HU195828B - Process for producing glycerol-ether-phosphatides - Google Patents
Process for producing glycerol-ether-phosphatides Download PDFInfo
- Publication number
- HU195828B HU195828B HU85923A HU92385A HU195828B HU 195828 B HU195828 B HU 195828B HU 85923 A HU85923 A HU 85923A HU 92385 A HU92385 A HU 92385A HU 195828 B HU195828 B HU 195828B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- multiplet
- oxy
- mmol
- cha
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers comprising non-phosphatidyl surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids or non-phosphatidyl liposomes coated or grafted with polymers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/04—Saturated ethers
- C07C43/13—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/04—Saturated ethers
- C07C43/13—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/135—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups having more than one ether bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű glicerin-éter-foszfalidok előállítására (mely képletben
Rl, Rl áa R1 közül kettő 10-30 szénatomos, legalább 8 szénatomból álló egyenesléncü azánláncot tartalmazó alkilcaoportot jelent és legalább egyik fenti csoport legalább két 1-3 Bzénatomos alkilcsoporttal helyettesítve van éa a két csoport szénatomjainak összege 20-nál nagyobb;
és a harmadik egy -P(O)(O*)OR4 általános képletű csoportot képvisel, ahol R4 jelentése kvaterner ammóniumceoporttal helyettesített kie szénatomszámú alkil- vagy 5-7 azénatomoa cikloalkílcsoport vagy di-(kia azénalomszémú alkil)-csoportlal helyettesített 1 nitrogén-hetero-atomot tartalmazó 5-7 azénatomoa cikloalkilcaoport].
Az Rl, Rl éa R1 alkilcsoportok előnyösen lerpén-azénhidrogén-CBoportok lehetnek. Ezek példájaként a (IV) általános képletű tér pén-ezénhidrogén-CBopor tokát említjü k meg (mely képletben n jelentése 0-4); igy pl. tetrahidro-geranil-, hexahidro-farnezil- és - különösen - dihidro-fitil-csoport.
Az R4 helyén levő tri-(kis szénatomszámü alkil)-ammonio-(kis szénatomszámú alkil)-csoport pl. trimetil-ammonio-etil-, trimetil-ammonio-butil-csoport; a tri-(kis szénatomszámú alkil)-ammonio-(5-7 Bzénatomos cikloalkil)-csoport pl. trimetil-ammonio-ciklohexil-caoport; míg az N,N-di-(kis szénatomszámú alkil)-C«-« aza-cikloalkil-csoport pl. N,N-dimetil-piperidil-csoport lehet. Az R4 csoportban levő kvaterner ammonium-caoportot egy 5-7-lagú heterociklikus csoport nitrogénatomja ia képezheti. R4 fenti jelentésében pl. N-(kis szénatomszámú alkil)-piperidil-kis szénatomszámú alkil-csoportokat [pl. (N-metÍl-piperidinil)-etil-csoportotl jelenthet.
A „kis szénatomszámú” jelző előnyösen 1-6 szénalomoa csoportokat jelöl (pl. metil-, etil-, propil-, butilcsoport).
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben R1 ée Rl jelentéee legalább 8 szénatomos egyenesláncot tartalmazó, legalább két-két 1-3 azénatomoa alkilcsoporttal helyettesített 10-30 azénatomoa alkilcsoport.
R4 jelentése előnyösen 2-(trimetil-ammonio)-etil-, 4-(trimelil-ammonio)-butil-, 4-(triraetil-ammonio)-ciklohexil- vagy N,N-dimelil-4-piperidil-csoport.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képlelű glicerin-étert (mely képletben Ru, R*1 éa R11 közül az egyik hidrogénatomot és a másik kettő a fentiekben meghatározott 10-30 azénatomoa alkilcaoportot jeleni)
a) bázis jelenlétében foszfor-oxi-kloriddal, majd valamely R*OH általános képlelű alkohollal reagáltatunk (mely képletben R4 a fenti jelentésű); vagy
b) bázis jelenlétében valamely (III) általános képletű vegyülettel (ahol m jelentése 2 vagy 3), majd egy tri-(kis szénalomazámú alkil)-aminnal reagáltatunk. Bázisként elsősorban szerves bázisok (pl. tercier aminok, mint pl. trietil-amin, piridin vagy kollidin) jöhetnek tekintetbe. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben (pl. valamely szénhidrogénben, mint pl. benzolban vagy toluolban; vagy egy klórozott szénhidrogénben, mint pl. kloroformban) végezhetjük el. A reakciót célszerűen alacsonyabb hőmérsékleten (pl. 0 ’C és szobahőmérséklet között) végezhetjük el. Egy (II) általános képletű vegyület éa foszfor-oxi-klorid reakciójánál célszerűen alacsonyabb hőmérsékleten (pl. -78 ’C és -10 ’C között) dolgozhatunk.
Az (I) általános képlelű vegyületeket kolloid oldat-rendszerek - pl. lipoazóma- és keverékmicélium-oldatok - előállítására alkalmazhatjuk, pl. zalroldható gyógyszerek vizes rendszerekben történő szolubilizáléeára, a természetes lecitinekhez hasonló módon.
Az (I) általános képletű vegyületek előnye a természetes lecitinekkel szemben többek között a nagyobb kémiai stabilitás. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá a természetes lecitinekkel ellentétben kémiailag egységes formában állíthatók elő.
A keverék-micéliumok előállítása esetén az (I) általános képletű új vegyületeket elsősorban galluszsavakkal vagy sóikkal (pl. kólsavval, glikokólsavval, taurokólsawal, dezoxikóleawal, glikodezoxikólsawal, kenodezoxikólsawal stb.) kombinálhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyület alapú liposzóma- és keverékmicélium-oldatokat vízben nehezen vagy egyáltalán nem oldható farmakonok (pl. benzodiazepinek, mint pl. Diazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam, Medazepatn és Bromazepam; vagy zsíroldható vitaminok, mint pl. A-, D-, E- vagy K-vitamin) szolubilizáléeára alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználásával előállított liposzóma-oldalok a stabilitás javítása céljából cukrokat (pl. mono- vagy diszacharidokat, mint pl. glükózt, fruktózt vagy szacharózt) vagy cukorszerű polialkoholokat (pl. ezorbitot vagy xilitet) tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek belső aó alakjában vannak jelen. Az (I) általános képletű vegyületek királis centrumot tartalmaznak és ezért különböző enantiomerek formájában lehetnek jelen; a találmányunk ezek előállítására is kiterjed.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat egy vagy két hidroxilcsoportot védett formában tartalmazó glicerin-származékokból, a példákban részletesen leírt módon állíthatjuk elő.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
8,4 millimól trietil-amint (kálium-hidroxidról desztillált) 5 ml kloroformban (alumínium-oxid felett szárított) -78 ’C-on keverés közben 2,2 millimól frissen desztillált foszfor-oxi-kloriddal elegyítünk. A hűtőfürdőt jégfürdőre cseréljük, majd 2,09 millimól (RS)-2,3-bisz-([(3RS,7R,llR)-3,7,U,15-tetrametil-hexadecill-oxi}-propanol 10 ml vízmentes kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át további hűtés nélkül keverjük. Ezután 0 ’C-ra hűtjük ée 3,2 millimól kolin-tozilát kb. 20 ml vízmentes piridinnel képezett oldatát csepegtetjük kb. 30 perc alatt keverés közben hozzá. A reakcióelegyet néhány órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjjelen ét állni hagyjuk. A kloroformot feldolgozás céljából vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 ’C-on eltávolítjuk, a maradékot 20 millimól kálium-hidrogén-karbonát ée 5 ml viz oldatával elegyítjük, majd az elegyet vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, toluollal elegyítjük, szűrjük ás vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A maradékot kb. 30 ml 95:5 arányú. tetrahidrofurán-viz elegyben felvesszük és 25 g Amberlit MB-83 ioncserélővel töltött oszlopon többször lassan átvÍBSZük. Az ioncserélőt ugyanezzel az oldószereleggyel alaposan mossuk, a szürletet a moeófolyadékokkal egyesítjük és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A maradék vizet etanollal történő bepérlással távolítjuk el. A kapott nyersterméket 100 g kovasavgélen kromatografál.iujt és előbb 7:3 arányú kloroform-metanol eleggyel a színes szennyezéseket, majd 60:35:5 arányú kloroform-melanol-víz eleggyel a reakcióterméket eluáljuk. Ily módon O-([(RS)-2,3-biaz-[(/3RS,7R,llR/-3,7,11,15-letrainetil-hexadecil)-oxil-propil ]-hidroxi-foezfiniD-kolin-hidroxidot (belső só) kapunk.
NMR: 0,75-0,95 (multiplett, CHa), 1,0-1,8 (széles multiplett, CHi és CH), 3,39 (ezéles ezingulett, CHj-N), 3,3-3,7, 3,7-4,1 és 4,1-4,5 (3 széles multiplett, CH»-N, CH»-0 és CH-O).
Elemi analízis: CmHimNOcP képletre számítolt: C%=70.45; H%=12.32; N%=1.71;
talált: C%=70.44; H%=12.63; N%=1.82 (3.04% viz).
A kiindulási anyagokat a kővetkezőképpen állíthatjuk elő:
a) 50 millimól dimetil-amino-etanol 25 ml vízmentes éterrel képezett oldatát 50 millimól p-toluol-ezulfonsav-metilészter és 50 ml vízmentes éter oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten a nedvesség kizárása mellett állni hagyjuk. A kolin-tozilátot a nedvesség kizárása mellett szűrjük, vízmentes éterrel mossuk és szárazon tároljuk.
b) 1,0 mól dihidro-filol ée 1500 ml vízmentes diklór-metán oldalát 300 ml vízmentes piridin és 1,1 mól toluol-szulfo-klorid oldalával keverés közben elegyítjük. Az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert 30 ’C-on (fürdóhóméreéklet) teljesen ledesztilláljuk és a maradékot éterben felvesszük. Az oldatot bepároljuk, 200 ml vizet, 100 g nátrium-hidrogón-karbonátot és 100 ml piridint adunk hozzá ée egy órán át keverjük. Az oldatot 60 ’C-on szárazra pároljuk, a maradékot 1000 ml toluolban felvesszük, majd a toluolt vákuumban Iedeszlilláljuk. A maradékot 500 ml toluolban felvesszük, az oldatot szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. Ily módon (3RS,7R,llR)-3,7,11,15-tetrametil-hexadecil-p-toluol-szulfonátot kapunk.
c) 0,8 g nátrium-hidridet (80%-os) kétszer 10 ml pentánnal mosunk, majd 80 ml diraelil-formamidol, és 1,8 g 1-O-benzil-glicerin és 10 ml dimetil-formamid oldalát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán ót 50-60 ’C a nedvesség kizárása mellett keverjük, 22 millimól (3RS,7R, 11 R)-3,7,11,15-lelrametil-he xadecil-p-toluol-szulfonát 20 ml dimetil-formamiddal képezett oldatával elegyítjük és 1-4 órán át 50-60 ’C-on keverjük. Az elegyhez 5 ml vizet ée 20 ml etanolt adunk, az oldószert 60 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledeBztilláljuk és a maradékot éterben felvesszük. Az éteres oldat feldolgozása után színtelen olaj alakjában (RS)-l-benziloxi-2,3-biszl[(3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil-oxi,-propánt kapunk.
d) 4 g (5,4 millimól), a c) bekezdés ezerint előálUtott benzil-étert 25 ml tetrahidrofurán és 25 ml etanol elegyében 0,2 g 5%-os pallédium-ezén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Kromatografálás után (RS)-2,3-biszK(3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-tetrameli]-hexadecil]-oxi)-propanolt kapunk.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1 g (1,9 millimól) (RS)-2,3-bisz(t (3RS ,7RS )-3,7,11 -triroetil-dodecil]-oxi)-propanol és 1 g (3,6 millimól) kolin-tozilát reakciójával 0,69 g 0-{[(RS)-2,3-bisz-t(/3RS,7RS/-3,7,ll-trimetil-dodecil)-oxi]-propoxil-hidroxi-foszfinilj-kolin-hidroxidot (belső só) állítunk elő. Kitermelés: 52,9%.
NMR: 0,B-0,95 (multiplett, CHj), 1,05-1,80 (széles multiplett, CHi és CH), 3,21 (szingulett, CHj-N), 3,38-4,45 (széles multiplett, CH»-N, CHi-0 és CH-O).
Elemi analízis: CuHsoNOtP képletre számított: C%=67.32; H%=11.89; N%=2.07; talált: C%=67.13; H%=11.90; NX=2.03 (2.53% víz).
A kiindulási anyagként felhasznált propanol-szérmazékol az 1. példa b), c) ée d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, hexnhidro-farnezolból kiindulva állíthatjuk eló.
3. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,9 g (2,4 millimól) (RS)-2,3- bisz- {[ (3RS,7RS )-3,7, ll-triraetil-dodecil]-oxi }propanol és 1,2 g (3,95 millimól) 4-hidroxi-butil)-trimetil-ammónium-p-toluol-szulfonát reakciójával 0,3 g {4-((/RS/-2,3-bisz-{((3RS,7RS)-3,7,ll-trimetil-dodecil)-oxi]-propoxil-hidroxi-foszfinil)-oxi]-butil)-trimetil-ammónium-hidroxidot (belső só) állítunk elő. Kitermelés: 17,6%.
NMR: 0,78-0,90 (multiplett, CHj), 1,05-2,13 (széles multiplett, CHj és CH), 3,14 (szingulelt, CHj-N), 3,40-4,13 (széles multiplett, CHj-N, CH»-0 ée CH-O).
Elemi analízis: C«»Ha«NOeP képletre számított: C%=68.04; H%=11.99; N%=1.98; talált: C%=67.70; H%= 12.26; N%=2.07 (1.31% víz).
4. példa g (1,7 millimól) (RS)-l-0-[(3RS,7R,llR),3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil]-2-0-[(3RS,7RS)-3,7,ll,-trimelil-dodecill-glicerin és 0,7 g (2,6 millimól) kolin-tozilát reakciójával 0,9 g 0-[hidroxi-((RS)-3-{((3RS,7R,llR)-3,7,11,15-te Iramé til-hexadecill-oxi)-propoxi]-foszfinilj-kolin-hidroxidot (belső só) állítunk eló.
NMR: 0,80-0,97 (multiplett, CHj), 1,06-1,82 (széles multiplett, CHi és CH), 3,22 (szingulett, CHj-N), 3,38-3,78, 3,78-4,06 és 4,06-4,44 (3 széles multiplettek, CHj-N, CHi-0 és CH-O).
Elemi analízis: C«jHmNO«P képletre számított: C%=69.02; H%=12.13; N%=1.87; talált: C%=68.69; H%=11.94; N%=2.24 (0,80% víz).
A kiindulási anyagként felhasznált glicerin-származékokat a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 5,25 g (175 millimól) nátrium-hidridet (80%-os) kétszer 10 ml pentánnal mosunk. Ezután 400 ml dimetil-formamidot és 120 millimól izopropidién-glicerint adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 60 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűlée után 100 millimól (3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil-p-toluol-ezulfonát és 100 ml dimetil-formamid oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 60 ’C-on keverjük. Kevés víz hozzáadása után az oldószert 65 ’C-on teljesen eltávolítjuk. A maradékot toluolban ezuszpendáljuk, szűrjük ée oldóezermentesitjűk. Kovasavgélen történő kromalografálás után (RS)-2,2-dimetil-4-ll(/3RS,7R,llR/-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil)-oxi]-metil)-l ,3-dioxolánt kapunk.
b) 100 millimól, az a) bekezdés szerint előállított dioxolánt 100 ml dioxánban oldunk, 10 ml 1 n sósavval elegyítjük és 1 órán ót visszafoiyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk. A víz nyomait toluollal elűzzük és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Hexán-éter eleggyel a mellékterméket eltávolítjuk. Etil-acetáttal (RS)-l-O-((3RS,7R,UR)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecilj-glicerint eluálunk, színtelen olaj.
c) 100 millimól, a b) bekezdés szerint előállított glicerin-származékot 10 ml piridinben 101 millimól tritil-kloriddal egy éjjelen ál szobahőmérsékleten keverünk. A piridint vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml éterben felvesszük. Az oldatot szűrjük, az étert eltávolítjuk és a maradékot 10 ml piridinnel, 1 ml vízzel és 1 g kálium-hidrogén-karbonáttal elegyítjük és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nedvesség nyomait toluollal elűzzük. A maradékot toluolban felvesszük és kovasavgélen kromatografáljuk és 99:1 arányú éter-piridin eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában (RS)-1-O-[(3RS,7R,11R)-3,7,11-trimetll-3,7,ll,15-tetrametü-hexadecilJ-3-O-tritil-glicerint kapunk.
d) 4,5 g (150 millimól) nátrium-hidridet pentánnal kétszer mosunk, majd 300 ml dimetil-formamidot és 100 millimól, a c) bekezdés szerint előállított tritil-glicerint adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 60 ’C-on keverjük, majd lehűtjük és kb. 120 millimól (3RS.7RS )-3,7,11-trimelil-dodecil-p-toluol-szulfonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán ál 60 ’C-on keverjük, az oldószert 70 ’C-on eltávolítjuk, a nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk éa 4:1 arányú hexán-éter eleggyel eluáljuk; (RS)-1-O-((3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil]-2-O-[(3RS,7RS)-3,7,ll-trimetil-dodecil]-3-0-tritil-glicerint nyerünk.
e) 100 millimól, a d) bekezdés szerint előállított tritil-glicerint 100 ml dioxán és 10 ml 1 n sósav elegyében oldunk és egy órán ál visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a víz nyomait toluollal elűzzük és a maradékot petrolétérben felvesszük. A Irifenil-metanol -20 ’C-on kikristályosodik és szűrjük. A szűrletel bepároljuk, majd kovasavgélen kromatografáljuk ée 4:1 arányú hexán-éter eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában (RS)-l-O-[(3RS,7R,llR)-3,7,11,15-letramelil-hexadecilj-2-0-1 (3RS.7RS )-3,7,11-lrimetil-dodecil ]-glicerint nyerünk.
5. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,2 g (2,3 millimól) (RS)-2-0-I(RS)-3,7-dimetil-oktil)-l-0-[(3RS,7R,llR)-3,7.11.15- tetrametil-hexadecill-glicerin és
0,97 g (3,5 millimól) kolin-tozilát reakciójával 0,95 g 0-{hidroxi-[(RS)-3-[(3RS,7R,llR)-3,7,11.15- tetrametil-hexadecil]-oxi]-2-([(RS)-3,7-dimetil-oktil)-oxi)-propoxi)-foszfinil)-kolin-hidroxidot (belső só) állítunk elő. Kitermelés: 59,8%.
NMR: 0,8-0,95 (multiplett, CHa), 1,05-1,80 (széles multiplett, CH2 és CH), 3,25 (szingulett, CHa-N), 3,40-4,5 (széles multiplett, CHj-N, CH»-N és CH-0).
Elemi analízis: C»HmN0«P képletre számítolt: C%=67.32; H%=11.89; N%=2.07; talált: C%=67.42; H%=11.65; N%=2.05 (1,57% víz).
A kiindulási anyagot a 4d) ée e) példában ismertetett eljárással analóg módon (RS,-l-O-[(3RS,7R,HR)-3,7,ll,15-tetrsmetil-hexadecil]-3-O-tritil-glicerinbői éa (RS)-3,7-dimetil-oktil-p-toluol-szulfonátból állítjuk elő.
6. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,91 g (1,56 millimól) (RS)-2-0-[(3R5,7R,llR)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecill-l-0-((3RS,7RS)-3,7,ll-trimetil-dodecil]-glicerin és 0,64 g (2,3 millimól) kolin-tozilát reakciójával 0,82 g 0-[hidroxi-I(RS)-2-[((3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecill-oxi)-3-ff(3RS,7HS)-3,7,H-trimetil-dodecil]-oxi]-propoxi )-foazfinil)-kolin-hidroxidol (belső só) állítunk elő.
Kitermelés: 70,2%.
NMR: 0,77-1,00 (multiplett, CH»), 1,05-1,90 (széles multiplett, CH» és CH), 3,25 (szingulett, CHj-N), 3,38-3,78, 3,78-4,00 és 4,00-4,44 (3 multiplett, CHj-N, CH»-0 és CH-0).
Elemi analízis: C«jH»oNO»P képletre számított: C%=69.03; H%=12.13; N%=1.87;
talált: C%=68.87; H%=12.29; N%=2.00 (1,52% víz).
A kiindulási anyagot a 4d) éa e) példában ismertetett eljárással analóg módon (RS)-l-0-[(3RS,7RS)-3,7,ll-trimetil-dodecill-3-0-tritil)-glicerinből éa (3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-tetramelil-hexadecil-p-toluol-szulfonátból állítjuk elő.
7. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1 g (2,26 millimól) (RS1-2-O-í (RS)-3,7-dimelil-oktill-l-0-[(3RS,7RS)-3,7,11-trimetil-dodecilJ-glicerin és 0,93 g (3,4 millimól) kolin-tozilát reakciójával 0,9 g 0-lhidroxi-[(RS)-3-[[(3RS,7RS)-3,7,ll-trimetil-dodecilJ-oxi]-2-[l(RS)-3,7-dimetil-oktilJ-oxil- propoxi J-foezfonil)-kolin- hid roxidot állítunk eló (belső só).
Kitermelés: 65,6%.
NMR: 0,8-0,95 (multiplett, CHj), 1,05-1,88 (széles multiplett), CHj ée CH), 3,26 (ezingulett, CHj-N), 3,14-3,8, 3,8-4,06 és 4,06-4,44 (3 multiplett, CH»-N, CHj-0 és CH-O).
Elemi analízis: CuHroNOtP képletre számított: C%=65.20; H%= 11.61; NX=2.30; talált: C%=64.82; H%=11.35; N%=2.31 (2,14% viz).
A kiindulási anyagot a 4d) és 4e) példában ismertetett eljárással analóg módon (RS)— -1-O-[(3RS,7RS )-3,7,ll-trimetil-dodecill-3-0-tritil-glicerinból és (RS)-3,7-dimelil-oktil-p-toluol-szulfonátból állítjuk elő.
8. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon lg (1,9 millimól) (RS)-l-O-[(RS)-3,7-dimetil-oktil)-2-0-t(3RS,7RS,llRS)-3,7,11,15-tetrametil-hexadecil ]-glicerin és
0,75 g (2,7 millimól) kolin-tozilát reakciójával 600 mg 0-{hidroxi-[(RS)-2-[[(3RS,7RS,llRS)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil]-oxi]-3-I[{RS)-3,7-dimetil-oktil]-oxi]-propoxi]-foszfinil)-kolin-hidroxidot (belső só) állítunk elő. Kitermelés: 46%.
NMR: 0,8-0,95 (multiplett, CHj), 1,05-1,75 (széles multiplett, CHz és CH), 3,38 (széles szingulett, CHj-N) és 3,3-4,5 (ezéles mulliplett, CHz-Ν, CHj-0 és CH-0).
Elemi analízis: CaHmNOtP képletre számított: C%=67.32; H%=11.89; N%=2.07; talált: C%=66.86; H%=12.11; N%=1.94 (1.90% viz).
A kiindulási anyagot a 4d) és e) példában ismertetett eljárással analóg módon (RS)-l-0-[(RS)-3,7-dimetil-oktil]-3-0-trilil-glicerinből és (3RS,7RS,llRS)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil-p-toluol-szulfonátból állítjuk eló.
9. példa
Az 1. példában ismerteteti eljárással analóg módon 1 g (1,9 millimól) (RS)-l-O-((RS)-dimetil-oktil]-2-[(3RS,7RS)-3,7,ll-trimetil-dodecil)-glicerin és 1,5 g (5,5 millimól) kolin-tozilát reakciójával 0,82 g 0-(hidroxi-[ (RS)-2-([(RS,7RS )-3,7,11-trime lil-dodecill-oxi)-3-(t(RS)-3,7-dimetil-oktill-oxi]-propoxi)-foBzfinil)-kolin-hidroxidot (belső só) állítunk eló. Kitermelés: 60,2%.
NMR: 0,75-0,96 (multiplett, CHi), 1,05-1,81 (széles multiplett, CHj és CH), 3,42 (széles szingulett, CHs-N), 3,3-4,56 (széles multiplett, CHz-Ν, CHi-0 és CH-O).
Elemi analízis: ΟμΗύοΝΟβΡ képletre számított: C%=65.20; H%=11.61; N%=2.30;
talált; C%=65.56; H%=I1.90; N%=2.29 (1,57% víz).
A kiindulási anyagot a 4d) és e) példában ismertetett eljárással analóg módon (RS)— -l-0-[(RS)-3,7-dimetil-oktil J-3-0—tritil-glice-511 rinból és (3RS,7RS)-3,7,ll-trimetil-dodecil-p-toluol-szulfonatból állítjuk eló.
10. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1 g (1,53 millimól) (RS)-2,3-biez-([(3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil]-oxi|-propanol és 0,7 g (2,3 millimól) (4-hidroxi-butil)-trimetil-ammónium-p-toluol-szulfonát reakciójával 0,78 g (4-f[((RS)-2,3-bisz-([(3RS,7R,llR)/3,7,ll,15-letrametil-hexadecill-oxil-propoxil-hidroxi-foezfinill-oxi]-butill-lrimetil-ammónium-hidroxidot (belső só) állítunk elő.
NMR: 0,78-0,95 (multiplett, CHs), 1,05-2,11 (széles multiplett, CHi és CH), 3,11 (szingulett, CHs-N), 3,33-4,02 (széles multiplett, CHz-N, CHz-0 és CH-O).
Elemi analízis: CsoHiotNOeP képletre számítolt: C%=70.96; N%=12.39; N%=1.65;
talált: C%=71.20; H%=12.34; N%=1.84 (0.98% viz).
A (4-hidroxi-butil)-trimetil-ammóníum-p-toluol-szulfonátot az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-dimelil-amino-butanolból állítjuk elő.
11. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 12 g (18,4 millimól) (RS)-2,3-bisz-{[(3RS,7RS,llRS )-3,7,11,15-tetrametil-hexadecil]-oxi)-propanol és 10,4 g (34,3 millimól) (4-hidroxi-butil)-trimetil-ammónium-p-toluol-szulfonát reakciójával 8 g (4-[[[(RS)-2,3-bisz-[((3RS,7RS,llRS)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil]-oxi)-propoxi]-hidroxi-foszfinil]-oxi)-butil)-trimetil-ammónium-hidroxidot állítunk eló (belső só).
Kitermelés: 51,4%.
NMR: gyakorlatilag azonos a 10. példa szerinti vegyület spektrumával.
Elemi analízis: CsoHio«NO«P képletre
| számított: | C%=70.96; | H%= 12.39; |
| talált: | C%=70.52; | H%=12.37 (0.25% viz) |
12. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1 g (1,71 millimól) (RS)-l-O-((3RS,7R,1 IR)-3,7,11,15-tetrametil-hexadecill-2-0-1 (3RS,7RS)-3,7,1 l-trimetil-dodeciU-glícerin és 0,78 g (2,6 millimól) (4-hidroxi-butil)-trimetil-ammónium-p-toluol-azulfonát reakciójával 0,83 g (4-í[hidroxi-(RS)-3-[[(3RS,7R,llR)-3,7,ll,l5-letrametil-hexadecil)-oxi)-2-f[ (3 RS ,7 RS) - 3,7,11 - tr ime til- dodecil ] -oxi) -propoxij-foszfinilj-oxi]-butil]-trimelil-anunónium-hidroxidot (belső só) állítunk elő.
NMR: 0,84-0,92 (multiplett, CHs) 1,05-2,10 (széles multiplett, CHz és CH), 3,12 (szingulelt, CHz-N), 3,30-4,05 (széles multiplett, CHj-N, CHz-0 éa CH-O).
Elemi analízis: C«jH»«NO<P képletre számított: C%=69.63: H%=12.21; N%=1.80;
talált: C%=69.71; H%=12.48; N%=2.17 (1,23% víz).
13. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,2 g (2,34 millimól) (RS)-2-O-í(RS)-3,7-dimetil-oktil]-l-0-l(3RS,7R,llR)-3,7,1 l,15-tetramelil-hexadecil)-glicerin és 1,06 g (3,49 millimól) (4-hídroxi-butil)-trimetil-ammónium-p-toluol-szulfonét reakciójával 0,7 g (4-([hidroxi-[(RS)-3-íl(3RS,7R,llR)-3,7,1 l,15-tetramotil-hexadecil]-oxi]~2-[( (RS)-3,7-dimetil-oktil]-oxi]-propoxi]-foszfinil]-oxil-butill-trimetil-ammónium-hidroxidot (belső só) állítunk eló. Kitermelés: 42,3%.
NMR: 0,80-0,97 (multiplett, CHz), 1,05-2,30 (széles multiplett, CHz és CH), 3,18 (szingulett, CHz-N), 3,38-4,15 (széles multiplett, CHz-N, CHz-0 és CH-O).
Elemi analízis: C<oH»«NO«P képletre
| számított: C%=68.04; talált: C%=68.37; (2,46% viz). | H%=11.99; H%=11.77; | N%=1.98; N%=1.99 |
| 14. példa | ||
| Az 1. példában | ismertetett | eljárással |
analóg módon 0,91 g (1,56 millimól) (RS)-2-O-[(3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil]-1-O-[(3RS,7RS )-3,7,ll-trimetil-dodecill-glicerin és 0,71 g (2,34 millimól) (4-hidroxi-butil)-araraónium-p-toluol-szulfonát reakciójával 0,85 g (4-((hidroxi-[(RS)-2-[(3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil]-oxi]-3-[f(3RSf7RS)-3,7,1 l-trimetil-dodecill-oxi)-propoxi]-foszfinil]-oxi)-butil]-lriraetil-ammónium-hidroxidot (belső só) állítunk elő.
NMR: 0,80-0,97 (multiplett, CHz), 1,05-2,44 (széles multiplett, CHz és CH), 3,14 (szingulett, CHz-N), 3,38-4,00 (széles multiplett, CHz-N, CHz-0 ée CH-O).
Elemi analízis: C<sHmN0«P képletre számított: C%=69.63; H%=12.21; N%=1.80;
talált: c%=69.83; H%=11.85; N%=1.44 (1,40% víz).
15. példa
Az 1. példában ismerteiéit eljárással analóg módon 1 g (2,26 millimól) (RS)-2-O-í(RS)-3,7-diinetil-oklil J-l-O-í ORS,7S)-3,7,11-trimetil-dodecilj-glicerin és 1,03 g (3,4 millimól) (4-hidroxÍ-butil)-trinietil-aminónium-p-toluol-szulfonát reakciójával 0,9 g [4-[[4-hidi— oxi-[(RS)-3-[r(3RS,7RS)-3,7,ll-trimetil-dodecil]-oxi-2-lt(RS)-3,7-dimeLil-oktil]-oxi)-propoxi]-foezfinil]-oxil-butil]-trimetil-ammónium-613
-hidroxidol (belső só) állítunk elő. Kitermelés: 62.7%.
NMR: 0,80-0,97 (multiplett, CHa), 1,05-2,15 (szélee multiplett, CHa és CH), 3,18 (szingulett, CHa-N), 3,38-4,10 (széles multiplett, Citi-N, CHa-0 és CH-O).
Elemi analízis: CasHnNOaP képletre számítolt: C%=66,10; H%= 11.73; N%=2.20;
talált: C%=65.61; H%=11.43; N%=2.19 (1.22% víz).
16. példa g (1,92 millimól) (RS)-l-O-[(RS)-3,7-dimelil-oktil]-2-0-[(3RS,7RS,llRS)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecill-glicerin ée 1,5 g (4,95 millimól) (4-hidroxi-butil)-trimetil-ammónium-p-toluol-ezulfonát reakciójával 0,72 g (4-r[hidroxi-[(RS)-2-([(3RS,7RS,llRS)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecill-oxi]-3-[ [ (RS)-3,7-dimetil-oktil]-oxi]-propoxi]-foszfinil]-oxi]-butil]-trimetil-ammónium-hidroxidot (belső só) állítunk elő. Kitermelés: 53,0%.
NMR: 0,80-0,95 (multiplett, CHa), 1,05-2,44 (széles multiplett, CHa, és CH), 3,30 (ezéles szingulett, CHa-N), 3,3-4,1 (széles multiplett, CHa-N, CHa-0 és CH-O).
Elemi analízis: C«oHhNO«P képletre számított: C%=68.04; H%= 11.99; N%=1.98;
talált: C%=68.12; H%=12.44; N%=1.95 (1,59% víz).
17. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1 g (2,26 millimól) (RS)-l-O-((RS)-dimetil-oktil]-2-0-[(3RS,7RS)-3,7,ll-trimetil-dodecill-glicerin és 1,8 g (5,9 millimól) (4-hidroxi-butil)-trimetil-ammónium-p-toluol-szulfonát reakciójával 0,5 g [4-(/hidroxi-[(RS)-2-[[(3RS,7RS)-3,7,ll-trimetil-dodecil]-oxil-3-[[(RS)-3,7-dimetil-oktil]-oxi]-propoxil-foazfinill-oxi]-butill-trimetil-ammónium-hidroxidol (belső só) állítunk elő.
NMR: 0,75-0,95 (multiplett, CHa), 1,05-2,42 (ezéles multiplett, CHa és CH), 3,34 (széles szingulett, CHa-N), 3,40-4,15 (széles multiplett, CHa-N, CHa-0 és CH-O).
Elemi analízis: CasHatNOtP képletre számított: C%=66.10; H%= 11.73; N%=2.20;
talált: C%=66.10; H%=11.88; N%=2.24 (2.73% víz).
18. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,9 g (1,38 millimól) (RS)-2,3-bisz[[(3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-tetramotil-hexadecilj-oxi]-propanol és 0,69 g (2,1 millimól) (4-hidroxi-ciklohexil)-trimetil-ammónium-p-loluol-szulfonal reakciójával 0,9 g ((cisz/ /transz)-4-[[[(RS)-2,3-bisz-f((3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil]-oxil-propoxil-hidroxi-foezfínil]-oxi]-ciklohexíl]-trimetil-amtnónium-hidroxidot (belső só) állítunk elő.
NMR: 0,80-0,96 (multiplett, CHa), 1,05-2,44 (széles multiplett, CHa és CH), 3,08 (szingulett, CHa-N), 3,33-4,0 (szélee multiplett, CH-N, CHa-0 és CH-O).
Elemi analízis: CaaHioeNOeP képletre számított: C%=71.59; N%=12.25; N%=1.61;
talált: C%=71.40; H%=12.07; N%=1.92 (1,47% víz).
A (4-hÍdroxi-ciklohexil)-trimetil-ammónium-p-toluol-szulfonátot az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, cisz/transz-4-dimetilamino-ciklohexanolból állítjuk elő.
19. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,9 g (2,42 millimól) (RS)-2,3-bisz-([(3RS,7RS )-3,7,1 l-trimetil-dodecill-oxi)-propanol és 0,87 g (2,64 milUmól) (4-hidroxi-ciklohexiD-trimetil-ammónium-p-toluol-szulfonét reakciójával 0,7 g ((cisz/transz)-4-[[(RS)-2,3-biez-[[(3RS,7RS)-3,7,ll-trimelil-dodecil]-oxi]-propoxi]-hidroxi-foszfinill-oxil-ciklohexil]-trimetil-ammónium-hidroxidoL (belső só) állítunk eló. Kitermelés: 39,6%.
NMR: 0,80-0,97 (multiplett, CHa), 1,05-2,75 (széles multiplett, CHa és CH), 3,10 (ezingulett, CHa-N), 3,35-4,15 (széles multiplett, CH-N, CHa-0 éa CH-O).
Elemi analízis: CuHaeNOeP képletre számított: C%=68.90; H%=11.84; N%=1.91; talált: C%=68.31; H%=11.49; N%=1.61 (2,85% víz).
20. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1 g (1,72 millimól) (RS)-l-O-l(3RS,7R,HR)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil)-2-O-[(3RS,7RS )-3,7,11-trimetil-dodecilJ-glicerin és 0,86 g (2,6 millimól) (4-hidroxi-ciklohexil)-triraetil-ammónium-p-toluol-szulfonát reakciójával 0,8 g ((cisz/tansz)-4-[(hidroxi)-[(RS)-3-[[(3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil]-oxi]-2-[[ (3RS.7RS )-3,7,11-trimetil-dodecil]-oxi]-propoxij-foszfinil]-oxi]-ciklohexil]-trimetil-ammónium-hidroxidot (belső só) állítunk elő. Kitermelés: 58,1%.
NMR: 0,79-0,97 (multiplett, CHa), 1,00-2,50 (széles multiplett, CHz és CH), 3,09 (szingulett, CHa-N), 3,38-3,97 (széles multiplett, CH-N, CHa-0 és CH-O).
Elemi analízis: CuHaeNOeP képletre számított: C%=70.37; H%=12.06; N%=1.75; talált: C%=70.00; H%=12.13; N%=1.99 (1,3% víz).
-715
21. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,2 g (2,34 millimól) (RS)-2-O-[(RS)-3,7-dimetil-oktil)-l-0-[(3RS,7R,llR)-3,7,11,15-tetrametil-hexadecil]-glicerin és
1,16 g (3,52 millimól) (4-hidroxi-ciklohexil)-trimetil-ammónium-p-toluol-szulfonát reakciójával 0,96 g [(ciaz/tranez)-4-[hidroxi-[(RS)-3-[[(3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-Utraraetil-hexadecil)-oxi]-2-[[(RS)-3,7-dimetil-oktil]-oxij-propoxil-foszfinill-oxil-ciklohexill-trimetil-ammónium-hidroxidot (belső só) állítunk eló. Kitermelés: 56%.
NMR: 0,80-1,00 (multiplett, CHa), 1,10-2,50 (széles multiplett, CHa és CH), 3,14 (szingulett, CHa-N), 3,40-4,20 (széles multiplett, CH-N, CHa-0 és CH-O).
22. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,91 g (1,56 millimól) (RS)-2-O-[(3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-Utrametil-hexadecil]—1—0—[ (3RS,7RS)-3,7,1 l-trimetil-dodecil]-glicerin és 0,8 g (2,43 miUimöl) (4-hidroxi-ciklohexil)-trimetil-ammónium-p-toluol-szulfonát reakciójával 0,7 g [(cisz/transz)-4-[hidroxi-[(RS)-2-[[(3RS,7R,llR)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil]-oxil-3-[((3RS,7RS)-3,7,ll-trimetil-dodecil]-oxij-propoxi]-foszfinil]-oxi]-ciklohexilj-trimetil-aramónium-hidroxidot (belső só) állítunk elő. Kitermelés: 56%.
NMR: 0,78-0,93 (multiplett, CHa), 1,05-2,44 (széles multiplett, CHa és CH), 3,60 (szingulett, CHa-N), 3,37-3,95 (széles multiplett, CH-N, CHa-0 és CH-O).
Elemi analízis: C«?HmN0«P képletre számított: C%=70.37; H%=12.06; N%=1.75; talált: C%=70.13; H%=12.19; N%=1.86 (2.57% víz).
23. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,9 g (2,03 millimól) (RS)-2-O-[(RS)-3,7-dimetil-oktil]-l-0-[(3RS,7RS)-3,7,ll-trimelil-dodecill-glicerin és 1,12 g (3,4 millimól) (4-hid roxi-ciklohexil) - tr ime til-am mónium-p-toluol-szulfonát reakciójával l g ((cisz/transz)-4-[hidroxi-[(RS)-3-[(3RS,7RS)-3,7,ll-lrimetil-dodecill-oxil-2-[[(RS)-3,7-dimetil-oktil]-oxi)-propoxi]-foszfinil]-oxi]-ciklohexilj-trimetil-ammónium-hidroxidot (belső só) állítunk elő. Kitermelés: 74,3%.
NMR: 0,80-1,00 (multiplett, CHa), 1,08-2,50 (széles multiplett, CHa és CH), 3,14 (szingulett, CHa-N), 3,40-4,00 (széles multiplett, CH-N, CHa-0 és CH-O).
Elemi analízis: CmH7«NO«P képletre számítolt: C%=67.13; H%=11.75; N%=2.12; talált: C%=66.76; H%=11.35; N%=2.05 (1,06% víz).
24. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,9 g (1,76 millimól) (RS)-l-O-í(RS)-3,7-dimetil-oktil]-2-0-[(3RS,7KS,llRS)-3,7,11,15-telrametil-hexadecill-glicerin és
1,2 g (3,64 millimól) (4-hidroxi-ciklohexil)-trimetil-aiumónium-p-toluol-szulfonál reakciójával 0,4 g [(cisz/lransz)-4-hidroxi-[(RS)-2-[[(3RS,7RS,llRS)-3,7,ll,15-tetramelil-hexadecil]-oxi]-3-[(RS)-3,7-diraetil-oktil]-oxil-propoxi]-foszfinill-oxi]-ciklohexil1-trimetil-ammónium-hidroxidot (belső só) állítunk elő.
NMR: 0,77-0,95 (multiplett, CHa), 1,00-2,65 (széles multiplett, CHa és CH), 3,20 (szingulett, CHa-N), 3,33-4,23 (széles multiplett, CH-N, CHa-0 éa CH-O).
Elemi analízis: CuHmNOcP képletre számított: C%=68.90; H%=11.84; N%=1.91; Ulált: C%=68.62; H%=11.55; N%=1.74 (2,83% viz).
25. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1 g (2,26 millimól) (RS)-l-O-[(RS)-dimetil-oktil]-2-0-[(3RS,7RS)-3,7,ll-trimelil-dodecil]-glicerin és 2,1 g (6,37 millimól ) (4-hidroxi-ciklohexil )-trimetil-ammóniu m-p-toluol-szulfonát reakciójával 0,4 g [(cisz/ /transz)-4-[[hidroxi-[(RS)-2-[[(3RS,7RS)-3,7,1 l-trimetil-dodecil]-oxi]-3-l [ (RS)-3,7-dimelil-oktil]-oxi]-propoxi]-foszfínill-oxil-ciklohexil]-trimelil-ammónium-hidroxidot (belső só) állítunk elő.
NMR: 0,77-0,85 (multiplett, CHa), 1,00-1,83 és 2,08-2,58 (2 széles multiplett, CHa és CH), 3,25 (széles szingulett, CHa-N), 3,33-4,25 (széles multiplett, CH-N, CHa-0 és CH-O).
26. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1 g (1,53 millimól) (RS)-2,3-biez[[(3RS,7R,HR)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil]-oxi]-propanol és 1,3 g (4,3 millimól) 4-hidroxi-l,l-dimetil-piperidiniuni-p-toluol-szulfonát reakciójával 0,5 g 4-[[[(RS}-2,3-bisz-[[(3RS,7RS,llRS)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil)-oxi]-propoxi]-hidroxi-foszfinil)-oxil-1,1-dimeLil-piperidinium-hidroxidol ' (belső só) állítunk elő. Kitermelés: 38,7%.
NMR: 0,78-0,93 (multiplett, CHa), 0,97-1,72 (széles multiplett, CHa és CH, alkil-lánc), 2,00-2,30 és 2,70-2,97 (2 széles multiplett,
OH], gyűrű), 3,29 (széles Bzingulett, CHa-N), 3,34-2,98 (széles multiplett, CHa-N, CHa-0 és CH-O-P), kb. 4,44 (széles multiplett, CH-O). Elemi analízis: CsoHaoaNOsP képletre számítolt: C%=71.13; H%=12.18; N%=1.66;
Utóit: C%=70.42; H%=12.03; N%=1.68 (0,57% viz).
-817
A 4-hidroxi-l,l-dimetil-piperidinium-p-toluol-ezulfonátot az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-hidroxi-l-raetil-piperidinből állítjuk elő.
27. példa millimól (S)-2,3-bÍBz-[[(3R,7R,llR)-3,7,11.15- tetrametil-hexadecill-oxil-propanolt
7.5 ml toluolban oldunk és az oldathoz 1,5 millimól trietil-amint ée 0 ’C-on 30 perc alatt
1.5 millimól 2-klór-l,3,2-dioxa-foazfolén-2-oxid 2 ml toluollal képezett oldatét adjuk. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló hídrokloridot a nedvesség kizárása mellett szűrjük és a szűrlelel vákuumban bepároljuk. A maradékot 4 g trimetil-amin és 100 ml acetonitril oldatának
7.5 ml-ea részletével elegyítjük és nyomáBálló lombikban egy éjjelen át 70 ’C-on reagáltatjuk. A termék eközben részben kiválik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metanolban oldjuk éa 20 g Amberlit MB-3 ioncserélőre többször felvieszük. Az oldószert eltávolítjuk és a nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk éa 60:35:5 arányú kloroform-metanol-vlz eleggyel eluáljuk. Ily módon 76,6%-os kitermeléssel O—[[(S)—2,3— -bisz-[[(3R,7R,llR)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil]-oxil-propil]-hidroxi-foezfanii]-kolin-hidroxidot (belső bó) kapunk. A termék NMR-spektruma az 1. példa szerint előállított vegyületével gyakorlatilag azonos.
28. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon (RS)-2,3-biaz-f((3RS,7RS,llRS)-3,7,ll,15-letrametil-hexadecil]-oxi]-propanol és l-(2-hidroxi-etil)-l-metil-piperidmium-p-toluol-szulfonét reakciójával 76%-oa kitermeléssel l-[2-[[(RS)-2,3-biaz[[(3RS,7RS,llRS)-3,7.11.15- tetrametil-hexadecill-oxiJ-propoxil-hidroxi-foazfinill-oxil-etill-l-metil-piperidinium-hidroxidot (belső só) állítunk elő.
NMR: 0,86-0,91 (multiplett, IOCHj), 1,05-1,70 (széles multiplett, CH* és CH), 1,89-2,15 (multiplell, 3CH» a piperidin-gyűrűben), 3,18 (szingulett, CHj-N), 3,36-3,74, 3,88 éa 4,23-4,32 (széles multiplett, triplett éa multiplett, CHj-O, CHO és CHj-N).
Az l-(2-hidroxi-etil)-l-metil-piperidinium-p-toluol-szulfonótot az l.a) példában ismertetett eljárással analóg módon l-(2-hidroxi-elil)-piperidinből állítjuk elő.
29. példa
Az 1. példában ismerteteti eljárással analóg módon (RS)-2-0-(oktadecil)-l-0-((3RS,7RS,llRS)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecilj-glicerin és kolin-tozilát reakciójával 010
-fhidroxi-[(RS)-2-f(oktadecil)-oxi]-3-[[(3RS,7RS,llRS)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil]-oxil-propoxi]-foszfinil]-kolin-hidroxidot (belső bő) állítunk elő.
NMR: 0,83-0,93 (multiplett, 6CHj), 1,0-1,68 (Bzéles multiplett, CHz és CH), 3,22 (szingulett, CHz-N), 3,41-3,70, 3,90 és 4,21-4,33 (széles multiplett, triplett és multiplett, CHz-O, CHO és CHz-N).
A kiindulási anyagot a 4d) és e) példában ismertetett eljárással analóg módon (RS)-l-O-[(3RS,7RS,llRS)-3,7,ll,15-tetrametil-hexadecil]-3-O-tritil-glicerinből és n-oktadecil-p-toluol-szulfonélból állítjuk elő.
30. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon l,3-biaz-[[(3RS,7RS,HRS)-3,7,11.15- tetrametil-hexadecil]-oxi1-propan-2-ol éa kolin-tozilát reakciójával 0-[[(l,3-bisz-[[(3RS, 7RS,11RS )-3,7,11,15-tetrametil-hexadecil]-oxi]-izopropil]-hidroxi-foBzfinil]-kolinhidroxidot (belső só) állítunk elő.
NMR: 0,85-0,92 (multiplett, 10CH»), 1,0-1,68 (multiplett, CHi és CH), 3,22 (szingulett, CHz-N), 3,43-3,58 és 3,58-3,67 (2-multipletl, CHi-O és CHzN), 4,24-4,41 (multiplett, CH-O-P-O-CHz).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) A 4b) példában ismertetett eljárással analóg módon (RS)-l-O-((3RS,7RS,llRS)-3,7,11.15- tetrametil-hexadecill-glicerint állítunk elő.
b) Az a) bekezdés szerint előállított glicerin-származékot monotozilezéssel [(3RS)-3-[[< 3RS.7RS, 11RS )-3,7,11,15-letrametil-hexadecil]-oxi]-2-hidroxi]-propil]-p-toluol-azulfonáttá alakítjuk.
c) A b) bekezdés szerint előállított toluol-szulfonátot 1,2-Bzeres mólnyi oldott nátrium-hidridet tartalmazó ötszörös mólnyi menynyiségű dihidro-fitollal 90 ’C-on reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a dihidro-fitol fölöslegét és a nátrium-p-toluol-ezulfonátot az l,3-biez[[(3RS,7RS,HRS)-3,7,ll,15-tetrame til-hexadecil ]-oxi]-propan-2-oltól elválasztjuk.
31. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon (RS)-l-0-(oktadecil)-3-0-[(3RS,7RS,llRS)-3,7,ll,15-letrametil-hexadecil]-glicerin éa kolin-tozilát reakciójával O-[ hidroxi-t (RS )-l-[ (ok tadecil)-oxi]-3-[ [ (3RS,7RS,llRS)-3,7,ll,15-telrametil-hexadecil]-oxil-izopropoxi]-foazfinil]-kolin-hidroxidot állítunk elő (belső só).
NMR: 0,84-0,91 (multiplett, 6CHz), 1,0-1,45, 1,27 és 1,45-1,67 (multiplett, szingulett és multiplett, CHz és CH), 3,22 (szingulett,
-919
CHi-N), 3,04-3,70 (multiplett, CHt-N és CHt-O), 4,23-4,42 (multiplett, CH-O-P-OCHt).
A kiindulási anyagot a 30c) példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy dihidro-fitol helyett oktadekanolt alkalmazunk.
32. példa
1,0 g, a 10. példa szerint előállított vegyület, 2,4 g szacharóz éa 7,5 ml viz elegyét mágneses keverővei egy órán át intenziven keverjük. A keletkező tejszerű diszperzió túlnyomórészt multilamellária lipoazómákat tartalmaz.
A kapott diszperziót (20 ’C-on, pH=7, nitrogén átvezetés) 20 percen át ultrahanggal kezeljük (Branson Sonifier B-12). A keletkező gyengén opaleszkáló liposzóma-oldat nagy részében kis, monolamelláris liposzómákból áll.
A durvább részecekék eltávolítása céljából az oldatot centrifugáljuk, majd 0,22 μ-οβ millipore szűrőn átszűrjük. A szűrletet ampullákba töltjük és hővel eterilezzük (20 percig 120 *C-on).
33. példa
A 32. példa szerint előállított, gyengén opaleszkáló lipoezóma-oldatban szűrés előtt keverés közben 4,1 mg/ml Diazepamot oldunk. Ezután a fentiek szerint járunk el. Hónapokon át stabil Diazepam injekciós oldatot nyerünk.
34. példa
0,78 g nátrium-glikokolátot és 1,02 g, a
10. példa ezerint előállított vegyüietet 10 ml metanolban oldunk. Az oldatot vákuumban gyorean bepárolva a lombik falán vékony film képződik. Ezt a filmet 8,38 ml viz hozzáadásával újraoldjuk; átlátszó keverék-micélium-oldat keletkezik.
Az oldatot 0,22 μ-οβ Millipore-szűrőn átszűrjük, a micálium-oldatot ampullákba töltjük ás eterilezzük (20 percen át 120 ’C-on).
Claims (7)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben
R*, R1, és R1 közül kettő 10-30 szénatomoe, legalább 8 szénatomból álló egyeneeláncú szénláncol tartalmazó alkilcsoportot jeleni ás legalább egyik fenti csoport legalább kát 1-3 szénatomoe alkilcsoportlal helyettesítve van éa a két csoport szénatomjainak összege 20-nál nagyobb; éa a harmadik egy -P(O)(O*)OR’ éltalánoe képletű csoportot képvisel, ahol
R* jelentése kvaterner ammóníum-csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport vagy di-/kis szénatom számú alkil/-csoporltal helyettesített 1 nitrogén-hetero-atomol tartalmazó 5-7 szénatomos cikloalkilcaoport), azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű glicerin-étert (mely képletben R“, RM és Ríl közül az egyik hidrogénatomot és a másik kettő a fentiekben meghatározott 10-30 szénatomoe alkilcsoportot jeleni)
a) bázis jelenlétében foszfor-oxi-kloriddal, majd valamely ROH általános képletű alkohollal reagáltatunk (mely képletben R4 a fenti jelentésű); vagy
b) bázis jelenlétében valamely (III) általános képletű vegyülettel (ahol m jelentése 2 vagy 3), majd egy lri-(kis szénatomszámú alkil)-aminnal reagáltatunk.
(Elsőbbség: 1985. február 4.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R* éa R’ jelentése 10-30 ezénatomos, legalább 8 szénatomos egyenesláncú részt tartalmazó, legalább kél 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbség*. 1984. március 15.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1, Rl és R3 közül kettő (IV) általános képletű csoportot képvieel (mely képletben n jelentése 0-4), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbség: 1984. március 15.)
4. Á 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rl, R’ és R3 közül kettő letrahidro-geranil-, hexahidro-farnezil- vagy dihidro-fitil-cBoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbség: 1984. március 15.)
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R* jelentése lri-(kie szénatomszámú alkil)-ammónio-(kis szénatomszámú -alkil)-, tri-(kis szónatomszámú alkilJ-ammónio-Cs-i cikloalkil- vagy N,N-di-(kis szénatomszámú alkil)-C«-«-aza-cikloalkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984. március 15.)
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R4 helyén 2-(trimetil-ammónio)-etil-, 4-(trimetil-ammónio)-butil-, 4-(trimelil-ammónio)-ciklohexil- vagy N,N-diraetil-4-piperidil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jelle-1021 mezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsöbbeég: 1984. március 15.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás {4-[[r(RS)-2,3-bisz-[[(3RS,7RS,llRS)-3,7,ll,15- le trainelil-hexadecil ]-oxi]-propoxi ] - h idroxi-foszfinil]-oxi]-butil)-trinielil-ammónium-hidroxid (belső só) előállítására, azzal jellemezve hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkal mázzuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH128784 | 1984-03-15 | ||
| CH49185 | 1985-02-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36824A HUT36824A (en) | 1985-10-28 |
| HU195828B true HU195828B (en) | 1988-07-28 |
Family
ID=25684726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85923A HU195828B (en) | 1984-03-15 | 1985-03-13 | Process for producing glycerol-ether-phosphatides |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4694084A (hu) |
| EP (1) | EP0154977B1 (hu) |
| AR (1) | AR241022A1 (hu) |
| AU (1) | AU574440B2 (hu) |
| CA (1) | CA1264162A (hu) |
| DE (1) | DE3570239D1 (hu) |
| DK (1) | DK117985A (hu) |
| ES (2) | ES8606233A1 (hu) |
| FI (1) | FI78299C (hu) |
| HU (1) | HU195828B (hu) |
| IL (1) | IL74540A (hu) |
| MC (1) | MC1649A1 (hu) |
| NO (1) | NO851006L (hu) |
| NZ (1) | NZ211368A (hu) |
| PH (1) | PH20750A (hu) |
| PT (1) | PT80112B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1319886C (en) | 1987-02-03 | 1993-07-06 | Alberto Ferro | Mixed micelle solutions |
| ES2058260T3 (es) * | 1987-03-24 | 1994-11-01 | Nippon Chemiphar Co | Un proceso para la preparacion de un derivado del glicerol. |
| CA2033725C (en) * | 1990-01-24 | 2001-05-29 | Folker Pittrof | Pharmaceutical and cosmetic compositions containing a salt of cholanic acid |
| FR2687314A1 (fr) * | 1992-02-18 | 1993-08-20 | Oreal | Dispersion de vesicules lipidiques, composition cosmetique et/ou pharmaceutique la contenant et procede de preparation de ladite dispersion. |
| AU2245295A (en) * | 1994-04-15 | 1995-11-10 | Hemagen/Pfc | Fluorochemical emulsions containing 1,3-dialkylglycerophosphoryl choline surfactants and methods of use |
| JP2740153B2 (ja) * | 1995-03-07 | 1998-04-15 | エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー | 混合ミセル |
| US20040253315A1 (en) * | 2001-07-13 | 2004-12-16 | Yasuaki Ogawa | Lyophilizing composition of drug-encapsulating polymer micelle and method for preparation thereof |
| AU2002951216A0 (en) * | 2002-09-05 | 2002-09-19 | Dbl Australia Pty Ltd | Surfactants and lyotropic phases formed therefrom |
| CA2546482A1 (en) * | 2003-09-01 | 2005-03-10 | F H Faulding & Co Limited | Compositions and methods for delivery of biologically active agents |
| DE102005016152A1 (de) * | 2005-04-07 | 2006-10-12 | Basf Ag | Herstellung von (Co)Tensiden durch Umsetzung von Polyolen mit Olefinen |
| JP6305344B2 (ja) | 2011-12-07 | 2018-04-04 | アルニラム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 活性作用物質の送達のための生分解性脂質 |
| US10479868B2 (en) | 2014-09-04 | 2019-11-19 | Nano Precision Medical, Inc. | Polymeric stabilizing formulations |
| US12071516B2 (en) | 2014-09-04 | 2024-08-27 | Nano Precision Medical, Inc. | Polymeric stabilizing formulations |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1202370B (it) * | 1976-07-12 | 1989-02-09 | Hoffmann La Roche | Soluzioni inietabili in cui l'atti vita' emolitica degli agenti di formazione di micelle naturali e' evitata mediante l'aggiunta di lipoidi e relativi prodotti |
| DE2820893C2 (de) * | 1978-05-12 | 1986-02-20 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Strukturanaloga von natürlichen Phospholipiden und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
| CA1173360A (en) * | 1979-06-22 | 1984-08-28 | Jurg Schrank | Pharmaceutical preparations |
| DE3011738A1 (de) * | 1980-03-26 | 1981-10-01 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Neue glycerin-3-phosphorsaeurehalogenalkylester |
| IL64397A0 (en) * | 1981-01-07 | 1982-02-28 | Weder Hans G | Process for the preparation of liposomal medicaments |
| US4493832A (en) * | 1981-07-03 | 1985-01-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain glycerol-phosphoryl choline derivatives, compositions containing same and method of using same |
| US4562179A (en) * | 1982-04-19 | 1985-12-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Phospholipid derivatives, and pharmaceutical composition of the same |
| JPS59163389A (ja) * | 1983-03-07 | 1984-09-14 | Takeda Chem Ind Ltd | リン脂質 |
| JPS59184195A (ja) * | 1983-04-04 | 1984-10-19 | Takeda Chem Ind Ltd | グリセロ−ル誘導体 |
-
1985
- 1985-02-25 CA CA000475022A patent/CA1264162A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-07 IL IL74540A patent/IL74540A/xx unknown
- 1985-03-08 US US06/709,871 patent/US4694084A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-08 NZ NZ211368A patent/NZ211368A/xx unknown
- 1985-03-11 AU AU39710/85A patent/AU574440B2/en not_active Ceased
- 1985-03-12 EP EP85102830A patent/EP0154977B1/de not_active Expired
- 1985-03-12 FI FI850972A patent/FI78299C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-12 DE DE8585102830T patent/DE3570239D1/de not_active Expired
- 1985-03-13 MC MC851758A patent/MC1649A1/xx unknown
- 1985-03-13 AR AR299731A patent/AR241022A1/es active
- 1985-03-13 HU HU85923A patent/HU195828B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-14 PH PH31985A patent/PH20750A/en unknown
- 1985-03-14 DK DK117985A patent/DK117985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-03-14 ES ES541242A patent/ES8606233A1/es not_active Expired
- 1985-03-14 NO NO851006A patent/NO851006L/no unknown
- 1985-03-14 PT PT80112A patent/PT80112B/pt not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-16 ES ES550920A patent/ES8703481A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3971085A (en) | 1985-09-19 |
| ES8606233A1 (es) | 1986-04-16 |
| AR241022A2 (es) | 1991-04-30 |
| FI78299B (fi) | 1989-03-31 |
| DK117985D0 (da) | 1985-03-14 |
| NZ211368A (en) | 1988-11-29 |
| NO851006L (no) | 1985-09-16 |
| EP0154977A3 (en) | 1986-02-19 |
| EP0154977B1 (de) | 1989-05-17 |
| DK117985A (da) | 1985-09-16 |
| ES541242A0 (es) | 1986-04-16 |
| HUT36824A (en) | 1985-10-28 |
| IL74540A (en) | 1989-02-28 |
| CA1264162A (en) | 1990-01-02 |
| ES550920A0 (es) | 1987-02-16 |
| PH20750A (en) | 1987-04-02 |
| PT80112B (en) | 1987-03-24 |
| MC1649A1 (fr) | 1986-04-07 |
| FI78299C (fi) | 1989-07-10 |
| EP0154977A2 (de) | 1985-09-18 |
| US4694084A (en) | 1987-09-15 |
| FI850972A0 (fi) | 1985-03-12 |
| DE3570239D1 (en) | 1989-06-22 |
| ES8703481A1 (es) | 1987-02-16 |
| FI850972L (fi) | 1985-09-16 |
| PT80112A (en) | 1985-04-01 |
| IL74540A0 (en) | 1985-06-30 |
| AU574440B2 (en) | 1988-07-07 |
| AR241022A1 (es) | 1991-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0092190B1 (en) | Phospholipid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same | |
| HU195828B (en) | Process for producing glycerol-ether-phosphatides | |
| US4734225A (en) | D-mannite derivatives as starting products for the synthesis of phospholipids | |
| US5436234A (en) | Eurcyl, brassidyl and nervonyl derivatives | |
| CH676716A5 (hu) | ||
| CA2754168A1 (en) | Fosfluconazole derivatives, synthesis, and use in long acting formulations | |
| EP1021452A1 (en) | Process for synthesizing phosphodiesters | |
| EP0376518A1 (en) | Phospholipid nucleosides | |
| EP0036583B1 (de) | Glycerin-3-phosphorsäurehalogenalkylester und Verfahren zu ihrer Herstellung und Weiterverarbeitung | |
| US4778912A (en) | Phospholipid derivatives | |
| EP0184905A1 (en) | 2-Acetoacetylglycerol derivatives, their production and use | |
| EP0099068B1 (de) | Neue Glycerinderivate zur Synthese von Phospholipiden | |
| CA2503058A1 (en) | Antiprotozoal ring-substituted phospholipids | |
| BRPI0610423A2 (pt) | sais de mono-lisina de compostos de azol | |
| DK168385B1 (da) | Anvendelse af oxazaphospholaner, oxazaphosphorinaner eller oxazaphosphepaner som mellemprodukter til fremstilling af phosphatidylforbindelser | |
| US4160773A (en) | Synthetic alkyl esters of phospholipid acid, structural analogs thereof and a process for their manufacture and their use | |
| JPS60215693A (ja) | グリセリンエーテルホスフアタイド類 | |
| Ramirez et al. | Synthesis of lecithin analogs by means of cyclic enediol phosphates. Derivatives of 1-octadecanol and of cholesterol | |
| DE69129399T2 (de) | Phosphorylierungsmittel und Verfahren zur Bildung einer asymmetrischen Phosphodiesterbindung unter Verwendung desselben Mittels | |
| Sizova et al. | Synthesis of a quaternary polyprenyl ammonium salt | |
| Ries et al. | Synthesis of alkylphosphonates, a new class of antineoplastic agents | |
| MUSHIKA et al. | A New Phosphorylating Reagent. V. The Preparation of α-Glycerophosphoryl Choline and Its Analogues by Means of 2-Chloromethyl-4-nitrophenyl Phosphorodichloridate | |
| HU220593B1 (hu) | Foszfolipidszármazékok, foszfónium, arzónium és stibónium belső sói, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra | |
| CA3185919A1 (en) | Phosphatidylalkanol homologues having labelled moieties | |
| Predvoditelev et al. | Cationic phospholipids on the basis of higher fatty alcohols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |