HU193763B - Process for preparing 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxy-alkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)-5-pyridinecarboxylic acid esters and pharmaceutics comprising the same - Google Patents
Process for preparing 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxy-alkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)-5-pyridinecarboxylic acid esters and pharmaceutics comprising the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU193763B HU193763B HU851995A HU199585A HU193763B HU 193763 B HU193763 B HU 193763B HU 851995 A HU851995 A HU 851995A HU 199585 A HU199585 A HU 199585A HU 193763 B HU193763 B HU 193763B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- alkoxycarbonyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 3-nitrophenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 5
- UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical compound C\C(N)=C\C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N 0.000 abstract description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- COLPLFZHPXIFCQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CNC=C(C(O)=O)C1 COLPLFZHPXIFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLOFGBRPQRGGDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]-methylamino]propan-2-yl 3-oxobutanoate Chemical compound COC1=CC=C(C(CCCN(C)CC(C)OC(=O)CC(C)=O)(C#N)C(C)C)C=C1OC BLOFGBRPQRGGDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOYRQSYOBXTIG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[2-hydroxypropyl(methyl)amino]-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(CCCN(C)CC(C)O)(C#N)C(C)C)C=C1OC XOOYRQSYOBXTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCBFAUSKNYAKJZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(O)=O VCBFAUSKNYAKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAEUQHNZRROYID-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCCCl JAEUQHNZRROYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBJZBRWKTBIWOK-FPLPWBNLSA-N 2-propoxyethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCCOCCOC(=O)\C=C(\C)N PBJZBRWKTBIWOK-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- UCWOSFAANAZHKR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(CCCN)(C#N)C(C)C)C=C1OC UCWOSFAANAZHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFLGCPOPFWAWDG-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-chloroethyl) 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCCl)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HFLGCPOPFWAWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLPWUMWTHGVROB-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CCCNC)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC Chemical compound CC(C)C(CCCNC)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC FLPWUMWTHGVROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLOBUUJURNEQCL-UHFFFAOYSA-N D617 Chemical compound CNCCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 WLOBUUJURNEQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C=C(C)N YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(alkoxi-karbonil- vagy alkoxi-alkoxi-karbonil) -4-(helyettesített fenil)-piridin-5-karbonsav-észterek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlet szemlélteti. Az (1) általános képletben Árjelentése 3-nitro-fenil- vagy 2,3-diklór-íenil-csoport,
A jelentése 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport,
R jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal,
R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeinek és gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására is.
Az EP 60897 számú európai szabadalmi bejelentés az (A) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-származé kokat ismerteti, a képletben Ar1 és Ar2 jelentése arilcsoport, R'jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, R2 és R3 jelentése (amely lehet azonos vagy eltérő) rövidszénláncú alkil- vagy aralkilcsoport, R4 jelentés^ rövidszénláncú alkilcsoport és n értéke 1 vagy 2. Ezek a vegyületek hipotenziv hatóanyagokként és a szív, illetve egy keringési zavarainak kezelésére alkalmasak.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol Ar jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyülettel kondenzáltatunk. A (III) általános képletben A! jelentése vagy (a) megegyezik az R csoportnál felsoroltakkal, vagy (b) egy (IV) általános képletű csoport, ahol A és R, jelentése a fenti, vagy (c) egy -AX képletű csoport, ahol A jelentése a fenti és X jelentése halogénatom. A kondenzációval kapott terméket egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol abban az esetben, ha A, jelentése (a), akkor A2 jelentése megegyezik a (b) vagy (c) pont alattiakkal, és ha A, jelentése (b) vagy (c), akkor A2 jelentése megegyezik az (a) pont alattiakkal. A reakció során egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A,, A2 és Ar jelentése a fenti. Ha A{ és A2 közül valamelyik megegyezik a (c) alatt említett csoporttá alakítjuk.
Belátható, hogy a fenti eljárás különböző szintézisutakat foglal magában. Ezek közül néhányat szemléltet az A reakcióvázlat, ahol X jelentése halogénatom.
Az (I) általános képletű észterek előállíthatok például úgy, hogy egy (Illa) képletű halogén-alkil-aceto-acetátot (olyan (III) képletű vegyület, ahol A, = AX) egy (II) általános képletű aldehiddel kondenzáltatunk, a kondenzátumot reagáltatjuk egy (Va) általános képletű 3-amino-krotonáttal (olyan (V) képletű vegyület, ahol A2 = R), és a kapott (Via) általános képletű piridinszármazék) 2 olyan (VI) képletű vegyület, ahol A2 = R)-AX csoportját (IV) képletű csoporttá alakítjuk úgy, hogy 4-ciano-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-hexil-aminnal vagy egy (VII) általános képletű származékéval reagáltatjuk.
A (IV) általános képletű csoportot a (III) általános képletű vegyületbe a gyürűképzés előtt is bevihetjük. Ilyenkor a (Illb) általános képletű vegyületből indulunk ki. A (Illb) általános képletű vegyületet úgy kapjuk, hogy egy (VII) általános képletű aminba szokásos alkilezési reakcióval egy HO-A- hidroxi-alkil-csoportot viszünk be, így a (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk, és ezt egy diketénnel reagáltatjuk. A kapott (Illb) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű aldehiddel kondenzáltatjuk, és a terméket egy (Va) általános képletű 3-amino-krotonáttal reagáltatjuk.
A fenti eljárás magában foglalja a piridingyűrű szintézisét is. Ha a (Via) általános képletű piridinszármazék rendelkezésre áll, akkor ezt már kóndenzáltatni kell a (VII) általános képletű aminnal. Ez a kondenzáltatás önmagában is a találmány igényelt oltalmi körén belül van. Ha X jelentése klóratom, akkor előnyös, ha a kondenzáltatást toluolban vagy xilolban visszafolyató hűtő alatt forralva végezzük, míg ha X brómatomot képvisel, a kondenzáltatást dimetilformamidban alacsonyabb hőmérsékleten végezhetjük.
A kapott (I) általános képletű észtereket ismert módszerekkel lehet tisztítani. A gyógyászatilag elfogadható sóik a szabad bázisból ismert módszerekkel állíthatók elő. Előnyös gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók a hidrokloridok, szulfátok, maleátok, szukcinátok, citrátok, metánszulfonsavas és toluolszulfonsavas sók. A sztereoizomerek ismert módszerekkel választhatók el.
Az (I) általános képletű észterek, sztereoizomerjeik és sóik értékes antihipertenzív aktivitással rendelkeznek, és hatásosak koszorúér szívbetegségek ellen is.
Az (I) általános képletű észterek LD50 értékét egérben per os határoztuk meg a C.S. Weil által ismertetett módszerrel (Biometrics, 8, 249, 1952).
Az (I) általános képletű észterek antihipertenzív aktivitását hím hipertoniális patkányonkon határoztuk meg (SHR, Wister-Kyoto törzs, 15-25 hetes). A vérnyomást indirekt módon mértük (M. Gerold és munkatársai, Arzneim. Forsch., 18. 1285, 1968). Az állatokat a vérnyomás mérése előtt egy melegítőkamrában 35-37°C-on 15 percig előmelegítettük. Az orális úton vizsgált vegyületeket 0,5%-os metil-cellulóz oldatban oldottuk vagy szuszpendáltuk. A kontroll egyedeknek csak vivőanyagot adtunk. Szistolés vérnyomást és a szívverések számát mértük 1, 3, 5 és 7 órával a vegyület adagolása után farok-manzsetta, illetve pulzus-átalakító segítségével.
A koszorúér-tágító hatást elaltatott normál vérnyomású patkányokon (kb. 500 g testsúlyú) értékeltük mint a metakolin által ki-23 váltott koszorúér-görcsöt ellensúlyozó aktivitást. A patkányokat a koszorúérnyílásba vezetett metakolin infúzióval láttuk el, mialatt a görcshatást mint a D2 ECG felvételen jelentkező ST-szegmens emelkedést mértük (K. Sakai és munkatársai, J.Pharm. Meth., 5, 325, 1981). Az i.v. infúziós úton vizsgált vegyületeket víz és dimetil-formamid 9:1 térfogatarányú elegyében oldottuk. Az aktivitást az ECG felvételnek a vegyületek adagolása után létrejövő normalizálódásaként mértük.
Az alábbi táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított észterek toxicitása alacsony, értékes antihipertenzív aktivitást mutatnak, és alkalmasak koszorúér eredetű szívbetegségek gyógyítására.
Vegyület LP5o mg/kg ED,y SHR ED50 száma os os iv
| 2245 | 278 | 6,8 | 0,301 |
| 2392 | 3000 | 14,9 | - |
| 2404 | 3000 | 17,8 |
EDZS : antihipertenzív hatás mg/kg EDS0 : koszorúár tágító hatás mg/kg : nem vizsgáltuk
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa
Metil- [2- [4-ciano-4- (3,4-dimetoxi-fenil)-5,N-dimetil-hexil-amino] -etil] -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-í enil) -piridin-3,5-dikarboxilát
3,94 g metil-2-klór-etil-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fen il) -piridin-3,5-dikarboxilát és 5,78 g 4-ciano-4-(3,4-dimetoxi-fenil) -5,N-dimetil-hexil-amin 12 ml xilollal készült oldatát 7 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva kevertük. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítottuk, és az el nem reagált amin eltávolítása céljából híg sósavval extraháltuk. A szerves oldatot megszárítottuk, az oldószert vákuumban ledesztilláltuk, és a maradékot dietil-éterrel mostuk, híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeltük, és dietil-éter és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével extraháltuk. Az extraktumot megszárítottuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláltuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva, kloroform és emelkedő mennyiségű etil-acetát mint eluens használatával tisztítottuk. A tiszta frakciókat összegyűjtöttük és szárazra pároltuk. A maradékot metanolban oldottuk, aktívszénen szűrtük, etanolos sósavval kezeltük, és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot dietil-éter és aceton 49:1, majd 24:1 térfogatarányú meleg elegyével mostuk. Ily módon 2,32 g cím szerinti vegyületet (2245 sz.) kaptunk hidroklorid formájában, o.p.: 97-I03°C.
2. példa
2- [4-Ciano-4- (3,4-dimetoxi-fenil) -5,N-dimetilhexil-amino] -1-metil-etanol
18,9 g 4-ciano-4-(4,3-dimetoxi-fenil)-5,N-dimetil-hexil-amin és 4,5 g propilén-oxid 40 ml metanollal készült oldatát 24 óra hosszat 20°C-on állni hagytuk. Ezután hozzáadtunk további 0,75 g propilén-oxidot, és 24 óra hoszszat 20°C-on állni hagytuk, majd 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraltuk, útána vákuumban szárazra pároltuk. Az így kapott olajos terméket szilikagélen kromatografálva, kloroform és emelkedő mennyiségű metanol mint eluens használatával tisztítottuk. Az egységes TLC frakciókat (kloroform:metanol:5N metanolos ammónia 95:5:0,5 térfogatarány) szárazra pároltuk, és így 18,78 g cím szerinti vegyületet kaptunk olaj formájában.
3. példa
2- [4-Ciano-4- (3,4-dimetoxi-fenil) -5,N-dimetil-hexil-amino] -1-metil-etil-aceto-acetát
11,36 g 2. példa szerinti vegyület 10 ml toluollal készült oldatához 80°C-on 10 perc alatt hozzáadtunk 2,7 ml diketént. Amikor az exoterm reakció befejeződött, a reakcióelegyet 2 óra hosszat 80°C-on melegítettük, és lehűtés után vákuumban szárazra pároltuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan, etil-acetát és növekvő menynyiségű petroléter mint eluens használatával tisztítottuk. Az egységes TLC frakciókat (kloroforrmmetanol 95:5 térfogatarány) vákuumban szárazra pároltuk, és így 11,61 g cím szerinti vegyületet kaptunk olaj formájában.
4. példa
2- [4-Ciano-4- (3,4-dimetoxi-fenil) -5,N-dimetilhexilamino] -1 -metil-etil-a-acetií-3-nitro-ciannamát-hidroklorid
7,80 g 3. példa szerinti vegyület és 3,26 g
3- nitro-benzaldehid 25 ml kloroformmal készült oldatát 0°C-on sósavval telítettük. 20°Con 24 órai állás után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároltuk, és az olajos maradékot dietil-éterrel kezelve megszilárdítottuk. Az így kapott szilárd terméket dietiléter és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével (6-szor 30 ml) mostuk, amíg 3-nitro-benzaldehid nyomok már nem voltak kimutathatók.
8,7 g cím szerinti vegyületet kaptunk,
o.p.: 75-100°C, E-Z izomerelegy formájában, amelyet a további reakciókban közvetlenül használtunk fel.
5. példa
5- [4-Ciano-4- (3,4-dimetoxi-fenil) -5,N-dimetil- hexilamino] -1 -metil-etil-a-acetil-2,3-diklór-ünnamát-hidroklorid
A 4. példában ismertetett módon, azzal a különbséggel, hogy 3-nitro-benzaldehid helyett 2,3-diklór-benzaldehidet használtunk, a cím szerinti vegyületet állítottuk elő barna olaj formájában. A vegyületet E-Z izorner3
-3193763 elegy formájában kaptuk, amelyet a további reakciókban közvetlenül használtunk fel.
6. példa
Izopropil- [2- [4-ciano-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-5,N-dimetil-hexilamino] -1 - metil-etil ] -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) - pirimidin-3,5-dikarboxilát
1,38 g 4. példa szerinti vegyület és 0,33 g izopropil-3-amino-krotonát 4 ml izopropanollal készült oldatát 2,5 óra hosszat visszafolyató hütő alatt forraltuk. Lehűtés után az elegyet vákuumban szárazra pároltuk, és a maradékot diklór-metánban oldottuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist megszárítottuk, és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen gyorsan kromotografálva, petroléter és emelkedő mennyiségű aceton mint eluens használatával tisztítottuk. Az egységes TLC frakciókat (petroléter.aceton 7:3 térfogatarány) szárazra pároltuk. A maradékot dietil-éterben oldottuk, és dietil-éteres sósavval megsavanyítottuk. A kapott szilárd terméket öszszegyüjtöttük, dietil-éterrel mostuk, és szárítottuk. Ily módon 0,87 g cím szerinti vegyületet kaptunk hidroklorid-hemihidrát formájában (2432 sz.), o.p.: 90-105°C.
7. példa ízobuti 1 - [2- [4-ciano-4- (3,4-dimetoxi-fenil) -5,N-dimetil-hexilamino] -1 - metil-etil] -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (2,3-diklór-íenil) -piridin-3,5-d i ka rbox i 1 á t
A 6. példa szerinti módon, azzal a különbséggel, hogy izobutil-3-amino,-krotonátból és az 5. példa szerinti vegyületből indultunk ki, a cím szerinti vegyületet (2392 sz.) kaptuk hidroklorid-hidrát formájában, o.p.: 120-123°C
8. példa (2-Propoxi-etil) - [2- [4-ciano-4-(3,4-dimetoxi-fenil) -5,N-dimetil-hexilamino] -1 -metil-etil] -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (2,3-diklór-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát
A 6. példa szerinti módon, 2-propoxi-etil-3-amino-krotonátból és az 5. példa szerinti vegyületből kiindulva a cím szerinti vegyületet (2404 sz.) kaptuk, o.p.: 102-105°C
9. példa
2-Klór-eti l-acetoacetát
40,25 g 2 klór-etanolhoz keverés közben hozzácsepegtettünk 44,5 g diketént, mialatt a hőmérsékletet 20-25°C-on tartottuk. A reakcióelegyet ezután 3 óra hosszat 110°C-on hevítettük, majd a nyersterméket vákuumban ledesztilláltuk, így 65 g terméket kaptunk, f.p.,5:l I6-118°C.
10. példa (2- Klór-etil) -2- (3-nitro-benzilidén)-acetoacetát
4,5 g 3-nitro-benzaldehid és 5,36 g, a 9. példa szerint előállított 2-klór-acetoacetát 30 ml 4 toluollal készült elegyét 0-5°C-on száraz hidrogéngázzal telítettük. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 napig állni hagytuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot kloroformban oldottuk, és vízzel semlegesre mostuk, megszárítottuk, az oldószert eltávolítottuk, és így 6 g cím szerinti terméket kaptunk, amelyet szén-tetrakloridból kristályosítottunk, o.p.: 93-95°C.
11. példa
Metil - (2-klór-etil) -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) - pi rid in-3,5-dikarboxil át
11,88 g, a 10. példa szerint előállított (2-klór-etil)-2- (3-nitro-benzilidén)-acetoacetát, 4,8 g metil-3-aminokrotonát és 30 ml etanol elegyét visszafolyató hütő alatt 6 óra hosszat forraltuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen oszlopkromatograíáltuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. A nyers terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük, az oldószert eltávolítottuk, és a maradékot diizópropil-éterrel kezeltük, így 8,91 g cím szerinti terméket kaptunk, o.p.: 136-138°C.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(alkoxi-karbortil vagy alkoxi-alkoxi-karbonil)-4-(helyettesített fenil)-piridin-5-karbonsav-észterek előállítására — a képletbenÁrjelentése 3-nitro-fenil- vagy 2,3-diklór-fenil-csoport,A jelentése 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport,R jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített alkilcsoport,R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport —, azzal jellemezve, hogy a,) egy (II) általános képletű vegyületet— — ahol Ar jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol A[ jelentése vagy (a) megegyezik az R csoportnál felsoroltakkal, vagy (b) egy (IV) általános képletű csoport, ahol A és R, jelentése a fenti, vagy (c) egy -AX képletű csoport, ahol A jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — kondenzáltatunk, a kondenzátumot (V) általános képletű vegyülettel — ahol A2 jelentése, abban az esetben, ha A, jelentése az (a) pont alatti, akkor megegyezik a (b) vagy (c) pont alattiakkal, míg abban az esetben, ha A, jelentése (b) vagy (c) pont alatti, akkor megegyezik az (a) pont alattiakkal — reagáltatjuk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet — ahol A,, A2 és Ar jelentése a fenti — amennyiben Aj vagy A2 jelentése (c) pont alatti, egy (VII) általános képletű 4-ciano-4- (3,4-dimetoxi-fenil) -5-metil-hexil-amin-származékkal — ahol R, jelentése a fenti — reagáltatjuk, vagy a2) egy (Via) általános képletű pirimi· dinszármazékot — ahol Ar, R és A jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom — egy-4Ί (VII) általános képletű vegyülettel — ahol R, jelentése a lenti — kondenzáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy A, helyén -AX képletű cső- 3 portot — ahol A jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — és A2 helyén R csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy A, helyén (IV) általános 10 képletű csoportot és A2 helyén R csoportot tartalmazó vegyületeket alkalmazunk.
- 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — — ahol Ar, A, R és R, jelentése az 1. igénypont szerinti — a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- vagy hígítóanyagokkal és egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848413385A GB8413385D0 (en) | 1984-05-24 | 1984-05-24 | Carboxylic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT38314A HUT38314A (en) | 1986-05-28 |
| HU193763B true HU193763B (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=10561493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU851995A HU193763B (en) | 1984-05-24 | 1985-05-24 | Process for preparing 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxy-alkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)-5-pyridinecarboxylic acid esters and pharmaceutics comprising the same |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4634712A (hu) |
| EP (1) | EP0164213B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6170A (hu) |
| KR (1) | KR890004128B1 (hu) |
| CN (1) | CN85104268A (hu) |
| AR (1) | AR240803A1 (hu) |
| AT (1) | ATE35258T1 (hu) |
| AU (1) | AU575946B2 (hu) |
| CA (1) | CA1261338A (hu) |
| DE (1) | DE3563439D1 (hu) |
| DK (1) | DK226685A (hu) |
| EG (1) | EG17343A (hu) |
| ES (1) | ES8703425A1 (hu) |
| FI (1) | FI80678C (hu) |
| GB (1) | GB8413385D0 (hu) |
| GR (1) | GR851264B (hu) |
| HU (1) | HU193763B (hu) |
| IL (1) | IL75196A (hu) |
| MX (1) | MX156875A (hu) |
| NO (1) | NO165396C (hu) |
| NZ (1) | NZ212111A (hu) |
| PH (1) | PH21946A (hu) |
| PT (1) | PT80521B (hu) |
| SG (1) | SG64488G (hu) |
| ZA (1) | ZA853394B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58197775A (ja) * | 1982-05-13 | 1983-11-17 | Canon Inc | 薄膜トランジスタ |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS5762257A (en) * | 1980-10-03 | 1982-04-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester or its salt |
| JPS57175165A (en) * | 1981-04-21 | 1982-10-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic diester derivative and its salt |
| DE3377352D1 (en) * | 1982-06-03 | 1988-08-18 | Pierrel Spa | Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
-
1984
- 1984-05-24 GB GB848413385A patent/GB8413385D0/en active Pending
-
1985
- 1985-04-30 EP EP85303051A patent/EP0164213B1/en not_active Expired
- 1985-04-30 DE DE8585303051T patent/DE3563439D1/de not_active Expired
- 1985-04-30 AT AT85303051T patent/ATE35258T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-06 ZA ZA853394A patent/ZA853394B/xx unknown
- 1985-05-10 KR KR1019850003193A patent/KR890004128B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 US US06/734,024 patent/US4634712A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-15 IL IL75196A patent/IL75196A/xx unknown
- 1985-05-17 AR AR300416A patent/AR240803A1/es active
- 1985-05-17 NZ NZ212111A patent/NZ212111A/xx unknown
- 1985-05-20 FI FI852002A patent/FI80678C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-20 EG EG309/85A patent/EG17343A/xx active
- 1985-05-21 CA CA000481951A patent/CA1261338A/en not_active Expired
- 1985-05-22 DK DK226685A patent/DK226685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-05-22 GR GR851264A patent/GR851264B/el unknown
- 1985-05-22 NO NO852049A patent/NO165396C/no unknown
- 1985-05-23 JP JP60111270A patent/JPS6170A/ja active Granted
- 1985-05-23 MX MX205379A patent/MX156875A/es unknown
- 1985-05-23 PT PT80521A patent/PT80521B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-23 AU AU42811/85A patent/AU575946B2/en not_active Ceased
- 1985-05-23 ES ES543441A patent/ES8703425A1/es not_active Expired
- 1985-05-23 PH PH32306A patent/PH21946A/en unknown
- 1985-05-24 HU HU851995A patent/HU193763B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-05 CN CN198585104268A patent/CN85104268A/zh active Pending
-
1988
- 1988-09-29 SG SG64488A patent/SG64488G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880002357B1 (ko) | 디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4772621A (en) | Antihypertensive diphenylpropyl aminopropyl ester of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid | |
| JPS6132308B2 (hu) | ||
| KR860001921B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법 | |
| JPS6339588B2 (hu) | ||
| US4994461A (en) | 1,4-dihydropyridine enantiomers | |
| EP0097821B1 (en) | Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CH633266A5 (en) | Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds | |
| JPS6125711B2 (hu) | ||
| EP0107619B1 (en) | Dihydropyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and production thereof | |
| EP0197488A2 (en) | 1,4-Dihydropyiridine derivative, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition as well as the use thereof | |
| IE51267B1 (en) | 1,4-dihydropyridine compounds having different substituents in the 2-position and 6-position,their production,and their medicinal use | |
| EP0093945B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4360520A (en) | 1,4-Dihydropyridazine compounds, and their medicinal use | |
| JPH01319479A (ja) | ５―アミノメチル―２―フラノメタノールの新規な誘導体、その製造及び使用 | |
| US4876255A (en) | Substituted 1,4-dihydropyridines for control of circulation and thromboses | |
| HU193763B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxy-alkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)-5-pyridinecarboxylic acid esters and pharmaceutics comprising the same | |
| GB2233974A (en) | Dihydropyridine antiinflammatory agent | |
| KR900004923B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| JP2640245B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| CA1323876C (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| US4898865A (en) | [4-(6-Oxo-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl) anilino hexyl 1,4-dihydro-2,6 Di methyl 5 nitro 4 aryl pyridine 3-carboxylates | |
| EP0124777B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| MORITA et al. | Syntheses and antihypertensive activities of 1, 4-dihydropyridine-5-phosphonate derivatives. III | |
| JPS6352031B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |