HU195664B

HU195664B - Process for producing cepheme derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU195664B
Application number: HU86164A
Authority: HU
Inventors: Hiroshi Yamauchi; Isao Saito; Takashi Kamiya; Shigeto Negi; Isao Sugiyama; Seiichiro Nomoto; Yoshimasa Machida
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1985-01-14
Filing date: 1986-01-13
Publication date: 1988-06-28
Also published as: NO166326C; DK64795A; EP0188255B1; FI860154A0; PT81840B; PH23045A; US5010188A; YU45303B; FI85489C; CN1019494B; NZ214759A; IL77458A; KR930004016B1; PT81840A; AU5224086A; HUT41035A; DK13686D0; DK13686A; US5008260A; NO855356L

Description

A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű vegyületek — a képletben Y jelentése CH-csoport vagy nitrogénatom,

R¹ jelentése alkil- vagy alkinilcsoport vagy karboil- vagy karbamoil- vagy ciklopropilcsoporttal helyettesített alkilcsoport,

R²jelentése hidroxilcsoport, alkilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport vagy karbamoilcsoport, n értéke 1 vagy 2 — jellemző, hogy

a) a (II) általános képletű vegyületet - a képletben

X jelentése halogénatom amely vegyületben az aminocsoport vagy a karboxilcsoport védőcsoporttal védett, (III) általános képletű vegyülettel reagáltatják és a védőcsoportot eltávolítják,

b) a (IV) általános képletű vegyületet, amely vegyületben a -COO -csoport védőcsoporttal védett, (V) általános képletű vegyülettel, amely vegyületben az aminocsoport védőcsoporttal védett vagy a vegyületnek a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékával reagáltatják és a védőcsoportot eltávolítják.

A találmány szerinti vegyületek antibakteriális hatásúak.

-conhh₂n

C00H ( 11 )

iíi 1 ^H2^Nx_^s

J-N ^U-CH₂ - R₂ íoo- ₍,V>

N*7t ^c~COC>h

Híi (V)

-1195 664

A találmány tárgya eljárás új antibakteriális hatású cefem-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Ismert számos olyan vegyület, amely a cefem-váz 7-es helyzetében helyettesített tiadiazol-acetamido- vagy 5 helyettesített tiazolil-acetamido-csoportot tartalmaz. Ilyen vegyületeket ismertetnek a 11600/1980., 105689/

1980., 24389/1982., 81493/1982., 4789/1983., 41887/ .

1983., 59992/1983., 149296/1981., 102293/1977.

116492/1977., 125190/1977., 154786/1979., 192394/ ._Q

1982., 219292/1984., 97982/1985., 197693/1985., 231683/85. számú japán közrebocsátási iratok.

A 219292/1984., 197693/1985. és a 231683/1985. számú japán közrebocsátási iratokban a 7/J-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino-acetamido) ]-3-ccfem-4-karboxilátot írják le. Ezt a vegyületet azonban a klinikai gyakorlatban nem lehet használni, mivel akut toxieitása 100 mg/kg vagy ennél kisebb, így erősen toxikus.

A találmányunk szerint előállított, 3-as helyzetben a (VIII) általános képletű csoporttal helyettesített vegyü- 2q letek kiváló antibakteriális hatásúak. A (Vili) általános képletben n értéke 1 vagy 2, és

R₂ jelentése hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, hidroxilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú al- 25 kil- vagy karbamoilcsoport.

A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi. Ebben a képletben n értéke 1 vagy 2,

Y jelentése CH-csoport vagy nitrogénatom,

Rí jelentése rövid szénláncú alkil- vagy alkinilcsoport . vagy karboxil-, karbamoil- vagy cikiopropilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, és

R₂ jelentése hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkilcso- 35 port, hidroxilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport vagy karbamoilcsoport.

Rí jelenti .ében a rövid szénláncú alkilcsoport például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil- vagy szek-butil-csoport, a rövid szénláncú alkinilcsoport például propargilcsoport. R_t jelentésében a karboxilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport például karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, 3-karboxi-propü-, 1-karboxi-etil- vagy 1-karboxi-1-metil-etil-cso- 45 port. A karbamoilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport Rí jelentésében például karbamoil-metil-, 2-karbamoil-etil-, 3-karbamoil-propil-, 1-karbamoil-1-metfl-etil-, 1-karbamoil-etil-csoport. R| jelentésében a ciklopropilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcso- 50 port, például ciklopropil-metil- vagy 2- ciklopropil-etilcsoport.

R₂ jelentésében a hidroxilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport például hidroxi-rnetil·, 2 -hidroxi-etil-, 1- hidroxi-etil- vagy 3-hidroxi-propil-cso- 55 port.

R₂ jelentésében a rövid szénláncú alkilcsoport például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy terc-butilcsoport.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű 60 vegyületek az (a) képletű molekularésznek megfelelően szín-izomerként (Z) és anti-izomerként (E) lehetnek jelen. Mindkét izomernek az előállítása találmányunk tárgyát képezi, de antibakteriális hatásosság szempontjából előnyösebbek a szín-izomerek. 65

A találmány szerinti vegyületeket a következő eljárások szerint állíthatjuk elő.

I. eljárás

Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (II) általános képletű vegyietekből - a képletben Y és Rí jelentése az előzőekben megadott és

X jelentése halogénatom amely vegyietekben az amino- és/vagy karboxilcsoport védett lehet, vagy ezeknek 2 sóiból a (111) általános képletű vegyülettel -- a képletben n és R₂ jelentése a már megadott - végbemenő reakcióval, majd ezt követően 'adott esetben a védőcsoport eltávolításával.

A (II) általános képletben X jelentése lehet jódatom, brómatom vagy klóratoin. Különösen előnyös, ha X jelentése jódatom vagy brómatom.

A leírt reakciót lefolytathatjuk -10°C és 60°C, előnyösen 0°C és 40°C közötti hőmérsékleten. A reakcióban oldószerként vízmentes szerves oldószert használunk. Megfejelő szerves oldószerek például a rövid szénláncú alkil-nitrilek, így például az acctonitril és a propionitril, a halogénezett rövid szénláncú szénhidrogének, így például a klór-metán, a mctilén-klorid és a kloroform, az éterek, így például a tetrahidrofurán és a dioxán, az amidok, így például az N, N-dimetil-formamid, az észterek, így például az etil-acetát, a ketonok, így például az aceton és a szénhidrogének, így például a benzol, valamint ezeknek az oldószereknek az elegyei.

A (II) általános képletű vegyietekben az amino- és a karboxilcsoport védőcsoportjaiként a szokásos védőcsoportokat alkalmazzuk.

Megemlítjük például a formilcsoportot, az acetilcsoportot, a klór-acetil-csoportot, a diklór-acetil-csoportot, a terc-butoxi-karbonil-csoportot, a benzil-oxi-karbonilcsoportot, a trilil-csoportot, a p-metoxi-benzil-csoportot, a difenil-metil-csoportot, mint az aminocsoport védőcsoportjait és a p-metoxi-benzil-csoportot, a p-nitro-benzilcsoportot, a terc-butil-csoportot, a mctilcsoportot, á 2, 2, 2-triklór-etiI-csoportot, a difenil-metil-csoportot, a pivaloil-oxi-metil-csoportot, mint a karboxilcsoport védőcsoportjait. Előnyösen alkalmazunk szililező szert, így például bisz(trimetil-szilil)-acetarnidot, N-metil-N-(trimetil-szilil)-acetamidot vagy N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot, amelyek mind az amino- mind a karboxilcsoportot védik.

A védőcsoportokat ismert módon, így például hidrolízissel, redukcióval távolíthatjuk el az alkalmazott védőcsoporttól függően.

II. eljárás

A (1) általános képletű vegyületek előállíthatok a (IV) általános képletű vegyületeknek — a képletben n és R₂ jelentése az előzőekben megadott —, amely vegyületekben a -COO -csoport védőcsoporttal védett, a (V) általános képletű vegyületekkel - képletben Y és Rí jelentése az előzőekben megadott -, amely vegyietekben az aminocsoportot védőcsoporttal védett, vagy ezeknek a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékaival végbemenő reakciójával, majd adott esetben a védőcsoport eltávolításával.

A reakciót a szokásos N-acilezési reakcióknál ismeretes reakciókörülmények között folytathatjuk le. így például a reakciót lefolytathatjuk inért oldószerben —50 C és + 50 °C, előnyösen -20 °C és + 30 °C közötti hőmérsékleten bázis jelenlétében vagy anélkül. Az inért oldószer lehet például aceton, tetrahidrofurán, N, N-dimetil-fonnamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dioxán, diklór-me-21

195 664 tán, kloroform, benzol, toluol, acetonitril vagy ezek elegye. A bázis lehet például N, N-dimetil-anilin, trietil-amin, piridin, N-mctil-morfolin.

Ha a találmány szerinti eljárásban az (V) általános képletű karbonsavakat (-COOH) alkalmazzuk, akkor a reakciót előnyösen kondenzálószer, így például N, N’-diciklohcxil-karbodiimid, N, N’-dietil-karbodiimid, N-ciklohexil- N’ - morfolino-etil-karbodiimid, trialkil -foszfit, etil-polifoszfát, p-toluol-szulfonsav-klorid jelenlétében folytatjuk le. Ha reagensként az, (V) általános képletű vegyületnek a karboxiesoporton képzett reakcióképes származékát alkalmazzuk, akkor ez például lehet savhalogenid, így például savklorid, savbromid, szimmetrikus anhidrid, karbonsavakkal, így például etil-klór-karbonáttal, triinetil-ccctsavval, tio-ecctsavval, difenil-ecctsawal képzett vegyes anhidrid, 2-merkapto-piridinnel, ciano-mctanollal, p-nitro-fenollal, 2, 4-dinitro-fenoIlaI, pcntaklór-fcnollal képzett aktív észter és szacharinnal képzett aktív amid.

A -COO “-csoport védőcsoportja a (IV) általános képletű vegyülctekben a (II) általános képletű vegyületeknél felsorolt karboxil-védőcsoport lehet.

Az (V) általános képletű vegyülctekben az aminocsoport védőcsoportja a (II) általános képletű vegyületeknél felsorolt amino-védőcsoport lehet.

Az említett védőcsoportokat ismert módon, például hidrolízissel vagy redukcióval távolíthatjuk cl a védőcsoport minőségétől függően.

A (I) általános képletű vegyületek előállításánál intermedierek a (VI) általános képletű vegyületek, amelyek a (IV) általános képletű vegyületeket is magukban foglalják. A (VI) általános képletben n és R₂ jelentése az előzőekben megadott, a értéke 0 vagy 1,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy amino-vcdőcsoport,

A jelentése anion és b értéke 0, ha R₄ jelentése -COO“csoport és értéke 1, ha R₄ jelentése -COOR₅-csoport (R_s jelentése karboxil-védőcsoport).

Ezek a vegyületek alkalmasak a (II) eljárás szerint az (l) általános képletű vegyületek előállítására.

A (VI) általános képletű vegyülctekben R₃ jelentésében az amino-védőcsoport a szokásosan alkalmazott amino-védőcsoport lehet, így például helyettesített vagy helyettesítetlen rövid szénláncú alkanoilcsoport, például formil-, acetil-, klór-acetil-, diklór-acetil-, propinol-, fenil-acetil-2-tienil-acetil-, 2-furil-acetil- vagy fenoxi-acetilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, például benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, például tritil-, p-metoxi-benzil-, difenil-metil-csoport, és helyettesített szilil-csoport, például trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport.

R_s jelentésében a karboxil-védőcsoport a szokásos védőcsoport lehet, így például helyettesített vagy helyettesítetlen rövid szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, terc-butil-, 2,2,2-triklór-etil-, valeril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, ρ-nitro-benzil-, ρ-metoxi-benzil-, difenil-metil-csoport, helyettesített szilicsoport például trimetil-szilil- vagy tcrc-butil-dimetil-szilil-csoport.

A jelentésben az anion lehet halogénion, így például klórion, brómion vagy jódion vagy szervetlen savból származó ion, így például kénsavból, salétromsavból származó ion.

A (VI) általános képletű vegyületeket a következő eljáiás szerint állíthatjuk elő.

A (VII) általános kcpletű vegyületet - a képletben A és R₃ jelentése az előzőekben megadott, és R₆ jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport,

Z jelentése halogénatom vagy rövid szcnláncú alkanoil-oxi-csoport a (111) általános képletű vcgyülettcl - képletben n és R₂jelentése a már megadott reagáitatjuk, majd kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és/vagy a szulfoxidot redukáljuk és így a (VI) általános képletű vegyületeket vagy sóikat állítjuk elő.

Ha a (VII) általános képletben Z jelentése halogénatom, akkor a reakciót inért oldószerben, így például acetonban, tetrahidrofuránban, N, N-dimctil-formamidban, metilén-kloridban, kloroformban, acetonitrilben vagy hasonló oldószerben folytatjuk le -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.

Ha a (VII) általános képletben Z jelentése rövid szén láncú alkanoil-oxi-csoport, akkor a reakciót lefolytathatjuk ismert oldószerben, így például kloroformban, metüén-kloridban, tetrahidrofuránban, N, N-dimetjlformamidban, dioxánban, acetonban vagy hasonló oldószerben jód-trimetil-szilán jelenlétében -20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten.

A védőcsoportokat ismert módon, így például hidrolízissel vagy redukcióval távolítjuk cl a védőcsoport típusától függően. A szulfoxidot ismert redukálószerrel, például foszfor-írikloriddal redukálhatjuk.

Λ (VI!) általános képletben Z jelentésében a halogénatom lehet például klóratom, brómatom vagy jódatom.

Ha Z jelentése rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoport, akkor ez lehet például acetil-oxi- vagy propionjl-oxi-t söpört.

R₆ jelentésében a karboxil-védőcsoport az R_s jelentésénél felsorolt védőcsoport lehet.

A találmány szerint előállított vegyületek erős antibakteriális hatásúak mind a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben. Ezen túlmenően a következőkben felsorolt vegyületek esetén akut toxieitási szintjük (LD₅ „/egerek, intravénás injekció/') 3 g/kg értéknél magasabb.

7/3 [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino- acetamido]-3 (4-hidroxi-l ,4-metilén-l-piperidino)-metil-3-cefem-4-karboxilát;

7/3 [(2)-2-{5-amino-l,2,4-tiadiazoI-3-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(4-hidroxi-l,4-metilén-l-piperídinio)-metil·

-3-cefem4-karboxilát;

7/3 [(Z)2-(2-aniino-tiazol4-il)-2-metoxi-imino- acetamidol-3 (4-hidroxi-l-kinuklidino)-metil-3-cefem4-karboxilát;

7/3 [(7.)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-n)-2-metoxi-iminó- -acetamido]-3-(4-hidroxi-l-kinukIidinio)-metil-3-cefem-4- karboxilát:

7/3[(Z)-2-(2-amino-tiazol4-il)-2-metoxi-imino- acetamido]-3-í4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metil-3-cefem4- karboxilát;

7/3-[(Z)-2-(5-amíno-] ,2,4-tiadiazoI-44])-2-rnetoxi-imino-acetamido]-3-(4-karbamoil - 1 - kinuklidinio)-metil-3-cefem4-karboxilát.

Ha a találmányunk szerint előállított vegyületeket gyógyászati készítményekben alkalmazzuk, adagolásuk 2—300 mg/kg/nap, előnyösen 10-100 mg/kg/nap.

A találmányunk szerint előállított antibakteriális

-3195 664 hatású készítményeket adagolhatjuk orálisan porok, granulátumok, kapszulák vagy tabletták formájában vagy parenterálisan parenterális oldatok, kúpok formájában. A készítményeket ismert módon állítjuk elő a .találmányunk szerint előállított vegyületek hatásos adagjának gyógyászatilag megfelelő segédanyagokkal való összekeverésével. ________ _

Leírásunkban a következő jelöléseket alkalmazzuk:

(b) képletű csoport = (1,4-metilén-l- piperidinio-metilcsoport, (c) képletű csoport- (l-kinuklidinio)-metil-csoport.

Találmányunkat a következőkben a kísérleti példákkal és a példákkal mutatjuk be.

1. kísérleti példa

4-Hidroxi-l,4-metilén-piperidin /(I) képletű vegyület/előállítása

1) 1 -Benzil4-(etoxi-karbonil)4-hidroxi-piperidin előállítása

Koncentrált kénsavat (12 ml) hozzáadunk 1 benzil-4-ciano-4-hidroxÍ-piperidin-hidroklond (10 g) etanolban (50 ml) készített oldatához és a kapott reakcióelegyet lezárt csőben 24 órán át 130 °C hőmérsékletre melegítjük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a koncentrátumhoz jeges vizet adunk. Az így kapott,reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. A reakcióelegy pH-értékét 7,0-ra állítjuk be, dietii-éter-. rel extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, majd' vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert Iedesztilláljuk, így a kívánt terméket (9,7 g) kapjuk.

2) l-Benzil~4-(hidroxi-metil)-4-hidroxi - piperidin előállítása

Lítium-alumínium-hidrid (19,4 g) dietil-éterben készített szuszpenziójához 0,5 liter, az 1) szerint előállított _;vegyület (44,6 g) dietil-éterben (0,5 liter) készített oldatát csepegtetjük jéghűtés közben. A csepegtetés befejezése után a kapott reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez etil-acetátot (100 ml) és telített viaes nátrium-szulfát-oldatot (100 ml) adunk és a reakcióelegyet Celiten (márkanév) szűrjük. A visszamaradó anyagot tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot alumínium-oxid-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer: kloroform, 5%-os metanol/kloroform és 20%-os metanol/kloroform elegy) tisztítjuk, így a cím szerinti terméket (31,5 g) kapjuk. / • 3) l-Benzil-4-hidroxi-l,4-metilén-pjperidin-p-toJuol-szujfonát előállítása

A 2) szerint kapott termék (11,3 g) piridines oldatához (120 ml) -30 C hőmérsékleten hozzáadunk p-toluol-szulfonil-kloridot (10,7 g). A kapott reakcióelegyet 4 °C hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten keveijük 15 órán át. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk kis mennyiségűjeges vízben. A kapott reakcióelegyhez 2 n vizes káHum-hidioxid-oldatot (82 ml) adunk és a kapott oldaíot benzollal extraháljuk. Az extraktumhoz kálium-karbonátot adunk szárítás céljából. Az Így kapott oldatot 9 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és abszolút.benzollal mossuk. így a kívánt terméket (16,5 g) kapjuk.

4) 4—Hidroxi—1,4—metUén-piperidin előállítása

A 3) szerint kapott vegyület.(16,5 g) metanolos oldatához (300 ml) 10%-os, aktív szénre felvitt palládiu4 mot (50%-os víztartalom, 3,3 g) adunk, majd a reakcióelegyet 3 órán át keveijük hidrogén légkörben. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz telített vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A kapott extraktumhoz vízmentes kálium-karbonátot adunk szárítás céljából, majd' a szárított extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk.

így a kívánt terméket (4,0 g) kapjuk.

Op.: 124,0- 124,5 °C.

Tömegspektrum (M⁺): 113.

NMR—spektrum (CDC1₃, ő):

1,70 (4H, m), 2,41 (2H, s), 2,75 (2H, m), 3,16 (2H,m).

1. példa (3-](Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminó- i -acetamido] -3-(4-hidroxi-1,4-metilén-l- piperidino) -mé1il-3-cefem-4-karboxilát /(2) képletű vegyület/ előállítása β- [ (Z)-2- (2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-i -acetamido] -3-(acetoxi-metil)-3^cefem »4 - karbonsavat (240 mg) metilén-kloridban (4 ml) szuszpendálunk, majd hozzáadunk N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor—acetamidot (330 μΐ). A kapott reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Jéghűtés közbén a kapott oldathoz jód-trimetil-szilánt (200 μΐ) adunk és az így kapotf reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük! A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepárj toljuk, így a 7 β- [ (Z)-2-(2-aminő-'tiazol4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(jód-metil)-3-cefem4-karbonsav szjlilezett származékát kapjuk.

A kapott szililezett származékot feloldjuk acetonítrilben (3 ml), majd tetrahidrofíiránt (60 μΐ) adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 4-hidroxi-1,4-metilén-piperidinnel (72 mg) elegyítjük és az így kapott reakcióelegyet 2 órán áj szobahőmérsékleten keveijük. A kapott reakcióelegyhez metanolt (0,3 ml) adunk és a kapott reakcióclegyet 15 percig keverjük*. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és acetonitrillel mossuk. A csapadékot feloldjuk 30%-os etanolban. Ezt követően a kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk'7:1 arányú aceton/víz elegyben. A kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer 9:1 és 7:1 arányú aceton/víz elegy) tisztítjuk. így a kívánt terméket (39 mg) kapjuk.

2. példa β -[ (Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2-metoxi-imino-acetamidó]- 3 -(4-hidröxí-l,4-metilén-l-piperidinio)-metil-3-cefem4-karboxilát /(3) képletű vegyüfet) előállítása β [(Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2-metoxl-imino-acetamido]- 3 -(acetoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsavat (319 mg) metilén-kloridban (4 ml) szuszpendálunk, majd hozzáadunk N-metil-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamldot (877 μΐ). A kapott reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. Jéghűtés után a reakcióelegyhez jód-trimetil-szilánt (268 μΐ) adunk és a kapott reakcióelegyet 15 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így a 7 β- [ (Z)-2-(5-aniino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-nietoxi-imlno - acetamido ] -3- (jód - metil)-3-cefem4- karbonsav szililezett származékát kapjuk.

A kapott szililezett származékot feloldjuk acetonitrilben (3,6 ml). Az így kapott oldatot 4-hidroxi-1,41

195 664

-metilén-piperidinnel (71 mg) elegyítjük és a kapott reakcióelegyet 2 órán át jéghűtés közben keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez metanolt (0,3 ml) adunk, majd 15 percen át keveijük. A kiváló csapadékot szűréssel öszszegyűjtjük és acetonitrillel mossuk. A csapadékot feloldjuk 30%-os etanolban, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk 7:1 arányú áceton/víz elegyben. A kapott oldatot szilikagéloszlopon kromatográfiásan (eluálószer: 7:1 és 5:1 arányú aceton/víz elegy) tisztítjuk, így a kívánt terméket (29 mg) kapjuk.

3. példa

Ί β- [ (Z)-2-(2-Amino-tiazol4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- (4-hidroxi-l-kinuklidinio)-metil-3-cefeni' 4-karboxUát /(4) képletű vegyület/ előállítása β· [ (Z)-2-(2-Amino-tiazol4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3-(acetoxi-metil)-3-cefem4- karbonsavat (977 mg) metilén-kloridban (16 ml) szuszpendálunk, majd hozzáadunk N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-aceti amidot (1350 pl). A kapott reakcióelegyet 1 órán át keveqük szobahőmérsékleten. Jéghűtés közben hozzáadunk jód-trimetil-szilánt (810 pl) és a kapott reakcióelegyet 15 percig keveqük. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így a 7 β- [ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamidoJ-3-(jód-metil)-3-cefem-4-karbonsav szililezett származékát kapjuk,

A kapott szililezett származékot feloldjuk acetonitrilben (12 ml), majd hozzáadunk tetrahidrofuránt (240 pl). A kapott oldatot 4-hidroxi-kinuklidinnel (300 mg) elegyítjük és a kapott reakcióelegyet 1,5 órán át keveqük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez metanolt (1,2 ml) adunk és az így kapott reakcióelegyet 15 percig keveqük. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és acetonitrillel mossuk. A kapott csapadékot feloldjuk 30%-os etanolban. Az így kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk 7 : 1 arányú aceton/víz elegyben. A kapott oldatot szijikagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer: 7 :1 arányú aceton/víz elegy) tisztítjuk, így a kívánt terméket (38 mg) kapjuk.

4. példa β- [ (Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxi-ímjno-acetamido] -3- (4-hidroxi-l-kinuklidinio)-metil-3-cefem-4-karboxilát /(5) képletű vegyület/ előállítása β- [ (Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-meto· xi-lmlno-acetamidol -3- (acetoxi-metil)-3-cefem -4- karbonsavat (486 mg) metilén-kloridban (9 ml) szuszpendálunk, majd hozzáadunk N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot (980 pl). A kapott reakcióelegyet 1 órán á.t szobahőmérsékleten keverjük. Jéghűtés közben hozzáadunk jód-trimetil-szilánt (410 pl) és a kapott reakcióelegyet 15 percig keveqük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson.bepároljuk és így a 7 β- [ (Z)-2-(5-amino-l,2, 4-tiadiazol-3-il)-2-ffietoxi-imino-acetamido] -3- (jód-metil)-3-cefem-4-karbonsavat kapjuk.

A szililezett származékot feloldjuk acetonitrilben (6 ml), majd hozzáadunk tetrahidrofuránt (130 pl).

A kapott oldatot 4-hidrokinuklidinnel (150 mg) elegyítjük és a kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kéverjük. A kapott reakcióelegyhez metanolt (0,6 ml) adunk és az így kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és acetonitrillel mossuk. A csapadékot feloldjuk 30%-os etanolban. Az etanolos oldatot bepároljuk csökkentett nyomáson, a visszamaradó anyagot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer: 9: 1 arányú aceton/víz elegye) tisztítjuk, így a kívánt terméket (13 mg) kapjuk.

5. példa β- [ (2)-2-(2- Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi; imino-acetamido]-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)- metfl-3- cefem-4-karboxilát /(6) képletű vegyület/ előállítása β- [(Z)-2- (2- Amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- (acetoxi-metil) -3- cefem-4-karbonsavat (240 mg) metilén-kloridban ( 4 ml) szuszpendálunk, majd hozzáadunk N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluqr-acetamidot (330 pl). A kapott reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveqük. Jéghűtés közben hozzáadunk jód-trimetil-szilánt (200 pl) és a kapott reakcióelegyet 15 percig keveqük. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így a 7 β- [ (Z)-2-(2-amino-tiazol4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3 -(jód-metil- 3 -cefem-4-karbonsav szililszármazékát kapjuk.

A szililszármazékot feloldjuk acetonitrilben (3 ml), majd hozzáadunk tetrahidrofuránt (60 pl). A kapott oldatot 4-karbamoil-kinuklidinnel (98 mg) elegyítjük és a kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez metanolt (0,3 ml) adunk és az így kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük szobahőmérsékleten. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és acetonitrillel mossuk. A csapadékot feloldjuk 30%-os etanolban. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk 7:1 arányú aceton/víz elegyben. A kapott oldatot szilikagéloszlopon kromatográfiásan (eluálószer: 7:1 arányú aceton/víz elegy) tisztítjuk, így a kívánt terméket (53 mg) kapjuk.

6. példa β- [ (Z) -2- (5- Amino-1,2,4- tiadiazol-3-il)-2-metoxi-imino- acetamido] -3- (4-karbamoil -1-kinuklidinio)-metil-3-eefem4-karboxilát /(7) képletű vegyület) előállítása β- f (Z) -2- (5- Amino-1,2,4-tiadiazol-3-jl)-2-metoxi-imino-acetamido ] -3-(ácetoxi-metil)-3-cefem4-karbonnvat (790 mg) metilén-kloridban (10 ml) szuszpendálunk, majd hozzáadunk N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot (2,1 ml). A kapott reakcióelegyet 1 órán át keveqük szobahőmérsékleten. Jéghűtés közben hozzáadunk jód-trimetil-szilánt (660 pl) és az így kapott reakcióelegyet 15 percig keveqük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így a 7 /3-[ (Z)-2•(5- amino- 1,2,4-tiadiazol-3 -il)-2-metoxi-ímino-acetamido] - 3 -(jód-metil)- 3 - cefem4-karbonsav szililszármazékát kapjuk. ,________________ - — — ----A szililszármazékot feloldjuk acetonitrilben (9 ml), majd hozzáadunk 4-karbamoil-kinuklidint (240 mg). A kapott reakcióelegyet 1 órán át keveqük jéghűtés közben. Az így kapott reakcióelegyhez metanolt (0,6 ml) adunk, majd a keletkező reakcióelegyet 15 percig keverjük. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és acetonitrillel mossuk. A csapadékot feloldjuk 30%-os etanolban. Az etanolos oldatot csökkentett-nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk 7:1 arányú aceton/víz elegyben. A kapott oldatot sziljkagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer. 7:1 és 5:1 arányú aceton/víz elegy) tisztítjuk, így a kívánt terméket (326 mg) kapjuk.

195 664

7. példa

0-[(Z)-2-(5-Amino-l ,2,4-tíadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxí- imino- acetamido]-3-( 4-hidroxi-l,4-metilén-l-piperidino)-metil-3- ceferri-4- karboxilát /(8) képletű vegyidet/ előállítása. 5

Az 1-6. példákban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 7 β-[ (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]- 3- (jód-metil)- 3-cefem4-karbonsav szililezett származékát 7 β-[ (Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol- 3 -il)- 2 -karboxi-metoxi-imino-acetamidoj-3- 10 -acetoxi-metil)- 3 -cefem- 4- karbonsavból (500 mg), N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidból (1,23 ml) és jód-trimetil-szilánból (780 pl). A szililezett származékot 4-hidroxi-l,4-metilén-piperidinnel (90 mg) reagáltatjuk, így a kívánt terméket (113 mg) kapjuk. 15

8. példa β-[ (Z)- 2 -(2-Amino—tiazol4-il)-2-metoxi-imino-acetamidoj- 3 -(4-hidroxi-metíl-l-kinuklidinio)-metil-3-cefem-4-karboxilát /(9) képletű vegyület/ előállítása. 20

Az 1—6. példákban leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő a 7 β-[ (Z)- 2 -(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamidoj- 3 -(jód-metil)-3-eefem-4-karbonsav szililszármazékát 7 β-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol- 4 -il)-2-metoxi-imino-acetamidoj- 3 -(acetoxí-metil)-3-cefem-4-karbon- 25 savból (240 mg), N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamindból (330 pl) és jód-trimetil-szilánból (300 pl). A szililezett származékot 4-hidroxi-metiI-kinuklidinnel (89 mg) reagáltatjuk, így a kívánt terméket (6 mg) kapjuk.

9. példa β-j (Z)- 2 -(2-Anüno-tiazol-4-il)-2-/propargíl-oxi7-imino-acetamidoj- 3 -(4-karbamoil-l-kinuklidinio)metil-3-cefem-4-karboxilát /(10) képletű vegyület/ előállítása. ^5

Az 1—6. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 7 β -[ (Z)-2-(2- amino-tíazol-4-il)-2-/propargil oxi/-iinino-acetamidoj- 3 -(jód-metil)-3-cefem—4-karbonsav szililszármazékát 7 β -[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-/propargil-oxi/-imino-acetamidoj-3-(acetoxi - metil -3- cefein-4karbonsavból (290 mg), N-metil-N-(trnnetil-szilil)trifluor-acetamidból (380 pl) és jód-trimetil-szilánból (230 pl)

A szililezett származékot 4-karbanioil-kinuklidinnel (112 mg) reagáltatjuk, így a kívánt terméket (10 mg) kapjuk,

10. példa β-[ (Z)-2-(2-Ainino-tiazoI4-il)-2-karbamoil-nietoxi-imino-acetamidoj-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)- metil-3-cefem-4-karboxilát /(11) képletű vegyület/ előállítása 50

Az 1-6. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 7 β[ (Z)-2-(20amino-tiazol4-il)-2-karbamoil-metoxi-imino-acetamido]-3-(jód-inetiI)-3-cefem4-karbonsav szililszármazckát 7 )3-[(Z)-2-(2-amino-tiazol4-il)-2-karbamo il- metoxi- imino-acetamidoj-3-(acetoxi-metil)-3-cefem4- 55 -karbonsavból (110 mg), N-metil-N-(trinietil-szilil)-trifluor-acetamidból (140 pl) és jód-trimctil-szilánból(180 pl). (180 pl). A szililezett vegyületet 4-karbamoil-kinuklídínnel (41 mg) reagáltatjuk, így a kívánt terméket (5 mg) kapjuk.

11. példa β-j (Z)-2-(5 Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2- etoxi -imino-acetamidoj- 3 -(4-karbamoiI-l-kinuklidinio)metil -3-cefem4-karboxiIát /(12) képletű vegyület/ előállítása. 65

Az 1 -6. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 7 β-J (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-etoxi-ímino-acetamido]-3-(jód-metil)-3-cefem-4-karbonsav szililszármazékát 7 β-[ (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-íl)-2- etoxi-inuno-acetamido]-3-(acetoxi-metil)-3-cefem4-karbonsavból (300 mg), N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor- acetamidból (600 pl) és jód-trimetil-szilánból (500 pl). A szililezett származékot 4-karbamoil-kinuklidinnel (118 mg) reagáltatjuk, így a kívánt terméket (62 mg) kapjuk.

12. példa β-[ (Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-/l-metil-etoxi/)-imino-acctamido]-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metil-3-cefem4-karboxilát /(13) képletű vegyület/ előállítása.

Az 1—6. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 7 β-[ (Z)-2-( 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxil-l-/metil-etoxi/)-imino-acetamidoj- 3 - (jód-metil)-3- cefem4-karbonsáv szililszármazékát 7 β-[ (Z)-2-(5-amino-1, 2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-/metoxi- etoxi/)- imino-acetamido]-3-(acetoxi-metil)-3 -cefem- 4- karnonsavból (530 mg), N-metil-N-(trimetiI-szilil)-trifIuor-acetainidból (820 pl) és jód-trimetil-szilánból (390 pl). A szililezett származékot 4-karbamoil-kinuklidinnel (186 mg) reagáltatjuk, így a kívánt terméket (100 ing) kapjuk.

13. példa β-j (Z)-2-( 5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acefamidoj- 3 -(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metil-3-cefein4-karboxiIát /(14) képletű vegyület/ előállítása.

Az 16. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 7 β-j (Z)-2-(5-aniíno-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-nnino-acetaniidoj-3-(jód-metil)-3- cefem- 4- karbonsav szililszánnazékát 7 β-f (Z)-2-( 5-amino-l,2,4- tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]- 3 - (acetoxi-mctil)-3-cefein-4-karbonsavból (500 mg), N-metil-N-(trimetil-szililj-trilluor-acetainidból (1,23 pl) és jód-trimctil-szilánból (780 pl). A szililezett származékot 4-karbamoil-kinuklidinnel (142 mg) reagáltatjuk, így a kívánt terméket (36 mg) kapjuk.

14. példa β-f (Z)-2-( 5-Amino-l.₎2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxi-imino-acetamidoj-3-f 4-(hidroxi-metil)-l-kiniklidinioj-metil-3-cefein4-karboxiIút /(15) képletű vegyület/előállítása.

Az 16. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 7 β-f (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxi- imino-acetainido]-3-(jód-metil)-3-eefem- 4- karbonsav szililszármazékát 7 j3-[ (Z)-2-(5-ainino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(aeetoxi-metil)-3 -cefem 4-karbonsavból (460 mg), N-metil-N-(trimetil-szilil)-trífluor-ace.tamidból (640 pl) és jód-trimetil-szilánból (390pl), A szililezett származékot 4-hidroxi-metil-kinuklidinnel (142 ing) reagáltatjuk, így a kívánt terméket (8 mg) kapjuk.

75. példa β-f (Z)-2-(5-Amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxi-imino-acetamidoj-3-(4-metil-l-kinuklidinio)-metil-3- cefem4-karboxílát /(16) képletű vegyület/ előállítása.

p-Metoxi-benzil-7 β- f(Z)-2-(5-aniino-l,2,4- tiadiazol-3-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3- (jód - metil-3-ce-61

195 664 fem-4-karboxilátot (700 mg) feloldunk etil-acetát (50 ml) és metanol (1 ml) elegyében. A reakcióelegyet jégfürdővel hú'tjük és hozzáadjuk 4-metil-kinuklidin (114 mg) etil-acetátos (2,8 ml) oldatát és a kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd etil-acetáttal mossuk. így a p-rnetoxi-benzil-7 β-[ (Z)-2-(5-ainino-l ,2,4-tiadiazol-3-iI)-2-metoxi-imino-acetanudo]-3-(4-metil-l-kinuklidinio)-meti]-3cefem-4-karboxilát-jodidot (770 mg) kapjuk.

A kapott vegyületet (770 mg) metilén-kloridban (8 ml) szuszpendáljuk. Jéghűtés közben hozzáadunk anizolt (510 pl) és trifluor-ecetsavat (730 pl). A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd további 2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet diizopropil- éterbe (30 ml) csepegtetjük és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A csapadekot feloldjuk vízben (5 ml). Az oldat pH-értékct nátrium-hidrogén karbonáttal 5,0-ra állítjuk be. A kapott reakcióelegyet fordított fázisú szilikagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer: víz -* 5%-os metanol-oldat) tisztítjuk, így a kívánt terméket (27 mg) kapjuk.

16. példa £S-[ (Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazo!-3-il)-2-(ciklo-propil-metoxi)-imino-acetamido]-3-(4 - karbamoil -1-kinuklidinio)-metiI-3-ccfem-4-karboxilát /(17) képletű vegyület/ előállítása.

p-Metoxi-benzil-7 β-[ (Z)-2-(5-tcrc-butoxi-karboxamido -1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(ciklopropil-metoxi)-imino-acetamido ]-3-(jód-mctil)-3-cefenr- 4 -karboxilátot( 450 mg) feloldunk etil-acetátban (30 ml). Jéghütés közben a reakcióelegyhez hozzáadjuk 4-karbamoil kinuklidin (80 mg) metanol (1 ml) és etil-acetát (5 ml) elegyében készített oldatát és az egészet 30 percig keverjük. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk, így a p-metoxi-benzil-7 β-j (Z)-2-(5-tere-butoxi-karboxamido-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(cik[opiopil-mctoxi)- imino -acetamido]-3-(4-karbamoiI-l-kinuklidinio) - metil -3-cefem-4-karboxilát -jodidot (290 mg) kapjuk.

A kapott vegyületet (290 mg) feloldjuk hangyasavban (6 ml) és a kapott oldatot 1 napon át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez acetont (10 ml), diizopropil-étert (30 ml) és n-hexánt (50 ml) adunk. A kiváló csapadékot leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk víz/metanol (10 ml) elegyben és a kapott oldat pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 5,5-re állítjuk, be. Az így kapott oldatot bepároljuk, majd fordított fázisú szilikagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer: víz -> 5%os metanol-oldat) tisztítjuk, így a kívánt terméket (19 mg) kapjuk.

17. példa β- [(Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2- (ciklopropil-metoxi)-imino-acetamido]-3-(4-hidroxi-metil-1 -kinuldidinio)-metil-3-cefem-4-karboxilát /(18) képletű vegyület/ előállítása.

A 16. példában leírtakhoz hasonlóan p-metoxi-benzil-7 β-j (Z)-2-(5-terc-butoxi-karböxamido-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(ciklopropil-nietoxi)-imino-acetaniido] - 3 -(jód-metil)-3-cefem-4-karboxiIátot (450 mg) 4-hidróxi-metil-kinuklidinnel (73 mg) reagáltatunk és így a p-metoxi-benzil-7 β-[ (Z)-2-(5-terc-butoxi-karboxamido-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(ciklopropil-metoxi)-imino-acetamido ]2 ·

-3-(4-/hidroxi-metiI/-l-kinuklidinío)-metil-3-cefem-4-karboxilátot (310 mg) kapjuk, majd a védőcsoportot hangyasavval eltávolítjuk és így a kívánt terméket (23 mg) kapjuk

1. táblázat Azonosítási adatok

A példa ÍR abszorpszáma ciósspek-	NMR-spektrum (6, D_aO)
	trum (cm Njul)
1	1 765	2.30(411,m), 3,20 4.40 (m), 4.08 (3H,s,), 5.43 (HI,d,J=6Hz),5.94(lH,d,J=6Hz), 7.09 (1H,_S).
2	1775	2.32 (411,m), 3.30-4.00(m), 4.18( 3H,s), 5.43 (lH,d,J=6Hz), 5.98( 1 H, dj = 6Hj)
3	1765	2.20 (611,m), 3.40-4.00(m), 4.10 (3H,s), 5.44( 1 H,d,J=6ltz), 5.95(1 H,d,J=6Hz), 7.10 (1H,_S).
4 5	1765 1 770	2.20(611,m), 3.30-4.00(m), 4.18 (3H,s), 5.43 (lH,d,J=6Hz), 5.97 (lH,d,J=6Hz). 2.30 (6H,m), 3.30-4.00(m), 4.10 (3H,i, 5.45 (1 H,d,J=6Hz), 5.97 (lH,d,J=6Hz), 7.12 (1H, s).
6	1 775	2.30(611,ni), 315-4.00(m), 4.16 (3H, s), 5.43 (ll<d,J=6Hz), 5.97 (lH,d,J=6Hz).
7	176Ü	2.30 (4H,m), 3.00-4.30 (m), 4.77 (2H, s), 5.42 (lH,d,J=6Hz), 5.99 (1 H,d,J=6Hz).
8	1770	1.96 (611,m), 3.20-4.00(m), 4.12 (3H, s), 5.47(1 H,d,J^6llz, 5.97 (1 H,d,J=6Hz), 7.1 5 (1H, s).
9	1 765	2.24 (6lt,m), 3.20-4.20(m), 5.47 (lH,d,J= 6Hz), 5.99 (111 ,d,J=6Hz), 7.19 (1H, s).
10	1770	2.30 (6H,m), 3.30-4.20(m), 5.48 (lHd,I= 6Hz), 6.00 (lH,d,J=6Hz), 7,22 (IH, s).
1 1	1770	1.45 (3H,t.J=8Hz), 2.30 (6H,m), 3.20- -4.20 (m), 4.46(2H,q,J=8Hz), 5.46 (1 H,d3=6Hz), 6.00 (lH,d,J=6Hz).
12	1770	1.65 (6H, s), 225 (6H,m), 3.30-4.20(m), S.47(lH,d,J=6Hz), 6.01 (IH,d,J=6Hz).
13	176 5	2.30 (6H,m), 3.2O-4.3O(m), 5.44 (lH,d,J=5Hz), 6.00 (lH,d,J=5Hz).
14	1770	1.96 (6H,m), 3.20-4,30(m), 4.19 (3H, s) 5.44(lH,d,J=6Hz), 5.99 (lH.d,l=6Hz).
15	176 5	1.14 (3H, s), 1.94 (6H, m), 3.30 4.2O(m) 4.20 (3H,s), 5.47 (lH,d,J-(.tlz), 6.01 (lH,d,J=6Hz)
16	1 το	0.30-0.90 (4H, m), 1.37 (lH,m) 2.30 (6H, in) 3.20-4.20( m), 4.25 (2H,d,J=81lz). 5.47 (lH,d,J=5Hz), 6.02 (lH,d,J5llz).
17	1770	0.30-0.90 (4H,m), 1.37 (lH,m), 2.04 (6H,m) 3.20-4.10 (m) 4.25 (2H,d,í=8Hz), 5,48 (1 H,d,J=6Hz), 6,03 (1 H,d,J=6Hz).
		7

195 664

2. kísérleti példa

7/3-Fonnamido-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-me₁til-3-cefem4-karboxilát /(19) képletű vegyület/ előállítása

7(3 Formamido- 3 -(acetoxi-metil)-3-cefem-4- karbonsavat (1,2 g) metilén-kloridban (12 ml) szuszpendálunk, majd N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot (815 pl) adunk hozzá és 30 percig keverjük. Jéggel való hűtés közben a kapott reakcióelegyhez jód-trimetil-szilánt (1,25 ml) adunk és 5 percig keveijük, majd a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérs'cklctre viszszamelegedni. Az így kapott reakcióelegyet 15 percig keveijük. A kapott oldatból az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk acetonitrilben (12 ml). 4-Karbamoil-kinuklidint (616 mg) adunk az így kapott oldathoz jéghűtés közben és a kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez metanolt (3 ml) és további dietil-étert (300 ml) adunk és a kiváló csapadékot szűrjük. A csapadékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer: aceton/víz 7:1 és 5:1 arányú elegye) tisztítjuk, így a kívánt terméket (140 mg) kapjuk.

3. kísérleti példa

7/3-( Tritil-amino)-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metil-3-cefem4-karboxilát /(20) képletű vegyület/ előállítása.

β-( Tritil-amino)-3-(acetoxi-nietil)- 3 - cefein 4-karhonsavat (2,4 g) feloldunk metilén-kloridban (24 ml) majd hozzáadunk N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot (960 pl) és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Jéghűtés közben a kapott reakcióelegyhez jód-trimetil-szilánt (720 pl) adunk és 5 percig keverjük, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és további 15 percig keveijük. A kapott oldatból az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk acetonitrilben (12 ml). A kapott oldathoz jéghűtés közben 4-karbamoil kinuklidint (756 mg) adunk és egy órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez metanolt (3,2 ml) majd dietil-étert (240 ml) adunk és a kiváló csapadékot szűrjük. A kapott csapadékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer aceton/víz 7:1 5:1 és 3:1 arányú elegye) tisztítjuk, így a kívánt terméket (207 mg) kapjuk.

4. kísérleti példa β- (2-Tienil-acetamido)-3-(4-karbanioil- l-kinuklidinio)-metiÍ-3-cefem4-karboxilát /(21) képletű vegyület/ előállítása ű-(2-Tienil-acetamido)-3-(acetoxi-metil)-3-cefem4-karbonsavat (6,0 g) metilén-kloridban (60 ml) szuszpendálunk, majd N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot (3,08 ml) adunk hozzá és a kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük. Jéghűtés közben az így kapott reakcióelegyhez jód-trimetil-szilánt (4,73 ml) adunk és a reakcióclegyet 5 percig keverjük, majd további 15 percig keverjük szobahőmérsékleten. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bcpároljuk cs a visszamaradó anyagot feloldjuk acetonitrilben (60 ml). Jéghűtés közben a kapott oldathoz 4-karbamoil-kinuklidint (2,3 g) adunk és 1 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez metanolt (6 ml) és dietil-étert (600 ml) csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a kiváló csapadékot szűrjük. A kapott csapadékot szilikagél-oszlo8 pon kromatográfiásan (eluálószer: aceton/víz 7:1 és 5:1 arányú elegye) tisztítjuk és így a kívánt terméket (700 mg) kapjuk.

5. kísérleti példa β- Amino-3-(4-karbainoil-l-kinuklidinio)-metil-3-cefeni4-karboxilát-hidrokloridot /(22) kcpletű vegyület/ előállítása.

A 2. kísérleti példa szerint előállított vegyületet (130 mg) metanolban (5 ml) szuszpendáljuk és tömény sósavoldatot (0,52 ml) adunk a kapott szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten és a szuszpenziót 4 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és etil-éter/metanol elegyből kristályosítjuk, ekkor a kívánt terméket (115 mg) kapjuk.

6. kísérleti példa β- Amino-3-(4-karbamoii-l-kinuklidinio)metil-3-cefem4-karboxilát-hidroklorid /(23) kcpletű vegyület/ előállítása.

A 3. kísérleti példa szerint előállított vegyületet (100 mg) 50%-os hangyasav-oldatban (50 ml) szuszpendáljuk és szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. A kapott szuszpenzióhoz vizet (20 ml) adunk és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 1 n sósav-oldatban (1 ml) és propánok (5 ml) és dietil-étert (10 ml) adunk hozzá. Az így kapott csapadékot szűrjük, n-hexánnal mossuk, szárítjuk és így a kívánt terméket (45 mg) kapjuk.

i

7. kísérleti példa /3-Amino-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metil-3-cefem4-karboxilát-hidroklorid /(24) képletű vegyület/ előállítása.

A 4. kísérleti példa szerint előállított vegyületet (600 nig) metilén-kloridban (30 ml) szuszpendáljuk, N, N-dimetil-anilint (1,24 ml) és klór-trimetil-szilánt (465 pl) adunk hozzá és a kapott reakcióelegyet 30 °C hőmér-, sékleten keverjük 3 órán át. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük -25 °C hőmérsékletre, foszfor-pentakloridot (1,27 g) adunk hozzá és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. A kapott oldathoz 1,3-bután-diol (1,3 ml) metilén-kloridban (25 ml) készített, jéggel hűtött oldatát adjuk és a reakcióelegyet azonos hőmérsékleten 10 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet felmelegítjük 0 °C hőmérsékletre és további 40 percig keverjük, majd a kiváló csapadékot szűrjük. A csapadékot feloldjuk metanolban (7 ml) és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük.' Ezután a szűrlethez nietilén-kloridot (20 ml) és dietil-étert (20 ml) adunk, hogy a csapadekot szűrjük és így a kívánt terméket (30 mg) kapjuk.

8. kísérleti példa

Tere - Butil- 7 (3-aniino-3-(4-karbamoiTl-kinuklidinio)-metil-3-cefem4-karboxilát-l-oxid-bromid /(25) képletű vegyület/előállítása.

Terc-Butil- 7 /J-amino-3-(bróni-nietil)-3-cefem- 4 -karboxilát-l-oxid-hidrobromidot (600 mg) feloldunk N, N-dimetil-fonnamidban (6 inl) és hozzáadunk 4 - karbamoil-kinuklidint (456 mg) majd a reakcióelegyet argon légkörben 14 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez dietil-étert (120 ml) adunk és a

195 664 kapott csapadékot szűrjük és n-hexánnal mossuk, így a kívánt tennéket (580 mg) kapjuk.

9. kísérleti példa

Tere - Butil- 7 β- amino-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinío)-metil-3-cefem-4-karboxilát-bromid-hidroklorid /(26) képletű vegyület/ előállítása

A 8. kísérleti példa szerint előállított vegyületet (570 mg) feloldjuk N,N-dimetil-formamidban (10 ml), a kapott oldathoz -25 °C hőmérsékleten hozzáadunk foszfor-trikloridot (500 μΐ) és 30 percig keverjük. Az így kapott reakcióelcgyhez dietil-étert (50 ml) adunk, hogy a kiváló olajat felvegyük, majd dietil-éterrel mossuk cs a kapott szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk, így a kívánt terméket (164 mg) kapjuk.

10. kísérleti példa

0- Amino-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinío)-metiI-3-cefem-4-karboxilát /(27) képletű vegyület/ előállítása.

A 9. kísérleti példa szerint előállított vegyülethez (150 mg) hangyasavat (1,5 ml) és tömény sósav-oldatot (0,15 ml) adunk jéghűtés közben, majd a reakcióelegyet 4 órán át keverjük, ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk jeges vízben (5 ml) és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A kapott terméket fordított fázisú szilikagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer: víz) tisztítjuk, így a kívánt terméket (60 mg) kapjuk.

77. kísérleti példa p- Metoxi-benzil- 7 j3-(fenil-acetamido)-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metil-3-cefem- 4 - karboxilát-jodid /(28) képletű vegyület/ előállítása.

p- Metoxi-benzil- 7 /3-(fenil-acetamido)-3-(klór-metil)-3-cefem-4-karboxilátot (980 mg) acetonban (20 ml) szuszpendálunk és a kapott szuszpenzióhoz nátrium-jodidot (362 mg) adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. A kapott szuszpenzióhoz 4-karbamoil-kinuklidint (313 mg) adunk jéghűtés közben és a kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet szűrjük, dietil-étert (70 ml) adunk a szűrk'thcz. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, így a kívánt termeket (500 mg) kapjuk.

72. kísérleti példa p- Metoxi-benzil- 7 /3-formamido-3-(4-karbamoil-l-kimiklidinio)-mctil-3-cefem-4- karboxilát - jodid /(29) képletű vcgyiilct/ előállítása.

p- Metoxi-benzil- 7 /J-fonnainido-3-(jód-metil) -3-cefcni-4-karboxilál (9,3 g) etil-acetátos oldatához (465 ml) 1 óra alatt keverés és jéghűtés közben 4-karbamoil-ki»uklidin-(2,94 g) metanol és etil-acetát 1:4 térf/térf arányú elegyében készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal, majd diizopropil-éterrel mossuk és így a kívánt terméket (12,0 g) kapjuk. Infravörös abszorpciós spektrum (cm^-1, Nujol): 1780 NMR spektrum (δ, D₂O-accton-d₆):

1,9 2,4 (in), 3,50 (8H, ni), 3,70 (3H, s), 4,16 (IH, d, J=15 Hz), 4,54 (1H, d, J=15Hz), 5,24 (2H, m), 5,78 (IH, d, J-5 Hz), 6,87 (2H, d, J=10 Hz), 7,33 (2H, d, J=10 Hz).

13. kísérleti példa β- Formamido-3-(4-karbamoil-l-kinuklidino-metil-3-cefem-4-karboxilát /(30) képletű vegyület/ előállítása.

A 12. kísérleti példa szerint előállított vegyületet (11,8 g) feloldjuk jéggel hűtött hangyasavban (50 ml), majd a reakcióelegyet 10 percig keveijük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szüljük és a szűrletet acetonban (100 ml) csepegtetjük. A kapott reakcióelegyhez diizopropil-étert (200 ml) csepegtetünk. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd acetonnal mossuk. Az így kapott csapadékot feloldjuk dimetil-formamidban (30 ml). A kapott oldatot acetonhoz (150 ml) csepegtetjük. Az így kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd acetonnal és diizopropil-éterrel mossuk. Ezután a kapott szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk, így a kívánt tennéket (6,66 g) kapjuk. Infravörös abszorpciós spektrum (cm^-1, Nujol): 1770 NMR spektrum (δ, D₂O):

2,30 (6H, ni), 3,2-5,0 (m), 5,39 (IH, d, J=6 Hz), 5,89 (III, d,J=6 Hz), 8,35(1 H, s).

-9195 664

-10195 664

O rt

Q

X cs ▼—I

ΧΛ

CA

XS'

2>E o/ff

XS' co re ^1?

r Έ		4·«	m
aE	^E	XE
ΞΟ	60
	_ Γ	P^i>	)^O\
>2	§?	g°>

3. táblázat Azonosítási adatok

Tf O\ CS O\

XS'

G.E

o o co p <N NO o

a λ Ecr d 3 o ^:22z :O ** v>

<O rΌ

Γo ri>

o rF

NO rOt.

c ·«

r* X		E o	rt X	rt X	rt X	rt X
z		rt	z	z	z	z
o	X	X	o	o	o	o
(-> 1	p	p	a	o 1	o	u

					rt
				X	X		X
				o	z		o
				ll\|	o		o
				Ű	u	»o	υ
	rt	rt	rt	rt	rt	E	rt	rt
	X	X	X	X	X	rt	X	X	X
	p	p	p	o 1	p	p	p	p	u I
	X		X	X	X				X
	o	z	ü	υ	o	z	z	z	<->
a	cs	cs	(S	CS	cs	cs	cs	τΉ	r*H

CS

CS tJCS

Ό

CS cs <s

-11195 664

4. táblázat

Antibakteriális hatásosság

-121

195 664

18. példa β-[ (Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-ineto• xi-imino-acetamido]- 3 -(4-karbamoil- 1 - kinuklidinio)-metil-3-cefem-4-karboxilát /(7) képletű vegyület/ előállítása.

2-(5- Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-metoxi-imino-ecetsav (46 mg), 1-hidroxi-lH-benzotriazol-hidrát (35 mg), N,N’-diciklohexil-karbodiimid (52 mg) és N, N- dimetil-formamid (1 ml) elegyét 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldatot hozzáadjuk 7 d-amino-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metil-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (100 mg), N,N - dimetil-fonnamid (2 ml) és N,N-dimetil-anflin (72 pl) jéggel hűtött oldatához. A kapott reakcióelegyet 14 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük és a szűrletet dietü-éterbe (100 ml) csepegtetjük keverés közben. A kiváló csapadékot szűrjük és dietil-éterrel mossuk. A mosott csapadékhoz vizet (10 ml) adunk és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A kapott szűrletet fordított fázisú szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így a kívánt terméket (3 mg) kapjuk.

Infravörös abszorpciós spektrum (cm'¹, Nujol): 1775 NMR spektrum (δ, D₂ O):

2,30 (6H, m), 3,1-4,0 (m), 4,16 (3H, s), 5,43 (lH,d, J=6 Hz), 5,97 (IH, d, J=6 Hz).

19. példa β- [(Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)- 2 -tnetoxi-imino-acetamido]- 3 -(4-karbamoil-l-kinuklidinio)metil-3-cefem-4-karboxilát /(7) képletű vegyület/ előállítása.

β -Amino-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metil-3-cefem-4-karbonsav-hidrokloridot (2 g) feloldunk acetonitril/víz (1:1) elegyében (40 ml) és a kapott oldathoz trietil-amint (2,08 ml) adunk. A kapott oldatot jéggel hűtjük és hozzáadunk 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol- 3- il)-(Z)-2-metoxi-imino-acetil-kloridot (2,55 g), majd a reakcióelegyet 50 percig keverjük, Az így kapott reakcióelegyet etanolhoz (200 ml) adjuk, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és etanollal és izopropil-éterrel mossuk, így a kívánt terméket (450 mg) kapjuk.

A kapott tennék infravörös abszorpciós spektruma és NMR-spektruma azonos a 18. példa szerinti vegyület megfelelő adataival.

A következő táblázatban megadott 20—28. számú vegyületeket a 18. és 19. példában leírtak szerint állítjuk elő.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek a képletben

Y jelentése CH-csoport vagy nitrogénatom,

Rj jelentése rövid szénláncú alkil vagy alkinilcsoport vagy karboxil-vagy karbamoil- vagy ciklopropücsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport,

Rj jelentése hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport vagy karbamoilcsoport, n értéke 1 vagy 2 - azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

Y és R, jelentése a már megadott és

X jelentése halogénatom -, amely vegyületben az amínocsoport vagy karboxilcsoport védőcsoporttal védett, egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben n és R₂ jelentése a már megadott — reagáltatjuk és a védőcsoportot eltávolítjuk,

b) egy (IV) áltatános képletű vegyületet - a képletben n és R₂ jelentése a már megadott amely vegyületben a -COO -csoport védőcsoporttal védett, egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Y és R, jelentése a már megadott - amely vegyületben az aminocsoport védőcsoporttal védett vagy a vegyületnek a karboxilcsoporton képzett reakcióképes szánnazékával reagáltatunk és a védőcsoportot eltávolítjuk.

Elsőbbsége: 1986. 01. 13.
2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — a képletben Y jelentése CH-csoport vagy nitrogénatom,

Rí jelentése rövid szénláncú alkil- vagy alkinilcsoport, vagy karboxil- vagy karbamoUcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport.

R₂ jelentése hidroxilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített rövid széniáncú alkilcsoport vagy karbamoilcsoport, n értéke 1 vagy 2 -- előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

Y és Rj jelentése a már megadott és

X jelentése halogénatom —, amely vegyületben az amínocsoport vagy a karboxjlcsoport védőcsoporttal védett, egy (111) általános képletű vegyülettel — a képletben n és R₂ jelentése a már megadott reagáltatunk és a védőcsoportot eltávolítjuk.

Elsőbbsége: 1985. 01. 14,
3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben

Y jelentése nitrogénatom,

Rí jelentése rövid szénláncú alkilcsoport,

R₂ jelentése karbamoilcsoport, n értéke 2 - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vagyületet - a képletben

R₂ jelentése a már megadott —, amely vegyületben a -COO --csoport védőcsoporttal védett, egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Y és R_t jelentése a már megadott —amely vegyületben az amínocsoport védőcsoporttal védett, vagy a vegyületnek a karboxücsoporton képzett reakcióképes szánnazékával reagáltatunk és a védőcsoportot eltávolítjuk.

Elsőbbsége: 1985. 04. 11.
4. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben

Y jelentése CH-csoport vagy nitrogénatom,

Rí jelentése rövid szénláncú alkil- vagy alkinilcsoport) vagy karboxil vagy karbamoil vagy ciklopropil-! csoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoJ port, !

R₂ jelentése hidroxilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport vagy karbamoilcsoport, n értéke 1 vagy 2 - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben n és R₂ jelentése a már megadott —, amely vegyületben a -COO --csoport védőcsoporttal védett, egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben Y és Rj jelentése a már megadott amely vegyületben az amínocsoport

-131

195 664 védőcsoporttal védett, vagy a vegyületnek a karboxilcso porton képzett reakcióképes származékával reagáltatunk és a védőcsoportot eltávolítjuk.

Elsőbbsége: 1985. 08. 09.
5. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmé- g nyék előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont a) vagy b) eljárása szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben - Y, Rí és R₂jelentése és n értéke a már megadott — a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítmé- _ftnyekké alakítunk.

Elsőbbsége: 1986. 01. 13.
6. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Y, Rj, R₂ jelentése ésn értéke a már ¹⁰ megadott — a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk.

Elsőbbsége: 1985.01. 14.
7. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben Y, R! és R₂ jelentése és n értéke a már megadott - a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk.

Elsőbbsége: 1985. 04. 11.
8. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben Y, Rí és R₂ jelentése és n értéke a már megadott - a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk.

Elsőbbsége: 1085. 08. 09.