HU198023B

HU198023B - Process for production of new derivatives of benzamid and medical preparatives containing these compounds as active substance

Info

Publication number: HU198023B
Application number: HU862806A
Authority: HU
Inventors: Jacqueline Franceschini; Lutherau Gardaix; Josette Margarit
Original assignee: Ile De France
Priority date: 1985-07-04
Filing date: 1986-07-03
Publication date: 1989-07-28
Also published as: ZW12286A1; FR2584401B1; DK316386D0; GB2178035B; AU5977986A; ES2000187A6; DE3620215A1; PL147410B1; DK316386A; FI86422C; ATE57181T1; DD251554A5; FI862793A0; EP0210893A1; EG18057A; NO166124C; GR861714B; JPH0586942B2; IT1214686B; IT8648189A0

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű benzamídszármazékok és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben

- Rj jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, például allilcsoport vagy hidrogénatom,

- R₂ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etílcsoport, 2—5 szénatomos alkenilcsoport, például allilcsoport, benzilcsoport, (3—5 szénatomos cikloalkil)-(l - 4 szénatomos alkil)-csoport, például ciklopropil-metil-csoport vagy (4-8 szénatomos cikloalkenil)-(l -4 szénatomos alkíl)-csoport, például ciklohexenil-metil-csoport vagy hidrogénatom,

- R₃, R₄, Rj, R7 és R_g jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport vagy hidrogénatom és

- X jelentése halogénatom, például klóratom vagy brómatom.

Az (1) általános képletű vegyületek jelentősége abban áll, hogy gasztromotoros hatással bírnak, amelyhez hányást gátló hatás is társulhat, ha a vegyület szerkezeti jellemzői antidopamjnerg hatást adnak.

Az (I) általános képletű vegyületek nagy jelentősége továbbá abban áll, hogy kímélik a központi dipamlnerg receptorokat, a kémiailag rokon egyéb ismert metoxi-benzamid-származékokhoz viszonyítva kevés vagy semmi neurológiai zavart nem okoznak.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel rokon szerkezetű vegyületeket ismertetnek a 76530 számú európai szabadalmi bejelentésben. Az ott ismertetett benzamidszármazékoknál azonban az amidcsoporthoz hattagú, telített, egy nitrogénatomot tartalmazó gyűrű kapcsolódik, közvetlenül, míg a találmány szerint előállított vegyületekben az amidcsoporthoz egy metil- vagy helyettesített metil-csoporton át egy öttagú, telítetlen, 2 nitrogénatomot tartalmazó gyűrű kötődik. Eltérőek továbbá az említett gyűrűkhöz kapcsolódó helyettesítők is. A 2 335 439. számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban ismertetett vegyületek az N-(dietil-amino-etil)-2-metoxl-4-amino-5-kIór-benzamid és ezzel rokon heterogyűrűs benzamídszármazékok, amelyekben a telített, egy nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrű (pirrolidin vagy hexahidroazepln), amely nitrogénatomján egy etilcsoporton át a karboxamid csoporthoz kapcsolódik, vagy egy telített, két nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrű (piperazin), amely a karboxamid-csoport nitrogénatomját is magában foglalja, míg a találmány szerint előállított vegyületekben a heterogyűrű öttagú, telítetlen két nitrogénatomot tartalmazó és a karboxíamid csoporthoz a gyűrű egy szénatomján, metil- vagy helyettesített metilcsoporton át kapcsolódik.

Az utóbbi szakirodalmi helyen előforduló N-(dietil-amlno-etil)-2-metoxl-4-amlno-5-klór-benzamld a metoclopramide néven ismert és a 151 432, valamint a 153 674 számú magyar szabadalmak tárgyát is képezi. Ezt a vegyületet alkalmazzuk a találmány szerinti vegyületek hatásának vizsgálatánál referencia vegyületként.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű savat - a képletben Rj és X jelentése az előzőekben megadott - egy (III) általános képletű nitrlllel (IV) általános képletű cjano-metil-benzamid-származékká alakítunk, amely utóbbit NH₂-C(R₃R₄)-CH(R₅)-NH-R₂ általános képletű diamlnnal reagáltatva nyerjük a kívánt (I) általános képletű vegyületeket.

Ennek a szintézisnek egy alternatív formája szerint előállíthatjuk egy (II) általános képletű sav reakcióképes származékát, például az (V) általános képletű vegyes észtert vagy a (VI) általános képletű sav-klorldot - a képletekben Rí és X jelentése az előzőekben megadott majd ezt reagáltatjuk a (III) általános képletű nitrlllel, és az így kapott (IV) általános képletű ciano-metil-benzamid-származékot reagáltatjuk továbbá a kívánt (I) általános képletű vegyületté.

A szintézis köztitermékeinek némelyike új vegyület, különösen újak a (IV) általános képletű nitrilek és az (V) általános képletű vegyes észterek.

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek.

1. példa

N-f( 1 •F.til-2-imidaz.olin-2-il)-metll]-2-metoxi-4-amíno-5-klór-benzamid előállítása 1) Lépés

N-(Ciano-metll)-2-metoxi-4-amlno-5-klór-benzamid előállítása

Tömített keverővei, visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetővei ellátott 3 1-es gömblombikba 100 g, 0,5 mól 2-metoxi-4-amino-5-klór-benzoesavat, 655 ml, kalcium-kloridon szárított kloroformot és 51 g, 0.5 mól, káliumon szárított trietil-amint adunk. A sav feloldódása után azonnal megindul a só kicsapódása. A kapott szuszpenziót 0 5 C hőmérsékletre hűtjük és 54 g, 0,5 mól etil-klór-formiátot csepegtetünk hozzá. Az adagolás előrehaladtával a csapadék feloldódik, az adagolás befejezése után kapott tiszta oldatot 1 órán át 0 °C-on keverjük.

Ezután 150 ml kloroformban oldott 51 g, (0,5 mól ♦ 10% felesleg) amino-acetonitril-hidrogén-kloridot és 56 g, (0,5 mól ♦ 10% felesleg)káliumon szárított trietil-amint csepegtetünk hozzá az elegy hőmérsékletét 5 10 °C-on tartva. Az adagolás során csapadék képződik.

Az adagolás befejezése után az elegyet 10 °C-on még egy órán át keverjük.

A kloroform nagy részét eltávolítjuk a reakcióelcgyből, a visszamaradó anyagot vízben oldjuk, és 30%-os nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A visszamaradó csapadékot az oldattól elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk, majd levegőztetett szárítószekrényben 40 °C-on szárítjuk.

Ily módon 88,5%-os hozammal 106 g cím szerinti terméket nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja 196 °C.

Ii) Lépés

N-[(l-Etll-2-lmidazolin-2-ll)-metil]-2-metoxi-4-aniiηο-5-klór-benzamld előállítása

Tömített keverővei, vísszafolyató hűtővel és hőmérővel ellátott 250 ml-es gömblombikba 26 g, 0,109 mól N-(ciano-metil)-2-metoxl-4-amlno-5-klór-benzamidot, 19 g, 2 x 0,109 mól N-etil-etilén-diamint és 5 csepp szén-diszulfidot mérünk. A sűrű, nehezen keverhető zagyot olajfürdőn melegítjük. 110 °C hőmérsékleten oldatot nyerünk és a képződött ammónia eltávozik. A melegítést 120-130 ’C eléréséig folytatjuk. 12 perc elteltével a gázfejlődés megszűnik. Ekkor

-2az olajfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet keverés mellett 40 °C körüli hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez 200 ml jeges vizet adunk. A képződött csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk, levegőztetett szárítószekrényben 40 °C-on szárítjuk. 74%-os hozammal 25 g terméket nyerünk. A kapott termék kevés kiindulási nitrillel szennyezett, A terméket vízben ecetsavval oldjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, az oldatot 30%-os nátrium-karbonáttal fenolftaleín indikátor átcsapásáig lúgosítjuk. A kicsapódott terméket elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk, majd 40 °C-on szárítjuk.

Ily módon 80%-os hozammal 20 g cím szerinti terméket nyerünk.

A termék fehér, kristályos, híg ecetsavban oldódó, kloroformban igen jól oldódó anyag, olvadáspontja 175 176 °C Büchi.

2. Példa

N-[(l-A|!íl-2-imldazoUn-2-il)-mctilJ-2-metoxi-4.

-amino-5-klór-benzamfd előállítása

Tömített keverővei, vazelinolajai tartalmazó bubo rékszámlálóval ellátott vísszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 500 ml-es gömblombikba 54 g finoman porított N-(ciano-metil)-2-metoxi-4-amino-5-kIór-benzamidot és 45 g N allil -(etilén-diamín)-t mérünk. A kapott sűrű, nehezen keverhető zagyot olajfürdőn 100 c-ra melegítjük, majd 15 csepp szén-diszulíltot adunk hozzá. A hőmérséklet gyorsan emelkedik 110 °C-ra, és jelentős mennyiségű gáz szabadul fel. Egyidejűleg a kezdetben sűrű zagy feloldódik. 10 perc elteltével, amikor a gázfejlődés sebessége csökken, további 12 csepp szén-diszulfidot adunk a reakcióelegyhez. Ismét megindul a? ammónia felszabadulás, a kiindulási anyag teljesen feloldódik, majd a reakcióelegyből a termék kikristályosodik. A hőmérséklet 135 ^DC-ra emelkedik, 5 perc Hiúivá a fázfejlődés megszűnik. A reakcióelegyet azonnal 15 20 °C-ra hűtjük és 1 1 vízben feloldjuk. A kapott terméket elkülönítjük, vízzel alaposan kimossuk, majd 40 °C-on levegőztetett szárítószekrényben szárítjuk, Ily módon 87%-os hozammal 63 g terméket nyerünk.

A kapott 63 g terméket 126 ml forró 2-metoxi-etanolban feloldjuk, a forrásban lévő oldatot szénnel szüljük, majd lehűtjük. A kikristályosodó bázist elkülönítjük, 2-metoxi-etanollal mossuk, majd 40 ^ttC-on szárítjuk.

Ily módon 74% hozammal, 64%-os öss/.-hozammal

46,5 g cím szerinti terméket nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja 177 178 °C.

3. Példa

N-[(l -Benzíl-2-imídazolin-2-il)-nietil]-2-mctoxi-4-amino-5-klór-benzamid-hidrogén-klorid előállítása

i) Lépés

N-[(l -Benzil-2-imldazolin-2-il)-metil]-2-rnetoxi-4

-amino-5-klór-benzamid előállítása

81,5 g N-(clano-metil)-2-metoxi-4-amIno-5-klór-benzamidot és 102 g N-benzil-(et{lén-diamin)-t tömített keverővei, vazelinolajat tartalmazó buborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtet őtölcsérrel felszerelt 500 ml-es gömblombíkba mérünk és 105 °C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyhez 15 csepp szén-diszulfidot adunk. A szuszpenzió gyorsan elfolyósodik. A hőmérséklet 125 °C-ra emelkedik és egyidejűleg jelentős gázfejlődés következik be.

perc elteltével, amikor a gázfejlődés sebessége cstikken, további 15 csepp szén-diszulfidot adunk az elegyhez. Ismét megerősödik a gázfejlődés, a hőmérséklet 1 29 °('-ra emelkedik és a reakcióelegy oldattá válik A gázfejlödés megszűnése után a reakciót leállítjuk, a reakcióelegyet lehűtjük, a kjktistályosó terméket 500 ml éterben oldjuk, elkülönítjük, éterrel mossuk, szobahőmérsékleten levegőn, majd 40 °C-on szárítjuk. Ily módon 98%-os hozammal 125 g terméket nyerünk.

125 g fenti terméket 125 ml 2-metcxí-etanolból átkristályosítunk. A kristályosítás hozama 67%, 84 g terméket nyerünk.

A kapott 84 g bázist vízben újra oldjuk a pH-t ecetsuwal 4,0-ra állítva. A kapott oldatot szénnel szűrjük, majd 20%-os ammóniával fenolftaleín indikátor átcsapásáig lúgosítjuk. A kicsapódó bázist elkülönítjük, ,νίζζεί semlegesre mossuk, majd 40 °C-on szárítjuk Így ól g terméket nyerünk

A tisztítási lépés hozama 73%.

A kapott termék olvadáspontja 165 166 ('.

A kapott bázis még színes és még tartamaz némi szennyezést. Ízt az anyagot ól ml 2-etoxi-etanolból átkiistályosiijuk. A sziláid anyagot elkülönítjük, jeges 2-etoxi-etanollal mossuk, majd vízzel mosva eltávolítjuk belőle az oldószernyomokat, és 40 C-on szárítjuk.

>gy 57.5 g terméket nyelünk.

A kristályosítás hozama 94%, a tisztítási művelet hozama 46% ossz hozam 45%.

ii) Lépés

N-[f I -Btin/,il-2-midazoliii-2-11) metil )-2-inetoxi-4-ainino 5 klór-benzamid hidrogén-klorid előállítása

57,5 g bázist 230 ml forró abszolút etanolban oldunk és 15 ml etanolban elnyeletett 5,7 g hidrogén-klorid-gáz oldatot adagolunk hozzá kongóvörös Indikátor átcsapásáig.

Ezután a kapott oldatot lehűtjük, a hidrogén-klorid kristályok lassan kiválnak. Néhány óra múlva a csapadékot elkülönítjük, abszolút etanollal mossuk, majd 40 °C-on szárítjuk.

Kapott termék , első nyeredék 60 g második nyeredék 3 g össz-nyeredék 63 g

Hozam: 100%

Molekulatömeg (0,1 n AgNO₃) 4! 3.

A kapott 63 g hidrogén-kloridot |90 ml abszolút etanolból átkristályosítjuk.

g terméket nyerünk.

Az átkristályosítás hozama 86%.

A kapott hidrogén-klorid-só nyomokban etanolt tartalmaz, amely még vákuumban 45 °C, majd 70 °C hőmérsékleten tartósan szárítva sem távolítható el.

Végül a terméket gyorsan oldjuk vízzel, leszűrjük, majd szárítjuk.

így 40 g terméket nyerünk.

A tisztítási művelet hozama 74%o,

Az össz-hozain 63%.

Molekulatömeg(0,1 n AgN0₃ ) - 410,5.

A kapott termék olvadáspontja 258 °C,

-34. példa

N-[( 1 .Ciklopropíl-metil-2-imidazolÍn-2-il>nietil]-2-metoxi 4 amíno-5-klór-benzamjd előállítása

Tömített keverővei, vazelinolajat tartalmazó buborékszámlálóval ellátott vísszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtöltcsérrel felszerelt 500 ml-es gömblombikba 45 g finoman porított N-(ciano metil)-2-nietoxi-4-amino-5klór-benzaniidot és 43 g N cíklopropíl-!netil-(etilén-diaintn)-t mérünk. A kapott sűrű zagyot olajfürdőn 110 °C-ra melegítjük, majd fokozatosan 20 csepp szén-diszulfidot adunk hozzá Azon nal jelentős ammóiníaíejlődés észlelhető, miközben a hőmérséklet gyorsan emelkedik 120 °C-ig. Egyidejű lég a reakcióelegy elfolyósodik és 6 perc alatt teljesen oldattá válik.

Röviddel ezután a képződött termék kikristályoso dik A hőmérséklet ismét csökken és a gázfejlődés se bessége jelentősen csökken, majd a gázfejlődés telje sen megszűnik.

A reakcióelegy lehűtése során kiváló csapadékot éterben oldjuk, szűrjük, éterrel mossuk, levegőn, majd 50 °C-on szárítjuk így 100%-os hozammal 64 g terméket nyerünk.

A kapott 64 g anyagot 225 ml forró abszolút etanolban oldjuk, a forrásban lévő anyagot szénnel szűrjük, majd lehűtjük. A gyorsan kikristályosodó bázist az oldatból elkülönítjük, etanollal, majd éterrel mossuk, levegőn, majd 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.

így 29 g terméket nyerünk.

Az. átkristáiyosítás hozama 45,5%.

A kapott termék olvadáspontja 184 °C.

Egy második művelettel további 11 g anyagot nyerünk, amelyet azonnal átkristályosítunk 33 ml abszolút etanolból.

így még 7 g terméket nyerünk.

A termék össz-mennyisége: 3t> g

Az átkristáiyosítás össz-hozama: 56%>

A kapott 36 g bázist I 25 ml abszolút etanolból átkristályositjuk, majd az így kapott 29 g terméket 145 ml izopropanolból kristályosítjuk át.

Így 27,5 g terméket nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja 182,5 184,5 °C.

Az átkristáiyosítás hozama: 76,5% össz-hozam: 43%.

5. Példa

N-[(l -Etil-2-imidazolin-2-il)-metÍl]-2-allil-oxi-4-amIπο-5-klór-benzamid előállítása i) Lépés

2-Hidroxi-4-acetamino-5-klór-benzoesav-etil-észter előállítása

Tömített keverővei, visszafolyató hűtővel és hőmérővel ellátott 3 literes gömblombikba 258 g 2-hidroxi-4-acetamÍno-benzoesav-etil-észtert és 1150 ml ecetsavat mérünk, majd az elegyet vízfürdőn 40 °C hőmérsékleten tartjuk oldódásig. Ezután 153,5 g N-klór-szukcinimidet adunk hozzá és teljes oldódásig 40-50 °C-on tartjuk. A kapott oldatot 50 °C-on 48 órán át száradni hagyjuk. Az oldatból kivált kristályos terméket 8 I vízben oldjuk, a kristályokat az elegyből elkülönítjük, bőséges vízzel semlegesre mossuk, majd 40 °C-on levegőztetett szárítószekrényben szárítjuk.

Ily módon 89%-os hozammal 266 g terméket nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja 1 50 °C.

A kapott 266 g terméket 300 ml ecetsavból átkrist ályosítjuk.

így 198 g terméket nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja 159 °C.

Az átkristáiyosítás hozama 74,5%

Össz-hozam 66%·.

ii) ’áépés

2-Allil-oxi-4 acetamino-5-klór-benzoesav-etil-észter elő állítása

Tömített keverővei, visszafolyató hűtővel és hőmérővel ellátott 1 1-es gömblombikba 53 g porított kálium-karbonátot 5,5 g benzil-tríbutíl-ammónium-kloridot, 220 ml acetonitrilt és 46,5 g allil-bromidot, majd 99 g 2-hidroxi-4-acetamino-5-klór-benzoesav-etil-é ,/tert adunk. A kapott szuszpenziót visszafolya!ás mellett 3 óra 30 percen át forraljuk, amíg a tiszta oldatból vett minta kevés alkohollal meghígítva vas(111 j-l lóriddal már nem ad elszíneződést. Ezután a reakcióelegyből az acetonitril egy részét kidesztilláljuk és a visszamaradó anyagot vízben oldjuk. Az ásványi sok így feloldódnak. A kapott allii-oxi-észter csapadék ot elkülönítjük, vízzel a bromídionok teljes eltávolításáig mossuk, majd levegőztetett szárítószekrény! en 35 °C-on szárítjuk.

Ily módon ) 30 g terméket nyerünk.

A, elméleti hozam 114.

A kapott termék félig kristályos. Ezt a terméket 260 ml 60%-os forró etanolban oldjuk. A kapott olda tót szénen szűrjük, majd lehűtjük. A kikristályosodott észtert leszűrjük, 60%-os etanollal mossuk, majd levegőztetett szárítószekrényben 40 °C-on szárítjuk.

Ily módon 70,5 g terméket nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja 70 °C.

Az. átkristáiyosítás hozama 62%.

Az. össz-hozam 62%.

iii) Lépés

Allil-oxi-4-amino-5-klór-benzoesav előállítása

Vísszafolyató hűtővel ellátott 1 1-es gömblombikba 68 g 2-aIli[-oxi-4-acetamíno-5-kIór-benzoesav-etil-észtert, 172 ml etanolt és 50,5 ml 30%-os nátrium-karbonát-eldatot adunk és a reakcióelegyet vízfürdőn viszszafolyatás mellett 3 órán át forraljuk. A kapott oldatot ezután 2 1 vízhez adjuk, a zavarosság eltüntetésére szénnel szűrjük, majd a szűrletet 45 ml tömény hidrogén-kloriddal kongóvörös átcsapásáig savanyítjuk. A csapadék formájában keletkező cím szerinti savat hűtés után elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk, majd 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.

így 95%-os hozammal 50 g terméket nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja 142 °C.

Molekulatömeg (0,1 n, KOH, potenciómetriás) = 232, h ) Lépés

N-(Ciano-metil)-2-allil-oxi-4-amino-5-klór-benza mid-e lőállítása

Tömített keverővei, visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott 500 ml-es gömblombikba 51 g 2-aHÍl-oxi-4-amino-5-klór-benzoesavat, 220 ml kloroformot és 23 g trietil-amint mérünk. A kapott oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, a trietíl-amnónium-só kikristályosodik. Ezután a reakcióelegyhez 24,5 g etil-klór-formiátot csepegtetünk hozzá, a hőmérsékletet eközben jégfürdőben való hűtéssel 0 és 5 °C között tartjuk. A csapadék fokozatosan

-4feloldódik, a kapott oldatot további 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 21 g amin-acetonltril-hidrogén-klorid 220 ml kloroformban készült oldatát és 23 g trietil-amint adunk. A hőmérséklet 32 °C-ra emelkedik. Az előbbi adagolást művelet befejezése után a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük. Ezután a kloroform nagy részét eltávolítjuk a reakejóelegyből, és a visszamaradó anyagot vízben oldjuk. A kapott terméket elkülönítjük, vízzel, híg nátrium-kar bonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk és levegőztetett szárítószekrényben 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.

Ily módon 83%-os hozammal 49,5 g terméket nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja 149 °C. v) Lépés

N-(( 1 -Etil-2-ímidazolin-2-il)-metil]-2-allil-oxi-4-amino-5-klór-benzamíd előállítása

Tömített keverővei, vazelinolajat tartalmazó buborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt 500 ml-es gömb lombikba 49 g N-(ciano-metil-2-a!lil-oxi4-amino-5-klór-benzamidot és 32,5 g N-etil-etilén-diaroínt mérünk, majd a reakcióelegyet előzetesen 120 °C-ra fűtött olajfürdőben 120 L-ra melegítjük. A rcakcióelegy azonnal oldotta alakul. Az elegyhez ezután 10 csepp szén-dlszulfídot adunk. A gömblomíkban azonnal fehéres gőzök jelennek meg és gázfejlődés észlelhető.

A hőmérsékletet a gázfejlődés megszűnéséig, azaz 1 óra 30 percen át 120 °C-on tartjuk, ezután a reakcióelegyet 40 °C-ra hűtjük, majd kloroformot adunk hozzá. A kapott kloroformos oldatot az aminfelesleg eltávolítására vízzel mossuk, ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, majd a klorformot enyhe vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etíl-acetátban oldjuk. A kikristályosodó anyagot elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk, majd 40 °C-on szárítjuk.

Ily módon 63%-os hozammal 39 g terméket nyerünk.

A kapott 39 g terméket 75 ml forró metil-etll-ketonban oldjuk. A forrásban lévő oldatot szénnel szűrjük, majd lehűtjük. A kikristályosodó bázist elkülönítjük, metil-etil-ketonnal mossuk, majd 40 “(Γόη szárítjuk.

Ily módon 31 g terméket nyerünk.

Az átkristályosítás hozama 80%.

A kapott 31 b g bázist 65 ml ízopropanolból átkristályosítjuk. A kristályokat elkülönítjük izopropanollal, majd éterrel mossuk, szobahőmérsékleten, majd 40 °C-on szárítjuk. így 27 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 136,5 -137,5 v.

Az átkristályosítás hozama 87%.

Az össz-átkristályosításí művelet hozama 70%. őssz-hozam 44%.

6. Példa

N.((l-Etil-2-imidazolin-2-ll)-metll]-2-metoxi-4-amino-5-bróm-benzamid előállítása

i) Lépés

N-(Ciano-metil-2-metoxi4-amino-5-bróm-benzamld előállítása

Tömített keverővei, visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtöltcsérrel ellátott 2 l es gömblombíkba 107 g finoman porított 2-metoxi4-amíno-5-bróm-benzoesavat, 531 ml kloroformot és 44 g trietil-amínt mérünk, és a reakcióelegyet oldódásig melegítjük. Ezután az elegyet 0 °C-ra hűtjük, majd 47 g etil-klór-foriniátot csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 0 és 5 °C között tartjuk. A2 adagolás befejeztével még egy órán át 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük az elegyet. Egyidejűleg 44 g amino-acetonitríl-hidrogén-kloridot és 531 ml kloroformot adunk egy 1 1-es, keverővei ellátott lombikba, majd az elegyet 0 °C-ra hűtve 48 g trietil-amint adunk hozzá. Igen Unom csapadék képződik. Ezt a szuszpenziót lassan hozzáadjuk az előbb előállított kloroformos vegyes anhidrid oldathoz, miközben a hőmérsékletet 0 és 5 °C között tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet még 1 órán át 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd az elegyet hagyjuk felmelegedni.

Ekkor szürke, zselatinszerű csapadékot nyerünk kloroformos szuszpenzióban. Ehhez a szuszpenzióhoz 1 i vjzet adunk, majd a kloroformot desztillálássa! teljesen eltávolítjuk

Ezután az elegyet lehűtjük, majd 10 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, ezzel ez el nem reagált savnyomokat újra oldjuk. A visszamaradó terméket ezután elkülönítjük, vízzel kloridion mentesbe mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk.

így ⁹5%-os hozammal 117 g terméket nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja 200 °C.

A terméket 1 1 víz és 10 ml 10%-os nátrium-karbonát elegyében újra szuszpendáljuk, a szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk, majd 50 (Γόη szárítjuk.

Ily módon 108 g terméket nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja 206 ’C.

A tisztítási lépés hozama 92%. össz-liozam 88%). íi) Lépés

N-[( i -Etii-2-inuduzoliri-2-iI)-metil j-2-tnetoxi-4-amino-5-bróm-benzamid előállítása

Tömített keverővei, vazelinolajjal töltött buborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 500 ml-es gömblom bikba 85 g finoman porított N-(ciano-metil)-2-metoxi-4-amino-5-bróni-benzamidot és 53 g N-etil-etiléndiamint mérünk, és a kapott sűrű szuszpenziót 105 “C-ra melegítjük, majd az elegyhez 20 csepp szén-dlszulfidot adunk. A reakció azonnal megindul, ammóniagáz fejlődik. A reakcióközeg elfolyósodik, gyorsan átalakul sűrű folyadékká. Röviddel ezután a képződött termék kikristályosodik. A terméket gyorsan lehűtjük és éterben oldjuk. Λ kapott terméket elkülönítjük, éterrel mossuk és szobahőmérsékleten szárítjuk.

Ily módon 96%-os hozammal 102 g terméket nyerünk.

A kapott 102 g terméket 200 ml kloroformban feloldjuk. A kevés visszamaradó szilárd anyagot vákuumban kiszűrjük, majd az oldatból a kloroformot teljesen eltávolítjuk. A visszamaradó, kikristályosodó anyagot azonnal feloldjuk 153 ml forrásban lévő etanolban. A kapott oldatot 10 °C körüli hőmérsékletre hűtjük. Az Ismét kikristályosodó bázist az oldatból elkülönítjük jeges etanollal, majd éterrel mossuk,szobahőmérsékleten, majd 50 °C-on, végül vákuumban 50 °C-on szárítjuk.

-5A kapott termék mennyisége olvadáspontja

1. nycredék 43 g 178 °C

2. nyeredek 24 g 178°C ossz nyeredék 67 g

Az átkristályosítás hozama 66%. össz-hozam 63%.

A kapott termek olvadáspontja 176,5 178,5 °C.

Molekulatömeg (0,1 n C10₄H) ~ 355,5

7. Példa

N-MetiI-N-[( 1 -etil-2-iinídazolin-2-il )-metil |-2-metoxi-4-amino-5-kIör-benzamid-metán-szulfonát előállítása

i) Lépés

N-Metil-N-(ciano-metil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid előállítása

Tömített keverővei, visszafolyató hűtővel, hőmérő vei és csepegtető tölcsérrel ellátott 2 l-es gömblombikba 101 g 2-metoxi-4-amino-5-klór-benzoesavat, 250 ml kloroformot és 50,5 g trietil-amint mérünk, a reakcióelegyet oldódásig melegítjük, majd 0 °C-ra hűtjük. A képződött trietil-ammónium-só kikristályosodik. Ezután a hőmérsékletet 0 5 °C-on tartva a reakcióelegyhez 54,5 g etil-klór-formiátot csepegtetünk. Az adagolás befejeztével az elegyet 5 °C-on még 30 percig keverj ük. Egyidejűleg keverővei ellátott, jégfürdőbe merített 1 l-es gömblotnbikba 400 ml kloroformot és 55,5 g trietil-amint mérünk, majd az elegyhez fokozatosan 59 g finoman porított metil-amino-acetonitril-hidrogén-klorídot adunk.

A kapott oldatot ezután fokozatosan hozzáadjuk az előbb előállított vegyes anhidrid oldathoz, miköz· ben az elegy hőmérsékletét 5 és 10 °C között tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet 5 °C-on még egy órán át keverjük, majd hagyjuk felmelegedni és éjszakán át állni hagyjuk.

Ezután az elegyből a kloroformot enyhe vákuumban kidesztilláljuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, a kloroform utolsó nyomait a víz segítségével távolítjuk el. A visszamaradó anyag kikristályosodik,

A reakcióelegyet néhány csepp nátrium-karbonát-oldattal enyhén mcglúgosítjuk, az elegyből a terméket elkülönítjük, vízzel kloridion mentesre mossuk, majd 40 °C-on szárítjuk.

Ily módon 72,5%-os hozammal 92 g terméket nyerünk A kapott termék olvadáspontja 128 °C.

ii) Lépés

N-Mctil-N-[(I-etll-2-imidazolin-2-il)-metil]-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid előállítása Tömített keverővei, visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott 250 ml-es gömblombikba 50 g finoman porított N-metil-N-(ciano-metil)-2-metoxi-4-amino-5kiór-benzamidot mérünk, és az elegyet 80 °C körüli hőmérsékletre melegítjük. Az elegyhez 35 g N-etil-etilén-diamjnt adunk, és a kapott oldatot 120 ^eC-ra melegítjük. Ezután 5 csepp szén-diszulfidot adunk az elegyhez és az elegy hőmérsékletét 125 és 130 °C között tartjuk amíg az ammóniafejlődés megszűnik, azaz körülbelül 2 órán át. Az oldatot ezután jeges vízzel oldjuk, majd ecetsavval megsavanyítjuk, szénnel azonnal szűrjük, a szűrletet erős hűtés mellett 30%-os nátrium-karbonát-oldat jelentős feleslegével meglúgosítjuk. Az elkülönülő olajat hagyjuk kiülepedni, majd kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos oldatot ezután vízzel kétszer mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról ezuián a kloroformot ledesztilláljuk, a desztillálást vákuumban súly állandóságig folytatjuk.

liy módon 73 g terméket nyerünk.

Az elméleti hozam 64 g.

Az. így kapott termék 25% kloroformot tartalmaz, valójában 55 g tiszta terméknek felel meg, a hozam ennek megfelelően 86%,

Tisztítás

129 g terméket amely 96 g tiszta bázisnak felel meg 200 ml forró etanollal és 26 g oxálsavval oldunk. Az. elegyet lehűtjük, miközben az oxalát zselatinszerű anyag formájában kicsapódik, majd ez az anyag megszilárdul.

A kapott terméket a reakcióelegyből elkülönítjük, etanollal mossuk, majd 40 °C-on szárítjuk.

Ily módon 9|,5%-os hozammal 110 g terméket nyerünk.

A kapott 110 g oxalátot 1 1 vízben oldjuk, majd a visszamaradó oldhatatlan anyagot szénnel szüljük. A kapott oldatot jégfürdőben való hűtés mellett 150 ml 30% os szódaoldat adagolásával meglúgosítjuk.

Az elkülönülő olajat hagyjuk kiülepedni, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel kétszer mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután a reakcióelegyből a kloroformot vákuumban kidesztilláljuk. A műveletet súlyállandóságig folytatjuk.

Ily módon 93 g terméket nyerünk.

A kapott termék még 19 20%, kloroformot tartalmaz a tiszta termék valós mennyisége 75 g.

A 75 g tiszta bázis-tartalom alapján a hozam 78%.

ii.) Lépés

NMetil-N-((l-etil-2-imidazolin-2-il)-metil])-2-meto<i-4-anúno-5-klórT>enzamid -metán-szulfonát előállítása g terméket, amely 75 g tiszta bázisnak felel meg 220 g izopropanollal és 22,5 g metán szulfonsavval oldunk. A kristályosodást oltókristállyal megindítjuk. Metánszulfonát képződik, majd ez a termék lassan kikristályosodik. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd a terméket a reakcióelegyből elkülönítjük, izopropanollal mossuk, majd 40 C-on szárítjuk.

Ily módon 76%-os hozammal 74 g terméket nyerünk

A kapott 74 g terméket 185 ml lzopropanolból átkristalyosítjuk, a kristályokat elkülönítjük, mossuk, majd szárítjuk.

Ily módon 70 g terméket nyerünk.

Az átkristályosítás hozama 95%o.

Az így kapott termék még ízopropanolt tartalmaz, ami 40 C-on vákuumban tartósan végzett szárítással sem távolítható el. Az anyagot ezért 45 ml vízben oldjuk, az oldatot nagy kristályosítótálba visszük, és először levegőn, majd levegőztetett szárítószekrényben állni hagyjuk, hogy a lehető legtöbb víz elpárologjon róla. A visszamaradó terméket 40 °C-on gondosan megszárítjuk.

így 67 g termékei nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja 163,5-164 °C.

A tisztítás hozama 96%.

A tisztítási művelet hozama 91%.

A reakció össz-hozama 69%.

Molekulatömeg (CT mlneralizálás után = 421.

-6I ‘>8.023

8. Példa

N-|( 1 -Metil-2-ímidazoljn-2-il)-nietil ]-2-meto.x i-4·αηιίπυ-5-klór-benzamid-hidrogén-klorid 5 előállítására

1) Lépés

N-[(l-Metil-2-imidazolin-2-il)-metil]-2-metoxj-4-amino-5-klór-benzamid előállítása

Tömített keverővei, vazelinolajjal töltött buborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel 1 0 és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 250 ml-es gömblombíkba 48 g N-(ciano metjl)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamidot és 30 g N-nietil-etilén-diamint mérünk.

A kapott szuszpenziót olajfürdőn 105 °C-ra melegítjük, majd 15 csepp szén-diszulfidot adunk hozzá. , g Azonnal ammóniafejlődés indul meg és a szuszpenzió ³oldatba megy.

Az elegy hőmérsékletét a gázfejlődés megszűnéséig 105 °C-on tartjuk - ez 25 percet vesz igénybe majd az elegyet lehűtjük.

A kapott termék kristályosodni kezd. Az anyagot 20 éterben oldjuk, a terméket elkülönítjük, éterrel, majd etanollal mossuk, majd szárítjuk.

Ily módon 769?-os hozammal 45 g terméket nyerünk.

Molekulatömeg (0,1 n Ag\O,) Víztartalom (Fischer) - 3%

A hidratált termék hozama 84?!

A kapott termék olvadáspontja 228 °C.

A kapott 45 g terméket 180 ml 2-metoxi-etanoIból átkristályosítjuk. A hűtés közben kikristályosodó terméket elkülönítjük, 2-metoxi-etanollal mossuk, majd 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.

Így 36,5 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja (Büclii) 216 219 °C.

Az átkristályosítás hozama 81%,

Molekulatömeg (0,1 n HC1O₄ potenclometriásan) 229. ii) Lépés

Ν [(I -Metil-2-jniidazoljn-2-il j-metil]-2-nietoxi-4-amino 5-k|ór-benzaniid-liídrogdn-kloríd előállítása 90 ml etanolban szuszpendált 45 g finoman porított bázishoz 5,5 g hidrogén-klorid-gáz 8 ml abszolút etanolban készült oldatát adjuk. A bázis oldódása után a hidrogén klorid-só kikristályosodik. A kristályokat elkülönítjük, abszolút etanollal mossuk, 50 C-οπ. majd vákuumban 40 °C-on szárítjuk az oldószernyomok e 1 távolítására

Ily módon 43 g terméket nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja 207,5 210 °C.

344 ) az I ,'2 mól ) víztartalmú termékre vo n atkozóan

9. Példa

N-[(l-Etil-4-inetjl-2-jmidazoljn 2-il)-metilj 2 metoxi-4-amlno-5-klór-benzamíd előállítása Tömített keverővei, vazelinolajat tartalmazó buborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 250 ml-es gömlombikba 35 g N-(ciano-metil)-2-metoxi-4-ammo-5-klór-benzamidot és 26 g előzetesen szárított ! -(ctil-amíno)-2-amino-propánt mérünk, és a kapott elegyet 130 °C körüli hőmérsékletre melegítjük Az elegyhez 10 csepp szén-diszulfidot adunk. Azonnal jelentős ammóniafcjlődés jelentkezik, egyidejűleg a reakcióközeg elfolyósodik.

perc múlva, amikor a gázfejlődés már megszílnt és a kezdetben szuszpenzióformájú reakcióelegy sűrű gesztenyszínű oldattá alakult, amelyben csapadékkép ződés indul meg, a reakcióelegyet hagyjuk 30 °C-ra hűlni, majd éterben oldjuk.

A kapott terméket a reakcióelegyből elkülönítjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk.

Ily módon 49 g terméket nyerünk.

Az elméleti hozam 47 g.

Az NMR spektrum alapján a kapott anyag 70% kívánt terméket és szennyeződéseket, többek között diamídot tartalmaz.

A kapott 49 g terméket 15 ml forrásban lévő 2-etoxi-etanolban oldjuk, és a kapott oldatot szénnel szűrjük. A termék Igen gyorsan kikristályosodik. A kristályokat az elegyből elkülönítjük, 2-etoxI-etanolIal, majd éterrel mossuk és levegőn, majd 40 °C-on szárítjuk.

Így 25 g terméket nyerünk.

Az átkristályosítás hozama 51% .

A kapott 25 g terméket 60 ml 2-etoxi-etanolból átkristályosítjuk. A kapott kristályokat elkülönítjük, mossuk és szárítjuk, majd 2o ml 2 etoxi etanolból ts lilét átkristályosítjuk

Ily módon 10 g terméket nyerünk A kapott termék olvadáspontja 2 19 221 °C.

Az átkristályosítás hozama 40^r;.

Az átkristályosítás! műveletek hozama 20,5%. össz-hozam 20,5%.

10. Példa

N-[(2-Imidaz.oliu-2 il j im iil | 2-metoxi-4-amino-5. -klór-henzaiuid-nitiái előállítása i) I epés

N [(2-lmidaz.olin 2-il)-rnetíl j-2 met.oxi-4-amino-5-klór-benzamid előállítása

Tömített keverővei, vazelinolajat tartalmazó buborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel és hőmérővel felszerelt 500 ml-es gömblombikba 1 20 g N-(ciano-metil)-2-metoxí 4-amino-5 kiór-benzamidot és 60 g etilén-diamínt mérünk, majd a kapott sűrű szusz

5q penziót olajfürdőn, 140 °C-os fürdőhőmérséklet mellett 15 percig melegítjük. Gázfejlődés indul meg. a gázfejlődés sebessége gyorsan nő. Egyidejűleg a reakcióközeg elfolyosódík, végül sötétbarna oldattá alakul.

A reakcióelegyet a gdzfejlödés megszűnéséig, 1 órán át, tartjuk 140 °C-on.

Lehűlés után az elegyet száraz kloroformban oldjuk és 30 percig keverjük. A kikristályosodó terméket elkülönítjük, kloroformmal mossuk, ievegőn, majd szárítószekrényben szárítjuk.

Ily módon 95%-os hozammal 135 g terméket nye60 rünk.

-7Új Lépés

N-f(2-imidazolln-2-il)-inetil|-2-nietoxi-4-amino-5-klór-ben zamíd-nitrát előállítása

120 ml víz és 27,5 ml salétromsav (d - 1,33) elegyében 80 g finoman porított bázist szuszpendálunk a bázist az elegybe egyszerre beleadva. A bázis oldódásakor a nitrát azonnal kikristályosodik. Az elegyet lehűtjük, a kristályokat elkülönítjük, jeges vízzel semlegesre mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk.

Ily módon 36%-os hozammal 35,5 g terméket nyerünk.

A kapott 35,5 g terméket 175 ml szénnel szűrjük. Az átkristályosodás igen gyors. Az elegyet hűtjük, majd a kristályokat elkülönítjük, 2-metoxi etanollal mossuk és 40 °C-on szárítjuk.

Ily módon 26 g terméket nyerünk.

Az átkristályosítás hozma 73%.

A kapott 26 g bázist 180 ml 2-metoxi-etanolból átkristályosítjuk. Az átkristályosodás igen gyors. Az elegyet hűtjük, a kristályokat elkülönítjük és szárítjuk, így 21 g terméket nyerünk.

Az átkristályosítás hozama 81%.

A kapott 21 g terméket 1 25 ml 2-metoxi-etanolból átkristályosítjuk.

így 18 g terméket nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja 229 232 °C.

Az átkristályosítás hozama 85%.

Az átkristályosítás! műveletsor hozama 50%.

Az össz-hozam 18%.

Molekulatömeg (0,1 n HCI0₄) = 351,5.

A termék NMR spektruma a várt szerkezetnek megfelelő.

.példa

N-[(l-Etil-4-dimetil-2-imidazo|jn-2-il)-metil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamíd előállítása Tömített keverővei, vazelinolajat tartalmazó buborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 500 ml-es gömblombikba 78 g N-(ciano-metil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamidot, 70 g (2-amino-2-inetil-propil-etil-amint és 5 csepp szén-diszulfidot adunk. A kapott szuszpenziót olajfürdőn melegítjük. 130 °C-on még 5 csepp szén-diszulfidot adunk az elegyhez. Az elegy lassan elfolyosódik és lassú tempóban ammóniagáz fejlődik. Az elegyet még 6 óra 30 percen át 130 Εθη tartjuk, amíg sűrű tiszta oldatot nem nyerünk.

Ezt az oldatot lehűtjük és 320 ml kloroformmal elegyítjük. Az. anyag egy része oldódik, míg más része kikristályosodik. A kristályokat elkülönítjük, kloroformmal mossuk és szárítjuk.

Ily módon 21 g kiindulási nítrilt nyerünk.

A kloroformos oldatot szénnel szűrjük, majd vákuumban tömegállandóságig bepároljuk. A visszamaradó olajat ezután éterben oldjuk és kristályosítjuk. A kristályokat elkülönítjük, éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk.

ily módon 47%<-os hozammal 52 g terméket nyerünk.

A hozam a reakcióban résztvevő nitrilre számítva 64%.

Az 52 g terméket 150 ml metll-etil-ketonból átkristályosítva 23 g sötét bézsszínű terméket nyerünk.

Az átkristályosítás hozama 449L

A kapott 23 g terméket 92 ml metil-etil-ketonbói átkristilyosítva 20,5 g terméket nyerünk.

Az átkristályosítás hozama 89%.

A kapott 20,5 g terméket 205 ml forró metilénkloridban oldjuk, az oldatot forrón szénnel szűrjük, majd gyenge bákuumban 90 ml metilén-kloridot ledesztillálunk róla, és a visszamaradó oldatot lehűtjük. A kristályosodó bázist elkülönítjük, éterrel mossuk, levegőn, majd 40 °C-on szárítjuk.

Ily módon 16 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 185 186 °C.

Molekulatömeg (0,1 n Í1C1O₄, potenciometriásan) = 337.

Az átkristályosítás hozama 77%.

Az átkristályosítás! műveletsor hozama 30%.

Az össz-hozam 14%.

Példa

N|(l.Etil-2-imidazolin-2-il>metil]-2-hidroxi-4-amlno 5-klór-benzamid hidrogén-klorid előállítása i) Lépés

2- Ace toxi-4-acetamido- 5 -klór-benzil-klorid előállítása

Visszafolyató hűtővel ellátott 2 1-es gömblombikba 501 g tionil-kloridot és 71,5 g 2-acetoxi-4-acetamino-5-klór-benzoesavat mérünk és az elegyet vízfürdőben, visszafolyatás mellett oldódásig melegítjük. Ezután enyhe hűtés alkalmazásával 71,5 g 2-acetoxi-4-acetarnído-5-k!ór-benzocsavat adunk az elegybe. Az elegyet azután 1 órán át ismét vízfürdőn forraljuk viszszafo'yatás mellett, a sav nem oldódik fel eközben. Ezután az. elegyhez 63 g tionil kloridot adunk, ekkor a sav azonnal feloldódik, majd hűtött állapotban gyorsan sav-klorid-kristályok képződnek. A tionilklorid egy részét vákuumban kidesztilláljuk, a kristályos maradékot pedig petroléterben oldjuk. A kapott sav-klorid elkülönítjük, petroléterrel gyorsan mossak, majd vákuumban foszfo-pentoxidon szárítjuk.

Ily módon 93%-os hozammal 143 g terméket nyerünk

Molekulatömeg (Cí, inineralizálás után) 144x2 = 288.

ii; Lépés

NCíano-nietil)-2-acetoxí-4-ace tanain ο-5-klór-benzaiuid előállítása

Tömített keverővei, visszafolyató hűtővel és hőmérővel ellátott 3 1-es gömblombikba 104 g trietil-amint és 980 ml kloroformot mérünk és a kapott oldatot 5 C-π· hűtjük. Ezután lassan hozzáadunk 51 g amino-acetonitril-lúdrogén-kloridot, mlköben a hőmérsékletet 5 és 10 °C között tartjuk, majd körülbelül 30 perc alatt, 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten, részletekben 143 g finoman porított 2-acetoxi-4-acetamino-5-klór-benzoil-kloridot adunk az elegyhez. Az így kapott sötészínű oldatot további 2 órán át 10 °C-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük.

Ezután a kloroformot vákuumban kidesztilláljuk az elegyből, az eljárás befejezéséül a kloroform-nyomokat vízzel alkotott azeotróp formájában távolítjuk el. A trletil-amin-hldrogén-klorid feloldódik, a képződött nitril kikristályosodik. A kapott kristályokat elkülönítjük, a Cl' Ionok eltávolításáig vízzel bőségesen mossuk, majd 50 °C hőmérsékleten, levegőztetett szárítószekrényben szárítjuk.

Ily módon 94%-os hozammal 143 g terméket nye-8rünk.

A kapott termék olvadáspontja 20] °C.

iii) Lépés

N-f(l -Etil-2-imldazolin-2-il)-metiI]-2-hidroxi-4-acetaniino-5-klór-benzamid előállítása

Tömített keverővel, vazelinolajat tartalmazó buborékszámlálóval ellátott vísszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 1 1-es gömblombikba 143 g N-(ciano-metil)-2-acetoxi-4-acetamino-5-klór-benzamidot mérünk, majd gyorsan hozzácsepegtetünk 123 g N-etil-etilén-diamint. A reakció exoterm, Az elegy hőmérséklete 110 °C-ra emelkedik, jelentős mennyiségű gáz szabadul fel. Sűrű oldatot kapunk. Az oldatot 120 °C-ra melegítjük, 25 perc melegítés után 5 csepp szén-diszulfidot adunk az elegyhez, és a hőmérsékletet további 20 percig, a gázfejlődés megszűnéséig 120 °C-on tartjuk.

A kapott sűrű oldatot kissé lehűtjük és 200 ml kloroformmal oldjuk. Igen finom csapadék képződik, ami lassan szűrődik és ennek megfelelően nehezen mosható ki. A csapadékot levegőn szárítjuk.

Ily módon 43%-os hozammal 76 g terméket nyerünk.

Molekulatömeg (0,1 n HCI₄) = 298.

Az NMR spektrum 25% 4-amino- és 75% 4-acetarrdno-termékelegyének megfelelő. Az elegyre számított molekulatömeg 291.

iv) Lépés

N-[(l-Etil-2-imidazolin-2-il)-metil]-2-hidroxi-4-ami no-5klór-benzamid-hidrogén-klorid előállítása Visszafolyató hűtővel ellátott 1 1-es gömblotnbikba 76 g N-[(l-etil-2-(imtdazolin-2-il)-metil]-2-hidroxi-4-acetamíno-5-klór-benzamidot és 25 g hidrogén-klorid gázt tartalmazó 280 ml metanolt mérünk. A kapott oldatot visszafolyás mellett 1 órán át forraljuk, majd 300 ml térfogatra töményítjük és lehűtjük. A kikristályosodó hidrogén-klorid-sót leszűrjük, metanollal mossuk 40 °C-on szárítjuk.

Ily módon 39%-os hozammal 29 g terméket nyerünk.

A kapott 29 g hidrogén-klorid 145 ml forró metanolban oldjuk,

A forrásban lévő oldatot szénnel szűrjük, a termék igen gyorsan kristályosodik, egy része még a szűrőben. A szűrletet mégis lehűtjük és a kikristályosodó hidrogén-kloridot leszűrjük, metanollal mossuk és 40 C-on szárítjuk.

Ily módon 7 g terméket nyerünk.

Molekulatömeg (0,1 n AgNO₃) = 336.

Az NMR spektrum azonban kevés szennyezés jelenlétét mutatja.

A szűrőn maradt anyagot forró anyalúgban újra feloldjuk, a kapott oldatot besűrítjük, szűrjük és a szűrletet lehűtjük.

A csapadékot kiszűrjük, mossuk, majd szárítjuk. 8 g szennyezett termék nyerünk. Ezt a 8 g terméket 56 ml metanolból azonnal átkrisályosítjuk. 2,5 g terméket nyerünk.

Molekulatömeg (0,1 n AgNO₃) = 338.

Az NMR spektrum a vártnak megfelelő, szennyezödésnyomok még vannak jelen.

A kapott össz-termék 9,5 g

Az átkristályosítás hozama 33%.

Két további metanolból végzett átkristályosítással nyerünk tiszta terméket.

A végső termék hozam 6 g.

Az átkristályosítási műveletek hozama 21%. össz-hozain 8%.

Molekulatömeg (0,1 n AgNO₃)339.

A termék olvadáspontja ~ 270 °C.

Az NMR spektrum a várt szerkezetnek megfelelő.

13. Példa

N-[l -Ciklohexen-1 -il-inetil)-2-iinidaz«lin-2-il-metil]

-2-metoxi-4-amíno-5-klór-benzamíd előállítása

Tömített keverővei, vazelinolajjal töltött buborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 500 ml-es gömblombikba 38 g N-(cjano-metil)-2-nietoxi-4-amino-5-klór-benzamldot és 54 g N-fciklohexen-l-il-metil)-etilén-diamint mérünk, és a reakcióelegyet 115-120 °C-os olajfürdőn melegítjük. 5 csepp szén-diszulfidot adunk a reakcióelegyhez és a melegítést az ammóniafejlődés megindulásáig, azaz 130 °C-ig folytatjuk. 135 140 °C-on folytatjuk a melegítést a gázfejlodés befejeződéséig. (65 percig), majd még 3 csepp szén -diszulfid hozzáadával befejezzük a reagáltatást.

A kezdetben szuszpenz.ió állapotú anyag fokozatosan elfolyosódik, végül gesztenyeszínű oldattá válik.

A reakció lejátszódása után az elegyet 50 °C-ra hűtjük. A terméket, amely kezd kikristályosodni, 50 ml éter és 25 ml aceton elegyében oldjuk.

A terméket ezután szüljük, éterrel mossuk, leve gőn, szárítjuk.

így 707?-os hozammal 42 g terméket nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja 158 °C.

Az előzőekben kapott 42 g terméket 65 ml abszolút etanolból átkristályosítjuk. Az oldatot lehűtjük, szüljük, 50 : 50 arányú hideg etanol, víz eleggyel mossuk, 40 C-on szárítjuk.

A kapott termék mennyisége: olvadáspontja;

l.hozadék 32,5 g 154 °C,

2hozadék 4,5 g 156 °C, halványsárga termék össz-hozadék 37.0 Az átkristályosítás hozama 88%.

A kapott 36 g anyagot 148 ml forró abszolút etanoltban oldjuk. A forrásban lévő anyagot szénnel szűrjük, a szűrletről vákuumban legfeljebb 30 °C hőmérsékleten 111 ml etanolt ledesztillálunk. A visszamaradó anyagot 37 ml jeges vízben oldjuk.

A kikristályosodó terméket leszűrjük, jeges vízzel mossuk, majd 40 °C-on, levegőztetett szárítószekrényben szárítjuk.

Ily módon 33 g terméket nyerünk.

Az átkristályosítás hozama 89%.

A kapott termék olvadáspontja 158 °C.

g kapott terméket 96 ml kloroformban oldunk. Az oldatot szénnel szűrjük és a szűrletről az oldószert gyenge vákuumban azonnal eltávolítjuk.

A visszamaradó masszát 85 ml metil-etil-ketonban oldjuk, majd a kikristályosodó terméket szüljük, metil-qtil-ketonnal mossuk és 40 °C-on szárítjuk.

így 23,5 g terméket nyerünk.

Ag átkristályosítás hozama 74%.

Végül 21 g terméket 84 ml kloroformban oldunk, az oldatot szénnel szűrjük, majd a szürletből a kloroformot enyhe vákuumban kidesztilláljuk a visszamaradó anyag tömegállandóságáig. A visszamaradó szilárd

-9anyagot portijuk, Büchner tölcsérre öntjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott anyagot vízben oldjuk, szűrjük az oldószernyomok eltávolítására vízzel mossuk, majd 40 °C-os levegőztetett szárítószekrényben ismét szárítjuk.

így 17 g terméket nyerünk.

Az átkristályosítás hozama 81%.

Molekulatömeg (0,1 n HC10₄, potenciometríásan) = 375.

Olvadáspont 152-153 °C.

Az átkristályosítási műveletek hozama 47%. összehozani 33%.

14. Példa

N-[l-(l-EtiI-2-midazolin-2-il)-etil]-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid előállítása i) Lépés

N-(l-cjano-etil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid előállítása

Tömített keverővei, visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott 2 1-es gömblombikba 86.5 g finoman porított 2-inetoxi-4-aniino-5-klór-benzoesavat, 550 ml kloroformot és 43,5 g trietil-amint mérünk, és a reakcióelegyet a sav teljes oldódásáig melegítjük. Az elegyet ezután 0 °C-ra hűtjük, és az elegyet jégfürdőbe hűtve hőmérsékletét 0 és 5 C között tartva 46,5 g etil-klór-formiátot csepegtetünk hozzá.

Az adagolás befejezése után az elegyet 5 10 °C-on még egy órán át keveijük, majd hozzácsepegtetjük 33 g 2-amino-propionitril 99 ml kloroformban készült oldatát. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk 20 °C-ra emelkedni, majd az elegyet 2 órán át 50 °C-on tartjuk.

A kapott oldathoz ezután vizet adunk, majd a kloroformot teljes egészében eltávolítjuk. Az elegyet lehűtjük, a le nem reagált sav oldására meglúgosítjuk, a képződő csapadékot kiszűrjük, vízzel Cl' ion mentesre mossuk és 50 °C-on szárítjuk.

Ily módon 73,5%-os hozammal 80 g terméket nyerünk.

A kapott 80 g anyagot 320 ml 2-etoxi-etanolból átkristályosítjuk.

így 43 g terméket nyerünk.

Az átkristályosítás hozama 54%.

Az össz-hozam 39,5%.

A kapott termék olvadáspontja 220 °C. il) Lépés

N-[(l -Etil-2-imidazolin-2-il)-etil]-2-metoxl-4-amino-5-klór-benzamid előállítása

Tömített keverővei, vazelin olajjal töltött buborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 250 ml-es gömblombikba 43 g finoman porított N-(l-ciano-etiI)-2-metoxi-4-amíno-5-klór-benzamjdot és 30 g N-etil-etilén-diamint adunk és a kapott szuszpenziót olajfürdőn 100 °C-ra melegítjük, majd 10 csepp szén-diszulfldot adunk hozzá. Azonnal fehér füst képződik, ammóniagáz fejlődés indul meg, a közeg folyamatosan elfoolyósodik, végül sűrű oldattá válik.

A melegítést a gázfejlődés megszőnéséig folytatjuk, ez 1 órát vesz igénybe. Az elegy lehdlése után a termék kikristályosodik. A kapott anyagot éterben oldjuk, szűrjük, éterrel mossuk, levegőn, majd 50 °C-on szárítjuk.

Ily módon 91 %-os hozammal 50 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 162 °C.

A kapott terméket 200 ml forró acetonitrilben oldjuk. Az oldat hűtésekor a termék igen gyorsan kikristályosodik. A kristályokat szűrjük, acetonitríllel mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk.

így 42,5 g terméket nyerünk.

A? átkristályosítás hozama 85%.

A kapott 42,5 g terméket 180 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot szénnel szűrjük, majd vákuumban bepároljuk a klorform teljes eltávozásáig. A visszamaradó anyagot éterben oldjuk. Az oldatból kikristályosodó terméket leszűrjük, éterrel mossuk, levegőn 50 °C-on szárítjuk.

Így 39 g terméket nyerünk,

A tisztítás hozama 91%.

A kapott termék olvadáspontja 180 °C.

Molekulatömeg (0,1 n H₂SO₄, potenciómetriás)= 327.

A tisztítási műveletek hozama 77%. össz-hozam 70%.

15. példa

N[(l-Etll-4,5-dimetil-2-imidazolin-2-il)-metÍl]-2-nietoxi-4-amino-5-klór-benzamid előállítása

Tömített keverővei, vazelinolajjal töltött buborékszárrlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 500 ml-es gömblombikba 39 g finoman porított N-(ciano-metil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamjdot és 38 g N-etil-2,3-bután-diamint adunk, és a kapott sűrű szuszpenziót olajfürdőn 130 °C-ra melegítjük. Az elegyhez 6 csepp hidrogén-szulfidot adunk. A gázfejlődés azonnal megindul, a közeg folyamatosan elfolyósodik. Egy órás melegítés után 1 csepp szén-diszulfidot, majd 1 órával ezután még egy csepp szén-diszulfidot adunk az elegyhez, ekkor az eredetileg szuszpenzió állagú reakcióelegy sűrű, gesztenyeszínű oldattá alakul. A melegítés további 3 ótán át, a gázfejlődés megszűnéséig folytatjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és a félig kikristályosodott terméket éterben oldjuk, szűrjük, éterrel mossuk, levegőn, majd vákuum-exszikkátorban, szárítjuk, így 56 g terméket nyerünk, az elméletileg előállítható mennyiség 55 g.

A kapott 56 g terméket 160 ml szárított kloroformban oldjuk. Az oldatot szénnel szüljük, majd a kloroformot ledesztilláljuk róla, a desztillálást vákuumban fejezzük be és tömegállandóságig folytatjuk. A visszamaradó anyagot éterben oldjuk. A termék lassan kikristályosodik. A kapott kristályokat szűrjük, éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk.

így 56 g terméket nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja ~ 130 °C.

A terméket 250 ml víz és 10 ml tömény hidrogénklorid elegyében oldjuk. A kapott oldatot szénnel szűrjük, majd sós-jég fürdőbe hűtjük. Ezután az elegye! választótölcsérbe töltjük. 250 ml hideg kloroformot, majd 24 ml 20%-os ammóniát adunk hozzá (fenolftaleln halvány rózsaszínre színeződéséig). A kicsapódó bázis azonnal átmegy a kloroformba. A szerves fázis elkülönítése után a vizes oldatot még kétszer extraháljuk kloroformmal. Az egyesített kloroformos fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd molekulaszitán átszűrve szárítjuk, ezután szénnel szűrjük. Az oldatról a kloroformot ledesztilláljuk, a desztillálást vákuumban fejezzük be, és tömegállandőságig folytat10

-10juk. A visszamaradó anyagot éterben oldjuk, a termék azonnal kikristályosodik. A kapott kristályokat kiszűrj ük, éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk.

így 56%-os hozammal 3I g terméket nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja ~ 144 C.

A kapott 31 g bázist 200 ml forróacetonban oldjuk, majd 3,35 g hidrogén-klorid gáz 20 ml acetonos oldatát adjuk hozzá.

A képződő hidrogén-klorid-só paszta formájában azonnal kicsapódik, hűtéskor kristályosodik. A kapott terméket szűrjük, acetonnal mossuk, majd szárít juk.

így 35 g terméket nyerünk.

A kapott termék NMR spektruma a várt szerkezetnek megfelelő, de 1/2 mól víztartalomra utal.

A hidratált termék hozama 100% .

A kapott bidrogén-klorid-sót 300 nil vízben oldjuk.

Az oldatot szénnel háromszor szűrjük, majd 20% os ammóniával meglúgosítjuk.

Így 22 g terméket nyerünk.

A tisztítás hozama 71%.

Az össz-hozarn 40% .

Olvadáspont I 52 154 °C

A találmány szerint előállított vegyületeket toxikológiai vizsgálatoknak vetettük alá, meghatározuk intravénás adagolás mellett hím egereken az LD_ÍO ér

téket.
Az 1. táblázatban	az LD₅o értékeket ismertetjük.
Példa τ-	(.Táblázat LD_SO mR/k^(bázis)intravénásán
2.	31,8
3.	47,8-48,5
4.	28 -27,4
5.	25,5-26,1
6.	25,5-24,4
7.	23,4-24,4
8.	4,51-39,9
9.	31,3-29
10.	38,4 41,9
11.	30,4
12.	59,3
13.	61,6
14.	14,6
METOCLO-
PRAMIDE	37,9

Ezen kívül farmakológiai vizsgálatot végeznünk a találmány szerint előállított vegyületek gasztromotoros hatásának értékelésére. A vizsgálatot úgy végeztük, hogy patkányoknak megszabott táplálékot adva 60 perc múlva mértük az eltávozott táplálék menynylségét. A vizsgálandó vegyületet intraperitoneálisan, a táplálék elfogyasztása előtt 30 perccel adtuk be három különböző dózisban (1, 3, ill. 9 mg/kg) Dropplemán és munkatársai eljárásával (J. Pharm. Meth., 4, 227-230/1980/).

Eredményeinket a II. táblázatban ismertetjük, öszszehasonlításul, referencia vegyületként Metoclopramidet alkalmaztunk.

II Táblázat Gyomor űr ülés

Vegyület	Dózis	A gyomorban	Variáció
	mg/kg (I) (házis)	maradó táplálék tömege in i esm (ing)
	I	1816 i 47 1690 ±43	, 7
1	3	1346 t 26	» 26
	9	1202 ± 47	► 34
2	1	1854 ' 87 1709 1 60	* 21
	3	1461 ! 66	* 21
	9	1169± 103	» 37
4.	1	1765 i 118 18b 5 í. 95	- 6
	3	1 648 ±115	» 7
	9	148 2 1 128	• 16
5.	1	1879 i 122 1716 ±72	> 9
	3	1639± 107	♦ 13
	9	1350 ⁴ 122	» 28
6.	1	1849 i 54 1543 i 73	* 17
	3	1312 ⁴ 43	»29
	9	1033 ± 48	>44
7.	1	1891 +87 1619 ± 68	- 14
	3	1566 ±79	>17
	9	1566í 60	+ 18
8.	1	2061 ⁴74 1764 1 99	» 14
	3	1525 ±111	* 26
	9	1325 i84	»36
9.	I	2125 ± 122 1635 ±71	> 23
	3	1432 ± 46	♦ 33
	9	1355 + 71	» 36
10.	1	1680 ±86 1502 + 130	* 11
	3	1259 ±7)	» 25
	9	1413 + 55	> 16
14.	1	1817 + 98 1654 + 77	» 9
	3	1453 ±69	»20
	9	1317 ± 141	» 28
Metoclo-	1	2230 ± 65 1645 ±74	+ 26
pramide	3	1342 ± 48	»40
	9	1232 ± 28	*45

-11198.023

A takilnuny szerint előállított vegyületek központi andtjdopaminerg hatását is megvizsgáltuk patkányon apomori'iiuial (1,25 mg/kg iv. és 0,5 mg/kg se.) kiváltott s/leiinilip mozgásra kifejtett antagonista hatásuk vizsgálataiul.

A 111. táblázatban közölt eredményekből látható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek antagonísta hatása elhanyagolható, míg azonos körülmények között vizsgálva a Metoclopramide jelentős sztereót!pitát gátló hatást fejt ki.

III Táblázat

Patkányok apomorfinnak kiválatott sztereotip mozgása

Példa S.C. IP.

I. inaktív 200 mg/kg-nál

3. inaktív 200 mg/kg-nál

4. inaktív 100 mg/kg-nál

5. inaktív 200 mg/kg-nál

6. inaktív 200 mg/kg-nál

7. inaktív 200 mg/kg-nál

8. inaktív 200 mg/kg-nál

9. inaktív 100 mg/kg-nál

10. inaktív 100 mg/kg-nál

11. inaktív 200 mg/kg-nál

2. inaktív 200 mg/kg-nál

13. inaktív 200 mg/kg-nál

14. inaktív 80 mg/kg-nál MTC ID_S0 = 15 15,2 mg/kg inaktív 50 mg/kg-nál 19% gátló hatás 64 mg/kg-nál 26% gátló hatás 32 mg/kg-nál 8% gátló hatás 32 mg/kg-nál 20%· gátl<j hatás 32 mg/kg-nál inaktív 61 mg/kg-nál 8%· gátló hatás 64 mg/kg-nál 5% gátló hatás 64 mg/kg-nál 4% gátló hatás 64 mg/kg-nál inaktív (>4 mgíkg-nál 2%· gátló hatás 50 mg/kg-nál 18% gátló hatás 64 mg/kg-nál Inaktív 40 mg/kg-nál m₅₀ =2-2,6 mg/kg

A találmány szerint előállított vegyületek metoclopramidétől eltérő központi hatását bizonyítjuk e vegyületek katalepsziás hatásának meghatározásával, amely hatás gyakorlatilag nulla, amint az a IV. táblázatban látható.

IV. Táblázat példa

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

10.

11.

12.

13,

14.

Metoclopramide

Katalepsziás aktivitás (S. C.) inaktív 200 mg/kg-nál inaktív 200 mg/kg-nál inkatív 200 mg/kg-nál inaktív 200 mg/kg-nál Inaktív 200 mg/kg-nál inaktív 100 mg/kg-nál inaktív 200 mg/kg-nál inaktív 200 mg/kg-nál inaktív 200 mg/kg-nál inaktív 200 mg/kg-nál inaktív 200 ing/kg-nál Inaktív 200 mg/kg-nál inaktív 200 mg/kg-nál inaktív 80 mg/kg-nál

ED_S0 SC = 30 38 mg/kg

A mellékhatások hiánya vagy látszólagos hiánya lehetővé teszi, hogy a találmány szerint előállított vegyületeket terápiás célra fokozott biztonsággal alkalmazzuk gasztromotoros hatásuk alapján.

Claims

3Q Szabadalmi Igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű új benzamidszármazékok és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik előállítására a képletben

- Rí jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, elő35 nyösen metilcsoport, 2 -5 szénatomos alkenilcsoport, előnyösen allilcsoport vagy hidrogénatom,

R₂ jelentése I -4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, 2- 5 szénatomos alkenilcsoport, előnyösen allilcsoport, benzilcsoport, (3-5 szénatomos cikloalkil>(l -4 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen dklopropil-metil-csoport vagy (4—

8 szénatomos cikloalkenil)-(l 4 szénatomos alkil)csoporl, ciklohexenil-metil-csoport vagy hidrogénatom,

R₃, R₄, R_s , R₇ és R_g jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, vagy hidrogénatom és

X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom — a z z a 1 jellemezve, hogy egy (II) általános képletű savat R_t és X jelentése a tárgyi körben

5Q megadott vagy reakcióképes származékát egy (III) általáros képletű nitrillel - amelyben R⁷ és R’ jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, majd a kapott helyettesített (IV) általános képletű ciano-metil-benzamid-származékot helyettesített NH₂-C(R₃R₄-CI1(R₅)-NH'Kj általános képletű diamlnnal rea55 gáltatjuk - ahol R₂, R₃, R₄ és R_s jelentése a tárgyi körben megadott - és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. Elsőbbsége- 1986 07.03.
2. Eljárás N-/(l-etil-2-imidazolin-2-il)-metil/-2-metoxi-4-amíno-5-klór-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy az olyan (II) általános képle12

-12198.023 tű savat, amelyben 1¾ jelentése metilcsoport és X jelentése klóratom vagy reakcióképes származékát egy olyan (III) általános képletű nltrillel, amelyben R⁷ és 5 R’ jelentése hidrogénatom reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű ciano-metil-benzamid-származékot N-etil-etiléndiaminnal reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985. 07.04.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-|( l-allil-2-imi· 10 dazolon-2-Íl)-metil]-2-metoxi-4-amino-5-klór-ben/ amid előállítására, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási reagenseket alkalmazzuk. Elsőbbsége: 1986. 07. 03.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[( 1-etil 2-iini dazolin-2-il)-metil]-2-allil-oxí-4-aniino 5-klór-ben z- ' amid előállítására, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási reagenseket alkalmazzuk. Elsőbbsége; 1986. 07. 03.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[(l-etil-2-imjdazoliii-2-il)-metil]-2-inetoxi-4-amino-5-bróni-benz 20 amid előállítására, a z z z a I jellemezve, hogy' a megfelelő kiindulási reagenseket alkalmazzuk. Elsőbbsége: 1986.07.03.
6. Az I. igénypont szerinti eljárás N-metiI-N-[(l-etil-2-imidazolin-2-il)-metil)-2-metoxí-4-amino-5-klór-benzamid-metánszulfonát előállítására, a z z a 1 j e 1 - 25

I e m e z ve , hogy a megfelelő kiindulási reagenseket alkalmazzuk. Elsőbbsége: 1986. 07. 03.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-f( l-inetil-2-imiüazolin-2-ilFinetiI|-2-mctoxi-4-amino-5-klór-benzamíd-hídrogén-kloríd előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási reagenseket alkalmazzuk. Elsőbbsége: I*986.07.03.
8. Λζ I. igénypont szerinti eljárás N-[(l-etil-4-metiI-2-iinidazolin-2-il)-nietil]-2-inetoxi-4-atnino-5-klór-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási reagenseket alkalmazzuk. Elsőbbsége: 1986.07.03.
9. Az 1, igénypont szerinti eljárás N-| 1 -(1 -etiI-2-linida/oliu-2-il)-etill-2-metoxi-4-amino-5 klói-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási reagenseket alkalmazzuk. Elsőbbsége : 1986. 07. 03.
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, a z / a I jellemezve, hogy legalább egy az 1., 3 9 igénypontok bármelyike szerint előállított (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóját a helyettesítők jelentése az I 9 igénypontokban megadott gyógyászati célra alkalmas hordozó és'vagy segédanyagokkal összekeverve készítménnyé alakítunk. Elsőbbsége: 1986. 07.03.
11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított vegyületet vagy gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóját gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokkal összekerve készítménynyé alakítjuk. F.lsőbbsége: 1985. 07. 04.