirimÍdinil]-l,4-benzol-diamin 1,7
N-[4-(lH-ImidazoI-l-il)-fenil]-4-(3-pirimidinil)-2-pirimidin-amin 1,3 l-[4-[/4-(3-Piridinil)-2-pirimidiniL'-amino]-fenil]-elán-oxim 11,4 l-|4-(/4-(3-Piridinil)-2-piritnidinil|-amino]*fenil]-etanon-O-mettl-oxím 5,1
Vegyület neve ICjq (μΜ)
| N,N-DimetÍl-N’-[4-(2-piridinil)-2-pirimidinil]-1,4-benzoldiamin | 10,1 |
| N-[4-(1 H-Imidazol-1- -íl)-fenil]-4-(2-piri- dinil)-2-pirimidin-amin | 1,8 |
| 4-(2-Furanil)-N-[4-(lH- -imidazol-l-il)-fenil]- -2-pirimidin-amin | 2,2 |
| N-Metil-4-[/4-(3-piridin- -il)-2-pirimidiniV- -aminoj-benzamid | 4,6 |
| N,N-Dimetil-N’-[4-(5- -metil-2-tienil)-2- -pirimidinil]-l,3- -btnzol-diamin | 5,7 |
| N,N-Dimetil-N’-[4- -(3-tienil)-2-pirimi- dinil]-l,4-benzol-diamin | 2,1 |
| N-[4-[4-|/4-(3-PÍridin- il)-2-pÍrimidinil/- -ainino|-fenil]-etil]- -fermamid | 0,4 |
| N-[4-(l-Amino-etil)’ -fenil]-4-(3-piridin- il)-2-pirimidin-amin- -trihidroklorid | 0,8 |
| 4-(/4-(3- Piridinil)-2-pÍrimidiniV-amino]-benzol-szulfon-amid | 0,2 |
| N-(3-Klór-fenil)-4- -(4-piridinil)-2-piri- midin-amin | 3,1 |
| N (3-Klór-fenil)-4-(3-pirimÍdinil)-2-pirimidin-amin | 1,5 |
| N (3-metoxi-fenil)-4-(3-tienil)-2-pirimidinamin | 1,7 |
| N Metil-N-[4-[/4-(3-piridinil)-2-pirimidiniV-amino]-fenil]-acetamid | 1.1 |
| N-Metil-N-[4-[/4-(4- -piridinil)-2-pirimid- inil]-amino|-fenil]- -acetamid | 0,1 |
HU 198708 Β
| Vegyület neve | IC5o GxM) |
| N-Metil-N-(4-{,'4-(4- -piridioil)-2-pirimid- íniV-amino]-fenill- -acelamid | 0,6 |
| 4-(2-Furanil)-N-(3- -metoxi-fenil)-2- -pirÍmidin-amin | 0,3 |
| 4-(2-BenzofuraniI)- -N-(3-metoxi-fenil)- -2-pirimÍdin-amín | 1,2 |
| [Fenil-/4-(4-pÍridinil)- -2-pirimÍdiníV-amínoJ- -oxi-ecetsav-etil- -észter | 2,1 |
| N-[4-[/4'(4-Piridinil)- -2-pirimídinil/-annnol- -fenil)-acetamid | 5,3 |
| N,N-Dimiil-N’-[4-(2-furantl)-5-metil-2- piridini l ]- 1,3-benzol-diamin | 40 |
| N-[4-['4-(2-Piridinil)- -2-pirimidinil/-amino]- -fenil|-acetamid | 3,6 |
| 4-|/4-(2-Piridinil)-2- -pirimidíníV-amino]- -benzol-szulfonamid | 4,5 |
| N-|4-[/4-(2-Píridinil)- -2-pirimidinil/-aminoJ- -fenilj-acetamid | 1,5 |
| N-(3-Metoxi-fenil)-4-(2- -tienil)-2-pirimidin-amin | 0,9 |
| N-(4-(4-Melil-l-piperaz- iniI)-fenil]-4-(3-píri- dinÍl)-2-pirnnidinil- -amin | 1,5 |
| N-(3-Metoxi-fenil)-4- -(5-metil-2-tienil)-2- -pinmidin-amin | 2,3 |
| N-(3-Klór-fenil )-4-(2-pirimidin-amin | 1,3 |
| 4-(2-Furanil)-N-[4-(4-met il- l-piperazinil)-fenil]-2-pinmidin-amin | 1,8 |
| N-(4-(4-Metil-l- . -piperazinil)-fenil}-4-(4-piridinil)-2-pirimidinil-amin , | 0,6 |
| Vegyület neve | ICjo (μΜ) |
| N-(3-Metoxt-fenil)-4- -(2,5-dimetil-3-furanil)- -2-pirimidin-amin | 5,8 |
| N-|4-(2-Pirtdinil)-2-pirÍmidinil]-l,4-benzol-diamin, dihidroklorid | 1,0 |
| N-(3-Fluor-feniI)-4-(4- -piridinil)-2-piri- midinin-amin | 0,7 |
| N-(3-Fluor-fenil)-4-(3- -piridinil)-2-pirimidin- -amin | 3,3 |
| N-(3-Fluor-fenil)-4-(2-piridinil)-2- pirimidin-amin | 0,9 |
| l-[3-[/4-(3-Piridinil)-2-pirimidinil/-aminoj- fenil |-etanon | 4,1 |
| N-MeiÍl-N’-[4-(3-piridínil)-2-pirimidinil(- 1,4-benzol-diamin | 2,1 |
| N-(4-( l-Meiil-etil)-fenil(- -4-(3-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 1,1 |
| N-MeiÍl-N’-(4-(2-piríd- inil)-2-pirimidinilJ-l,4- -benzol-diamin | 1,4 |
| N-(3-Etil-fenil).-4- -(3-pindinil)-2- -pinmidin-amin | 1,7 |
| N-(3-Etil-fenil)-4- -(3-piridinil)-2-piri- midin-amin | 1,4 |
| 3-(/4- (2- Piridinil)-2-pirimidinil/-amino(-benzolszulfonamid | 0,7 |
| 3-(/4-(3-Piridinil)-2- -pirimidiniV-amino]- -benzolszulfonamid | 0,2 |
| N-(4-(l,l-Dimetil-etil)- -fenil(-4-(2-tienil)- -2-pirimidin-amin | 4,6 |
| N, N-Dietil-N*-(4-(2-furanil)-2-pirimidinil]- 1,4-benzol-diamin | 3,4 |
-101
HU 198708 Β
| Vegyület neve | ICso (μΜ) |
| 3-[/4-(4-Piridinil)-2- -pirimidiniV-aminoJ-benzol- szulfonamid | 0,5 |
| N,N-Dimetil-N’-[4-(4- -piridinil)-2-pirimidinil]- -1,2-benzol-diamin- -fumarát | 36,2 |
| 2-[l-(4-|,'4-(3-Piridin- il)-2-pirimidinil/-amino|- -fenilj-etilidénj-hidr- azin-karboxamid | 8,1 |
| N-[4-[2-/bisz(l,l-Dimetil- -etil)-amioo/-etoxi]-fenil]- -4-(3-piridinil)-3- pirimidin-amin | 4,6 |
| a-Metil-4-|/4-(3-pi- ridinil)-2-pirimidinil/- -aminoj-benzol-metanol | 4,5 |
| N-[l-(3-|/4-(3-Piridinil )-2-pirimidinil/-amino|-fenilj-etil]-formamid | 4,6 |
| N-|3-(/4-(4-Piridinil)- -2-piridiniV-amino]- -fenil]-acetamid | 2,1 |
| N-[3-1/4-( 3- Pir idin il)- -2-pirimidinil/-aminö]- -fenilj-acetamid | 5,0 |
| N-[4-(3-Piridinil)-2- -pirimidinil]-l,3-benzol- -diamin-dihidroklorid | 0,4 |
| N,N-Dietil-N’-|4-(5-metil-2-furanii )-2-pirimidinil] - 1,4-benzol-diamin | 28,0 |
| N-(3-Metoxi-fenil)-4-(5- -melil-2-furanil)-2- -pirimidin-amin | 1,2 |
| N-[3-[/4-(2-Pirid, .il)-2-pirimidiniL-amino|-fenil (-acetamid | 0,3 |
| N-(3-(lH-lmidazol-l-il)-fenil j-4-(2~ -piridinil)-2-pirimidin-amin | 0.1 |
| N-J4-(4-Piridinil)-2-pirimidinil|-l,3- -bcnzol-diamin | ι,ο |
| Vegyület neve | IC50 (μΜ) |
| N-[3-Metil-4-[/4-(4- -pÍridinil)-2-pirimid- inil/-amino]-fenil]- -acetamid | 1,2 |
| 2-Metil-N-[4-(4-pirid- iniI)-2-pirimidiniI|- -1,4-benzol-diamin- -dihidroklorid | 0,9 |
| N-[4-(2-Piridinil)-2- -pirimidinil]-l,3- -benzol-diamin | 0,2 |
| N-[4-[/4-(5-Metil-2- -tienil)-2-pirimidiniV- -amino|-fenil]-acet- amid | 0,3 |
| N-[3-(l-Amino-etil)- fenil)-4-(3-piridin- il)-2-pirimidin-amin- trihidroklorid | 5,1 |
| N-|3-[2-(Dietil-amino)-etoxij-fenil J-4-(3-piridinÍI)-2-pirimidin-amin | 2,8 |
| N-(2-Metoxi-fenil)-4-(3- -piridinil)-2-pirimid- in-amin | 9,8 |
| N-[4-(/4-(2-Tienil)- -2-pirimidinil/-aminoJ- -fenilj-acetamid | 0,2 |
| N-[2-Metil-4-/4-(3- -piridinil)-2-piri- midiniV-amin-fenil]- -acetamid | 1,8 |
| N’-[4-(2-Benzfuranil)-2-pirimidinil]-N,N-dietil- 1,4-benzol-diamin | 6,2 |
| N-[4-[/4-(2-Furanil)-2- -pirimidinil/-amino]- -fenilj-acetamid | 0,7 |
| N-[4-(lH-Imidazol-l-il)- -3-(trifluor-metil)- -fenil]-4-(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 0,4 |
| N-[3-(lH-Imidazol-l-il)- -fenil|-4-(3-piridinil)- -2-pirimidin-amin | 0,1 |
| 2-|/4-(2-Piridinil)-2- -pirimidinil/-amino]- -fenol | 23,5 |
-111
HU 198708 Β
| Vegyület neve | IC50 (üM) |
| 4-(2-Furanil)-N-[3-(lH- -imidazol-l-il)-fenilj- -2-pirimidin-amin | 0,8 |
| N-[3-/2-(Dietil-amino- -etoxi/-fenil]-4-(2- -furanil)-2-pirimidin- -amin | 1,3 |
| N-[4-(lH-Imidazol-l- -il)-3-(trifluor-metil)- -fenilJ-4-(2-piridinil)- -2-pírimidin-amin | 1,6 |
| N-[3-/2-(Dietil-amino)- -etoxi/-fenil]-4-(2- -tienil)-2-pirimidin- -amin | 0,6 |
| N-[3-/2-(Dietil-amino)- -etoxi/-fenil]-4-(4- -piridinil)-2-pirimidin- -amin | 0,7 |
| N-[4-(4-Piridinil)-2- -pirimidinilj-1,4- -benzol-diamin | 2,4 |
| N-[3-(lH-Imidazol-l-il)- -fenil]-4-(4-piridinil)- -2-pirimidin-amin | 0,4 |
| N-[3-(lH-Imidazol-l-il)- -fenil]-4-(2-tienil)- -2-pirimidin-amin | 0,2 |
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek lipoxigenáz-gátló hatását is vizsgáltuk a leukotrién B4 (LTB4) és az 5-hidroxi-ikozántetránsav (5-HETE) felszabadulásának és bioszintézisének gátlásában kifejezve.
A vizsgálatnál 3xl07 mennyiségű tengeri malacból származó peritoneális neutrophilist 37 ’Con inkubálunk Duibeccos pufferban, amely 50 mmól trisz-puffert tartalmaz (pH = 7,1). 5 perccel a 100 μ mól arahidronsav és 20 μΐηόΐ kalcium-jonofor (A 23187) adagolása előtt kontroll anyagot (hordozót) vagy vizsgálandó vegyületet adagolunk a neutrophilishez 10 ^g/ml koncentrációban.
Három perccel az arachidronsav és akalcium-jodofor adagolása után a teljes lipid mennyiséget kloroformmal extraháljuk, miután a pH értékét citromsawal 3-ra beállítottuk a kloroformmal azonos mennyiségű etanol adagolása mellett.
Az 5-HETE-l és LTB4-et HPLC-vel választjuk el (5 μ mól, 4x25 cm-es oktadecil szilikagél oszlop, IBM Instruments gyártm. 70 - 80%-os vizes metanol, pH “ 3,0 ecetsawal beállítva). A mobil fázist 1,0 ml/perc sebességgel szívatjuk és az LTB4 és 5-HETE kimutatását 270, ill. 236 nm-en mutatott adszorpcióval végezzük.
Az LTB4 és 5-HETE mennyiségét a kontrolihoz viszonyított százalékban fejezzük ki. Minél alacsonyabb a százalékos érték, annál aktívabb a vegyület.
A kapott eredményeket a következő 2. táblázatban foglaltuk össze:
2. Táblázat
Neutrofil lipoigenáz gátlása immunogén úton stimulált tengerimalac neutrofilek esetén
Vegyület neve Gátlás %
LTB4 5-HETE
| 4-(3-Pirídinil)-N- -[3-trifluor-metil)- -fenilj-2-pirimidin- -amin | 58,1 | |
| N-(4-Acetil-fenil)- -4-(3-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 37,0 | |
| N-(4-Fluor-fenil)- -4-(2-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 45,0 | |
| N-(4-Metil-fenil)- -4-(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 4,50 | |
| N-(4-Fluor-fenil)- -4-(4-piridinil)-2- pirimidin-amin | 53,0 | |
| 4-(3-Piridinil)-N- (3-(trifiuor-metiI)- fenil]-2-pirimidinil- -amin | 58,0 | |
| N-Fenil-4-(4-piri- dinil)-2-pirimidin- -amin | 58,0 | |
| N-(3-Metil-fenil)-4- -(3-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 40,0 | |
| N-[4-(Etil-fenil)- -4-(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 33,9 | 41,0 |
| N-(4-Etil-fenil)-4- -(2-piridinil)-2- -pírimídín-amin | 29,5 | 41,0 |
| 4-(2-Furanil)-N-(3- -metil-fenil)-2- -pirimidin-amin | 7,4 | 3,0 |
| N-[4-(4-Metil-l- -piperazinil)-fenilj- -4-(2-tienil)-2-piri- midin-amin | 48,0 |
-121
HU 198708 Β
Vegyület neve Gátlás %
LTB4 5-HETE
Vegyület neve Gátlás %
LTB4 5-HETE
| N-(4-Etil-fenil)-4- -(6-melil-3-piridin- íI)-2-pirimidin- -amin | 53,4 | 54,0 |
| N-(3-Metil-fenil)-4- -pirazinil-2-piri- midinil-amin | 50,0 | |
| N-(3-Etil-fenil)-4- -(4-piridinil)-2-piri- midin-amin | 36,4 | 28,7 |
| N-(2,3-Dimetil-fenil)- -4-(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 58,4 | |
| N-FeníI-4-(3-tienil)- -2-pirimidin-amin | 56,0 | |
| N-(3-Metil-fenil)-4- -(3-tienil)-2-piri- midin-amin | 48,0 | |
| N-(4-Etil-fenil)-4- -(3-tienil)-2-piri- midin-amin | 56,0 | |
| N-(2,4-Dimetil-fenil)- -4-(2-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 54,0 | |
| N-(3,5-DÍmelil-fenil)- •4-(4-piridinil)-2- -pirimidin-amÍn | 53,1 | 54,0 |
| N-(2-Metoxi-fenil)- -4-(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 17,4 | 21,0 |
| N- (2,5- Dime toxi- fen- il)-4-(4-piridinil)- -2-pirimidin-amin | 43,2 | 47,0 |
| N-(2,4-Dimetil- -fenil)-4-(4-piri- midinil)-2-pirimi- din-amin | 37,0 | 43,0 |
| N-(2-Metoxi-5- -metil-fenil)-4-(2- -piridinil)-2-pi- nmidin-amin | 54,0 | |
| 4-(4-Piridinil)-N- -(2,4,6-trimetil- -fenil)-2-pirimid- in-amin | 53,6 | |
| 4-(2-Furanil)-N- -(4-metoxi-feni!)- -2-pirimidin-amin | 44,0 |
4-(2-Furanil)-N5 -[3-trÍfluor-metil)-fe nil]-2-pirimidin-amin 45,0 49,0
N (4-Fluor-fenil)10 -4 (2-furanil)-2-pirimidin-amin 33,0
N-Fenil-4-(4-pirimidinil)-2-piri15 midin-amin-citromsav 2:1 arányban 58,0
N-[(3,4-Dimetil-fenil)-metilJ-420 -(4-piridinil)-2-pirimidin-amin 24,0 36,0
N-Feníl-4-(4-piridinil)-2-pirimid25 in-amin-szulfát 56,0
4-(2-Benzofuranil)-N-(3-metil-fenil)- 2-pirimidin-amin 46,1
N-(4-Etil-fenil)-4-(4-piridinil)- 2-pirimidin-amin 19,0
N-(3,4-Dimetil-fenil)-4-(4-piridinil)-2-pirimidinamin 19,0
N-(3,4-Dimetil-fenil)-4-(2-piridinÍl)-2-pirimidin-amin 17,3 35,0
N-(4-Fluor-fenil)-4-(3-tienil)-2-pirimidin-amin 51,6
4-(lH-Indol-3-il)50 -N-fenil-2-pirimidin-amin 41,2 39,0
N-(2-Metoxi-5-metil-fenil)-4-(4-pi55 ridinil)-2-pirimidin-amin 44,7 37,0
N-(3-Metil-fenil)-4-(l-metil-lH-pír60 rol-2-il)-2-pirimidin-amin 60,0
4-(l-Metil-lH-pirroI-2-il)-N-fenil65 -2-pirimidin-amin
57,0
-131
HU 198708 Β
Vegyület neve Gátlás %
LTB4 5-HETE
| N-(4-Etil-fenil)- -4-(lH-indol-3-il)- -2-pirimidin-amin | 56,5 | |
| N-(l,l’-BifenÍl-4- -il)-4-(4-piri- dinil)-2-piri- midin-amín | 37,1 | 45,0 |
| 4-|,4-(4-Piridin- il)-2-piritnídiniV- -amino]-benzoesav- -metil-észter | 45,2 | 47,0 |
| N-(3-Mdil-fenil)- -4-(4-kÍnolínil)- -2-pirimÍdin-aniin | 16,0 | |
| N-Fenil-4-(4-kino- linil)-2-pirimid- in-amin | 46,4 | 57,0 |
| N-(4-Etil-fenil)-4- -(4-kinolinil)-2- -pirimidin-amin | 58,0 | |
| N-(3,5-Dimetil-fen- il)-4-(2-furaniI)- -2-pirimidin-amin | 56,1 | |
| N-|4-(1,1-Dimelil- -etil)-fenilJ-4-(4- -piridinil)-2-pi- rimidin-amin | 47,8 | 54,0 |
| N-Metil-N-fenil-4- -(2-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 58,1 | 54,0 |
| N-Fenil-4-( 1H- -pirrol-2-il)-2- -pirimidin-amin | 55,4 | |
| N-(4-Elil-fenil)- -4-(lH-pirrol-2-il)- -2-pirimidin-amin | 32 6 | 54,0 |
| 4-(3-Piridinil)-N- -J3-(trifluor-met- il)-fenil]-2-piri- midin-atnin-szulfát | 37,3 | 49,0 |
| N-Fenil-4-(4-piri- dinil)-2-pirimid- in-amin-dihidro- klorid | 48,0 | 43,0 |
| *(3-Metil-2-tienil)-N-fenil-2-pirimidin-amin | 59,0 |
| Vegyüld neve | Gátlás % | |
| LTB4 | 5-HETE | |
| 4-(5-Metil-2-fu- ranil)-N-(3-metil- -fenií)-2-pirimid- in-amin | 59,6 | |
| 4-Metil-6-(5-metil- -2-tienil)-N-fenil- -2-pirimidin-amin | 42,3 | 52,0 |
| N-(4-(Dimetil-amino)- -fenilJ-4-(4-piridin- il)-2-pirimidin- -amin | 16,6 | 12,4 |
| N-(3-Metoxi-fenil)- -4-(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 31,2 | 50,5 |
| N-|4-(Dimetil-amino)- -S'eniI|-4-(2-pirid- in-amin | 20,1 | 17,2 |
| N-(3,5-Dimetil-fenil)- -4-(3-pindinil)-2- -pirimidin-amin | 50,7 | 56,0 |
| 4-[/4-(3-piridinil)- -2-pirimidinil/-ami- no]-benzoesav-dil- -észter | 35,8 | 47,0 |
| N,N-Dimetil-N’-(4- -(3-piridinil)-2- -pirimidinil]-l,4- -benzol-diamin | 43,4 | 34,0 |
| 4-(2,5-Dimdil-3- -furanil)-N-fenil- -2-pirimidin-amin | 46,9 | 56,0 |
| N-N-Dimetil-N’-[4- -(2-piridinil)-2- -pirinjidinilJ-1,4- -benzol-diamin-tri- hidroklorid | 40,7 | 37,0 |
| N-N-Dimetil-N’-[4- -(2-piridinil)-2- -pirimidinil]-l,4- -benzol-diamin-di- hidroklorid | 37,6 | 39,0 |
| 4-[/4-(3-Piridin- Íl)-2-pirimidinil/- -aminoj-fenol | 30,0 | |
| 3-(/4-(3-Piridin- il)-2-pirimidiniV- -aminoj-benzoesav- -etil-észter | 36,1 | 50,5 |
-141
HU 198708 Β
Vegyület neve
Gátlás % Vegyület neve
LTB4 5-HETE
Gátlás % LTB4 5-HETE
N-(3,5-Dimetil-fenil)-4-(2-piridinil)-2-pirimidin-amin-szulfát
N-[4-(2-Propenil-oxi)-fenilJ-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amin
N’-[4-(2-Furanil)-2-pirimidinil]-N,N-dimetil-1,4-benzol-diamin
N,N-Dimetil-N’-[4-(2-tienil)-2-pirimidinil]-1,4-benzol-diatnin
N’-[4-(2,5-Dimetil-3-furanil)-2-piridinil)-N,N-dimetil- 1,4-benzol-diamin
N,N-Dimetil-N’-[4-(3-metil-2-tienil)-2-pirimidinil]-1,4-benzol-diamin
N,N-Dimetil-N’-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil|-l,4-benzol-diamin-trihidroklorid
N,N-Dimetil-N’-[4-metil-6-(4-piridinil)-2-pirimidinil]-l,3-benzol-diamin
N,N-Dimetil-N’-[4-metil-6-(4-piridinil)-2-pirimidinil]-l,4-benzol-diamin
N-(3,5-Dimetii-fenil)-4-metil-6-(3-piridinil)-2-pirimidin-amin 32,7
N’-(4-(2-Furanil)-5-metil-2-pirimidiniIJ-N,N-dimetil- 1,4-benzol-diamin 3,6
4-(2-Furanil)-5-metil-N-fenil-2-pirimidin-amin-szullát 52,4
50,0
34.1
16,9 16,9
49.8 17,8
21,6 17,0
16,4 13,6
46.8 42,0
51.1
1,6 10,0
N’-[4-(2-Benzofuranil)-2-pirimidiail]-N,N-dimetil- 1,4-benzol-diamin
4-Metil-N-fenil-6-(2-piridínil)-2-pirimidin-amin
4-[/4-(4-Piridinil)-2-pirimidiniV-aminoj-fenol
N-(4-Metoxi-fenil)-N-metil-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amin
N,N-Dimetil-N’-[4(2-tienil)-2-pirimidinílj-1,3benzol-diamin
N,N-Dimetil-N’-[4(5-metil-2-furanil)·
-2-pirimidinil]-1,3-benzo-diamÍn
N-Metil-N’-[4-(2-piridinil)-2-pirimidinilj- 1,4-benzol-diamin
N-(l-[3-[/4-(3-PiridiníI)-2-pirimidinil/-amino]-fenil]-etil|-formamid
N-(4-[/4-(5-Metil-2-tienil)-2-pirimidinity-amino]-fenilj-acetamid
N’-[4-(2-Benzfuran il)-2-pirimidinil]-N,N-dietil-l,4-benzol-diamin
N-[4-( 1H-Imidazol
-l-il)-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-(440,0 55 -piridinil)-2-pirimidin-amin
N-[4-(5-Metil-2-tieniI)-2-pirimidinil]-l,4-benzol
-diamin-dihidroklorid
22,9 30,0
30.3 42,0
36,0
57.4
39,6 50,0
31.1 37,7
24.1 53,6
34,0
51,0 46,0
51,0 45,0
20,0 16,0
47,0 28,0
-151
HU 198708 Β
Vegyüld neve Gátlás %
LTB4 5-HETE
Ν- [3-( 1H -1 midazol-l-il)-fenil]-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amin 50,0 51,0
N-f3-(lH-lmidazolil)-fenil]-4-(2-tienil)-2-pirimidin-amin 50,0 39,0
N-[4-(2-Furanil)-2-pirimidinil]-1,4-benzol-diamin-dihidroklorid 54,0
N-J4-(1H-Imidazol-l-il)-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-(2-piridinil)-2-pirimidin-amin 19,0
4-{/4-(2-Furanil)-2-pirimidinil/-aminoj-benzolszulfamid 47,0
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek asztma-ellenes hatásos mennyisége emlősök esetében 0,1 -100 mg/kg naponta. Előnyösen 0,1 — 25 mg/kg dózist alkalmazunk naponta és erre a célra olyan egységdózisok az előnyösek, amelyek 7-1,8 g aktív hatóanyagot tartalmaznak, amely egy kb. 70 kg-os egyén napi adagja. Ezt adagolhatjuk több kisebb részletre elosztva, de a betegségtől függően csökkenthetjük is az adagot. A hatóanyagot adagolhatjuk bármely ismert módon, így például orálisan, intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután vagy aeroszól formájában.
Orális adagolás esetén a hatóanyagot inért hígítóval vagy alkalmas hordozóval elkeverve például lágy vagy kemény-zselatin-kapszula vagy tabletta készítménnyé alakíthatjuk vagy közvetlenül az éleibe vagy italba is keverhetjük. Az orális készítmények lehetnek még a következők: tabletták, ostyák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, pirulák. E készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, a hatóanyagmennyiség általában 2 — 60 t%, és úgy van megválasztva, hogy az, az adagolásra alkalmas legyen. Az előnyös találmány szerinti orális készítmény 5 — 200 mg hatóanyagot tartalmaz.
A tabletta, pirula, kapszula-készítmények még a következő anyagokat tartalmazhatják: kötőanyagok, így például gumi-tragant, akácmézga, keményítő vagy zselatin; valamint dikalciumfoszfát; dizintegrátorok, így például kukoricavagy burgonyakeményítő, alginsav; csúsztatóanyagok, így például szacharóz, laktóz vagy szacharin; ízesítőszerek, így például borsmenta, gaunteria vagy cseresznye-olaj. Kapszulakészítmények a fentieken kívül még folyékony hordozót is tartalmazhatnak, de egyéb bevonó vagy a készítmények fizikai állagát módosító anyagok is alkalmazhatók. így például tablettákat vagy pirulákat bevonhatunk salakkal, cukorral vagy mindkettővel. A szirupok és elixírek a hatóanyagokon kívül tartalmazhatnak például szacharózt, édesítőszerkészt metil- vagy propil-parabens konzerválószerként, és cseresznye vagy narancs kivonatot ízesítő és színezőszerként. Minden felhasznált anyagnak természetesen farmakológiailag elfogadhatónak és nem-toxikusnak kell lennie. A készítményeket lassú-bomlású készítmények formájában is előállíthatjuk.
Parenterális adagolásra alkalmas készítmények általában 0,1-10 t% hatóanyagot tartalmaznak és hordozóanyagként többértékű alifás alkoholokat vagy azok keverékét tartalmazzák, így például glicerint, propilénglikolok vagy polietiléglikolt. A polietilénglikolok nem-illékony, általában folyékony, vízben és szerves oldószerben egyaránt oldható 200— 1500 molekulatömegű polietilénglikolok keveréke. Ezek közül előnyösek a 200 — 400 közötti móltömegű keverékek. A parenterális készítmények a fentieken kívül tartalmazhatnak még bakteriális és gombás szennyeződések elleni szereket is, ilyenek például a következők: mirisztil-gamma-pikolínium-klorid, benzalkónium-klorid, fenetil-alkohol, p-klór-fenil-alfa-glicerol, metil- vagy propil-parabens vagy timerozál. A készítmények tartalmazhatnak még antioxidánsokat is, így például nátrium-biszulfitol, nátrium-metabiszulfitot vagy nátrium-formaldehid-szulfoxilátot. Ezek mennyisége általában 0,05 — 0,2 t%.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot alkalmazhatjuk ismert aeroszolos készítmények formájában, inhaláló szerként is.
A találmány szerinti eljárást részletesebben a következő példákkal illusztráljuk.
1. Példa
4-(3-Piridinil)-N-[3-(trifluor-metil)-fenif|-2-pirimidin-amin
7,04 g 3-dimetiI-amino-l-(3-pÍridinil)-2-propén-l-on (4.281.000. sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és 18,72 g (3-(trifluor-metil)-feniij-guanidin-karbonátot 500 ml n-propanolban visszafolyatás mellett 16 órán át melegítünk, majd az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó száraz anyaghoz vizet adunk és a képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd hexánból átkristályositjuk. ily módon 5,55 g cím szerinti terméket nyerünk, op.: 170- 171 °C.
2. Példa
N-(4-Metoxi-fenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amin
14,4 g 3-dimetil-amino-l-(3-piridinil)-2-propén-l-on és 16,1 g 4-metoxi-fenil-guanidin-karbonát keverékét 200 ml izopropanolban visszafolyatás mellett 20 órán át melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, a nyers terméket szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és izopropanol16
-161
HU 198708 Β ból átkristályositjuk. Ily módon nyerjük a cím szerinti vegyületet, sárga kristályos anyag formájában, op,: 121 -122 ’c.
3. Példa
N-(4-Metoxi-fenil)-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amín
14,4 g 3-dimetil-amino-l-(4-piridinÍl)-2-propén-1-οπ (4.281,000. sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és 16,1 g 4-metoxi-fenil-guanidin-karbonát keverékét 200 ml izopropanolban 24 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután az oldószer elpárologtatásával a reakcióelegy térfogatát egyharmadára betöményítjük, a keveréket jégfiirdőben lehűtjük, íly módon kikristályosítva a nyers terméket. Ezt a terméket ezután szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, majd utána izopropanollal. A kapott anyagot izopropanol/ /etilén-glikol-monometil-éter elegyéből átkristályosítva 16,7 g cím szerinti terméket nyerünk sárga kristályos anyag formájában, op.: 174— 175 ’C.
4. Példa
N-(4-Mctoxi-fenil)-4-(2-tienil)-2-pirimidinamin
10,9 g 3-dimetil-amino-l-(2-tienil)-2-propén-1-on (4.374.988. sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és 11,8 g 4-metoxi-fenii-guanidínkarbonátot 150 ml izopropanolban visszafolyatás mellett 48 órán át melegítünk, majd az oldatot lehűtjük, szűrjük, a kapott anyag 9,0 g cím szerinti vegyület, sárga kristályos anyag formájában, op.:158-160’C.
5. Példa
4-(/4-(4-Piridinit)'2-pirimidÍDÍl/-aminol-benzoesay-metil-észter
10,0 g 4-guanidinO'benzoesav-htdrokloridot feloldunk 310 ml metanolban és 0 ’C hőmérsékleten 15 percig 6,0 ml (9,68 g) tionil-kloriddal keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten még 1 órán át folytatjuk, végül visszafolyatás mellett 16 órán át melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó szilárd anyagot éterrel mossuk, szárítjuk. Ily módon 11,4 g fehér kristályos anyagot nyerünk (A).
Az előbbi műveletet megismételve 20,0 g 4-guanidino-benzoesavból, 11,9 ml (19,4 g) tionílkloridból és 600 ml metanolból kiindulva, 22,0 g fehér kristályos anyagot nyerünk (B).
A fentiek szerint nyert A és B terméket egyesítjük és etanolból átkristályositjuk. A kapott terméket hideg, vízmentes etanollal mossuk, levegőn szárítjuk, amikoris 26,2 g p-guanidino-benzoesav-metilészter-hidrokioridot nyerünk fehér kristályos anyag formájában, op.: 137-138,5’C (bomlik).
A fentiek szerint nyert termék 9,15 g-ját 100 ml metanolban oldjuk és 2,15 g nátrium-metoxidot adunk hozzá. A keveréket rövid ideig keverjük, majd 7,0 g 3-dimetil-amino-l-(4-piridinil)-2-propén-l-ont adunk hozzá és argon atmoszférában 21,5 órán át keverés közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és hideg metanol elegyében oldjuk és szűréssel a nátriumkloridot elválasztjuk. A szűrletet gőzfürdőn betöményítjük, amíg kristályos anyag nem képződik. Ezt a keveréket ezután szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd szűrjük, a csapadékot jéghideg metanollal mossuk, szárítjuk. Ily módon 5,8 g cím szerinti terméket nyerünk, op.:
194,5-196,6 ’C.
6. Példa
3-Dimetil-amino-l-(3-indolil)-2-propén-l-on
3,18 g 3-acetil-indol és 5,17 ml (4,36 g) bisz(tere-butoxi)-(dimetil-amino)-metán keverékét gőzfürdőn 4 órán át melegítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük, a keveréket n-hexánnal elkeverjük. A kapott félszilárd anyagból az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot diklór-metánnal elkeverjük, amikoris 3,08 g cím szerinti terméket nyerünk barnás színű kristályos anyag formájában, op.: 239 — 245 ’C.
7. Példa
3-Dimetil-anuno-l-(5-metil-2-tienil)-2-propén-l-on
56,08 g 2-acetil-5-metil-tiofén és 250 ml N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetál keverékét gőzfürdőn visszafolyatás mellett 16 órán át melegítjük. A keveréket ezután jégfürdőn lehűtjük, szűrjük, amikoris 66,82 g cím szerinti terméket nyerünk, op.: 118-121 ’C.
8. Példa
3-(Dimetil-amino)-l-(5-metil-2-furanil)-2-propén-l-on
37,24 g 2-acet)l'5-metil-furán és 150 ml N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetál keverékét gőzfürdőn visszafolyatás mellett 16,5 órán át keverünk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot diklór-metánban felvesszük és magnézium-szilikáttal töltött rövid oszlopon átengedjük. A szűrletet gőzfürdőn bepároljuk, majd 100-150 ml n-hexánt adunk hozzá. A kapott keveréket ezután lehűtjük, amikoris
28,31 g cím szerinti terméket nyerünk, op.: 123-125 “C.
9. Példa
3-(Ditnetil-amino)-l-(lH-pirrol-2-il)-(E)-2-propén-l-on
39,6 g 2-acetil-pirrol és 104,0 ml (87,7 g) bisz(terc-butoxi)-(dimetil-amino)-metán keverékéi gőzfürdőn 20 percen át melegítjük, majd a reak ciókeveréket félretesszük, majd 6 órán át mele gítjük. A reakciókeverék megszilárdul, ekkoi hűtés közben hexánnal elkeverjük, a szilárd tér méket elválasztjuk, hexánnal mossuk és szárít juk. A szilárd anyagot 5% metanolt tartalmaz· kloroformban oldjuk, majd magnézium-sziliká
-17,
HU 198708 Β tón átszűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot diklór-metán/hexán elegyből, amely kismennyiségű metanolt is tartalmaz, átkristáiyosítjuk, a szilárd anyagot elválasztjuk, hexánnal mossuk és vákuumban szárít- 5 juk. Ily módon 25,1 g cím szerinti terméket nyerünk sárga kristályos anyag formájában, op.: 192-193 °C (bomlik).
A következő 3. Táblázatban összefoglalt 3-(dtmctil-amino)-l-heterociklusos-2-propén-l-on intermedier vegyületeket a fenti 6 — 8. példában leírt eljárások, valamint a 4.281.000. sz., 4.374.988. sz., valamint a 672.753. sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetettek szerint állítottuk elő.
3. Táblázat
3-(Dimetil-amino)-l-heterociklusos-2-propén-ion intermedierek
O R4 R5
I I l
R3-C-CH2 + (CH3)2-N-C(OCH3)2 or4r5
H I τ
R3C-C = C-N(CH3)2
Példa R3
| 10. | 2-furanil |
| 11. | 2-piridinil |
| 12. | 2-furanil |
| 13. | 4-piridinil |
| 14. | 6-metil-3-piridinil |
| 15. | 6-metil-3-piridinil |
| 16. | 2-pirazinil |
| 17. | 3-tienil |
| 18. | 4-kinolinil |
| 19. | 3-metil-2-tienil |
| 20. | l-metil-lH-pirrol-2-il |
| 21. | 5-metil-2-tienil |
| 22. | 2,5-dimet il- 3- f uranil |
| 23. | 2-piridinil |
| 24. | 2-tienil |
| 25. | 4-piridinil |
| 26. | 3-piridinil |
| 27. | 3-piridinil |
| 28. | 3-metil-2-piridinil |
| 29. | 2-benzfuranil |
| 30 | 3-piridinil |
| 31 | 2-fenotiazinil |
| 32-251. Példák | |
| 4-Szubsztituált-2-pirimidin-amin vegyületek |
| »4 | r5 | Op.: °C |
| H | H | 84-86 |
| H | H | 127-130 |
| -ch3 | H | olaj |
| -ch3 | H | 106-108 |
| H | H | 116-118 |
| H | -ch3 | 119-120 |
| H | H | 132-133 |
| H | H | 89-90 |
| H | H | |
| H | H | 45-49 |
| H | H | 94-95 |
| H | -ch3 | 123-126 |
| H | H | 91-95 |
| H | -ch3 | 68-70 |
| H | -ch3 | 97-99 |
| H | -ch3 | 88-89 |
| H | -ch3 | 62-64 |
| -ch3 | H | 76-78 |
| H | H | 97-98 |
| H | H | 137,0-138,5 |
| H | H | 97-99 |
| H | H |
A következő 4. Táblázatban összefoglalt 4-szubsztituált-2-pirimidin-amin vegyületeket a 3. Táblázatban felsorolt 3-(dimetil-amino)-l-heterociklusos-2-propén-l-on vegyületekből, valamint a megfelelően szubsztituáit fenil-guanidin bázisból, annak karbonátjából, szulfátjából, nitrátjából vagy hidrokloridsójából állítjuk elő inért oldószer, így például abszolút etanol, n-propanol, izo-propanol, 2-metoxi-etanol vagy n-butanol jelenlétében bázis, így például nátrium45 -hidroxid, kálium-hidroxid vagy kálium-karbonát alkalmazásával vagy bázis alkalmazása nélkül, visszafolyatási hőmérsékleten való 6 — 90 órás kezeléssel, majd a termék ismeri módon való kinyerésével, így például oldószerből, így például n-propanol, izo-propanol, abszolút etanolból való átkristályosítással.
4. Táblázat
2-Amino-4.5,6-szubsztituált pirimidin-amin
Példa Kiindulási Prekurzor száma vegyület
Termék Op. ’C
32. 12.példa
Fenil-guanidin- karbonát 2-pirimi
4-(2-Furanil)-5- 141 —142 metil-N-fenil18
-181
HU 198708 Β
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Prekurzor | Termék | Op. ’C |
| 33. | 3. példa | |3-(Trifluor-metil)- -fenil]-guanidin- -karbonát | 4-(4-Piridinil)-N- -[3-(trifluor-metil)- -fenill-2-pirimidin- -amin | 198 - 200 |
| 34. | 1. példa | Fenil-guanidin- karbonát | N-Fenil-4-(3-piri- midinil)-2-pirimidin- -amin | 147-148 |
| 35. | 1. példa | (4-Acetil-fenil)- -guanidin | N-(4-Acetil-fenil)-4- -(3-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 181-183 |
| 36. | 1. példa | (4-Fluor-fenil)- -guanidin-karbonát | N-(4-FIuor-fenil)-4- -(3-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 167-169 |
| 37. | 11. példa | (4-Metoxi-fenil)- -guanidin-karbonát | N-(4-Metoxi-feníl)-4- -(2-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 162-164 |
| 38. | 3. példa | (4-Fluor-fenil)- -guanidin-karbonái | N-(4-Fluor-fenil)-4- -(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 186-188 |
| 39. | 1. példa | (4-Bróm-fenil)-guanidin-karbonál | N-(4-Bróm-fenil)-4- -(3-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 174-175 |
| 40. | 4. példa | (4-Fluor-fenil)-guanidin- karbonát | N-(4-Fluor-fenil)-4- -(3-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 176-178 |
| 41. | 11. példa | [3-(Trifluor-tnetil)- -fenilj-guanidin- -karbonát | 4-(2-Piridinil)-N-[3- -(trifluor-metil)-fen- il]-2-pirimidin- -amin | 161-162 |
| 42. | 4. példa | Fenil-guanidin- -karbonát | N-Fenil-4-(2-lienil)- -2-pirimidin-amin | 137-139 |
| 43. | 1. példa | 3-Klór-4-metil- -fenil-guanidin- -karbonát | N-(3-Klór-4-metil-fenil)- -4-(3-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 140-145 |
| 44. | 11. példa | 3-Metil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(3-Metil-feniI)-4- (2-piridinil)-2- -pinmidin-amin | 135-137 |
| 45. | 3. példa | 3-Metil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(3-Metil-fenil)-4- -(4-piridinil-2- -pirimidin-amin | 157-159 |
| 46. | 3. példa | Fenil-guanidin- -karbonát | N-Fenil-4-(4-pirimid- inil)-2-pirimidin- -amin | 153-154 |
| 47. | 1. példa | 3-Metil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(3-Metil-fenil)-4- -(3-piridinil)-2- | 102-103 |
-pirimidin-amtn)
-191
HU 198708 Β
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Prekurzor | Termék | Op.’C |
| 48. | 3. példa | 4-Etil-fenil-guanidin-karbonát | N-(4-Etil-fenil)-4- -(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 138-140 |
| 49. | 13. példa | 4-Etil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(4-Etil-fenil)-5- -metil-4-(4-pirimid- inil)-2-pirimidin- -amin | 132-133 |
| 50. | 3. | 3,4-Diklór-fenil- 'guanidin-karbonát | N-(3,4-Diklór-fenil)- -4-(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 214-216 |
| 51. | 1. példa | 4-Etil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(4-Etil-fenil)-4- -(3-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 120-122,5 |
| 52. | 11. példa | 4-Etil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(4-Etil-fenil)-4- -(2-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 148,5-149,5 |
| 53. | 4. példa | 3-Metil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(3-Metil-fenil)-4- -(2-tienil)-2- -pirimidin-amin | 112,5 — 114,5 |
| 54. | 10. példa | Fenil-guanidin- -karbonát | 4-(2-Furanil)-N-feníl- -2-pirimidin-amin | 144-145 |
| 55. | 10. példa | 3-Metil-fenil- -guanidin-karbonát | 4-(2-Furanil)-N-(3- -metil-fenil)-2- -pirimidin-amin | 98-99,5 |
| 56. | 14. példa | 4-Etil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(4-EtiI-fenil)-4- -(5-metil-3-piridin- il)-2-pirimidin- -amin | 154-155 |
| 57. | 15. példa | 4-Etil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(4-Etil-fenil)-6- -metil-3-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 118-120 |
| 58. | 16. példa | 4-Etil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(4-Etil-fenil)-4- -(2-pirazinil)-2- -pirimidin-amin | 157,5-159 |
| 59. | 15. példa | 3-Metil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(3-Metil-fenil)-4- -(2-piranizil)-2- -pirimidin-amin | 112,5-117 |
| 60. | 3. példa | 2-Metil-fenil- -guanidín-karbonát | N-(2-Melil-fenil)-4- -(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 129-130,5 |
| 61. | 3. példa | 3-Etil-fenil- -guanidin-szulfát | N-(3-Etil-fenil)-4-(4-piridinil)-2’ -pirimidin-amin | 126-128 |
| 62. | 3. példa | 2,5-Dimetil-fenil-guanidin- karbonát | N-(2,5-Dímetil-fcnil)- -4-(4-piridinil)- | 131-134 |
-2-pirimidin-amin
-201
HU 198708 Β
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Prekurzor | Termék | Op.’C |
| 63. | 3. példa | 2,3-Dimetil-fenil -guanidin-karbonát | N-(2,3-Dimetil-fenil)- -4-(4-piridinil)- -2-pirimidin-amin | 121-123 |
| 64. | 17. példa | 3-Metil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(3-Metil-fenil)-4- -(3-tienil)-2- -pirimidin-amin | 104,5-105,5 |
| 65. | 11. példa | 2,5-Dimetil-fenil -guanidin-karbonát | N-(2,5-Dimetil-fenil)- -4-(2-piridinil)- -2-pirÍmidin-amin | 139-142 |
| 66. | 3. példa | 3,5-Dinietil-feni)- -guanidin-karbonát | N-(3,5-Dimetil-fenil)- -4-(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 183-185 |
| 67. | 3. példa | 1-Naftil-guanidin- -nitrát | N-(l-Naftil)-4-(4- -piridinil)-2- -pirimidin-amin | 174-176 |
| 68. | 11. példa | 3,5-Dimetil-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-(3,5-Dimetil-fenil)- -4-(2-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 114-119 |
| 69. | 11. példa | 1-Naftil-guanidin- -nitrát | N-(l-Naftíl)-4-(2- -piridinil)-2- -pirimidin-amin | 135-138 |
| 70. | 3. példa | 2,4-Dimetil-fenil- -guanidin-karbonál | N-(2,4-Dimetil-fenil)- -4-(4-piridinil)- -2-pirimidin-amin | 116-118 |
| 71. | 3. példa | 2,4,6-Trimetil-ícnil-guanidin-karbonát | N-(4-Piridinil)-N- -(2,4,6-trimetil- -fenil)-2-pirimidin- -amin | 142- 144 |
| 72. | 10. példa | 4-Metoxi-fenil- -guanidin-karbonát | 4-(2-Furanil)-N-(4- -metoxi-fenil)-2- -pirimidin-amin | 155-158,5 |
| 73. | 10. példa | [3-(Trifluor-metil)-fenilj-guanidin- karbonát | 4-(2-Furanil)-N-[3- -(trifluor-metil)- -fenil]-2-pirimidin- -amin | 150-154 |
| 74. | 10. példa | 4-FIuor-fenil- -guanidin-karbonát | N-(4-Fluor-fenil)-4- -(2-furanil)-2- -pirimidin-amin | 150-152 |
| 75. | 11. példa | N-Ciklopenlil- -guanidin-szulfát | N-Ciklopentil-4-(2- -piridinil)-2- -pirimidin-amin | 106-109 |
| 76. | 11. példa | 3,4-Dimetil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(3,4-Dimetil-fenil)- '-4-(2-piridinil)-2-pirimidin-amin | 130-133,5 |
| 77. | 17. példa | 4-Metoxi-fenil -guanidin-karbonát | N-(4-Metoxi-fenil)-4- -(3-tienil)-2- -pirimidin-amin | 158-160,5 |
-211
HU 198708 Β
| Példa száma | Kiindulási vegyüld | Prekurzor | Termék | Op. ’C |
| 78. | 10. példa | 3-Elil-fenil- -guanidin-szulfát | N-(3-Etil-fenil)-4- -(2-furanil)-2- -pirimidin-amin | 95-98 |
| 79. | 6. példa | Fenil-guanidin- karbonát | 4-(lH-Indol-3-il)-N- -fenil-2-pirimidin- -amin | 188-190 |
| 80. | 3. példa | 2-Metoxi-5-metil- -fenil-guanidin- -karbonát | N-(2-Metoxi-5-metil- -fenil)-4-(4-piridin- il)-2-pirimidin- -amin | 96-98,5 |
| 81. | 20. példa | 3-Metil-fenil- -guanidin-karbonál | N-(3-Metil-fenil)-4- -(1-metiMH-pirrol- -2-il)-2-pirimidin- -amin | 117-120 |
| 82. | 20. példa | 4-Elil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(4-Etil-fenil)-4- (1-metil-lH-pirrol- -2-il)-2-pirimidin- -amin | 89-91 |
| 83. | 20. példa | Fenil-guanidin- -karbonát | 4-(l-Metil-lH-pirrol- -2-il)-N-fenil-2- -pirimidin-amin | 118-120 |
| 84. | 4. példa | 3-Etil-fenil- -guanidin-szulfát | N-(3-Etil-fenil)-4- -(2-tienil)-2- -pirimidin-amin | 114-116 |
| 85. | 17. példa | 3-Etil-fenil- -guanidin-szulfát | N-(3-Etil-fenil)-4- -(3-tienil)-2- -pirimidin-amin | 86-89 |
| 86. | 6. példa | 3-Metil-fenil-guanidin-karbonát | 4-(lH-Indol-3-il)-N- -(3-metil-fenil)-2- -pirimidin-amin | 164-167 |
| 87. | 18. példa | 3-Metil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(3-Metil-fenil)-4- -(4-kinolinil)-2- -pirimidin-amin | 196-198 |
| 88. | 18. példa | Fenil-guanidin- karbonát | N-Fenil-4-(4-kinolin- il)-2-pirimidin- -amin | 182-184 |
| 89. | 18. példa | 4-Etil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(4-Etil-fcnil)-4-(4- -kinolinil)-2- -pirimidin-amin | 176-178 |
| 90. | 10. példa | 3,5-Dimetil-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-(3,5-Dimetil-fenil)- -4-(2-tienil)-2- -pirimidin-amin | 126-129 |
| 91. | 4. példa | 3,5-Dimetil-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-(3,5-Dimetil-fenil)- -4-(2-tienil)-2- -pirimidin-amin | 152-155 |
| 92. | 3. példa | N-Metil-N-fenil-guanidin-hidroklorid | N-Metil-N-fenil-4-(4- -piridinil)-2- -pirimidin-amin | 105-107 |
-221
HU 198708 Β
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Prekurzor | Termék | Op. ’C |
| 93. | 3. példa | 2,4-Difluor-fenil- -guanidin-bidroklorid | N-(2,4-Difluor-fenil)- -4-(4-piridÍnil)-2- -pirimidin-amin | 172-174 |
| 94. | 1. példa | 2,4-Difluor-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-(2,4-Difluor-fenil)- -4-(3-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 163-165 |
| 95. | 7. példa | 3-Metil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(3-Metil-fenil)-4-(5- -metil-2-tianil)-2- -pirimidin-amin | 114-116 |
| 96. | 3. példa | 2,6-Difluor-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-(2,6-Difiuor-fenil)- -4-(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 174-176 |
| 97. | 9. példa | Fenil-guanidinr -karbonát | N-Fenil-4-(lH-pirrol-2- -il)-3-pirimidin- -amin | 154-157 |
| 98. | 1. példa | 4-Terc-butil-fen- il-guanidin- -szulfát | N-[4-( 1,1-Dimetil-et- il)-fenilJ-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amin | 130-133 |
| 99. | 1. példa | 2,6-Difluor-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-(2,6-Difiuor-fenil)- -4-(3-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 163-166 |
| 100. | 7. példa | 3,5-DÍmetil-fenil-guanidin- hidroklo r id | N-(3,5-Dimetil-fenil)- -4-(5-metil-2- -tienil)-3-pirimid- in-amin | 133-135 |
| 101, | 7. példa | 4-Etil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(4-Etil-fenil)-4- -(5-metil-2-tienil)- -2-pirimidin-amin | 123-125 |
| 102. | 11. példa | 3,4-Dimetil-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-[(3,4-Dimetil-fen- il)-metil]-4-(2- -piridinil)-2- -pirimidin-amin | . 158-160 |
| 103. | 7. példa | 3,5-Dimetil-feniI- -guanidin-hidrokiorid | N-(3,5-Dimetil-fenil)- -4-(5-metil-2-ti- enil)-2-pirimid- in-amin | 151-155 |
| 104. | 9. pékia | 3-Metil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(3-Metil-fenil)-4-(lH-pirrol-2-ií)-2- pirimid in- amin | 129-130 |
| 105. | 8. példa | 3-Metil-fenil- -guanidin-karbonát | 4-(5-Metil-2-furanil)- -N-(3-metil-fenil)-2- -pirimidin-amin | 119-121 |
| 106. | 21. példa | Fenil-guanidin- -karbonát | 6-Metil-4-(5-metil-2-tieni))-N-fenil-2pirimidin-amin | 133-135 |
-231
HU 198708 Β
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Prekurzor | Termék | Op.’C |
| 107. | 3. példa | 4-(Dimetil-amino)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N-[4-(Dimetil-amino)- -fenil]-4-(4-pirid- inil)-2-pirimid- in-amin | 164-166 |
| 108. | 3. példa | 3-Metoxi-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-(3-Metoxi-fenil)-4- -(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 159-160 |
| 109. | 11. példa | 3-Metoxi-fenil-guanidin- hidroklorid | N-(3-Metoxi-fenil)-4- -(2-piridinil-2- -pirimidin-amin | 110-113 |
| 110. | 11. példa | 4-(Dimetil-amino)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N-[4-(Dimetil-amino)- -fenil]-4-(2-piri- dinil)-2-pirimid- in-amin | 171-174 |
| 111. | 1. példa | 3-Metoxi-fenil- •guanidin-hidroklorid | N-(3-Metoxi-fenil)-4- -(3-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 126-127 |
| 112. | 1. példa | 3,5-Dimetil-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-(3,5-Dimetil-fenil)- -4-(3-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 125-128 |
| 113. | 1. példa | 4-(Etoxi-karbonil)- -fenil-guanidin- -hidroklorid | 4-[/4-(3-Piridinil)- -2-pirimidinil/- -amino]-benzoesav- -etil-észter | 197 - 202 |
| 114. | 1. példa | 4-(Dimetil-amino)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N,N-Dimetil-N’-[4- (3-pirídinil)-2- -pirimidinil]-l,4- -benzol-diamin | 165-166 |
| 115. | 22. példa | Fenil-guanidin- -karbonát | 4-(2,5-Dimetil-3- -furanil)-N-fenil-2- -pirimidin-amin | 116-118 |
| 116. | 17. példa | 4-Etil-fenil-guanidin- karbonát | N-(4-Etil-fenil)-4- -(3-tienil)-2- -pirimidin-amin | 151 — 152,5 |
| 117. | 22. példa | 3-Metil-fenil- -guanidin-karbonát | 4-(2,5-Dimetil-3- -furanil)-N-(3- -metil-fenil)-2- -pirimidin-amin | 144-146 |
| 118. | 22. példa | 3,5-DimetiI-fenil- -guanidin-hidroklorid | 4-(2,5-Dimelil-3- -furanil)-N-(3,5- -dimetil-fenil)-2- -pirimidin-amin | 149-152 |
| 119. | 22. példa | 4-Etil-fenil- -guanidin-karbonál | 4-(2,5-Dimetil-3- -furanil)-N-(4-etil- | 93-96 |
-fenií)-2-pirimidin-amin
-241
HU 198708 Β
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Prekurzor | Termék | Op. ’C |
| 120. | 1. példa | 3-Dimetil-amino- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N,N-Dimetil-N’-J4- -(3-piridinil)-2- -pirimidinil]-l,3- -benzol-diamin | 123-125 |
| 121. | 11. példa | 3-(Etoxi-karbonil)- -fenil-guanidin- -hidroklorid | 3-[/4-(2-Piridinil)- -2-pirimidinil/- -aminoj-benzoesav- -etil-észter | 156-158 |
| 122. | 11. példa | 3-(Dimetil-amino)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N,N-Dimetil-N’-(4- -(2-píridiníl)-2- -pirimidinilJ-1,3- -benzol-diamin | 109-111 |
| 123. | 1. példa | 3-(Etoxi-karbonil)- -fenil-guanidin- -hidroklorid | 3-(/4-(3-Píridinil)- -2-pirimidinity- -amino]-benzoesav- -etil-észter | 95-103 |
| 124. | 10. példa | 4-(Dimeiil-amino)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N’-[4-(2-Furaníl)-2- pirimidinílJ-N.N- -dimetil-1,4- -benzol-diamin | 166-167 |
| 125. | 4. példa | 4-(Dimetil-amino)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N,N-Dimetil-N’-[4- -(2-tieniI)-2-piri- midinil)-l,4- benzol-diamin | 174-175 |
| 126. | 22. példa | 4-(Dimetil-amino)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N’-(4-(2,5-Dimetil- 3-furanil)'2-piri' midinil]-N,N-di- melil-1,4-benzol -diamin | 126-129 |
| 127. | 19. példa | 4-(Dimetil-amino) -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N,N-Dimetil-N’-[4-(3- -metil-2-tienil)-2- -pirimidinil]-í,4- -benzol-diamin | 145-148 |
| 128. | 3. példa | 3-(Dimetil-amino )-fenil-guanidin-dihidroklorid | N,N-Dimetil-N’-[4- -(4-piridini!)-2- -pirimidinilJ-1,3- -benzol-diamin | 165-168 |
| 129. | 12. példa | 3,5-Dimetil-feml- -guanidin | N-(3,5-DimetiI-fenil)- -4-(2-furanil)-5- -metil-2-pirimidin- •amin | 155-158 |
| 130. | 12. példa | 4-(Dimetil-amino)- -fenii-guanidin- -dihidroklorid | N’-(4-(2-Furanil)-5- -metil-2-pÍrimidinil]- -N,N-dimetil-l,4- -benzol-diamin | 146-148 |
| 131. | 29. példa | 4-(Dimetil-amino)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N’-(4-(2-Benzfuranif)- -2-pirimidinil]- -N,N-dimetil-l,4- | 175-178 |
-benzol-díamin
-25HU 198708 Β
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Prekurzor | Termék | Op. ’C |
| 132. | 11. példa | 2-Guanidin- -benzimidazol | N-[4-(2-Piridinil)-2- -pirimidinil]-lH- -benzimidazol-2-amin | 276-279,5 |
| 133. | 23. példa | Fenii-guanidin- -karbonát | 6-Metil-N-fenil-4-(2-piridinil)-2-pirimid inil-amin | 94-98 |
| 134. | 4. példa | 3-(Dimetil-amino)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N,N-Dimetil-N’-[4-(2- -tienil)-2-pirimid- inil]-l,3-benzol- -diamin | 118-120 |
| 135. | 8. példa | 3-(Dimetil-amino)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N,N-Dimetil-N’-[4-(5-metil-2-furanil)-2-pirimidinil]-1,3- -benzol-diamin | 126-129 |
| 136. | 22. példa | 3-(Dimelil-amino)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N’-[4-(2,5-Dimetil-3-furanil)-2-pirimidinil]-N,N-dimetil- 1,3-benzol-diamin | 153-155 |
| 137. | 3. példa | 4-Acetil-amino- -fenil-guanidin- -hidroklorid | N- [4- [/4- (4- Piridinil)-2-pirimidinil/-aminoj-fenil]- -acetamid | 294 - 296 |
| 138. | 3. példa | 4-(Dietil-amino)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N,N-Dietil-N’-[4-(4-piridinil)-2-pirimidinil]-1,4-benzol-diamin | 126-128 |
| 139. | 1. példa | 4-(Dietil-amino)- -fenil-guanidin-dihidroklorid | N,N-Dielil-N’-[4-(3- -piridinil)-2-piri- midinil]-l,4- -benzol-diamin | 100-104 |
| 140. | 17. példa | Fenil-guanidin- -karbonát | N-Fenil-4-(3-tienil)- -2-pirimidin- -amin | . 142-143 |
| 141. | 11. példa | 4-Fluor-fenil- -guanidin-karbonát | N-(4-Fluor-fenil)-4- -(2-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 207-209 |
| 142. | 11. példa | 4-Klór-fenil-guanidin-karbonát | N-(4-Klór-fenil)-4- -(2-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 220-222 |
| 143. | 3. példa | 4-Metil-fenil- -guanidin-karbonál | N-(4-Metil-fenil)-4- -(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 197,5-198,5 |
| 144. | 31. példa | N-[3-(Trifluor- -metil)-fenil]- -guanidin-karbonát | 4-(2-Fenotiazinil)-N- -(3-(trifluor-metil)- -fenil)-2-piri- midin-amin | 240 - 243 |
| 145. | 31. példa 1 | 4-Metoxi-fenil- -guanidin-karbonát | N-(4-Metoxi-fenil)-4 -(2-fenotiazinil)-2- -pirimidin-amin | 220-225 |
2b
-261
HU 198708 Β
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Prekurzor | Termék | Op. BC |
| 146. | 31. példa | 3,4-Diklór-fenil- -guanidin-karbonái | N-(3,4-Diklór-fenil)- -4-(2-fenotiazinil) -2-pirimidin-amin | 235-238 |
| 147. | 11. példa | 2,4-Dimetil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(2,4-Dimetil- -fenil)-4-(2-piri- midinil)-2-pirimid- in-amin | 111,5-113,5 |
| 148. | 3. példa | 2-Metoxi-fenil- -guanidin-karbonát | N-(2-Metoxi-fenil)- -4-(4-piridinil)- -2-pÍrimidin-amin | 112-117 |
| 149. | 3. példa | 2,5-Dimetoxi-fenil-guanidin- karbonát | N-(2,5-Dimetoxi- -fenil)-4-(4- -piridinil)-2- -pirimidin-amin | 151,5-155,0 |
| 150. | 11. példa | 2-Metoxi-5-metil -fenil-guanidin- -karbonát | N-(2-Metoxi-5-metil- -fenil)-4-(2-piri- dinil)-2-pirimid- in-amin | 117-118,5 |
| 151. | 3. példa | 3,4-Dimetil-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-(3,4-Dimetíl-fen- il)-4-(4-piridinil)- -2-pirimidin-amin | 132-136 |
| 152. | 29. példa | 3-Metil-fenil- -guanidin-karbonát | 4-(2-Benzofuranil)-N- -(3-metil-fenil)- -2-pirimidin-amin | 143-144 |
| 153. | 3. példa | 3,4-Dimetil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(3,4-Dimetil- -fenil)-4-(4-piri- dinil)-2-piri- midin-amin | 169-171,5 |
| 154. | 17. példa | 4-Fluor-fenil- -guanidin-karbonát | N-(4-Fluor-fenil)-4- -(3-tienil)-2- -pirimidin-amin | 185-187 |
| 155. | 6. példa | 4-etil-fenil-guanidin-karbonát | N-(4-Etil-fenil)-4- -(lH-indol-3-il)-2- -pirimidin-amin | 209-210 |
| 156. | 6. példa | 4-Etil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(4-Etil-feníl)-4- -(lH-indol-3-il)-2- -pirimidin-amin | 209 - 210 |
| 157. | 3. példa | l,l’-Bifenil-gua- nidin-hidroklorid | N-[l,l’-Bifenil-4-il]- -4-(4-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 203-205 |
| 158. | 3. példa | [4-(l,l-Dimetil- -etil)-fenil]- -guanidin-szulfát | N-[4-(l,l-Dimetil-etil)-fenil]-4-(4-piridinil)-2' -pirimidin-amin | 181-183 |
| 159. | 11. példa | N-Metil-N-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-Metil-N-fenil-4- -(2-piridinil)-2- -pirimidinil-amin | 88-91 |
-271
HU 198708 Β
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Prekurzor | Termék | Op.’C |
| 160. | 6. példa | 4-Etil-fenil- -guanidin-karbonát | N-(4-Etil-fenil)-4- -(lH-pirrol-2-il)- -2-ptrimidin-amin | 131-133 |
| 161. | 19. példa | Fenil-guanidin- karbonát | 4-(3-Metil-2-tienil)- -N-fenil-2-piri- midin-amin | 137-140 |
| 162. | 25. példa | 4-Dimetil-amino- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N,N-Dimetil-N’-[4- -metil-6-(4-pirid- inil)-2-pirimidin- il)-l,4-benzol- -diamin | 153-154 |
| 163. | 26. példa | 3,5-Dimetil-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-(3,5-Dimetil-fenÍl)- -4-metil-6-(3- -piridinil)-2- pirimidin-amin | 136-140 |
| 164. | 12. példa | N-[3-(Trifluor- -metil)-fenil]- -guanidin-karbonát | 4-(2-Furanil)-5-metil- -N-[3-trifluor- -metil)-fenil]-2- pirimidin-amin | 169-171 |
| 165. | 23. példa | N-(3,5-Dimetil- -fenil)-guanidin | N-(3,5-Dimetil-fenil)- -4-metil-6-(2- -piridinil)-2- -pirimidin-amin | 110-112 |
| 166. | 10. példa | 2-Guanidin- -benzimidazol | N-[4-(2-Furanil)-2- -pirimidinilJ-lH- -benzimidazol-2-amin | 306,5 - 308 |
| 167. | 23. példa | N-[4-(Dimetil-amino)-fenil]-guanidin-di- · hidroklorid | -N,N-Dimetil-N’-(4- -metil-6-(2-pirid- inil)-2-pirimid- inil]-l,4-benzol- -amin | 145-148 |
| 168. | 3. példa | 4-(l-Imidazolil)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N-[4-(lH-Imidazol-l- -il)-fenil)-4-(4- -piridinil)-2- -pirimidin-amin | 320 |
| 169. | 30. | 4-(l-Imidazolil)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N-[4-(lH-Imidazol-l- -il)-fenil]-4-(3- -piridinil)-2- -pirimidin-amin | 134-174 (bomlik) |
| 170. | 11. példa | N-|4-Dietil- -amino)-fenil|- -guanidin-di- hidroklorid | N,N-Dietil-N’-|4-(2-piridinil)-2-piri-midinil]-1,4-benzol-diamin | 138-139 |
| 171. | 11. példa | 4-(l-Imidazolil)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N-[4-(lH-Imidazol-l' -il)-fenil]-4-(2- -piridinil)-2- -pirimidin-amin | 204 - 206 |
-281
HU 198708 Β
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Prekurzor | Termék | Op. ’C |
| 172. | 10. példa | 4-(l-Imidazolil)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | 4-(2-Furanil9-N-[4- -(lH-imidazol-l-il)- -fenil]-2-plri- midin-amin | 211-212,5 |
| 173. | 12. példa | N-[3-Dimetil- -aiaino)-fenil)- -guanidin- -dihidroklorid | N,N-Dimetil-N’-[4-(2-furanil)-5-metil-2-pÍrimidi nil]-1,3-benzol-diamin | 154-156 |
| 174. | 21. példa | N-[3-Dimetil- -amino)-fenil]- -guanidin- -dihidroklorid | N,N-Dimetil-N’-[4- -(5-metil-2-piri- midinilf-1,3- -benzol-diamin | 130-133 |
| 175. | 17. példa | N-[4-(Dimetil- -amino)-fenil]- -guanidin- -dihidroklorid | N,N-Dimetil-N’-[4- -(3-tienil)-2-piri- midinil]-l,4- -benzol-diamin | 173-174 |
| 176. | 13. példa | N-[3-(Dimetil- -amino)-fenil]- -guanidin- -dihidroklorid | N,N-Dimetil-N’-[5- -metiI-4-(4-pirid- inil)-2-pirimidin- ílj-l,3-benzol- -diamin | 200 - 201 |
| 177. | 4. példa | 4-(l-Imidazolil)- -fenil-guanidin- -hidroklorid | N-[4-(lH-Imidazol-l- -il)-fenil]-4-(2- -tienil)-2-piri- midin-amin | 179-189 |
| 178. | 19. példa | N-(3-Metoxi- -fenil)-guanidin- -hidroklorid | N-(3-Metoxi- fe nil)-4-(3-metil-2-tieni!)-2-piri- midin-amin | 120- 123 |
| 179. | 30. példa | N-[4-(Acetil- -amino)-fenil]- -guanidin-hidroklorid | N-[4-[/4-(3-Piridinil)- -2-pirimidinil/- -aminof-fenil]- -acetamid | 192-195 |
| 180. | 30. példa | N-(4-Benzol- -szulfonamid)- -guanidin-hidroklorid | N-[4-[/4-(3-Piridinil)- -2-pirimidinil/- -aminoj-benzol- -szulfonamid | 224-225 |
| 181. | 3. példa | N-(3-Klór-fenil)- -guanidin-karbonát | N-(3-Klór-fenil)-4-(4- -piridinil)-2- -pirimidin-amin | 160-161 |
| 182. | 30. példa | N-(3-Klór-fenil)- -guanidin-karbonát | N-(3-Klór-fenil)-4-(3- -tienil)-2- -pirimidin-amin | 146-148 |
| 183. | 17. példa | N-(3-Metoxi-fenil)- -guanidin-hidroklorid | N-(3-Metoxi-fenil)- -4-(3-tienil)- -2-piriroidin-amin | 142-145 |
| 184. | 4. példa | N-(3-Metoxi-fenil)- -guanidin-hidroklorid | N-(3-Metoxi-fenil)- -4-(2-tienil)-2- -pirimidin-amtn | 151 -153 |
-291
HU 198708 Β
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Prekurzor | Termék | Op. ’C |
| 185. | 30. példa | (4-(N-acetil-/metil-amino/)-fenill-guanidin-hidroklorid | N-Metil-N-[4-[/4- -(3-piridinil)-2- -pirimidiniV-ami- noj-fenil]- acetamid | 194-197 |
| 186. | 3. példa | [4-(N-acetil- -/metil-amino/)- -fenil]-guanidin- -hidroklorid | N-Metil-N-[4-[/4-(4- -piridinil)-2-pi- rimidiniV-amino]- -fenil]-acetamid | 233-234 |
| 187. | 11. példa | [4-(N-acetil- -/metil-amÍno/)- -fenil|-guanidin- -hidroklorid | N-Metil-N-[4-[/4-(2- -piridinil)-2-pi- rimidiniV-amino]- -fenilj-acetamid | 179-181 |
| 188. | 10. példa | N-(3-Metoxi- -fenil)-guanidin- -hidroklorid | 4-(2-Furanil)-N-(3- -metoxi-fenil)-2- -pirimidin-amin | 114-116 |
| 189. | 29. példa | N-(3-Metoxi- -fenil)-guanidin- -hidroklorid | 4-(2-Benzofuranil)-N- -(3-metoxi-fenil)-2- -pirimidin-amin | 137 |
| 190. | 20. példa | N-(4-Etil-fenil)- -guanidin- -karbonát | N-(4-Etil-fenil)-4- -(l-metil-lH-pirrol- -2-il)-2- -pirimidin-amin | 89-91 |
| 191. | 3. példa | N-[4-Acetil- -amino-fenil]- -guanidin- -dihidroklorid | N-[4-[/4-(4-Pirid- inil)-2-pirimid- inil/-amino]-fenil]- -acetamid | 294-296 |
| 192. | 10. példa | 3-(N,N-Dimetil-amino)-fenil-guanidin-dihidroklorid | N,N-Dimetil-N’-[4-(2- -furanil-2-pirimid- inilJ-1,3- -benzol-diamin | 154-156 |
| 193. | 30. példa | N-(4-Acetil- -amino-fenil)- guanidin-hidroklorid | N-[4-[/4-(3-Piridin- il)-2-pirimidiniV- -amino]-fenil]- -acetamid | 192—195 |
| 194. | 11. példa | 4-Amino-szulfonil- -fenil-guanidin- -hidroklorid | 4-[/4-(2-Piridinil)- -2-pirimidinil/- aminoj-benzol- -szulfonamid | 274 - 277 |
| 195. | 11. példa | N-Acetil-amino- -guanidin-hidrokloríd | N-[4-[/4-(2-Piridinil)- -2-pirimidinil/- -amino]-fenil]- -acetamid | 254-255 |
| 196. | 4. példa | 3-Metoxi-fenil- guanidin-hidroklorid | N-(3-Metoxi-fenil)-4- -(2-tienil)-2- -pirimidin-amin | 151 -153 |
| 197. | 30. példa | 4-(4-Metil-piper- azin-l-il)-fenil- -guanidin- -dihidroklorid | N-[4-(4-Metil-l-pi- perazinil)-fenilj- -4-(3-pindinil)- -2-pirimidin-amin | 174-175 |
-301
HU 198708 Β
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Prekurzor | Termék | Op.’C |
| 198. | 7. példa | 3-Metoxi-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-(3-Metoxi-fenil)-4- -(5-metil-2- -lienil)-2- -pirimidin-amin | 194-151 |
| 199. | 11. példa | 3-Klór-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-(3-Kl6r-fenil)-4- -(2-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 164-165 |
| 200. | 10. példa | 4-(4-Metil-piper- azin-l-il)-fenil- -guanidin- -dihidroklorid | 4-(2-Furanil)-N-(4- ι -(4-metil-l-piper- azinil)-fenil|-2- -pirimidin-amin | 193-195 |
| 201. | 4. példa | 4-(4-Metil-piper- -azin-l-il)-fenil- -guanidin- -dihidroklorid | N-(4-(4-Metil-l-pi- perazinil)-fenilj- -4-(2-tienil)-2- -pirimidin-amin | 215,5-216,5 |
| 202. | 11. példa | 4-(4-Metil-piper- azin-l-il)-fenil- -guanidin- -dihidroklorid | N-[4-(4-Metil-l-pi- perazinil)-fenil]- -4-(2-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 192-193 |
| 203. | 13. példa | 4-(4-Metil-piper- azin-l-il)-fenil- -guanidin- -dihidroklorid | N-[4-(4-Metil-l-pi- perazinil)-fenilj- -4-(4-piridinil)-5- -metil-2-pirimidin- -amin | 207-209 |
| 204. | 22. példa | 3-Metoxi-fenil- -guanidio-hidroklorid | N-(3-Metoxi-fenil)-4- -(2,5-dimetil-3- -furanil)-2- -pirimidin-amin | 124-125 |
| 205. | 13. példa | 3-Fluor-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-(3-Fluor-fenil)-4- -(4-piridinil)-5- -metíl-2- -pirimidín-amin | 162 |
| 206. | 30. példa | 3-Fluor-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-(3-Fluor-fenil)-4- -(3-piridinil)-2- -pirimidin-amiu | 147-150 |
| 207. | 11. példa | 3-Fluor-fenil-guanidin- hidroklorid | N-(3-Fluor-fenil)-4- -(2-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 162-164 |
| 208. | 30. példa | 4-Acetil-fenil- -guanidin | 1-(3-(/4-(3- pír id inil) -2-pirimidinil/-aminoj-fenil]- -aceton | 166-168 |
| 209. | 30. példa | l-(Metil-etil)- -fenil-guanidin- -hidroklorid | N-[4-(l-Metil-etil)- -fenil]-4-(3-pi- ridinil)-2- -pirimidin-amin | 124-125 |
| 210. | 30. példa | 3-Etil-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-(3-Etil-fenil)-4-(3- -piridinil)-2- -pirimidin-amin | 80-88 |
-311
HU 198708 Β
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Prekurzor | Termék | Op. ’C |
| 211. | 11. példa | 3-Etil-t‘enil-guanidin-hidroklorid | N-(3-Etil-fenil)-4-(2- -piridinil)-2- -pirimidin-amin | 101-104 |
| 212. | 11. példa | 3-Benzol-szulfon- amid-guanidin- -hidroklorid | 3-{/4-(2-Piridinil)- -2-pirimidiniV- -aminoj-benzol- -szulfonamid | 223-225 |
| 213. | 3O.példa | 3-Benzol-szulfon- amid-guanidin- -hidroklorid | 3-|/4-(3-Piridinil)- -2-pirÍmidinil/- -aminoj-benzol- -szulfonamid | 278-280 |
| 214. | 24. példa | 4-(l,l-Dimetil- -etil)-fenil-gua- nidin-hidroklorid | N-|4-(1,1-Dimetil- -etil)-fenil)-6- -4-(2-tienil)-2- -pirimidín-amin | 150-154 |
| 215. | 10. példa | 4-(Dietil-amino)- -fenil-guanidin- -hidroklorid | N,N-Dietil-N’-[4-(2- -furanil)-2-piri- midinil]-l,4- -benzol-amin | 132-133 |
| 216. | 13. példa | 4-Benzol-szulfon- amid-guanidin- -hidroklorid | 4-[/4-(4-Piridinil)- -5-metil-2-pirimid- ÍniV-aminoj-benzol- -szulfonamid | 262 - 264 |
| 217. | 13. példa | 4-Acetil-amino- -fenil-guanidin- -hidroklorid | N-[4-[/4-(4-Piridin- il)-5-metil-2-pi- rimidiníl/-amino]- -fenilj-acetamid | 267-270 |
| 218. | 30. példa | 4-Acetil-amino-fenil-guanidin- -hidroklorid | N-[4-[/4-(3-Piridin- il)-2-pirimidiniV- aminoj-fenil]- -acetamid | 239 - 241 |
| 219. | 11. példa | 3-Acetil-amino- -feníl-guanidin- ' -hidroklorid | N-(3-[/4-(2-Piridin- il)-2-pirimidinil/- -aminoj-fenilj- -acetamid | 190-192 |
| 220. | 13. példa | 3-(lH-lmidazol- -l-il)-fenil- -guanidin-di- hidroklorid | N-[3-(lH-Imidazol-l-il)- -fenilJ-4-(4-piri- ridinil)-5-metil-2- -pirimidin-amin | 232-234 |
| 221. | 13. példa | 4-Acetil-amino- -3-metil-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-{2-Metil-4-(/4-(4- -piridinil)-5-metil- -2-pirimidinil/- -aminoj-fenilj- -acetamid | 230-235 |
| 222. | 21. példa | 4-Acetil-amino- -fenil-guanidin- -hidroklorid | N-[4-[/4-(5-Metil-2- -tienil)-6-metil-2- -pirimidiniV-amino]- | 227 - 230 |
-fenilj-acetamid
-321
HU 198708 Β
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Prekurzor | Termék | Op.’C |
| 223. | 30. példa | 3-[2-(Dietil-amino)- -etil-oxi]-fenil- -guanidin- -dihidroklorid | N-[3-/2-(Dietil- -amino)-etoxi/- -fenil]-4-(3-pirid- inil)-2-piri- midin-amin | 79-82 |
| 224. | 30. példa | 2-Metoxi-fenil- -guanidin-karbonát | N-(2-Metoxi-fenil)-4- -(3-piridinil)-2- -pirimidin-amin | 99-101 |
| 225. | 24. példa | 4-Acetil-amino- -fenil-guanidin- -hidroklorid | N-[4-[/4-(2-Tienil)- -6-metil-2-pinmid- inil/-amino]-fenil]- -acetamid | 201-203 |
| 226. | 30. példa | 4-Acetil-amino- -3-metil-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-[2-Metil-4-/4-(3- -piridinil)-2-piri- midiniV-fenilJ- acetamid | 233-235 |
| 227. | 29. példa | 4-Dietil-amino- -fenil-guanidin- -hidroklorid | N’-[4-(2-Benzfuranil)- -2-pirimidinil]- -N,N-dietil-l,4- -benzol-diamin | 134-136 |
| 228. | 12. példa | 4-Acetil-amino- -fenil-guanidin- -hidroklorid | N-[4-[/4-(2-Furanil)- -5-metil-2-pirimid- tnil/-amino]-fenilj- -acetamid | 230 - 232 |
| 229. | 13. példa | 4-(lmidazol-l-il)- -3-(trifluor- -metil)-fenil- -guanidin- -dihidroklorid | N-J4-(lH-lmidazol- -l-jl)-3-(trifluor- -metil)-fenílJ-4-(4- -piridinil)-5-metil- -2-pirimidin-amin | 238-239 |
| 230. | 11. példa | 4-Acetil-amino- -3-metil-fenil- -guanidin- -hidroklorid | N-[2-Metil-4-l/4-(2- -piridinil)-2-piri- midiniV-amino]- -fenil]-acetamid | 232-234 |
| 231. | 30. példa | 3-(l-Imidazolil)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N-[3-(lH-Imidazol- -l-il)-fenil]-4-(3- -pi«dinií)-2- pirimidin-amin | 137 — 144 |
| 232. | 24. példa | 3-(l-Imidazolil)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N-[3-(lH-Imiazolil)- -fenil]-4-metil- -6-(2-tienil)-2- -pirimidin-amin | 183-184,5 |
| 233. | 10. példa | 3-(l-Imidazolil)- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | 4-(2-Furanil)-N-[3- -(lH-imidazol-l-il)- -fenilJ-2-piri- midin-amin | 160-168 |
| 234. | 10. példa | 3-(Dietil-amino)- -etoxi-fenil- -guanidin- -dihidroklorid | N-[3-/2-(Dietil-ami- no)-etoxi]-fenil]- -4-(2-furanil)-2- -pirimidin-amin | MT: szám(tott:352 mért :352 |
-331
HU 198708 Β
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Prekurzor | Termék | Op.‘C |
| 235. | 10. példa | 3-Metil-fenil-guanidin- hidroklorid | 4-(2-Furanil)-N-(3- -metil-fenil)-2- -pirimidin-amin- -hidroklorid | 195-199 |
| 236. | 11. példa | 4-(l-lmidazolil)- -3-(trifluor- -metil)-fenil- -guanidin- -dihidroklorid | N-[4-(lH-Imidazol-l- il)-3-(trifluor- -metil)-fenil]-4- -(2-piridinil)-2- -pirímidin-amín | 216-218 |
| 237. | 24. példa | 3-(Dietil-amino)- -etoxi-fenil- -guanidin- -dihidroklorid | N-[3-/2-(Dietil- -amino)-etoxi/- -fenilj-4-(2- -tienil)-6-metil- -2-pirimidin-amin | MT:számított:368 mért: 368 |
| 238. | 10. példa | 4-Benzol-szulfon- amid-guanidín- -hidroklorid | 4-[/4-(2-Furanil)- -2-pirimidiniV- -amino]-benzol- -szulfonamid | 255-257 |
| 239. | 21. példa | 4-Benzol-szulfon- amid-guanidin- -hidroklorid | 4-(/4-(5-Metil-2-ti- enil)-6-metil)-2- -pirimidiniV-amino]- -benzol-szulfonamid | 241-245 |
| 240. | 17. példa | [4-(N-acetil- -/metil-amíno/)- -fenilj-guanidin- -hidroklorid | N-Metil-N-(4-[/4- -(3-tienil)-2-pi- rimidiníV-amino]- -fenilj-acetamid | 150-153 |
| 241. | 13. példa | 3-[4- Metil- 1-piperazinil]-fenil-guanidin-hidroklorid | N-[3-(4-Metil-l- -piperazinil)-fenil]- -4-(4-piridinil)- -5-metil-2-piri- midin-amin | 150-151,5 |
| 242. | 10. példa | 3-[4-Metil-l-pi- perazinil]-fenil- -guanidin-hidroklorid | 4-(2-Furanil)-N- -(3-(4-metil-l-pi- perazinil)-fenilj-2- -pirimidin-amin | 134,5-136 |
| 243. | 24. példa | 3-[4-Metil-l-pi- perazinilj-fenil- -guanidin-hidroklorid | N-(3- (4-Metil- 1-piperazinil)-fenilj-4-(2-tienil)-6-metil-2-pirimidin-amin | 125-126,5 |
| 244. | 13. példa | 2-Dimetil-amino- -fenil-guanidin- -dihidroklorid | N,N-Dimetil-N’-[4- -(4-piridinil)-5- -metil-2-pirimidin- il]-l,2-benzol- -diamin | 114-119 |
| 245. | 13. példa | 3-[2-(Dietil-amino)- -etoxij-fenil- -guanidin- -dihidroklorid | ' N-[3-/2-(Dietil-amino)-etoxi]-fen- ill-4-(4-piridin- tl)-5-mctil-2- -pirimidin-amin | 100-103 |
-341
HU 198708 Β
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Prekurzor | Termék | Op.’C |
| 246. | 24. példa | 3-[2-(Dietil-amino)- -etoxij-fenil- -guanidin- -dihidroklorid | N-[3-/2-(Dietil- -amino)-etoxij-fen- il]-4-(4-piridin- il)-6-metil-2- -pirimidin-amin | |
| 247. | 24. példa | 3-[2-(Dietil-amino)- -etoxij-fenil- -guanidin- -dihidroklorid | N-|3-/2-(Dietil- -amino)-etoxi]-fen- il]-4-(4-piridin- il)-6-metil-2- -pirimidin-amin | 96-98 |
| 248. | 17. példa | 3-[2-(Dietil-amino)- -etoxij-fenil- -guanidin- -dihidroklorid | N-[3-/2-(Dietil- -amino)-etoxi]-fen- ilJ-4-(3-tienÍl-2- -pirimidin-amin | 83-85 |
| 249. | 21. példa | 4-Dielil-amino- -fenil-guanidin- -hidroklorid | N,N-Dietil-N’-[5- -metil-4-(5-metil- -2-pirimidinilj- -1,4-benzol-diamin | 118-119 |
| 250. | 21. példa | 3-Meloxi- -fenil-guanidin- -hidroklorid | N-(3-Meloxi-fenil)-4- -(5-metil-3-furanil)- -6-metil-2-pirimid- in-amin | |
| 251. | 13. példa | 3-(lH-Imidazol- -l-il)-fenil- -guanidin- -dihidroklorid | N-[3-(lH-Imidazol-l- -il)-fenil]-4-(4- -piridinil)-5-metil- -2-pirimidin-amin | 232-239 |
252, Példa l-f4-[/4-(3-Piridinil)-2-pirimidinil/-aminolfenill-etanon-oxim
2,03 mg N-(4-acetil-fenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amint elkeverünk 210 ml abszolút etanollal és 1,26 g hidroxi-amin-hidrokloriddal, majd 18,2 ml 1 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá, a kapott keveréket visszafolyatás mellett 2 50 órán át keverjük, majd 1/4 térfogatára betöményítjük. A visszamaradó anyagot lehűtjük, a kiváló szilárd anyagot elválasztjuk, etanollal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 1,9 g cím szerinti terméket nyerünk, krémszínű kristályos 55 anyag formájában, op.: 239 — 241 °C.
253, Példa l-[44/4-(3-Piridinil)-2-pirimidinil/-aminol-fenill-etanon-O-metil-oxim 60
A 252. példában leírtak szerint járunk el, de metoxi-amin-hidrokloridot alkalmazunk, amikoris 1,78 g cím szerinti terméket nyerünk sárga kristályos anyag formájában, op.: 163 -167 ’C. 65
254. Példa
N-|l-|4-[/4-(3-Piridinil)-2-pirimidinil/-aminoj-fenill-etiU-formamid
7,25 g N-(4-acetil-fenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amint elkeverünk 100,0 ml formamiddal és 31,0 ml 98%-os hangyasawal, majd a kapott keveréket 1 éjszakán át visszafolyatás mellett keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó reakciókeveréket lehűtjük és liter vízbe öntjük. Az így kapott keveréket 725 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumot 150 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó habszerű anyagot kloroform és víz között megosztjuk, hozzáadunk azonos térfogatú telített kálium-hidrogén-karbonát oldatot, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó habszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk, amely szilikagél a felső rétegében magnézium-szilikátot tartalmaz, eluálószerként kloroformot alkalmazunk (első négy frakcióhoz), majd 2%-os metanolos-kloroformot (utolsó két frakcióhoz). A hatodik, végső frakciót bepároljuk és kloro35
-351
HU 198708 Β form-hexán elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 1,05 g kívánt terméket nyerünk, krémszínű kristályos anyag formájában, op.: 118-121 °C.
255. Példa
N-í 4-/2- (Dimetil-amino)-etoxi/-fenill-4-(3-piridinilj-2-pirimidin-amin
1,1 g vízmentes 4-[/4-(3-piridinil)-2-pirimidinil/-amino|-fenolt 25,0 ml dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 213 g nátrium-hidridet 50%-os olajos szuszpenzió formájában, majd a kapott reakciókeveréket 45 percig keverjük, ezután hozzáadunk 480 mg 2-dimetil-amino-etiIkloridot 2 ml dimetil-formamidban oldva, majd zárt rendszerben a keveréket 1 éjszakán át keverjük. Ezután az oldószert 60 °C hőmérsékleten eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 25 ml víz és 50 ml etil-acetát között megosztjuk, a vizes fázist kétszer etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 1 N nátrium-hidroxiddal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A viszszamaradó anyagot 20 ml kloroformban felveszszük, 1/3 térfogatra betöményítjük és hexánt adunk hozzá, amíg megzavarosodik. Ezt a keveréket 1 éjszakán át állni hagyjuk, amikoris 400 mg kívánt terméket nyerünk beige színű kristályos anyag formájában, op.: 108 —110 °C.
256. Példa
N-[4-/3-(Dimetil-amino)-propoxi/-fenil]-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amin
5,46 g 4-(/4-(3-piridinil)-2-pirimidinil/-amino]-fenolt reagáltatunk 3-dimetil-amino-propil-kloriddal a 255. példában leírtak szerint, amikoris 2,9 g kívánt terméket nyerünk, op.: 85 — 87 °C..
257. Példa
N-f4-/2-(Dietil-amino)-etoxi/-fenill-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amin
A 256. példában leírtak szerint eljárva, kiindulási anyagként 4-(/4-(4-piridinil)-2-pirimidinil/-amino]-fenolt alkalmazva, 300 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga kristályos anyag formájában, op.: 85 - 87 °C.
258. Példa
N-[4-/2-(Pietil-amino)-etoxi/-fenill-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amtn
A 255. példában leírtak szerint eljárva, kiindulási anyagként 2-dietil-amino-etil-kloridot alkalmazva, 3,45 g cím szerinti terméket nyerünk, sárga kristályos anyag formájában, op.: 87-89 °C.
259. Példa ~ N-|4-/2-(Dimetil-amino)-etoxi/-fenill-4-(4-pindínil)-2-pirimidin-amin
A 255. példában leírtak szerint eljárva, kiindulási anyagként 4-j/4-(4-piridinil)-2-pirimidiniV-amino]-fenolt alkalmazva 1,6 g cím szerinti terméket nyerünk sárga kristályos anyag formájában, op.: 120-122’C.
260. Példa
N-[4-/2-(Dimetil-amino)-etoxV-fenill-N’,N’-dimetil-N- [ 4- ( 4-piridinil)-2-pirimidinill-1,2-etán-diamin
A 259, példában leírtak szerint járunk él, amikoris 0,4 g kristályos anyagot nyerünk, op.: 87-91 °C.
261, Példa
N-í4-/3-(Dimetil-amino)-propoxi/-fenill-4-(4- pirid inil)-2-pirimidin-amin
2,78 g 4-[/4-(4-piridinil)-2-pirimidÍnil/-amino]-fenolt és 2,35 g 3-dimetil-amino-propil-kloridot a 255. példában leírtak szerint reagáltatunk, amikoris 850 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 123 -124,5 °C.
262. Példa (4-[/4-(4-Piridinil)-2-piritnidinil/-aminol-fenoxil-ecetsav-etilészter
5,58 g 4-[/4-(4-piridinil)-2-pirÍmidtnil/-amino]-fenolt etil-bróm-acetáttal reagáltatunk a 255. példában leírtak szerint eljárva, amikoris
1,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk, sárga kristályos anyag formájában, op.: 109-111 ’C.
263. Példa
N-(4-Metoxi-fenil)-N-metil-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amin
2,78 g N-(4-metoxi-fenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amint 30,0 ml dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 528 mg nátrium-hidridet 50%-os olaj szuszpenziója formájában, majd a reakcióelegyet zárt rendszerben 45 percig keverjük, végül hozzáadunk 1,7 g metil-jodidot 2,0 ml dimetil-formamidban oldva. A kapott reakciókeveréket zártan, 1 éjszakán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot víz és kloroform között megosztjuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot éter-hexán elegyből átkristályosítva 1,4 g cím szerinti terméket nyerünk sárga kristályos anyag formájában, op.: 88—90 °C,
264. Példa
N-(4-Metoxi-fenil)-N-metil-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amin
A 263. példában leírtak szerint eljárva, kiindulási anyagként N-(4-metoxi-fenil)-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amint alkalmazva 510 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga kristályos anyag formájában, op.: 124-126 ’C.
-361
HU 198708 Β
265. Példa
N-f2-(Dietil-amino)-ctiH-4-f/4-f3-pirÍdinil)-2-pinmidinil/-aminol-benzamid
1,55 ml N,N-(dietil)-etilén-diamint 50 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldott 0,01 mól 4-(/4-(3-piridinil)-2-pirimidinÍI/-amino]-benzoesavkloridhoz adagolunk, majd hozzáadunk még 10,0 ml trietilamint és a kapott reakciókeveréket 2 órán át keverjük. A szilárd anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk és abszolút etanolból átkristályositjuk, amikoris 1,27 g cím szerinti terméket nyerünk, op.: 148-150 °C.
266. Példa
N-Metil-4-[/4-(3-piridiniU-2-pirimidiniV-aminol-benzamid
5,85 g 4-(/4-(3-pirid!nil)-2-pirimidinil/-aminoj-benzoesavat 30,0 ml tionil-kloridban gőzfürdőn visszafolyatás mellett melegítjük, majd szárazra pároljuk, a visszamaradó szilárd anyagot dimetoxi-etánban forrón oldjuk, majd lehűtjük és a szilárd anyagot éterrel mossuk. Ily módon
6,9 g 4-[/4-(3-piridinil)-2-pirimidinil/-aminoj-benzoesav-kloridot nyerünk.
A fenti termék 6,03 g-ját 25,0 ml etanolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 10,0 ml 25%-os vizes metil-amint, a kiváló szilárd anyagot elválasztjuk, melegen 2-metoxi-etanolban felvesszük, lehűtjük és a kiváló szilárd anyagot elválasztjuk. Ily módon 3,35 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 254-257 ’C.
267. Példa
4-(/4-(3-Piridinil)-2-pirimidinil/-aminol-benzoesav
19,89 g 4-[/4-(3-piridmil)-2-pÍnmidinity-amino]-benzoesav-etil-észtert 200 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 12,5 ml 10 normál nátrium-hidroxidot, a kapott keveréket gőzfürdőn 3 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradt anyagot vízben felvesszük, hozzáadunk 10,4 ml koncentrált sósavat, a kiváló szilárd anyagot elválasztjuk és szárítjuk. Ily módon 18,11 g kívánt terméket nyerünk, op.: 311 - 317 ’C.
268. Példa f4-[/4-(4-Piridinil)-2-pirimidinil/-aminol-fenoxil-ecetsav
800 mg [4-(/4-(4-piridinÍl)-2-pirimidinil/-aminol-fcnoxi]-ecetsav-etil-észtert 100 ml etanolban oldunk és 10,7 ml 1 normál nátrium-hidroxidot adagolunk hozzá. A kapott keveréket 2 órán ál keverjük, a visszamaradó anyagot 5,0 ml vízben oldjuk, a pH-értékét 1 normál sósavval 7,0 értékre beállítjuk, a kiváló szilárd anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott anyagot dimetil-formamid-etanol elegyből átkristályosítva 600 mg cím szerinti terméket nyerünk, sárga kristályos anyag formájában, op.: 308 - 310 ’C.
269, Példa
4-{2-/(4-Metoxi-fenil)-amino/-4-pirimidinill-metil-piridinium-jodid
2,0 g N-(4-metoxi-fenÍl)-4-(4-piridÍnil)-2-pÍrimidin-amint 550 ml abszolút etanolban oldunk, szűrünk, majd hozzáadunk 10,0 ml jód-metánt. A kapott reakciókeveréket gőzfürdőn 4 órán át melegítjük, ekkor további 10 ml jód-metánt adagolunk és a visszafolyatást még 1 éjszakán át folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, a szilárd anyagot elválasztjuk, etanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 2,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk, bordó kristályos anyag formájában, op.: 282-284 ’C.
270, Példa
4-f/4-(3-Piridinil)-2-pirimidinil/-aminol-fenol
25,0 g N-(4-metoxi-fenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amint 200 ml 48%-os hidrogén-bromidban oldunk és 1 éjszakán ál argon-atmoszférában keverjük. A keveréket ezután gőzfürdőn 7 órán át melegítjük, 1 éjszakán át hűtjük, majd 60 ’C hőmérsékleten bepároljuk. A visszamaradó anyagot telített kálium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk és 1,5 órán át keverjük. A kapott szilárd anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és melegen abszolút etánból átkristályosítjuk. Ily módon 19,1 g cím szerinti terméket nyerünk, op.: 223-225 ’C.
271, Példa
4-[/4-(4-Piridinil)-2-pirimidinil/-aminol-fenol
A 270. példában leírtak szerint eljárva, de kiindulási anyagként N-(4-metoxi-fenil)-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amint alkalmazva, 3,0 g cím szerinti terméket nyerünk sárga kristályos anyag formájában, op.: 268 - 270 ’C.
272, Példa
N-[4-(2-Propeniloxi)-fenill-4-(3-piridinil')-2-pirimidin-amin
2,73 g vízmentes 4-[/4-(3-piridinil)-2-pirimidinity-aminoj-fenolt 50,0 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk, hozzáadunk 528 mg nátrium-hidridet 50%-os olajos szuszpenzió formájában, majd a reakciókeveréket zártan 45 percen át keverjük. Ekkor 1,33 g allil-bromidot adagolunk hozzá 10,0 ml dimetil-formamidban oldva, majd a keveréket szintén zártan 1 éjszakán át keverjük, végül 80 ’C-on bepároljuk. A visszamaradó anyagot víz és kloroform között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szűrjük, a szürletet bepároljuk és a visszamaradó anyagot kloroform - hexán elegyből átkristályositjuk. Ily módon 1,7 g cím szerinti terméket nyerünk, sárga kristályos anyag formájában. Op.: 105 -108 ’C.
-371
HU 198708 Β
273. Példa
N-(4-Etil-feiHl)-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amin, piridin-1-oxid
2,76 g N-(4-etil-fenil)-4-(4-piridinil)-2-pÍnmidin-amint és 3,45 g m-klór-perbenzoesavat 100,0 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 20 órán ál keverjük, majd a keveréket háromszor, vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és kismennyiségű telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, diatómaföldön szűrjük, vákuumban bepároljuk. A visszamaradó gélszerű szilárd anyagot 50,0 ml diklór-metánnal elkeverjük és szűrjük. A szilárd anyagot kismennyiségű diklór-metánnal mossuk, levegőn szárítjuk és a kapott 500 mg anyagot abszolút etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 460 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 223-225 °C.
274. Példa
N-Fenil-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amin-dihidroklorid
2,0 g N-fenil-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amint 70,0 ml diklór-metánban melegítve oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, sósavgázt buborékoltatunk keresztül rajta, amikoris téglavörös színű csapadékot nyerünk. A keverék sűrűsödni kezd, és ekkor még diklór-metánt adagolunk hozzá, majd a csapadékot elválasztjuk, levegőn szárítjuk, vákuumban betöményítjük, amikoris 2,63 g cím szerinti vegyületet nyerünk vöröses-narancsszínű kristályos anyag formájában, op.: 259 —262 °C.
275. Példa
N-|4-(4-Piridinil)-2-pirimidÍPÍl]-l,4-benzoldiamin-hidroklorid
2,85 g N-(4-(/4-(4-píridinil)-2-pirimidÍnil/-aminoj-fenilj-acetamidot 10 ml koncentrált sósav és 10 ml víz keverékéhez adagoljuk, majd a reakcióelegyet visszafolyatás mellett melegítjük, végül vákuumban betöményítjük. A visszamaradó szilárd anyagot etanol/víz elegybői átkristályosítjuk, amikoris 2,31 g cím szerinti terméket nyerünk, sárga kristályos anyag formájában, op.: 292-295’C.
A következő 5. Táblázat összefoglalt 276- 287. példa szerinti hidrokloridsókat az előző, 274 — 275. példákban leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy más oldószert, így például izopropil-alkoholt, etanolt vagy étert alkalmaztunk.
5. Táblázat
Példa Vegyület Op.’C száma
Példa Vegyület Op.’C száma
277. N,N-Dimetil-N’-(4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]- 1,4-benzol-diamin-trihidroklorid 239—245
278. N-[4-/2-(Dietil-amino)-eloxi/-fenil]-4-(3-pi-ridinil)-2-pirimidin-amin-hidroklorid 115 — 150 (bomlik)
279. N.N-Dimetil-N’-[4-(2-piridinil)-2-(pirimidinil)]-1,3-benzol-diamin-dihidroklorid 204 - 213
280. N,N-Dimetil-N’-[4-(2-piridinil)-2-pirimidinil]-l,3-benzol-diamin-trihidroklorid 202 - 205
281. N,N-Dimetil-N*-(4-(4-piridinil)-2-pirimidinilj-1,3-benzol-diamin-dihidroklorid 178 —184
282. N,N-Dimetil-N’-[4-(2-pirídiníl)-2-pirimidinilJ-1,4-benzol-diamin-dihidroklorid 229-234
283. N,N-Dimetil-N’-[4-(4-piridinil)-2-pinmidinÍl]-l,4-benzol-diamin-trihidroklorid 232-235
285. N-[3-(lH-lmidazol-l-il)-fenilJ-4-(2-piridinil)-2-pirimidin-amin-hidroklorid 232,5 - 234
286. N-(3-(lH-Imidazol-l-il)-fenil]-4-(4-piridinil)-2-pi' rimidin-amin-hidroklorid 259 - 266
276. 4-(3-Piridinii)-N-|trifluor-metiI)-fenilj-pirimidin-amin-hidroklorid 220-223
-381
HU 198708 Β
Példa Vegyület Op.’C száma
Példa Vegyület Op.’C száma
287. 4-(2-Furanil)-N-[3-(4-metil-l-piperazinil-fenil]-2-pirimidin-amin-bidroklorid 259-263
288. Példa
N-Fenil-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-aminszulfát
2,48 g N-fenil-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amint 120 ml abszolút etanolban oldunk melegítés közben, majd a kapott oldathoz 1,02 g koncentrált kénsavat és 25 ml etanolt csepegtetünk keverés közben. A keverék narancsszínűre változik és sárgaszínű kristályos anyag képződik. A keveréket lehűtjük, a csapadékot elválasztjuk, hideg etanollal, majd éterrel mossuk, levegőn szárítjuk, amikoris 2,73 g sárgás-narancsszínű kristályos anyagot nyerünk.
Az előzőek szerint nyert terméket kevés vízben feloldjuk, hozzáadunk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot, amíg a pH-értéke 8,0 lesz és sárgás színű kristályos anyag válik ki. A csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk. A visszamaradó anyag 2,25 g-ját 200 ml abszolút metanolból hidegen átkristályosítjuk, a terméket szűrjük, abszolút etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 1,75 g kívánt terméket nyerünk, narancssárga színű, kristályos anyag formájában, op.: 233-235 ’C.
A fentiek szerint eljárva a következő 6. Táblázatban összefoglalt 289 — 300. példák szerinti szulfátsókat állítottuk még elő.
. 6. Táblázat
Példa Vegyület Op.’C száma
289. 4-(2-Piridinil)N-J3-trifluor-metil-fenil]-2-pirimidin-amin-szulfát 208 - 211
290. N-(3-MeJ-fenil)-4-(2-tienil)-2-pirimidin-amin-szulfát 207,5-210
291. 4-(2-Furanil)-N-(3-metíl-fenil)-2-pirimidin-amin-szulfát 187-193
292. 4-(4-Piridinil)-N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2-pirimidin-amin-szulfát 250 — 253
293. N-(4-Metoxi- fenil )-4-( 3-piridinil)-2-pirimidin-amin-szulfát 103-123
294. N-Fenil-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amin-szulfát 167-187
295. 4-(3-Piridinil)-N-[(trifluor-melil)-fenil]-2-pirimidin-amin-szulfát 196 — 199
296. N-(3,5-Dimetil-fenil)-[4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amin-szulfát 209 - 214
297. N-(3,5-Dimetil-fenil)-4-(2-piridinil)-2-pirimidin-amin-szulfát 126-218
298. N-(3,5-Dimetil-fenil)-4-metil-6-(5-metil-2-tieniÍ)-2-pirimidin-amin-szulfát 232 — 234
299. 4-(2-Furanil)-5-metil-N-fenil-2-pirimidin-amin-szulfát 140—144
300. N,N-Dimetil-N’-[4-(4-piridinil)-2-pirimidinilj-l,3-benzol-diamin-szulfát 204 — 211
301. Példa
N-Fenil-r-(4-piridinil)-2-pirimidin-amin-foszfát
2,0 g N-fenil-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amint
100 ml etanolban oldunk melegítés közben, majd az oldatot szobahőmérsékleten lehűtjük és hozzáadunk 25,0 ml etanolban oldott 2,07 g foszforsavat keverés közben. A keveréket ezután több órán át hűtjük, a kiváló csapadékot szűréssel el39
-391
HU 198708 Β választjuk, kétszer hideg etanollal mossuk és vákuumban 16 órán át szárítjuk. Ily módon 3,43 g kívánt terméket nyerünk, narancsszínű kristályos anyag formájában, op.: 210,5 — 212,5 °C.
A fentiekhez hasonlóan eljárva, a megft 'elő bázisból állítottuk elő a következő 7. Táblázatban összefoglalt 302 — 305. példák szerint foszfátsavat.
7. Táblázat
| Példa száma | Vegyület | Op.°C |
| 302. | N-(3,5-Dimetil- -fenil)-4-(3- piridinil)-2-pirimidin-amin- -foszfát | 190-192 |
| 303. | N-(4-Metoxi- -feníl)-4-(3- -piridinil)-2- -pirimidin-amin- -foszfát | 185-188 |
| 304. | N-fenil-4-(3- -piridinil)-2- -pirimidin-amin- -foszfát | 176-179 |
| 305. | N-(3,5-Dimetil-fenil)-4-( 2-piridinil)-2-pirimidin-amin-foszfál | 199-202 |
| 306. Példa N-Fenil-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amin-(Z)- | ||
| -2-butén-dioát (1:1) | ||
| 4,97 g N-fenil-4-(piridinil)-2-pirimidin-amint és 2,55 g maleinsavat melegen 2-metoxi-etanolban oldunk, majd lehűtjük, amikoris 4,15 g kívánt terméket nyerünk, narancsszínű kristályos anyag formájában, op.: 211 —124 °C. | ||
| 307. Példa N-Fenil-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amin-di- |
nitrát
2,0 g N-fenil-4-(4-pÍridÍnil)-2-pirÍmidÍn-amÍnt 100 ml etanolban oldunk melegítés közben, majd az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, és hozzáadunk 1,5 ml koncentrált salétromsavat 25,0 ml etanolban keverés közben, amikoris vörösesnarancsszínű csapadékot nyerünk. A keveréket
30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd több órán át hűtjük. A kapott szilárd anyagot elválasztjuk, hideg abszolút etanollal mossuk és levegőn szárítjuk, amikoris 2,8 g kívánt terméket nyerünk, vöröses-narancsszínű kristályos anyag formájában, op.: 167 — 169 °C (bomlik).
308. Példa
N-Fenil-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amin, cit15 romsawal 2:1 arányban
4,97 g N-fenil-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amint és 4,62 g citromsavat melegen abszolút etanolban oldunk, majd lehűtjük, amikoris 6,14 g >20 cím szerinti terméket nyerünk sárga kristályos anyag formájában, op.: 155 -157 °C.
309. Példa
Fenil-/4-(4-piridinil)-2-pirimidinil/-amino25 -fenilj-oxi-ecetsav, etil-észter
4,08 g 2-(fenil-amino)-4-(4-piridinil)-pirimidint 20,0 ml dimetil-formamidban oldunk, majd hozzáadunk 5,0 g nátrium-hidridet 50%-os olajos szuszpenziója formájában, majd 10,0 ml di30 roetil-formamidot. Amikor a gázképződés megszűnt, az oldathoz 2,23 ml etil-oxalil-kloridot csepegtetünk 10,0 ml dimetil-formamiddal képzett oldata formájában, majd kloroformot és 10%-os vizes kálium-hidrogén-karbonátot ada35 gólunk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, majd betöményítjük, amikoris a kívánt terméket nyerjük, op.: 109 — 111 °C.
310. Példa
N-[4-(2-Piridinil)-2-pirimidinilj-l,4-benzol-diamin-dihidroklorid
12,86 g N-[4-[/4-(2-piridinil)-2-pirimidinil/-aminoj-fenilj-acetamidot 40,0 ml víz és 40,0 ml koncentrált sósav elegyében 30 percen át visszafolyatás mellett melegítjük, majd lehűtjük. A kapott szilárd anyagot elválasztjuk, szárítjuk, amikoris 10,84 g kívánt termékei nyerünk, op.: 285- 288°C.
A fentiek szerint eljárva, még a következő 8. Táblázatban összefoglalt 311-322. példák szerinti vegyületeket állítottuk elő.
8. Táblázat
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Termék | Op.’C |
| 311. | 185. példa | N-Metil-N’-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinilj- 1,4-benzol-diamin | 164-166 |
| 312. | 187. példa | N-Metil-N-[4-(2-piridinil)-2-pÍrimidinilj- 1,4-benzol-diamin | 110-112 |
-401
HU 198708 Β
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Termék | Op.’C |
| 313. | 218. példa | N-(4-(3-Piridinil)-2-pirimidinilj- -1,3-benzol-diamin-dihidroklorid | 279 - 287 |
| 314. | 217. példa | N-(4-(4-Piridinil)-inil|-5-melil-2- -pirimidinil]-l,4-benzol-diamin | 199 - 202 |
| 315. | 221. példa | 2-Metil-N-[4-(4-piridinil)-5-meiil- -2-pirimidinilj-l,4-benzoí-diamic- -dihidroklorid | 297-304 |
| 316. | 219. példa | N-[4-(2-Piridinil)-2-pirimidinilj-l,3- -benzol-diamin | 153-156 |
| 317. | N-[3-(l-Amino-etil)-fenil]-4-(3-piri- dinil)-2-pirimidin-amin | 230 (bomlik) | |
| 318. | 222. példa | N-[4-(5-Metil-2-tienil)-6-metil-2- -pirimidinil]-l,4-benzol-diamin- -dihidroklorid | 284-287 |
| 319. | 228. példa | N-[4-(2-Furanil)-5-metil-2-piri- midinil]-l,4-benzol-diamin- -dihidroklorid | 261-266 |
| 320. | 226. példa | 2-Metil-N-{4-(3-piridinil)-2-piri- midinil]-l,4-benzol-diamin | 176-178 |
| 321. | 230. példa | 2-Metil-N-{4-(2-pirÍdinil)-2-piri- midinil]-l,4-benzol-diamin | 196-198 |
| 322. | 191. példa | N-[4-(4-Pirimidinil)-2-pinmidinil]- -1,4-benzol-diamin | 192-193,5 |
323. Példa
2-ll-|4-[/4-(3-Piridinil)-2-pÍrimidinil/-aminol-fenilj-etilidén]-hidrazin-karboxamid
2,9 g l-[4-|/4-(3-piridinil)-2-pirimidiniV-amino]-fenil]-etanont elkeverünk 1,23 g szemikarbazid-hidrokloriddal 200 ml abszolút etanolban, majd hozzáadagolunk 1,10 ml 10 normál nátrium-hidroxidot. A kapott keveréket 1 éjszakán át visszafolyatás mellett melegítük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, a szilárd anyagot elválasztjuk, etanollal, vízzel, majd ismét etanollal mossuk. A szilárd anyagot dimetil-szulfoxid/etanol elegyből átkristályosítva 2,9 g kívánt terméket nyerünk, op.: 256-258 °C.
324, Példa
N-|4-|2-/hisz(l-Metil-etil)-amino/-etoxil-fenill-4-(3-piridinil)-2-pirímidinil-amin
2,64 g 4-J/4-(3-piridinil)-2-pirimidinil-aminoj-fenolt 60,0 ml dimetil-formamidban oldunk gőzfürdőn való melegítéssel, majd lehűtjük és hozzáadagolunk 2,0 g diizopropil-amino-etil-klorid-hidrokloridot keverés közben. A reakciókeverékhez 20 ml 5 normál nátrium-hidroxidot csepegtetünk 5 perc leforgása alatt, majd 5,0 ml vizet adunk hozzá és a keveréket még 20 órán át keverjük. Ezután 30 percig gőzfürdőn melegítjük, 48 órán át állni hagyjuk, végül betöményít40 jük. A visszamaradó gumiszerű anyagot Flashkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél), eluensként először metanolt (1 — 3 frakció), majd 1%os metanolos kloroformot (4 — 6 frakciók) alkalmazva. A 4-6 frakciókat betöményítjük, egye45 sítjük, amikoris 500 mg kívánt terméket nyerünk. MT: számított: 391, mért: 391.
325, Példa a-Metil-4-|/4-(3-piridinil)-2-pirimidinil/-ami50 noj-benzol-metanol
1,45 g l-[3-[/4-(3-pirídinil)-2-pirimidinil/-aminoj-fenilj-etanont keverés közben 220 ml etanolban oldunk, majd hozzáadunk 125 mg nát55 rium-bór-hidridet és a reakciókeveréket 3 órán át keverjük. Ezután még 63 mg nátrium-bór-hidridet adagolunk és a keverést 1 éjszakán át folytatjuk. Ekkor 2,0 ml jégecetet adagolunk hozzá és a reakciókeveréket betöményítjük. A vissza60 maradó szilárd anyagot vízzel elkeverjük, szárítjuk és 30,0 ml etanolból átkristályositjuk. Ily módon 310 mg kívánt terméket nyerünk, op.: 145-147 °C.
-411
HU 198708 Β
326. Példa
N-[ 1-13-1/4-( 3-Piridinil)-2-pirimidinil/-aminol-fenill-etill-formamid
2,9 g l-13-[/4-(3-píridinil)-2-pirimidíniV-amino]-fenil]-etanont, 40 ml formamidot és 13 ml koncentrált hangyasavat 15 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd lehűtjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot telítetlen, vizes kálium-hidrogén-karbonát és kloroform között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluánsként először kloroformot (125 ml, 1 — 4 frakciók), majd 2%os metanolos kloroformot (5 — 7 frakciók) alkalmazva. Az 5 —7 frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikoris 1,25 g kívánt terméket nyerünk sárga habszerű anyag formájában. MT: számított: 319, mért: 319.
327. Példa
2-|/4-(3-pirídinil)-2-pirimidinil/-amino|-fenol
35,0 g N-(2-metoxi-fenil)-4-(3-piridiniI)-2-pirimidin-amint 200 ml 47%-os vizes hidrogénbromidban 7 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd betöményítünk, a visszamaradó anyagot telített, vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal elkeverjük, 1 éjszakán át állni hagyjuk, A szűrletet betöményítjük, amikoris 3,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 166—169 °C.
328. Példa
N-13-(lH-lmídazol-l-il)-fenill-4-(2-piridinil)-2-pirímidin-amin
250 ml 2-aeetil-piridint és 500 ml N,N-dimetil-formamid-dimelil-acetált gőzfürdőn 6 órán át melegítünk, majd a reakciókeveréket vákuumban betöményítjük és a részben kristályos anyaghoz 1 liter hexánt adunk. Az apró kristályos anyagot elválasztjuk, további 1 liter hexánnal mossuk, levegőn szárítjuk, amikoris 350,7 g 3-dimetil-amino-l-(2-piridinil)-2-propén-l-ont nyerünk.
289 g imidazol, 292 g kálium-karbonát, 3 liter dimetil-szulfoxid és 300 g l-fluor-3-nitrobenzol keverékét 25,5 órán át 105-110 °C-on keverjük, majd a reakcióelegyet 6 liter vízbe öntjük és egy hétvégén át hűtőszekrényben tartjuk. A kapott kristályos anyagot elválasztjuk, 1 liter vízzel mossuk, levegőn szárítjuk. A kapott 357,6 g szilárd anyagot 2,4 liter etil-acetátban oldjuk, a meleg oldatot magnézium-szilikáton átengedjük, a szűrletet 1,5 literre betöményítjük, lehűtjük és a kiváló szilárd anyagot elválasztjuk, 200 ml etilacetáttal mossuk, amikoris 150,7 g szürkés-fehér kristályos anyagot nyerünk. Az anyalúgot szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 350 ml etilacetátból átkristályositjuk, amikoris 59,7 g további terméket nyerünk. A második frakció anyalúgját ugyancsak bepároljuk, a visszamaradó anyagot kétszer etil-acetátból átkristályositjuk, amikoris további 30,9 g terméket nyerünk. Az 1-(3-nitro-fepil)-lH-imidazol termék teljes menynyisége 242,3 g.
Parr-hidrogénező készülékbe 75 g l-(3-nitro-fenil)-lH-imÍdazolt, 0,7 g platina-oxidot és 250 ml etanolt teszünk. A kapott keveréket a Parrhidrogénező készülékben addig hidrogénezzük, amíg több hidrogént már nem vesz fel. Ezt a folyamatot 76,33 g fenti imidazol-származékkal, 1,0 g platina-oxiddal és 250 ml etanollal, megismételjük, amíg 241,63 g mennyiségű anyagot nem redukálunk. Minden egyes redukciós eljárásnál a katalizátort leszűrjük, az oldószert eltávolítjuk vákuumban, és a maradékokat egyesítve
207.7 g szürkésszínű kristályos amint nyerünk. Ezt az amint 530 ml 2-propanolból átkristályosítjuk, majd 200 ml 2-propanollal mossuk, vákuumban szárítjuk, amikoris 156,4 g 3-(lH-imidazol-l-il)-benzamint nyerünk.
A fenti vegyület 189,0 g-jához 43,3 g 290 ml etanolban oldott 43,3 g sósavat adagolunk 2 literes Erlenmeyer-lombikban. Ezután az oldathoz
104.7 g ciánamidot adagolunk, majd a keveréket óvatosan vízfürdőn felmelegítjük úgy, hogy a belső hőmérséklet 83 ’C legyen. Ezt a hőmérsékletet 25 percig tartjuk. Amikor már exoterm reakció nem figyelhető meg, a lombikot gőzfürdőre tesszük és 2 órán ál melegítjük. A végső hőmérséklet 97 ’C. A kapott barnás színű szirupos anyagot, amely [3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-guanidin-monohidroklorid, alkalmazzuk a következő reakciólépésben minden további tisztítás nélkül.
164,0 g kálium-karbonát, 209,1 3-dimetil-amino-l-(2-piridil)-2-propén-l-on, 1,87 mól nyers [3-(lH-imÍdazol-l-il)-fenil]-guanidin-monohidroklorid és 1 liter metoxi-etanol keverékéi enyhe visszafolyatás mellett keverjük, a művelet alatt száraz jéggel hűtött kondenzálót alkalmazunk, hogy megakadályozzuk a képződött dimetil-ammónium-karbonát által esetlegesen bekövetkező dugulást. A reakció 26,5 óra alatt végbemegy, ezután a reakciókeveréket 1 éjszakán át állni hagyjuk. A sűrű csapadékot elválasztjuk (A) és 100 ml éterrel mossuk. A szűrletet vákuumban betöményítjük (B). Az A és B terméket 1,5 —1,5 liter vízzel elkeverjük. Az A terméket 300 — 400 ml etanollal, majd 100 ml éterrel mossuk, amikoris szárítás után 172,9 g szürke színű szilárd anyagot nyerünk, op.: 200 - 202 ’C.
A B terméket 150 ml 2-propanolból átkristályosítva fekete színű szilárd anyagot nyerünk (C). Ezután ezt az anyagot frakcionáit átkristályosítással tisztítjuk (metoxi-etanol oldószerrel), majd az utolsó lépésben az anyagot nagy mennyiségű aktív szénnel színlelenítjük. A frakcionáit átkristályosítás során a következő fő frakciókat nyerjük: 79,0 g D sárga kristályos anyag, op.:
204,5-205,5 ’C, E sárga kristályos anyag, menynyisége 18,05 g, op.: 204-204 ’C. A kívánt termék D + E, kitermelés 26,0%.
329. Példa l-(2-Klór-etoxi)-3-nitro-benzol
6,96 g m-nitrofenol, 100 ml 2-butanon, 6,9 g kálium-karbonát és 11,74 g 2-klór-etil-tozilát ke42
-421
HU 198708 Β verékét 24 órán át visszafolyatás mellett keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, a kiváló sót szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot hűtéssel kikristályosítjuk és szén-tetrakloridból átkristályosítva tisztítjuk. Ily módon 8,3 g cím szerinti terméket nyerünk, op.: 54,5 - 57 °C.
330. Példa l-|2-(3-Nitro-fenoxi)-etill-lH-imidazol
3,74 g imidazolt 60 ml vízmentes Ν,Ν-dimelil-formamidban oldunk, hozzáadunk 1,78 g nátrium-hidridet 50%-os olajos szuszpenziója formájában, majd kb. 1 óra elteltével 7,35 g l-(2-klór-etoxi)-3-nitro-benzolt adagolunk. A reakciókeveréket 1 éjszakán át keverjük, vákuumban betöményítjük, a maradékhoz vizet adunk és a terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos rétegből a kívánt terméket hígított sósavval extraháljuk ki, a vizes réteget semlegesítjük káliumkarbonáttal és a kapott olajos terméket ismét kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot szárítás után vákuumban betöményítjük, a visszamaradó olajos anyagot állni hagyjuk, amikor a termék kikristályosodik, ezt izopropilaceiátból átkristályositjuk. Ily módon 6,12 g terméket nyerünk mono-hidrálja formájában, op.:
52,5-55,5 °C.
331. Példa
3-f2-(lH-lmidazol-l-il)-etoxil-benzamin
Parr-hidrogénező készülékben 100 ml etanol és 0,2 g platina-oxid jelenlétében 5,0 g 1-(2-(3-nitro-fenoxi)-etil]-lH-imidazolt addig hidrogénezünk, amíg a hidrogénfelvétel teljesen megszűnik. Ekkor a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, és a kapott anyagot izopropil-acetátból többször átkristályosítjuk. Ily módon 2,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 74-76,5 °C.
332. Példa |3-/2-(lH-Imidazol-l-il)-etoxi/-fenil]-guanidin-dihidroklorid
1,7 g sósavat 50 ml etanolban oldunk és hozzáadunk 10 ml etanolban oldott, 4,7 g 3-|2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]-benzamint, majd a reakciókeveréket vákuumban betöményítjük, amikoris fokozatosan kristályosodó habszerű anyagot nyerünk. Ezután ehhez az anyaghoz 20 ml etanolban oldott 1,95 g ciánamidot adagolunk és a kapott keveréket óvatosan melegítjük, először vízfürdőn, majd gőzfürdőn, összesen 5 óra hosszat. A kapott halványbarna színű, olajos anyagot további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
333. Példa
3-f2-(Morfolinil)-etoxil-benzamin
80,0 g N-(klór-etil)-morfolin-hidrokloridot 5 normál nátrium-hidroxid és metilén-klorid között megosztjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, amikoris 65,0 g szabad amint nyerünk.
36,01 g m-amino-fenolt 325 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 16,3 g nátrium-hidridet 50%-os olajos szuszpenziója formájában, a reakciókeveréket 1 órán át keverjük, amíg a pezsgés megszűnik, majd 57 g N-(2-klór-etil-morfolint adagolunk hozzá. A kapott keveréket 0,5 órán át gőzfürdőn melegítjük, végül vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot 300 ml 2 N sósavban oldjuk, kétszer éterrel mossuk, 10 N normál nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, a terméket éterrel extraháljuk, szárítjuk (magnézium-szulfát), magnézium-szilikáton átszűrjük és betöményítjük. A kapott barnásszínű olajat átdesztillálva aranysárga színű olajos terméket nyerünk, mennyisége 34,0 g, f.p.: 165-180 °C/59,8 Pa.
334, Példa [3-/2-(4-Morfolinil)-etoxi/-fenill-guanidin-monohidroklorid
A cím szerinti terméket a 332. példában leírtak szerint eljárva nyerjük 3-[2-(4-morfolinil)-etoxij-benzamidból kiindulva.
335? Példa l-(Bróm-acetil)-4-metil-piperazin-monohidroklorid
10,0 g 1-metil-piperazint 150 ml kloroformban oldunk, vízfürdőn lehűtjük, hozzáadunk 150 ml kloroformban oldott 17,3 bróm-acetil-kloridot csepegtetve, keverés közben, kb. 0,5 óra alatt. A reakciókeveréket kalcium-klorid csó alkalmazásával védjük a nedvességtől. 1 éjszakán való keverés után a kiváló csapadékot szűrjük, kloroformmal mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. További reakcióhoz tisztítás nélkül alkalmazzuk.
336. Példa l-[(4-Amino-fenoxi)-acetill-4-metil-piperazin
A 333. példában leírtak szerint eljárva nyerjük a cím szerinti vegyületet p-amino-fenolból és 1-(bróm-acetil)-4-metil-piperazinbóI kiindulva, op.:71-73°C.
337. Példa l-ff4-/guanidino/-fenoxil-acetill-4-metil-piperazin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 332. példában leírtak szerint eljárva l-[(4-amino-fenoxi)-acetil]-4-metil-piperazinból nyerjük.
A fentiek szerint eljárva még a következő 9. Táblázatban összefoglalt 338 — 344. példák szerinti vegyületeket állítottuk elő.
-431
HU 198708 Β
9. Táblázat
| Példa száma | Kiindulási vegyület | Prekurzor | Termék | Op. °C |
| 338. | 11. példa | [3-/2-(lH-Imidazol- -l-il)-etoxi/-fenilj- -guanidin-dihid- roklorid | N-[3-/2-(lH-Imid- azol-l-il)-etoxi/- -fenil)-4-(2-pirid- inil)-2-pirimidin- -amin | 149-151,5 |
| 339. | 13. példa | [3-/2-(4-morfolin- il)-etoxi/-fenilj- -guanidin-mono- hidroklorid | N-[3-/2-(4-morfo- linil)-etoxi/- -fenil]-4-(4-pirid- inil)-5-metil-2- -pirimidin-amin | 179-181 |
| 340. | 24. példa | [3-/2-(4-morfolin- il)-etoxi/-fenil]- -guanidin-mono- hidroklorid | N-[3-/2-(4-morfo- linil)-etoxi/- -fenil]-4-(2-tienil)- -6-metil-2-piri- midin-amin | 134-136 |
| 341. | 10. példa | [3-/2-(4-morfolin- il)-etoxi/-fenil]- -guanidin-mono- hidroklorid | 4-(2-furanil)-N- -|3-/2-(4-morfo- línil)-etoxi/- -fenilJ-2-piri- midin-amin | 88-90 |
| 342. | 24. példa | l-[[4-guanidino- -fenoxi|-acetilj- -4-metil-piperazin- -dihidroklorid | l-Metil-4-[/4- (2-tienil)-6-metil- -2-pirimidinil/- -fenoxi-acetil]- -piperazin | 169-171 |
| 343. | 24. példa | (4-klór-fenil)-guanidin-karbonát | N-(4-klór-fenil)- -4-(2-tienil)-2- -pirimidin-amin | 185 -186 |
| 344. | 26. példa | N-(2-[2-/bisz(l- -metil-etil)-amino/- -etoxij-fenil]- -guanidin-hidro- klorid | N-[2-[2-/bisz(l- -metil-etil)-amimo/- -etoxi]-fenil]-4- (3-piridinil)-6- -metil-2-piri- midin-amin | 54-57 |
A diabetes mellitus betegséget a glükóz termelésében és hasznosításában bekövetkező melabolikus zavar okozza, ami azl eredményezi, hogy a megfelelő vércukorszint nem tartható. Ez a zavar a vér glükóz tartalmának a megnövekedését vagy hiperglycemiát okoz. A diabetes kezelésre vonatkozó kutatások az étkezés előtti és étkezés utáni glükóz szint normalizálására irányulnak. A kezelések magukba foglalják az inzulin parenterális adagolását, gyógyszerek orális adagolását, valamint a terápiát.
A diabetes mellhúsnak eddig két típusát ismerik.
Az I típusú diabetes vagy inzulin-függő diabetes jellemzője az abszolút inzulin zavar, azaz annak a hormonnak a zavara, amely a glükóz-hasznosítást szabályozza.
A II típusú diabetes vagy inzulin-független diabetes, amelyet látszólag normális vagy emelt inzulinszint jellemez és valószínűleg annak következménye, hogy a szövetek nem reagálnak kellőképpen az inzulinra.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és azok farmakológiailag aktív savaddíciós sói hatásosan csökkentik orális alkalmazás esetén a vér glükóz-szintjét II típusú diabetesben szenvedő hiperglycemiás egereknél. A vegyületek pontos hatásmechanizmusát nem ismerjük, de a találmány szempontjából nincs is jelentősége
A találmány szerinti eljárással nyert vegyületek hypoglicemiás aktivitását a következők szerint vizsgáltuk.
A kísérletekhez elhízott egereket (C57 B1/6J (ob/ob), azok sovány fajtáit (ob/± vagy + / +) és diabetikus egereket (C57 Bl/Ks /db/db/) és azok
-441
HU 198708 Β nem-diabetikus fajtáit (db/ + vagy +/+) alkalmaztuk (Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine). Az elhízott egerek 8 hetesek voltak, a diabetikus egerek 9 hetesek a kísérlet kezdetén.
A vizsgálandó vegyületeket metanolban oldottuk és elkevertük porított rágcsálóknak való táppal.
A vizsgálandó egerek egy négyes csoportjának kontrollként csak metanollal kezelt tápot adtunk. 10
A vizsgálandó egerek egy négyes csoportját folyamatosan 1 hónapon át tápláltuk és naponta meghatároztuk a táplálék fogyasztást. Ilyen például, ha egy 40,0 g tömegű egér naponta 4,0 g táplálékot kapott, akkor ha annak a vizsgálandó vegyület tartalma 0,02%, akkor az adagolás 20 mg/kg/nap értékű.
A kísérleti állatoktól vérmintát vettünk az első kezelés előtt, valamint a kezelés során hetente egyszer, mindig a hét végén. A vérmintát retroorbitális szúrással vettük heparinizált papilláris csőbe. A mintákból a plazmát centrifugálással elválasztottuk (Beckman Microfuge, 5 perc) és meghatároztuk a plazma glükóz koncentrációját Beckman Glucose Analyzer segítségével, amely a glukóz oxidáz módszeren alapszik.
A kapott eredményeket a következő 10. Táblázatban foglaljuk össze.
Vegyület
N-(4-Metil-fenil)-4-(4-pirimidinil)-2-pirimidin-amin
N-(4-KJór-fenil)-4-(2-tienil)-2-pirimidin-amin
N-(4-Etil-íenil)-4-(2-tienil)-2-pirimidin-amin
4-(2-Furanil)-N-fenil-2-pirimidin-amin
N-|4-(1,1-Dimetil-etil))-fenil]-4-(4-piridinií)-2-pirimidin-amin
N-[4-(Dimetil-amino)-fenil]-4-(4-pirimidinil)-2-pirímidin-amin
N-|4-/3-(Dimetil-amino)-propoxi/-fenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amin
10. Táblázat
Vizsgált vegyületek hatása a vér glükózszintiére
| Egerek típusa | Dózis t% | 0 | Vér glükóz-szintje mg/100 ml Napok száma | ||||
| 5 | 7 | 14 | 21 | 28 | |||
| ob/ob | 0,1 | 219 | 137 | ||||
| ob/ob | 0,1 | 210 | 118 | 80 | |||
| ob/ob | 0,025 | 209 | 223 | 166 | |||
| ob/ob | 0,1 | 212 | 160 | ||||
| ob/ob | 0,025 | 220 | 148 | 143 | |||
| ob/ob | 0,1 | 216 | 181 | ||||
| ob/ob | 0,1 | 223 | 164 | ||||
| ob/ob | 0,1 | 214 | 166 | ||||
| ob/ob | 0,1 | . 208 | 114 | 175 | |||
| ob/ob | 0,1 | 214 | 169 | 155 | |||
| ob/ob | 0,1 | 218 | 124 | ||||
| ob/ob | 0,1 | 229 | 118 | ||||
| ob/ob | 0,1 | 225 | 120 | 116 | 131 | 135 | |
| ob/ob | 0,05 | 214 | 139 | 143 | 180 | 188 | |
| ob/ob | 0,01 | 214 | 163 | 138 | 181 | 162 | |
| db/db | 0,1 | 426 | 390 | 174 | 281 | 207 | |
| db/db | 0,05 | 429 | 314 | 293 | 250 | 270 | |
| db/db | 0,01 | 431 | 335 | 407 | 400 | 499 | |
| ob/ob | 0,1 | 240 | 138 | ||||
| ob/ob | 0,1 | 230 | 147 | ||||
| ob/ob | 0,1 | 215 | 234 |
N-[4-/2-(Dimetil- -amino)-eloxi,'-fenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amin ob/ob 0,1 220 191
-45HU 198708 Β
| Vegyület | Egerek típusa | Dózis x% | 0 | Vér glükóz-szintje mg/100 ml Napok száma | ||||
| 5 | 7 | 14 | 21 | 28 | ||||
| N’-|4-(2-Benzofuran- | ob/ob | 0,1 | 229 | 153 | ||||
| il)-2-piritnidinil|- | ob/ob | 0,1 | 202 | 147 | ||||
| -N,N-dimelil-l,4- -benzol-diamin | ob/ob | 0,1 | 223 | 144 | ||||
| N-(4-/2-(Dimetil- | ob/ob | 0,1 | 218 | 151 | 167 | |||
| -amino-etoxi/- | ob/ob | 0,1 | 228 | 144 | ||||
| -fenil]-4-(4- | ob/ob | 0,1 | 225 | 134 | ||||
| -piridinil)-2- | ' ob/ob | 0,1 | 232 | 148 | 128 | 155 | 140 | |
| -pirimidin-amin | ob/ob | 0,05 | 230 | 158 | 198 | 196 | 163 | |
| ob/ob | 0,01 | 236 | 163 | 252 | 175 | 177 | ||
| db/db | 0,1 | 369 | 410 | 403 | 328 | 222 | ||
| db/db | 0,05 | 400 | 277 | 404 | 329 | 250 | ||
| db/db | 0,01 | 368 | 393 | 321 | 494 | 336 | ||
| N-|4-( 1H-Imidazol-l-il)-lenil]-4-(4- | db/db | 0,1 | 424 | 397 | 233 | |||
| -piridinil)-2-pi- | ob/ob | 0,1 | 219 | 128 | ||||
| rimidin-amin | ob/ob | 0,025 | 210 | 200 | 148 | |||
| ob/ob | 0,1 | 211 | 105 | 140 | ||||
| ob/ob | 0,1 | 222 | 119 | 132 | ||||
| ob/ob | 0,01 | 219 | 158 | 159 | ||||
| ob/ob | 0,025 | 222 | 157 | 176 | ||||
| N,N-Dietil-N’-[4- | ob/ob | 0,1 | 223 | 138 | ||||
| -(3-piridinil)-2- | ob/ob | 0,1 | 210 | 163 | ||||
| -pirimidinii)-1,4-benzol-diamin | ob/ob | 0,1 | 216 | 153 | ||||
| N-(4-(lH-Imidazol- | ob/ob | 0,1 | 225 | 128 | ||||
| -l-il)-fenil]-4-(3- | ob/ob | 0,025 | 208 | 159 | 171 | |||
| -piridinil)-2-pi- rimidin-amin | ob/ob | 0,1 | 218 | 127 | 131 | |||
| N-[4-( IH-Imidazol- | ob/ob | 0,1 | 217 | 171 | ||||
| -l-il)-fenil|-4-(2- | ob/ob | 0,1 | 223 | 167 | ||||
| -piridinil)-2-piri- midin-amin | ob/ob | 0,1 | 234 | 141 | ||||
| 4-(2-Furanil)-N- | ob/ob | 0,1 | 227 | 137 | ||||
| -(4-( lH-imidazol-1- | ob/ob | 0,025 | 215 | 163 | 244 | |||
| -il)-fenil]-2-piri- midin-amin | ob/ob | 0,1 | 214 | 140 | 160 | |||
| N-[4-(lH-Imidazol- | ob/ob | 0,1 | 221 | 109 | 116 | |||
| -1 -íl)-fenil(-4- | ob/ob | 0,025 | 221 | 147 | 171 | |||
| -(2-tienil)-2- | ob/ob | 0,01 | 217 | 212 | 161 | |||
| -pirimidin-amin | ob/ob | 0,1 | 224 | 125 | ||||
| ob/ob | 0,1 | 203 | 131 | |||||
| ob/ob | 0,1 | 231 | 126 | |||||
| ob/ob | 0,1 | 218 | 134 | |||||
| ob/ob | 0,025 | 218 | 175 | 185 | ||||
| ob/ob | 0,1 | 220 | 135 | 117 | ||||
| db/db | 0,1 | 423 | 492 | 349 |
-46HU 198708 Β
| Vegyület | Egerek típusa | Dózis t% | Vér glükóz-szintje mg/100 ml | |||||
| 0 | 5 | Napok száma | 21 | 28 | ||||
| 7 | 14 | |||||||
| 4-[/4-(3-Piridin- | ob/ob | 0,1 | 219 | 122 | ||||
| il)-2-pirimidinil/- | ob/ob | 0,1 | 240 | 147 | ||||
| -amlno)-benzol- | ob/ob | 0,1 | 216 | 185 | ||||
| -szulfonamid | ob/ob | 0,1 | 229 | 142 | ||||
| ob/ob | 0,1 | 228 | 211 | |||||
| N-(3-Klór-fenil)-4- | ob/ob | 0,1 | 220 | 127 | ||||
| -4-(4-piridinil)-2- | ob/ob | 0,1 | 237 | 163 | ||||
| -pirimidin-amin | ob/ob | 0,1 | 216 | 135 | ||||
| ob/ob | 0,0 | 205 | 157 | |||||
| ob/ob | 0,025 | 210 | 157 | 135 | ||||
| ob/ob | 0,1 | 212 | 173 | 129 | ||||
| N-(3-Klór-fenil)-4- | ob/ob | 0,1 | 205 | .135 | ||||
| -(3-piridinil)-2- | ob/ob | 0,025 | 221 | 205 | 131 | |||
| -pirimidin-amin | ob/ob | 0,1 | 244 | 211 | 138 | |||
| N-[4-(4-Metil-l-pi- perazinil)-fenilj-4- -(3-piridinil)-2- pirimidin-amin | ob/ob | 0,1 | 212 | 236 | - | |||
| N-(3-Klór-fenil)-4- -(2-piridinil)-2- -pirimidin-amin | ob/ob | 0,1 | 207 | 204 | ||||
| 4-(2-Furanil)-N- | ob/ob | 0,1 | 203 | 149 | ||||
| -[4-(4-metil-l-pi- | ob/ob | 0,025 | 210 | 179 | 130 | |||
| perazinil)-fenilj- -2-pirimidin-amin | ob/ob | 0,1 | 229 | 163 | 141 | |||
| 4-(2-Furanil)-N-(3- | ob/ob | 0,1 | 221 | 132 | ||||
| -metoxi-fenil)-2- | ob/ob | 0,1 | 239 | 113 | ||||
| -pirimidin-amin | ob/ob | 0,1 | 217 | 162 | ||||
| ob/ob | 0,1 | 219 | 209 | |||||
| N-|4-(4-Metil-l- -piperazinil)-fen- il]-4-(2-lienil)- -2-pirimidin-amin | ob/ob | 0,1 | 203 | 188 | ||||
| N-|4-(4-MetiI-l- -piperazinil)-fen- | ob/ob | 0,1 | 204 | 210 | ||||
| ilj-4-(2-piridinil)- -2-pirimidin-amin | ||||||||
| N-|4-(4-Metil-l- | ob/ob | 0,1 | 204 | 118 | 124 | 178 | 161 | |
| -piperazinil)-fen- | ob/ob | 0,025 | 210 | 157 | 200 | 152 | 202 | |
| il)-4-(4-piridin- il)-2-pirimidin- | ob/ob | 0,01 | 210 | 130 | 192 | 178 178 | 147 279 | |
| -amin | db/db | 0,1 | 406 | 273 | 140 | |||
| ob/ob | 0,1 | 221 | 125 | |||||
| ob/ob | 0,1 | 233 | 131 | |||||
| ob/ob | 0,1 | 226 | 117 | |||||
| ob/ob | 0,1 | 215 | 138 | |||||
| ob/ob | 0,025 | 231 | 154 | 134 | ||||
| ob/ob | 0,1 | 223 | 171 | 137 |
-471
HU 198708 Β
Vegyület Egerek Dózis Vér glükóz-szintje mg/100 ml típusa t% Napok száma
5 7 14 21 28
N-(3-(lH-Imidazol- ob/ob 0,1 225 173
-l-il)-fenil]-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amin
| N-(4-/2-(Dietil- | ob/ob | 0,1 | 228 | 154 |
| -amino)-etoxi/-fen ilJ-4-(2-tienil)-2- -pirimidin-amin | ob/ob | 0,1 | 215 | 137 |
| N-[2-(2-/Bisz(l- | ob/ob | 0,1 | 228 | 153 |
-metii-etil)-amino/-etoxi]-fenil]-4-(3-pirimidinil)-2-pirimidin-amin
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű veyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben 25Rl jelentése hidrogénatom, l-r3 szénatomos alkil- vagy Ν,Ν-dimetil-amino-etil-csoport,R2 jelentése naftil-, ciklopentil- vagy benzimidazol-2-il-csoport, vagy adott esetben egy-, két- vagy háromszorosan szubsztituált fenilcso- 30 port, ahol a szubsztituensek jelentése a következő: 1 — 6 szénatomos alkil-, 1 — 3 szénatomos alkoxi-csoport, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-, hidroxi-, fenil-, amino-, di(l —3 szénatomos alkil)-amino-, 1—3 szénatomos alkil-kar- 35 bonil-, amino-szulfonil-, amino-karbonil-hidrazino-(l-3 szénatomos alkil)-, a-hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, propenil-oxi-, karboxil-, oxi-ecetsav-, oxi-ecetsav-etil-észter, N-metil-piperazinil-, lH-imidazol-l-il, 40 'CH-CH3, -COrR, -NH-C-R, l llNH2 OO R ° 45-NR-C-R, -O-(CH2)n-N, -C-NH.'-(CH2)b-N \ RNHCHO N-OH N-0CH3 50-CH-CH3i -C-CH3, -C-CH3i -X-(CH2)m-R7, -X-CHrcO-R8’ amely képletekbenR jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,X jelentése -O- atom, m jelentése 1 és 3 közötti egész szám, n jelentése 2 vagy 3,R7 jelentése lH-imidazolil-l-tl vagy morfolino-csoporl,R8 jelentése 1 - 3 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése 2-piridiniI-, 3-piridinil-, 4-pirídinil-, 2-melil-3-pÍrimidinil-, 3-metil-2-piridinil-,-6-metil-3-piridinil-, 2-furanil-, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetiI-3-furanil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 3-metil-2-tienil-, 5-metil-2-tieníl-, 2-fenotiazinil-, 2-pirazinil-, 2-benzfuranil-, 2-(piridin-N-oxid)-il, 3-(piridin-N-oxid)-il-, 4-(piridin-N-oxid)-il, lH-indol-2-il-, 4-kinolinil-, 4-piridinil-metil-jodid-, lH-pirrol-2-il-,R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 3 szénatomos alkilcsoport,R5 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egyOII r3-c-ch2-r4 általános képletű alkanoil-heteroalil-származékot — a képletben R3 és R4 jelentése a fenti — egy (2) általános képletű vegyülettel vagy egy N,N-di(rövidszénláncú alkil)-formamiddal kondenzálunk, majd a kapottR3'C-C = C-N (rövidszénláncú alkil)? II I I n o r4r5 általános képletű 3-di/(rövidszénláncú alkil)-amino/-l-heterociklusos-2-propén-l-ont egyHNH2NR, általános képletű adott esetben szubsztituált fenil-guanidinnel — a képletben Rj, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti — ciklizálunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet az alábbiak szerint alakítjuk át:i) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése metil-karbonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R2 jelentése ez a szubsztituens -C-CH3 csoport, vagy β-ΟΗ-CH-CHj csoport vagyNHCHO-481HU 198708 Β ii) olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R2 jelentése -OH- csoporttal szubsztituált fenilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R2 jelentésében ez a szuhsztituens /R-O-(CH2)„_n XR csoport, propenil-oxi-csoport vagy oxi-ecetsav-etil-észtercsoport, vagy iii) olyan (l) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí jelentése hidrogénatom, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol Rj jelentése 1 — 3 szénatomos alkilcsoport; vagy iv) olyan (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése -CO2R csoporttal szubsztituált fenilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben R2 jelentésében ez a szuhsztituens karboxilcsoport, vagyv) olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R2 jelentése oxi-ecetsav-etilészter-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R2 jelentésében ez a szuhsztituens oxi-ecetsavcsoport, vagy vi) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése 4-piridinilcsoporl, olyan (l) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R3 jelentése 4-piridinil-metíl-jodid-csoport, vagy vii) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése 1 — 3 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsopon, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R2 jelentésében ez a szuhsztituens hidroxilcsoport, vagy viii) olyan (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése piridinil-csoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R3 jelentése piridin-N-oxid-il-csoport, vagy ix) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése 1 — 3 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R2 jelentésében ez a szubsztituens a-(aino-karbonil-hidrazino)-(2-3 szénatomos alkil)-csoport, vagy a-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilj-csoport, és kívánt esetben bármely fentiek szerint nyert (1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1987. január 13.)
- 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — a képletbenRl jelentése hidrogénatom, 1 — 3 szénatomos alkil- vagy Ν,Ν-dimelil-amino-etil-csoport,R2 jelentése naftil-, ciklopcntil- vagy benzimidázol-2-il-csoport, vagy adott esetben egy-, két- vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport, ahol a,szubsztituensek jelentése a következő: l - 6 szénatomos alkil-, 1 — 3 szénatomos alkoxi-csoport, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-, hidroxi-, fenil-, amino-, di(l — 3 szénatomos alkil)-amino-, 1—3 szénatomos alkil-karbonil-, amino-szulfonil-, amino-karbonil-hidrazino-(l —3 szénatomos alkil)-, a-hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, propenil-oxi-, karboxil-, oxi-ecetsav-, oxi-ecetsav-etil-észter, N-metil-piperazinil-, lH-imidazol-l-il,-CH-CH 3, -CO2-R, -NH-C-R,I (I nh2 o-NR-C-R, -O-(CH2)n-N ^RO /R ll /-C.-NH -<CH2)n-N,NHCHO N-OH N_0CH3I II fi-ch-ch3, -c-ch3, .c-ch3, amely képletbenR jelentése 1 — 3 szénatomos alkilcsoport,Xjelentése -O- atom, m jelentése 1 és 3 közötti egész szám, n jelentése 2 vagy 3,R3 jelentése 2-piridinil-, 3-piridinil-, 4-piridinil-, 2-metil-3-pirimidinil-, 3-metil-2-piridinil-,6-metil-3-piridinil-, 2-furanil-, 5-metil-2-furanil-,2,5-dimetil-3-furanjl-, 2-tienil-, 3-tienil-, 3-metil-2-tienil-, 2-fenotiazinil-, 2-pirazinil-, 2-benzfuranil-, 2-(piridin-N-oxid)-iI, 3-(piridin-N-oxid)il , 4-(piridin-N-oxid)-il, lH-indol-2-il-, 4-kinolinil-, 4-piridinil-metil-jodid-, lH-pirrol-2-il-,R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egyOII r3-c-ch2-r4 általános képletű alkanoil-heteroalil-származékot — a képletben R3 és R4 jelentése a fenti - egy (2) általános képletű vegyülettel vagy egy N,N-di(rövidszénláncú alkil)-formamiddal kondenzálunk, majd a kapottRyC-C = C-N (rövidszénláncú alkil)2 OR4 »5 általános képletű 3-di/(rövidszénláncú alkil)-amino/-l-heterociklusos-2-propén-l-ont egy általános képletű adott esetben szubsztituált fenil-guanidinnel - a képletben Rb R2, R3, R4-491HU 198708 Β és R5 jelentése a fenti — ciklizálunk, és kívánt esetbeni) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése metil-karbonil-csoporiial szubsztituált feniicsoport olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R2 jelentése ez a szubsztituens -C-CH3 csoport,IN-OH vagy -CH-CH3 csoport vagy NHCHO ii) olyan (1) általános képletű vegyület, amelynek képletében R2 jelentése -OH- csoporttal szubsztituált feniicsoport, olyan (1) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R2 jelentésében ez a szubsztituensRZ-O-(CH2)n-N ^R csoport, propenil-oxi-csoport vagy oxi-ecetsav-etil-észtercsoport, vagy iii) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rl jelentése hidrogénatom, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol Rí jelentése 1 — 3 szénatomos alkilcsoport; vagy iv) olyan (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése -CO2R csoporttal szubsztituált feniicsoport, olyan (1) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben R2 jelentésében ez a szubsztituens karboxilcsoport, vagyv) olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R2 jelentése oxi-ecetsav-etilészter-csoporttal szubsztituált feniicsoport, olyan (1) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R2 jelentésében ez a szubsztituens oxi-ecetsavcsoport, vagy vi) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése 4-piridinilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R3 jelentése 4-piridinil-metil-jodid-csoport, vagy vii) olyan (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált feniicsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R2 jelentésében ez a szubsztituens hidroxilcsoport, vagy viii) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése piridinil-csoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R3 jelentése piridin-N-oxid-íl-csoport, és kívánt esetben bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.(Elsőbbsége: 1986. január 13.)
- 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját - a képletben Rb R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypont szerint — gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és,vagy segédanyaggal összekeverjük, és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. január 13.)
- 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját - a képletben Rl, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypont szerinti — gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal öszszekeverjük, és adagolásra alkalmas készítménynyé alakítjuk.(Elsőbbsége: 1986. január 13.)-50HU 198708 ΒInt. Cl*: C 07 D 401/04, C 07 D 409/04, C 07 D 405/04, C 07 D 403/04,C 07 D 417 04, C 07 0 401/14,C 07 D 409/14, C 07 D 405/14,C 07 D 403/14, C 07 D 417/14,A 61 K 31/15B reakciovazlat *5R4 jeT ΔR3 Etanol tzopropit alkohol vagy diklór-metán ásványi sav (ΙΊHjSOaHCIHNO3H3PO4 (I) általános képletű vegyület savaddíciós sója-51HU 198708 ΒInt. Cl4: C 07 D 401/04, C 07 D 409/04C 07 D 405/04, C 07 D 403/04, ’C 07 D 417/04, C 07 D 401/14,C 07 D 409/14, C 07 D 405/14,C 07 D 403/14, C 07 D 417/14A 61 K 31/15A reukeiivázlatRí (rövidszénláncú p* (rövidszénláncú || I* alkil ),=NC= alkil-oxi )2R3-C-CH2 --* (1) (2)IIR3-CRz ReI I •C»C—N (rövidszénláncú alkiOj (3) +Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest Felelős kiadó: Himer Zoltán osztályvezetőUNITAS-KÓDEX
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81795186A | 1986-01-13 | 1986-01-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43582A HUT43582A (en) | 1987-11-30 |
| HU198708B true HU198708B (en) | 1989-11-28 |
Family
ID=25224278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU87100A HU198708B (en) | 1986-01-13 | 1987-01-13 | Process for producing 4-substituted-n-substituted-2-pyrimidin-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0233461B2 (hu) |
| JP (1) | JPH0780857B2 (hu) |
| KR (1) | KR900004693B1 (hu) |
| AT (1) | ATE135699T1 (hu) |
| AU (2) | AU591223B2 (hu) |
| BR (1) | BR1100989A (hu) |
| CA (1) | CA1320201C (hu) |
| DE (1) | DE3751742T3 (hu) |
| DK (1) | DK171251B1 (hu) |
| ES (1) | ES2087056T3 (hu) |
| FI (1) | FI91150C (hu) |
| GR (1) | GR3019455T3 (hu) |
| HU (1) | HU198708B (hu) |
| IE (1) | IE74202B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ218924A (hu) |
| PH (1) | PH25056A (hu) |
| SG (1) | SG47583A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA87219B (hu) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4966622A (en) * | 1988-04-12 | 1990-10-30 | Ciba-Geigy Corporation | N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas |
| FR2632521B1 (fr) * | 1988-06-10 | 1990-09-14 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la phenothiazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| GB8903592D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| IE62023B1 (en) * | 1989-01-02 | 1994-12-14 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| IN172842B (hu) * | 1990-05-17 | 1993-12-11 | Boots Pharmaceuticals Limited | |
| CN1037346C (zh) * | 1990-06-29 | 1998-02-11 | 布茨公司 | 降血糖的脒类和胍类的制备方法 |
| US5270319A (en) * | 1991-09-09 | 1993-12-14 | Warner-Lambert Company | 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents |
| US5162328A (en) * | 1991-12-31 | 1992-11-10 | American Cyanamid Company | N-[3-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy]phenyl]-4-(2-thienyl)-2-pyrimidinamine and pharmacologically acceptable salts |
| US5220025A (en) * | 1992-02-24 | 1993-06-15 | Warner-Lambert Company | 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents |
| US5196431A (en) * | 1992-02-24 | 1993-03-23 | Warner-Lambert Company | 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents |
| US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| TW225528B (hu) * | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| GB9212673D0 (en) * | 1992-06-15 | 1992-07-29 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| US5516775A (en) * | 1992-08-31 | 1996-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Further use of pyrimidine derivatives |
| GB9222253D0 (en) * | 1992-10-23 | 1992-12-09 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9304919D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9304920D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| CN1047776C (zh) * | 1993-10-01 | 1999-12-29 | 诺瓦蒂斯有限公司 | 具有药理学活性的吡啶类衍生物及其制备方法 |
| JPH08503971A (ja) * | 1993-10-01 | 1996-04-30 | チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト | ピリミジンアミン誘導体及びその調製のための方法 |
| JP3588116B2 (ja) * | 1993-10-01 | 2004-11-10 | ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト | 薬理活性のピリミジンアミン誘導体およびその製造方法 |
| US5543520A (en) * | 1993-10-01 | 1996-08-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives |
| JP3806144B2 (ja) * | 1993-12-22 | 2006-08-09 | セルテック セラピューティックス リミテッド | 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用 |
| GB9326600D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-03-02 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| US5786354A (en) * | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
| US6245774B1 (en) | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
| GB9412571D0 (en) * | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9412573D0 (en) * | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9412672D0 (en) * | 1994-06-23 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9526245D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9526243D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9526246D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| ZA9610687B (en) * | 1995-12-22 | 1997-09-29 | Smithkline Beecham Corp | Novel synthesis. |
| US6096748A (en) | 1996-03-13 | 2000-08-01 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases |
| GB9608435D0 (en) * | 1996-04-24 | 1996-06-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9619284D0 (en) * | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9622363D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9625184D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| WO1998028281A1 (en) * | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors |
| GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9713087D0 (en) * | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| CA2348234A1 (en) * | 1998-10-29 | 2000-05-11 | Chunjian Liu | Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme |
| US6239279B1 (en) | 1998-12-16 | 2001-05-29 | Smithkline Beecham Corporation | Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives |
| GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| ATE253915T1 (de) * | 1999-06-30 | 2003-11-15 | Merck & Co Inc | Src-kinase hemmende verbindungen |
| JP2003503354A (ja) * | 1999-06-30 | 2003-01-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｓｒｃキナーゼ阻害剤化合物 |
| JP2003503351A (ja) | 1999-06-30 | 2003-01-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｓｒｃキナーゼ阻害化合物 |
| GB9924862D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| KR20030024659A (ko) * | 2000-02-17 | 2003-03-26 | 암겐 인코포레이티드 | 키나제 억제제 |
| IL151946A0 (en) * | 2000-03-29 | 2003-04-10 | Cyclacel Ltd | 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatment of proliferative disorders |
| US7122544B2 (en) * | 2000-12-06 | 2006-10-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto |
| US7429599B2 (en) * | 2000-12-06 | 2008-09-30 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK |
| NZ527009A (en) * | 2001-02-20 | 2006-04-28 | Astrazeneca Ab | 2-Arylamino-pyrimidines for the treatment of GSK3-related disorders |
| GB0107901D0 (en) * | 2001-03-29 | 2001-05-23 | Cyclacel Ltd | Anti-cancer compounds |
| CA2460909A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Cyclacel Limited | N-(4-(4-methylthiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) -n-phenylamines as antiproliferative compounds |
| NZ531853A (en) | 2001-11-01 | 2006-02-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors) |
| US20060063789A1 (en) * | 2001-11-01 | 2006-03-23 | Freyne Eddy Jean E | Aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors |
| TW200302728A (en) | 2002-02-01 | 2003-08-16 | Novartis Ag | Substituted amines as IgE inhibitors |
| GB0222514D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0229581D0 (en) * | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cyclacel Ltd | Use |
| EP1799230B1 (en) | 2004-08-27 | 2012-11-21 | Cyclacel Limited | Purine and pyrimidine cdk inhibitors and their use for the treatment of autoimmune diseases |
| CA2590939C (en) | 2004-12-17 | 2011-10-18 | Amgen Inc. | Aminopyrimidine compounds and methods of use |
| GB0500492D0 (en) * | 2005-01-11 | 2005-02-16 | Cyclacel Ltd | Compound |
| GB0520958D0 (en) | 2005-10-14 | 2005-11-23 | Cyclacel Ltd | Compound |
| US7803806B2 (en) | 2005-11-03 | 2010-09-28 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators |
| AU2007336933A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Novartis Ag | Heteroaryl-heteroaryl compounds as CDK inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections |
| CA2698511C (en) * | 2007-09-04 | 2016-10-11 | The Scripps Research Institute | Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors |
| BRPI0906799A2 (pt) | 2008-01-11 | 2015-07-14 | Hoffmann La Roche | Moduladores para amiloide beta |
| KR101247840B1 (ko) * | 2008-02-22 | 2013-03-26 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아밀로이드 베타 조절제 |
| WO2010040661A1 (en) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulators for amyloid beta |
| CA2743196A1 (en) | 2008-11-10 | 2010-05-14 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic gamma secretase modulators |
| US8513242B2 (en) | 2008-12-12 | 2013-08-20 | Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds and methods of making and using same |
| US8486967B2 (en) | 2010-02-17 | 2013-07-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaryl substituted piperidines |
| US8334292B1 (en) | 2010-06-14 | 2012-12-18 | Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds and methods of making and using same |
| WO2013035102A1 (en) | 2011-09-05 | 2013-03-14 | Natco Pharma Limited | Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof |
| RU2486180C1 (ru) * | 2011-11-02 | 2013-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ТехноХим" (ООО "ТехноХим") | Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов |
| WO2014055972A2 (en) * | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Regents Of The University Of California | A new chemical entity useful for treating various diseases |
| CN114181199B (zh) * | 2020-09-15 | 2023-09-26 | 成都赜灵生物医药科技有限公司 | 2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB735702A (en) * | 1952-03-18 | 1955-08-24 | Wellcome Found | Improvements in and relating to 2,4-diaminopyrimidines and methods of making the same |
| US4512993A (en) * | 1983-07-25 | 1985-04-23 | Sterling Drug Inc. | 4(Or 5)-(pyridinyl)-2-pyrimidinamines and cardiotonic use thereof |
| US4504482A (en) * | 1983-07-28 | 1985-03-12 | Sterling Drug Inc. | [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof |
| EP0164204A1 (en) * | 1984-05-12 | 1985-12-11 | FISONS plc | Novel pharmaceutically useful pyrimidines |
| GB8412184D0 (en) * | 1984-05-12 | 1984-06-20 | Fisons Plc | Biologically active nitrogen heterocycles |
| US4725600A (en) † | 1984-07-13 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent |
| EP0210228A1 (en) * | 1985-02-05 | 1987-02-04 | The Upjohn Company | 4-substituted-6-aryl pyrimidine compounds |
| US4711888A (en) * | 1985-07-24 | 1987-12-08 | Pfizer Inc. | Hydroxy and alkoxy pyrimidines |
-
1987
- 1987-01-12 SG SG1996002948A patent/SG47583A1/en unknown
- 1987-01-12 EP EP87100277A patent/EP0233461B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-12 DE DE3751742T patent/DE3751742T3/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-12 ES ES87100277T patent/ES2087056T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-12 AT AT87100277T patent/ATE135699T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-13 CA CA000527173A patent/CA1320201C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-13 JP JP62005867A patent/JPH0780857B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-13 IE IE7487A patent/IE74202B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-13 AU AU67518/87A patent/AU591223B2/en not_active Ceased
- 1987-01-13 DK DK015187A patent/DK171251B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-13 HU HU87100A patent/HU198708B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-13 FI FI870113A patent/FI91150C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-13 PH PH34715A patent/PH25056A/en unknown
- 1987-01-13 NZ NZ218924A patent/NZ218924A/en unknown
- 1987-01-13 ZA ZA87219A patent/ZA87219B/xx unknown
- 1987-01-15 KR KR1019870000280A patent/KR900004693B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-02-28 AU AU50578/90A patent/AU621461B2/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-03-29 GR GR950402384T patent/GR3019455T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1100989-6A patent/BR1100989A/pt active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0780857B2 (ja) | 1995-08-30 |
| HUT43582A (en) | 1987-11-30 |
| ZA87219B (en) | 1987-08-26 |
| NZ218924A (en) | 1990-04-26 |
| FI870113A (fi) | 1987-07-14 |
| CA1320201C (en) | 1993-07-13 |
| EP0233461B2 (en) | 2002-05-29 |
| DK15187A (da) | 1987-07-14 |
| BR1100989A (pt) | 1999-11-09 |
| AU5057890A (en) | 1990-07-26 |
| IE870074L (en) | 1987-07-13 |
| AU621461B2 (en) | 1992-03-12 |
| KR870007154A (ko) | 1987-08-17 |
| FI91150B (fi) | 1994-02-15 |
| DK15187D0 (da) | 1987-01-13 |
| FI870113A0 (fi) | 1987-01-13 |
| ES2087056T3 (es) | 1996-07-16 |
| DE3751742T3 (de) | 2002-11-21 |
| GR3019455T3 (en) | 1996-06-30 |
| DK171251B1 (da) | 1996-08-12 |
| DE3751742T2 (de) | 1996-11-21 |
| IE74202B1 (en) | 1997-07-16 |
| EP0233461B1 (en) | 1996-03-20 |
| EP0233461A2 (en) | 1987-08-26 |
| AU6751887A (en) | 1987-07-16 |
| PH25056A (en) | 1991-01-28 |
| SG47583A1 (en) | 1998-04-17 |
| JPS62223177A (ja) | 1987-10-01 |
| AU591223B2 (en) | 1989-11-30 |
| FI91150C (fi) | 1994-05-25 |
| ATE135699T1 (de) | 1996-04-15 |
| KR900004693B1 (ko) | 1990-07-02 |
| EP0233461A3 (en) | 1988-05-25 |
| DE3751742D1 (de) | 1996-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198708B (en) | Process for producing 4-substituted-n-substituted-2-pyrimidin-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4788195A (en) | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines | |
| US4876252A (en) | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines | |
| US7247635B2 (en) | Pyrazole derivative | |
| AU597696B2 (en) | Benzimidazole derivatives | |
| DE60132618T2 (de) | 4,6-diphenylpyridinderivate als entzündungshemmende mittel | |
| EP2094706B1 (fr) | Derives de 2,5-dfflydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues, leur preparation et leur utilisation comme ligands des recepteurs cb1 des cannabinoides | |
| JPH10501001A (ja) | ヒスタミンｈ▲下３▼受容体−（アンタ）アゴニストイミダゾール誘導体類 | |
| US20070225292A1 (en) | Therapeutic Compounds: Pyridine as Scaffold | |
| JPH11513017A (ja) | イミダゾール化合物 | |
| KR19990007942A (ko) | 벤즈이미다졸 화합물 및 감마-아미노부틸산 수용체 착물의 조절자로 그들의 용도 | |
| JPH11508888A (ja) | 治療薬としてのピペラジン誘導体 | |
| JP2020523330A (ja) | シクロプロピルウレアホルミルペプチド２受容体およびホルミルペプチド１受容体アゴニスト | |
| DE60001586T2 (de) | Diphenyl-piperidin derivate | |
| EP1641765A1 (fr) | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation | |
| CA2656159C (en) | Pyridylisoxazole derivatives | |
| KR19990007940A (ko) | 벤즈이미다졸 화합물 및 감마-아미노부틸산 수용체 착물의 조절자로 그들의 용도 | |
| CN101506176A (zh) | 2-苯胺基-4-氨基亚烷基氨基嘧啶 | |
| JP4385414B2 (ja) | アミド若しくはアミン誘導体 | |
| JP3548958B2 (ja) | ドーパミンｄ３及びｄ４受容体に対して選択的活性を有する新規のイソオキサゾリルアルキルピペラジン誘導体とその製造方法 | |
| CN102307861B (zh) | 苯基咪唑化合物 | |
| CA2591912C (en) | Pyrimidinylisoxazole derivatives | |
| JP2002512596A (ja) | 新規なカルボキシ置換された環状カルボキサミド誘導体 | |
| JP2005022972A (ja) | ４−（４−ピリダジニル）ピラゾール誘導体 | |
| WO2007076709A1 (fr) | Composes 1h-imidazolyl tri-substitues, procedes de preparation, compositions pharmaceutiques et utilisations pharmaceutiques correspondantes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |