[go: up one dir, main page]

HU198054B - Process for producing rapqmycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing rapqmycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU198054B
HU198054B HU865042Q HU504286Q HU198054B HU 198054 B HU198054 B HU 198054B HU 865042 Q HU865042 Q HU 865042Q HU 504286 Q HU504286 Q HU 504286Q HU 198054 B HU198054 B HU 198054B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
rapamycin
formula
preparation
derivatives
sub
Prior art date
Application number
HU865042Q
Other languages
English (en)
Inventor
Valentino J Stella
Paul E Kennedy
Original Assignee
Univ Kansas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Kansas filed Critical Univ Kansas
Publication of HU198054B publication Critical patent/HU198054B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a rapamiein vízdolható pro-drug származékainak, különösen glielnát, propionát és pirrolidino-butlrát észter-származékainak előállítására, és eljárás a hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (1) képletü rapamiein a 3 929 922 és 3993749 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismert.
A 4 316 885 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Ismertetett mono- és díacil-rapamicin-származékok aeilcsoportként f 10 szénatomos alifás acilcsoportot, adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal hidroxilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált benzoilcsoportot, vagy fenilcsoporttal, szubsztituált 2-10 szénatomos alifás acilcsoportot — ahol a fenilcsoport adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy trifluor-metil-esoporttal lehet mono- vagy diszubsztítuálva - tartalmaznak.
A fenti mono- és diacilszármazékok közül előnyösek a mono- és di(2 6 szénatomos)alifás acil-származékok, amelyeknek gombaellenes hatását is említik, emlősök esetén. Amíno-acil-csoportot tartalmazó rapamicin-származékokról nem tesznek említést.
A rapamiein a 877 700 számú belga szabadalmi leírás szerint tumorok kezelésére használható. A rapamicín azonban igen rosszul oldódik vízben, oldhatósága 20 gg/ml, így a betegeknek való adagolásra speciális Injekciós készítményeket fejlesztettek ki, például a 41 795 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett készítményeket. Ezek a készítmények számos okból nem megfelelőek, többek között a hordozóanyag toxieitása jelent hátrányt. A fenti okok miatt szükséges olyan rapamicin-származékok vagy pro-drugok előállítása, amelyek viszonylag jól oldódnak vízben, így belőlük biztonságos injektálható készítmény állítható elő, amelyek a tumorok kezelése során a rapamicinnel azonos hatást fejtenek ki.
Tapasztalatainak szerint előállíthatók a rapamicinnek olyan vízoldható pro-drug formái, amelyek humán plazma és állati szövet-homogenizátumok jelenlétében rapamidnné bomlanak le. A rapamiein fenti pro-drugjai értékes hatóanyagai a humán tumorok kezelésére alkalmas Injektálható gyógyászati készítményeknek.
A találmány szerinti eljárással előállított vízoldható pro-frugok a rapamiein 28-as helyzetű hidroxilcsoportján monoszubsztituált, és a 28-as és 43-as helyzetű hidroxílcsoportjaln diszubsztituált származékok.
A fenti számozás Findlay és munkatársai (Can. J. og Chem. 58, 579 /1980/) szerkezet-felderítő munkáján alapul, és az (1) képleten fel is tüntettük a fenti pozíciókat.
A monoszubsztituált származékok a rapamiein 28-as helyzetű hidroxilcsoportján egy (a) általános képletü szubsztituenst tartalmaznak, a fenti képletben m értéke 1 3,
Ri és R2 jelentése 1 3 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt 4-5 szénatomos alkiléncsoportot alkotnak.
A diszubsztituált rapamicin-származékok a rapamicin 28-as és 43-as helyzetű hldroxllcsoportjain tartalmazzák a fenti (a) általános képletü szubsztituenst.
A találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő a 28-as helyzetű hidroxilcsoportján (a) általános képletü amlno-acil-csoporttal monoszubsztituált, vagy 28as és 43-as helyzetű hidroxllcsoportjain a fenti csoporttal diszubsztituált rapamlcin-származékokat, hogy a rapamicint a fenti (a) általános képletü amino-acíl-csoportot tartalmazó adlezőszerre! adlezzük.
Monoszubsztituált rapamicin-származékok előállítására 1 mól rapamicint közelítőleg 2 mól acilezőszerrel, míg diszubsztituált származékok előállítására közelítőleg 3 mól acilezőszerrel reagáltatunk.
Az adlezést. ismert módon végezzük, előnyösen neutrális reakciókörülményt biztosítva. Acilezőszerként a fenti amino-adl-csoportnak megfelelő savat, savhalogenidet (például savkloridot vagy savbromidot), savanhidridet vagy aktivált észtert használhatunk. Az amino-acil-szubsztituensnek megfelelő savat előnyösen megfelelő kapcsolószer jelenlétében használjuk acllezőszerként. Az adott kapcsolószer leghatásosabban katalizátor és/vagy savmegkötőszer jelenlétében működhet. Kapcsolószerként előnyösen N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, 1,1 -karbonil -dümidazolt, dietjl-azo-dikarboxilátot, 2,2-ditio-plridint és N,N diízopropil-karbodiimidet, használhatunk. A dietil-azo-dikarboxilát és 2,2’-ditio-piridin'használata esetén katalizátort, például trietii-foszfint Is kell használni. A fenti két kapcsolószer és katalizátorként trifeuil-foszfin használata esetén nem klórozott oldószert, például vízmentes étert, így tetrahidrofuránt használhatunk előnyösen. A többi fent melített kapcsolószer használata esetén savmegkötőszert - például 4-(dimetiI-amino)-plridlnt vagy 4-pirrolidino-piridínt - használunk előnyösen. Az utóbbi kapcsolószerek és katalizátorok esetén oldószerként például vízmentes metilén-kloridot vagy kloroformot használhatunk. Savhalogenldek előnyösen savklorldok használata esetén savmegkötöszer-típusú katalizátorként előnyösen egy tercier amint, például piridint vagy trietil-amint használhatunk, és oldószerként vízmentes metilén-kloridot vagy kloroformot használhatunk.
Λ találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítása szerint a rapamicint egy (111) általános képletü savval -- a képletben R,, Kj és m jelentése a fent megadott reagáltatjuk, kapcsolószer, így karbodiimid (például didklohexll-karbodiimid vagy diizopropil-karbodíimid) vagy karbonil-diimldazol jelenlétében Katalizátorként előnyösen 4-(dimetiI-amino)-pl· ridint vagy 4-pirroüdino-píridlnt használunk a kapcsolószerrel. A fenti reakcióban az adlezőszer a (111) általános képletü savból és a karbodiimid kapcsolószerből kialakult aktív észter. A kapcsolószerek, így a karbodíímídek és azok használata is például a peptíd-ké· mia területéről jól ismert (például E, Schroeder és K. laibke: The Peptides, 1. kötet, Academic Press, New York és London, 1965, és M Bodansky és M.A. Ondetti: Peptlde Synthesis 1966, Interscience USA).
A rapamiein találmány szerinti vtzoldhaió pro-drugjalnak előállítását a példákban alább Ismertetjük.
A példákban a rapamiein és pro-drugjai kémiai stabilitásának vizsgálatát 20 gg/ml koncentrációjú, 0,5 ionerősségű oldatban végezzük. A stabilitási vizsgálatokat pH 3,3 értéken (0,05 mól/l koncentrációjú acetát-puffer) és pH 7,4 értéken (0,05 mól/l koncent-21 ráclójú foszfát-puffer), 25 és 37,5 °C-on végezzük. Az oldathoz nem adunk antioxidánst, és a puffereket nem oxigén mentesítjük.
A plazma-vizsgálatokat patkány és humán plazmával 37,5 °C-on végezzük. A patkány palzmát hím, albínó Sprague-Dawley patkányokból nyertük, és néhány napon belül felhasználtuk. A humán plazmát a Lawrence Memória! Hospltal (Lawrence, Kansas, Amerikai Egyesült Államok) adta. A plazma-vizsgálatokat három pro-drog koncentrációban (200, 100 és 50 pg/ml) végezzük. A kísérletet a következőképpen végezzük. A vizsgálandó vegyületből 5 mg/ml koncentrációjú vizes törzsoldatot készítünk, és az oldatból megfelelő térfogatot a plazmához adva beállítjuk a kívánt pro-drog koncentrációt, Előre meghatározott időpontokban 200 μΐ-nyi mintákat .veszünk, és a reakciót 200 pl 10%-os metafoszforsav hozzáadásával befagyasztjuk. A centrifugálás előtt 200 pl metanollal még teljesebb mértékben kicsapjuk a plazma-proteineket. Az eredményeket félélettartammal (t.,,) fejezzük ki, órában.
A kémiai stabilitás és plazma-vizsgálatok után nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatot is végeztünk, Rp C-18 oszlopot (150 mm) és 50 mm-es előtét-oszlopot használva. A mozgó fázis 87:13 térfogatarányú metanol-foszfát-puffer (0,025 mmól/l, pH 3,4), Az abszorpciót 254 nm-en mértük, az átfolyási sebesség rapamicin vizsgálatánál 1 ml/perc, a pro-drogok vizsgálatánál 1,5 ml/perc. A diagrampapír sebessége 2,54 cm/10 perc.
A májhomogenlzátum vizsgálatokhoz a májat frissen preparáltuk hím, albino Sprague-Dawley patkányokból, Sorensen-féle pufferre! (pH 7,4) 20%-os májhomogenizátumot készítünk. A rapamicin és a 2. és 3. példa szerint előállított két pro-drogja kémiai stabilitását 20, 50 és 50 pg/ml koncentrációban vizsgáljuk, 37,5 °C-on. #
A rapamicin hidrolízis-adatait pufferben, plazmában és májhomogenizátumban az 1. táblázatban ismertetjük.
1. táblázat
Kémiai stabilitási vizsgálat
A. 25 °C 3,3 35,8
7,4 47,6
B. 37,5 °C 3,3 9,9
7,4 10,2
Plazma stabilitási vizsgálat 37,5 °C-on
Koncentráció t, (óra) (pg/ml)
A. Humán plazma 503,00
B. Patkány plazma 502,83
C. Májhomogenlzátum 50 5,50
Az összes pro-drug vizsgálatban a pro-drugra jellemző csúcs eltűnése olyan csúcs megjelenésével jár, amelynek retenciós ideje közel azonos a rapamicinével, A plazma és homogenizátum-vizsgálatokat vékonyréteg-kromatográfiásan analizálva úgy tűnik, hogy kezdetben rapamicin keletkezik, ami azután egyéb bomlástermékekké alakul, mint maga a rapaiiüciu is a fenti vi/sgálatokban.
A találmány szerinti eljárással előállított injektálható gyógyászati készítmények hatóanyagként a rapamícin találmány szerinti eljárással előállított vízoldható származékát tartalmazzák, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverve. Hordozóanyagként vizet, vagy bármely ismert vizes alapú hordozót használhatunk, például desztillált vizet, 5 tömeg% dextrózt tartalmazó vizet, vagy fiziológiásán elfogadható sóoldatot, amelynek pH-ja közel semleges, például nátrium-klorid-oldatot vagy laktátos Ringer-oldatot.
1. Példa
Rapamicin inono-(28)-N,N-dimeti(-glicin-észtefének előállítása
Száraz, 100 ml-es gömblombikba 2,80 g (3,07 x 10 3 mól) rapamidnt, 0,616 g (5,98 x JO'3 mól) Ν,Ν-dImetíl-glicint és 1,40 g (6,80 x 10'3 mól) didklohexil-karbodlirnidet mérünk. A lombikban nítlOgénatmoszférát biztosítunk, és 60 ml vízmentes (foszfor-pentoxid felett szárított) metilén-kloridot, majd 60 mg 4-(dímetlI-arnino)-piridínt adunk az elegyhez. A reakdóelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakdóelegyből vett minta vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata szerint (futtatás: aceton és metilén-klorid 1:1 térfogatarányú elegyével) a reakció befejeződött. A monoglidnát-észter Rr értéke 0,32. Kevés digllcinát-észtert is találtunk, amelynek Rr értéke 0,09.
A reakdoclegy feldolgozására először leszűrjük a dieiklohexil-karbamidot (DCU-t). Az oldószert rotációs vákuumbepárióval eltávolítva fehér, szilárd maradékot kapunk. A nyersterméket 18 g szilikagélen kromatografáljuk, és a rapamicint, valamint a maradék DCU-t 300 ml etíl-aceáttaf eluáljuk. A cím szerint terméket metilén-klorid és aceton 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva 1,67 g terméket kapunk, a hozam 55%.
A terméket nehéz kristályosítani. NMR-spektruma (300 MHz, CDCIj oldószer) alapján a pro-drug spektruma azonos a rapamidnével, azzal az eltéréssel, hogy a glidnátcsoportból két szingulett jelenik meg. Az Ν,Ν-dimetil-csoport protonjai 52,32 ppm-nél szingulettként jelennek meg. A glldnát metiléncsoportja 53,16 ppm-nél (s) található.
2. példa
Rapamidn-mono-(28)-N,N-dimetlI-gIidnát-metán-szulfonsavas só előállítása
100 ml-es száraz gömblombikba 3,00 g (3,10 x 10'3 mól) rapamidn-mono(N,N-dimetll-gUdnát)ot mérünk. Az anyagot 15- ml vízmentes, foszfor-pentoxidról desztillált metilén-kloridban oldjuk. Az oldathoz 2,71 x 10 3 mól/1 koncentrációjú dietil-éteres metánszulfonsav törzsoldatot adunk. Az oldószert azonnal eltávolítva 3,25 g fehér, szilárd anyagot kapunk, a hozam 99%, A kapott vegyületet Is nehéz átkristályosítani. A vegyület só formája hosszú keverési idő esetén instabil. Még a kristályos forma is lassan elszíneződik, ha hosszabb ideig fény éri.
A cím szerinti vegyület jellemzőit az alábbiakban ismertetjük.
Fizikai tulajdonságok Molekulatömeg: 1095
Olvadáspont: 93 -99 °C
Oldhatóság vízben: > 50 mg/ml
Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat körülményei
Oszlop: RP-18, 150 mm hosszú, 4,6 mm belső átmérőjű
Előtét-oszlop: 50 mm hosszú, 4,6 mm belső átmérőjű
Mozgó fázis: 87 tömegrész metanol és 13 tömegrész foszfát-puffer (0,025 mól/1, pH 3,4) elegye
Detektor: Kratos 783
UV 254 nm
Átfolyáso sebesség: 1,5 ml/perc
Retenciós térfogat: 9,5 ml* x: új RP C-18 oszloppal két csúcsot észlelünk, amelyek valószínűleg a makrociklusos lakton-gyűrűben az amid-kötés körüli cisz-transz izomerek
Plazma/szövet stabilitás, 37,5 °C-on t,n (óra)
Mg pro-dorg/ml humán plazma 5,0
Mg pro-drog/ml patkány plazma 1,8
Mg pro-drog/ml májhomogenizátum 4,5 Plazma/szövet stabilitás, 37,5 °C-on (óra)
MS pro-drug/ml humán plazma 2,!>
Mg pro-drug/ml patkány plazma 1,0
Mg pro-drug/ml méjhomogenlzátum 3,7
Plazma/szövet stabilitási vizsgálat 37,5 °C-on
Koncentráció (Mg/ml) t,í2(óra)
A. Humán plazma 200 5,60
100 4,80
50 5,00
B. Patkány plazma 200 2,50
100 1,80
50 1,75
C. Májhomogenizátum 50 4,50
Gyógyászati készítmény előállítása
A fenti pro-drugot vagy vízben vagy 5 tömeg% dextrózt tartalmazó desztillált vízben oldva alakítjuk injekciós készítménnyé. Az oldatokat frissen kell elkészíteni és azonnal fel kell használni, lehetőleg 1 órán belül. A pro-drog láthatólag elszíneződik, ha hosszabb ideig fény éri. Ennek megelőzésére megfelelő óvintézkedéseket kell tenni.
3. példa
Repamicin-mono-(28)-3-(N,N-dietil-amlno)-propionát-hldrogén-klorid-só előállítása Száraz, 100 ml-es gömblombikba 1,00 g (1,09 x
10'3 mól) rapamicint, 0,34 g (2,16 x 103 mól) N,N-dletU-amlno-proplonsav-hidrogén-kloridot és 0,50 g (2,43 x 10’3 mól) dlciklohexll-karbódiimidet mérünk,
A lombikban nitrogénatmoszférát biztosítunk, majd az elegyhez 25 ml foszfor-pentoxid felett szárított vízmentes metilén-kloridot, és ezt követően 15 mg 4-(dimetil-amlno)-piridint adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A következő napon vett minta vékonyrégteg-kromatográflás analízise szerint (futtatószer: etil-acetát, lemez: szilánozott szilikagél) a reakció befejeződött. A rapamicin monopropionát-észter-hidrogén-klorid-só R±-értéke 0,34 , míg a dipropionát-hidrogén-kloride amely szintén keletkezik a reakcióelegyben - 0,01.
A diciklohexil-karbamidot leszűrjük és az oldószert rotációs vákuumbe párlóval eltávolítjuk. A nyersterméket 12 g szilánozott sziiikagélen kromatografáljuk. Az oszlopon először 200 ml etil-acetátot folyatunk át, ezzel eltávolítjuk a rapamicin és a maradék diciklohexil-karabamidot. A terméket etil-acetáttal eluáljuk. 0,61 g cím szerinti észtert kapunk, a hozanr 53%. A kapott vegyületet nehéz kristályosítani, és hosszabb időn át fénynek kitéve bomlik.
NMR-spektruma (300 MHz, CDC13 oldószer) szerint a pro-drug spektruma gyakorlatilag azonos a rapandclnével. A propionátcsoport nem ad éles, könynyen felismerhető rezonanciát, a glleinátcsoporttal ellentétben. F.z annak köszönhető, hogy az etilcsoportból származó multipletteket nem lehet könnyen felismerni a rapamiclnből származó egyéb rezonanciák között. Sz.éles csúcsok észlelhetők a δ 1,2 ppm és δ 1,5 ppm körül, amelyek a rapamicin spektrumában nem láthatók.
A mono-(28)-N,N-dietlI-amlno-propionát-hidrogén-klorid pro-drug jellemzőit az alábbiakban ismertetjük.
Fizikai tulajdonságok
Molekulatömeg: 1077
Olvadáspont: 99 106°C
Oldhatóság vízben: > 50 mg/ml
Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat körülményei
Oszlop: RP-18, 150 mm hosszú, 4,6 mm belső átmérőjű
Előtét-oszlop: 50 mm hosszú, 4,6 mm belső átmérőjű
Mozgó fázis: 87 tömegrész metanol és 13 tömegrész foszfát-puffer (0,025 mól/1, pH 3,4) elegye
Detektor: Kratos 783
UV 254 nm
Átfolyási sebesség: 1,5 ml/perc
Retenciós térfogat: 9,75 ml* * ha új RP-18 oszlopot használunk, két csúcsot észlelünk, amelyek szintén a cisz-transz-izomereket jelenthetik, hasonlóan a gllcinát-pro-dqig kromatogrammjához
Kémiai stabilitás
pH Hőmérséklet υ,,(0Γ3)
3,3 25,0 °C 33,0
7,4 25,0 °C 17,0
3,3 37,5 “C 7,9
7,4 37,5 ’C 6,3
Plazma/szövet stabilitási vizsgálat 37,5 °C-on
Koncentráció (Mg/ml) tI/2 (ór«)
A. Humán plazma 200 3,25
100 2,15
50 2,50
B. Patkány plazma 200 60,00
100 58,00
50 58,00
C. Májhomogenizátum 50 3,70
Gyógyászati készítmény előállítása
A fenti pro-drogot vagy' injekeiókészítésre alkalmas vízben vagy 5 tömcg% dextrózt tartalmazó desztillált vízben oldjuk. Az oldatokat frissen készítjük és azonnal felhasználjuk, lehetőleg 1 órán belül. A pro-drug hosszabb ideig fénynek kitéve elszíneződik, ezt megfelelő óvintézkedésekkel meg kell előzni.
4. példa
Rapamicin-mono-(28)-4’-(N-pirrolidino )-hutirát-liidrogén-klorid-só előállítása
Száraz, 100 ml-es gömblombikba 3,50 g (3,83 x χ 10'3 mól) rapamicint, 1,48 g (7,66 x 10’’ mól) 4-pirrolidino-vajsav-hidrogén-klorÍdot és 50 ml foszfor-pentoxidról desztillált vízmentes inetilén kloridot mérünk. A reakcióelegyhez nítrogénatmoszféráhan 2,50 g (1,21 x 10mól) diciklohexil karbodiimidet és 15 mg 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A következő napon a diciklohexil karbamidot leszűrjük cs a szürletet 5 g s/ilánozott szilikagélen adszorbeáljuk, majd 12 g szilánozott szilikagéllel töltött oszlopra visszük, és a kiindulási anyagokat etil-acetát és hexán 75:25 térfogatarányú elegyével eltávolítjuk. A cím szerinti terméket etil accláltal ehiáljuk. 3,24 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, a hozam 78%.
Λ cím szerinti vegyidet tulajdonságait az alábbiakban ismertetjük.
Fizikai tulajdonságok Molekulatömeg: 1088
Olvadáspont: 94 98 “C
Oldhatóság vízben: ~ I 5 rngínd
Gyógyszerkészítmény előállítása
A fenti pro-drugot vagy injekeiókészítésre alkalmas vízben, vagy 5 tömeg% dextrózt tartalmazó desztillált vízben oldjuk. Az oldatot frissen készítjük, és azonnal lehetőleg 1 órán belül felhasználjuk. Λ pro-drug hosszabb ideig fénynek kitéve elszíneződik, ezt megfelelő óvintézkedésekkel el kell kerülni.
5. példa
Rapamicin bisz(N,N-dimetil-gliclnát)-észterének előállítása
A rapamicin 28-as és 43-as helyzetű hidroxilesoportjain diszbusztituált bisz-gliclnát pro-drug származékot ügy állítjuk elő, hogy 1 ekvivalens rapamicint 3 ekvivalens Ν,Ν-dimetil glicinnel, 3,3 ekvivalens dlcíklohexll-karbodiimiddel és 0,16 ekvivalens 4-(N,N-dimetil-ainino)piridinnel reagáltatunk. Szilika gélen végzett tisztítás után 64% hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Az 1I l-NMR-spcktrmnban a kiindulási vegyület, vagyis a rapamicin ismert NMR-jelein kívül két szingulett található, 6 2,35(611) és 2,4(611), ami a két glicinát Ν,Ν-dimetibprotonjaira jellemző, és két átfedésben lévő szingulett, 63,14(411) és 3,2 (411), ami a két glicinát metllén-protonjaira jellemző. A termék NMR-spektruma tehát megerősíti azt, hogy' a rapamicin kiindulási anyag mindkét hidroxilcsoportja észtereződött.
A fenti vegyületet 1,95 ekvivalens metánszulfonsawal metánszulfonsavas sóvá alakítjuk. Két ekvivalens sav hatására a pro-drug bomlik. A fenti módon a rapamicin bisz-(N,N-diinetiI-g1icinát) metánszulfonsav sóját 92% hozammal kapjuk, piszkosfehér, amorf anyag formájában. A termék ’ 11-NMR-spektruniában a rapamicin ismert NMR-jelein kívül két szingulett van, 63,0(611) és 63,05(611), ami a két glicinát Ν,Νdimetil-protonjaira jellemző, egy szingulett, 63,15? (8H) a két glicinát metilén protonjaira, és egy szingulett, 62,75(611) a két metánszulfonsav metlléncsoportjaira.
A vegyület metánszulfonsavas sójának spektruma szerint tehát a rapamicin bisz(N,N-dimetil glieínát)-észtere di(metáus?unfonsav)-só formájában képződött.
A friss humán plazmával és friss patkány' plazmával végzett vizsgálatok szerint a 3. példa szerint előállított pro-drog félélettartama a legrövidebb, azaz a pro-drug mennyiségének fele 2,5 órán belül főleg rapamieinre bomlik le, mimélett hidrolízis termékként csak rapamicint mulatunk ki
Λζ I. példában leírtak szerint eljárva, adlezőszerként N,N dimetil glicin helyett Ν,Ν-dtetíl glicint, N,N-diizopropil glicint, N.N-dipropiI-4 amino vajsavat, 2-(N pirrolidiuofecetsavat, és 3-(N pipririino)-propionsavat használva, más vízoldható rapamicinszárma/ékokat is előállíthatunk.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igény pontok
    I kijárás a rapamicin 28-as helyzetű hidroxilcsoportján egy (a) állalános képletű anilno-aeil-csoport tál monoszubs/tituált, vagy 28-as és 43 as hely/.elű hidroxilcsoportjain egy fenti, (a) általános képletíí csoporttal azonosan diszubsztíluált vízotilbató rapamidn-származékok a képletben m értéke I 3,
    R, és R2 jelentése 1 3 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 4 5 szénatomos alkilcsoportot alkotnak és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. azzal jellemezve, hogy rapamicint egy, az (a) általános képletű amin adl csoportot tartalmazó acilezőszerrel a képletben in, R, cs Rj jelentése a tárgyi körben megadott — aciiezünk, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 28-as helyzetű liidroxilcsoporton COCHjN(CII3)j, (O-CHjCHj-N (Cl 12 Cl 13 )2 vagy Cl 1 Cl 12 CHj Cl 1, (N-pirrolidino) csoporttal monoszubsztiluált rapamicin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként (dímetil-aminolacetil, 3 (dietil-amíno)-propionil- vagy 4-(N-pírrolídíno)-hutiríl-csoport bevi telére alkalmas vegyületet használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként az (a) általános képletű amino-aeíl -szubsztituensnek megfelelő savat, savhalogenidet, savanhidridet vagy aktivált észtert használjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként az amlno-csoportnak megfelelő savat használjuk, kapcsolószer előnyösen karbodiímid, karbonil-diimidazol, azo-dikarboxilát, ditío-píridin vagy amino-piridin jelenlétében.
  5. 5. A 4, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kapcsolószerként N,N diciklohexll-karbodiimidet, 1,1’-karbonil-diiinjdazolt, dietil-az.O-dikarboxilátot, 2,2-ditio-piridint vagy N,N -diizopropil-karbodiímidet használunk.
    198.054
  6. 6. Eljárás injektálható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1, igénypont szerinti eljárással előállított vízoklható rapamldn származékot - ahol m, R| ás R2 jelentése az 1. igénypontban megadott -, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy
    5 egyéb segédanyaggal Injektálható készítménnyé alakítunk.
HU865042Q 1985-12-06 1986-12-05 Process for producing rapqmycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU198054B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/806,152 US4650803A (en) 1985-12-06 1985-12-06 Prodrugs of rapamycin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU198054B true HU198054B (en) 1989-07-28

Family

ID=25193443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU865042Q HU198054B (en) 1985-12-06 1986-12-05 Process for producing rapqmycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4650803A (hu)
EP (1) EP0227355B1 (hu)
JP (2) JPH0670066B2 (hu)
KR (2) KR940004072B1 (hu)
AT (1) ATE74134T1 (hu)
AU (1) AU583439B2 (hu)
CA (2) CA1273920A (hu)
DE (1) DE3684574D1 (hu)
DK (2) DK169409B1 (hu)
ES (1) ES2032750T3 (hu)
GB (1) GB2183647A (hu)
GR (1) GR3004530T3 (hu)
HU (1) HU198054B (hu)
IE (1) IE64506B1 (hu)
PT (1) PT83843B (hu)
ZA (1) ZA869181B (hu)

Families Citing this family (219)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2420367A (en) * 1943-11-09 1947-05-13 Celanese Corp Fluffing up artificial staple fibers
US5206018A (en) * 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
DK520482A (da) * 1982-11-23 1984-05-24 Jacobsen P E B Sundhedsmadras
DK406686D0 (da) * 1986-08-26 1986-08-26 Hans Bundgaard Carboxylsyrederivater
ES2071681T3 (es) * 1987-12-09 1995-07-01 Fisons Plc Compuestos macrociclicos.
GB8728820D0 (en) * 1987-12-09 1988-01-27 Fisons Plc Compounds
EP0378318A1 (en) * 1989-01-11 1990-07-18 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5100899A (en) * 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5352671A (en) * 1989-11-09 1994-10-04 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
EP0427680B1 (en) * 1989-11-09 1995-08-23 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
US5208228A (en) * 1989-11-13 1993-05-04 Merck & Co., Inc. Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
JPH04230389A (ja) * 1990-07-16 1992-08-19 American Home Prod Corp ラパマイシン誘導体
US5120726A (en) * 1991-03-08 1992-06-09 American Home Products Corporation Rapamycin hydrazones
US5023264A (en) * 1990-07-16 1991-06-11 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5023263A (en) * 1990-08-09 1991-06-11 American Home Products Corporation 42-oxorapamycin
US5023262A (en) * 1990-08-14 1991-06-11 American Home Products Corporation Hydrogenated rapamycin derivatives
US5221670A (en) * 1990-09-19 1993-06-22 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5130307A (en) * 1990-09-28 1992-07-14 American Home Products Corporation Aminoesters of rapamycin
PT98990A (pt) * 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5378696A (en) * 1990-09-19 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5358944A (en) * 1990-09-19 1994-10-25 American Home Products Corporation Rapamycin esters for treating transplantation rejection
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5233036A (en) * 1990-10-16 1993-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin alkoxyesters
US5120842A (en) * 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) * 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
NO921449L (no) * 1991-04-17 1992-10-19 American Home Prod Karbamater av rapamycin
US5194447A (en) * 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
US5118678A (en) * 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
US5091389A (en) * 1991-04-23 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant
US5138051A (en) * 1991-08-07 1992-08-11 American Home Products Corporation Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals
US5102876A (en) * 1991-05-07 1992-04-07 American Home Products Corporation Reduction products of rapamycin
US5162334A (en) * 1991-05-13 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity
US5565560A (en) * 1991-05-13 1996-10-15 Merck & Co., Inc. O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5776943A (en) * 1991-05-14 1998-07-07 American Home Products Corporation Rapamycin metabolites
US5118677A (en) * 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
EP0516347A1 (en) * 1991-05-29 1992-12-02 American Home Products Corporation Rapamycin derivatives
CA2102116A1 (en) * 1991-05-31 1992-12-01 Gary R. Schulte Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents
ZA924953B (en) * 1991-07-25 1993-04-28 Univ Louisville Res Found Method of treating ocular inflammation
US5189042A (en) * 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) * 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5162333A (en) * 1991-09-11 1992-11-10 American Home Products Corporation Aminodiesters of rapamycin
US5151413A (en) * 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
US5164399A (en) * 1991-11-18 1992-11-17 American Home Products Corporation Rapamycin pyrazoles
US5262424A (en) * 1992-02-18 1993-11-16 American Home Products Corporation Composition of sulfonylcarbamates of rapamycin and method of treating diseases requiring immunosuppression therewith
WO1993018043A1 (en) * 1992-03-05 1993-09-16 American Home Products Corporation Novel rapamycin 42-sulfonates and 42-(n-carboalkoxy)sulfamates useful as immunosuppressive agents
JP2741285B2 (ja) * 1992-05-22 1998-04-15 千寿製薬株式会社 緑内障治療剤
ZA935111B (en) * 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5256790A (en) * 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
CA2106034A1 (en) * 1992-09-24 1994-03-25 Ralph J. Russo 21-norrapamycin
US5489680A (en) * 1992-10-13 1996-02-06 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5302584A (en) * 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5434260A (en) * 1992-10-13 1995-07-18 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480988A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480989A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
ES2258763T3 (es) * 1992-10-13 2006-09-01 Wyeth Carbamatos de rapamicina.
US5262423A (en) * 1992-10-29 1993-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5260300A (en) * 1992-11-19 1993-11-09 American Home Products Corporation Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents
US5349060A (en) * 1993-01-07 1994-09-20 American Home Products Corporation Rapamycin 31-ester with N,N-dimethylglycine derivatives useful as immunosuppressive agents
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5310903A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl rapamycin derivatives
US5310901A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynlheteroarylrapamycin derivatives
USRE40596E1 (en) * 1993-04-08 2008-12-02 Novartis Ag Rapamycin assay
GB9307491D0 (en) 1993-04-08 1993-06-02 Sandoz Ltd Organic compounds
ES2176245T3 (es) 1993-04-23 2002-12-01 Wyeth Corp Anticuerpos de ramapicinas de ciclo abierto.
US5504091A (en) * 1993-04-23 1996-04-02 American Home Products Corporation Biotin esters of rapamycin
US7279561B1 (en) * 1993-04-23 2007-10-09 Wyeth Anti-rapamycin monoclonal antibodies
USRE37421E1 (en) 1993-07-16 2001-10-23 Smithkline Beecham Corporation Rapamycin derivatives
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
US5378836A (en) * 1993-10-08 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin oximes and hydrazones
US5391730A (en) * 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
US5373014A (en) * 1993-10-08 1994-12-13 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5527907A (en) * 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
US5385909A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Heterocyclic esters of rapamycin
US5385908A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
US5385910A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Gem-distributed esters of rapamycin
US5389639A (en) * 1993-12-29 1995-02-14 American Home Products Company Amino alkanoic esters of rapamycin
US5362735A (en) * 1994-02-23 1994-11-08 Smithkline Beecham Corporation Rapamycin derivatives
US5525610A (en) * 1994-03-31 1996-06-11 American Home Products Corporation 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof
US5362718A (en) * 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5463048A (en) * 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
US5693648A (en) * 1994-09-30 1997-12-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
US5491231A (en) * 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5563145A (en) * 1994-12-07 1996-10-08 American Home Products Corporation Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines
US5780462A (en) * 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
US5922730A (en) * 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
US20060198867A1 (en) * 1997-09-25 2006-09-07 Abbott Laboratories, Inc. Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy
US6015815A (en) * 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
US6890546B2 (en) * 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US7399480B2 (en) 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US8394398B2 (en) * 1997-09-26 2013-03-12 Abbott Laboratories Methods of administering rapamycin analogs with anti-inflammatories using medical devices
US8257726B2 (en) * 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices
US7357942B2 (en) * 1997-09-26 2008-04-15 Abbott Laboratories Compositions, systems, and kits for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
US8057816B2 (en) * 1997-09-26 2011-11-15 Abbott Laboratories Compositions and methods of administering paclitaxel with other drugs using medical devices
US7378105B2 (en) * 1997-09-26 2008-05-27 Abbott Laboratories Drug delivery systems, kits, and methods for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
US8257725B2 (en) * 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US6015809A (en) * 1998-08-17 2000-01-18 American Home Products Corporation Photocyclized rapamycin
US20060240070A1 (en) * 1998-09-24 2006-10-26 Cromack Keith R Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US7960405B2 (en) * 1998-09-24 2011-06-14 Abbott Laboratories Compounds and methods for treatment and prevention of diseases
US8257724B2 (en) * 1998-09-24 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US7455853B2 (en) * 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US6331547B1 (en) 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US20070032853A1 (en) * 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7807211B2 (en) * 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6277983B1 (en) 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
AU2001283139A1 (en) 2000-08-11 2002-02-25 Wyeth Method of treating estrogen receptor positive carcinoma
DE60136200D1 (de) 2000-09-19 2008-11-27 Wyeth Corp Wasserlösliche rapamycin-ester
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
US7829084B2 (en) * 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20040022853A1 (en) * 2001-04-26 2004-02-05 Control Delivery Systems, Inc. Polymer-based, sustained release drug delivery system
JP2004536799A (ja) * 2001-04-26 2004-12-09 コントロール・デリバリー・システムズ・インコーポレイテッド コドラッグを含有する持続的放出用ドラッグデリバリーシステム
US6641611B2 (en) 2001-11-26 2003-11-04 Swaminathan Jayaraman Therapeutic coating for an intravascular implant
US20040137066A1 (en) * 2001-11-26 2004-07-15 Swaminathan Jayaraman Rationally designed therapeutic intravascular implant coating
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
IN2014DN10834A (hu) * 2001-09-17 2015-09-04 Psivida Inc
US6939376B2 (en) * 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US7682387B2 (en) 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US20040024450A1 (en) * 2002-04-24 2004-02-05 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
AR040693A1 (es) 2002-07-30 2005-04-13 Wyeth Corp Formulaciones parenterales
CN100349627C (zh) 2002-09-06 2007-11-21 艾博特公司 含有水合抑制剂的医疗装置及其制备方法
NZ541846A (en) * 2003-01-27 2008-12-24 Endocyte Inc Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
US7160867B2 (en) * 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
JP2007510621A (ja) * 2003-07-29 2007-04-26 シグニチャー アールアンドディー ホールディングス，エルエルシー． アミノ酸プロドラッグ
US7589233B2 (en) * 2003-07-29 2009-09-15 Signature R&D Holdings, Llc L-Threonine derivatives of high therapeutic index
US8173840B2 (en) * 2003-07-29 2012-05-08 Signature R&D Holdings, Llc Compounds with high therapeutic index
EP1682132A1 (en) * 2003-09-18 2006-07-26 Macusight, Inc. Transscleral delivery
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US7220755B2 (en) * 2003-11-12 2007-05-22 Biosensors International Group, Ltd. 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same
EP1735042B1 (en) * 2004-03-19 2011-11-23 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis
US20070027523A1 (en) * 2004-03-19 2007-02-01 Toner John L Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using coated balloon
US20100030183A1 (en) * 2004-03-19 2010-02-04 Toner John L Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using a coated balloon
US8431145B2 (en) 2004-03-19 2013-04-30 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis
CN1942478A (zh) * 2004-04-14 2007-04-04 惠氏公司 用于制备与二羧酸的纳巴霉素42－酯和fk－506 32－酯的方法，用于纳巴霉素配合物的前体和抗体
SG152234A1 (en) 2004-04-14 2009-05-29 Wyeth Corp Regiospecific synthesis of rapamycin 42-ester derivatives
EP1740710A1 (en) * 2004-04-27 2007-01-10 Wyeth Labeling of rapamycin using rapamycin-specific methylases
JP2008512350A (ja) * 2004-07-01 2008-04-24 イェール ユニバーシティ 標的化され、そして高密度で薬物が負荷されるポリマー性物質
US8288557B2 (en) 2004-07-23 2012-10-16 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
US7901451B2 (en) * 2004-09-24 2011-03-08 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
MX2007005153A (es) * 2004-10-28 2007-06-26 Wyeth Corp Uso de un inhibidor del mtor en el tratamiento de leiomioma del utero.
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
DK1848431T3 (en) 2005-02-09 2016-04-18 Santen Pharmaceutical Co Ltd LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS
GB0503936D0 (en) * 2005-02-25 2005-04-06 San Raffaele Centro Fond Method
JP5289935B2 (ja) * 2005-03-16 2013-09-11 エンドサイト，インコーポレイテッド プテロイン酸およびその結合体の合成と精製
WO2007032777A2 (en) 2005-03-23 2007-03-22 Abbott Laboratories Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy
JP5271697B2 (ja) * 2005-03-23 2013-08-21 アボット ラボラトリーズ 医療装置を介する高親油性薬剤の送達
KR101251157B1 (ko) * 2005-07-25 2013-04-10 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 Ｃｄ37-특이적 결합 분자 및 ｃｄ20-특이적 결합 분자를사용한 ｂ-세포 감소
KR20130113543A (ko) * 2005-08-19 2013-10-15 엔도사이트, 인코포레이티드 복수-약제 리간드 공액체
JP2009514870A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ワイス ｍＴＯＲインヒビター、ハーセプチン、および／またはＨＫＩ−２７２の抗悪性腫瘍性組み合わせ
KR20080065704A (ko) 2005-11-09 2008-07-14 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 의학적 이상의 치료 방법들, 조성물들, 및 키트들
TW200731967A (en) * 2005-12-20 2007-09-01 Wyeth Corp Control of CCI-779 dosage form stability through control of drug substance impurities
WO2007092620A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
US7678901B2 (en) 2006-02-28 2010-03-16 Wyeth Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety
US20070203169A1 (en) * 2006-02-28 2007-08-30 Zhao Jonathon Z Isomers and 42-epimers of rapamycin ester analogs, methods of making and using the same
US7622477B2 (en) * 2006-02-28 2009-11-24 Cordis Corporation Isomers and 42-epimers of rapamycin alkyl ether analogs, methods of making and using the same
BRPI0709016A2 (pt) 2006-03-23 2011-06-21 Macusight Inc formulações e métodos para doenças ou condições relacionadas com a permeabilidade vascular
US20080051691A1 (en) * 2006-08-28 2008-02-28 Wyeth Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents
EP2431036B1 (en) 2006-09-13 2017-04-12 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
BRPI0719509A2 (pt) 2006-09-28 2013-12-31 Follica Inc Métodos, kits e composições para geração de novos folículos pilosos e crescimento de cabelos
US20080097591A1 (en) 2006-10-20 2008-04-24 Biosensors International Group Drug-delivery endovascular stent and method of use
US8067055B2 (en) * 2006-10-20 2011-11-29 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method of use
US20080103584A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-01 Biosensors International Group Temporal Intraluminal Stent, Methods of Making and Using
US10265407B2 (en) 2007-02-15 2019-04-23 Yale University Modular nanodevices for smart adaptable vaccines
WO2008101231A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
WO2008109347A2 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Yale University Methods for ex vivo administration of drugs to grafts using polymeric nanoparticles
CN104127878A (zh) 2007-03-14 2014-11-05 恩多塞特公司 结合配体连接的微管溶素递药缀合物
TW200901989A (en) 2007-04-10 2009-01-16 Wyeth Corp Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer
US20080265343A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 International Business Machines Corporation Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof
CA2690943A1 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
CA2691819A1 (en) * 2007-07-06 2009-02-19 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding peptides having a c-terminally disposed specific binding domain
WO2009065087A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Biosensors International Group, Ltd. Automated coating apparatus and method
US20100048524A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
AU2009225434B2 (en) * 2008-03-21 2014-05-22 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
US20090253733A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Biointeractions, Ltd. Rapamycin carbonate esters
RU2531754C2 (ru) * 2008-04-11 2014-10-27 ЭМЕРДЖЕНТ ПРОДАКТ ДИВЕЛОПМЕНТ СИЭТЛ,ЭлЭлСи,US Связывающееся с cd37 иммунотерапевтическое средство и его комбинация с бифункциональным химиотерапевтическим средством
US20100086579A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
US20110312916A1 (en) 2009-02-05 2011-12-22 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
EA023244B1 (ru) 2009-04-10 2016-05-31 Хаян Ки Способ предотвращения старения клеток
AU2010313152A1 (en) 2009-10-30 2012-04-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating cancer
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
US20110144577A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 John Stankus Hydrophilic coatings with tunable composition for drug coated balloon
US8480620B2 (en) * 2009-12-11 2013-07-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable solubility profile for drug-coated balloon
US8951595B2 (en) * 2009-12-11 2015-02-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable molecular architecture for drug-coated balloon
WO2011109833A2 (en) 2010-03-05 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
EP2532740A1 (en) 2011-06-11 2012-12-12 Michael Schmück Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy
US10080805B2 (en) 2012-02-24 2018-09-25 Purdue Research Foundation Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
EP2841098A4 (en) 2012-04-23 2016-03-02 Allertein Therapeutics Llc NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF ALLERGIES
CN104203959B (zh) 2012-06-08 2017-09-15 百多力股份公司 雷帕霉素40‑o‑环状烃酯、组合物和方法
EA201590622A1 (ru) 2012-10-16 2015-10-30 Эндосайт, Инк. Конъюгаты для доставки лекарственного средства, содержащие не встречающиеся в природе аминокислоты, и способы применения
EP2914260A1 (en) 2012-10-31 2015-09-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
CA2904170A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 University Of Maryland, Baltimore Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
KR102233251B1 (ko) 2013-04-03 2021-03-26 엔-폴드 엘엘씨 신규 나노입자 조성물
SG11201600525XA (en) 2013-08-12 2016-02-26 Tokai Pharmaceuticals Inc Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies
CN105461738B (zh) * 2014-06-03 2019-03-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种雷帕霉素衍生物、其制备方法、其药物组合物及用途
CN107073066B (zh) 2014-09-11 2021-09-17 加利福尼亚大学董事会 mTORC1抑制剂
WO2017029391A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method for treating cancer
EP3644997A1 (en) 2017-06-26 2020-05-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of olmsted syndrome
WO2019012024A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS FOR INCREASING EXPANSION AND IMMUNOSUPPRESSIVE CAPACITY OF A CD8 + CD45RCBAS TREGS POPULATION / -
AR112834A1 (es) 2017-09-26 2019-12-18 Novartis Ag Derivados de rapamicina
CN112368289B (zh) 2018-05-01 2024-02-20 锐新医药公司 作为mtor抑制剂的c26-连接的雷帕霉素类似物
KR20210018244A (ko) 2018-05-01 2021-02-17 레볼루션 메디슨즈, 인크. mTOR 억제제로서의 C40-, C28- 및 C-32-연결된 라파마이신 유사체
WO2020023418A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
CN113164563A (zh) 2018-07-23 2021-07-23 因柯利尔疗法公司 神经性病症的治疗方法
US20220047567A1 (en) 2018-09-10 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of neurofibromatosis
WO2020210634A1 (en) 2019-04-11 2020-10-15 Enclear Therapies, Inc. Methods of amelioration of cerebrospinal fluid and devices and systems therefor
WO2023230577A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating cancer with an mtor inhibitor
WO2024008799A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis
WO2024028433A1 (en) 2022-08-04 2024-02-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE877700A (fr) * 1978-11-03 1980-01-14 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes
AU543727B2 (en) * 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
US4316885A (en) * 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin

Also Published As

Publication number Publication date
GB8628994D0 (en) 1987-01-14
IE863198L (en) 1987-06-06
CA1273920A (en) 1990-09-11
DK169409B1 (da) 1994-10-24
DK584886A (da) 1987-06-07
JPH06263765A (ja) 1994-09-20
ZA869181B (en) 1988-07-27
KR940004072B1 (ko) 1994-05-11
KR870006072A (ko) 1987-07-09
GB2183647B (hu) 1989-10-18
EP0227355A2 (en) 1987-07-01
JPH0670066B2 (ja) 1994-09-07
DK170750B1 (da) 1996-01-08
JPH0747593B2 (ja) 1995-05-24
GR3004530T3 (hu) 1993-04-28
PT83843A (en) 1987-01-01
US4650803A (en) 1987-03-17
KR940004073B1 (ko) 1994-05-11
DK34793D0 (da) 1993-03-25
ES2032750T3 (es) 1993-03-01
DE3684574D1 (de) 1992-04-30
AU583439B2 (en) 1989-04-27
GB2183647A (en) 1987-06-10
EP0227355B1 (en) 1992-03-25
CA1312076C (en) 1992-12-29
DK34793A (da) 1993-03-25
EP0227355A3 (en) 1988-10-12
JPS62215592A (ja) 1987-09-22
PT83843B (pt) 1989-01-17
ATE74134T1 (de) 1992-04-15
AU6608086A (en) 1987-06-11
DK584886D0 (da) 1986-12-05
IE64506B1 (en) 1995-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198054B (en) Process for producing rapqmycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
Deutsch et al. Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity
US5157049A (en) Method of treating cancers sensitive to treatment with water soluble derivatives of taxol
GB2053894A (en) Benzodiazepines processes for producing them and compositions containing them
HUT73418A (en) Process for preparing rapamycin carbonate esters and pharmaceutical compositions of immunosuppressive activity containing said compounds
US5041644A (en) Peptide derivatives of β-chloro-L(Z)-dehydro-glutamic acid
CZ213693A3 (en) Diindolepyrrolbenzodiazocines, process of their preparation and use, and a pharmaceutical mixture based thereon
US5221692A (en) Ether linked and relatively nonpungent analogues of N-nonanoyl vanillylamide
US4780560A (en) Nitrate derivatives and vasodilators containing the same
EP0333176A2 (en) Substituted benzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same
FI73436C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara rifamyciner.
EP0010297B1 (en) Derivatives of polyene macrolide antibiotics containing an amino sugar moiety, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
KR0178957B1 (ko) 페넴 화합물
EP0429436A2 (en) Prodrugs of rapamycin
JPH0449557B2 (hu)
JPS58103392A (ja) ３位においてチオメチルヘテロ環基により置換されたセフアロスポリンの新規な誘導体、これら化合物の製造方法およびこれらを含有する薬学的組成物
BRPI0411068B1 (pt) Anchorages of colchicosides
KR970004044B1 (ko) 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체
EP0273357B1 (en) Fluorine-containing macrolide compounds, pharmaceutical compositions comprising the same and their use for the manufacture of medicaments
EP0269512B1 (fr) Dérivés des céphalosporines à pharmacocinétique améliorée, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US2571852A (en) Substituted amino analogs of pantothenic acid and process
KR0180565B1 (ko) 2-아미노-9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린 에스테르 유도체
KR790001367B1 (ko) 리파마이신 s 및 sv 유도체의 제조방법
KR970008113B1 (ko) 엔(n)-노르말-알카노일아만타딘 유도체
GB2084997A (en) Triazino Rifamycins