CN1010550B - 制备改进的抗炎药剂的方法 - Google Patents

Abstract

本文叙述了改进的，应用非甾体炎剂(如吡罗昔康)或其可作药用的盐与肌醇组合的抗炎药物组合物和治疗炎症的方法。

Description

本发明涉及改进的抗炎药物组合物及其制备方法，以及治疗炎症的方法，其中是将非甾体抗炎剂（例如吡罗昔康）或其可作药用的盐（特别是吡罗昔康的乙醇胺盐）与肌醇相组合。本文中所用的商品名取自the    USAN    and    the    USP    Dictionary    of    Drug    Names，1961-1981，Criffiths等编著，U.S.PharmacopeialConventionInc.，Rockville，Md.1984，随后该名称已被确定和颁布为正式的USAN采用名，和/或出现在默克东引第十版上。

胃肠刺激包括溃疡在一定程度上是常与抗炎剂有关的副作用。在很多病例中，需要抗炎治疗的病人，由于对这种副作用的敏感性而使他们不能享受用抗炎剂治疗的好处。该非甾体抗炎剂与肌醇的组合使得所希望的抗炎治疗成为可能，同时防止或减弱了上述胃肠刺激或溃疡。

肌醇是不具有旋光活性的内消旋化合物，系统名为顺-1，2，3，5-反-4，6-环己六醇，也称内消旋-肌醇或生物活素Ⅰ（见默克索引第十版，摘要号（4861）。它很早就以微生物的生长因子著称（例如见Fieser    and    Fieser，“有机化学”，Heath    and    Co.Boston，1944，654～5页）。然而，绝对没有关于使用肌醇减轻非甾体抗炎剂对胃的副作用或减少溃疡发生率的报道。

本发明是关于改进的抗炎药组合物，它是由以下一组药物中选出的具有抗炎剂量的化合物，与抑制胃刺激及抑制溃疡剂量的肌醇所组成。所述抗炎药物有阿斯匹林，卡洛芬（carprofen）双氯芬酸，双氟尼酸，艾托多莱克（etodolac）非诺洛芬，芬替酸，氟比洛芬，布洛芬消炎痛，伊索昔康，酮洛芬，甲氯灭酸，萘普生，尼氟灭酸，噁丙嗪、吡罗昔康，吡丙芬、舒林酸，舒洛芬、泰诺昔康（tenoxicam），托美汀及其可作药用的盐（特别是吡罗昔康的乙醇胺盐）。

本发明还涉及治疗哺乳动物（包括人）炎症的改进方法。它包括除了用如上所列抗炎剂量的抗炎剂治疗外，还用抑制胃刺激和抑制溃疡剂量的肌醇来进行治疗。

如肌醇一样，本发明的各种抗炎剂是已知的。例如，默克索引第十版，1983，含有关于吡罗昔康（7378号）的专论，医师案头参考书（the    Physicians′    Desk    Refereuce）（PDR）38版，1556～1557页（1984）也包括有关的内容。优先选用的吡罗昔康的乙醇胺盐专门在美国专利4，434，164中公开。默克索引第十版也含有关于阿斯匹林（863号），卡洛芬（1846号），双氯芬酸钠（3066号）双氟尼酸（3127号），艾托多莱克（3822号）非诺洛芬（3913号）芬替酸（3928号），氟比洛芬（4101号），布洛芬（4797号），消炎痛（4852号），伊索昔康（5085号），酮洛芬（5142号），甲氯灭酸（5600号），其钠盐称为甲氯灭酸钠，萘普生（6269号），尼氟灭酸（6377号），噁丙嗪（6797号），吡丙芬（7380号）舒林酸（8863号），舒洛芬（8889号），泰诺昔康（8980号）及托美汀（9346号）等的专论。

本发明改进的组合物在抑制由抗炎剂引起的胃刺激和溃疡方面的临床价值可通过适宜的动物试验反映出。一个典型的试验方案可在下述特定的实例中见到，该方案测定了受试化合物防止和减少这种诱发性胃损伤的能力。

本发明是容易实施的。抗炎剂或其盐对哺乳动物，特别是人，是按其通常的范围给药;例如吡罗昔康一般按0.1～1毫克/公斤/日的剂量，而消炎痛则一般按0.4～4毫克/公斤/日的剂量，以通常的给药次数给药（例如吡罗昔康通常是每日一次给药，消炎痛是每日多次给药）。如需要时肌醇可分别地以单次或分次日剂量给药，通常是按0.06～40毫克/公斤/日的范围给药。

抗炎剂和肌醇以单一复合配方的形式同时给药则更好，也方便。它可以是一种适于非肠道给药的形式，不过最好是口服给药的形式。在复方中，各种药的比例将是它们单独给药时各自全日剂量之比，其量要适于单次或多次日剂量的规定。复合药物将按单次或多给药。如果抗炎剂在体内的半衰期相当长（如吡罗昔康），那么在这种情况下最好选用单次日剂量。

优先使用的口服给药途径，成年病人的吡罗昔康平均用量（或相当量的盐），通常按5～50毫克/日，并与20～2000毫克/日的肌醇相结合。此肌醇量通常足以抑制胃肠刺激或溃疡，否则在对该副作用敏感的病人中就会由吡罗昔康诱发胃肠刺激或溃疡。

上述合并的化合物或是单独使用或进一步与可药用的载体或释剂复合使用。为了口服使用，适宜的药用载体包括惰性稀释剂或填充剂，从而形成一定的剂型如片剂，粉剂，胶囊剂等。这些药物组合物，如需要的话，可含有附加的成分，如调味剂，粘合剂，赋形剂等，例如片剂中可以应用各种赋形剂（如构橼酸钠）、不同的崩解剂（如淀粉、藻酸及某些复杂的硅酸盐）与粘合剂（如聚乙烯吡咯酮，蔗糖，明胶及阿拉伯胶）。另外，制备片剂中还经常应用润滑剂如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠及滑石。相似类型的固体配方也可作为软明胶胶囊和硬明胶胶囊的填料。因此，优先选用的物质包括乳糖及高分子量的聚乙二醇。

本发明由以下的实例详细说明。然而，应当理解到，本发明并不限于这些实例具体的叙述。

实例1

肌醇对吡罗昔康诱发大白鼠胃损伤的保护作用

重140～160克的CD种（Spragae-Dawley）成年雄性“无特定病原体”的大白鼠得自查礼士河Charles    River    Breeding    Laboratories（Kingston，N，Y，），约用一周时间使动物适应环境，当体重达200～250克时进行实验。大白鼠禁食16小时，随机分成含8～20只动物的组，使其平均体重符合标准。

动物中的胃溃疡是由单次口服120毫克/公斤剂量吡罗昔康（乙醇胺盐）的2毫升0.1%甲基纤维素水溶液（pH＝6.8）诱发的。接受第二个药物的动物，在大约同时分别地接受相同溶媒的第二种药物。六个半小时之后，动物由颈脱位处死并尸检。将胃手术摘除，沿大弯解剖并用冷水漂洗，将胃逐个地记录其线状和斑点损伤。损伤的总数用于评价的目的。从每组大白鼠得到的数据，在计算总胃损伤的平均值+/-标准误后进行分析，所得的数据也与仅接受吡罗昔康的对照组，用非成对数据的双尾T-检验进行比较。肌醇对吡罗昔康诱发溃疡的保护作用见表Ⅰ。这些数据表明肌醇对健康的禁食大白鼠能显著地减低吡罗昔康诱发的胃损伤。（见表Ⅰ）

实例2

胶囊-吡罗昔康（20毫克）和肌醇（1000毫克）

以下成分按下列重量比组合

吡罗昔康（磨细的）    20

肌醇（磨细的）    1000

碳酸钙    250

聚乙二醇，平均

分子量，4000    430

混合物充分混合以便得到均匀的粉剂。用1700毫克的混合物填充适宜大小的胶囊，以制备含20毫克吡罗昔康和1000毫克肌醇的软明胶胶囊。

为制备硬明胶填充胶囊，调整惰性成分的用量，以便方便地填充标准大小的明胶胶囊，胶囊中含有各个所需量的有效成分。

实例3

胶囊-吡罗昔康（10毫克）和肌醇（500毫克）

以下成分按下列重量比组合：

吡罗昔康乙醇胺盐（磨细的）    11.84（相当于

游离酸10）

肌醇（磨细的）    500

玉米淀粉    484.16

硬脂酸镁    4

混合物充分混合以便得到均匀的粉剂，所形成的混合物填充到适宜大小的硬明胶胶囊（填充量1000毫克），以便得到含所需要药效的各个有效成分的胶囊。

实例4

胶囊-吡罗昔康（20毫克）和肌醇（150毫克）

以下成分按下列重量比组合：

吡罗昔康（磨细的）    20

肌醇    150

聚乙二醇，平均

分子量，4000    630

混合物充分混合以便得到均匀的粉剂，所形成的混合物（800毫克填充量）填充到适宜大小的硬明胶胶囊中，以便得到所需药效的胶囊。

实例5

片剂-消炎痛（20毫克）和肌醇（20毫克）

以下成分按下列重量比组合：

消炎痛（磨细的）    20

肌醇（磨细的）    20

乳糖    183

羟丙基-甲基纤维素    3

羟基乙酸淀粉钠    15

硬脂酸酸    4

混合物充分混合成均匀的粉剂，相当于250毫克重的粉末的实例测体积，化成含所需药效的各有效成分的片剂。

实例6

片剂-吡罗昔康（10毫克）和肌醇（25毫克）

以下成分按下列重量比组合：

吡罗昔康乙醇胺盐（磨细的）    11.84（相当于

游离酸10）

肌醇    25

乳糖    238.16

羟丙基-甲基纤维素    4

羟基乙酸淀粉钠    16

硬脂酸镁    5

混合物充分混合成均匀的粉剂，相当于300毫克重粉末的实测体积，压成含所需药效的各有效成分的片剂。

实例7

片剂-吡罗昔康（20毫克）和肌醇（50毫克）

以下成分按下列重量比组合：

吡罗昔康    20

肌醇    50

乳糖    250

羟丙基-甲基纤维素    4

羟基乙酸淀粉钠    16

硬脂酸镁    5

混合物充分混合成均匀的粉剂，相当于345毫克重粉末的实例体积，压成含需各药物药效的片剂。

Claims (2)

1、一种制备改进的抗炎药物组合物的方法，包括合并下列组分：

(a)5-50毫克的吡罗昔康或其可作药用的盐；和

(b)20-2000毫克的肌醇。

2、根据权利要求1的方法，吡罗昔康是用它的乙醇盐的形式。