HU194736B

HU194736B - Improved process for production of antiinflammable preparative

Info

Publication number: HU194736B
Application number: HU86436A
Authority: HU
Inventors: Thomas C Crawford; Stanley L Keely; David L Larson; Joseph G Lombardino; Kames J Maciejko
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1985-01-31
Filing date: 1986-01-30
Publication date: 1988-03-28
Also published as: ZA86689B; AU5284286A; US4559326A; DK45486D0; NZ214985A; PH22206A; IE58368B1; JPS61176524A; AU558587B2; DE3667913D1; DD242749A5; PT81933B; EP0190851B1; GR860248B; ES551390A0; ATE49120T1; CN1010550B; DK165966B; EP0190851A1; EG17890A

Description

A találmány tárgya eljárás javított gyulladásgátló készítmény előállítására azzal jellemezve, hogy abban nem szteroid típusú gyulladásgátló szert, így piroxikámot vagy gyógyszerészetÜeg elfogadható sóját (különösen előnyösen a piroxikám etanol-aminnal képzett sóját) inozitollal kombinálva alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás leírásában alkalmazott nevek az USAN és a Dictionary of Drug Names, 1961-81, Griffiths és munkatársai, ed., U.S. Pharmacopeial Convention Inc., Eockville, Md., 1984; által publikált hivatalos USAN elnevezések és/vagy a Merck Index 10. Editionban megtalálhatók.

Az emésztő bélrendszerben! irritáció, a gyomorfekély is beleértve, a gyulladásgátló szerek alkalmazásával szokásosan különböző fokban velejáró mellékhatásnak tekinthető. Sok esetben az ilyen kezelésre szoruló betegeknek nem alkalmazható gyulladásgátló kezelés, mert a mellékhatások erre alkalmatlanná teszik. A találmány szerinti eljárással előállított, nem szteroid típusú gyulladásgátló szer inozitollal kombinálva lehetővé teszi a kívánt gyulladásellenes terápia végrehajtását az emésztőrendszer károsodása nélkül vagy lényegesen kisebb károsodással.

Az inozitol optikailag inaktív mezovegyület, amelynek szisztematikus elnevezése cisz-1,2,3,4-transz-4,6ciklohexán-hexenol, amelyet mezo-inozitolnak vagy bios I-nek is neveznek (lásd: Merck Index, 10 ed., abs. no. 4861). Régen ismert, mint a mikroorganizmusok növekedési faktora (lásd például Fieser and Fieser, „Organic Chemistry”, Heath and Co., Boston, 1944., pp. 654-5). Nem írták le még azonban, hogy az inozitol nem szteroid-típusú gyulladásgátó szerek emésztő- és bélrendszer-irritációt és gyomorfekélyt okozó mellékhatásának csökkentésére alkalmas.

A találmány tárgya eljárás javított gyulladásgátló készítmény előállítására, azzaljellemezve, hogy egy gyulladásgátló anyagot, a piroxicamot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját (különösen előnyös piroxicam etanol-aminnal képzett sója) inozitollal keverjük össze, 1:1-50 tömegarányban.

Az inozitol és a felsorolt gyulladásgátló anyagok ismert vegyületek. Például a Merck Index, lOth ed., 1983, és a Physicians’ Desk Reference (PDR) 38th, Ed., pp. 1556-1557 (1984) monográfiát tartalmaz a piroxikámmal (Merck No. 7378) kapcsolatosan. Az előnyösen alkalmazható a piroxikám etanol-aminos sót a 4,434,164 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írták le.

A találmány szerinti eljárással előállított javított formált alak tulajdonságait, hogy a gyulladásgátló szerek által kiváltott emésztő bélrendszer irritációt és a gyomorfekélyt meggátolja, állatkísérletekben bizonyítottuk. A vizsgált vegyületet indukált emésztő bélrendszer irritáció megelőzésében és csökkentésében kifejtett hatását kimutató vizsgálatokat ezek jellemző példáival az alább felsorolt példák között adjuk meg.

A találmány szerinti eljárás könnyen kivitelezhető. A gyulladásgátló szer sója elmősöknek, speciálisan embernek a szokásos dózisban adagolandó, például a piroxikám általában 0,1-1 mg/kg/nap dózisban, míg az indometacin 0,4-4 mg/kg/nap dózisban adagolandó, a dózis alkalmazásának gyakorisága is a szokásos (például a piroxikám esetében napi egyszeri dózis, az indometacin esetében osztott napi dózis alkalmazandó). Az inozitolt kívánt esetben külön dózisban is adagolhatjuk, egyszeres vagy többszörös napi dózist alkalmazhatunk és altatóban 0,06-40 mg/kg/nap dózist alkalmazunk.

A gyulladásgátló anyagot és az inozitolt előnyösen és alkalmasan együtt adagolhatjuk egyetlen vagy kombinált formált alakként. A formált alak lehet parenterális adagolásra alkalmas, de előnyösen orális adagolásra megfelelő formált készítményt használunk. Amennyiben a két hatóanyagot együttesen alkalmazzuk egy formált alakban, ezek aránya megfelel a külön alkalmazott napi dózisok arányának, amely alatt a napi egyszeri vagy megosztott dózisokat értjük. A kombinált formált alakot egyszeri vagy osztott dózisban készíthetjük. Azokban az esetekben, amikor a gyulladásgátló anyag (mint például a piroxikám) in vivő felezési ideje elég hosszú, előnyösen napi egyszeri dózist alkalmazunk.

Az előnyös orális adagolás esetében egy átlagos felnőit beteg esetében a piroxikám (vagy só ekvivalense) dózisa általában 5-50 mg/nap; 20-2000 mg/nap inozitoldózissal kombinálva, amely inozitolmennyiség az egyébként piroxikám-mellékhatásokra érzékeny betegekben kialakuló emésztő bélrendszer irritáció és gyomorfekély inhibitálására általában elegendő.

Az egyesített hatóanyagokat vagy önmagukban vagy más gyógyszerészetÜeg elfogadható hordozóanyagokkal, hígítóanyagokkal keverve alkalmazzuk. Orális adagolás cétára alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagok lehelnek inért hígítóanyagok vagy töltőanyagok, amelyekkel tabletta, por, kapszula és hasonló formált alakot hozunk létre. Ezek a gyógyszerészeti készítmények kívánt esetben további adalékanyagokat, mint például Ízesítőanyagokat, kötőanyagokat, hordozóanyagokat és hasonlókat is tartalmazhatnak. Például a tablettaformált alakok különféle hordozóanyagokat, mint például nátriumcitiátot tartalmazhatnak, amelyeket osztóanyagokkal, miit például keményítővel, alginsawal, bizonyos szilikát komplexekkel és kötőanyagokkal, mint például polivinilpir olidonnal, szukrózzal, zselatinnal és akáciával együtt használunk. Ezen túlmenően a formált alak kenőanyagot, miit például magnézium-sztearátot, nátriumlauril-szulfátot és talkumot tartalmazhat, amely tablettakészítésben gyakran használatos. Hasonló típusú szilárd alkotóelemek ugyancsak alkalmazhatók, mint például a lágy vagy kemény kapszulák töltésére alkalmazott töltőanyagok. Ilyen előnyös töltőanyagok a laktóz vagy tejcukor és nagy molekulasúlyú polietilén-glikolok.

\ találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.

/. példa

Patkányokban piroxikám által okozott emésztőrendszer-károsodás elleni inozitol védőhatás

Felnőtt, hím „specifikusan patogénmentes”, 140-160 g súlyú CD-törzsből való (Sprague-Dawley) patkányokat a Charles River Breeding Laboratories (Kingston, N. Y.)-tól szereztünk be. Az állatokat körülbelül egy hétig akklimatizálódni hagyjuk és 200-225 g súly elérése után végeztük a tesztvizsgálatokat. A patkányokat 16 órán át éheztettük és 8-20 állatot tartalmazó csoportokba osztjuk úgy, hogy az egyes csoportokban az átlagos testsúly közel azonos legyen.

\z állatokban orálisan adagolt, egyszeres, 120 mg/ kg piroxikám (etanolamin só) 2 ml vizes 0,1%-os metil-23

194 736 cellulóz (pH = 6,8) oldatban készült dózis segítségével emésztőrendszeri fekélyt hoztunk létre. Azok az állatok, amelyek egy második gyógyszert is kapnak, ezt újabb 2 ml azonos közegben és ugyanabban az időben kapják. 6,5 óra múlva az állatokat megöljük és felboncoljuk. A gyomrot sebészetileg eltávolítjuk, a nagyobb görbület mentén felvágjuk és hideg vízzei öblítjük. Ezután a gyomrokat egyenként megvizsgáljuk, hogy milyen lineáris vagy pontszerű károsodás jött létre rajtuk. A károsodási helyek teljes számát adjuk meg. Az egyes patkánycsoportokban kapott adatokat a teljes gyomorban fellépő károsodások számának átlagértéke ± standard hiba formájában adjuk meg. A kapott értékeket a csak piroxikámmal kezelt kontroll csoportok esetében kapott értékekkel is összehasonlítottuk a kétszeresen egyszerűsített, páratlan számú adatra alkalmazott T-teszt alkalmazásával. A piroxikámindukált gyomorfekély elleni inozitol védőhatást az I. táblázatban adtuk meg. Az adatok azt mutatják, hogy az inozítol jelentősen lecsökkenti az egészséges, éheztetett patkányokban a piroxikám által okozott gyomorkárosodást.

/. táblázat

Inozitol piroxikám etanolamin só által okozott gyomorkárosodás csökkentő hatása

A B4 vitamin formája	Orális dózis mg/kg	A csoportban Károsodás/	Megkülönböztethetöség p 0,05¹
tevő patkányok száma	patkány (X+/- SE)^b
(Kontroll)’	0	30	7.5 (0.8)
Inozitol^aí	10	40	4.7 (0.9)	+
	33	40	5.2 (0.7)	+
	100	40	3.6 (0.6)	+
	333	40	3.0 (0.8)	+

“ Minden állat, a kontrollállatokat is beleértve, 120 mg/kg piroxám etanol-amin só dózist kapott;

⁶ Az átlagértéket X és a standard hibát ±(SE) adjuk meg;

^c A kétszeresen egyszerűsített, nem páros számú adatra alkalmazott T-teszt által meghatározva;

Lineáris regresszióanalízissel számítva, efy ED₅₀ (a. kontroll károsodást 50%-ban inhibiáló inozitolmenynyiség) = 85 mg/kg értéket határoztunk meg.

2. példa

Kapszulák - Piroxikám (20 mg) és Inozitol (1000 mg) Az alábbi alkotóelemeket a közölt súlyarányban elegyítjük:

piroxikám (őrölt) 20 inozitol (őrölt) 1000 kalciumkarbonát 250 polietilén-glikol (átlagos mólsúly 4000) 430

A keveréket egységes porrá keverjük össze. A keverék 1700 mg-ját lágy kapszulákba töltjük és így olyan kapszulákat kapunk, amelyek 20 mg piroxikámot és 1000 mg inozitolt tartalmaznak.

3. példa

Kapszulák - Piroxikám (10) mg és Inozitol (500)

Az alábbi alkotóelemeket a megadott súlyarányban elegyítjük:

piroxikám etanol-amin só (őrölt) 11,84 (10 szabad savegységgel ekvivalens) inozitol (őrölt) 500 búzakeményítő 484,16 magnéziumsztearát 4

Az elegyet egységes porrá őröljük. A keveréket megfelelő méretű zselatinkapszulákba (töltősúly 1000 mg) töltjük úgy, hogy a kapszulák az aktív hatóanyagok kívánt mennyiségét tartalmazzák.

4. példa

Kapszulák ~ Piroxikám (20 mg) - Inozitol (ISO mg)

Az alábbi alkotóelemeket a közölt súlyarányban elegyítjük egymással:

piroxikám (őrölt) 20 mozitol 150 polietilén-glikol (átlagos mólsúly 4000) 630

A keveréket egységes porrá őröljük. Az elegyet (800 mg töltősúly) kemény zselatinkapszulákba töltjük úgy, hogy az egyes kapszulák az aktív hatóanyagok kívánt mennyiségét tartalmazzák.

5. példa

Tabletták - Indometacin (20 mg) és Inozitol (20 mg)

Az alábbi alkotóelemeket a megadott súlyarányban

elegyítjük:
indometacin (őrölt)	20
inozitol (őrölt)	20
laktóz	183
hidioxi-propil-, etil-cellulóz	3
nátrium keményítő glikolát	15
mag néziumsztearát	4

Az elegyet egyenletes porrá őröljük. A keveréket 250 mg mért mennyiségben tablettákká komprimáljuk, amelyek az aktív hatóanyag kívánt mennyiségét tartalmazzák.

6. példa

Taidetták - Piroxikám (10 mg) és Inozitol (25 mg)

Az alábbi alkotóelemeket a megadott súlyarányban elegyítjük:

piroxikám etanol-amin só (őrölt) 11,84 (10 egység szabad sav ekvivalens) inozitol 25 laktóz 238,16 hidroxi -propil-metil-cellulóz 4 nátrium keményítő glikolát 16 magnéziumsztearát 5

Az elegyet egységes porrá őröljük. A port mért 300 mg-os adagokban tablettává komprimáljuk és olyan tablettákat kapunk, amelyek az aktív hatóanyagokat a kívánt mennyiségben tartalmazzák.

7. példa

Tabletták - Piroxikám (20 mg) és Inozitol (30 mg)

Az alábbi alkotórészeket a megadott súlyarányban elegyítjük:

piroxikám	20
inozitol	50
laktóz	250
hídroxi-propil-metil-cenulóz	4
nátrium keményítő glikolát	16
magnézi umsztearát	5

194 736

Az elegyet egységes porrá őröljük és 345 mg-os, mért adagokban tablettáké préseljük. Az egyes tabletták az aktív hatóanyagok a kívánt mennyiségét tartalmazzák.

Claims

1. Eljárás javított gyulladásgátló formált készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) 1:1-50 tömegarányban 4-hidroxi-2-metil-N-2-pi- 10 ridil-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot (piroxikámot) vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és (b) cisz-l,2,3,4-transz-4,6-ciklohexán-hexanolt (inoz.itolt), valamint gyógyszerészileg elfogadható hordozóanyagot szokásos dózisformává alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a piroxikámot etanol-aminnal képzett sója formájában alkalmazzuk.